ES2301320A1 - Cement granules for bone regeneration, comprise calcium phosphate as basic component, acid of calcium phosphate, glycolic acid solution, and additive to control rheology and cohesion of cement - Google Patents
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Abstract
Granulado de cemento de brushita fraguado con ácido glicólico para regeneración ósea. La presente invención se refiere a: La preparación de un cemento que incluye en su composición un primer componente que incluye un fosfato cálcico básico, un segundo componente que incluye un fosfato cálcico ácido, un tercer componente que incluye una solución de ácido glicólico, y un cuarto componente que incluye un aditivo para controlar la reología y la cohesión del cemento. El cuarto componente se refiere al uso del condroitina 4-sulfato, condroitina 6-sulfato y/o gel de sílice. El condroitina 4 sulfato, el condroitina 6 sulfato y el ácido glicólico sirven también para controlar el tiempo de la reacción de fraguado. Los distintos componentes se mezclan, se dejan fraguar y con el material fraguado se fabrican gránulos. Los gránulos se emplean en regeneración ósea en cirugía dental, concretamente para aumentar la masa ósea necesaria para colocar implantes dentales. Este nuevo material es osteoconductor, reabsorbible por el organismo y tiene propiedades mecánicas adecuadas para su uso clínico.Brushite cement granules set with glycolic acid for bone regeneration. The present invention relates to: The preparation of a cement that includes in its composition a first component that includes a basic calcium phosphate, a second component that includes an acid calcium phosphate, a third component that includes a glycolic acid solution, and a fourth component that includes an additive to control the rheology and cohesion of the cement. The fourth component refers to the use of chondroitin 4-sulfate, chondroitin 6-sulfate and/or silica gel. Chondroitin 4 sulfate, chondroitin 6 sulfate and glycolic acid also serve to control the time of the setting reaction. The different components are mixed, allowed to set and with the set material granules are made. The granules are used in bone regeneration in dental surgery, specifically to increase the bone mass necessary to place dental implants. This new material is osteoconductive, resorbable by the body, and has adequate mechanical properties for clinical use.
Description
Granulado de cemento de brushita fraguado con ácido glicólico para regeneración ósea.Brushite cement granulate set with glycolic acid for bone regeneration.
La invención se encuadra en el sector técnico de los biomateriales, mas concretamente en el relativo a los materiales empleados para la regeneración ósea en odontología, y en concreto en el sector de los cementos de fosfato cálcico. Esta patente esta relacionada en un primer aspecto a la mejora del tiempo de fraguado de los cementos de fosfato cálcico, en un segundo aspecto a la mejora de la cohesión de los cementos de fosfato cálcico, y en tercer lugar a la fabricación un material granulado para regeneración ósea odontológica a partir de un cemento fraguado de fosfato cálcico.The invention falls within the technical sector of biomaterials, more specifically in relation to materials used for bone regeneration in dentistry, and in concrete in the sector of calcium phosphate cements. This patent is related in a first aspect to the improvement of setting time of calcium phosphate cements, in a second aspect to the improvement of the cohesion of the cements of calcium phosphate, and thirdly to manufacture a material granulate for dental bone regeneration from a hardened cement of calcium phosphate.
Existe un amplio número de patologías en las que se genera una perdida de masa ósea que conlleva una serie de problemas. Esto ocurre en pacientes con osteoporosis, en fracturas traumatológicas, fracturas patológicas y en la reabsorción alveolar posterior a una extracción dental, entre otros. La necesidad de encontrar una solución a dichos problemas es evidente.There are a large number of pathologies in which a loss of bone mass is generated that entails a series of problems. This occurs in patients with osteoporosis, in fractures. traumatologic, pathological fractures and alveolar resorption after a tooth extraction, among others. The need to Finding a solution to these problems is obvious.
La investigación sobre materiales adecuados para reparar o reemplazar segmentos óseos del sistema musculoesquelético se realiza desde hace más de un siglo. La cirugía de injerto por medio de hueso autógeno, es decir hueso derivado de otro sitio del cuerpo es uno de los métodos mas utilizados para rellenar una cavidad ósea y reemplazar hueso perdido durante una extirpación de tumores. Los autoinjertos son claramente osteogénicos pero existe un suministro limitado de hueso. Además, la necesidad de un segundo sitio quirúrgico para recoger el injerto somete al paciente a un trauma adicional. Para evitar el trauma añadido, los aloinjertos, es decir un injerto de hueso entre individuos de la misma especie pero genotipo dispar, pueden usarse en lugar de los autoinjertos. Sin embargo, los aloinjertos demuestran una capacidad osteogénica inferior y la nueva formación de hueso puede producirse a una velocidad más lenta. Este tipo de injerto también exhibe una velocidad de reabsorción superior, una respuesta inmunogénica mayor y menos revascularización. Otro problema con los aloinjertos es que pueden presentar infecciones víricas, tales como el virus de la hepatitis y el VIH. Por lo tanto, son necesarios controles microbiológicos cuidadosos antes de que pueda realizarse el trasplanteResearch on suitable materials for repair or replace bone segments of the musculoskeletal system It has been done for more than a century. Graft surgery autogenous bone medium, that is bone derived from another site of the body is one of the most used methods to fill a bone cavity and replace lost bone during an excision of tumors Autografts are clearly osteogenic but there is A limited supply of bone. In addition, the need for a second Surgical site to pick up the graft subjects the patient to a additional trauma To avoid added trauma, allografts, that is a bone graft between individuals of the same species but disparate genotype, can be used instead of autografts. However, allografts demonstrate osteogenic capacity. inferior and new bone formation can occur at a slower speed. This type of graft also exhibits a higher resorption rate, a greater immunogenic response and less revascularization. Another problem with allografts is that they may have viral infections, such as the virus hepatitis and HIV. Therefore, controls are necessary careful microbiological before the transplant
