ES2301482T3 - Derivados de ciclotiocarbamato como moduladores del receptor de progesterona. - Google Patents

Derivados de ciclotiocarbamato como moduladores del receptor de progesterona. Download PDF

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Andrew Fensome
Eugene A. Terefenko
Lin Zhi
Todd K. Jones
Mark A. Collins
Christopher M. Tegley
Jay E. Wrobel
James P. Edwards
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Abstract

Un compuesto elegido en el grupo consistente en (I), (II), (III), (IV) y (V): (I) un compuesto de fórmula (Ver fórmula) en la que: R1 y R2 son sustituyentes independientes elegidos en el grupo consistente en H, alquil C1 a C6, alquil C1 a C6 sustituido, alquenil C2 a C6, alquenil C2 a C6 sustituido, alquinil C2 a C6, alquinil C2 a C6 sustituido, cicloalquil C3 a C8, cicloalquil C3 a C8 sustituido, aril, aril sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, CORA y NRBCORA; o R1 y R2 se fusionan para formar un anillo seleccionado en el grupo consistente en a), b) y c), estando cada anillo opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes elegidos en el grupo consistente en H y alquil C1 a C3: a) un anillo espirocíclico saturado de 3 a 8 miembros a base de carbono; b) un anillo espirocíclico de 3 a 8 miembros a base de carbono, que tiene en su esqueleto uno o más dobles enlaces carbono-carbono; y c) un anillo espirocíclico de 3 a 8 miembros, que contiene en su esqueleto de uno a tres heteroátomos elegidos en el grupo consistente en O, S y N; RA se elige en el grupo consistente en H, alquil C1 a C3, alquil C1 a C3 sustituido, aril, aril sustituido, alcoxi C1 a C3, alcoxi C1 a C3 sustituido, amino, aminoalquil C1 a C3, y aminoalquil C1 a C3 sustituido; RB es H, alquil C1 a C3, o alquil C1 a C3 sustituido; R3 es...

Description

Derivados de ciclotiocarbamato como moduladores del receptor de progesterona.
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Campo de la invención
Esta invención se refiere a compuestos que son agonistas del receptor de progesterona, a su preparación y utilidad. La invención proporciona el uso de estos compuestos en la preparación de medicamentos para su utilización como contraceptivos, para su uso en el tratamiento de sangradura disfuncional, leiomiatoma uterino, endometriosis, fibroides y síndrome policístico de ovario, y de carcinomas y adenocarcinomas del endometrio, ovario, mama, colon y próstata, y también para su uso en terapias de sustitución hormonal.
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Antecedentes de la invención
Los receptores intracelulares (IR) forman una clase de reguladores genéticos estructuralmente relacionados que se conoce como "factores de transcripción dependientes de ligandos" (R. M. Evans, Science, 240, 889, 1988). La familia del receptor esteroide constituye un subconjunto de la familia de IR, incluyendo el receptor de progesterona (PR), el receptor de estrógeno (ER), el receptor de andrógeno (AR), el receptor glucocorticoide (GR), y el receptor mineralocorticoide (MR).
La hormona natural, o ligante, para el PR, es la progesterona esteroide, pero compuestos sintéticos, tal como el acetato de medroxiprogesterona o levonorgestrel, han sido hechos de modo que sirven también como ligandos. Una vez que un ligando se encuentra presente en el fluido que circunda una célula, éste pasa a través de la membrana vía difusión pasiva, y se enlaza con el IR para crear un complejo receptor/ligando. Este complejo enlaza con los promotores genéticos específicos presentes en el ADN de la célula. Una vez enlazado con el ADN, el complejo modula la producción de mARN y de proteína codificada por ese gen.
Un compuesto que enlaza con una un IR y mimetiza la acción de la hormona natural, se conoce con el término de agonista, mientras que un compuesto que inhibe el efecto de la hormona es un antagonista.
Los agonistas de PR (naturales y sintéticos), se sabe que juegan un papel importante en la salud de las mujeres. Los agonistas de PR son utilizados en formulaciones de control de natalidad, típicamente en presencia de un agonista de ER, pudiendo ser utilizados alternativamente junto con un antagonista de PR. Los agonistas de ER se utilizan para tratar los síntomas de la menopausia, pero han sido asociados a un efecto proliferativo en el útero que puede conducir a un riesgo incrementado de cánceres uterinos. La co-administración de un agonista de PR reduce/elimina el
riesgo.
Se ha demostrado que los compuestos de esta invención actúa como inhibidores competentes de progesterona que se enlazan al PR y que actúan como agonistas en modelos funcionales, tanto in vitro como in vivo. Estos compuestos pueden ser usados para la contracepción, en el tratamiento de fibroides, de endometriosis, de cáncer de mama, uterino, de ovarios y de próstata, y en terapias post-menopáusicas de sustitución hormonal.
Jones, et al., describe en la Patente U.S. núm. 5.688.810, el antagonista de PR dihidroquinolina 1.
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1 
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Jones, et al., describió el enol, éter 2 (Patente U.S. núm. 5.693.646) como un ligando de PR.
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2 
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Jones, et al., describió el compuesto 3 (Patente U.S. núm. 5.696.127) como un ligando de PR.
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3 
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Zhi, et al., describió las lactonas 4, 5 y 6, como antagonistas de PR (J. Med. Chem. 41, 291, 1998).
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4 
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Zhi, et al., describió el éter 7 como un antagonista de PR (J. Med. Chem., 41, 291, 1998).
5
Combs, et al., describió la amida 8 como un ligando para el PR (J. Med. Chem., 38, 4880, 1995).
6
Periman, et al., describió el análogo 9 de la vitamina D como un ligando de PR (Tet. Letters, 35, 2295, 1994).
7
Hamann, et al., describió el antagonista de PR 10 (Ann. N.Y. Acad. Sci., 761, 383, 1995).
8
Chen, et al., describió el antagonista de PR 11 (Chen, et al., POI-37, 16º Int. Cong. Het. Chem., Montana, 1997).
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9 
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Kurihari, et al., describió el ligando de PR 12 (J. Antibiotics, 50, 360, 1997).
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10 
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Sakata et al., (JP 07159917, CA 123:301431) enseña que determinados compuestos de benzoxazin-2-tiona tales como el compuesto A, pueden ser utilizados como materiales fotográficos. Kim et al., describe que algunas benzotiazinas sustituidas con imidazol, tal como el compuesto B, pueden ser utilizadas como tónicos cardíacos (Patente U.S. núm. 5.171.851 y EP 510235). Más recientemente, Young et al. (WO 95/20389) y Christ et al. (WO 98/144346) reivindicaron benzoxazin-2-tionas tales como el compuesto C, como inhibidores de transcriptasa reversa del HIV.
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11 
\newpage
Pflegel et al., (Pharmazie, 37(10), 714-717 (1982)), describió quinazolin-2-tionas tales como el compuesto D en su estudio de polarografía de heterocíclicos, pero no describió ninguna actividad respecto al compuesto D.
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12 
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Descripción de la invención
La presente invención proporciona compuestos elegidos en el grupo consistente en (I), (II), (III), (IV) y (V):
(I) un compuesto de fórmula:
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13 
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en la que:
R_{1} y R_{2} son sustituyentes independientes elegidos en el grupo consistente en H, alquil C_{1} a C_{6}, alquil C_{1} a C_{6} sustituido, alquenil C_{2} a C_{6}, alquenil C_{2} a C_{6} sustituido, alquinil C_{2} a C_{6}, alquinil C_{2} a C_{6} sustituido, cicloalquil C_{3} a C_{8}, cicloalquil C_{3} a C_{8} sustituido, aril, aril sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, COR^{A} y NR^{B}COR^{A};
o R^{1} y R^{2} se fusionan para formar un anillo seleccionado en el grupo consistente en a), b) y c), estando cada anillo opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes elegidos en el grupo consistente en H y alquil C_{1} a C_{3}:
a)
un anillo espirocíclico saturado de 3 a 8 miembros a base de carbono;
b)
un anillo espirocíclico de 3 a 8 miembros a base de carbono, que tiene en su esqueleto uno o más carbono-carbono;
c)
un anillo espirocíclico de 3 a 8 miembros, que contiene dobles enlaces; y en su esqueleto de uno a tres heteroátomos elegidos en el grupo consistente en O, S y N;
R^{A} se elige en el grupo consistente en H, alquil C_{1} a C_{3}, alquil C_{1} a C_{3} sustituido, aril, aril sustituido, alcoxi C_{1} a C_{3}, alcoxi C_{1} a C_{3} sustituido, amino, aminoalquil C_{1} a C_{3}, y aminoalquil C_{1} a C_{3} sustituido;
R^{B} es H, alquil C_{1} a C_{3}, o alquil C_{1} a C_{3} sustituido;
R_{3} es H, OH, NH_{2}, alquil C_{1} a C_{6}, alquil C_{1} a C_{6} sustituido, alquenil C_{3} a C_{6}, alquenil C_{3} a C_{6} sustituido, alquinil, alquinil sustituido, o COR^{C};
R^{C} se elige en el grupo consistente en H, alquil C_{1} a C_{3}, aril, aril sustituido, alcoxi C_{1} a C_{3}, alcoxi C_{1} a C_{3} sustituido, aminoalquil C_{1} a C_{3}, y aminoalquil C_{1} a C_{3} sustituido;
R^{4} se elige en el grupo consistente en H, halógeno, CN, NO_{2}, alquil C_{1} a C_{6}, alquil C_{1} a C_{6} sustituido, alcoxi C_{1} a C_{6}, alcoxi C_{1} a C_{6} sustituido, aminoalquil C_{1} a C_{6}, y aminoalquil C_{1} a C_{6} sustituido;
\newpage
R^{5} se elige en el grupo consistente en (i) y (ii):
(i) un anillo benzeno sustituido que contiene los sustituyentes X, Y y Z, según se muestra a continuación:
14
X se elige en el grupo consistente en H, halógeno, CN, alquil C_{1} a C_{3}, alquil C_{1} a C_{3} sustituido, alcoxi C_{1} a C_{3}, alcoxi C_{1} a C_{3} sustituido, tioalcoxi C_{1} a C_{3}, tioalcoxi C_{1} a C_{3} sustituido, aminoalcoxi C_{1} a C_{3}, aminoalcoxi C_{1} a C_{3} sustituido, NO_{2}, perfluoroalquil C_{1} a C_{3}, anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene en su esqueleto de 1 a 3 heteroátomos, COR^{D}, OCOR^{D}, y NR^{E}COR^{D};
R^{D} es H, alquil C_{1} a C_{3}, alquil C_{1} a C_{3} sustituido, aril, aril sustituido, alcoxi C_{1} a C_{3}, alcoxi C_{1} a C_{3} sustituido, aminoalquil C_{1} a C_{3}, o aminoalquil C_{1} a C_{3} sustituido;
R^{E} es H, alquil C_{1} a C_{3}, o alquil C_{1} a C_{3} sustituido;
Y y Z son sustituyentes independientes elegidos en el grupo consistente en H, halógeno, CN, NO_{2}, alcoxi C_{1} a C_{3}, alquil C_{1} a C_{3}, y tioalcoxi C_{1} a C_{3};
en el que x, Y y Z no son todos H; y
(ii) un anillo heterocíclico de cinco o seis miembros que tiene en su esqueleto 1, 2 ó 3 heteroátomos de anillo elegidos en el grupo consistente en O, S, S(O), S(O_{2}) y NR^{6}, y que contiene uno o dos sustituyentes independientes elegidos en el grupo consistente en H, halógeno, CN, NO_{2} y alquil C_{1} a C_{3}, alcoxi C_{1} a C_{3}, aminoalquil C_{1} a C_{3}, COR^{F}, y NR^{G}COR^{F};
R^{F} es H, alquil C_{1} a C_{3}, alquil C_{1} a C_{3} sustituido, aril, aril sustituido, alcoxi C_{1} a C_{3}, alcoxi C_{1} a C_{3} sustituido, aminoalquil C_{1} a C_{3}, o aminoalquil C_{1} a C_{3} sustituido;
R^{G} es H, alquil C_{1} a C_{3}, o alquil C_{1} a C_{3} sustituido;
R^{6} es H, o alquil C_{1} a C_{3};
Q^{1} es S, NR^{7}, o CR^{8}R^{9};
R^{7} se elige en el grupo consistente en CN, alquil C_{1} a C_{6}, cicloalquil C_{3} a C_{8}, cicloalquil C_{3} a C_{8} sustituido, aril, aril sustituido, heterocíclico, o heterocíclico sustituido, SO_{2}CF_{3}, OR^{11} y NR^{11}R^{12};
R^{6} y R^{9} son sustituyentes independientes elegidos en el grupo que contiene H, alquil C_{1} a C_{6}, alquil C_{1} a C_{6} sustituido, cicloalquil C_{3} a C_{8}, cicloalquil C_{3} a C_{8} sustituido, aril, aril sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, NO_{2}, CN, y CO_{2}R^{10};
R^{10} es alquil C_{1} a C_{3};
o CR^{8}R^{9} es un anillo de seis miembros según se muestra mediante la estructura que sigue:
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15 
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R^{11} y R^{12} se eligen independientemente en el grupo que consiste en H, alquil C_{1} a C_{6}, alquil C_{1} a C_{6} sustituido, aril, aril sustituido, heteroaril, heteroaril sustituido, acil y sulfonil;
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(II) un compuesto de fórmula:
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16 
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en la que:
R^{1} es H, alquil C_{1} a C_{6}, alquil C_{1} a C_{6} sustituido, cicloalquil C_{3} a C_{8}, cicloalquil C_{3} a C_{8} sustituido, aril, aril sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, COR^{A}, o NR^{8}COR^{A};
R^{2} es H, alquil C_{1} a C_{6}, alquil C_{1} a C_{6} sustituido, alquenil C_{2} a C_{6}, alquenil C_{2} a C_{6} sustituido, cicloalquil C_{3} a C_{8}, cicloalquil C_{3} a C_{8} sustituido, aril, aril sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, COR^{A}, o NR^{8}COR^{A};
o R^{1} y R^{2} se fusionan para formar un anillo espirocíclico, elegidos en el grupo consistente en a), b) y c), siendo opcionalmente cada anillo sustituido por 1 a 3 sustituyentes elegidos en el grupo consistente en H y alquil C_{1} a C_{3};
a)
un anillo espirocíclico de 3 a 8 miembros a base de carbono;
b)
un anillo espirocíclico de 3 a 8 miembros a base de carbono, que tiene en su esqueleto uno o más dobles enlaces carbono-carbono, y
c)
un anillo espirocíclico de 3 a 8 miembros, que contiene en su esqueleto de uno a tres heteroátomos elegidos en el grupo consistente en O, S y N;
R^{A} es H, alquil C_{1} a C_{3}, alquil C_{1} a C_{3} sustituido, aril, aril sustituido, alcoxi C_{1} a C_{3}, alcoxi C_{1} a C_{3} sustituido, aminoalquil C_{1} a C_{3}, o aminoalquil C_{1} a C_{3} sustituido;
R^{8} es H, alquil C_{1} a C_{3}, o alquil C_{1} a C_{3} sustituido;
R^{3} es H, OH, NH_{2}, alquil C_{1} a C_{6}, alquil C_{1} a C_{6} sustituido, alquenil C_{3} a C_{6}, alquenil C_{3} a C_{6} sustituido, alquinil, alquinil sustituido, o COR^{C};
R^{C} es H, alquil C_{1} a C_{4}, alquil C_{1} a C_{4} sustituido, aril, aril sustituido, alcoxi C_{1} a C_{4}, alcoxi C_{1} a C_{4} sustituido, aminoalquil C_{1} a C_{4}, o aminoalquil C_{1} a C_{4} sustituido;
R^{4} es H, halógeno, CN, NO_{2}, alquil C_{1} a C_{6}, alquil C_{1} a C_{6} sustituido, alcoxi C_{1} a C_{6}, alcoxi C_{1} a C_{6} sustituido, aminoalquil C_{1} a C_{6}, o aminoalquil C_{1} a C_{6} sustituido;
R^{5} es (i) o (ii):
(i) anillo benzénico sustituido que contiene los sustituyentes X, Y y Z según se muestra a continuación;
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17 
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X se elige en el grupo que incluye H, halógeno, CN, alquil C_{1} a C_{3}, alcoxi C_{1} a C_{3}, alcoxi C_{1} a C_{3} sustituido, tioalcoxi C_{1} a C_{3}, tioalcoxi C_{1} a C_{3} sustituido, aminoalquil C_{1} a C_{3}, aminoalquil C_{1} a C_{3} sustituido, NO_{2}, perfluoroalquil C_{1} a C_{3}, anillo heterocíclico de 5 miembros que contiene en su esqueleto 1 a 3 heteroátomos, COR^{D}, OCOR^{D}, y NR^{E}COR^{D};
R^{D} es H, alquil C_{1} a C_{3}, alquil C_{1} a C_{3} sustituido, aril, aril sustituido, alcoxi C_{1} a C_{3}, alcoxi C_{1} a C_{3} sustituido, aminoalquil C_{1} a C_{3}, o aminoalquil C_{1} a C_{3} sustituido;
R^{E} es H, alquil C_{1} a C_{3}, o alquil C_{1} a C_{3} sustituido;
Y y Z son sustituyentes independientes elegidos en el grupo consistente en H, halógeno, CN, NO_{2}, alcoxi C_{1} a C_{3}, alquil C_{1} a C_{3}, y tioalcoxi C_{1} a C_{3}; en el que X, Y y Z no son todos H; o
(ii) un anillo de cinco o seis miembros que tiene en su esqueleto 1, 2 ó 3 heteroátomos elegidos en el grupo consistente en O, S, SO, SO_{2} y NR^{6} y que contiene uno o dos sustituyentes independientes elegidos en el grupo consistente en H, halógeno, CN, NO_{2}, alquil C_{1} a C_{3}, y alcoxi C_{1} a C_{3};
R^{6} es H o alquil C_{1} a C_{3};
Q^{1} es S, NR^{7} o CR^{8}R^{9};
R^{7} se elige en el grupo consistente en CN, alquil C_{1} a C_{6}, alquil C_{1} a C_{6} sustituido, cicloalquil C_{3} a C_{8}, cicloalquil C_{3} a C_{8} sustituido, aril, aril sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido y SO_{2}CF_{3};
R^{8} y R^{9} son sustituyentes independientes elegidos en el grupo consistente en H, alquil C_{1} a C_{6}, alquil C_{1} a C_{6} sustituido, cicloalquil C_{3} a C_{8}, cicloalquil C_{3} a C_{8} sustituido, aril, aril sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, NO_{2}, CN y CO_{2}R^{10};
R^{10} es alquil C_{1} a C_{3};
o CR^{8}R^{9} es un anillo de seis miembros según se muestra mediante la estructura que sigue:
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18 
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(III) un compuesto de fórmula
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en la que:
R^{1} y R^{2} se eligen independientemente en el grupo consistente en alquil C_{1} a C_{3} y alquil C_{1} a C_{3} sustituido, o R^{1} y R^{2} se fusionan para formar un anillo espirocíclico saturado de 3 a 6 miembros a base de carbono;
R^{3} es H, OH, NH_{2}, alquil C_{1} a C_{6}, alquil C_{1} a C_{6} sustituido, o COR^{C};
R^{C} es H, alquil C_{1} a C_{4}, o alcoxi C_{1} a C_{4};
R^{4} es H, halógeno, NO_{2}, alquil C_{1} a C_{3}, o alquil C_{1} a C_{3} sustituido;
\newpage
R^{5} es (i) o (ii):
(i) un anillo benzeno sustituido de estructura:
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20 
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en la que:
X se elige en el grupo consistente en halógeno, CN, alcoxi C_{1} a C_{3}, alquil C_{1} a C_{3}, NO_{2}, perfluoroalquil C_{1} a C_{3}, anillo heterocíclico de 5 miembros que contiene en su esqueleto 1 a 3 heteroátomos, y tioalcoxi C_{1} a C_{3};
Y se elige en el grupo consistente en H, halógeno, CN, NO_{2}, alcoxi C_{1} a C_{3}, alquil C_{1} a C_{4}, y tioalcoxi C_{1} a C_{3}, o
(ii) un anillo de cinco miembros de estructura
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21 
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en la que:
U es O, S o NR^{6};
R^{6} es H, alquil C_{1} a C_{3} o CO_{2}alquil C_{1} a C_{4};
X' se elige en el grupo que consiste en halógeno, CN, NO_{2}, alquil C_{1} o C_{3}, o alcoxi C_{1} a C_{3};
Y' se elige en el grupo consistente en H, halógeno, CN, NO_{2}, alcoxi C_{1} a C_{3}, alquil C_{1} a C_{4} y tioalcoxi C_{1} a C_{3};
Q^{1} es S, NR^{7}, o CR^{8}R^{9};
R^{7} se elige en el grupo consistente en CN, alquil C_{1} a C_{6}, alquil C_{1} a C_{6} sustituido, cicloalquil C_{3} a C_{8}, cicloalquil C_{3} a C_{8} sustituido, aril, aril sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, y SO_{2}CF_{3};
R^{8} y R^{9} son sustituyentes independientes elegidos en el grupo consistente en H, alquil C_{1} a C_{6}, alquil C_{1} a C_{6} sustituido, cicloalquil C_{3} a C_{8}, cicloalquil C_{3} a C_{8} sustituido, aril, aril sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, NO_{2}, CN y CO_{2}R^{10};
R^{10} es alquil C_{1} a C_{3};
o CR^{8}R^{9}, un anillo de seis miembros como se muestra mediante la estructura que sigue:
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22 
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(IV) un compuesto de fórmula:
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23 
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en la que:
R^{1} y R^{2} son elegidos independientemente en el grupo consistente en alquil C_{1} a C_{3} y alquil C_{1} a C_{3} sustituido,
o R^{1} y R^{2} se fusionan para formar un anillo espirocíclico saturado de 3 a 6 miembros;
R^{3} es H
R^{4} es H, halógeno, NO_{2}, alquil C_{1} a C_{3}, o alquil C_{1} a C_{3} sustituido;
R^{5} es el anillo de 6 miembros de estructura:
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24 
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en la que:
X^{1} es N, y
Q^{1} es S, NR^{7}, o CR^{8}R^{9}, y
con la particularidad, para cada uno de los compuestos (I) a (IV), de que cuando Q^{1} es S y R^{3} es H, ambos R^{1} y R^{2} no son H;
con la particularidad, para cada uno de los compuestos (I) a (IV), de que cuando Q^{1} es S; R^{3} es H; R^{5} es un anillo benzeno (i) sustituido con uno o dos sustituyentes o R^{5} es el anillo de 5 ó 6 miembros (ii) que tiene en su esqueleto 1, 2 ó 3 heteroátomos elegidos en el grupo consistente en O, S y NR^{6}, y uno de R^{1} o R^{2} es alquenil C_{2} a C_{4}, alquenil C_{2} a C_{4} sustituido, alquinil C_{2} a C_{4} o alquinil C_{2} a C_{4} sustituido, el otro de R^{2} o R^{1} no es alquil C_{1} a C_{6}, alquil C_{1} a C_{6} sustituido, cicloalquil C_{3} a C_{5}, cicloalquil C_{3} a C_{5} sustituido, alquenil C_{2} a C_{4}, alquenil C_{2} a C_{4} sustituido, alquinil C_{2} a C_{4}, ni alquinil C_{2} a C_{4} sustituido;
con la particularidad, para cada uno de los compuestos (I) a (IV), de que cuando Q^{1} es S; R^{3} es H; R^{5} es un anillo benzeno (i) sustituido con uno o dos sustituyentes, o R^{5} es el anillo de 5 ó 6 miembros que tiene en su esqueleto 1, 2 ó 3 heteroátomos elegidos en el grupo consistente en O, S, y NR^{6}, y uno de R^{1} o R^{2} es alquil C_{1} a C_{6} o alquil C_{1} a C_{6} sustituido, el otro de R^{2} o R^{1} no es cicloalquil C_{3} a C_{8} ni cicloalquil C_{3} a C_{8} sustituido;
con la particularidad, para cada uno de los compuestos (I) a (IV), de que el término "alquil sustituido" no incluye alquil perfluorado;
(V) 6-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-4,4-dimetil-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazina-2-tiona;
o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
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Los compuestos de la presente invención pueden contener un átomo de carbono asimétrico y algunos de los compuestos de la presente invención pueden contener uno o más centros asimétricos y pueden dar así lugar a isómeros y diastereómeros ópticos. Aunque se ha mostrado sin respecto a la estequiometria de la fórmula, la presente invención incluye tales isómeros y diastereómeros ópticos; así como los estereoisómeros R y S, racémico y resuelto, enantioméricamente puros; así como también otras mezclas de los estereoisómeros R y S y de sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
El término "alquil" se utiliza en la presente para referirse tanto a grupos hidrocarburos saturados tanto de cadena recta como de cadena ramificada, que tienen de uno a ocho átomos de carbono, con preferencia de uno a seis átomos de carbono; con "alquenil" se pretende incluir grupos alquil tanto de cadena recta como de cadena ramificada, con al menos un doble enlace carbono-carbono y de dos a ocho átomos de carbono, con preferencia uno a seis átomos de carbono; con grupo "alquinil" se pretende cubrir grupos alquil tanto de cadena recta como de cadena ramificada con al menos un triple enlace carbono-carbono y dos a ocho átomos de carbono, con preferencia dos a seis átomos de carbono. Los términos "alquil sustituido", "alquenil sustituido" y "alquinil sustituido", se refieren a alquil, alquenil y alquinil tal y como se han descrito, que tienen uno o más sustituyentes del grupo que incluye halógeno, CN, OH, NO_{2}, amino, aril, heterocíclico, aril sustituido, heterocíclico sustituido, alcoxi, ariloxi, alquiloxi sustituido, alquilcarbonil, alquilcarboxi, alquilamino, ariltio. Estos sustituyentes pueden estar unidos a cualquier carbono del grupo alquil, alquenil o alquinil dado que la unión constituye una fracción química estable. El término "aril" se utiliza en la presente para referirse a un sistema aromático que puede ser un anillo simple o múltiple fusionado o enlazado de tal modo que al menos una parte de los anillos fusionados o enlazados forma el sistema aromático conjugado. Los grupos aril incluyen, aunque sin limitación, el fenil, naftil, bifenil, antril, tetrahidronaftil, fenantril. El término "aril sustituido" se refiere a aril tal y como se acaba de describir, que tiene de uno a cuatro sustituyentes del grupo que incluye halógeno, CN, OH, NO_{2}, amino, alquil, cicloalquil, alquenil, alquinil, alcoxi, ariloxi, alquiloxi sustituido, alquilcarbonil, alquilcarboxi, alquilamino, o ariltio. El término "heterocíclico" se utiliza en la presente para describir un anillo monocíclico de 4 a 7 miembros o uno heterocíclico multicíclico estable que está saturado, parcialmente insaturado, o insaturado, y que consiste en átomos de carbono y de uno a cuatro heteroátomos elegidos en el grupo que incluye átomos de N, O y S. Los átomos de N y S pueden estar oxidizados. El anillo heterocíclico incluye también cualquier anillo multicíclico en el que cualquiera de los anillos heterocíclicos definidos anteriormente se fusiona con un anillo aril. El anillo heterocíclico puede estar unido a cualquier heteroátomo o átomo de carbono siempre que la estructura resultante sea estable químicamente. Tales grupos heterocíclicos incluyen, por ejemplo, tetrahidrofurano, piperidinil, piperazinil, 2-oxopiperidinil, azepinil, pirrolidinil, imidazolil, piridil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, oxazolil, isoxazolil, morfolinil, indolil, quinolinil, tienil, furil, benzofuranil, benzotienil, tiamorfolinil, tiamorfolinil sulfóxido, e isoquinolinil. El término "heterocíclico sustituido" se utiliza en la presente para describir el heterocíclico que se acaba de describir que tiene uno o más sustituyentes elegidos en el grupo que incluye halógeno, CN, OH, NO_{2}, amino, alquil, alquil sustituido, cicloalquil, alquenil, alquenil sustituido, alquinil, alcoxi, ariloxi, alquiloxi sustituido, alquilcarbonil, alquilcarboxi, alquilamino, o ariltio. El término "alcoxi" se utiliza aquí para referirse al grupo OR, en el que R es alquil o alquil sustituido. El término "ariloxi" se utiliza aquí para referirse al grupo OR, en el que R es aril o aril sustituido. El término "alquilcarbonil" se utiliza aquí para referirse al grupo RCO, en el que R es alquil o alquil sustituido. El término "alquilcarboxi" se utiliza aquí para referirse al grupo COOR, en el que R es alquil o alquil sustituido. El término "aminoalquil" se refiere tanto a aminas secundarias como terciarias, en las que los grupos alquil o alquil sustituidos, contienen de uno a ocho átomos de carbono, que pueden ser iguales o diferentes y cuyo punto de unión está en el átomo de nitrógeno. El término "halógeno" se refiere a los elementos Cl, Br, F y I.
