ES2301886T3 - Formulacion analgesica liposomal que comprende diclofenac y su uso para tratamiento de caballos. - Google Patents

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Abstract

Uso de una formulación que comprende: (a) 0,1% a 5% de diclofenac; y (b) 0,5% a 20% de posfolípidos para la fabricación de un producto farmacéutico para tratar síndrome navicular en un caballo que comprende administrar tópicamente dicha formulación al caballo.

Description

Formulación analgésica liposomal que comprende diclofenac y su uso para tratamiento de caballos.
Campo de la invención
Esta invención pertenece al campo de las formulaciones no esteroideas liposomales antiinflamatorias.
Resumen de la invención
Una realización de la invención proporciona un procedimiento para tratar cojera, síndrome navicular, osteoartritis o una combinación de las mismas en el caballo. El procedimiento comprende administrar tópicamente al caballo una formulación que comprende: aproximadamente 0,1% a aproximadamente 5% de diclofenac y aproximadamente 0,5% a aproximadamente 20% de posfolípidos, con lo que se trata la cojera, síndrome navicular, osteoartritis o una combinación de las mismas en el caballo. La formulación puede comprender adicionalmente aproximadamente 0,1% a aproximadamente 10% de vitamina E. La formulación puede comprender adicionalmente aproximadamente 1% a aproximadamente 20% de alquilanoglicol, y aproximadamente 1% a aproximadamente 50% de alcohol (C_{1}-C_{6}). La formulación puede comprender aproximadamente 1% de sal de diclofenac, aproximadamente 5% de propilenglicol, aproximadamente 6% de etanol, aproximadamente 1% de acetato de vitamina E, aproximadamente 10% de fosfolípido, y aproximadamente 77% de agua. La formulación puede comprender liposomas de aproximadamente 2 a aproximadamente 10 micrómetros. La formulación se puede administrar tópicamente dos veces al día. Se pueden aplicar aproximadamente 20 mg a aproximadamente 120 mg de diclofenac como dosis única al caballo. Se pueden aplicar aproximadamente 70 mg a aproximadamente 80 mg de diclofenac como dosis única al caballo. Se pueden aplicar dos dosis por día al caballo durante al menos aproximadamente tres días. La vitamina E puede ser éster C_{2}-C_{6} de vitamina E. La vitamina E puede ser acetato de vitamina E. El diclofenac puede ser una sal de diclofenac. El alquilanoglicol puede ser propilenglicol. El alcohol C_{1}-C_{6} puede ser etanol.
Descripción detallada de la invención
Se ha descubierto que una formulación de liposoma que comprende aproximadamente 0,1% a aproximadamente 5% de diclofenac es un tratamiento tópico antiinflamatorio eficaz para cojera, síndrome navicular, osteoartritis o una combinación de las mismas en caballos. Más particularmente, se ha descubierto que una formulación que contiene, por ejemplo, vitamina E, fosfolípido y sal de diclofenac como sal de sodio o potasio es una formulación tópica antiinflamatoria altamente eficaz que es particularmente eficaz para tratar cojeras en caballos.
Composiciones
Una formulación se refiere a una composición en forma adecuada para administración tópica a un sujeto. Un sujeto puede ser un miembro de la familia Equidae, por ejemplo, un caballo.
Una formulación de la invención comprende aproximadamente 0,1% a aproximadamente 5% de diclofenac. Todos los porcentajes se refieren al peso total de la formulación. Se describe diclofenac en la patente de EE.UU. Nº 3.558.690 y en el Índice de Merck 3071 edición undécima. Se describen diversos productos de diclofenac en el documento Physicians Desk Referente. En una realización, una formulación de la invención comprende aproximadamente 0,7% a aproximadamente 1,3% de diclofenac, y en otra realización, una formulación comprende aproximadamente 1% de diclofenac. Diclofenac puede ser una sal de diclofenac tal como sal de sodio de diclofenac, sal de potasio de diclofenac, sal de dietilamonio de diclofenac, sal de hidroxietilpirrolidina de diclofenac, sal de dietilamina de diclofenac, sal de rubidio de diclofenac, sal de cesio de diclofenac, o sal de calcio de diclofenac.
