ES2318330T3 - Nuevas composiciones de metaxalona. - Google Patents
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Abstract
Una composición que comprende: (a) partículas de metaxalona, o una sal de la misma, en donde las partículas de metaxalona tienen un tamaño de partícula medio efectivo menor que 2000 nm; y (b) al menos un estabilizante de la superficie, en donde el estabilizante de la superficie es adsorbido sobre la superficie de las partículas de metaxalona, con la condición de que la composición no consiste en succinato de d-alfa-tocoferol 200 mg; Cremophor RH 40 200 mg; dibehenato de glicerol (Compritol 888) 100 mg; diestearato de glicerol (Precirol) 80 mg; y metaxalona 300 mg.
Description
Nuevas composiciones de metaxalona.
La presente invención se refiere a nuevas
composiciones de metaxalona, que comprenden partículas de metaxalona
que tienen un tamaño de partículas medio efectivo menor que
aproximadamente 2000 nm y al menos un estabilizante de superficie
que está adsorbido en la superficie de las partículas de
fármaco.
Las composiciones en partículas nanométricas,
descritas por primera vez en la patente de EE.UU. nº 5.145.684
(denominada en el presente texto "la patente '684"), son
partículas que consisten en un agente terapéutico o para
diagnóstico escasamente soluble, que tiene asociado con su
superficie un estabilizante de superficie no entrecruzado. La
patente '684 no describe metaxalona en composiciones de partículas
nanométricas.
Los métodos para preparar composiciones en
partículas nanométricas se describen, por ejemplo, en las patentes
de EE.UU. nº 5.518.187 y 5.862.999, ambas relativas a "Method of
Grinding Pharmaceutical Substances" (método para moler
sustancias farmacéuticas), nº 5.718.388, relativa a "Continuous
Method of Grinding Pharmaceutical Substances" (método continuo
para moler sustancias farmacéuticas) y nº 5.510.118 relativa a
"Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing
Nanoparticles" (procedimiento para preparar composiciones
terapéuticas que contienen nanopartículas). Estas patentes no
describen métodos para preparar metaxalona en partículas
nanométricas.
Las composiciones en partículas nanométricas se
describen también, por ejemplo, en la patente de EE.UU. nº
5.298.262 relativa a "Use of Ionic Cloud Point Modifiers to
Prevent Particle Aggregation During Sterilization" (uso de
agentes iónicos modificadores de la temperatura de enturbiamiento
para evitar la agregación de partículas durante la esterilización);
nº 5.302.401 relativa a "Method to Reduce Particle Size Growth
During Lyophilization" (método para reducir el aumento del
tamaño de partículas durante la liofilización); nº 5.318.767
relativa a "X-Ray Contrast Compositions Useful in
Medical Imaging" (composiciones de contraste para rayos X útiles
en métodos médicos de imagen); nº 5.326.552 relativa a "Novel
Formulation For Nanoparticulate X-Ray Blood Pool
Contrast Agents Using High Molecular Weight
Non-ionic Surfactants" (nueva formulación de
agentes de contraste para agrupamientos de sangre para rayos X en
partículas nanométricas usando agentes tensioactivos no iónicos de
alto peso molecular; 5.328.404 relativa a "Méthod of
X-Ray Imaging Using Iodinated Aromatic
Propanedioates" (método de formación de imagen de rayos X usando
propanodioatos aromáticos yodados); nº 5.336.507 relativa a "Use
of Charged Phospholipids to Reduce Nanoparticle Aggregation" (uso
de fosfolípidos cargados para reducir la agregación de
nanopartículas); nº 5.340.564 relativa a "Formulations Comprising
Olin 10-G to Prevent Particle Aggregación and
Increase Stability" (formulaciones que comprenden Olin
10-G para prevenir la agregación de partículas y
aumentar la estabilidad"; nº 5.346.702 relativa a "Use of
Non-Ionic Cloud Point Modifiers to Minimize
Nanoparticulate Agregation During Sterilization" (uso de agentes
no iónicos de modificación del punto de enturbiamiento para
minimizar la agregación de los materiales en partículas nanométricas
durante la esterilización); nº 5.349.957 relativa a "Preparation
and Magnetic Properties of Very Small
Magnetic-Dextran Particles" (preparación y
propiedades magnéticas de partículas magnéticas de dextrano muy
pequeñas); nº 5.352.459 relativa a "Use of Purified Surface
Modifiers to Prevent Particle Aggregation During Sterilization"