Los compuestos de la invención pueden ser preparados siguiente los Esquemas que se ilustran a continuación:
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema 1
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Según se demuestra en el Esquema 1, los compuestos de la invención se preparan generalmente empleando la reacción de acoplamiento adecuada como etapa final. Un ácido orto-amino benzoico sustituido apropiadamente o sus derivados tales como el etil éster (X = Br, I, Cl o un precursor de acoplamiento latente tal como el grupo alcoxi que puede ser convertido en un grupo OTf adecuado en la reacción de acoplamiento), fue tratado con un reactivo órgano metálico adecuado, por ejemplo reactivo de Grignard, en solventes no próticos apropiados que incluyen, aunque sin limitación, THF o éter para proporcionar orto-amino carbinol 2 bajo atmósfera inerte tal como argón o nitrógeno a -78ºC hasta la temperatura ambiente. La ciclización de carbinol 2 para producir benzoxazin-2-onas 3, se efectúa normalmente mediante un agente de condensación tal como carbonildiimidazoil, fosgeno, dimetilcarbonato, o dietilcarbonato en un solvente no prótico adecuado tal como THF a temperaturas comprendidas en la gama que va desde la temperatura ambiente hasta 65ºC. La arilación de las benzoxazin-2-onas 3 para producir 4, puede ser realizada mediante varias reacciones de acoplamiento incluyendo las reacciones de Suzuki, Stille. Estas reacciones se realizan normalmente en presencia de un catalizador metálico de transición, por ejemplo, complejo de paladio o níquel, con frecuencia con ligandos fosfino, por ejemplo Ph_{3}P, dppf, dppe o acetato de paladio. Bajo esta condición catalítica, un reactivo nucleofílico apropiadamente sustituido, por ejemplo ácido aril borónico, arilestannano, o compuesto de aril zinc, se acopla con las benzoxazinonas 3 para dar 4. Si se necesita una base en la reacción, las bases utilizadas normalmente incluyen, aunque sin limitación, bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, fosfato de potasio, carbonato de bario, o acetato de potasio. Los solventes más comúnmente utilizados en estas reacciones incluyen benzeno, DMF, isopropanol, etanol, DME, éter, acetona, o una mezcla de los solventes anteriores y agua. La reacción de acoplamiento se ejecuta en general bajo una atmósfera inerte tal como nitrógeno o argón a temperaturas comprendidas en gama que va desde la temperatura ambiente hasta 95ºC.
Las benzoxazinonas 3 pueden ser convertidas en un nucleófilo tal como ácido borónico que puede ser acoplado con un electrófilo apropiado, por ejemplo aril bromuro o aril yoduro, para producir 4 con el empleo de la condición de reacción de acoplamiento según se ha descrito en lo que antecede. Las transformación de 3 en 5 puede ser realizada tratando 3 con un reactivo órgano metálico, por ejemplo n-BuLi, en un solvente no prótico tal como THF o en éter seguido del enfriamiento rápido de la solución de reacción con un electrófilo adecuado, tal como trimetil borato, triisopropil borato, o cloruro de zinc a temperaturas comprendidas en la gama de -78ºC hasta la temperatura ambiente bajo una atmósfera inerte tal como argón o nitrógeno.
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Esquema 1a
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El Esquema 1a ilustra una alternativa que conduce a las benzoxazinonas 3. De ese modo, una anilina 1 apropiada se protege con un grupo protector alcoxi carbonil apropiado que incluye, aunque sin limitación, alenoxicarbonil, t-butoxi carbonil, benzoxi carbonil, etoxi carbonil, o metoxi carbonil en un solvente adecuado tal como THF, acetonitrilo, con o sin presencia de una base éter como catalizador o como captor de ácido. La anilina protegida se trata a continuación con un reactivo órgano metálico apropiado tal como agente de órgano litio o reactivo de Grignard de la misma forma que para preparar el compuesto 2, para dar el carbinol 2a. El tratamiento de 2a con una base adecuada tal como t-butóxido de potasio, n-tubil litio, hidróxido de potasio, en un solvente adecuado tal como tolueno, THF, alcohol, bajo una atmósfera inerte tal como nitrógeno o argón a una temperatura que va desde la temperatura ambiente hasta el punto de ebullición del solvente relevante para proporcionar las benzoxazinonas 3.
El Esquema II describe los procedimientos para preparar benzoxazinonas que portan dos sustituyentes diferentes en la posición 4. La amida 8 de Weinreb, puede ser preparada a partir de anhídrido isatoico 7 sustituido apropiadamente cuando se trata con sal hidrocloruro de N-, O-dimetilhidroxil-amina en un solvente prótico tal como etanol, isopropanol, a reflujo bajo una atmósfera inerte tal como argón o nitrógeno. El acoplamiento de la amida 8 con un electrófilo de arilo tal como el ácido aril borónico o arilestannano para proporcionar 9, puede efectuarse empleando una reacción de acoplamiento típica tal como el procedimiento de acoplamiento de Suzuki, Stille de una manera similar a la que se ha descrito para la preparación de las benzoxazinonas 4. El tratamiento de la amida 9 de Weinreb con compuestos órgano metálicos, por ejemplo alquil-litio, alquinil-litio, aril-litio o su contraparte de Grignard en un solvente no prótico tal como THF o éter bajo una atmósfera inerte tal como argón o nitrógeno entre -78ºC y la temperatura ambiente, proporciona la amino cetona 10. La conversión de la cetona 10 en carbinol 11 puede efectuarse mediante el tratamiento de 10 con un reactivo órgano metálico tal como alquil, alquinil, o compuesto aril de Grignard en un solvente no prótico tal como THF o éter bajo una atmósfera inerte tal como argón o nitrógeno a -78ºC hasta la temperatura ambiente. La conversión de la cetona 10 en carbinol 11 puede realizarse también por reducción del grupo cetona de 10 en la fracción carbinol de 11, utilizando un reactivo de reducción apropiado tal como anhídrido de litio aluminio, borohidruro de sodio en un solvente adecuado tal como THF, éter, o alcohol anhidro bajo una atmósfera inerte en la gama de temperaturas que va desde 0ºC hasta la temperatura de ebullición del solvente. La ciclización del carbinol 11 para producir los compuestos de la invención, se puede llevar a cabo con agentes de condensación tales como carbonildiimidazol, fosgeno, dimetilcarbonato, o dietilcarbonato en un solvente no prótico adecuado tal como THF a temperaturas que están comprendidas en la gama que va desde la temperatura ambiente hasta 65ºC.
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Esquema II
27
Alternativamente, la orto-amino cetona 10 puede ser preparada mediante tratamiento del orto-amino benzonitrilo 14 con un compuesto órgano metálico tal como un reactivo de órgano litio o reactivo de Grignard en un solvente adecuado tal como THF o éter bajo atmósfera inerte tal como argón o nitrógeno a temperaturas que están comprendidas en la gama que va desde -78ºC hasta la temperatura ambiente como se ilustra en el Esquema III. El benzonitrilo 14 puede ser preparado fácilmente a partir de un benzonitrilo apropiadamente sustituido tal como bromobenzonitrilo 13 utilizando una reacción de acoplamiento adecuada tal como el protocolo de Stille o Suzuki llevado a cabo de una manera similar a la que se ha descrito para la preparación de la amida de Weinreb 9.
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Esquema III
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28 
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El Esquema IV representa una alternativa para preparar benzoxazinonas con un sustituyente bajo en perfluoroalquil en la posición 4, por ejemplo. R_{6} es un grupo trifluorometil. Una cloroanilina 15 sustituida apropiadamente fue protegida con un grupo protector adecuado tal como cloruro de pivaloilo o pirocarbonato de di-ter-butilo, para proporcionar la anilina 16 protegida, en un solvente adecuado tal como acetonitrilo, acetona, THF, cloruro de metileno, o una mezcla de solvente tal como cloruro de metileno y agua bajo una atmósfera inerte tal como argón o nitrógeno a temperaturas comprendidas en la gama que va desde 0ºC hasta 70ºC. Una base adecuada tal como carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, o carbonato de potasio, puede ser necesaria cuando la reacción produce un ácido como producto colateral tal como hidrocloruro. El tratamiento de 16 con un alquil-litio apropiado, tal como n-butil-litio o s-butil-litio seguido de la reacción con derivados bajos en perfluorocarboxi, por ejemplo, cloruro de trifluoroacetilo, 1-(trifluoroacetil)-imidazol, o trifluoroacetato de etilo en un solvente no prótico tal como éter o THF bajo una atmósfera inerte tal como argón o nitrógeno, entre -78ºC y la temperatura ambiente, proporciona las orto-amino cetonas protectoras. La posterior extracción del grupo protector puede realizarse mediante reacción de las amino cetonas protegidas con un ácido adecuado tal como TFA, solución acuosa de hidrocloruro 3N en un solvente adecuado tal como cloruro de metileno o agua entre 0ºC y el punto de ebullición del solvente, para proporcionar la orto-amino cetona 17.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema IV
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La preparación de las 6-clorobenzoxazinonas 19 a partir de 17, puede ser llevada a cabo de la misma manera que se ha descrito para la síntesis de la benzoxazinona 12 a partir de la cetona 10. El acoplamiento de 19 con un grupo aril para producir 12 puede ser realizado mediante una reacción de acoplamiento catalizado de complejo de níquel. Los catalizadores de paladio demostraron no ser un catalizador apropiado en este proceso de acoplamiento. La reacción de acoplamiento de 19 con un ácido aril borónico apropiado puede ser llevada a cabo en presencia de una base adecuada tal como fosfato de potasio y un catalizador de complejo de níquel (0 o II), por ejemplo complejo de níquel de 1,2-bis (difenilfosfino)etano, 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno, o trifenilfosfina. Los solventes utilizados más habitualmente en la reacción incluyen dioxano o THF. La reacción de acoplamiento se ejecuta en general bajo una atmósfera inerte tal como nitrógeno o argón a una temperatura que está comprendida en la gama que va desde la temperatura ambiente hasta 95ºC.
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Según se describe en el Esquema V, la conversión de benzoxazin-2-onas 3 ó 12 en benzoxazin-2-tionas 20 ó 21 puede realizarse mediante tratamiento de 3 ó 12 con un reactivo de azufre adecuado tal como reactivo de Lawesson en un solvente no prótico tal como o-xileno, clorobenzeno, o tolueno bajo una atmósfera inerte tal como argón o nitrógeno a reflujo.
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Esquema V
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30 
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Los Esquemas VI y VII describen la síntesis de otros bioésteres de benzoxazinona. Utilizando un procedimiento similar registrado por Kondo et al. (Kondo et al., J. Med. Chem. 33 (7), 2012-2015 (1990)), el compuesto 22 puede ser formado por tratamiento de amino carbinol 11 con un ceteno-S apropiado, con S-acetales (siendo al menos uno de R_{16} o R_{17} un grupo de arrastre de electrones), en un solvente adecuado tal como tolueno o etanol anhidro bajo una atmósfera inerte tal como nitrógeno o argón, a reflujo. De una forma similar, el compuesto 23 puede ser formado por reacción de amino carbinol 11 con un imino-S apropiado, con S-acetales o con imino-acetales (R_{16} es un grupo de arrastre de electrones), empleando un procedimiento similar al de Evers, et al. (Evers, et al., I. Prakt. Chem. 333(5), 699-710 (1991)), o Haake et al. (Haake et al., Synthesis-Stuttgart 9, 753-758 (1991)) en un solvente adecuado tal como etanol bajo una atmósfera inerte tal como argón o nitrógeno, a reflujo. Otros procedimientos (por ejemplo, Wrobel et al., J. Med. Chem. 32, 2493 (1989)) que conducen potencialmente a los compuestos 22 ó 23 a partir de 20 ó 21, se ilustran en el Esquema VIIa. De ese modo, el compuesto 20 ó 21 es alquilado con un agente de alquilación apropiado tal como el reactivo de Meerwein en un solvente adecuado tal como el cloruro de metileno. Esto va seguido a continuación de una sustitución nucleofílica de un nucleófilo apropiado tal como un anión carbono o una base amina para proporcionar los compuestos 22 ó 23, los cuales pueden producir cualquier forma tautomérica de los compuestos 22 ó 23.
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Esquema VI
31 
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Esquema VII
310 
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Esquema VIIa
311 
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Según se ilustra en el Esquema VIII, el compuesto 21 puede ser además derivatizado en la posición -1 a través de numerosas alternativas que conducen a una diversidad de nuevos derivados de ciclotiocarbamato que incluyen los derivados de 1-alquil, 1-alquil sustituido, 1-carbonil, 1-carbonil sustituido, 1-carboxi, 1-carboxi sustituido. Por ejemplo, los derivados 24 de alquil o de alquil sustituido, pueden ser formados mediante tratamiento del tiocarbamato 12 ó 6 con una base adecuada tal como hidruro de sodio en un solvente adecuado tal como DMF bajo una atmósfera inerte, tal como argón o nitrógeno, seguido de la adición de un electrófilo apropiado tal como bromuro, yoduro o triflato de alquilo o de alquilo sustituido. Tal transformación de 21 en la posición 1 puede efectuarse también utilizando una condición bifásica como se indica en el Esquema VIII, en el que la alquilación se ejecuta utilizando un catalizador bifásico tal como bromuro de tributilamonio en un solvente adecuado tal como acetonitrilo. Un ejemplo adicional de tal modificación incluye, aunque sin limitación, calentar 21 con trietil ortoformato para proporcionar los derivados 1-sustituidos 24. (Esquema VIII).
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La acilación o la carboxilación del compuesto 21 en la posición 1 para proporcionar el compuesto 25, puede ser efectuada fácilmente mediante el tratamiento de 12 ó 6 con un reactivo de acilación o de carboxilación adecuado, tal como di-t-butil dicarbonato en presencia de un catalizador básico adecuado tal como DMAP en un solvente adecuado tal como acetonitrilo bajo una atmósfera inerte tal como argón o nitrógeno. La aminación de la posición -1 del compuesto 21 para proporcionar el compuesto 26, puede ser realizada utilizando un reactivo de aminación adecuado tal como cloroamina en presencia de una base adecuada tal como hidruro de sodio en un solvente adecuado tal como THF o dietil éter siguiendo el procedimiento de la literatura (Metlesics et al., J. Org. Chem. 30, 1311 (1965)).
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Esquema VIII
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32 
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Los compuestos de la presente invención pueden ser usados en forma de sales derivadas de los ácidos o bases farmacéutica o fisiológicamente aceptables. Estas sales incluyen, aunque sin limitación, las sales siguientes con ácidos inorgánicos tales como el ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y, según sea el caso, ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido succínico, y ácido maleico. Otras sales incluyen sales con metales alcalinos o metales alcalino térreos tales como sodio, potasio, calcio o magnesio en forma de ésteres, carbamatos y otras formas "pro-medicamento" convencionales, los cuales, cuando se administran en esa forma, se convierten en la fracción activa in vivo.
Esta invención incluye las composiciones farmacéuticas y el uso de los compuestos de la invención en la preparación de medicamentos para su utilización como agonistas del receptor de progesterona.
Los agonistas del receptor de progesterona de esta invención, utilizados solos o en combinación, pueden ser utilizados en métodos de contracepción y en el tratamiento de la sangradura disfuncional, la leiomiomata uterina, la endometriosis, el síndrome de ovario poliquístico, y de carcinomas y adenocarcinomas del endometrio, el ovario, la mama, el colon y la próstata, y también para su uso en terapia de sustitución hormonal. Los usos adicionales de la invención incluyen la simulación de ingestión alimenticia.
Cuando se emplean los compuestos para las utilidades mencionadas en lo que antecede, éstos pueden ser combinados con uno o más portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, solventes y diluyentes, y pueden ser administrados oralmente en formas tales como tabletas, cápsulas, polvos dispersibles, gránulos, o suspensiones que contienen, por ejemplo, desde alrededor de 0,05 hasta 6% de agente de suspensión; jarabes que contienen, por ejemplo, desde alrededor de 10 hasta 50% de azúcar, y elixires que contienen, por ejemplo, desde alrededor de 20 hasta 50% de etanol, o parenteralmente en forma de soluciones estériles inyectables o de suspensiones que contienen desde alrededor de 0,05 hasta 5% de agente de suspensión en un medio isotónico. Tales preparaciones farmacéuticas pueden contener, por ejemplo, desde alrededor de 25 hasta alrededor de 90% del ingrediente activo en combinación con el portador, más usualmente entre alrededor de 5% y 60% en peso.
La dosificación efectiva del ingrediente activo empleado puede variar dependiendo del compuesto particular empleado, del modo de administración y de la gravedad de la condición que se está tratando. Sin embargo, se obtienen en general resultados satisfactorios cuando los compuestos de la invención son utilizados en la preparación de un medicamento y son administrados mediante una dosificación diaria desde alrededor de 0,5 hasta alrededor de 500 mg/kg de peso corporal animal, con preferencia suministrados en dosis divididas en dos a cuatro veces por día, o en forma liberable sostenida. Para mamíferos más grandes, la dosis total diaria va desde alrededor de 1 hasta 100 mg, con preferencia desde alrededor de 2 hasta 80 mg. Las formas de dosificación adecuadas para uso interno, comprenden desde alrededor de 0,5 hasta 500 mg de compuesto activo en mezcla íntima con un portador sólido o líquido farmacéuticamente aceptable. El régimen de dosificación puede ser ajustado de modo que proporcione una respuesta terapéutica óptima. Por ejemplo, se pueden administrar varias dosis divididas diariamente, o la dosis puede ser reducida proporcionalmente según se indique por parte de las exigencias de la solución terapéutica.
Los compuestos utilizados en la preparación de un medicamento pueden ser administrados oralmente, así como también por las vías intravenosa, intramuscular o subcutánea. Los portadores sólidos incluyen almidón, lactosa, fosfato dicalcio, celulosa microcristalina, sacarosa y caolín, mientras que los portadores líquidos incluyen agua estéril, polietileno glicoles, surfactantes no iónicos y aceites comestibles tales como aceites de maíz, de cacahuete y de sésamo, puesto que son apropiados respecto a la naturaleza del ingrediente activo y a la forma particular de administración deseada. Se pueden incluir ventajosamente los adyuvantes utilizados habitualmente en la preparación de composiciones farmacéuticas, tales como los agentes saborizantes, los agentes colorantes, los agentes conservantes, y los antioxidantes, por ejemplo la vitamina E, el ácido ascórbico, el BHT y el BHA.
Las composiciones farmacéuticas preferidas desde el punto de vista de facilidad de la preparación y administración, son las composiciones sólidas, especialmente las tabletas con lleno sólido o con relleno líquido. Se prefiere la administración oral de los compuestos.
Los compuestos utilizados en la preparación de un medicamento pueden ser administrados parenteralmente o intraperitonealmente. Las soluciones o las suspensiones de estos compuestos activos como base libre o como sal farmacéuticamente aceptable, pueden ser preparadas en agua mezclada adecuadamente con un surfactante tal como hidroxipropilcelulosa. Las dispersiones pueden ser preparadas en glicerol, líquido, polietileno glicoles y mezclas de los mismos en aceites. Bajo condiciones ordinarias de almacenamiento y uso, estas preparaciones contienen un conservante para evitar el crecimiento de microorganismos.
Las formas farmacéuticas adecuadas para uso inyectable incluyen las soluciones o las dispersiones acuosas estériles y los polvos estériles para la preparación extemporánea de soluciones o dispersiones inyectables estériles. En todos los casos, la forma debe ser estéril y debe ser fluida en la medida en que facilita la capacidad de salida desde la jeringa. Ésta debe ser estable bajo las condiciones de fabricación y almacenamiento y debe ser preservada frente a la acción contaminante de microorganismos tales como bacterias y hongos. El portador puede ser un solvente o un medio de suspensión que contenga, por ejemplo, agua, etanol (por ejemplo, glicerol, propileno glicol y polietileno glicol líquido), mezclas adecuadas de los mismos, y aceite vegetal.
Los ejemplos que siguen ilustran la preparación de compuestos de la invención.
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Ejemplo 1 2-(2-Amino-5-bromofenil)propan-2-ol
Una solución de ácido 2-amino-5-bromobenzoico (10 g, 46 mmol) en THF seco (200 ml), fue tratada a -78ºC bajo nitrógeno con una solución de bromuro de metilmagnesio en éter (3,0 M, 90 ml, 270 mmol). La mezcla de reacción fue calentada lentamente hasta la temperatura ambiente, mantenida en agitación durante 48 horas bajo nitrógeno y vertida a continuación en una solución acuosa (300 ml) fría de hidrocloruro 0,5 N. La mezcla fue neutralizada con solución de hidróxido de sodio 1N y se añadió acetato de etilo (300 ml). La capa orgánica fue separada y la capa acuosa fue extraída con acetato de etilo (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera y secadas (MgSO_{4}). Tras la extracción del solvente en vacío, el residuo fue purificado mediante cromatografía flash de gel de sílice (hexano: acetato de etilo, 3:2) para proporcionar 2-(2-amino-5-bromofenil)propan-2-ona como sólido blanquecino (6 g, 57%); p.f. 62-63ºC; ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta 7,19 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 7,12 (dd, 1H, J = 8,4, 2,3 Hz), 6,51 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 4,70 (s, 2H), 1,82 (s, 1H), 1,65 (s, 6H).
Ejemplo 2 6-Bromo-4,4-dimetil-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona
A una solución de 2-(2-amino-5-bromofenil)propan-2-ol (18 g, 78 mmol) en THF seco (150 ml) se añadió 1-1'-carbonildiimidazol (15,5 g, 94 mmol) bajo nitrógeno. La solución de reacción fue calentada a 50ºC durante la noche. El solvente fue extraído en vacío y el residuo fue disuelto en acetato de etilo (100 ml). La solución fue lavada con solución acuosa de hidrocloruro 1N (2 x 40 ml), salmuera (20 ml), y secada con MgSO_{4}. Tras la extracción del solvente en vacío, se obtuvo 6-bromo-4,4-dimetil-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]-oxazin-2-ona en forma de sólido blanco (20 g, 100%); p.f. 199-200ºC; ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 10,32 (s, 1H, D_{2}O intercambiable), 7,48 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,43 (dd, 1H, J = 8,5, 2,1 Hz), 6,84 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 1,61 (2, 6H).