Una formulación de la invención puede comprender aproximadamente 0,1% a aproximadamente 10% de vitamina E. En una realización de la invención, la vitamina E comprende aproximadamente 0,5% a aproximadamente 1,5% de la formulación, en otra realización de la invención la formulación comprende aproximadamente 1% vitamina E. La vitamina E puede ser éster C_{2}-C_{6} de vitamina E, por ejemplo acetato de vitamina E.
Una formulación de la invención puede comprender aproximadamente 0,5 a aproximadamente 20% de fosfolípidos. En otra realización de la invención, la formulación puede comprender aproximadamente 5% a aproximadamente 15% de fosfolípidos. En una realización de la invención, la formulación puede comprender aproximadamente 10% de fosfolípidos. Cualquier fosfolípido adecuado para administración tópica se puede usar en una formulación de la invención. Véanse por ejemplo, Gennaro, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, (Junio 2003), Lippincott Williams & Wilkins Publishers, Filadelfia, PA.; Ansel y col. Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 7th Edition (Julio 2004), Lippincott Williams & Wilkins Publishers, Filadelfia, PA.; patente de EE.UU. 4.937.078.
En una realización de la invención un fosfolípido es fosfolipon 90H HYD Lechthin (Aventis, Bridgewater Crossing, NJ, EE.UU.) Otros lípidos útiles se pueden obtener de un cierto número de fuentes. Se obtienen mezclas de fosfátidos naturales de huevo o soja que contienen más de 70% de fosfatidilcolina de un cierto número de fuentes comerciales tales como Sigma Chemical de St. Louis, MO, y Lippoid KG, Ludwigshafen, Alemania, Hepar of Franklin, Ohio. Hepar suministra fosfatidilcolina de huevo. Otras fuentes de lípidos tales como fosfatidilcolina de soja son American Lecithin, Woodside, L.I., NY, y Riceland Foods, Little Rock, Ark. Se obtiene ácido fosfatídico de 99% de pureza de Avanti Chemical of Birmingham, AL. Lecitina de soja natural purificada que tiene aproximadamente 80% de fosfatidilcolina, 2% de lisofosfatidilcolina, 4% de ácido fosfático y aproximadamente 1% de monofosfatidilinosilol también es adecuada para poner en práctica la invención. Los expertos en la técnica reconocerán una diversidad de composiciones adecuadas de fosfolípidos útiles en la presente invención. Por ejemplo, la patente de EE.UU. 5.154.930 describe el uso de liposomas en el suministro de diclofenac. La patente de EE.UU. 5.738.869 describe un sistema de suministro de fármaco transdérmico de fosfolípido que contiene \Box-tocoferol, alcohol alifático y diclofenac. La patente de EE.UU. 4.761.288 describe el uso de vesículas multilamelares de lípido que tienen una solución saturada y una forma sólida de un fármaco capturado dentro de ellas. La patente de EE.UU. 4.897.269 se refiere a administración tópica de fármacos que usan fármacos capturados en vesículas de lípido. La patente de EE.UU. 6.423.338 describe fosfolípidos que contienen microcristales de fármacos.
En una realización de la invención, los fosfolípidos forman liposomas o vesículas, por ejemplo, de aproximadamente 1 a aproximadamente 30 micrómetros, más preferiblemente de aproximadamente 2 a aproximadamente 10 micrómetros.
Una formulación de la invención puede comprender aproximadamente 1% a aproximadamente 20% de alquilanoglicol, en otra realización una formulación puede comprender aproximadamente 3% a aproximadamente 7% de alquilanoglicol, y en otra realización de la invención una formulación puede comprender aproximadamente 5% de alquilanoglicol. Cualquier alquilanoglicol adecuado para administración tópica se puede usar en la invención. Véanse por ejemplo, Gennaro, Remington: The Science and Practice of Pharmacy; Ansel y col. Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. En una realización de la invención un alquilanoglicol es propilenglicol.