(uso de agentes modificadores de la superficie purificados para
prevenir la agregación de partículas durante le esterilización); nº
5.399.363 y nº 5.494.683, ambas relativas a "Surface Modified
Anticancer Nanoparticles" (partículas nanométricas anticancerosas
modificadas en la superficie); nº 5,401,492 relativa a "Water
Insoluble Non-Magnetic Manganese Particles as
Magnetic Resonance Enhancement Agents" (partículas de manganeso no
magnéticas insolubles en agua, como agentes potenciadores de la
resonancia magnética); nº 5.429.824 relativa a "Use of Tiloxapol
as a Nanoparticulate Stabilizer" (uso de tiloxapol como agente
estabilizante de materiales en partículas nanométricas); nº
5.447.710 relativa a "Method for Making Nanoparticulate
X-Ray Blood Pool Contrast Agents Using High
Molecular Weight Non-ionic Surfactants" (método
para preparar agentes de contraste para rayos X para agrupaciones de
sangre en partículas nanométricas usando agentes tensioactivos no
iónicos de alto peso molecular); nº 5.451.393 relativa a
"X-Ray Contrast Compositions Useful in Medical
Imaging" (composiciones de contraste para rayos X útiles en
métodos de diagnóstico por imagen); nº 5.466.440 relativa a
"Formulations of Oral Gastrointestinal Diagnostic
X-Ray Contrast Agents in Combination with
Pharmaceutically Acceptable Clays" (formulaciones de agentes de
contraste de rayos X para diagnóstico gastrointestinal en
combinación con arcillas aceptables farmacéuticamente); nº
5.470.583 relativa a "Method of Preparing Nanoparticle
Compositions Containing Charged Phospholipids to Reduce
Aggregation" (método para preparar composiciones de materiales en
partículas nanométricas que contienen fosfolípidos cargados para
reducir la agregación); nº 5.472.683 relativa a "Nanoparticulate
Diagnostic Mixed Carbamic Anhydrides as X-Ray
Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging"
(anhídridos carbámicos mixtos en partículas nanométricas para
diagnóstico como agentes de contraste de rayos X para diagnóstico
por imagen de agrupamientos de sangre y sistema linfático); nº
5.500.204 relativa a "Nanoparticulate Diagnostic Dimers as
X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic
System Imaging" (dímeros en partículas nanométricas para
diagnóstico como agentes de contraste de rayos X para diagnóstico
por imagen de agrupamientos de sangre y sistema linfático); nº
5.518.738 relativa a "Nanoparticulate NSAID Formulations"
(formulaciones de NSAID -antiinflamatorios no esteroides- en
partículas nanométricas); nº 5.521.218 relativa a
"Nanoparticulate Iododipamide Derivatives for Use as
X-Ray Contrast Agents" (derivados de yododipamida
en partículas nanométricas para ser usados como agentes de
contraste para rayos X); nº 5.525.328 relativa a "Nanoparticulate
Diagnostic Diatrizoxy Ester X-Ray Contrast Agents
for Blood Pool and Lymphatic System Imaging" (agentes para
diagnóstico en partículas nanométricas de contraste para rayos X,
de éster diatrizoxi para formación de imagen en agrupamientos de
sangre y sistema linfático); nº 5.543.133 relativa a "Process of
Preparing X-Ray Contrast Compositions Containing
Nanoparticles" (procedimiento para preparar composiciones de
contraste para rayos X, que contienen materiales en partículas
nanométricas); nº 5.552.160 relativa a "Surface Modified NSAID
Nanoparticles" (partículas nanométricas de NSAID modificadas en
la superficie); nº 5.560.931 relativa a "Formulations of
Compounds as Nanoparticulate Dispersións in Digestible Oils or
Fatty Acids" (formulaciones de compuestos como dispersiones de
partículas nanométricas en aceites o ácidos grasos digeribles); nº
5.565.188 relativa a "Polyalkylene Block Copolimers as Surface
Modifiers for Nanoparticles" (copolímeros de bloques de
polialquileno como agentes modificadores de la superficie para
nanopartículas); nº 5.569.448 relativa a "Sulfated
Non-ionic Block Copolymer Surfactant as Stabilizer
Coatings for Nanoparticle Compositions" (agente tensioactivo de
copolímero de bloques no iónico sulfatado); nº 5.571.536 relativa a
"Formulations of Compounds as Nanoparticulate Dispersions in
Digestible Oils or Fatty Acids" (formulaciones de compuestos como
dispersiónes en partículas nanométricas en aceites o ácidos grasos
digeribles"; 5.573.749 relativa a "Nanoparticulate Diagnostic
Mixed Carboxylic Anhydrides as X-Ray Contrast