Ejemplo 3 Ácido [1,4-dihidro-4,4-dimetil-2-oxo-2H-3,1-benzoxazin-6-il)borónico
A una solución de 6-bromo-4,4-dimetil-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona (2 g, 7,8 mmol), en THF anhidro (60 ml), se añadió una solución de n-BuLi en hexano (10 M, 2,4 ml, 24 mmol) a -78ºC bajo nitrógeno. Tras ser agitada a -78ºC durante 30 minutos, se obtuvo una lechada y se trató con triisopropil borato (6,5 ml, 28 mmol). La solución de reacción fue calentada lentamente hasta la temperatura ambiente, y extinguida con solución acuosa de ácido clorhídrico 1N (60 ml). Se añadió acetato de etilo (100 ml) y se separó la capa orgánica, y se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo (3 x 60 ml). La capa orgánica combinada fue lavada con salmuera y secada con MgSO_{4}. El solvente fue extraído en vacío y el residuo fue purificado mediante cromatografía flash de gel de sílice (acetato de etilo: hexano, 2:1) para proporcionar ácido (1,4-dihidro-4,4-dimetil-2-oxo-2H-3,1-benzoxazin-6-il)borónico en forma de sólido blanco (1,4 g, 81%); p.f. 249-250ºC; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 10,21 (s, 1H, D_{2}O intercambiable), 7,90-7,95 (br s, 2H, D_{2}O intercambiable), 7,67 (m, 2H), 6,79 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 1,61 (s, 6H); MS (ESI) m/z 222 ([M + H]^{+}, 87%).
Ejemplo 4 6-(3-clorofenil)-4,4-dimetil-1,4-dihidrobenzo[d]oxazin-2-ona
Procedimiento A
Una mezcla de 6-bromo-4,4-dimetil-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona (1,5 g, 5,9 mmol), ácido 3-clorofenil borónico (1,83 g, 11,7 mmol), tetracis(trifenilfosfina)-paladio (O) (0,35 g, 0,3 mmol), y carbonato de sodio (2,48 g, 23,4 mmol) en una mezcla de DME y agua (40 ml/10 ml), fue desgasificada para extraer el oxígeno y después calentada a 85ºC bajo una capa de nitrógeno durante 3 horas. La mezcla de reacción fue enfriada hasta la temperatura ambiente y extinguida con solución acuosa saturada de cloruro de amonio (20 ml). Se añadió acetato de etilo (50 ml) y se separó la capa orgánica. La capa orgánica fue extraída con acetato de etilo (3 x 15 ml). Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera y secadas con MgSO_{4}. El solvente fue extraído en vacío y el residuo fue purificado mediante cromatografía flash de gel de sílice (hexano: acetato de etilo, 2:1) para proporcionar 6-(3-clorofenil)-4,4-dimetil-1,4-dihidrobenzo[d][1,3]oxazin-Z-ona en forma de sólido amarillento (1,4 g, 82%); p.f. 158-159ºC; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 10,31 (s, 1H, D_{2}O intercambiable), 7,75 (s, 1H), 7,61 (m, 3H), 7,46 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,39 (dd, 1H, J = 7,0, 1,1 Hz), 6,98 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 1,68 (s, 6H); Anal. calc. para C_{16}H_{14}ClNO_{2}\cdot0,1 H_{2}O; C, 66,37; H, 4,94; N, 4,84. Encontrado: C, 66,14; H, 4,61; N, 4,71.
Ejemplo 5 6-(3-Bromo-5-fluorofenil)-4,4-dimetil-1,4-dihidrobenzo[d][1,3]oxazin-2-ona
Procedimiento B
Una mezcla de ácido (1,4-dihidro-4,4-dimetil-2-oxo-2H-3,1-benzoxazin-6-il)borónico (2,22 g, 10 mmol), 1,3-dibromo-5-fluorobenzeno (3,05 g, 12 mmol), tetracis(trifenilfosfina)paladio (O) (0,6 g, 0,52 mmol), y carbonato de sodio (2,2 g, 21 mmol) en una mezcla de DME en agua (70 ml/15 ml), fue desgasificada par extraer el oxígeno, y a continuación calentada a 85ºC bajo una capa de nitrógeno durante 3 horas. La mezcla de reacción fue enfriada hasta la temperatura ambiente y extinguida con solución acuosa saturada de cloruro de amonio (20 ml). Se añadió acetato de etilo (100 ml) y se separó la capa orgánica. La capa acuosa fue extraída con acetato de etilo (3 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera y secadas con MgSO_{4}. El solvente fue extraído en vacío y el residuo fue purificado mediante cromatografía flash de gel de sílice (hexano: acetato de etilo, 1:1) para obtener 6-(3-bromo-5-fluorofenil)-4,4-dimetil-1,4-dihidrobenzo[d][1,3]oxazin-2-ona en forma de sólido blanco (1,4 g, 40%); p.f. 182-183ºC; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 10,36 (s, 1H, D_{2}O intercambiable), 7,78 (s, 1H), 7,58-7,65 (m, 3H), 7,49 (dd, 1H, J = 8,3, 1,8 Hz), 6,96 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 1,69 (s, 6H); ^{19}F-NMR (DMSO-d_{6}) \delta-112,46 (m, 1F); MS (CI) m/z 352 ([M + H]^{+}, 78%), 350 ([M + H]^{+}, 75%). Anal. calc. para C_{16}H_{13}BrFNO_{2}; C, 54,88; H, 3,74; N, 4,00. Encontrado; C, 54,83; H, 3,82; N, 3,95.
Ejemplo 6 3-(4,4-Dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-il)-5-fluorobenzonitrilo
Una mezcla de 6-(3-bromo-5-fluorofenil)-4,4-dimetil-2H-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona (1 g, 2,8 mmol), cianuro de zinc (0,2 g, 1,7 mmol), y tetracis(trifenilfosfina)-paladio (O) (0,2 g, 0,17 mmol) en DMF seco (20 ml), fue desgasificada para extraer el oxígeno y a continuación se calentó a 85ºC bajo una capa de nitrógeno durante 6,5 horas. La solución de reacción fue enfriada hasta la temperatura ambiente y vertida sobre una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (100 ml). Apareció un precipitado blanco y fue recogido sobre un filtro. El sólido blanco fue lavado con agua destilada (3 x 20 ml) y disuelto en una mezcla de acetato de etilo y de hexano (1:1). La solución fue aplicada sobre un soporte de gel de sílice y fue eluida con una mezcla de acetato de etilo y de hexano (1:1). Después de que se retiró el solvente, se obtuvo 3-(4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-il)-5-fluorobenzonitrilo en forma de sólido blanco (0,7 g, 84%); p.f. 253-254ºC; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 10,4 (s, 1H, D_{2}O intercambiable), 8,13 (s, 1H), 7,92 (m, 1H), 7,73 (m, 2H), 6,98 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 1,68 (s, 6H); ^{19}F-NMR (DMSO-d_{6}) \delta -112,25 (m, 1F); MS (EI) m/z 296 (M^{+}, 65%); Anal. calc. para C_{17}H_{13}FN_{2}O_{2}; C, 68,91; H, 4,42; N, 9,45. Encontrado: C, 68,85; H, 4,58; N, 9,14.
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Ejemplo 7 4-(4,4-Dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-il)-tiofeno-2-carbonitrilo
El producto fue preparado a partir de ácido (1,4-dihidro-4,4-dimetil-2-oxo-2H-3,1-benzoxazin-6-il)borónico y de 4-bromo-2-tiofenocarbonitrilo de acuerdo con el procedimiento que se ha expuesto en el Ejemplo 5, en forma de sólido amarillento: p.f. 230-231ºC (descompuesto); ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta 8,32 (s, 1H, D_{2}O intercambiable), 7,83 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 7,61 (d, 1H, J = 1,4 Hz), 7,43 (dd, 1H, J = 8,2, 1,9 Hz), 7,29 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 6,85 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 1,78 (s, 6H); MS (EI) m/z 283 ([M + H]^{-}, 100%); Anal. calc. para C_{15}H_{12}N_{2}O_{2}S\cdot0,2 H_{2}O; C, 62,57; H, 4,34; N, 9,73. Encontrado: C, 62,48; H, 4,31; N, 9,64.
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Ejemplo 8 6-(3-clorofenil)-4,4-dimetil-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-tiona
Una mezcla de 6-(3-clorofenil)-4,4-dimetil-1,4-dihidro-benzo[d]-[1,3]oxazin-2-ona (0,15 g, 0,5 mmol) y de reactivo de Lawesson (0,24 g, 0,6 mmol) en o-xileno anhidro, fue calentada a reflujo bajo nitrógeno durante 3 horas. El solvente fue extraído y el residuo fue purificado mediante cromatografía flash (gel de sílice, hexano: acetato de etilo, 6:1) para obtener el compuesto del enunciado en forma de sólido blanco (80 mg, 52%); p.f. 183-184ºC; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 12,25 (s, 1H, D_{2}O intercambiable), 7,78 (t, 1H, J = 1,7 Hz), 7,63-7,70 (m, 3H), 7,49 (t, 1H, J 0 7,8 Hz), 7,42 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,12 (d, 8,8 Hz), 1,72 (s, 6H); MS (EI) m/z 303 (M^{+}, 100%), 305 (M^{+}, 32%); Anal. calc. para C_{16}H_{14}ClNOS; C, 63,26; H, 4,64; N, 4,61. Encontrado: C, 63,37; h, 4,62; N, 4,54.
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Ejemplo 9 4-(4,4-Dimetil-2-tioxo-1,4-dihidro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-il)-tiofeno-2-carbonitrilo
Una mezcla de 4-(4,4-dimetil-2-oxo-1,4-doihidro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-il)-tiofeno-2-carbonitrilo (0,23 g, 0,8 mmol) y reactivo de Lawesson (0,38 g, 0,96 mmol) en o-xileno anhidro, fue calentada a reflujo bajo nitrógeno durante 3 horas. El solvente fue extraído en vacío y el residuo fue purificado mediante cromatografía flash (gel de sílice, hexano: acetato de etilo, 3:1) para obtener el compuesto del enunciado en forma de un sólido amarillo (85 mg, 35%); p.f. 242-243ºC; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 12,22 (s, 1H, D_{2}O intercambiable), 8,50 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 8,37 (d, 1H, J = 1,0 Hz), 7,71 (m, 2H), 7,09 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 1,69 (s, 6H); MS (APCI) m/z 301 ([M + H]^{+}, 100%); Anal. calc. para C_{15}H_{12}N_{2}OS_{2}: C, 59,97; H, 4,03; N, 9,33. Encontrado: C, 59, 57; H, 3,85; N, 9,14.
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Ejemplo 10 6-Bromo-4,4-dimetil-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-tiona
El producto fue preparado, a partir de 6-bromo-4,4-dimetil-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona y de reactivo de Lawesson, utilizando el procedimiento del Ejemplo 9, en forma de sólido blanco; p.f. 221-222,5ºC; ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta 9,38 (s, 1H, D_{2}O intercambiable), 7,42 (dd, 1H, J = 8,5, 2,1 Hz), 7,29 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 6,76 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 1,76 (s, 6H); MS (EI) m/z 272 ([M + H]^{+}, 94%), 274 ([M + H]^{+}, 100%).
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Ejemplo 11 3-(4,4-Dimetil-2-tioxo-1,4-dihidro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-il)-5-fluorobenzonitrilo
El producto fue preparado, a partir de 3-(4,4,-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-il)-5-fluorobenzonitrilo y de reactivo de Lawesson, utilizando el procedimiento del Ejemplo 9, en forma de sólido amarillo: 248-249ºC; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 12,3 (s, 1H), 8,15 (bs, 1H), 8,02 (d, 1H, J = 10,48 Hz), 7,85-7,78 (m, 3H), 7,13 (d, 1H, J = 8,92 Hz), 1,71 (s, 6H); MS (APCI) m/z 313 ([M + H]^{+}, 100%); Anal. calc. para C_{17}H_{13}FN_{2}OS; C, 65,37; H, 4,19; N, 8,97. Encontrado: C, 65,26; H, 4,31; N, 8,61.
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Ejemplo 12 3-(4,4-Dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-il)-benzonitrilo
Una mezcla de ácido (1,4-dihidro-4,4-dimetil-2-oxo-2H-3,1-benzoxazin-6-il)borónico (2,22 g, 10 mmol), 3-bromobenzonitrilo (2,18 g, 12 mmol), tetracis(trifenilfosfina)paladio (O) (0,6 g, 052 mmol), y de carbonato de sodio (2,2 g, 21 mmol) en una mezcla de DME y agua (70 ml/15 ml) fue desgasificada para extraer el oxígeno, y a continuación fue calentada a 85ºC bajo una capa de nitrógeno durante 3 horas. La mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente y extinguida con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (20 ml). Se añadió acetato de etilo (100 ml), y se separó la capa orgánica. La capa acuosa fue extraída con acetato de etilo (3 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera y secadas con MGSO_{4}. El solvente fue extraído en vacío y el residuo fue purificado mediante cromatografía de flash de gel de sílice (hexano: acetato de etilo, 1:1) para proporcionar 3-(4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-il)-benzonitrilo en forma de sólido blanquecino (0,7 g, 25%); p.f. 236-237ºC; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 10,34 (s, 1H, D_{2}O intercambiable), 8,21 (s, 1H), 8,02 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,79 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,60-7,70 (m, 3H), 6,98 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 1,71 (2, 6H); Anal. calc. para C_{17}H_{14}N_{2}O_{2}\cdot0,1 H_{2}O: C, 72,89; H, 5,11; N, 10,00. Encontrado: C, 72,75; H, 5,05, N, 9,65.
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Ejemplo 13 3-(4,4-Dimetil-2-tioxo-1,4-dihidro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-il)-benzonitrilo
Una mezcla de 3-(4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-il)-benzonitrilo (1 g, 3,6 mmol) y reactivo de Lawesson (1,8 g, 4,3 mmol) en o-xileno (30 ml), fue calentada a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción fue enfriada a la temperatura ambiente, vertida en acetato de etilo (50 ml) y lavada con HCl 1N (2 x 20 ml). La capa orgánica fue secada sobre sulfato de sodio y concentrada. El residuo fue purificado mediante cromatografía flash (gel de sílice, 20% acetato de etilo/hexano) para obtener 3-(4,4-dimetil-2-tioxo-1,4-dihidro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-il)-benzonitrilo (0,21 g, 20%) en forma de sólido blanco: p.f. 236-236ºC, ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 12,3 (s, 1H), 8,05 (d, 1H, J = 8,07 Hz), 7,82 (d, 1H, J = 7,68 Hz), 7,74-7,64 (m, 3H), 7,14 (d, 1H, J = 8,78 Hz), 1,71 (s, 6H); MS (APCI) m/z 295 ([M + H]^{+}, 100%); Anal. calc. para C_{17}H_{14}N_{2}OS: C, 69,36; H, 4,79; N, 9,52. Encontrado: C, 68, 35; H, 4,91; N, 9,07.
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Ejemplo 14 Eficacia en los ensayos relevantes
Los compuestos de esta invención fueron probados en el ensayo que se describe a continuación, y su eficacia estuvo en gama de 0,01 nM a 5 \muM en los ensayos in vitro, y de 0,001 a 300 mg/kg en los ensayos in vivo. Los ejemplos elegidos aparecen relacionados en la Tabla 1 que sigue.
TABLA 1
33
(1) Ensayo de proliferación ce células T47D
El objetivo de este ensayo consiste en la determinación de la eficacia progestacional y anti-progestacional utilizando un ensayo de proliferación celular en células T47D. Se midió el efecto del compuesto sobre la síntesis de ADN en las células T47D. Los materiales y los procedimientos utilizados en este ensayo son como sigue.
a. Medio de crecimiento: DMEM-F12 (1:1) (GIBCO, BRL) suplementado con 10% (v/v) de suero fetal de bovino (sin inactivar por calentamiento), 100 U/ml de penicilina, 100 mg/ml de estreptomicina, y 2 mM de GlutaMax (GIBCO, BRL).
b. Medio de tratamiento: Medio Esencial Mínimo (MEM) (#51200-038GIBCO, BRL) suplementado libre de rojo fenol con 0,5% de suero fetal de bovino despojado de carbón, 100 U/ml de penicilina, 200 mg/ml de estreptomicina, y 2 mM de GlutaMax (GIBCO, BRL).
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c. Cultivo celular
Las células de la cepa T47D se mantuvieron en el medio de crecimiento. Para el ensayo de incorporación de BrdU, las células fueron colocadas en placas de 96 pocillos (Falcon, Becton Dickinson Labware) a razón de 10.000 células/pocillo en el medio de crecimiento. Tras incubación durante la noche, el medio fue cambiado a un medio de tratamiento, y las células fueron cultivadas durante 24 horas adicionales con anterioridad al tratamiento. Los compuestos de la cepa fueron disueltos en un vehículo apropiado (100% etanol o 50% etanol/50% DMSO), posteriormente diluido en el medio de tratamiento y añadido a las células. Los compuestos de progestina y de anti-progestina de referencia están expuestos en curvas de respuesta de dosis completa. La concentración final de vehículo es de 0,1%. En pocillos de control, las células reciben el vehículo solamente. Las anti-progestinas han sido probadas en presencia de trimegestona 0,03 nM, el agonista de la progestina de referencia. Veinticuatro horas después del tratamiento, el medio se desechó y las células fueron etiquetadas con BrdU 10 mM (Amersham Life Science, Arlington Heights, IL) en el medio de tratamiento durante 4 horas.
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d. Ensayo de Proliferación Celular
Al final del etiquetado de BrdU, el medio fue extraído y se midió la incorporación de BrdU utilizando un kit ELISA de proliferación celular (#RPN 250, Amersham Life Science) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. De forma resumida, las células se fijan en fijador que contiene etanol durante 30 minutos, seguido de incubación en un amortiguador de bloqueo durante 30 minutos para reducir el medio. Se añade a los pocillos anticuerpo anti-BrdU etiquetado como peroxidasa, y se incuba durante 60 minutos. Las células son enjuagadas tres veces con PBS e incubadas con substrato de 3,3'5,5'-tetrametilbenzidina (TMB) durante 10-20 minutos, dependiendo de la eficacia de los compuestos probados. A continuación se añaden 25 \mul de ácido sulfúrico 1M a cada pocillo, para detener la reacción de color, y se lee la densidad óptica en un lector de placa a 450 nm dentro de los 5 minutos.
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e. Análisis de Resultados
Se utilizaron los datos transformados de raíz cuadrada para el análisis de la varianza y de la curva de respuesta de dosificación no lineal tanto para el modo agonista como para el antagonista. Se utilizó ponderación de Huber para reducir los efectos de los resultados aislados. Los valores EC_{50} o IC_{50} se calcular a partir de los valores transformados. Se utilizó software JMP (SAS Institute, Inc) tanto para análisis de varianza de un sentido como para análisis de respuesta de dosificación no lineal en ambos estudios de respuesta simple y de respuesta de dosificación.
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f. Compuestos de Referencia
La trimegestona y el acetato de medroxiprogesterona (MPA) son las progestinas de referencia, y el RU486 es la anti-progestina de referencia. Todos los compuestos de referencia se desarrollaron según curvas de respuesta de dosificación completa, y se calcularon los valores de EC_{50} o IC_{50}.
TABLA 2 EC_{50} estimado, error estándar (SE), e intervalos de confianza (CI) al 95% para estudios individuales
34 
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TABLA 3 IC_{50} estimado, error estándar, e intervalo al 95% de confianza para la anti-progestina, RU486
35 
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EC_{50}: Concentración de un compuesto que da un incremento semi-máximo en incorporación de BrdU con ES; IC_{50}: Concentración de un compuesto que da una reducción semi-máxima en incorporación de BrdU inducido con 0,1 trimegestona, con SE.
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(2) Ensayo de decidualización de ratas
El objetivo de este procedimiento ha sido utilizado para evaluar el efecto de las progestinas y las anti-progestinas en la decidualización uterina de las ratas, y comparar las eficacias relativas de los diversos compuestos de prueba. Los materiales y procedimientos utilizados en este ensayo, son como sigue.
a. Procedimientos: Se disolvieron compuestos de prueba en etanol al 100% y se mezclaron con aceite 8vehículo). Las soluciones de la cepa de compuestos de prueba en aceite (Mazola®), se prepararon a continuación mediante calentamiento de la mezcla (-80ºC) para evaporar el etanol. Los compuestos de prueba se diluyen a continuación con aceite de maíz al 100% o con etanol al 10% con anterioridad al tratamiento de los animales. No se encontró diferencia en la respuesta decidual cuando se compararon estos dos vehículos.
b. Animales (protocolo RACUC #5002)
Ratas hembra Sprague-Dawley maduras ovariectomizadas (\sim60 días de edad y 230 g) fueron obtenidas en Taconic (Taconic Farms, NY) a continuación de la cirugía. La ovariectomía se realizó al menos 10 días antes del tratamiento para reducir la circulación de esteroides sexuales. Los animales se alojaron bajo un ciclo de luz/oscuridad durante 12 horas, y se les suministró alimento estándar para ratas y agua ad libitum.
c. Tratamiento
Las ratas se pesaron y se asignaron aleatoriamente a grupos de 4 ó 5 con anterioridad al tratamiento. Se administraron los compuestos de prueba por inyección subcutánea en la nuca o mediante el cebo, utilizando 0,5 ml. Los animales se trataron una vez al día durante siete días. Para comprobar las anti-progestinas, se suministraron a los animales los compuestos de prueba y una dosis de progesterona EC_{50} (5,6 mg/kg) durante los tres primeros días de tratamiento. A continuación de la estimulación decidual, los animales siguieron recibiendo progesterona hasta la necropsia cuatro días más tarde.
d. Dosificación
Las dosis se prepararon en base al peso corporal medio del grupo en mg/kg. En todos los estudios, se incluye un grupo de control que recibe el vehículo. La determinación de las curvas de respuesta de dosificación se lleva a cabo utilizando dosis con incrementos medios diarios (por ejemplo, 0,1, 0,3, 1,0, 3,0 mg/kg).
e. Inducción decidual
Aproximadamente 24 horas después de la tercera inyección, se indujo decidualización en una de las trompas uterinas arañando el epitelio luminal anti-mesometrial con una aguja roma 21 G. La trompa del lado contrario no se arañó y sirve como control no estimulado. Aproximadamente 24 horas después del tratamiento final, las ratas se sacrificaron por asfixia con CO_{2}, y se midió su peso corporal. Los úteros fueron retirados y se recortó la grasa. Las trompas uterinas decidualizada (trompa D) y de control (trompa C), fueron pesadas por separado.
f. Análisis de Resultados
Se calculó el aumento de peso de la trompa uterina decidualizada mediante trompa D/trompa C, y se utilizó transformación logarítmica para optimizar la normalidad y la homogeneidad de la varianza. Se utilizó el estimador M de Huber para rebajar el peso de las observaciones transformadas sobresalientes tanto para la adaptación de la curva de respuesta de dosificación como para el análisis en un solo sentido de la varianza. Se utilizó software JMP (SAS Institute, Inc) para ambos análisis ANOVA de un solo sentido y de respuesta de dosificación no lineal.
g. Compuestos de Referencia
Todos los compuestos de referencia de progestina fueron desarrollados en curvas de respuesta de dosis completa, y se calculó el EC_{50} para el peso húmedo uterino.
TABLA 4 EC_{50} estimado, error estándar (SE), e intervalos al 95% de confianza para los estudios individuales
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TABLA 5 EC_{50} medio estimado, error estándar, e intervalos al 95% de confianza para curvas de respuesta de dosificación de 3 compuestos de referencia
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TABLA 6 IC_{50} estimado, error estándar, e intervalo de confianza al 95% para la anti-progestina, RU 486
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Concentración: Concentración de compuesto en el ensayo (peso corporal en mg/kg por defecto)
Vía de administración: Vía por la que se administró el compuesto a los animales
Peso corporal: Peso corporal medio total del animal (en kg por defecto)
Trompa D: Peso húmedo de la trompa uterina decidualizada (en mg por defecto)
Trompa C: Peso húmedo de la trompa uterina de control (en mg por defecto)
Respuesta decidual: [(D-C)/C]x100%
Actividad progestacional: Los compuestos que inducen la decidualización significativamente (p<0,05) en comparación con control de vehículo, se consideran activos
Actividad anti-progestacional: Los compuestos que reducen la decidualización inducida por progesterona EC_{50} significativamente (p<0,05)
EC_{50} para el peso uterino: Concentración de compuesto que proporciona un incremento semi-máximo en la respuesta decidual (mg/kg por defecto)
IC_{50} para el peso uterino: Concentración de compuesto que proporciona la reducción semi-máxima en la respuesta decidual inducida por progesterona EC_{50} (mg/kg por defecto).