Una formulación de la invención puede comprender aproximadamente 1% a aproximadamente 50% de alcohol (C_{1}-C_{6}), en otra realización una formulación puede comprender aproximadamente 3% a aproximadamente 9% de alcohol (C_{1}-C_{6}), y en otra realización de la invención una formulación puede comprender aproximadamente 6% de alcohol (C_{1}-C_{6}). Cualquier alquilanoglicol adecuado para administración tópica se puede usar en la invención. Véanse por ejemplo, Gennaro, Remington: The Science and Practice of Pharmacy; Ansel y col. Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, En una realización de la invención un alquilanoglicol es propilenglicol.
Formulaciones de la invención pueden comprender aproximadamente 99% a aproximadamente 30% de agua, excipientes y otros ingredientes minoritarios (es decir, conservantes, perfumes, colorantes y similares). En una realización de la invención, una formulación comprende aproximadamente 90%, aproximadamente 80%, aproximadamente 77%, aproximadamente 70%, aproximadamente 60%, aproximadamente 50%, aproximadamente 40%, o aproximadamente 30% de agua. Excipientes e ingredientes minoritarios adecuados para las formulaciones de la invención se describen, por ejemplo, en Gennaro, Remington: The Science and Practice of Pharmacy; Ansel y col. Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems.
Una realización de la invención proporciona una formulación que comprende aproximadamente 1% de acetato de vitamina E, aproximadamente 10% de fosfolípido, aproximadamente 1% de diclofenac, aproximadamente 5% de propilenglicol, aproximadamente 6% de etanol y aproximadamente 77% de agua. La formulación puede comprender vesículas de lípido o liposomas de aproximadamente 2 a aproximadamente 10 micrómetros que contienen diclofenac. La composición también puede contener pequeñas cantidades de cloruro de bencetonio u otro conservante.
Una realización de la invención proporciona una formulación que tiene aproximadamente 0,5% a aproximadamente 1,5% de éster de vitamina E, aproximadamente 5% a aproximadamente 15% de fosfolípido, aproximadamente 0,7% a aproximadamente 1,3% de diclofenac, aproximadamente 3% a aproximadamente 7% de alquilanoglicol, aproximadamente 3% a aproximadamente 9% de alcohol (C_{1}-C_{6}) y el resto de agua u otros ingredientes minoritarios (es decir, conservantes, perfumes, colorantes y similares).
Una realización de la invención proporciona una formulación que comprende aproximadamente 0,5% a aproximadamente 1,5% de vitamina E o un éster C_{2}-C_{6} de vitamina E; aproximadamente 5% a aproximadamente 15% de fosfolípido; aproximadamente 3 a aproximadamente 7% de alquilanoglicol que comprende aproximadamente 2-5 átomos de carbono, preferiblemente propilenglicol; aproximadamente 3% a aproximadamente 9% de alcohol (C_{1}-C_{6}), preferiblemente etanol; aproximadamente 0,7% a aproximadamente 1,3% de diclofenac, preferiblemente 1%; y el resto de agua, en la que la formulación contiene vesículas de lípido de aproximadamente 2 a aproximadamente 10 micrómetros.
Procedimientos de tratamiento
Las formulaciones de la invención se pueden usar para tratar a miembros de la familia Equidae, que incluyen, por ejemplo, caballos. Tratamiento significa la eliminación o reducción de uno o más síntomas de cojera, osteoartritis, síndrome navicular o combinaciones de los mismos.
La cojera es un modo de andar irregular producido por la percepción de dolor al soportar el peso parcialmente o totalmente sobre una o más patas. La cojera puede ser intermitente o continua durante un período de días, semanas o meses.
La cojera puede provenir, por ejemplo, de lesiones dolorosas en estructura ósea, cartílago, ligamentos, en la membrana sinovial, o tejido conjuntivo; de un cambio en la arquitectura ósea y/o en los cartílagos de crecimiento óseo en el sitio de la cojera, tales como pérdidas de sustancia ósea, la formación de quistes, deformación del hueso o excesivo espesamiento de los cartílagos de crecimiento; de un cambio en la estructura de los cartílagos articulares, tal como por ejemplo, erosiones de las superficies cartilaginosas y/o un cambio en la membrana sinovial y/o un cambio en los ligamentos articulares; de una anomalía de la vascularización local, por ejemplo, una reducción en la vascularización; de un cambio en el desarrollo del músculo, tal como atrofia muscular, o una combinación de los mismos.