Con el objetivo de reducir o eliminar la necesidad del injerto óseo, se han realizado investigaciones para encontrar un sucedáneo de mineral óseo artificial. Sin embargo, existen requisitos substanciales para tales materiales. En primer lugar, debe ser posible usarlos en defectos óseos y deben reabsorberse y/o integrarse completamente dentro del hueso a lo largo del tiempo. Si se extirpa un tumor del hueso, debe ser posible inyectar los materiales y rellenar la cavidad en el hueso. También debe ser posible usar dichos sucedáneos de mineral óseo para la fijación adicional de fracturas osteoporóticas. Adicionalmente debe ser posible inyectar el material y, al mismo tiempo, si es necesario, contribuir a la fijación de la fractura. No es esencial que el material sucedáneo de mineral óseo sea suficientemente resistente para estabilizar la fractura. Sin embargo, el material debe ser suficientemente resistente para disminuir significativamente el tiempo en que es necesaria una escayola o un soporte externo ayudando a la estabilidad y al alineamiento de la fractura.In order to reduce or eliminate the Need for bone grafting, research has been conducted to find a substitute for artificial bone mineral. But nevertheless, there are substantial requirements for such materials. In first instead, it should be possible to use them in bone defects and should reabsorb and / or fully integrate into the bone at over time If a bone tumor is removed, it should be possible inject the materials and fill the cavity in the bone. Too it should be possible to use such bone mineral substitutes for additional fixation of osteoporotic fractures. Additionally you must it is possible to inject the material and, at the same time, if it is necessary, contribute to the fixation of the fracture. Not essential that the bone mineral substitute material be sufficiently resistant to stabilize the fracture. However, the material must be strong enough to decrease significantly the time in which a plaster or a external support helping the stability and alignment of the fracture.
Por tanto idealmente, un material sucedáneo de mineral óseo endurecido debe exhibir osteoinducción, es decir el sucedáneo debe reclutar células mesenquinales situadas cerca del implante y de la revascularización diferenciándolas en células que producen hueso. El material endurecido también debe exhibir osteoconducción, es decir, el sucedáneo debe actuar como enrejado para la formación de nuevo hueso. Las propiedades mecánicas del sucedáneo de mineral óseo deben ser tan cercanas al hueso esponjoso, como sea posible. El sucedáneo también debe ser biocompatible, es decir aceptado por los tejidos, no alérgico, no toxico y no carcinogénico. Además, el sucedáneo debe ser al menos parcialmente biodegradable partiendo del post operatorio pero con una cierta resistencia durante 1 a 6 meses.Therefore ideally, a substitute material of hardened bone mineral should exhibit osteoinduction, that is the substitute must recruit mesenchineal cells located near the implant and revascularization differentiating them in cells that They produce bone. Hardened material should also exhibit osteoconduction, that is, the substitute must act as a trellis for the formation of new bone. The mechanical properties of Bone mineral substitute should be so close to the bone fluffy, as possible. The substitute must also be biocompatible, that is, accepted by the tissues, not allergic, not Toxic and non-carcinogenic. In addition, the substitute must be at least partially biodegradable starting from the post operative but with a certain resistance for 1 to 6 months.
Un amplio numero de estos cementos de fosfato cálcico ya son conocidos; se preparan a partir de dos componentes (polvo/líquido) mezclándolos intra-quirúrgicamente y aplicándolos en forma de una pasta, con una consistencia adecuada, sobre la localización quirúrgica apropiada y dejándolos endurecer in situ.A large number of these calcium phosphate cements are already known; they are prepared from two components (powder / liquid) by mixing them intra-surgically and applying them in the form of a paste, with a suitable consistency, on the appropriate surgical location and allowing them to harden in situ .
Los materiales que fraguan para formar un producto compuesto de un fosfato cálcico mineral tiene un especial interés ya que estos productos se asemejan mucho a la fase mineral del hueso natural y son susceptibles al remodelado óseo y reabsorción, lo cual los convierte en productos con un gran interés en el campo de la regeneración ósea.The materials that set to form a product composed of a calcium calcium phosphate has a special interest since these products closely resemble the mineral phase of the natural bone and are susceptible to bone remodeling and reabsorption, which makes them products with great interest in the field of bone regeneration.
A pesar de que se han desarrollado diferentes formulaciones de cementos de fosfato cálcico todavía existe la necesidad de obtener formulaciones mas avanzadas que superen las desventajas que tiene los actuales cementos. Las desventajas de estos cementos que deben ser mejoradas son:Although they have developed different calcium phosphate cement formulations there is still the need to obtain more advanced formulations that exceed Disadvantages of current cements. The disadvantages of These cements that should be improved are:
- a)to)
- tiempos de fraguado inadecuados (demasiados cortos o demasiado largos)inadequate setting times (too short or too long)
- b)b)
- baja inyectabilidadlow injectability
- c)C)
- propiedades mecánicas reducidas especialmente la fuerza de compresión y de tensión.reduced mechanical properties especially the compression and tension force.
- d)d)
- poca cohesiónlittle cohesion
- e)and)
- reabsorción inadecuada, los actuales cementos ó son reabsorbidos demasiado rápidamente creando una espacio entre el hueso neoformado y el injerto, ó son reabsorbidos demasiado lentamente.inadequate resorption, current cements or are reabsorbed too quickly creating a space between the neoformed bone and the graft, or they are reabsorbed too slowly.