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(3) Ensayo de PRE-luciferasa en células CV-1
El objeto de este ensayo consiste en determinar la eficacia progestacional o anti-progestacional del compuesto en base a su efecto sobre la actividad del presentador de PRE-luciferasa en células CV-1 co-transfectadas con plásmidos PR y PRE-luciferasa humanos. Los procedimientos materiales utilizados en el ensayo fueron como sigue:
a. Medio: El medio de crecimiento fue el siguiente: DMEM (BioWhittaker) que contiene el 10% (v/v) de suero fetal de bovino (inactivado con calor), 0,1 mM de aminoácidos no esenciales MEM, 100 U/ml de penicilina, 100 mg/ml de estreptomicina, y 2 nM de GlutaMax(GIBCO, BRL). El medio experimental fue el siguiente: DMEM (BioWhittaker), libre de rojo fenol, que contenía el 10% (v/v) de suero fetal bovino despojado de carbón (inactivado con calor), 0,1 mM de aminoácidos no esenciales MEM, 100 U/ml de penicilina, 100 mg/ml de estreptomicina, y 2 mM de GlutaMax (GIBCO, BRL).
b. Cultivo celular, transfección, tratamiento y ensayo de luciferasa
Células de la cepa CV-1 se mantuvieron en el medio de crecimiento. La co-transfección se realizó utilizando 1,2 x 10^{7} células, 5 mg de plásmido pLEM con hPR-B insertado en los sitios Sph1 y BamH1, 10 mg de plásmido pGL3 con dos PREs corriente arriba de la secuencia de luciferasa, y 50 mg de ADN de timo de becerro sonicado como ADN portador en 250 ml. La electroporación se llevó a cabo a 260 V y 1.000 mF en un Pulsador Genético Biorad II. Tras la electroporación, las células fueron suspendidas en el medio de crecimiento y se colocaron en una placa de 96 pocillos a razón de 40.000 células/pocillo en 200 \mul. A continuación de la incubación durante la noche, se cambió el medio por un medio experimental. Las células se trataron entonces con compuestos de prueba o de referencia en el medio experimental. Los compuestos se probaron en cuanto a la actividad anti-progestacional en presencia de progesterona 3 nM. Veinticuatro horas después del tratamiento, el medio se desechó, las células se lavaron tres veces con D-PBS (GIBCO, BRL). Cincuenta \mul de amortiguador de lisis celular (Promega, Madison, WI) fueron añadidos a cada pocillo, y las placas se agitaron durante 15 minutos en un Agitador de Placa Titer (Lab Line Instrument, Inc). La actividad de la luciferasa se midió con la utilización de reactivos de luciferasa procedentes de Promega.
c. Análisis de Resultados
Cada tratamiento consiste en al 4 réplicas. Los datos transformados logarítmicos fueron utilizados para el análisis de varianza y la adaptación de curva de respuesta de dosificación no lineal tanto para el modo agonista como para el antagonista. Se utilizó ponderación de Huber para reducir los efectos de los resultados aislados. Se calcularon los valores de EC_{50} o IC_{50} a partir de los valores transformados. Se utilizó software JMP (SAS Institute, Inc) tanto para el análisis de varianza de un solo sentido como para los análisis de respuesta no lineal.
d. Compuestos de Referencia
La progesterona y la trimegestona son progestinas de referencia, y la RU486 es la anti-progestina de referencia. Todos los compuestos de referencia se desarrollaron en curvas de respuesta de dosificación completa y se calcularon los valores de EC_{50} o de IC_{50}.
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TABLA 8 EC_{50} estimado, error estándar (SE), e intervalos de confianza al 95% (CI) para las progestinas de referencia procedentes de tres estudios individuales
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Actividad progestacional: Los compuestos que incrementan la actividad de la PRE-luciferasa significativamente (p<0,05) en comparación con el control de vehículo, se consideran activos.
Actividad anti-progestacional: Compuestos que reducen la actividad de la PRE-luciferasa inducida por progesterona 3 nM significativamente (p<0,05).
EC_{50}: Concentración de un compuesto que da un incremento semi-máximo de la actividad de la PRE-luciferasa (nM por defecto) con SE.
IC_{50}: Concentración de un compuesto que da una reducción semi-máxima de la actividad de PRE-luciferasa inducida por progesterona 3 nM (nM por defecto) con S\cdot.
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Ejemplo 15 6-(3-fluorofenil)-4-metil-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazina-2-tiona
Se preparó 4-amino-3'-fluoro[1,1'-bifenil]-3-carbonitrilo a partir de ácido 3-fluorofenil borónico y de 2-amino-5-bromobenzonitrilo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 4. Una solución de 4-amino-3'-fluoro[1,1'-bifenil]-3-carbonitrilo (6,65 g, 31,3 mmol) en THF anhidro (100 ml) fue tratada gota a gota a temperatura ambiente bajo nitrógeno con bromuro de metilmagnesio (3,0 M en éter, 21 ml, 63 mmol). La mezcla de reacción fue calentada a continuación a reflujo suave durante 1,5 horas, enfriada a temperatura ambiente, y tratada con solución acuosa 3N de cloruro de hidrógeno (30 ml). La mezcla resultante fue calentada a reflujo durante 3 horas, enfriada a temperatura ambiente, y ajustada a un pH de 5-6 mediante la adición de una solución acuosa saturada de carbonato de sodio. Se añadió acetato de etilo (100 ml), se separó la capa orgánica y la capa acuosa fue extraída con acetato de etilo (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas fueron secadas (MgSO_{4}) y evaporadas. El residuo fue purificado mediante cromatografía de gel de sílice (hexano: acetato de etilo, 3:1) para obtener 1-(4-amino-3'-fluoro[1,1'-bifenil]-3-il)etanona (3,1 g, 43%), p.f. 156-157ºC.
Una solución de 1-(4-amino-3'-fluoro[1,1'-bifenil]-3-il)etanona (3 g, 13 mmol) en metanol anhidro (60 ml) fue tratada a continuación, a temperatura ambiente, bajo nitrógeno, con borohidruro de sodio según un modo en forma de porción. Tras la adición, la mezcla de reacción fue agitada durante 4 horas, tratada con solución saturada de sulfato de amonio acuoso (50 ml) y con acetato de etilo (100 ml). La capa orgánica fue separada, secada (MgSO_{4}), y evaporada en vacío. El residuo fue purificado por cromatografía de gel de sílice (hexano: acetato de tilo, 3:1) para producir 1-(4-amino-3'-fluoro[1,1'-bifenil]-3-il)etanol en forma de un sólido blanco (2 g, 67%); p.f. 136-137ºC.
Una mezcla del alcohol anterior (0,2 g, 0,87 mmol) y de trifosgeno en THF anhidro (20 ml), fue agitada a temperatura ambiente bajo nitrógeno. Después de 15 minutos, la mezcla fue tratada con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (30 ml) y de acetato de tilo (40 ml). La capa orgánica fue separada, secada (MgSO_{4}), y evaporada para proporcionar 6-(3-fluorofenil)-4-metil-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona en forma de un sólido blanco (0,18 g, 81%); p.f. 160-161ºC; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 10,31 (s, 1H), 7,62 (dd, 1H, J = 8,2, 1,9 Hz), 7,57 (s, 1H), 7,44-7,53 (m, 3H), 7,12-7,20 (m, 1H), 6,97 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 5,57 (q, 1H, J = 6,6 Hz), 1,63 (d, 3H, J = 6,6 Hz). MS (ESI) m/z 256 [M-H]^{-}.
Una solución de 6-(3-fluorofenil)-4-metil-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona (0,15 g, 0,58 mmol) en tolueno, fue tratada con reactivo de Lawesson de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 9 para producir 6-(3-fluorofenil)-4-metil-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-tiona (0,08 g, 50%) en forma de un sólido blanquecino (0,08 g, 50%); p.f. 173-174ºC; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 12,27 (s, 1H), 7,70 (dd, 1H, J = 8,2, 2,0 Hz), 7,62 (s, 1H), 7,46-7,56 (m, 3H), 7,15-7,22 (m, 1H), 7,11 (d, 1H, J= 8,3 Hz), 5,6 (q, 1H, J = 8,2, 2,0 Hz), 7,62 (s, 1H), 7,46-7,56 (m, 3H), 7,15-7,22 (m, 1H), 7,11 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 5,64 (q, 1H, J = 6,6 Hz), 1,67 (d, 3H, J = 6,6 Hz); MS (ESI) m/z 272 (M-H)^{-}.
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Ejemplo 16 5-(4,4-Dimetil-2-tioxo-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-6-il)-4-metiltiofeno-2-carbonitrilo
Se preparó 5-(4, 4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-il)-4-metiltiofeno-2-carbonitrilo, de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 5, utilizando ácido (1,4-dihidro-4,4-dimetil-2-oxo-2H-3,1-benzoxazin-6-il)borónico y 5-bromo-4-metil-2-tiofenocarbonitrilo, en forma de un sólido blanquecino: p.f. 195-200ºC; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 10,2 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,41-7,44 (m, 2H), 7,01 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 2,28 (S, 3H), 1,64 (S, 6H); MS (APCI) m/z 299 [M + H]^{+}; Anal. calc. para C_{1h}H_{14}N_{2}O_{2}S; C, 64,41; H, 4,75; N, 8,89. Encontrado: C, 64,64; H, 4,62; N, 9,39.
A una solución de 5-(4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-6-il)-4-metiltiofeno-2-carbonitirlo (5 g, 16,7 mmol) en tolueno anhidro, se añadió a temperatura ambiente un capa de nitrógeno, el reactivo de Lawesson (6 g, 14,8 mmol). La mezcla de reacción fue calentada a reflujo durante 2 horas, seguido de un enfriamiento hasta la temperatura ambiente, y el solvente fue extraído en vacío. El residuo fue purificado mediante cromatografía de columna de gel de sílice (THF: hexano, 1:3) para producir el compuesto del enunciado en forma de un sólido amarillento (2,4 g, 46%): p.f. 211-212ºC; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 12,3 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,46-7,52 (m, 2H), 7,16 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 2,30 (S, 3H), 1,68 (S, 6H); MS (ESI) m/z 313 [M-H]^{-}; Anal. calc. para C_{16}H_{14}N_{2}OS_{2}; C, 61,12; H, 4,49; N, 8,91. Encontrado: C, 60,91; H, 4,48; N, 8,66.
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Ejemplo 17 Ter-butil 2-ciano-5-(4,4-dimetil-2-tioxo-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-6-il)-1H-pirrol-1-carboxilato
Una solución de 6-bromo-4,4-dimetil-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona (5,0 g, 20 mmol) y de tetracis(trifenilfosfina)paladio (0) (580 mg, 0,5 mmol) en tolueno (200 ml), fue agitada bajo un flujo de nitrógeno durante 25 minutos. A la solución se añadió posteriormente ácido 1-ter-butoxcarbonilpirrol-2-borónico (8,24 g, 39 mmol) en etanol absoluto (50 ml) y carbonato de potasio (5,39 g, 39 mmol) en aguas (50 ml). La mezcla se calentó a 80ºC durante 16 h y se dejó enfriar. La mezcla de reacción fue vertida en una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (200 ml) y extraída con acetato de etilo (3 x 200 ml). Las capas orgánicas fueron combinadas, lavadas con agua (200 ml) y con salmuera (100 ml) y secadas sobre sulfato de magnesio. La solución fue filtrada, concentrada en vacío, y el residuo fue purificado mediante cromatografía de columna flash sobre gel de sílice (30% acetato de etilo/hexano) para obtener ter-butil éster del ácido 2-(4,4-dimetil2-oxo-1,4-dihidro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-il)-pirrol-1-carboxílico (4,0 g, 58%) en forma de sólido de color tostado, p.f. 172-173ºC.
A una solución de ter-butil éster del ácido 2-(4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-il-pirrol-1-carboxílido (2,0 g, 5,8 mmol) en THF (anhidro, 50 ml) a -78ºC, se añadió clorosulfonil isocianato (0,66 ml, 6,7 mmol). Después de 90 minutos, se añadió DMF (9 ml, 116 mmol) y se dejó que la reacción se calentara hasta la temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue vertida en agua (50 ml) y el producto fue extraído con acetato de etilo (2 x 50 ml). Las capas orgánicas fueron combinadas, lavadas con salmuera (50 ml), secadas sobre sulfato de magnesio, filtradas y concentradas en vacío. La purificación mediante cromatografía de columna flash sobre gel de sílice (30% acetato de etilo/hexano) dio ter-butil éster del ácido 2-(4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-benzo[d][1,3]oxazinñ-6-il)-5-ciano-pirrol-1-carboxílico (1,1 g, 52%) en forma de polvo blanco, p.f. 165-167ºC; 1^{H} NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,36 (s, 9H), 1,61 (s, 6H), 6,44 (d, 1H, J = 3,7 Hz), 6,92 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,27-7,32 (m, 2H), 7,36 ('d', 1H, J = 1,5 Hz), 10,36 (s, 1H); MS (EI) m/z 367 [M]^{+}.
Al ter-butil éster del ácido 2-(4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-il)-5-ciano-pirrol-1-carboxílico (1,3 g, 35 mmol, 1 eq) en tolueno (130 ml) se añadió reactivo de Lawesson (1,58 g, 3,9 mmol, 1,1 eq) y la mezcla de reacción se calentó a 80ºC durante 2 horas. El solvente fue extraído en vacío y el residuo fue disuelto en acetona/diclorometano, y adsorbido sobre gel de sílice. La purificación mediante cromatografía de columna flash (10% acetato de etilo/hexano) proporcionó el producto (0,51 g, 38%) en forma de cristales amarillos. 1^{H} NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,35 (s, 9H), 1,64 (s, 6H), 6,47 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 7,07 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,32 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 7,37 (dd, 1H, J = 1,8, 8,1 Hz), 7,43 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 12,28 (s, 1H); MS (ESI)[M-H]^{-} = 382; Anal. calc. para C_{20}H_{21}N_{3}O_{3}S: C, 62,64; H, 5,52; N, 10,96. Encontrado: C, 62,53; H, 5,6; N, 10,87.
Ejemplo 18 5-(4,4-Dimetil-2-tioxo-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-6-il)-H-pirrol-2-carbonitrilo
A una solución de ter-butil 2-ciano-5-(4,4-dimetil-2-tioxo-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-6-il)-1H-pirrol-1-carboxilato (0,5 g, 1,3 mmol, 1 eq) en THF (5 ml) se añadió NaOEt (0,27 g, 3,9 mmol, 3 eq) en EtOH (5 ml) y la reacción fue calentada a 80ºC durante 2 horas. Los solventes fueron extraídos en vacío y el residuo repartido entre acetato de etilo (100 ml) y agua (100 ml). Las capas fueron separadas y la capa acuosa fue extraída con acetato de etilo (100 ml). Las capas orgánicas fueron combinadas, lavadas con salmuera (50 ml), secadas sobre sulfato de magnesio, filtradas y concentradas en vacío. La purificación mediante cromatografía de columna flash (10% acetato de etilo/hexano) proporcionó el compuesto del enunciado (0,27 g, 73%) en forma de un polvo marrón, p.f. 261-262ºC. ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,68 (s, 6H), 6,72-6,73 (m, 1H), 6,99-7,01 (m, 1H), 7,06 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,66-7,70 (m, 2H), 12,26 (s, 1H), 12,62 (2, 1H); MS (ESI) [M-H]^{-} = 282; Anal. calc. para C_{15}H_{13}N_{3}OS: C, 63,58; H, 4,62; N, 14,83. Encontrado: C, 63,25; H, 4,78; N, 15,11.
Ejemplo 19 [6-(4,4-dimetil-2-tioxo-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-6-il)piridin-2-il]acetonitrilo
Se preparó [6-(4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-6-il)piridin-2-il]acetonitrilo, de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 5, utilizando ácido (1,4-dihidro-4,4-dimetil-2-oxo-2H-3,1-benzoxazin-6-il)borónico y (6-bromo-2-piridil)acetonitrilo (J. Org. Chem., 1988, 53, 786-790), en forma de sólido blanquecino: p.f. 210-212ºC; ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,68 (s, 6H), 4,27 (s, 2H), 7,00 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,34 (d, 1H, J = 7,1 Hz), 7,89-7,96 (m, 2H), 8,00-8,05 (m, 2H), 10,42 (s, 1H); MS (ESI) [M-H]^{-} = 292; Anal. calc. para C_{17}H_{15}N_{3}O_{2}; C, 69,61; H, 5,15; N, 14,33. Encontrado: C, 68,49; H, 5,19; N, 13,74.
A [6-(4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-6-il)piridin-2-il]acetonitrilo (80 mg, 0,27 mmol, 1 eq) en p-xileno (10 ml), se añadió reactivo de Lawesson (55 mg, 0,14 mmol, 0,5 eq) y la reacción se calentó a reflujo durante 2 horas. La reacción fue enfriada hasta la temperatura ambiente y adsorbida sobre gel de sílice. La purificación mediante cromatografía de columna flash (50% acetato de etilo/hexano) sobre gel de sílice proporcionó el compuesto del enunciado (40 mg, 48%) en forma de un sólido blanquecino: p.f. 215-217ºC; ^{1}H NMR (d_{6}-DMSO, 300 MHz) \delta 1,71 (s, 6H), 4,28 (2, 2H), 7,15 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,36 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 7,89-7,99 (m, 2H), 8,04-8,11 (m, 2H), 12,32 (s, 1H); MS (ESI) [M-H]^{-} = 308; Anal. calc. para C_{17}H_{15}N_{3}OS; C, 66,00; H, 4,89; N, 13,58. Encontrado: C, 64,43; H, 4,65; N, 12,95.
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Ejemplo 20 5-(4,4-Dimetil-2-tioxo-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-6-il-1H-pirrol-2-carbonitrilo
Ter-butil éster del ácido 2-(4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-il)-5-cianopirrol-1-carboxílico (1 g, 2,7 mmol), se dispuso en un frasco de 25 ml con fondo redondeado, taponado con un septo de caucho y equipado con una entrada de nitrógeno y una aguja para permitir la salida del flujo gaseoso. Se mantuvo un vigoroso flujo de nitrógeno según se colocaba el frasco en un baño de aceite, y se calentó a 160ºC. Después de 20 minutos a esta temperatura, el frasco fue retirado del baño de aceite y se dejó enfriar. El residuo amarillo fue lavado en un frasco más grande con diclorometano/acetato de etilo, y adsorbido sobre una cantidad pequeña de gel de sílice. La purificación mediante cromatografía de columna flash sobre gel de sílice (40% acetato de etilo/hexano) proporcionó 5-(4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-6-il)-1H-pirrol-2-carbonitrilo (340 mg, 47%) en forma de polvo amarillo: p.f. 241-242ºC; ^{1}H NMR (d_{6}-DMSI, 300 MHz) \delta 1,65 (s, 6H), 6,67 (d, 1H, J = 3,9 Hz), 6,91 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 6,98 (d, 1H, J = 3,9 Hz), 7,61 (dd, 1H, J = 1,8, 8,3 Hz), 7,65 ('d', 1H, J = 1,6 Hz), 10,32 (s, 1H), 12,54 (bs, 1H); MS (EI) m/z 267 M^{+}; Anal. calc. para C_{15}H_{13}N_{3}O_{2}: C, 67,41; H, 4,90; N, 15,72. Encontrado: C, 67,19; H, 4,96; N, 15,35.
A una solución de 5-(4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-6-il)-1H-pirrol-2-carbonitrilo (1 eq, 71 mg, 0,27 mmol) en dimetilformamida (0,5 ml), se añadió carbonato de potasio (5 eq, 0,18 g, 0,135 mmol). Después de 10 minutos, se añadió yodometano (3 eq, 0,5 ml, 0,81 mmol) y la suspensión fue agitada durante 2 horas, vertida en agua (5 ml), y el producto fue extraído con acetato de etilo (3 x 5 ml). Las capas fueron separadas a continuación, la capa acuosa extraída con acetato de etilo (3 x 10 ml), y la capa orgánica combinada fue lavada con salmuera, secada sobre MgSO_{4} y purificada mediante cromatografía de columna flash sobre gel de sílice eluyendo con 30% acetato de etilo/hexano para proporcionar 5-(4,4-danetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-6-il)-1-metil-1H-pirrol-2-carbonitrilo (30 mg, 41%) en forma de un sólido blanco; MS (ES) m/z 280 (M-H)^{-}; Anal. calc. para C_{16}H_{15}N_{3}O_{2}; C, 68,3; H, 5, 37; N, 14,9. Encontrado: C, 68,4; H, 5,51; N, 14,6.
A una solución de 5-(4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-6-il)-1-metil-1H-pirrol-2-carbonitrilo (6,0 g, 22 mmol, 1 eq) en tolueno (600 ml) se añadió reactivo de Lawesson (5,9 g, 15 mmol, 0,65 eq) y la reacción se calentó a 80ºC durante 2 horas. La reacción fue enfriada a temperatura ambiente, vertida en agua (200 ml) y extraída con acetato de etilo (2 x 200 ml). Las capas orgánicas fueron combinadas, lavadas con salmuera (50 ml), secadas sobre sulfato de magnesio, filtradas y concentradas en vacío. La purificación mediante cromatografía de columna flash (5-10% acetato de etilo/hexano) proporcionó el compuesto del enunciado (2,0 g, 31%) en forma de sólido ligeramente amarillo: p.f. 225-228ºC. ^{1}H NMR (d_{6}-DMSO, 300 MHz) \delta 1,67 (s, 6H), 3,72 (s, 3H), 6,37 (dd, 1H, J = 0,8, 4,1 Hz), 7,04 (dd, 1H, J = 0,8, 4,1 Hz), 7,13 (m, 1H), 7,47 (m, 2H), 12,30 (s, 1H); MS (ESI) [M-H]^{-} = 296; Anal. calc. para C_{16}H_{15}N_{3}OS: C, 64,62; H, 5,08; N, 14,13. Encontrado: C, 64,7; H, 5,12; N, 14,17.
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Ejemplo 21 5-(4,4-dimetil-2-tioxo-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-6-il)-1H-pirrol-2-carbotiamida
A 4,4-dimetil-6-(5-ciano-1H-pirrol-2-il)-1,4-dihidrobenzo[d][1,3]oxazin-2-ona (6,0 g, 22,5 mmol) en p-xileno (100 ml), se añadió reactivo de Lawesson (5,9 g, 14,6 mmol, 0,65 eq) y la reacción se calentó a reflujo durante 3 horas. La reacción fue enfriada a temperatura ambiente, concentrada en vacío, y adsorbida sobre gel de sílice. La purificación mediante cromatografía de columna flash (30 % acetato de etilo/hexano) sobre gel de sílice, proporcionó el compuesto del enunciado (1,2 g, 17%) en forma de polvo amarillo. ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}), \delta 1,69 (s, 6H), 6,65 (dd, 1H, J = 2,2, 3,8 Hz), 6,98 (dd; 1H, J = 2,2, 3,8 Hz), 7,03 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,69 (dd, 1H, J = 1,6, 8,2 Hz), 7,81 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 8,92 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 11,19 (2, 1H), 12,22 (s, 1H), MS (ESI) [M + H]^{+} = 318, [M-H]^{-} = 316; Anal. calc. para C_{15}H_{15}N_{3}OS_{2}: C, 56,76; H, 4,76; N, 13,24. Encontrado: C, 56,78; H, 4,87; N, 12,54.
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Ejemplo 22 5-(4,4-Dimetil-2-tioxo-1,4-dihidro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-il)tiofeno-3-carbonitrilo
Se preparó 5-(4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-il)-tiofeno-3-carbonitrilo, de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 5, utilizando ácido (1,4-dihidro-4,4-dimetil-2-oxo-2H-3,1-benzoxin-6-il)borónico y 2-bromo-4-tiofenocarbonitrilo, en forma de sólido blanquecino: p.f. 255-260ºC; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 10,36 (s, 1H), 8,48 (d, 1H, J = 1,1 Hz), 7,88-7,87 (d, 1H, J = 1,3 Hz), 7,63 (d, 1H, J = 1,9 Hz), 7,56-7,54 (dd, 1H, J = 8,0, 2,0 Hz), 6,93 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 1,64 (s, 6H); MS (-ESI) m/z 283 (M-H)^{-}.
El compuesto del enunciado fue preparado de una manera similar al Ejemplo 16, utilizando 5-(4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-il)tiofeno-3-carbonitrilo y reactivo de Lawesson. El producto fue obtenido en forma de cristales amarillos: p.f. 258-259ºC. ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 12,3 (s, 1H), 8,54 (d, 1H, J = 0,9 Hz), 7,96 (s, 1H), 7,69-7,62 (m, 2H), 7,11-7,08 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 1,69 (s, 6H); MS (ESI) m/z 299 [M-H]; Anal. calc. para C_{15}H_{12}N_{2}OS_{2} ½ H_{2}O.
Ejemplo 23 5-(4,4-dimetil-2-tioxo-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-6-il)-1-etil-1H-pirrol-2-carbonitrilo
A una solución de 5-(4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-6-il)-1H-pirrol-2-carbonitrilo (1,3 g, 5 mmol) en dimetilformamida (25 ml), se añadió carbonato de potasio (1 g, 7,5 mmol), y yodometano (0,4 ml, 5,1 mmol), y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla fue triturada con acetato de etilo/agua, y la capa de acetato de etilo fue separada, secada sobre sulfato de magnesio, y concentrada en vacío. El residuo fue re-cristalizado a partir de acetato de etilo/hexano, para proporcionar 5-(4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-6-il)-1-etil-1H-pirrol-2-carbonitrilo (0,4 g, 27%): p.f. 200-202ºC; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) 1,25 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,64 (s, 6H), 4,07 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 6,29 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 7,0 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 7,34 (m, 2H), 10,42 (s, 1H) MS (ESI) m/z 2,94 (M-H)^{-}.
El compuesto del enunciado fue preparado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 16, a partir de 5-(4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-6-il)-1-etil-1H-pirrol-2-carbonitrilo y reactivo de Lawesson. El producto fue obtenido en forma de agujas blancas: p.f. 212-213ºC; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,25 (t, 3H, J = 7 Hz), 1,68 (s, 6H), 4,07 (q, J = 7 Hz, 2H), 6,32 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,42 (m, 2H), 12,33 (s, 1H); MS (ESI) m/z 310 (M-H)^{-}.
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Ejemplo 24 4-(1,2-Dihidro-2-tioxospiro[4H-3,1-benzoxazin-4,1-ciclohexan]-6-il)-2-tiofenocarbonitrilo
Se preparó 1-(2-amino-5-bromo-fenil)ciclohexanol, de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1, utilizando ácido 2-amino-5-bromobenzoico y reactivo de Grignard preparado a partir de 1,5-dibromopentano, en forma de un aceite claro: ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 7,07 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 7,03 (dd, 1H, J = 8,4, 2,4 Hz), 6,55 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 5,49 (s, 2H, D_{2}O intercambiable), 5,00 (s, 1H, D_{2}O intercambiable), 2,01 (d, 2H, J = 1,8 Hz), 1,66-1,77 (m, 2H), 1,44-1,61 (m, 4H), 1,16-1,34 (m, 2H); MS (ESI) m/z 270/272 ([M + H]^{+}, 98%/100%).