El síndrome navicular es una de las varias dolencias que conducen a resentimiento del talón o cojera. El síndrome navicular es habitualmente una cojera bilateral crónica de las patas delanteras. Los caballos con síndrome navicular pueden tener un modo de andar nervioso, de tipo braquibasia y pueden usar los dedos de los pies dejando que crezcan más los talones. Los caballos con conformación erguida, pies pequeños, o que están herrados incorrectamente pueden tener más riesgo respecto al síndrome puesto que transmiten más fuerza de sacudida a través de la región navicular. Cuanta más presión se aplica al hueso navicular desde el tendón flexor profundo, más probable es que el caballo vaya a sufrir una enfermedad navicular. Esta fuerza repetitiva puede dar como resultado daño e inflamación del hueso navicular que dará como resultado síndrome navicular. La diagnosis del síndrome navicular se basa en un examen clínico (modo de andar característico, respuesta al probador del casco, bloqueos del nervio específico, y palpación) y una evaluación radiológica.
La osteoartritis es una enfermedad articular degenerativa. La dolencia se caracteriza por degeneración del cartílago articular, hipertrofia de hueso en los márgenes y cambios en la membrana sinovial. La osteoartritis afecta principalmente a las articulaciones que soportan peso en caballos tales como los corvejones (tobillos) en lo que se puede denominar articulaciones de esparavanes huesudos, menudillos, cuartilla y articulación de la caja, en lo que se denomina hueso de anillo cuando es más grave, articulaciones de rodilla, espina (cuello y lomo). La osteoartritis puede afectar a otras articulaciones especialmente cuando se ha producido una lesión previa o a áreas en las que ha habido estrés repetitivo o anormal. La osteoartritis puede provenir de lesión, articulaciones débiles, y patrón de crecimiento anormal, o factores heredados.
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Administración
Una formulación de la invención se administra tópicamente a un sujeto. Administración tópica significa estratificación, aplicación o extensión directamente sobre tejido epidérmico, especialmente piel o membrana exterior, incluyendo el casco. Se aplica una formulación en el área afectada, o sus proximidades, del sujeto, por ejemplo en el área de una articulación afectada por una cojera. La formulación se puede administrar en cualquier área afectada del
sujeto.
Generalmente se aplica una banda de siete a dieciocho centímetros, preferiblemente aproximadamente trece centímetros, de una formulación una vez o dos veces al día durante aproximadamente 3 a aproximadamente 10 días. Esto equivale a aproximadamente entre 20 mg y aproximadamente 120 mg de diclofenac, preferiblemente aproximadamente entre 70 mg y aproximadamente 80 mg por dosis (es decir, por aplicación). Se pueden usar otras dosis, tales como las que se describen en la patente de EE.UU. 4.937.078. Una formulación también se puede administrar como una, dos, tres o más dosis por día. La administración se puede continuar durante cualquier tiempo entre 1 y 30 días o más tiempo.
Los siguientes ejemplos tienen la intensión de ilustrar pero no limitar la invención. Aun cuando son típicos de los que se podrían usar, otros procedimientos conocidos por los expertos ordinarios en la técnica se podrían usar de modo alternativo.
Todas las patentes y publicaciones mencionadas en la memoria son indicativas en los niveles de capacidad de los expertos en la técnica a la que pertenece la invención. Todas las referencias citadas en esta descripción se incorporan por referencia al ámbito de la misma como si cada referencia se incorporara por referencia en su individualidad enteramente.
Los procedimientos y composiciones que se describen en este documento como actualmente representativos de realizaciones preferidas son ejemplares y no se pretende que sean limitaciones en el alcance de la invención. Cambios en los mismos y otros usos que se realicen por parte de los expertos en la técnica, que estén abarcados dentro del espíritu de la invención, se definen por el alcance de las reivindicaciones.