Para superar estas desventajas se han propuesto algunas mejoras que sin embargo suelen conllevar problemas asociados. Varios autores han estudiado la influencia del ácido cítrico como retardante en la reacción de fraguado del cemento así como el ácido acético y su efecto acelerador en la reacción de fraguado.To overcome these disadvantages have been proposed some improvements that however usually lead to problems Associates Several authors have studied the influence of acid citric as a retarder in the cement setting reaction as well such as acetic acid and its accelerating effect on the reaction of setting.
En la patente WO0182834 BARRALET se describe el uso de ácidos oligocarboxílicos en la reacción de fraguado de los cementos de fosfato cálcico para obtener mejores propiedades mecánicas, mas concretamente el uso del ácido cítrico. No obstante, el ácido cítrico no puede ser empleado a concentraciones superiores a 0.5M en el componente líquido del cemento, ya que forma en el cemento una fase de citrato cálcico soluble en agua que compromete sus propiedades mecánicas. En dicha patente no se cita al uso del ácido glicólico, ya que el ácido glicólico tiene un solo grupo carboxílico, y dicha patente se centra en los ácidos que contiene dos o mas grupos carboxílicos. El uso del ácido glicólico es descrito por primera vez en nuestra solicitud de patente ya que la baja solubilidad de su sal de calcio permite usarlo a mayores concentraciones que el ácido cítrico.WO0182834 BARRALET describes the use of oligocarboxylic acids in the setting reaction of calcium phosphate cements to obtain better properties mechanical, more specifically the use of citric acid. However, citric acid cannot be used at higher concentrations at 0.5M in the liquid component of the cement, since it forms in the cement a phase of water soluble calcium citrate that compromises Its mechanical properties. The patent does not mention the use of glycolic acid, since glycolic acid has only one group carboxylic, and said patent focuses on the acids it contains two or more carboxylic groups. The use of glycolic acid is described for the first time in our patent application since the Low solubility of your calcium salt allows use to greater concentrations than citric acid.
En la patente US4,880,610 CONSTANTZ se describe un método en el que se mezcla el cemento con una solución de ácido fosfórico 100% para inducir su fraguado. Es obvio que la utilización de ácido fosfórico al 100% puede tener complicaciones clínicas.The patent US4,880,610 CONSTANTZ describes a method in which the cement is mixed with an acid solution 100% phosphoric to induce its setting. It is obvious that the 100% phosphoric acid utilization may have complications clinics
En un intento de mejorar la inyectabilidad de los cementos de fosfato cálcico, se han estudiado sus propiedades reológicas y la influencia en las mismas de diversos aditivos en el componente líquido del cemento: ácido láctico, glicerol, ácido cítrico y polímeros solubles (Leroux y cols.: "Effects of various adjuvants (lactic acid, glicerol and chitosan) on the injectability of a calcium phosphate cement". Bone 1999;25(2):31-34) y (Ginebra MP y cols.: "Mechanical and rheological improvement of a calcium phosphate cement by addition of a polymeric drug". J Biomed Mater Res 2001;57(1):113-118).In an attempt to improve the injectability of Calcium phosphate cements, their properties have been studied rheological and the influence on them of various additives in the Liquid cement component: lactic acid, glycerol, acid citrus and soluble polymers (Leroux et al .: "Effects of various adjuvants (lactic acid, glycerol and chitosan) on the injectability of a calcium phosphate cement ". Bone 1999; 25 (2): 31-34) and (Geneva MP et al .: "Mechanical and rheological improvement of a calcium phosphate cement by addition of a polymeric drug ". J Biomed Mater Res 2001; 57 (1): 113-118).
En nuestra patente describimos el uso del gel de sílice y del condroitin 4 sulfato como aditivos para mejorar la cohesión y la reología del cemento.In our patent we describe the use of gel silica and chondroitin 4 sulfate as additives to improve cohesion and rheology of cement.
En la patente US2005009176 CONSTANZ se describe el uso de soluciones de sílice para aumentar la inyectabilidad del cemento de fosfato cálcico, no obstante en dicha patente no se baraja la posibilidad de utilizar geles de sílice en vez de soluciones de sílice.US2005009176 CONSTANZ describes the use of silica solutions to increase the injectability of calcium phosphate cement, however in said patent it is not shuffles the possibility of using silica gels instead of silica solutions
En la patente US6733582 BOHNER se describe el uso de un glucosaminoglicáno concretamente el ácido hialurónico y sus sales para obtener una mejor cohesión del cemento, no obstante, en dicha patente no se describe explícitamente el uso del condroitin sulfato como aditivo para mejora la reología y cohesión del cemento, y tampoco se describe la aplicación del condroitin sulfato como agente retardante en el fraguado del cemento.Patent US6733582 BOHNER describes the use of a glycosaminoglycan specifically hyaluronic acid and its salts to obtain better cement cohesion, however, in said patent the use of the Chondroitin sulfate as an additive to improve rheology and cohesion of cement, and the application of chondroitin is not described sulfate as a retarding agent in the setting of cement.