Agents for Blood Pool y Lymphatic System Imaging" (anhídridos
carboxílicos mixtos en partículas nanométricas para diagnóstico
como agentes de contraste de rayos X para el diagnóstico por imagen
de agrupamientos de sangre y sistema linfático"; 5.573.750
relativa a "Diagnostic Imaging X-Ray Contrast
Agents" (agentes de contraste para rayos X para el diagnóstico
por imagen); nº 5.573.783 relativa a "Redispersible
Nanoparticulate Film Matrices With Protective Overcoats"
(matrices en película de material en partículas nanométricas
redispersables con recubrimientos protectores); nº 5.580.579
relativa a "Site-specific Adhesion Within the GI
Tract Using Nanoparticles Stabilized by High Molecular Weight,
Linear Poly(Ethylene Oxide) Polymers" (adhesión específica
del sitio dentro del aparato gastrointestinal usando nanopartículas
estabilizadas mediante polímeros de poli(óxido de etileno) lineales
de alto peso molecular); nº 5.585.108 relativa a "Formulations of
Oral Gastrointestinal Therapeutic Agents in Combination with
Pharmaceutically Acceptable Clays" (formulaciones de agentes
terapéuticos gastrointestinales orales en combinación con arcillas
aceptables farmacéuticamente); nº 5.587.143 relativa a "Butylene
Oxide-Ethylene Oxide Block Copolymers Surfactants as
Stabilizer Coatings for Nanoparticulate Compositions" (agentes
tensioactivos de copolímeros de bloques de óxido de butileno y óxido
de etileno como recubrimientos estabilizantes para composiciones de
materiales en partículas nanométricas); nº 5.591.456 relativa a
"Milled Naproxen with Hydroxypropyl Cellulose as Dispersion
Stabilizer" (naproxeno molido con hidroxipropil celulosa como
estabilizante de dispersión); nº 5.593.657 relativa a "Novel
Barium Salt Formulations Stabilized by Non-ionic
and Anionic Stabilizers" (nuevas formulaciones de sal de bario
estabilizadas por estabilizantes no iónicos y aniónicos); nº
5.622.938 relativa a "Sugar Based Surfactant for Nanocrystals"
(agente tensioactivo basado en azúcar para nanocristales); nº
5.628.981 relativa a "Improved Formulations of Oral
Gastrointestinal Diagnostic X-Ray Contrast Agents
and Oral Gastrointestinal Therapeutic Agents" (formulaciones
mejoradas de agentes orales para contraste de rayos X para
diagnóstico gastrointestinal y agentes terapéuticos orales
gastrointestinales); nº 5.643.552 relativa a "Nanoparticulate
Diagnostic Mixed Carbonic Anhydrides as X-Ray
Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging"
(anhídridos carbónicos mixtos para diagnóstico en partículas
nanométricas como agentes de contraste de rayos X para diagnóstico
por imagen de agrupamientos de sangre y sistema linfático); nº
5.718.388 relativa a "Continuous Method of Grinding
Pharmaceutical Substances" (método continuo para moler sustancias
farmacéuticas); nº 5.718.919 relativa a "Nanoparticles Containing
the R(-)Enantiomer of Ibuprofen" (nanopartículas que contienen el
enantiómero R(-) de ibuprofeno); nº 5.747.001 relativa a
"Aerosols Containing Beclomethasone Nanoparticle Dispersións"
(aerosoles que contienen dispersiones en partículas nanométricas de
beclometasona); nº 5.834.025 relativa a "Reduction of
Intravenously Administered Nanoparticulate Formulation Induced
Adverse Physiological Reactions" (reducción de las reacciones
fisiológicas adversas inducidas por formulaciones en partículas
nanométricas administradas por vía intravenosa); nº 6.045.829
relativa a "Nanocrystalline Formulations of Human
Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors Using Cellulosic
Surface Stabilizers" (formulaciones nanocristalinas de
inhibidores de la proteasa del virus de la inmunodeficiencia humana
(HIV) que usan estabilizantes celulósicos de la superficie); nº
6.068.858 relativa a "Methods of Making Nanocrystalline
Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease
Inhibitors Using Cellulosic Surface Stabilizers" (métodos para
preparar formulaciones nanocristalinas de inhibidores de la proteasa
del virus de la inmunodeficiencia humana (HIV), que usan
estabilizantes celulósicos de la superficie); nº 6.153.225 relativa
a "Injectable Formulations of Nanoparticulate Naproxen"
(formulaciones inyectables de naproxeno en partículas nanométricas);
nº 6.165.506 relativa a "New Solid Dose Form of Nanoparticulate
Naproxen" (nueva forma sólida de administración de naproxeno en