La invención que se describe ilustrativamente en este documento se puede poner en práctica adecuadamente en ausencia de cualquier elemento o elementos, limitación o limitaciones que no estén específicamente descritos en este documento. Así, por ejemplo, en cada caso del presente documento, cualquiera de las expresiones "que comprende", "que consiste esencialmente en", y "que consiste en" puede ser sustituida con una u otra de las otras dos expresiones. Los términos y expresiones que se han empleado se usan como términos de descripción y no de limitación, y no hay intención de que el uso de términos y expresiones de este tipo excluya ninguna de las equivalentes de las características que se han mostrado y se han descrito o porciones de las mismas, sino que se reconoce que son posibles diversas modificaciones dentro del alcance de la invención reivindicada. Así, se debería entender que aunque la presente invención se ha descrito específicamente mediante las realizaciones preferidas, los expertos en la técnica pueden recurrir a características opcionales, modificación y variación de los conceptos que se describen en este documento, y que las modificaciones de este tipo se consideran dentro del alcance de la invención como se define por la descripción y las reivindicaciones del apéndice.
Además, cuando las características o aspectos de la invención se describen en términos de grupos de Markush u otros agrupamientos de alternativas, los expertos en la técnica reconocerán que la invención también se describe de este modo en términos de cualquier miembro individual o subgrupo de miembros del grupo de Markush u otro grupo
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Ejemplos Ejemplo 1 Preparación de formulación
Se añaden 396 g de cloruro de bencetonio en aproximadamente 602 gramos de agua purificada a una temperatura de 55º a 65ºC a un reactor con camisa de 2271 litros provisto de un raspador primario y un mezclador secundario. El recipiente de cloruro de bencetonio se aclara con una adición de 602 gramos de agua. A la solución en el reactor se añaden 118,8 kg de etanol y 99,0 kg de propilenglicol.
Se añaden 19,8 kg de acetato de vitamina E, 200,6 kg de fosfolipon 90H HYD lecitina, y 19,8 kg de diclofenac de sodio en secuencia a un depósito auxiliar a 55ºC a 65ºC y se mezclan durante aproximadamente 15 minutos. Se pesa el depósito auxiliar y se repone el alcohol evaporado. El material en el depósito auxiliar se pasa al reactor de fabricación a un caudal de 3 a 5 kg/minuto y se aclara el deposito auxiliar dos veces con 13,2 kg de agua a 55ºC a 65ºC. El material bruto en el reactor de fabricación se pasa a través de un tamiz de malla 60 durante la circulación. La tasa de circulación es aproximadamente 95 kg a 105 kg por minuto.
Se agita la mezcla bruta de la vasija y se enfría a 30ºC y después del enfriamiento durante aproximadamente 45 minutos se retira una muestra y se comprueba respecto a temperatura y tamaño medio de partícula de vesícula en volumen. Se para la agitación cuando la temperatura es aproximadamente 32ºC y el tamaño de partícula de vesícula de liposoma está aproximadamente entre 2 y 10 micrómetros.
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Ejemplo 2 Estudio clínico-osteoartritis
Se realizó un estudio clínico en caballos con osteoartritis utilizando la formulación de 1% de diclofenac que se describe en el Ejemplo 1. Las cojeras se graduaron usando la escala de cojeras de AAEP (American Association of Equine Practitioners). También se evaluaron el dolor, la movilidad articular y la cojera. El investigador clínico tuvo completamente oculto el tipo de tratamiento en estudio. Cada tubo o artículo en ensayo estaba identificado solamente por un número de caso en estudio. El estudio se realizó durante cinco días. Durante el estudio, se aplicaron entre aproximadamente 20 y 114 mg de diclofenac dos veces al día. En promedio, se obtuvo cada dosis aplicando una banda de 13 centímetros de suspensión (aproximadamente 73 mg de diclofenac por dosis).
El estudio se llevó a cabo en 116 caballos en ocho estados. El artículo en ensayo tuvo un efecto positivo significativo sobre la cojera, el dolor y la evaluación del propietario sobre la cojera. No hubo efecto significativo sobre la movilidad articular en este estudio.