En la patente US5,129,905 CONSTANZ se describe el uso de mono-calcio fosfato para inducir la reacción de fraguado, no obstante, el objetivo final es la obtención de un material de hidroxiapatita, el cual tiene una reabsorción muy lenta. Por lo tanto es inadecuado para la regeneración ósea odontológica ya que el ritmo de reabsorción ideal de un biomaterial de regeneración ósea tendría que aproximarse al máximo a la velocidad de formación espontánea de hueso nuevo, y esta oscila alrededor de 20 micrones por día.The patent US5,129,905 CONSTANZ describes the use of mono-calcium phosphate to induce setting reaction, however, the ultimate goal is to obtain of a hydroxyapatite material, which has a very reabsorption slow. Therefore it is inappropriate for bone regeneration dental since the ideal rate of reabsorption of a biomaterial of bone regeneration would have to approach the maximum to the speed of spontaneous formation of new bone, and this oscillates Around 20 microns per day.
Tampoco es deseable una reabsorción demasiado rápida, ya que esta provocaría la formación de un espacio de discontinuidad entre el hueso neoformado y el biomaterial que puede provocar inflamaciones e inestabilidad. Esto ocurre, por ejemplo, cuando se emplea el yeso como material para la regeneración ósea.Neither is a resorption too desirable. fast, since this would cause the formation of a space of discontinuity between the neoformed bone and the biomaterial that can cause inflammation and instability. This happens, for example, when plaster is used as regeneration material that is.
En la patente PCT/EP98/06330 se describe un fosfato cálcico que contiene brushita (dicalcio fosfato dihidrato; CaHPO_{4}.2H_{2}O) como producto final de la reacción de fraguado. Este cemento tiene una reabsorción demasiado veloz in vivo conllevando a una inestabilidad mecánica y reacciones inflamatorias.In PCT / EP98 / 06330 a calcium phosphate containing brushite (dicalcium phosphate dihydrate; CaHPO 4. 2 H 2 O) is described as the final product of the setting reaction. This cement has a too fast reabsorption in vivo leading to mechanical instability and inflammatory reactions.
Otro aspecto de la patente que solicitamos esta
relacionado con la fabricación de un granulado a partir del cemento
ya fraguado de fosfato cálcico. Actualmente, dentro de los
tratamientos implantológicos de regeneración ósea un aspecto
importante es el de uso de granulados de fosfato cálcico. La
mayoría de estos granulados están compuestos de hidroxiapatita o de
[beta]-fosfato tricálcico, ambos tiene una lenta
reabsorción in vivo. Los sistemas convencionales se basan en
la obtención de los granulados de fosfato cálcico bien mediante la
fabricación de cerámicas, o bien mediante su obtención de productos
animales. En el caso de las cerámicas, el gran tamaño de cristal de
estas complica su reabsorción in vivo, y en el caso de los
fosfatos clásicos de origen animal puede plantear problemas
infecciosos.Another aspect of the patent we are requesting is related to the manufacture of a granulate from the cement already set in calcium phosphate. Currently, in the implantological treatments of bone regeneration an important aspect is the use of calcium phosphate granules. Most of these granules are composed of hydroxyapatite or [beta] -tricalcium phosphate, both of which have a slow reabsorption in vivo . Conventional systems are based on obtaining calcium phosphate granules either by manufacturing ceramics, or by obtaining animal products. In the case of ceramics, the large crystal size of these complicates their reabsorption in vivo , and in the case of classical phosphates of animal origin can pose problems
infectious
En la patente US6733582 (reivindicación 48) se reivindica la aplicación de matrices de cemento de fosfato calcio con sales de magnesio, una vez fraguados, como material de emplazamiento óseo, pero no se especifica en que forma, no muestran su efecto in vivo y tampoco específica aplicación practica directa alguna.In US6733582 (claim 48) the application of calcium phosphate cement matrices with magnesium salts, once forged, is claimed as bone location material, but it is not specified in what form, they do not show their effect in vivo and neither specific direct practical application some.
La invención que presentamos concierne a un cemento de fosfato cálcico, un método de aumentar sus propiedades mecánicas, un método para mejorar su cohesión, un método para mejorar su tiempo de fraguado y la fabricación a partir de este cemento de un nuevo material para regeneración ósea odontológica en forma de granulado.The invention we present concerns a calcium phosphate cement, a method of increasing its properties mechanics, a method to improve your cohesion, a method to improve your setting time and manufacturing from this cement of a new material for dental bone regeneration in granulate form.
Sería por lo tanto deseable obtener un cemento de fosfato cálcico más optimo, esto es, con un buen tiempo de fraguado, que presente buenas propiedades mecánicas, que presente buenas propiedades reológicas, que presente buenas propiedades de cohesión, que no produzca problemas de biocompatibilidad relacionados con las alteraciones locales del pH in vivo y que presente una actividad biológica es decir, que estimule la regeneración ósea.It would therefore be desirable to obtain a more optimal calcium phosphate cement, that is, with a good setting time, that has good mechanical properties, that has good rheological properties, that has good cohesion properties, that does not cause related biocompatibility problems. with local alterations of the pH in vivo and that it presents a biological activity that is, that stimulates bone regeneration.
Para obtener una prolongación del tiempo de fraguado, la presente invención se centra en la adición de ácido glicólico a los componentes del cemento de fosfato cálcico. Este componente proporciona buenas propiedades mecánicas y una cierta actividad biológica ya que el ácido glicólico estimula la formación de interleuquina-6 la cual estimula el proceso de reabsorción de los gránulos. También empleamos el condroitin sulfato para obtener una prolongación del tiempo de fraguado del cemento.To obtain a prolongation of the time of set, the present invention focuses on the addition of acid glycolic to the components of calcium phosphate cement. This component provides good mechanical properties and a certain biological activity since glycolic acid stimulates the formation of interleukin-6 which stimulates the process of resorption of the granules. We also use chondroitin sulfate to obtain an extension of the setting time of the cement.