Se preparó 6-bromo-espiro[4H-3,1-benzoxazina-4,1'-ciclohexano-2-(1H)-ona) a partir de 1-(2-amino-5-bromo-fenil)ciclohexanol y carbonil diimidazol de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2. El producto fue obtenido en forma de sólido blanquecino: p.f. 208-210ºC; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 10,26 (s, 1H), 7,45 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,39 (dd, 1H, J = 8,2, 2,2 Hz), 6,81 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 1,90-1,97 (m,, 2H), 1,80-1,85 (m, 5H), 1,25-1,35 (m, 1H); MS (APCI) m/z 296 ([M + H]^{+}, 68%).
Ácido espiro-(4, 1'-ciclohexano-1,4-dihidro-2-oxo-2H-3,1-benzoxazin-6-il)borónico, preparado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 4 utilizando 6-bromo-espiro[4H-3,1-benzoxazina-4,1'-ciclohexano]-2-[1H]-ona, en forma de sólido blanquecino: p.f. 223-225ºC. ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 10,17 (s, 1H, D_{2}O intercambiable), 7,92 (s, 2H, D_{2}O intercambiable), 7,67 (S, 1H), 7,63 (dd, 1H, J = 8,0, 1,1 Hz), 6,81 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 1,93 (s, 1H), 1,57-1,88 (m, 7H), 1,24-1,34 (m, 1H); MS (ESI) m/z 262 (M + H)^{+}.
Se preparó 4-(1,2-dihidro-2-oxospiro[4H-3,1-benzoxazina-4,1-ciclohexano)-2-tiofenocarbonitrilo, de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 5 a partir de ácido espiro-(4,1'-ciclohexano-1,4-dihidro-2-oxo-2H-3,1-benzoxazin-6-il)borónico y 3-bromo-5-cianotiofeno, en forma de cristales blancos: p.f. 230-232ºC; IR (KBr) 2200 cm^{-1}; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 10,29 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,69-7,63 (m, 2H), 6,93-6,91 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 1,99-1,87 (m, 4H), 1,73-1,64 (m, 5H), 1,38-1,31 (m, 1H); MS(+)APCI m/z 325 (M + H)^{+}; Anal. calc. para C_{18}H_{15}N_{2}O_{2}S 1/4H_{2}O: C, 65,73; H, 5,06, N, 8,52. Encontrado: C, 65,55; H, 5,06; N, 8,22.
El compuesto del enunciado fue preparado, de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 16, utilizando 4-(1,2-dihidro-2-oxoespiro[4H-3,1-benzoxazina-4,1-ciclohexan]-6-il)-2-tiofenocarbonitrilo, en forma de sólido amarillo: p.f. 225-227ºC. ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta 8,98 (s, 1H9, 7,83 (d, 1H, J = 1,47 Hz), 7,63 (d, 1H, J = 1,47 Hz), 7,46 (dd, 1H, J = 8,2, 1,91 Hz), 7,32 (m, 1H), 6,86 (d, 1H, J = 8,19 Hz), 2,28-2,29 (m, 2H), 2,06-2,01 (m, 2H), 1,83-1,70 (m, 5H), 1,37-1,3 (m, 1H); MS (ES) m/z 339 ([M-H]^{-}).
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Ejemplo 25 5-(4,4-Dimetil-2-tioxo-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-6-il)-2-fluorobenzonitrilo
Se preparó 3-(4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-il)-4-fl.uorobenzonitrilo, a partir de ácido (1,4-dihidro-4,4-dimetil-2-oxo-2H-3,1-benzoxin-6-il)borónico y de 5-bromo-2-fluorobenzonitrilo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 5, en forma de sólido blanco: p.f. 229-230ºC; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 10,4 (s, 1H), 8,15 (dd, 1H, J = 7,39, 2,12 Hz), 7,95-7,89 (m, 1H), 7,59-7,48 (m, 3H), 6,99 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 1,7 (s, 6H); MS (APCI) m/z 297 ([M + H]^{+}, 100%); Anal. calc. para C_{17}J_{13}FN_{2}O_{2}: C, 68,91; H, 4,42; N, 9,45. Encontrado: C, 68,74; H, 4,83; N, 9,10.
El compuesto del enunciado fue preparado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 16, utilizando 5-(4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-il)-2-fluorobenzonitrilo, en forma de sólido blanco: p.f. 258-259ºC; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 12,3 (s, 1H), 8,35-8,32 (m, 1H), 8,15-8,10 (m, 1H), 7,27-7,7 (m, 2H), 7,66-7,60 (m, 1H), 7,13 (d, 1H. J = 8,07 Hz), 1,7 (s, 6H); LC/MS (ES) m/z 311 ([M + H]^{+}, 100%); Anal. calc. para C_{17}H_{13}FN_{2}OS: C, 64,99; H, 4,24; N, 8,66. Encontrado: C, 64,7; H, 4,09; N, 8,66.
Ejemplo 26 6-(5-Bromopiridin-3-il)-4,4-dimetil-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazina-2-tiona
6-(5-bromo-piridin-3-il)-4,4-dimetil-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona, preparado a partir de ácido (1,4-dihidro-4,4-dimetil-2-oxo-2H-3,1-benzoxin-6-il)borónico y de 3,5-dibromopiridina de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 6, en forma de sólido blanco: p.f. 211-212ºC; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 10,4 (s, 1H), 8,92(d, 1H, J = 1,9 Hz), 8,66 (d, 1H, J = 2,09 Hz), 8,4º (t, 1H, J = 2,02 Hz), 7,72-7,68 (m, 2H), 6,99 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 1,7 (s, 6H); MS (APCI) m/z 333 ([M + H]^{+}, 100%), 335 ([M + H]^{+}, 100%); Anal. calc. para C_{15}H_{13}BrN_{2}O_{2}: C, 54,07; H, 3,93; N, 8,41. Encontrado: C, 54,15, H, 3,89; N, 8,31.
El compuesto del enunciado fue preparado, de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 16, utilizando 6-(5-bromo-piridin-3-il)-4,4-dimetil-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona, en forma de sólido blanco: p.f. 252-253ºC; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 12,3 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,78-7,76 (m, 2H), 7,14 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 1,7 (s, 6H); LC/MS (ES) m/z 347/349 ([M-H]^{-}); Anal. calc. para C_{15}H_{13}BrN_{2}OS: C, 51,32; H, 3,79; N, 7,98. Encontrado: C, 50,95; H, 3,56; N, 7,72.
Ejemplo 27 6-(3-Cloro-5-fluorofenil)-4,4-dimetil-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazina-2-tiona
Se preparó 6-(3-cloro-5-fluoro-fewnil)-4,4-dimetil-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona a partir de ácido (1,4-dihidro-4,4-dimetil-2-oxo-2H-3,1-benzoxin-6-il)borónico y de 1-bromo-3-cloro-5-fluorobenzeno de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 5, en forma de sólido blanco: p.f. 193-194ºC; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 10,4 (s, 1H), 7,67-7,64 (m, 3H), 7,61-7,57 (m, 1H), 7,41-7,37 (m, 1H), 6,96 (d, 1H, J = 8,72 Hz), 1,7 (s, 6H); MS (APCI) m/z 306 ([M + H]^{+}, 100%); Anal. calc. para C_{16}H_{13}ClFNO_{2}: C, 62,86; H, 4,29; N, 4,58. Encontrado: C, 62,98; H, 4,1; N, 4,6.
El compuesto del enunciado fue preparado, de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 16, a partir de 6-(3-cloro-5-fluoro-fenil)-4,4-dimetil-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona: p.f. 204-205ºC; ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta 10,0 (s, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,31 (bs, 2H), 7,15-7,08 (m, 2H), 7,01 (d, 1H, J = 8,23 Hz), 1,9 (s, 6H); LC/MS (ES) m/z 320/322 ([M-H]^{-}).
Ejemplo 28 6-(3-Bromo-5-metilfenil)-4,4-dimetil-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazina-2-tiona
Se preparó 6-(3-bromo-5-metil-fenil)-4,4-dimetil-1,4-dihidrobenzeno-[d][1,3]oxazin-2-ona, utilizando ácido (4,4-dimetil-1,4-dihidro-2-oxo-2H-3,1-benzoxazin-6-il)borónico y 3,5-dibromotolueno de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 5, en forma de un sólido blanco: p.f. 231-233ºC; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 10,4 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,58-7,56 (m, 2H), 7,50 (s, 1H), 6,95 (d, 1H, J = 8,67 Hz), 2,37 (s, 3H), 1,67 (s, 6H); MS (ESI) m/z 344/346 ([M-H]^{-}; 100%); Anal. calc. para C_{17}H_{16}BrNO_{2}; C, 58,98; H, 4,66; N, 4,05. Encontrado: C, 58,82; H, 4,62; N, 3,94.
El compuesto del enunciado fue preparado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 16, utilizando 6-(3-bromo-5-metilfenil)-4,4-dimetil-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona, en forma de sólido amarillo: p.f. 183-184ºC; ^{1}H-NMR (COCl_{3}) \delta 9,8 (s, 1H), 7,48-7,46 (m, 2H), 7,34-7,25 (m, 4H), 6,97 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 2,4 (s, 3H), 1,8 (s, 6H); MS (ES) m/z 360/362 ([M-H]^{-}).
Ejemplo 29 6-(3-Bromo-5-trifluorometoxifenil)-4,4-dimetil-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazina-2-tiona
Se preparó 6-(3-bromo-5-trifluorometoxi-fenil)-4,4-dimetil-1,4-dihidrobenzo[d][1,3]-oxazin-2-ona, utilizando ácido (4,4-dimetil-1,4-dihidro-2-oxo-2H-3,1-benzoxazin-6-il)borónico y 1,3-dibromo-5-trifluorometoxibenzeno de
acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 5, en forma de un sólido blanco: p.f. 214-216ºC; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 10,4 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,68-7,62 (m, 3H), 6,97 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 1,68 (s, 6H); MS (ESI) m/z 414 ([M-H]^{-}, 100%); Anal. calc. para C_{17}H_{13}BrF_{3}NO_{3}: C, 49,06; H, 3,15; N, 3,37. Encontrado: C, 49,16; H, 3,05; N, 3,30.
El compuesto del enunciado fue preparado, de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 16, a partir de 6-(3-bromo-5-trifluorometoxi-fenil)-4,4-dimetil-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona, en forma de un sólido amarillo: p.f. 192-193ºC; ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta 9,4 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,49-7,46 (m, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,30 (s, 2H), 6,96 (d, 1H, J = 8,22 Hz), 1,9 (2, 6H); MS (ES) m/z 431/433 ([M-H]^{-}).
Ejemplo 30 3-(1, 2-Dihidro-2-tioxospiro [4H-3,1-benzoxazina-4, 1-ciclohexan]-6-il)-5-fluorobenzonitrilo
Se preparó 3-(1,2-dihidro-2-oxospiro[4H-3,1-benzoxazina-4,1-ciclohexan]-6-il)-5-fluorobenzonitrilo, de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 5, a partir de ácido espiro-(4,1'-ciclohexano-1,4-dihidro-2-oxo-2H-3,1-benzoxazin-6-il)borónico y de 3-cromo-5-fluorobenzonitrilo, en forma de un polvo blanco: p.f. 250-253ºC; IR (KBr) 2220 cm^{-1}; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 10,34 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,0 (d, 1H, J = 10,6 Hz), 7,80-7,7 (m, 3H), 6,98-6,95 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 1,99-1,97 (m, 4H), 1,76-1,65 (m, 6H), 1,37-1,33 (m, 1H), MS (EI) m/z 336 (M^{+}); Anal. calc. para C_{20}H_{17}FN_{2}O_{2}H_{2}O: C, 67,78; H, 5,40; N, 7,90. Encontrado: C, 67,9; H, 4,93; N, 7,67.
Se preparó el compuesto del enunciado, de cuerdo con el procedimiento del Ejemplo 16, utilizando 3-(1,2-dihidro-2-oxospiro[4H-3,1-benzoxazina-4,1-ciclohexan]-6-il)-5-fluorobenzonitrilo: p.f. 235-237ºC; ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta 10,0 (s, 1H), 7,76-7,69 (m, 2H), 7,50-7,33 (m, 3H), 7,03 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 2,3-1,26 (m, 10H); MS (ES) m/z 351
([M-H]^{-}).
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Ejemplo 31 3-(4,4-Dimetil-2-tioxo-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-6-il)-5-metilnbenzonitrilo
Se preparó 3-(4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-benxo[d][1,3]oxazin-6-il)-5-metilbenzonitrilo, a partir de ácido (4,4-dimetil-1,4-dihidro-2-oxo-2H-3,1-benzoxazin-6-il)borónico y de 3-bromo-5-metilbemonitrilo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 5, en forma de un sólido blanco: p.f. 256-258ºC; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 10,4 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,67-7,62 (m, 3H), 6,97 (d, 1H, J = 8,11 Hz), 2,42 (s, 3H), 1,68 (s, 6H); MS (APCI) m/z 293 ([M + H]^{+}, 100%); Anal. calc. para C_{18}H_{16}N_{2}O_{2}: C, 73,96; H, 6,52; N, 9,58. Encontrado: C, 73,26; H, 5,46; N, 9,24.
El compuesto del enunciado fue preparado, de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 16, a partir de 6-(3-ciano-5-metil-fenil)-4,4-dimetil-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona: p.f. 230-231ºC, ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta 9,1 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,50-7,47 (m, 2H), 7,32-7,31 (m, 1H), 6,91 (d, 1H, J = 8,2), 2,5 (s, 3H), 1,8 (s, 6H); MS (ES) m/z 307 ([M-H]^{-}).
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Ejemplo 32 6-(3,5-Diclorofenil)-4,4-dimetil-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazina-2-tiona
Se preparó 6-(3,5-dicloro-fenil)-4,4-dimetil-1,4-dihidrobenzo-[d][1,3]oxazin-2-ona, a partir de 6-bromo-4,4-dimetil-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona y de ácido 3,5-diclorofenil borónico de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 4, en forma de sólido blanco: p.f. 245-246ºC; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 10,4 (s, 1H), 7,77 (m, 2H), 7,67-7,64 (m, 2H), 7,56 (bs, 1H), 6,96 (d, 1H, J = 7,98 Hz), 1,7 (s, 6H); MS (EI) m/z 321 ([M + H]^{+}, 40%); Anal. calc. para C_{16}H_{13}C_{12}NO_{2}: C, 59,32; H, 4,11; N, 4,32. Encontrado: C, 59,13; H, 4,29; N, 417.
El compuesto del enunciado fue preparado, de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 16, a partir de 6-(3,5-dicloro-fenil)-4,4-dimetil-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona: p.f. 206-208ºC; ^{1}H-NUR (CDCl_{3}) \delta 9,5 (s, 1H), 7,49-7,45 (m, 1H), 7,40-7,36 (m, 3H), 7,3-7,29 (m, 1H), 6,95 (d, 1H, J = 8,23), 1,8 (s, 6H); MS (ES) m/z 336/338 ([M-H]^{-}).
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Ejemplo 33 5-(4,4-Dimetil-1,2-tioxo-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-6-il)isoftalonitrilo
Se preparó 5-(4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dih8idro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-il)-isoftalonitrilo a partir de ácido (1,4-dihidro-4,4-dimetil-2-oxo-2H-3,1-benzoxin-6-il)borónico y de 5-bromoisoftalonitrilo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 5, en forma de sólido blanco: p.f. 288-289ºC; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 10,4 (s, 1H), 8,58 (s, 2H), 8,40 (d, 1H, J = 0,77 Hz), 7,80-7,75 (m, 2H), 6,99 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 1,7 (s, 6H); MS (EI) m/z 303 ([M^{+}], 20%); Anal. calc. para C_{18}H_{13}N_{3}O_{2}\cdot1,65 H_{2}O: C, 64,92; H, 4,93; N, 12,62. Encontrado: C, 64,74; H, 4,69; N, 12,32.
El compuesto del enunciado fue preparado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 16 a partir de 5-(4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-il)-isoftalonitrilo: p.f. 240-242ºC; ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta 9,4 (s, 1H), 8,03 (d, 2H, J = 1,25 Hz), 7,92 (s, 1H), 7,50 (dd, 1H, J = 8,22, 1,89 Hz), 7,33 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,01 (d, 1H, J = 8,24 Hz), 1,84 (s, 6H); MS (ES) m/z 318 ([M-H]^{-}).
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Ejemplo 34 5-(4,4-Dimetil-2-tioxo-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-6-il)-2-furonitrilo
Se preparó 5-(4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-il)-furan-2-carbonitrilo, de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 5, a partir de 2-bromo-5-cianofuran (1,o g, 5,6 mmol) (J. Med. Chem. (1997), 40(23), 3804-3819) y de ácido (1,4-dihidro-4,4-dimetil-2-oxo-2H-3,1-benzoxazin-6-il)borónico (1,8 g, 8,18 mmol), en forma de un sólido blanco (0,39 g, 1,45 mmol, 17%): p.f. 257-260ºC; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 10,48 (s, 1H), 7,73-7,70 (m, 3H), 7,19 (d, 1H, J = 3,8 Hz), 6,98 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 1,66 (s, 6H); MS ((+)-APCI) m/z = 269 (M + H)^{+}.
El compuesto del enunciado fue preparado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 16, utilizando 5-(1,4-dihidro-4,4-dimetil-2-oxo-2H-3,1-benzoxazin-6-il)-2-furancarbonitrilo: p.f. 200ºC, se descompone; ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta 9,1 (s, 1H), 7,63 (dd, 1H, J = 8,26, 1,68 Hz), 7,53 (d, 1H, J = 1,59 Hz), 7,19 (d, 1H, J = 3,7 Hz), 6,89 (d, 1H, J = 8,31 Hz), 6,871 (d, 1H, J = 3,72 Hz), 1,8 (s, 6H); MS (ES); m/z 283 ([M-H]^{-}).
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Ejemplo 35 4,4-Dietil-6-(3-nitrofenil)-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazina-2-tiona
Se preparó 4,4-dietil-6-(3-nitrofenil)-1,4-dihidrobenzo[d][1,3]oxazin-2-ona, a partir de 4,4-dietil-6-yodo-1,4-dihidrobenzo[d][1,3]oxazin-2-ona y de ácido 3-nitrofenil borónico de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 4, en forma de un sólido blanquecino: p.f. 193-194ºC; ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta 9,19 (s, 1H, D_{2}O intercambiable), 8,38 (t, 1H, J = 1,9 Hz), 8,20 (m, 1H), 7,83 (m, 1H), 7,61 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 7,50 (dd, 1H, J = 8,2, 2,0 Hz), 7,23 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 6,99 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 2,09 (q, 4H, J = 7,4 Hz), 0,96 (t, 6H, J = 8,3 Hz); MS (EI) m/z 325 ([M-H]^{-}, 100%). Anal. calc. para C_{18}H_{18}N_{2}O_{4}\cdot0,3H_{2}O: C, 65,17; H, 5,65; N, 8,44. Encontrado: C, 65,31; H, 5,60; N, 8,10.
El compuesto del enunciado fue preparado, de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 16, a partir de 4,4-dietil-6-(3-nitro-fenil)-1,4-dihidro-bezno[d][1,3]oxazin-2-ona, en forma de un sólido amarillo: p.f. 180-181ºC; ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta 9,1 (s, 1H), 8,38 (t, 1H, J = 1,94 Hz), 8,25-8,22 (m, 1H), 7,87-7,85 (m, 1H), 7,64 (t, 1H, J = 7,99 Hz), 7,55 (dd, 1H, J = 8,24, 1,89 Hz), 7,25 (d, 1H, J = 1,71 Hz), 6,93 (d, 1H, J = 8,25 Hz), 2,2-2,03 (m, 4H), 0,96 (t, 6H, J = 7,33 Hz); MS (ES) m/z 341 ([M-H]^{-}).
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Ejemplo 36 6-(3-Clorofenil)-4-metil-4-fenil-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazina-2-tiona
Una mezcla de 2-amino-5-bromo-N-metoxi-N-metilbenzamida (7,78 g, 30 mmol), ácido 3-clorofenil borónico (5,63 g, 36 mmol), tetrarcas(trifenilfosfina)paladio (O) (1,73 g, 1,5 mmol), y carbonato de sodio (7,63 g, 72 mmol), en una mezcla de DME y agua (150 ml/30 ml), fue desgasificada para extraer el oxígeno, y se calentó a 85ºC bajo nitrógeno durante 3 horas. La mezcla de reacción fue enfriada hasta la temperatura ambiente y tratada con salmuera (30 ml) y acetato de etilo (100 ml). La capa orgánica fue separada y la capa acuosa extraída con acetato de etilo (3 x 40 ml). Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera y secadas con MgSO_{4}. Tras la extracción del solvente, el residuo fue purificado mediante cromatografía flash (gel de sílice, hexano: acetato de etilo/1:1) para obtener 5-(3-clorofenil-N-metoxi-N-metilbenzamida en forma de un aceite marrón (5 g, 57%). A una solución de esta benzamida (5 g, 17,2 mmol) en THF anhidro, se añadió gota a gota una solución metil-litio en éter (1,4 M, 28,6 ml, 40 ml) a -78ºC bajo nitrógeno. Tras agitar durante 30 minutos, la mezcla de reacción fue tratada con una solución acuosa de cloruro de amonio saturada (50 ml) a -78ºC. Se añadió acetato de etilo (100 ml), se separó la capa orgánica, y la capa acuosa fue extraída con acetato de etilo (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con (salmuera) y secadas (MgSO_{4}). Tras la extracción del solvente, el residuo fue purificado mediante cromatografía flash (gel de sílice, hexano: acetato de etilo/2:1) para obtener 1-(4-amino-3'-clorobifenil-3-il)-etanona en forma de un sólido amarillo (2 g, 47%); p.f. 89-90ºC; ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta 7,89 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,51 (m, 2H), 7,25-7,40 (m, 3H), 6,73 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,38 (br, 2H), 2,65 (s, 3H); MS (EI) m/z 268 ([M + Na]^{+}, 60%); Anal. calc. para C_{14}H_{12}ClNO: C, 68,44; H, 4,92; N, 5,70. Encontrado: C, 68,40; H, 4,89; N, 5,61.
Se preparó 6-(3-clorofenil)-4-metil-4-fenil-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona a partir de 1-(4-amino-3'-cloro-bifenil-3-il)-etanona (0,2 g, 0,82 mmol) y bromuro de fenilmagnesio mediante tratamiento con CDI en THF, en forma de un sólido blanco: p.f. 179-180ºC; ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta 8,27 (s, 1H, D_{2}O intercambiable), 7,51-7,57 (m, 2H), 7,28-7,45 (m, 9H), 6,92 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 2,12 (s, 3H); MS (ESI) m/z 348 ([M-H]^{-}, 100%); Anal. calc. para C_{21}H_{16}ClNO_{2}: C, 72,10; H, 4,61; N, 4,00. Encontrado: C, 71,72; H, 4,86; N, 3,91.
Se preparó el compuesto del enunciado, de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 16, a partir de 6-(3-clorofenil)-4-metil-4-fenil-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona, en forma de un sólido blanco: p.f. 202-203ºC; ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta 8,9 (s, 1H), 7,59-7,56 (m, 2H), 7,49-7,30 (m, 9H), 6,91 (d, 1H, J = 8,19 Hz), 2,2 (s, 3H); MS (ES) m/z 364 ([M-H]^{-}).
Ejemplo 37 4-Aril-6-(3-clorofenil)-4-metil-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazina-2-tiona
A una solución de 1-(4-amino-3'-cloro-bifenil-3-il)-etanona (0,2 g, 0,82 mmol) en THF anhidro (10 ml) se añadió una solución de bromuro de alilmagnesio en éter (1,0 M, 3 ml, 3 mmol) a 0ºC, bajo nitrógeno. La solución de reacción fue calentada lentamente hasta la temperatura ambiente, y agitada bajo nitrógeno durante 1 hora. Se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (10 ml), y a continuación siguió la adición de acetato de etilo (50 ml). La capa orgánica fue separada y la capa acuosa fue extraída con acetato de etilo (3 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera y secadas con MgSO_{4}. Tras la extracción del solvente, el residuo fue purificado mediante cromatografía flash (gel de sílice, hexano: acetato de etilo, 3:1) para obtener un amino carbinol intermedio que fue utilizado en la siguiente etapa sin purificación adicional.
A una solución de amino carbinol citado anteriormente, en THF anhidro, se añadió CDI (0,38 g, 2,3 mmol) a temperatura ambiente bajo nitrógeno. La solución de reacción fue calentada a 55ºC durante 12 horas y a continuación enfriada a temperatura ambiente. El solvente fue extraído en vacío y el residuo fue purificado mediante cromatografía flash (gel de sílice, hexano: acetato de etilo, 2:1) para obtener 4-alil-6-(3-clorofenil)-4-metil-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona en forma de un sólido blanco (130 mg, 52%): p.f. 128-129ºC; ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta 8,68 (s, 1H, D_{2}O intercambiable), 7,50 (s, 1H), 7,44 (dd, 1H, J = 8,2, 1,9 Hz), 7,31-7,40 (m, 3H), 7,25 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 6,92 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 5,70-5,85 (m, 1H), 5,17 (m, 2H), 2,76 (m, 2H), 1,79 (s, 3H); MS (ESI) m/z 314 ([M + H]^{+}, 40%); Anal. calc. para C_{18}H_{16}CINO_{2}: C, 68,90; H, 5,14; N, 4,46. Encontrado: C, 68,90; H, 5,18; N, 4,43.