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Resultados 
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1
2
De los 60 caballos que recibieron el artículo en ensayo, ninguna reacción adversa fue atribuible a la administración tópica de diclofenac.
Este estudio mostró que la suspensión de 1% de diclofenac liposomal actualmente descrita, aplicada dos veces al día fue eficaz para mejorar tres de los cuatro parámetros del estudio. Estadísticamente, el efecto fue altamente significativo.
Se realizaron estudios pivotales de seguridad del animal objetivo con dosis de tratamiento de 0,6, 1,7, 2,8 y 5,6 veces la dosis eficaz de 73 mg dos veces al día. No se observaron reacciones tóxicas, basadas en el examen físico, CBC, bioquímica sérica, necropsia grosera de gastroscopía e histopatología. Estos datos apoyan la seguridad de las dosis por encima de 73 mg dos veces al día y duración de tratamiento de 10 días.
Una preparación que contiene 2% de diclofenac procesada de una manera similar que no contenía vesículas de fosfolípido no fue eficaz.
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Ejemplo 3 Estudio clínico-síndrome navicular
Estudios clínicos exploratorios fueron realizados por veterinarios en California, Colorado y Kentucky. Cada veterinario identificó caballos con síndrome navicular crónico. Cada veterinario aplicó una banda de trece centímetros de la formulación de 1% de diclofenac descrita en el Ejemplo 1 dos veces al día durante 10 días. La formulación se aplicó a la banda coronaria y bulbos de los talones. Se trataron aproximadamente 10 caballos. En este estudio, los veterinarios juzgaron que todos los caballos tratados mejoraron después del tratamiento con suspensión de diclofenac. Los caballos conservaron esta mejoría durante aproximadamente siete (7) días después de que se interrumpiera la aplicación.

Claims (14)

1. Uso de una formulación que comprende:
(a)
0,1% a 5% de diclofenac; y
(b)
0,5% a 20% de posfolípidos
para la fabricación de un producto farmacéutico para tratar síndrome navicular en un caballo que comprende administrar tópicamente dicha formulación al caballo.
2. El uso según la reivindicación 1, en el que la formulación comprende adicionalmente 0,1% a 10% de vitamina E.
3. El uso según la reivindicación 1, en el que la formulación comprende adicionalmente 1% a 20% de alquilanoglicol, y 1% a 50% de alcohol (C_{1}-C_{6}).
4. El uso según la reivindicación 1, en el que la formulación comprende:
(a)
1% de sal de diclofenac,
(b)
5% de propilenglicol,
(c)
6% de etanol,
(d)
1% de acetato de vitamina E,
(e)
10% de fosfolípido, y
(f)
77% de agua
5. El uso según la reivindicación 1, en el que la formulación comprende liposomas de 2 a 10 \mum.
6. El uso según la reivindicación 1, en el que la formulación se administra tópicamente dos veces al día.
7. El uso según la reivindicación 1, en el que se aplican 20 mg a aproximadamente 120 mg de diclofenac como dosis única al caballo.
8. El uso según la reivindicación 1, en el que se aplican 70 mg a aproximadamente 80 mg de diclofenac como dosis única al caballo.
9. El uso según la reivindicación 6, en el que las dos dosis por día se aplican al caballo al menos durante tres días.
10. El uso según la reivindicación 2, en el que la vitamina E es éster C_{2}-C_{6} de vitamina E.
11. El uso según la reivindicación 10, en el que la vitamina E es acetato de vitamina E.
12. El uso según la reivindicación 1, en el que el diclofenac es una sal de diclofenac.
13. El uso según la reivindicación 3, en el que el alquilanoglicol es propilenglicol.
14. El uso según la reivindicación 3, en el que el alcohol C_{1}-C_{6} es etanol.
ES03814246T 2002-12-20 2003-12-19 Formulacion analgesica liposomal que comprende diclofenac y su uso para tratamiento de caballos. Expired - Lifetime ES2301886T3 (es)

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