Por otro lado, para obtener una cohesión mayor del cemento y una mejora de sus propiedades reológicas, añadimos geles de sílice que es un aditivo muy económico, así como el condroitin sulfato que tiene propiedades biológicas que pueden estimular el crecimiento óseo.On the other hand, to obtain greater cohesion of cement and an improvement of its rheological properties, we add silica gels which is a very economical additive, as well as the Chondroitin Sulfate that has biological properties that can Stimulate bone growth.
En esta patente se plantea la fabricación de
gránulos a partir del cemento de fosfato cálcico después de haber
fraguado, y su aplicación como material para regeneración ósea. De
este modo conseguimos una mayor área superficial para el cemento, lo
cual fomenta su reabsorción. Con el uso, en forma de granulado de
un cemento "fraguado" de fosfato cálcico, basado en los
minerales de brushita y fosfato tricálcico beta, mezclado con ácido
glicólico, se obtiene una reabsorción mas controlada del material,
con regeneración ósea con mejor calidad mas volumen y mas
rápida.This patent proposes the manufacture of granules from calcium phosphate cement after setting, and its application as a material for bone regeneration. In this way we achieve a greater surface area for cement, which encourages its reabsorption. With the use, in the form of a granulate, of a "set" cement of calcium phosphate, based on the minerals of brushite and beta tricalcium phosphate, mixed with glycolic acid, a more controlled reabsorption of the material is obtained, with bone regeneration with better quality more volume and more
fast
La presente invención se refiere a un nuevo biomaterial para regeneración ósea en cirugía dental basada en elementos biocompatibles, biodegradables, osteoconductores y osteoinductores, a su procedimiento de obtención y a su forma de aplicación clínica. El nuevo producto para regeneración ósea dental esta compuesto de unos gránulos obtenidos de un cemento ya fraguado de brushita, con un tamaño de gránulo que fisiológicamente son asimilados por los tejidos óseos sin crear reacciones inmunitarias.The present invention relates to a new biomaterial for bone regeneration in dental surgery based on biocompatible, biodegradable, osteoconductive and osteoinductors, their procedure of obtaining and their form of clinical application The new product for dental bone regeneration It is composed of granules obtained from an already set cement of brushite, with a granule size that physiologically are assimilated by bone tissues without creating reactions immune
Antes de entrar en detalles sobre la invención; tiene que entenderse que la invención no esta limitada a las especificaciones particulares de la misma, ya que se pueden hacer variaciones de las especificaciones particulares y estar todavía dentro del ámbito de las reivindicaciones añadidas.Before going into details about the invention; It should be understood that the invention is not limited to particular specifications of it, since they can be done variations of particular specifications and still be within the scope of the added claims.
También debe entenderse que la terminología empleada es con el propósito de describir los detalles específicos, y no pretende ser limitante.It should also be understood that the terminology used to describe specific details, and does not pretend to be limiting.
Se debe de tener en cuenta que el uso en esta descripción y en las reivindicaciones de los artículos el/la un/a/o incluye la referencia al plural a no ser que en el contexto se indique explícitamente lo contrario. Los términos técnicos y científicos utilizados aquí tiene el mismo significado que comúnmente entendería un sujeto con conocimiento en el campo al que pertenece esta invención.It should be taken into account that the use in this description and in the claims of the articles the one includes the reference to the plural unless in the context it explicitly state otherwise. The technical terms and scientists used here has the same meaning as would commonly understand a subject with knowledge in the field to which This invention belongs.
Todas las publicaciones mencionadas aquí son incorporadas como referencias para el propósito de describir y revelar componentes que están descritos en dichas publicaciones que pueden ser usados en conexión con la presente invención.All the publications mentioned here are incorporated as references for the purpose of describing and disclose components that are described in those publications that they can be used in connection with the present invention.
El cemento óseo descrito en la presente invención tiene un componente sólido en forma de polvo y un componente líquido.The bone cement described herein invention has a solid component in powder form and a liquid component
El componente sólido esta compuesto de un fosfato cálcico ácido, que puede ser el monofosfato cálcico, y de un fosfato básico que puede ser el [beta]-fosfato tricálcico.The solid component is composed of a acidic calcium phosphate, which can be calcium monophosphate, and of a basic phosphate that can be [beta] -phosphate tricalcium
El componente líquido puede estar compuesto de una solución de ácido glicólico, o bien de una solución de condroitin 4-sulfato, o bien de una solución de condritin 6-sulfato, o bien de un gel de sílice, o bien de un gel de sílice con condroitin 4-sulfato, o bien de un gel de sílice con condroitin 6-sulfato.The liquid component may be composed of a solution of glycolic acid, or of a solution of Chondroitin 4-sulfate, or a solution of 6-sulfate chondritin, or a silica gel, or either of a silica gel with chondroitin 4-sulfate, or well of a silica gel with chondroitin 6-sulfate.
El componente líquido es mezclado con el componente sólido, manteniendo el pH por debajo de 6.5, para producir una pasta que posteriormente fragua y solidifica a 25ºC, en un tiempo que varía entre 1 y 20 minutos según los aditivos, formando un material que consiste fundamentalmente de brushita. El cemento resultante tiene una proporción Ca:P molar que varía entre 1.00 y 1.67.The liquid component is mixed with the solid component, keeping the pH below 6.5, for produce a paste that subsequently sets and solidifies at 25 ° C, in a time that varies between 1 and 20 minutes according to the additives, forming a material consisting essentially of brushite. He resulting cement has a Ca: P molar ratio that varies between 1.00 and 1.67.