El compuesto del enunciado fue preparado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 16 a partir de 4-alil-6-(3-clorofenil)-4-metil-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona: p.f. 150-151ºC; ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta 8,9 (s, 1H),7,50-7,47 (m, 2H), 7,40-7,35 (m, 3H), 7,27 (s, 1H), 6,87 (d, 1H, J = 8,22 Hz), 5,81-5,72 (m, 1H), 5,19-5,13 (m, 2H), 2,78-2,75 (m, 2H), 1,82 (s, 3H); MS (ES) m/z 328 ([M-H]^{-}).
Ejemplo 38 3-Cloro-5-(4,4-dimetil-2-tioxo-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-6-il)benzonitrilo
Se preparó 3-cloro-5-(4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-il)-benzonitrilo a partir de ácido (1,4-dihidro-4,4-dimetil-2-oxo-2H-3,1-benzoxin-6-il)borónico y de 1-bromo-3-clorobenzonitrilo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 5, en forma de un sólido blanco: p.f. 256-257ºC; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 10,4 (s, 1H), 8,22 (bs, 1H), 8,15 (bs, 1H),7,98 (bs, 1H), 7,74-7,71 (m, 2H), 6,97 (d, 1H, J = 8,09 Hz), 1,7 (s, 6H); MS (ESI) m/z 311 ([M-H]^{-}, 100%); Anal. calc. para C_{17}H_{13}CIN_{2}O_{2}: C, 65,29; H, 4,19; N, 8,96. Encontrado: C, 65,25; H, 3,92; N, 8,71.
El compuesto del enunciado fue preparado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 16 a partir de 3-cloro-5-(4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-il)-benzonitrilo: p.f. 249-251ºC; ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta 9,7 (s, 1H), 7,74-7,73 (m, 1H), 7,71-7,70 (m, 1H), 7,64-7,63 (m, 1H), 7,48 (dd, 1H, J = 8,24, 1,86 Hz), 7,3 (d, 1H, J = 1,73 Hz),7,01 (d, 1H, J = 8,24 Hz), 1,8 (s, 6H); MS (ES) m/z 327/329 ([M-H]^{-}).
Ejemplo 39 6-(3,5-Difluorofenil)-4,4-dimetil-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazina-2-tiona
Se preparó 6-(3,5-difluoro-fenil)-4,4-dimetil-1,4-dihidrobenzeno-[d][1,3]oxazin-2-ona de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 5, a partir de ácido (4,4-dimetil-1,4-dihidro-2-oxo-2H-3,1-benzoxazin-6-il)borónico y de 1-bromo-3,4-difluorobenzeno, en forma de un sólido blando: p.f. 218-219ºC; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 10,4 (s, 1H), 7,67-7,65 (m, 2H), 7,49 (d, 2H, J = 7,73 Hz), 7,19 (t, 1H, J = 9,29 Hz), 6,96 (d, 1H, J = 8,88 Hz), 1,7 (s, 6H); MS (APCI) m/z 290 ([M + H]^{+}, 100%). Anal. calc. para C_{16}H_{13}F_{2}NO_{2}: C, 66,43; H, 4,53; N, 4,84. Encontrado: C, 66,01; H, 4,46; N, 467.
El compuesto del enunciado fue preparado de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 16, a partir de 6-(3,5-difluoro-fenil)-4,4-dimetil-1,4-dihiro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona: p.f. 224-225ºC; ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta 9,7 (s, 1H), 7,48 (dd, 1H, J = 8,16, 1,74 Hz), 7,31 (d, 1H, J = 1,66 Hz), 7,08-7,03 (m, 2H), 6,98 (d, 1H, J = 8,23 Hz), 6,85-6,78 (m, 1H), 1,8 (s, 6H); MS (ES) m/z 304 ([M-H]^{-}).
Ejemplo 40 6-(3-Fluoro-5-metoxifenil)-4,4-dimetil-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazina-2-tiona
Se preparó 6-(3-fluoro-5-metoxi-fenil)-4,4-dimetil-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona a partir de ácido (1,4-dihidro-4,4-dimetil-2-oxo-2H-3,1-benzoxin-6-il)borónico y de 3-bromo-5-fluoroanisol de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 5, en forma de un sólido blanco: p.f. 181-182ºC; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 10,4 (s, 1H), 7,62-7,59 (m, 2H), 7,13-7,06 (m, 2H), 6,97-6,94 (d, 1H, J = 8,89 Hz), 6,80 (dt, 1H, J = 10,95, 2,12 Hz), 3,8 (s, 3H), 1,7 (s, 6H); MS (ESI) m/z 302 ([M + H]^{+}, 100%); Anal. calc. para C_{17}H_{16}FNO_{3}\cdot0,1 H_{2}O: C, 67,36; H, 5,39; N, 4,62. Encontrado: C, 67,11; H, 5,44; N, 4,48.
El compuesto del enunciado fue preparado, de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 16, a partir de 6-(3-fluoro-5-metoxi-fenil)-4,4-dimetil-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona, en forma de un sólido blanco: p.f. 170-171ºC; ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta 9,2 (2, 1H), 7,48 (dd, 1H, J = 8,18, 1,84 Hz), 7,32 (d, 1H, J = 1,66 Hz), 6,91 (d, 1H, J = 8,23 Hz), 6,84 (d, 1H, j = 2,11 Hz), 6,82-6,81 (m, 1H), 6,66-6,61 (m, 1H), 3,9 (s, 3H), 1,8 (s, 6H); MS (ES) m/z 316
([M-H]^{-}).
Ejemplo 41 3-(4,4-Dimetil-2-tioxo-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-6-il)-5-metoxibenzonitrilo
Una mezcla de ácido (4,4-dimetil-1,4-dihidro-2-oxo-2H-3,1-benzoxazin-6-il)borónico (4,2 g, 19,0 mmol), 3-ciano-5-metoxibenziltriflato (5,1 g, 19,0 mmol), tetracis (trifenilfosfina)-paladio (O) (1,1 g, 0,95 mmol), carbonato de sodio (,40 g, 38,0 mmol), bromuro de litio (5 g, 57 mmol) en DME (50 ml), y agua (25 ml), bajo una capa de nitrógeno, fue agitada durante 15 minutos a 50ºC. Esta solución fue calentada a continuación 1 85ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente y se añadió acetato de etilo (100 ml). Las capas orgánicas fueron lavadas con cloruro de amonio acuoso (100 ml) y una vez con salmuera (100 ml), secadas sobre sulfato de magnesio y concentradas. La purificación mediante cromatografía (gel de sílice, 40% acetato de etilo/hexano) proporcionó 3-(4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-il)-5-metoxibenzonitrilo en forma de un sólido blanco (0,69 g, 53%): p.f. 254-255ºC; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 10,4 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,67-7,61 (m, 2H), 7,55 (bs, 1H), 7,4 (bs, 1H), 6,99 (d, 1H, J = 7,94 Hz), 3,88 (s, 3H), 1,67 (s, 6H); MS (EI) m/z 308 ([M + H]^{+}, 30%); Anal. calc. para C_{18}H_{16}N_{2}O_{3}: C, 68,13; H, 5,40; N, 8,83. Encontrado: C, 68,03; H, 5,22; N, 8,46.
Se preparó el compuesto del enunciado, de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 16, a partir de 3-(4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-il)-5-metoxi-benzonitrilo, en forma de sólido blanquecino: p.f. 201-202ºC; ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta 9,1 (s, 1H), 7,48 (dd, 1H, J = 8,16, 1,8 Hz), 7,41 (s, 1H), 7,31 (d, 1H, J = 1,69 Hz), 7,27 (m, 1H), 7,14 (m, 1H), 6,92 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 3,9 (s, 3H), 1,8 (s, 6H); MS (ES) m/z 323 ([M-H]^{-}).
Ejemplo 42 6-(3-Fluorofenil)-4,4-dimetil-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazina-2-tiona
Se preparó 6-(3-fluoro-fenil)-4,4-dimetil-1,4-dihidro benzo[d][1-3]oxazin-2-ona, a partir de 6-bromo-4,4-dimetil-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona 1-bromo-3-fluorobenzeno de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 4, en forma de sólido ligeramente amarillo: p.f. 181-182ºC; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 10,4 (s, 1H), 7,62-7,44 (m, 5H), 7,16 (t, 1H, J = 2,22 Hz), 6,97 (d, 1H, J = 8,83), 1,67 (s, 6H); MS (EI) m/z 271 ([M + H]^{+}, 40%); Anal. calc. para C_{16}H_{14}FNO_{2}: C, 69,91; H, 5,3; N, 5,1. Encontrado: C, 70,0; H, 5,32; N, 4,92.
Se preparó el compuesto del enunciado, de cuerdo con el procedimiento del Ejemplo 16, utilizando 6-(3-fluoro-fenil)-4,4-dimetil-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxzin-2-ona, en forma de sólido blanco: p.f. 194-195ºC; ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta 8,9 (s, 1H), 7,50 (dd, 1H, J = 8,15, 1,73 Hz), 7,46-7,38 (m, 1H), 7,34-7,30 (m, 2H), 7,25-7,21 (m, 1H), 7,10-7,04 (m, 1H), 6,89 (d, 1H, J = 8,21 Hz), 1,8 (s, 6H); MS (ES) m/z 286 ([M-H]^{-}).
Ejemplo 43 6-[3-Fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-4,4-dimetil-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazina-2-tiona
Se preparó 6-(3-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-4,4-dimetil-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona a partir de ácido (1,4-dihidro-4,4-dimetil-2-oxo-2H-3,1-benzoxin-6-il)borónico y de 1-bromo-3-fluoro-5-trifluorometilbenzeno de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 5, en forma de un sólido blanco: p.f. 207-208ºC; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 10,4 (s, 1H), 7,94-7,9 (m, 2H), 7,73-7,7 (m, 2H), 7,63 (d, 1H, J = 8,58 Hz), 6,99 (d, 1H, J = 8,68 Hz), 1,7 (s, 6H); MS (EI) m/z 339 ([M^{+}], 60%); Anal. calc. para C_{17}H_{13}F_{4}NO_{2}: C, 60,18, H, 3,86; N, 4,13. Encontrado: C, 59,9; H, 3,99; N, 4,06.
Se preparó el compuesto del enunciado, de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 16 a partir de 6-(3-fluoro-5-trifluoro metil-fenil)-4,4-dimetil-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona, en forma de sólido blanco: p.f. 204-206ºC; ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta 9,2 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,5 (dd, 1H, J = 8,14, 1,97 Hz), 7,44-7,38 (m, 1H), 7,36-7,30 (m, 2H), 6,92 (d, 1H, J = 8,14 Hz), 1,83 (s, 6H); MS (ES) m/z 354 ([M-H]^{-}).
Ejemplo 44 6-(2-Fluorofenil)-4,4-dimetil-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazina-2-tiona
Se preparó 6-(2-fluoro-fenil)-4,4-dimetil-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona, de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 5 a partir de ácido (1,4-dihidro-4,4-dimetil-2-oxo-2H-3,1-benzoxin-6-il)borónico y de 1-bromo-2-fluorovenzeno, en forma de cristales blanquecinos: p.f. 164-165ºC; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 10,33 (s, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,25-7,45 (m, 4H), 6,98 (d, 1H,J = 8,7 Hz), 1,64 (s, 6H).
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Se preparó el compuesto del enunciado, de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 16, a partir de 6-(2-fluoro-fenil)-4,4-dimetil-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona, en forma de sólido blanco: p.f. 171-173ºC; ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta 8,97 (s, 1H), 7,5-7,13 (m, 6H), 6,88 (d, 1H, J = 8,14 Hz), 1,80 (s, 6H); MS (ES) m/z 286 ([M-H]^{-}).
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Ejemplo 45 6-(3,4-Difluorofenil)-4,4-dimetil-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazina-2-tiona
Se preparó 6-(3,4-difluoro-fenil)-4,4-dimetil-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona, de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 5, a partir de ácido (1,4-dihidro-4,4-dimetil-2-oxo-2H-3,1-benzoxin-6-il)borónico y de 1-bromo-3,4-difluorobenzeno, en forma de cristales blanquecinos: p.f. 207-208ºC; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 10,35 (s, 1H), 7,40-7,63 (m, 4H), 6,95 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 1,62 )s, 6h).
Se preparó el compuesto del enunciado, de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 16, a partir de 6-(3,4-difluoro-fenil)-4,4-dimetil-1,4-dihidro-bezno[d][1,3]oxazin-2-ona, en forma de un sólido amarillo: p.f. 209-211ºC; ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta 8,94 (s, 1H), 7,44 (dd, 1H, J = 8,35, 1,98 Hz), 7,36-7,22 (m, 4H), 6,87 (d, 1H, J = 8,35 Hz), 1,81 (s, 6H); MS (ES) m/z ([M-H]^{-}).
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Ejemplo 46 6-(4-Fluorofenil)-4,4-dimetil-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazina-2-tiona
Se preparó 6-(4-fluoro-fenil)-4,4-dimetil-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona, de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 5, a partir de ácido (1,4-dihidro-4,4-dimetil-2-oxo-2H-3,1-benzoxazin-6-il)borónico y de 1-bromo-4-fluorobenzeno, en forma de cristales blanquecinos: p.f. 232-233ºC; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 10,3 (s, 1H), 7,74 (m, 2H), 7,53 (m, 2H), 7,28 (m, 2H), 6,96 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 1,63 (s, 6H).
Se preparó el compuesto del enunciado, de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 16, a partir de 6-(4-fluoro-fenil)-4,4-dimetil-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona, en forma de sólido blanco: p.f. 221-223ºC; ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta 8,98 (s, 1H), 7,5-7,44 (m, 3H), 7,5 (m, 1H), 7,17-7,10 (m, 2H), 6,87 (d, 1H, J = 8,14 Hz), 1,81 (s, 6H); MS (ES) m/z ([M-H]^{-}).
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Ejemplo 47 3-(4,4-Dimetil-2-tioxo-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-6-il)-4-fluorobenzonitrilo
Se preparó 3-(4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-il)-4-fluorobenzonitrilo, a partir de ácido (1,4-dihidro-4,4-dimetil-2-oxo-2H-3,1-benzoxin-6-il)borónico y de 5-bromo-2-fluorobenzonitrilo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 5, en forma de un sólido blanco: p.f. 229-230ºC; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 10,4 (s, 1H), 8,15 (dd, 1H, J = 7,39, 2,12 Hz), 7,95-7,89 (m, 1H), 7,59-7,48 (m, 3H), 6,99 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 1,7 (s, 6H); MS (APCI) m/z 297 ([M + H]^{+}, 100%); Anal. calc. para C_{17}H_{13}FN_{2}O_{2}: C, 68,91; H, 4,42; N, 9,45. Encontrado: C, 68,74; H, 4,83; N, 9,10.
Se preparó el compuesto del enunciado, de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 16, a partir de 3-(4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-il)-4-fluoro-benzonitrilo, en forma de un sólido amarillo: p.f. 250-251ºC; ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta 8,83 (s, 1H), 7,73 (dd, 1H, J = 8,34, 2,19 Hz), 7,66-7,64 (m, 1H), 7,48-7,44 (m, 1H), 7,32-7,28 (m, 2H), 6,9 (d, 1H, J = 8,34 Hz), 1,81 (s, 6H); MS (ES) m/z 311 ([M-H]^{-}).
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Ejemplo 48 6-(2,3-Difluorofenil)-4,4-dimetil-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazina-2-tiona
Se preparó 6-(2,3-difluoro-fenil)-4,4-dimetil-1,4-dihidro-bezno[d][1,3]oxazin-2-ona, de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 5 a partir de ácido (1,4-dihidro-4,4-dimetil-2-oxo-2H-3,1-benzoxazin-6-il)borónico y de 2,3-difluorobenzitriflato, en forma de un sólido amarillo: p.f. 166-167ºC; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 10,4 (s, 1H), 7,5-7,2 (m, 5H), 7,0 (m, 1H), 1,7 (s, 6H); MS (EI) m/z 289 ([M + H]^{+}); Anal. calc. para C_{16}H_{13}F_{2}NO_{2}: C, 66,43; H, 4,53; N, 4,84. Encontrado: C, 66,15; H, 4,37; N, 4,64.
Se preparó el compuesto del enunciado, de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 16, a partir de 6-(2,3-difluoro-fenil)-4,4-dimetil-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona, en forma de un sólido blanco: p.f. 197-198ºC; ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta 9,02 (s, 1H), 7,49-7,45 (m, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,2-7,13 (m, 3H),6,9 (d, 1H, J = 8,14 Hz), 1,80 (s, 6H); MS (ES) m/z 304 ([M-H]^{-}).
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Ejemplo 49 3-(8-Bromo-4,4-dimeetil-2-tioxo-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-6-il)-5-fluorobenzonitrilo
A una mezcla de 3-(4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-6-il)-5-fluorobenzonitrilo (0,5 g, 1,7 mmol) y de acetato de sodio (0,2 g, 2,4 mmol) en ácido acético (5 ml), se añadió a temperatura ambiente y bajo nitrógeno, bromo (0,12 ml, 2,34 mmol). La mezcla de reacción fue agitada durante 20 horas y a continuación vertida en agua helada (30 ml). El precipitado fue recogido sobre un filtro y lavado con agua (3 x 5 ml) para obtener 3-(8-bromo-4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-6-il)-5-fluorobenzonitrilo en forma de un sólido blanquecino (0,48 g, 75%): p.f. 216-217ºC; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 9,78 (s, 1H), 8,18 (t, 1H, J = 1,6 Hz), 8,02-8,08 (m, 2H), 7,81 (m, 1H), 7,75 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 1,66 (s, 6H), MS (ESI) m/z 373, 375 [M-H]^{-}.
Se preparó el compuesto del enunciado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 16, a partir de 3-(8-bromo-4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-6-il)-5-fluorobenzonitrilo: p.f. 219-220ºC; ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta 9,05 (s, 1H), 7,70 (d, 1H, J = 1,98 Hz), 7,6 (m, 1H), 7,48-7,44 (m, 1H), 7,4-7,36 (m, 1H),7,26 (m, 1H), 1,80 (s, 6H); MS (ES) m/z 304 ([M-H]^{-}).
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Ejemplo 50 4-4-Dimetil-6-(3-nitrofenil)-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazina-2-tiona
Se preparó 4,4-dimetil-6-(3-nitrofenil)-1,4-dihidrobenzo[d][1,3]oxazin-2-ona, a partir de 6-yodo-4,4-dimetil-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona y de ácido 3-nitrofenil borónico de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 4, en forma de un sólido amarillento: p.f. 244-245ºC; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 10,38 (s, 1H, D_{2}O intercambiable), 8,47 (s, 1H), 8,14-8,20 (m, 2H), 7,70-7,76 (m, 3H), 7,01 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 1,68 (s, 6H); MS (EI) m/z 297 ([M-H]^{-}, 100%); Anal. calc. para C_{16}H_{14}N_{2}O_{4}: C, 64,42; H, 4,73; N, 9,39. Encontrado: C, 63,93; H, 4,91; N, 8,71.
Se preparó el compuesto del enunciado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 16, a partir de 4,4-dimetil-6-(3-nitrofenil)-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona, en forma de un sólido amarillo: p.f. 224-226ºC; ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta 8,89 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,26-8,22 (m, 1H), 7,88-7,86 (m, 1H), 7,64 (t, 1H, J = 7,97 Hz), 7,57 (dd, 1H, J = 8,21, 1,3 Hz), 7,40 (m, 1H), 6,94 (d, 1H, J = 8,22 Hz), 1,80 (s, 6H); MS (ES) m/z 313 ([M-H]^{-}).
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Ejemplo 51 6-(3-Clorofenil)-4,4-dietil-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazina-2-tiona
Se preparó 6-(3-clorofenil)-4,4-dietil-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona, a partir de 4,4-dietil-6-yodo-1,4-dihidrobenzo[d][1,3]oxazin-2-ona y de ácido 3-clorofenil borónico, de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 4, en forma de un sólido blanco: p.f. 150-151ºC; ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta 8,52 (s, 1H, D_{2}O intercambiable), 7,50 (s, 1H), 7,31-7,44 (m, 4H), 7,16 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 6,89 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 2,03 (m 4H),0,94 (t, 6H, J = 7,4 Hz); MS (EI) m/z 315 (M^{+}, 53%). Anal. calc. para C_{18}H_{18}CINO_{2}: C, 68,46; H, 5,75; N, 4,44. Encontrado: C, 68,16; H, 5,81; N, 4,32.
Se preparó el compuesto del enunciado, de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 16, a partir de 6-(3-cloro-fenil)-4,4-dietil-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona, en forma de un sólido blanco: p.f. 148-150ºC; ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta 9,27 (s, 1H), 7,50-7,45 (m, 2H), 7,40-7,34 (m, 3H), 7,17 (d, 1H, J = 1,64 Hz), 6,94 (d, 1H, J = 8,22 Hz), 2,18-2,01 (m, 4H), 0,94 (t, 6H, J = 7,33 Hz); MS (ES) m/z 303/332 ([M-H]^{-}).
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Ejemplo 52 6-(3-Metoxifenil)-4,4-dimetil-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazina-2-tiona
Se preparó 6-(3-metoxi-fenil)-4,4-dimetil-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona, de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 4, a partir de 6-bromo-4,4-dimetil-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona y de ácido 3-metixifenil borónico, en forma de un sólido amarillo: p.f. 164-165ºC; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 10,3 (s, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,36 (t, 1H, J = 7,89 Hz), 7,20 (m, 2H), 6,96 (d, 1H, J = 8,88 Hz), 6,91 (dd, 1H, J = 8,13, 2,35 Hz), 3,8 (s, 3H), 1,7 (s, 6H); MS (ESI) m/z 284 ([M + H]^{+}, 30%); Anal. calc. para C_{17}H_{17}NO_{3}: C, 72,07; H, 6,05; N,4,94. Encontrado: C, 70,58; H, 5,73; N, 4,67.
Se preparó el compuesto del enunciado, de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 16, a partir de 6-(3-metoxi-fenil)-4,4-dimetil-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona, en forma de un sólido blanco: p.f. 142-143ºC; ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta 8,96 (s, 1H), 7,51 (dd, 1H, J = 8,2, 1,84 Hz), 7,40-7,35 (m, 2H), 7,13-7,10 (m, 1H), 7,05 (t, 1H, J = 2,21 Hz), 6,90 (dd, 1H, J = 8,09, 2,46 Hz), 6,87 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 3,87 (s, 3H), 1,8 (s, 6H); MS (ES) m/z 298 ([M-H]^{-}).
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Ejemplo 53 6-(2-Clorofenil)-4,4-dimetil-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazina-2-tiona
Se preparó 6-(2-cloro-fenil)-4,4-dimetil-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona, de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 4, a partir de 6-bromo-4,4-dimetil-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona y de ácido 2-clorofenil borónico, en forma de un sólido blanco: p.f. 181-182ºC; MS (ESI) m/z 288 ([M + H]^{+}, 70%); Anal. calc. para C_{16}H_{14}CINO_{2}: C, 66,79; H, 4,90; N, 4,87. Encontrado: C, 66,78; H, 4,82; N, 4,55.
Se preparó el compuesto del enunciado, de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 16, a partir de 6-(cloro-fenil)-4,4-dimetil-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona, en forma de un sólido blanco: p.f. 171-172ºC; ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta 8,95 (s, 1H), 7,51-7-47 (m, 1H), 7,40-7,27 (m, 5H), 6,87 (d, 1H, J = 8,14 Hz), 1,79 (s, 6H); MS (ES) m/z 302/304 ([M-H]^{-}).
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Ejemplo 54 4-Benzil-6-(3-clorofenil)-4-metil-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazina-2-tiona
Una mezcla de 1-(4-amino-3-cloro-bifenil-3-il)-1-benzil-etanol (preparada a partir de 1-(4-amino-3'-cloro-bifenil-3-il)-etanona y de bromuro de benzilmagnesio de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente, 0,14 g, 0,42 mmol) y de trifosgeno (0,04 g, 14 mmol) en THF seco (10 ml), fue agitada bajo una capa de nitrógeno durante 10 minutos. El THF fue extraído y el residuo purificado mediante cromatografía flash (gel de sílice, 35% acetato de etilo/hexano), para obtener 4-benzil-6-(3-cloro-fenil)-4-metil-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona (0,045 g, 30%) en forma de un sólido blanquecino: p.f. 187-188ºC; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 10,1 (s, 1H), 7,70 (t, 1H, J = 2,3 Hz), 7,6 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,58-7,53 (m, 2H), 7,46 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 7,38 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,22-7,17 (m, 3H), 7,06-7,0 (m, 2H), 6,84 (d, 1H, J = 9,14 Hz), 3,24 (d, 1H, J = 14,3 Hz), 3,06 (d, 1H, J = 14,3 Hz), 1,68 (s, 3H); MS (ESI) m/z 364 ([M + H]^{+}, 100%); Anal. calc. para C_{22}H_{18}CINO_{2}: C, 72,63; H, 4,99; N, 3,85. Encontrado: C, 71,82; H, 5,09; N, 3,58.
Se preparó el compuesto del enunciado, de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 16, a partir de 4-benzil-6-(3-cloro-fenil)-4-metil-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona, en forma de un sólido blanco: ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta 9,09 (s, 1H), 7,63 (dd, 1H, J = 8,03, 1,83 Hz), 7,38-7,22 (m, 7H), 7,04-6,97 (m, 3H), 6,83 (d, 1H, J = 8,22 Hz), 3,22 (s, 2H), 1,86 (s, 3H); MS (ES) m/z 378/380 ([M-H]^{-}).
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Ejemplo 55 6-(3-Bromo-5-fluorofenil)-4,4-dimetil-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazina-2-tiona
Se preparó 6-(3-bromo-5-fluorofenil)-4,4-dimetil-1,4-dihidrobenzo[d][1,3]oxazin-2-ona, a partir de ácido (1,4-dihidro-4,4-dimetil-2-oxo-2H-3,1-benzoxazin-6-il)borónico y de 1,3-dibromo fluorobenzeno, siguiendo el procedimiento del Ejemplo 5, en forma de un sólido blanco: p.f. 182-183ºC; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 10,36 (s. 1H, D_{2}O intercambiable), 7,78 (s, 1H), 7,58-7,65 (m, 3H), 7,49 (dd, 1H, J = 8,3, 1,8 Hz), 6,96 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 1,69 (s, 6H); ^{19}F-NMR (DMSO-d_{6}) -112,46 (m, 1F); MS (CI) m/z 352 ([M + H]^{+}, 78%), 350 ([M + H]^{+}, 75%); Anal. calc. para C_{18}H_{13}BrFNO_{2}: C, 54,88; H, 3,74; N, 4,00. Encontrado: C, 54,83; H, 3,82; N, 3,95.
Se preparó el compuesto del enunciado, de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 16, partiendo de 6-(3-bromo-5-fluoro-fenil)-4,4-dimetil-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona, en forma de un sólido amarillo. P.F. 221-222ºC; ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta 9,28 (s, 1H), 7,49-7,45 (m, 2H), 7,30 (d, 1H, J = 1,71 Hz), 7,24 (t, 1H, J = 2,07 Hz), 7,17 (dt, 1H, J = 9,54, 1,99 Hz), 6,93 (d, 1H, J = 8,25 Hz), 1,8 (s, 6H); MS (ES) m/z 364/366 ([M-H]^{-}).
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Ejemplo 56 5-(4,4-Dimetil-2-tioxo-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-6-il)tiofeno-2-carbonitrilo
Se preparó 5-(4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-il)-tiofeno-2-carbonitrilo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 5, utilizando 5-bromo-2-tiofenocarbonitrilo y ácido (1,4-dihidro-4,4-dimetil-2-oxo-2H-3,1-benzoxazin-6-il)borónico, en forma de un sólido blanquecino: p.f. 264-266ºC; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 10,3 (s, 1H), 7,97 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,60-7,66 (m, 3H), 6,96 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 1,65 (s, 6H); MS (APCI) m/z 285 (M + H)^{+},
302 (M + NH_{4})^{+}. Anal. calc. para C_{15}H_{12}N_{2}O_{2}S: C, 63,36; H, 4,25; N, 9,85. Encontrado: C, 63,01; H, 4,36; N, 9,39.
Se preparó el compuesto del enunciado, de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 16, utilizando 5-(4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-il)-tiofeno-2-carbonitrilo, en forma de un sólido amarillo: p.f. 242-244ºC; ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta 9,05 (s, 1H), 7,61 (d, 1H, J = 3,89 Hz), 7,54 (dd, 1H, J = 8,23, 1,56 Hz), 7,35 (m, 1H), 7,24 (d, 1H, J = 3,89 Hz), 6,88 (d, 1H, J = 8,26 Hz), 1,8 (s, 6H); MS (ES) m/z 299 ([M-H]^{-}).
Ejemplo 57 3-Fluoro-5-(8-fluoro-4,4-dimetil-2-tioso-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-6-il)benzonitrilo
Ácido N-(ter-butoxicarbonilamino)-3-fluorobenzóico (Tagagishi et al., Synlett 4, 360-2 (1992); p.f. 159-161ºC), fue desprotegido utilizando ácido acético para obtener ácido o-amino benzoico, el cual fue tratado con bromuro de metilmagnesio para proporcionar o-amino dimetil carbinol. El o-amino dimetil carbinol (2,23 g, 13,2 mmol) fue tratado con 1,1-carbonildiinfidizol (2,8 g, 17,2 mmol) en THF (20 ml) a 50ºC durante 12 horas. La solución fue enfriada a continuación hasta la temperatura ambiente, y se añadió acetato de etilo (100 ml). La capa orgánica fue lavada con solución acuosa de HCl al 10% (2 x 25 ml), secada sobre MgSO_{4} y concentrada. El residuo fue purificado mediante cromatografía (gel de sílice, 10% acetato de etilo/hexano) para obtener 8-fluoro-4,4-dimetil-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona en forma de un sólido blanco (1,3 g, 50%): p.f. 127-128ºC; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 10,4 (s, 1H), 7,22-7,12 (m, 2H), 7,07-7,00 (m, 2H), 1,6 (s, 6H); MS (APCI) m/z 196 ([M + H]^{+}, 100%); Anal. calc. para C_{10}H_{10}FNO_{2}: C, 61,53; H, 5,16; N, 7,18. Encontrado: C,61,27; H, 5,37; N, 7,02.
Se preparó ácido 8-bluoro-(1,4-dihidro-4,4-dimetil-2-oxo-2H-3,1-benzoxin-6-il)borónico a partir de 6-bromo-8-fluyoro-4,4-dimetil-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona utilizando el procedimiento del Ejemplo 4.
Se preparó 3-fluoro-5-(8-fluoro-4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-il)-benzonitrilo, a partir de ácido 8-fluoro-(1,4-dihidro-4,4-dimetil-2-oxo-2H-3,1-benzoxin-6-il)borónico y de 5-bromo-3-fluorobenzonitrilo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 5, en forma de un sólido blanco: p.f. 256-257ºC; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 10,5 (s, 1H), 8,20 (bs, 1H), 8,06 (dt, 1H, J = 10,48, 2,16 Hz), 7,85-7,82 (m, 1H),7,77 (dd, 1H, J = 11,89, 1,81 Hz), 7,63 (s, 1H), 1,7 (s, 6H); MS (EI) m/z 314 ([M^{+}], 60%).
Se preparó el compuesto del enunciado, de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 16, utilizando 3-fluoro-5-(8-fluoro-4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-il)benzonitrilo, en forma de un sólido amarillo: ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta 8,91 (s, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,47 (dt, 1H, J = 9,25, 2,0 Hz), 7,39 (m, 1H), 7,33-7,29 (m, 1H), 7,13 (s, 1H), 1,8 (s, 6H).
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Ejemplo 58 3-(1,2-Dihidro-2-tioxospiro[4H-3,1-benzoxazina-4,1-ciclohexano]-6-il)benzonitrilo
Se preparó 3-(1,2-dihidro[4H-3,1-benzoxazina-4,1-ciclohexan]-6-il)-benzonitrilo, de acuerdo con el Procedimiento B, a partir de ácido espiro-(4,1'-ciclohexano-1,4-dihidro-2-oxo-2H-3,1-benzoxazin-6-il)borónico y de 3-bromobenzonitrilo, en forma de un polvo de color tostado: p.f. 245-247ºC; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 10,31 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,02 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,79 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,68-7,61 (m, 3H), 6,97 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 1,98-1,96 (m, 4H), 1,75-1,64 (m, 5H), 1,40-1,32 (m, 1H); MS (EI) m/z 318 [M^{+}]; Anal. calc. para C_{20}H_{18}N_{2}O_{2}\cdot1/2H_{2}O: C, 73,38; H, 5,85; N, 8,56. Encontrado: C, 73,86; H, 5,81; N, 8,22.
Se preparó el compuesto del enunciado, de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 16, partiendo de 3-(1,2-dihidro-2-oxospiro[4H-3,1-benzoxazina-4,1-ciclohexan]-6-il)benzonitrilo, en forma de un sólido blanco: p.f. 222-224ºC; ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta 9,08 (s, 1H), 7,88-7,81 (m, 1H), 7,77 (dt, 1H, J = 7,79, 1,35 Hz), 7,67-7,64 (m, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,58 (d, 1H, J = 7,77 Hz), 7,48 (dd, 1H, J = 8,2, 1,93 Hz), 7,35 (d, 1H, J = 1,78 Hz), 6,91 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 2,30-2,26 (m, 2H), 2,07-1,98 (m, 2H), 1,90-1,70 (m, 4H9, 1,39-1,24 (m, 2H); MS (ES) m/z 333 ([M-H]^{-}).
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Ejemplo 59 5-([1,2-Dihidro-2-tioxospiro]4H-3,1-benzoxazina-4,1-ciclohexan)6-il)-4-metil-2-tiofenocarbonitrilo
Se preparó 5-(1,2-dihidro-2-oxospiro[4H-3,1-benzoxazina-4,1-ciclohexan]-6-il)-4-metil-2-tiofenocarbonitrilo de acuerdo con el Procedimiento B, a partir de ácido espiro-(4,1'-ciclohexano-1,4-dihidro-2-oxo-2H-3,1-benzoxazin-6-il)borónico y de 2-bromo-3-metil-5-cianotiofeno, en forma de un polvo blanco: p.f. 200-203ºC; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 10,4 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,43-7,40 (m, 2H), 7,0 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 2,27 (s, 3H), 2,00-1,62 (m, 9H), 1,42-1,23 (m, 1H); MS(EI) m/z 338 (M^{+}); Anal. calc. para C_{19}H_{18}N_{2}O_{2}S: C, 67,43; H, 5,36; N, 8,28. Encontrado: C, 67,12; H, 5,45; N, 8,05.
Se preparó el compuesto del enunciado, de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 16, partiendo de 5-(1,2-dihidro-2-oxospiro[4H-3,1-benzoxazina-4,1-ciclohexan]-6-il)-4-metil-2-tiofenocarbonitrilo, en forma de un sólido amarillo: p.f. 199-201ºC; ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta 8,92 (s, 1H), 7,5 (s, 1H), 7,36 (dd, 1H, J = 8,17, 1,9 Hz), 7,23 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 6,87 (d, 1H, J = 8,18 Hz), 2,3 (s, 3H), 2,05-1,70 (m, 7H), 1,36-1,25 (m, 3H); MS (ES) m/z 353 ([M-H]^{-}).
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Ejemplo 60 5-(1,2-Dihidro-2-tioxospiro[4H-3,1-benzoxazina-4,1-ciclohexano]-6-il)-2-tiofenocarbonitrilo
Se preparó 5-(1,2-dihidro-2-oxospiro[4H-3,1-benzoxazina-4,1-ciclohexan]-6-il)-2-tiofenocarbonitrilo, de acuerdo con el Procedimiento B, a partir de ácido espiro-(4,1'-ciclohexano-1,4-dihidro-2-oxo-2H-3,1-benzoxazin-6-il)borónico y 2-bromo-5-cianotiofeno, en forma de un polvo de color tostado: p.f. 243-245ºC; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 10,41 (s,1H), 7,98-7,97 (d, 1H, J = 3,9 Hz), 7,67-7,60 (m, 3H), 6,97-6,94 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 1,98-1,92 (m, 4H), 1,74-1,64 (m, 5H), 1,45-1,21 (m, 1H); MS (EI) m/z 324 (M^{+}). Anal. calc. para C_{18}H_{16}N_{2}O_{2}S 1/2H_{2}O: C, 65,08; H, 5,04; N, 8,18. Encontrado: C, 64,84; H, 5,09; N, 8,40.
Se preparó el compuesto del enunciado, de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 16, a partir de 5-(1,2-dihidro-2-osoxpiro[4H-3,1-benzoxazina-4,1-ciclohexan]-6-il)-2-tiofenocarbonitrilo, en forma de un sólido amarillo: p.f. 232-233ºC; ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta 8,90 (s, 1H), 7,6 (d, 1H, J = 3,93 Hz), 7,36 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,24-7,20 (m, 1H), 6,85 (d, 1H, J = 8,25 Hz), 2,28-2,23 (m, 2H), 2,11-1,96 (m, 2H), 1,90-1,70 (m, 5H), 1,38-1,33 (m, 2H); MS (ES) m/z 339 ([M-H]^{-}).
Ejemplo 61 6-(3-Cloro-4-fluorofenil)-4,4-dimetil-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazina-2-tiona
Se preparó 6-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-4,4-dimetil-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona, a partir de 6-bromo-4,4-dimetil-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona y de 1-bromo-3-cloro-4-fluorobenzeno de acuerdo con el Procedimiento A, en forma de un sólido blanco: p.f. 211-212ºC; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 10,4 (s, 1H), 7,92 (dd, 1H, J = 7,13, 2,19 Hz), 7,71-7,66 (m, 1H), 7,60-7,57 (m, 2H), 7,49 (t, 1H, J = 8,95 Hz), 6,96 (d, 1H, J = 8,01 Hz), 1,67 (s, 6H); MS (EI) m/z 305 ([M + H]^{+}, 20%); Anal. calc. para C_{16}H_{13}ClFNO_{2}: C, 62,86; H, 4,29; N, 4,58. Encontrado: C, 62,52; H, 4,45; N, 4,42.
Se preparó el compuesto del enunciado, de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 16, a partir de 6-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-4,4-dimetil-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona, en forma de un sólido blanco: p.f. 196-197ºC; ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta 9,29 (s, 1H), 7,55 (dd, 1H, J = 2,28 Hz), 7,45 (dd, 1H, J = 8,21, 1,91 Hz), 7,41-7,27 (m, 1H), 7,28-7,27 (m, 1H), 7,22 (t, 1H, J = 8,66 Hz), 6,92 (d, 1H, j = 8,22 Hz), 1,81 (s, 6H); MS (ES) m/z 320 ([M-H]^{-}).
Ejemplo 62 5-(4,4-Dimetil-2-tioxo-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-6-il)-4-propiltiofeno-2-carbonitrilo
Se preparó 5-(4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-il)-4-n-propil-tiofeno-2-carbonitrilo de
acuerdo con el Procedimiento B, a partir de ácido espiro-(4,1'-ciclohexano-1,4-dihidro-2-oxo-2H-3,1-benzoxazin-6-il)borónico y de 2-bromo-3-n-propil-5-tiofenocarbonitrilo. Cristales blancos: p.f. 160-162ºC; IR (KBr) 2220 cm^{-1}; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 10,47 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,38-7,36 (m, 2H), 7,01 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 2,59-2,48 (m, 2H), 1,64-1,51 (m, 2H), 0,85 (t, 3H, J = 7,3 Hz). MS (-ESI) m/z [M-H]^{-} 325; Anal. calc. para C_{18}H_{18}N_{2}O_{2}S\cdot3/4H_{2}O: C, 63,60; H, 5,78; N, 2,84. Encontrado: C, 63,48; H, 5,59; N, 8,04.
Se preparó el compuesto del enunciado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 16 a partir de 5-(4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-il)-propil-tiofeno-2-carbonitrilo. Un sólido amarillo: p.f. 174-175ºC; ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta 9,43 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,35 (dd, 1H, J = 8,17, 1,8 Hz), 7,19 (d, 1H, J = 1,62 Hz), 6,95 (d, 1H, J = 8,18 Hz), 2,56 (t, 2H, J = 7,53 Hz), 1,79 (s, 6H), 1,60 (m, 2H, J = 7,56 Hz), 0,92 (t, 3H, J = 7,3 Hz); MS (ES) m/z 341 ([M-H]^{-}).
Ejemplo 63 4-(4,4-Dimetil-2-tioxo-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-6-il)-2-furonitrilo
Se preparó 4-(4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-benzoxin[d][1,3]oxazin-6-il)-furan-2-carbonitrilo a partir de ácido (1,4-dihidro-4,4-dimetil-2-oxo-2H-3,1-benzoxazin-6-il)borónico y de 4-bromo-2-furancarbonitrilo de acuerdo con el Procedimiento B. Sólido blanquecino: p.f. 255-256ºC. ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 10,32 (s, 1H, D_{2}O intercambiable), 8,57 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,61 8s, 1H), 7,55 (dd, 1H, J = 8,3, 1,5 Hz), 6,92 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 1,65 (s, 6H); MS (ESI) m/z 269 (M + H, 72%). Anal. calc. para C_{15}H_{12}N_{2}O_{3}: C, 67,16; H, 4,51; N, 10,44. Encontrado: C, 67,14; H, 4,59; N, 10,07.
Se preparó el compuesto del enunciado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 16, a partir de 4-(4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-il)-furan-2-carbonitrilo. Sólido blanquecino: p.f. 214-216ºC; ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta 8,93 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,39 (dd, 1H, J = 8,2, 1,87 Hz), 7,35 (s, 1H), 7,22-7,21 (m, 1H), 6,86 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 1,79 (s, 6H); MS (ES) m/z 283 ([M-H]^{-}).
Ejemplo 64 4-Butil-5-(4,4-dimetil-2-tioxo-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-6-il)tiofeno-2-carbonitrilo
Se preparó 5-(4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-bezo[d][1,3]oxazin-6-il)4-n-butil-tiofeno-2-carbonitrilo de acuerdo con el Procedimiento B a partir de ácido espiro-(4,1'-ciclohexano-1,4-dihidro-2-oxo-2H-3,1-benzoxazin-6-il)borónico y de 2-bromo-3-n-butil-5-tiofeniocarbonitrilo. Cristales blancos: p.f. 167-168ºC; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 10,46 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,38-7,36 (m, 2H), 7,01 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 2,59 (t, 2H, J = 8,1 Hz), 1,63 (s, 6H), 1,58-1,51 (m, 2H), 1,48-1,17 (m, 2H), 0,82 (t, 3H, J = 7,4 Hz). MS (-ESI) m/z [M-H]^{-} 339. Anal. Calc. para C_{19}H_{20}N_{2}O_{2}S\cdot1/4H_{2}O: C, 66,16; H, 5,99; N, 8,12. Encontrado: C, 66,33; H, 5,92; N, 7,85.
Se preparó el compuesto del enunciado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 16, a partir de 4-butil-5-(4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-il)-tiofeno-2-carbonitrilo. Sólido amarillo: p.f. 174-175ºC; ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta 9,58 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,35 (dd, 1H, J = 8,19, 1,84 Hz), 7,19 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 6,96 (d, 1H, J = 8,1, 8 Hz), 2,58 (t, 2H, J = 7,61 Hz), 1,80 (s, 6H), 1,61-1,54 (m, 2H), 1,35-1,25 (m, 2H), 0,88 (t, 3H, J = 7,29 Hz): MS (ES) m/z 355 ([M-H]^{-}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 65 6-(3-Bromofenil)-4,4-dimetil-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazina-2-tiona
Se preparó 6-(3-bromo-fenil)-4,4-dimetil-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona a partir de ácido (1,4-dihidro-4,4-dimetil-2-oxo-2H-3,1-benzoxin-6-il)borónico y de 1,3-dibromobenzeno de acuerdo con el Procedimiento B. Sólido blanco: p.f. 174-175ºC; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 10,35 (s, 1H), 7,88 (bs, 1H), 7,68 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,6-7,51 (m, 3H), 7,4 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 6,97 (d, 1H, J = 8,57 Hz), 1,64 (s, 6H); MS (EI) m/z 331 ([M^{+}], 60%), 333 ([M^{+}], 60%); Anal. calc. para C_{16}H_{14}BrNO_{2}: C, 57,85; H, 4,25; N, 4,22. Encontrado: C, 57,7; H, 4,36; N, 4,09.
Una mezcla de 6-(3-bromo-fenil)-4,4-dimetil-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona (3 g, 9,04 mmol) y de reactivo de Lawesson (1,83 g, 4,51 mmol) en tolueno (30 ml) fue calentada a 110ºC durante 24 horas. La reacción fue enfriada, el tolueno fue extraído en vacío, y el residuo fue purificado mediante cromatografía flash (gel de sílice, 20% acetato de etilo/hexano) para obtener 6-(3-bromofenil)-4,4-dimetil-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazina-2-tiona (1,93 g, 61%) en forma de un sólido amarillo: p.f. 191-193ºC; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 12,3 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,72-7,65 (m, 3H), 7,57-7,54 (m, 1H); 7,45-7,39 (m, 1H), 7,14-7,11 (m, 1H), 1,7 (s, 6H); MS (ES) m/z 347 ([M-H]^{-}, 100%); Anal. calc. para C_{16}H_{14}BrNOS: C, 55,18, H, 4,05; N, 4,02. Encontrado: C, 55,17, H, 3,93; N, 3,97.
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Ejemplo 66 2-(4,4-Dimetil-2-tioxo-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-6-il)tiofeno-3-carbonitrilo
Se preparó 2-(4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-il)-tiofeno-3-carbonitrilo de acuerdo con el Procedimiento B a partir de ácido (1,4-dihidro-4,4-dimetil-2-oxo-2H-3,1-benzoxin-6-il)borónico y de 2-bromo-3-tiofenocarbonitrilo. Sólido blanquecino: p.f. 200-202ºC; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 10,49 (s, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,63 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,59 (m, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,02 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 1,63 (s, 6H); MS (-ESI) m/z 283 (M-H).
Se preparó el compuesto del enunciado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 16, a partir de 2-(4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-il)-tiofeno-3-carbonitrilo. Sólido amarillo: p.f. 194-195ºC; ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta 9,56 (s, 1H), 7,67-7,62 (m, 2H), 7,35 (d, 1H, J = 5,39 Hz), 7,30 (d, 1H, J = 5,33 Hz), 6,98 (d, 1H, J = 8,18 Hz), 1,80 (s, 6H); MS (ES) m/z 289 ([M-H]^{-}).