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Al mezclar el polvo del cemento con la solución de ácido glicólico, se obtiene una ralentización de la reacción de fraguado cuando la molaridad de la solución de ácido glicólico aumenta hasta 2.5 molar. En la Figura 1 se representa la relación entre la molaridad del ácido glicólico en el componente líquido del cemento y el tiempo final de fraguado del cemento. Con la adición de ácido glicólico en el componente líquido del cemento, a concentraciones entre 1 y 3 molar, se consigue además un biomaterial con una mayor fuerza mecánica que el que se obtiene con ácido cítrico. En la Figura 2 se muestra el efecto del ácido glicólico añadido en el componente líquido sobre las propiedades mecánicas del cemento y se compara con el efecto producido por el ácido cítrico. Otros aditivos que se pueden añadir al cemento para variar el tiempo de fraguado son sodio pirofosfato, potasio pirofosfato, sodio acetato, glicolato sódico, glicolato cálcico, potasio acetato, sodio citrato, potasio citrato, sodio fosfocitrato, potasio fosfocitrato, sodio sulfato, potasio sulfato, calcio sulfato hemidrato, sodio dihidrógeno pirofosfato, magnesio sulfato, sodio bifosfonato y potasio bifosfonato.When mixing cement powder with solution of glycolic acid, a slowdown in the reaction of set when the molarity of the glycolic acid solution Increase up to 2.5 molar. Figure 1 shows the relationship between the molarity of glycolic acid in the liquid component of the cement and the final setting time of the cement. With the addition of glycolic acid in the liquid component of the cement, to concentrations between 1 and 3 molar, a biomaterial is also achieved with a greater mechanical force than that obtained with acid citric. The effect of glycolic acid is shown in Figure 2 added in the liquid component on the mechanical properties of cement and is compared with the effect produced by the acid citric. Other additives that can be added to cement for a change The setting time is sodium pyrophosphate, potassium pyrophosphate, sodium acetate, sodium glycolate, calcium glycolate, potassium acetate, sodium citrate, potassium citrate, sodium phosphocytrate, potassium phosphocitrate, sodium sulfate, potassium sulfate, calcium sulfate hemidrate, sodium dihydrogen pyrophosphate, magnesium sulfate, sodium bisphosphonate and potassium bisphosphonate.
Cuando se mezcla el polvo del cemento con una solución de condroitin 4-sulfato, o bien una solución de condroitin 6-sulfato, o bien de un gel de sílice, o bien de un gel de sílice con condroitin 4-sulfato, o bien de un gel de sílice con condroitin 6-sulfato se consigue una pasta de fraguado mas consistente y una mayor cohesión del cemento. Además el uso del condroitin sulfato en el componente líquido del cemento prolonga el tiempo de fraguado del cemento. En la Figura 3 se muestra la relación entre la concentración de condroitin 4-sulfato (C-4S) en el componente líquido del cemento y el tiempo de fraguado final.When the cement powder is mixed with a Chondroitin 4-sulfate solution, or a Chondroitin 6-sulfate solution, or a gel of silica, or of a silica gel with chondroitin 4-sulfate, or a silica gel with chondroitin 6-sulfate a more setting paste is achieved consistent and greater cement cohesion. In addition the use of Chondroitin sulfate in the liquid component of the cement prolongs the cement setting time. Figure 3 shows the relationship between chondroitin concentration 4-sulfate (C-4S) in the component cement liquid and final setting time.
Bien en la fase líquida ó en la fase sólida, al cemento se le puede incorporar además alguna otra sustancia activa, farmacéutica o fisiológica, seleccionada del grupo de antiinflamatorios, antibióticos, proteínas y péptidos para dotar al cemento de propiedades específicas.Either in the liquid phase or in the solid phase, at cement can also incorporate some other active substance, Pharmaceutical or physiological, selected from the group of anti-inflammatories, antibiotics, proteins and peptides to provide cement of specific properties.
La reología del cemento se puede controlar adicionando en la fase líquida gel de sílice o bien otras sustancias como condroitin 4-Sulfato, condroitin 6-Sulfato ácido hialuronico, sales de hialuronato, dextran, alginato, quitosano, goma xantana y hidroxipropilmetil celulosa.Cement rheology can be controlled adding in the liquid phase silica gel or other substances such as chondroitin 4-sulfate, chondroitin 6-Hyaluronic acid sulfate, hyaluronate salts, dextran, alginate, chitosan, xanthan gum and hydroxypropylmethyl cellulose.
Una vez fraguado el cemento descrito en esta invención, se procede a la fabricación de gránulos o bolas pequeñas y al filtrado de estos para obtener un tamaño de partícula dado. Gránulos con un rango de tamaño entre 0.2 mm y 2.0 mm han sido aplicados en procedimientos de regeneración ósea en ensayos animales in vivo. Cuando se usan los gránulos se han obtenido resultados positivos de regeneración ósea. En la Figura 4 se puede observar que en un defecto óseo tratado con granulado se produce regeneración ósea mientras que en la muestra control que se enseña en la Figura 5 no se produce. Se observa en estas micrografías teñidas con azul toluidina, como el uso del granulado de cemento fraguado incrementa el crecimiento óseo (azul claro) en el los defectos óseos en la calota de un conejo, mientras que en los defectos sin granulado no hay regeneración ósea alguna. Los gránulos o "bolas pequeñas" se pueden fabricar mediante la fragmentación del cemento con un mortero y se supone que gránulos de diferente tamaño darían el mismo resultado.Once the cement described in this invention has been set, the granules or small balls are manufactured and filtered to obtain a given particle size. Granules with a size range between 0.2 mm and 2.0 mm have been applied in bone regeneration procedures in animal tests in vivo . When the granules are used, positive results of bone regeneration have been obtained. In Figure 4 it can be seen that in a bone defect treated with granulate bone regeneration occurs while in the control sample taught in Figure 5 it does not occur. It is observed in these micrographs stained with toluidine blue, how the use of the grained cement granulate increases bone growth (light blue) in the bone defects in a rabbit's shell, while in the defects without granulation there is no bone regeneration . The granules or "small balls" can be manufactured by fragmenting the cement with a mortar and it is assumed that granules of different sizes would give the same result.
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La presente invención se ilustra adicionalmente mediante los siguientes ejemplos, los cuales no pretenden ser limitativos de su alcance.The present invention is further illustrated. through the following examples, which are not intended to be limiting its scope.
Las proporciones de la materia prima para realizar el cemento son las siguientes:The proportions of the raw material for make the cement are the following:
Componente en polvo:Powder component:
- \quadquad
- Monofosfato cálcico anhidrato 0.8 gCalcium monophosphate anhydrate 0.8 g
- \quadquad
- Fosfato tricálcico beta 1.4 gTricalcium phosphate beta 1.4 g
Componente líquido:Liquid Component:
- \quadquad
- Ácido glicólico con una concentración que puede oscilar entre 0.5M y 3.5MGlycolic acid with a concentration that can oscillate between 0.5M and 3.5M
El componente en polvo es mezclado con un mortero hasta conseguir una mezcla homogénea de las dos sustancias que lo constituyen. El componente en polvo es mezclado con el componte líquido durante un periodo de 30 segundos hasta 2 minutos en una proporción de polvo (gramos) a líquido (ml) que puede estar entre 1 g/1 ml hasta 3 g/1 ml. Una vez fraguado el cemento se procede a su granulado con un mortero y posterior filtrado con unos tamices para obtener un tamaño de partícula de entre 0.2 mm - 2 mm.The powder component is mixed with a mortar until you get a homogeneous mixture of the two substances that constitute it. The powder component is mixed with the make up liquid for a period of 30 seconds up to 2 minutes in a proportion of powder (grams) to liquid (ml) that may be between 1 g / 1 ml to 3 g / 1 ml. Once the cement has set proceed to its granulate with a mortar and then filtered with some sieves to obtain a particle size between 0.2 mm - 2 mm
Los gránulos pueden ser posteriormente aplicados en cirugía oral para regeneración ósea.The granules can be subsequently applied in oral surgery for bone regeneration.
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Las proporciones de la materia prima para realizar el cemento son las siguientes:The proportions of the raw material for make the cement are the following:
Componente en polvo:Powder component:
- \quadquad
- Monofosfato cálcico anhidrato 0.8 gCalcium monophosphate anhydrate 0.8 g
- \quadquad
- [beta]-Fosfato tricálcico 1.4 g[beta] - Tricalcium phosphate 1.4 g
Componente líquido: Una solución de condroitin 4-sulfato en una concentración peso/peso de entre 0.5% hasta 6%. Además el líquido también puede contener ácido glicólico en una concentración de entre 0.5M hasta 3.5M. El componente en polvo es mezclado con el componte líquido durante un periodo de 30 segundos hasta 2 minutos En una proporción de polvo (gramos) a líquido (ml) que puede estar entre 1 g/1 ml hasta 3 g/1 ml.Liquid component: A chondroitin solution 4-sulfate in a weight / weight concentration between 0.5% up to 6%. In addition the liquid may also contain acid glycolic in a concentration between 0.5M to 3.5M. He powder component is mixed with the liquid component during a 30 seconds period up to 2 minutes In a proportion of dust (grams) to liquid (ml) that can be between 1 g / 1 ml up to 3 g / 1 ml.
Una vez fraguado el cemento se procede a su granulado con un mortero y posterior filtrado con unos tamices para obtener un tamaño de partícula de entre 0.2 mm - 2 mm Los gránulos pueden ser posteriormente aplicados en cirugía oral para regeneración ósea.Once the cement has set, proceed to its granulated with a mortar and then filtered with sieves to obtain a particle size between 0.2 mm - 2 mm Granules can be subsequently applied in oral surgery to bone regenaration.
Las proporciones de la materia prima para realizar el cemento son las siguientes:The proportions of the raw material for make the cement are the following:
Componente en polvo:Powder component:
- \quadquad
- Monofosfato cálcico anhidrato 0.8 gCalcium monophosphate anhydrate 0.8 g
- \quadquad
- Fosfato tricálcico beta 1.4 gTricalcium phosphate beta 1.4 g
Componente líquido: un gel de sílice con una concentración de sílice en torno a 5 g/L hasta 15 g/L, mas preferiblemente entre 10 g/L y 15 g/L.Liquid component: a silica gel with a silica concentration around 5 g / L up to 15 g / L, more preferably between 10 g / L and 15 g / L.