Claims (13)

1. Un compuesto elegido en el grupo consistente en (I), (II), (III), (IV) y (V):
(I) un compuesto de fórmula
40
en la que:
R^{1} y R^{2} son sustituyentes independientes elegidos en el grupo consistente en H, alquil C_{1} a C_{6}, alquil C_{1} a C_{6} sustituido, alquenil C_{2} a C_{6}, alquenil C_{2} a C_{6} sustituido, alquinil C_{2} a C_{6}, alquinil C_{2} a C_{6} sustituido, cicloalquil C_{3} a C_{8}, cicloalquil C_{3} a C_{8} sustituido, aril, aril sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, COR^{A} y NR^{B}COR^{A};
o R^{1} y R^{2} se fusionan para formar un anillo seleccionado en el grupo consistente en a), b) y c), estando cada anillo opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes elegidos en el grupo consistente en H y alquil C_{1} a C_{3}:
a)
un anillo espirocíclico saturado de 3 a 8 miembros a base de carbono;
b)
un anillo espirocíclico de 3 a 8 miembros a base de carbono, que tiene en su esqueleto uno o más dobles enlaces carbono-carbono; y
c)
un anillo espirocíclico de 3 a 8 miembros, que contiene en su esqueleto de uno a tres heteroátomos elegidos en el grupo consistente en O, S y N;
R^{A} se elige en el grupo consistente en H, alquil C_{1} a C_{3}, alquil C_{1} a C_{3} sustituido, aril, aril sustituido, alcoxi C_{1} a C_{3}, alcoxi C_{1} a C_{3} sustituido, amino, aminoalquil C_{1} a C_{3}, y aminoalquil C_{1} a C_{3} sustituido;
R^{B} es H, alquil C_{1} a C_{3}, o alquil C_{1} a C_{3} sustituido;
R_{3} es H, OH, NH_{2}, alquil C_{1} a C_{6}, alquil C_{1} a C_{6} sustituido, alquenil C_{3} a C_{6}, alquenil C_{3} a C_{6} sustituido, alquinil, alquinil sustituido, o COR^{C};
R^{C} se elige en el grupo consistente en H, alquil C_{1} a C_{3}, aril, aril sustituido, alcoxi C_{1} a C_{3}, alcoxi C_{1} a C_{3} sustituido, aminoalquil C_{1} a C_{3}, y aminoalquil C_{1} a C_{3} sustituido;
R^{4} se elige en el grupo consistente en H, halógeno, CN, NO_{2}, alquil C_{1} a C_{6}, alquil C_{1} a C_{6} sustituido, alcoxi C_{1} a C_{6}, alcoxi C_{1} a C_{6} sustituido, aminoalquil C_{1} a C_{6}, y aminoalquil C_{1} a C_{6} sustituido;
R^{5} se elige en el grupo consistente en (i) y (ii):
(i) un anillo benzeno sustituido que contiene los sustituyentes X, Y y Z, según se muestra a continuación:
41
X se elige en el grupo consistente en H, halógeno, CN, alquil C_{1} a C_{3}, alquil C_{1} a C_{3} sustituido, alcoxi C_{1} a C_{3}, alcoxi C_{1} a C_{3} sustituido, tioalcoxi C_{1} a C_{3}, tioalcoxi C_{1} a C_{3} sustituido, aminoalcoxi C_{1} a C_{3}, aminoalcoxi C_{1} a C_{3} sustituido, NO_{2}, perfluoroalquil C_{1} a C_{3}, anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene en su esqueleto de 1 a 3 heteroátomos, COR^{D}, OCOR^{D}, y NR^{E}COR^{D};
R^{D} es H, alquil C_{1} a C_{3}, alquil C_{1} a C_{3} sustituido, aril, aril sustituido, alcoxi C_{1} a C_{3}, alcoxi C_{1} a C_{3} sustituido, aminoalquil C_{1} a C_{3}, o aminoalquil C_{1} a C_{3} sustituido;
R^{E} es H, alquil C_{1} a C_{3}, o alquil C_{1} a C_{3} sustituido;
Y y Z son sustituyentes independientes elegidos en el grupo consistente en H, halógeno, CN, NO_{2}, alcoxi C_{1} a C_{3}, alquil C_{1} a C_{3}, y tioalcoxi C_{1} a C_{3};
en el que X, Y y Z no son todos H; y
(ii) un anillo heterocíclico de cinco o seis miembros que tiene en su esqueleto 1, 2 ó 3 heteroátomos de anillo elegidos en el grupo consistente en O, S, S(O), S(O_{2}) y NR^{6}, y que contiene uno o dos sustituyentes independientes elegidos en el grupo consistente en H, halógeno, CN, NO_{2}, alquil C_{1} a C_{3}, alcoxi C_{1} a C_{3}, aminoalquil C_{1} a C_{3}, COR^{F}, y NR^{G}COR^{F};
R^{F} es H, alquil C_{1} a C_{3}, alquil C_{1} a C_{3} sustituido, aril, aril sustituido, alcoxi C_{1} a C_{3}, alcoxi C_{1} a C_{3} sustituido, aminoalquil C_{1} a C_{3}, o aminoalquil C_{1} a C_{3} sustituido;
R^{G} es H, alquil C_{1} a C_{3}, o alquil C_{1} a C_{3} sustituido;
R^{6} es H, o alquil C_{1} a C_{3};
Q^{1} es S, NR^{7}, o CR^{8}R^{9};
R^{7} se elige en el grupo consistente en CN, alquil C_{1} a C_{6}, alquil C_{1} a C_{6} sustituido, cicloalquil C_{3} a C_{8}, cicloalquil C_{3} a C_{8} sustituido, aril, aril sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, SO_{2}CF_{3}, OR^{11} y NR^{11}R^{12};
R^{6} y R^{9} son sustituyentes independientes elegidos en el grupo que contiene H, alquil C_{1} a C_{6}, alquil C_{1} a C_{6} sustituido, cicloalquil C_{3} a C_{8}, cicloalquil C_{3} a C_{8} sustituido, aril, aril sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, NO_{2}, CN, y CO_{2}R^{10};
R^{10} es alquil C_{1} a C_{3};
o CR^{8}R^{9} es un anillo de seis miembros según se muestra mediante la estructura que sigue:
\vskip1.000000\baselineskip
42
R^{11} y R^{12} se eligen independientemente en el grupo que consiste en H, alquil C_{1} a C_{6}, alquil C_{1} a C_{6} sustituido, aril, aril sustituido, heteroaril, heteroaril sustituido, acil y sulfonil;
(II) un compuesto de fórmula:
43
en la que:
R^{1} es H, alquil C_{1} a C_{6}, alquil C_{1} a C_{6} sustituido, cicloalquil C_{3} a C_{8}, cicloalquil C_{3} a C_{8} sustituido, aril, aril sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, COR^{A}, o NR^{8}COR^{A};
R^{2} es H, alquil C_{1} a C_{6}, alquil C_{1} a C_{6} sustituido, alquenil C_{2} a C_{6}, alquenil C_{2} a C_{6} sustituido, cicloalquil C_{3} a C_{8}, cicloalquil C_{3} a C_{8} sustituido, aril, aril sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, COR^{A}, o NR^{B}COR^{A};
o R^{1} y R^{2} se fusionan para formar un anillo espirocíclico elegido en el grupo consistente en a), b) y c), siendo opcionalmente cada anillo sustituido por 1 a 3 sustituyentes elegidos en el grupo consistente en H y alquil C_{1} a C_{3};
a)
un anillo espirocíclico saturado de 3 a 8 miembros a base de carbono;
b)
un anillo espirocíclico de 3 a 8 miembros a base de carbono, que tiene en su esqueleto uno o más dobles enlaces carbono-carbono, y
c)
un anillo espirocíclico de 3 a 8 miembros, que contiene en su esqueleto de uno a tres heteroátomos elegidos en el grupo consistente en O, S y N;
R^{A} es H, alquil C_{1} a C_{3}, alquil C_{1} a C_{3} sustituido, aril, aril sustituido, alcoxi C_{1} a C_{3}, alcoxi C_{1} a C_{3} sustituido, aminoalquil C_{1} a C_{3}, o aminoalquil C_{1} a C_{3} sustituido;
R^{B} es H, alquil C_{1} a C_{3}, o alquil C_{1} a C_{3} sustituido;
R^{3} es H, OH, NH_{2}, alquil C_{1} a C_{6}, alquil C_{1} a C_{6} sustituido, alquenil C_{3} a C_{6}, alquenil C_{3} a C_{6} sustituido, alquinil, alquinil sustituido, o COR^{C};
R^{C} es H, alquil C_{1} a C_{4}, alquil C_{1} a C_{4} sustituido, aril, aril sustituido, alcoxi C_{1} a C_{4}, alcoxi C_{1} a C_{4} sustituido, aminoalquil C_{1} a C_{4}, o aminoalquil C_{1} a C_{4} sustituido;
R^{4} es H, halógeno, CN, NO_{2}, alquil C_{1} a C_{6}, alquil C_{1} a C_{6} sustituido, alcoxi C_{1} a C_{6}, alcoxi C_{1} a C_{6} sustituido, aminoalquil C_{1} a C_{6}, o aminoalquil C_{1} a C_{6} sustituido;
R^{5} es (i) o (ii):
(i) un anillo benzénico sustituido que contiene los sustituyentes X, Y y Z según se muestra a continuación;
44
X se elige en el grupo que consiste en H, halógeno, CN, alquil C_{1} a C_{3}, alquil C_{1} a C_{3} sustituido, alcoxi C_{1} a C_{3}, alcoxi C_{1} a C_{3} sustituido, tioalcoxi C_{1} a C_{3}, tioalcoxi C_{1} a C_{3} sustituido, aminoalquil C_{1} a C_{3}, aminoalquil C_{1} a C_{3} sustituido, NO_{2}, perfluoroalquil C_{1} a C_{3}, anillo heterocíclico de 5 miembros que contiene en su esqueleto de 1 a 3 heteroátomos, COR^{D}, OCOR^{D}, y NR^{E}COR^{D};
R^{D} es H, alquil C_{1} a C_{3}, alquil C_{1} a C_{3} sustituido, aril, aril sustituido, alcoxi C_{1} a C_{3}, alcoxi C_{1} a C_{3} sustituido, aminoalquil C_{1} a C_{3}, o aminoalquil C_{1} a C_{3} sustituido;
R^{E} es H, alquil C_{1} a C_{3}, o alquil C_{1} a C_{3} sustituido;
Y y Z son sustituyentes independientes elegidos en el grupo consistente en H, halógeno, CN, NO_{2}, alcoxi C_{1} a C_{3}, alquil C_{1} a C_{3}, y tioalcoxi C_{1} a C_{3};
en el que X, Y y Z no son todos H; o
(ii) un anillo de cinco o seis miembros que tiene en su esqueleto 1, 2 ó 3 heteroátomos elegidos en el grupo consistente en O, S, SO, SO_{2} y NR^{6} y que contiene uno o dos sustituyentes independientes elegidos en el grupo consistente en H, halógeno, CN, NO_{2}, alquil C_{1} a C_{3}, y alcoxi C_{1} a C_{3};
R^{6} es H o alquil C_{1} a C_{3};
Q^{1} es S, NR^{7} o CR^{8}R^{9};
R^{7} se elige en el grupo consistente en CN, alquil C_{1} a C_{6}, alquil C_{1} a C_{6} sustituido, cicloalquil C_{3} a C_{8}, cicloalquil C_{3} a C_{8} sustituido, aril, aril sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido y SO_{2}CF_{3};
R^{8} y R^{9} son sustituyentes independientes elegidos en el grupo consistente en H, alquil C_{1} a C_{6}, alquil C_{1} a C_{6} sustituido, cicloalquil C_{3} a C_{8}, cicloalquil C_{3} a C_{8} sustituido, aril, aril sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, NO_{2}, CN y CO_{2}R^{10};
R^{10} es alquil C_{1} a C_{3};
o CR^{8}R^{9} es un anillo de seis miembros según se muestra mediante la estructura que sigue:
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45 
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(III) un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
46
en la que:
R^{1} y R^{2} se eligen independientemente en el grupo consistente en alquil C_{1} a C_{3} y alquil C_{1} a C_{3} sustituido, o R^{1} y R^{2} se fusionan para formar un anillo espirocíclico saturado de 3 a 6 miembros a base de carbono;
R^{3} es H, OH, NH_{2}, alquil C_{1} a C_{6}, alquil C_{1} a C_{6} sustituido, o COR^{C};
R^{C} es H, alquil C_{1} a C_{4}, o alcoxi C_{1} a C_{3};
R^{4} es H, halógeno, NO_{2}, alquil C_{1} a C_{3}, o alquil C_{1} a C_{3} sustituido;
R^{5} es (i) o (ii):
(i) un anillo benzeno sustituido de estructura:
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47
en la que:
X se elige en el grupo consistente en halógeno, CN, alcoxi C_{1} a C_{3}, alquil C_{1} a C_{3}, NO_{2}, perfluoroalquil C_{1} a C_{3}, anillo heterocíclico de 5 miembros que contiene en su esqueleto 1 a 3 heteroátomos, y tioalcoxi C_{1} a C_{3};
Y se elige en el grupo consistente en H, halógeno, CN, NO_{2}, alcoxi C_{1} a C_{3}, alquil C_{1} a C_{4}, y tioalcoxi C_{1} a C_{3}, o
\newpage
(ii) un anillo de cinco miembros de estructura
48
en el que:
X' se elige en el grupo consistente en halógeno, CN, alcoxi C_{1} a C_{3}, alquil C_{1} a C_{3}, y NO_{2};
Y' se elige en el grupo consistente en H, halógeno, CN, NO_{2}, alcoxi C_{1} a C_{3}, alquil C_{1} a C_{4}, y tioalcoxi C_{1} a C_{3};
U es O, S, o NR^{6};
R^{6} es H, alquil C_{1} a C_{3} o CO_{2}alquil C_{1} a C_{4};
Q^{1} es S, NR^{7}, o CR^{8}R^{9};
R^{7} se elige en el grupo consistente en CN, alquil C_{1} a C_{6}, alquil C_{1} a C_{6} sustituido, cicloalquil C_{3} a C_{8}, cicloalquil C_{3} a C_{8} sustituido, aril, aril sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, y SO_{2}CF_{3};
R^{8} y R^{9} son sustituyentes independientes elegidos en el grupo consistente en H, alquil C_{1} a C_{6}, alquil C_{1} a C_{6} sustituido, cicloalquil C_{3} a C_{8}, cicloalquil C_{3} a C_{8} sustituido, aril, aril sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, NO_{2}, CN y CO_{2}R^{10};
R^{10} es alquil C_{1} a C_{3};
o CR^{8}R^{9} es un anillo de seis miembros como se muestra mediante la estructura que sigue:
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49
(IV) un compuesto de fórmula:
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50
en la que:
R^{1} y R^{2} se eligen independientemente en el grupo consistente en alquil C_{1} a C_{3} y alquil C_{1} a C_{3} sustituido, o R^{1} y R^{2} se fusionan para formar un anillo espirocíclico saturado de 3 a 6 miembros a base de carbono;
R^{3} es H
R^{4} es H, halógeno, NO_{2}, alquil C_{1} a C_{3}, o alquil C_{1} a C_{3} sustituido;
\newpage
R^{5} es el anillo de 6 miembros de estructura:
51
en la que:
X^{1} es N, y
Q^{1} es S, NR^{7}, o CR^{8}R^{9}, y
con la particularidad, para cada uno de los compuestos (I) a (IV), de que cuando Q^{1} es S y R^{3} es H, ambos R^{1} y R^{2} no son H;
con la particularidad, para cada uno de los compuestos (I) a (IV), de que cuando Q^{1} es S y R^{3} es H, ambos R^{1} y R^{2} no son H;
con la particularidad para cada uno de los compuestos (I) a (IV) de que cuando Q^{1} es S, R^{3} es H; R^{5} es un anillo benzeno (i) sustituido con uno o dos sustituyentes o R^{5} es el anillo (ii) de 5 ó 6 miembros que tiene en su esqueleto 1, 2 ó 3 heteroátomos elegidos en el grupo consistente en O, S y NR^{6}, y uno de R^{1} o R^{2} es alquenil C_{2} a C_{4}, alquenil C_{2} a C_{4} sustituido, alquinil C_{2} a C_{4} o alquinil C_{2} a C_{4} sustituido, el otro de R^{2} o R^{1} no es alquil C_{1} a C_{6}, alquil C_{1} a C_{6} sustituido, cicloalquil C_{3} a C_{5}, cicloalquil C_{3} a C_{5} sustituido, alquenil C_{2} a C_{4}, alquenil C_{2} a C_{4} sustituido, alquinil C_{2} a C_{4}, ni alquinil C_{2} a C_{4} sustituido;
con la particularidad para cada uno de los compuestos (I) a (IV) de que cuando Q^{1} es S, R^{3} es H; R^{5} es un anillo (i) benzeno sustituido con uno o dos sustituyentes, o R^{5} es el anillo (ii) de 5 ó 6 miembros que tiene en su esqueleto 1, 2 ó 3 heteroátomos elegidos en el grupo consistente en O, S, y NR^{6}, y uno de R^{1} o R^{2} es alquil C_{1} a C_{6} o alquil C_{1} a C_{6} sustituido, el otro de R^{2} o R^{1} no es cicloalquil C_{3} a C_{8} ni cicloalquil C_{3} a C_{8} sustituido;
con la particularidad para cada uno de los compuestos (I) a (IV), de que el término "alquil sustituido" no incluye alquil perfluorado;
(V) 6-[3-fluoro-5-(trifluorometil) fenil]-4,4-dimetil-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazina-2-tiona;
o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
(VI) 6-(3-Bromo-6-trifluorometoxifenil)-4,4-dimetil-1,4-dihidro-2H-3,1-benozxazina-2-tiona.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que:
R^{1} es H, alquil C_{1} a C_{6}, alquil C_{1} a C_{6} sustituido, cicloalquil C_{3} a C_{8}, cicloalquil C_{3} a C_{8} sustituido, aril, aril sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, COR^{A}, o NR^{B}COR^{A};
R^{2} es H, alquil C_{1} a C_{6}, alquil C_{1} a C_{6} sustituido, alquenil C_{2} a C_{6}, alquenil C_{2} a C_{6} sustituido, cicloalquil C_{3} a C_{8}, cicloalquil C_{3} a C_{8} sustituido, aril, aril sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, COR^{A}, o NR^{B}COR^{A};
o R^{1} y R^{2} se fusionan para formar un anillo elegido en el grupo consistente en a), b) y c):
a)
un anillo espirocíclico saturado de 3 a 6 miembros a base de carbono;
b)
un anillo espirocíclico de 3 a 6 miembros a base carbono que tiene en su esqueleto uno o más dobles enlaces carbono-carbono, y
c)
un anillo espirocíclico de 3 a 6 miembros que contiene en su esqueleto de uno a tres heteroátomos;
R^{A} es H, alquil C_{1} a C_{3}, alquil C_{1} a C_{3} sustituido, aril, aril sustituido, alcoxi C_{1} a C_{3}, alcoxi C_{1} a C_{3} sustituido, aminoalquil C_{1} a C_{3}, o aminoalquil C_{1} a C_{3} sustituido;
R^{5} es un anillo de cinco o seis miembros, en el que dichos uno o dos sustituyentes independientes se eligen en el grupo consistente en H, halógeno, CN, NO_{2}, alquil C_{1} a C_{3}, y alcoxi C_{1} a C_{3},
R^{7} se elige en el grupo consistente en CN, alquil C_{1} a C_{6}, alquil C_{1} a C_{6} sustituido, cicloalquil C_{3} a C_{8}, cicloalquil C_{3} a C_{8} sustituido, aril, aril sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, y SO_{2}CF_{3}.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que:
R^{1} y R^{2} se eligen independientemente en el grupo consistente en alquil C_{1} a C_{3} y alquil C_{1} a C_{3} sustituido, o R^{1} y R^{2} se fusionan para formar un anillo espirocíclico saturado de 3 a 6 miembros a base de carbono;
R^{3} es H, OH, NH_{2}, alquil C_{1} a C_{6}, alquil C_{1} a C_{6} sustituido, o COR^{C};
R^{C} es H, alquil C_{1} a C_{3}, o alcoxi C_{1} a C_{3};
R^{4} es H, halógeno, NO_{2}, alquil C_{1} a C_{3}, o alquil C_{1} a C_{3} sustituido;
R^{5} es un anillo benzeno sustituido de estructura:
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52 
\vskip1.000000\baselineskip
en el que:
X se elige en el grupo consistente en halógeno, CN, alcoxi C_{1} a C_{3}, alquil C_{1} a C_{3}, NO_{2}, perfluoroalquil C_{1} a C_{3}, anillo heterocíclico de 5 miembros que contiene en su esqueleto de 1 a 3 heteroátomos, y tioalcoxi C_{1} a C_{3};
Y se elige en el grupo consistente en H, halógeno, CN, NO_{2}, alcoxi C_{1} a C_{3}, alquil C_{1} a C_{4}, y tioalcoxi C_{1} a C_{3};
R^{7} se elige en el grupo consistente en CN, alquil C_{1} a C_{6}, alquil C_{1} a C_{6} sustituido, cicloalquil C_{3} a C_{8}, cicloalquil C_{3} a C_{8} sustituido, aril, aril sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido y SO_{2}CF_{3}.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que:
R^{1} y R^{2} se eligen independientemente en el grupo consistente en alquil C_{1} a C_{3} y alquil C_{1} a C_{3} sustituido, o R^{1} y R^{2} se fusionan para formar un anillo espirocíclico saturado de 3 a 6 miembros a base de carbono;
R^{3} es H;
R^{C} es H, alquil C_{1} a C_{3}, o alcoxi C_{1} a C_{3};
R^{4} es H, halógeno, NO_{2}, alquil C_{1} a C_{3}, o alquil C_{1} a C_{3} sustituido;
R^{5} es un anillo de cinco miembros de estructura:
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53 
\vskip1.000000\baselineskip
en el que:
X' se elige en el grupo consistente en halógeno, CN, alcoxi C_{1} a C_{3}, alquil C_{1} a C_{3}, NO_{2}, perfluoroalquil C_{1} a C_{3}, anillo heterocíclico de 5 miembros que contiene en su esqueleto de 1 a 3 heteroátomos, y tioalcoxi C_{1} a C_{3};
Y se elige en el grupo consistente en H, halógeno, CN, NO_{2}, alcoxi C_{1} a C_{3}, alquil C_{1} a C_{3}, y tioalcoxi C_{1} a C_{3};
U es O, S, o NR^{6};
R^{7} se elige en el grupo consistente en CN, alquil C_{1} a C_{6}, alquil C_{1} a C_{6} sustituido, cicloalquil C_{3} a C_{8}, cicloalquil C_{3} a C_{8} sustituido, aril, aril sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido y SO_{2}CF_{3}.
\newpage
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que:
R^{1} y R^{2} se eligen independientemente en el grupo consistente en alquil C_{1} a C_{3} y alquil C_{1} a C_{3} sustituido, o R^{1} y R^{2} se fusionan para formar un anillo espirocíclico saturado de 3 a 6 miembros a base de carbono;
R^{3} es H;
R^{4} es H, halógeno, NO_{2}, alquil C_{1} a C_{3}, o alquil C_{1} a C_{3} sustituido;
R^{5} es un anillo de 6 miembros de estructura:
\vskip1.000000\baselineskip
54
en el que:
X^{1} es CX^{2};
X^{2} es halógeno, CN, o NO_{2}.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, el cual es 6-(3-clorofenil)-4,4-dimetil-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-tiona, 4-(4,4-dimetil-2-tioxo-1,4-dihidro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-il)-tiofeno-2-carbonitrilo, 3-(4,4-dimetil-2-tioxo-1,4-dihidro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-il)-5-fluoronitrilo, 3-(4,4-dimetil-2-tioxo-1,4-dihidro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-il)-benzonitrilo, 5-(4,4-dimetil-2-tioxo-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-6-il)-1-metil-1H-pirrol-2-carbonitrilo, 6-(3-fluorofenil)-4-metil-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazina-2-tiona, 5-(4,4-dimetil-2-tioxo-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-6-il)-4-metiltiofeno-2-carbonitrilo, 5-(4,4- dimetil-2-tioxo-1,4-dihidro-2H-3,1- benzoxazin-6-il)-1H-pirrol-2-carbonitrilo, 6-(4,4-dimetil-2-tioxo-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-6-ul)piridin-2-il]acetonitrilo, 5-(4,4-dimetil-2-tioxo-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-6-il)-1H-pirrol-2-carbotiamida, 5-(4,4-dimetil-2-tioxo-1,4-dihidro-
2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-il) tiofeno-3-carbonitrilo, 5-(4,4-dimetil-2-tioxo-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-6-il)-1-
etil-1H-pierrol-2-carbonitrilo, 4-(1,2-dihidro-2-tioxospiro[4H-3,1-benzoxazin-4,1-ciclohexan]-6-il)-2-tiofenocarbonitrilo, 5-(4,4-dimetil-2-tioxo-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-6-il)-2-fluorobenzonitrilo, 6-(5-bromopiridin-3-il)-4,4-dimetil-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazina-2-tiona, 6-(3-cloro-5-fluorofenil)-4,4-dimetil-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazina-2-tiona, 6-(3-bromo-5-metilfenil)-4,4-dimetil-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazina-2-tiona, 3-(1,2-dihidro-2-tioxospiro
[4H-3,1-benzoxazina,4,1-ciclohexan]-6-il)-5-fluorobenzonitrilo, 3-(4,4-dimetil-2-tioxo-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-6-il)-5-metilbenzonitrilo, 6-(3,5-dicloro-fenil)-4,4-dimetil-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazina-2-tiona, 5-(4,4-dimetil-1,2-tioxo-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-6-il)isoftalonitrilo, 5-(4,4-dimetil-2-tioxo-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-6-il)-2-furonitrilo, 4,4-dietil-6-(3-nitrofenil)-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazina-2-tiona, 6-(3-clorofenil)-4-metil-4-fenil-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazina-2-tiona, 4-alil-6-(3-clorofenil)-4-metil-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazina-2-tiona, 3-cloro-5-(4,4-dimetil-2-tioxo-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-6-il)benzonitrilo, 6-(3,5-difluorofenil)-4,4-dimetil-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazina-2-tiona, 6-(3-fluoro-5-metoxifenil)-4,4-dimetil-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazina-2-
tiona, 3-(4,4-dimetil-2-tioxo-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-6-il)-5-metoxibenzonitrilo, 6-(3-fluorofenil)-4,4-dimetil-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazina-2-tiona, 6-(2-fluoro-fenil)-4,4-dimetil-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazina-2-tiona, 6-(3,4-difluorofenil)-4,4-dimetil-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazina-2-tiona, 6-(4-fluorofenil)-4,4-dimetil-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazina-2-tiona, 3-(4,4-dimetil-2-tioxo-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-6-il)-4-fluorobenzonitrilo, 6-(2,3-difluoro-fenil)-4,4-dimetil-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazina-2-tiona, 3-(8-bromo-4,4-dimetil-2-tioxo-1,4-dihidro-2H-
3,1-benzoxazin-6-il)-5-fluorobenzonitrilo, 4,4-dimetil-6-(3-nitrofenil)-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazina-2-tiona, 6-(3-clorofenil)-4,4-dietil-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazina-2-tiona, 6-(3-metoxifenil)-4,4-dimetil-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazina-2-tiona, 6-(2-clorofenil)-4,4-dimetil-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazina-2-tiona, 4-benzil-6-(3-cloro-fenil)-4-metil-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazina-2-tiona, 6-(3-bromo-5-fluorofenil)-4,4-dimetil-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazina-2-tiona, 5-(4,4-dimetil-2-tioxo-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-6-il)tiofeno-2-carbonitrilo, 3-fluoro-5-(8-fluoro-
4,4-dimetil-2-tioxo-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-6-il)benzonitrilo, 3-(1,2-dihidro-2-tioxospiro[4H-3,1-benzoxazina-4,1-ciclohexan]-6-il)benzonitrilo, 5-(1,2-dihidro-2-tixospiro[4H-3,1-benzoxazina-4,1-ciclohexan]-6-il)-4-metil-2-tiofenocarbonitrilo, 5-(1,2-dihidro-2-tioxospiro[4H-3-,1-benzoxazina-4,1-ciclohexan]-6-il)-2-tiofeno-carbonitrilo, 6-(3-cloro-4-fluorofenil)-4,4-dimetil-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazina-2-tiona, 5-(4,4-dimetil-2-tioxo-1,4-dihidro-2H-
3,1-benzoxazin-6-il)-4-propiltiofeno-2-carbonitrilo, 4-(4,4-dimetil-2-tioxo-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-6-il)-2-furonitrilo, 6-(3-bromofenil)-4,4-dimetil-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazina-2-tiona, o 2-(4,4-dimetil-2-tioxo-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazina-6-il)tiofeno-3-carbonitrilo, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, el cual es 4-butil-5-(4,4-dimetil-2-tioxo-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-6-il)tiofeno-2-carbonitrilo, ter butil 2-ciano-5-(4,4-dimetil-2-tioxo-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-6-il)-1H-pirrol-1-carboxilato, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
8. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.
9. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o de dicha aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento.
10. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o de dicha sal aceptable, en la preparación de un medicamento útil para su administración a un mamífero como contraceptivo.
11. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o de dicha sal aceptable, en la preparación de un medicamento útil para su administración a un mamífero para el tratamiento de carcinomas o de adenocarcinomas del ovario endometrio, de mama, de colon o de próstata.
12. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o de dicha sal aceptable, en la preparación de un medicamento útil para su administración a un mamífero para el tratamiento de la sangradura disfuncional, de la leiomiomata uterina, de la endometriosis, del síndrome de ovario poliquístico, o de las fibroides.
13. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o de dicha sal aceptable, en la preparación de un medicamento útil para su administración a un mamífero, para terapia de sustitución hormonal.
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