El gel de sílice se puede realizar por ejemplo diluyendo 15 gramos de dióxido de silicio en 250 ml de una solución de hidróxido de sodio a 2M, luego se diluye con agua destilada hasta conseguir una concentración de dióxido de silicio de 15 g/L en la solución y se le añade gota a gota un ácido (puede ser el glicólico, cítrico o fosfórico) hasta conseguir que el pH de la solución baje de pH 6.0 (el pH puede estar entre 6.0 y 2.0), posteriormente se deja polimerizar la solución hasta que se forme el gel.The silica gel can be made for example diluting 15 grams of silicon dioxide in 250 ml of a solution of sodium hydroxide at 2M, then diluted with distilled water until a concentration of silicon dioxide of 15 g / L is achieved in the solution and an acid is added dropwise (it can be the glycolic, citric or phosphoric) until the pH of the solution falls below pH 6.0 (the pH can be between 6.0 and 2.0), subsequently, the solution is allowed to polymerize until the gel.
El componente en polvo es mezclado con el componte líquido durante un periodo de 30 segundos hasta 2 minutos En una proporción de polvo (gramos) a líquido (ml) que puede estar entre 1 g/1 ml hasta 3 g/1 ml.The powder component is mixed with the make up liquid for a period of 30 seconds up to 2 minutes In a proportion of powder (grams) to liquid (ml) that may be between 1 g / 1 ml to 3 g / 1 ml.
Una vez fraguado el cemento se procede a su granulado con un mortero y posterior filtrado con unos tamices para obtener un tamaño de partícula de entre 0.2 mm - 2 mm Los gránulos pueden ser posteriormente aplicados en cirugía oral para regeneración ósea.Once the cement has set, proceed to its granulated with a mortar and then filtered with sieves to obtain a particle size between 0.2 mm - 2 mm Granules can be subsequently applied in oral surgery to bone regenaration.
Las proporciones de la materia prima para realizar el cemento son las siguientes:The proportions of the raw material for make the cement are the following:
Componente en polvo:Powder component:
- \quadquad
- Monofosfato cálcico anhidrato 0.8 gCalcium monophosphate anhydrate 0.8 g
- \quadquad
- Fosfato tricálcico beta 1.4 gTricalcium phosphate beta 1.4 g
Componente líquido: un gel de sílice con una concentración de sílice en torno a 5 g/L hasta 15 g/L, preferiblemente entre 10 g/L y 15 g/L combinado con condroitin 4-sulfato en una concentración peso/peso entre 0.5% y 6%.Liquid component: a silica gel with a silica concentration around 5 g / L up to 15 g / L, preferably between 10 g / L and 15 g / L combined with chondroitin 4-sulfate in a weight / weight concentration between 0.5% and 6%.
El gel de sílice se puede realizar por ejemplo diluyendo 15 gramos de dióxido de silicio en 250 ml de una solución de hidróxido de sodio 2M, luego se diluye con agua destilada hasta conseguir una concentración de dióxido de silicio de 15 g/L en la solución y se le añade gota a gota un ácido (puede ser el glicólico, cítrico o fosfórico) hasta conseguir que el pH de la solución baje de pH 6.0 (el pH puede estar entre 6.0 y 2.0) y posteriormente se le añade el condroitin 4-sulfato para obtener un concentración del gel en la solución entre 0.5% hasta 6% y se deja polimerizar la solución hasta que se forme el gel.The silica gel can be made for example diluting 15 grams of silicon dioxide in 250 ml of a solution of 2M sodium hydroxide, then diluted with distilled water until achieve a concentration of silicon dioxide of 15 g / L in the solution and an acid is added dropwise (it can be the glycolic, citric or phosphoric) until the pH of the solution falls below pH 6.0 (the pH can be between 6.0 and 2.0) and subsequently, chondroitin 4-sulfate is added to obtain a concentration of the gel in the solution between 0.5% up to 6% and the solution is allowed to polymerize until the gel.
El componente en polvo es mezclado con el componte líquido durante un periodo de 30 segundos hasta 2 minutos En una proporción de polvo (gramos) a líquido (ml) que puede estar entre 1 g/1 ml hasta 3 g/1 ml.The powder component is mixed with the make up liquid for a period of 30 seconds up to 2 minutes In a proportion of powder (grams) to liquid (ml) that may be between 1 g / 1 ml to 3 g / 1 ml.
Una vez fraguado el cemento se procede a su granulado con un mortero y posterior filtrado con unos tamices para obtener un tamaño de partícula de entre 0.2 mm - 2 mm Los gránulos pueden ser posteriormente aplicados en cirugía oral para regeneración ósea.Once the cement has set, proceed to its granulated with a mortar and then filtered with sieves to obtain a particle size between 0.2 mm - 2 mm Granules can be subsequently applied in oral surgery to bone regenaration.
Claims (29)
2.0 mm.25. The cement according to claim 20 wherein the granules or small balls have a size between 0.02 and
2.0 mm
Priority Applications (1)
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|---|---|---|---|
| ES200503094A ES2301320B1 (en) | 2005-12-15 | 2005-12-15 | BRUSHITA CEMENT GRANULATE FRAGUATED WITH GLYCOLIC ACID FOR OSEA REGENERATION. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES200503094A ES2301320B1 (en) | 2005-12-15 | 2005-12-15 | BRUSHITA CEMENT GRANULATE FRAGUATED WITH GLYCOLIC ACID FOR OSEA REGENERATION. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
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| ES2301320A1 true ES2301320A1 (en) | 2008-06-16 |
| ES2301320B1 ES2301320B1 (en) | 2009-05-01 |
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| ES200503094A Expired - Lifetime ES2301320B1 (en) | 2005-12-15 | 2005-12-15 | BRUSHITA CEMENT GRANULATE FRAGUATED WITH GLYCOLIC ACID FOR OSEA REGENERATION. |
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