partículas nanométricas); nº 6.221.400 relativa a "Methods of
Treating Mammals Using Nanocrystalline Formulations of Human
Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors" (métodos de
tratamiento de mamíferos usando formulaciones nanocristalinas de
inhibidores de proteasa del virus de la inmunodeficiencia humana
(HIV)); nº 6.264.922 relativa a "Nebulized Aerosols Containing
Nanoparticle Dispersions" (aerosoles nebulizados que contienen
dispersiónes de partículas nanométricas); nº 6.267.989 relativa a
"Métodos for Preventing Crystal Growth and Particle Aggregation
in Nanoparticle Compositions" (métodos para prevenir el
crecimiento de cristales y la agregación de partículas en
composiciones en partículas nanométricas); nº 6.270.806 relativa a
"Use of PEG-Derivatized Lipids as Surface
Stabilizers for Nanoparticulate Compositions" (uso de lípidos
derivatizados con PEG como estabilizantes de la superficie para
composiciones de materiales en partículas nanométricas); nº
6.316.029 relativa a "Rapidly Disintegrating Solid Oral Dosage
Form" (forma sólida de administración oral de rápida
desintegración); nº 6,375,986 relativa a "Solid Dose
Nanoparticulate Compositions Comprising a Synergistic Combination of
a Polymeric Surface Stabilizer and Dioctyl Sodium Sulfosuccinate"
(composiciones en partículas nanométricas para dosis sólidas que
comprenden una combinación sinérgica de un estabilizante polimérico
de la superficie y dioctil sulfosuccinato sódico); nº 6.428.814
relativa a "Bioadhesive nanoparticulate compositions having
cationic surface stabilizers" (composiciones en partículas
nanométricas bioadhesivas que tienen estabilizantes de superficie
catiónicos); nº 6.431.478 relativa a "Small Scale Mill" (molino
a escala pequeña); nº 6.432.381 relativa a "Methods for
Targeting Drug Delivery to the Upper and/or Lower Gastrointestinal
Tract" (métodos para dirigir el suministro de fármacos al tubo
digestivo superior e inferior); nº 6.592.903 relativa a
"Nanoparticulate Dispersions Comprising a Synergistic
Combination of a Polymeric Surface Stabilizer and Dioctyl Sodium
Sulfosuccinate" (dispersiones de partículas nanométricas que
comprenden una combinación sinérgica de un estabilizante polimérico
de la superficie y dioctil sulfosuccinato sódico); nº 6.582.285
relativa a "Apparatus for sanitary wet milling" (aparato para
molienda sanitaria por vía húmeda); nº 6.656.504 relativa a
"Nanoparticulate Compositions Comprising Amorphous
Cyclosporine" (composiciones de materiales en partículas
nanométricas que comprenden ciclosporina amorfa); nº 6.742.734
relativa a "System and Method for Milling Materials" (sistema y
método para moler materiales"; y nº 6.745.962 relativa a
"Small Scale Mill y Method Thereof" (molienda a escala pequeña
y método para la misma). Además la solicitud de patente de EE.UU.
nº ser. 20020012675 A1, publicada el 31 de enero de 2002, relativa
a "Controlled Release Nanoparticulate Compositions"
(composiciones de materiales en partículas nanométricas de
liberación controlada), y el documento WO 02/098565 relativo a
"System and Method for Milling Materials" (sistema y método
para moler materiales) describen composiciones de agentes activos en
partículas nanométricas. Ninguna de estas referencias describe
composiciones en partículas nanométricas de metaxalona.
Las composiciones de partículas pequeñas amorfas
se describen, por ejemplo, en la patente de EE.UU. nº 4.783.484
relativa a "Particulate Composition y Use Thereof as Antimicrobial
Agent" (composición de material en partículas nanométricas y uso
de la misma como agente antimicrobiano), nº 4.826.689 relativa a
"Method for Making Uniformly Sized Particles from
Water-Insoluble Organic Compounds" (método para
preparar partículas de tamaño uniforme a partir de compuestos
orgánicos insolubles en agua); nº 4.997.454 relativa a "Method for
Making Uniformly-Sized Particles From Insoluble
Compounds" (método para preparar partículas de tamaño uniforme a
partir de compuestos insolubles); nº 5.741.522 relativa a
"Ultrasmall, Non-aggregated Porous Particles of
Uniform Size for Entrapping Gas Bubbles Within and Methods"
(partículas porosas ultrapequeñas no agregadas, de tamaño uniforme,
para atrapar burbujas de gas en su interior, y métodos) y nº
5.776.496, relativa a "Ultrasmall Porous Particles for Enhancing
Ultrasound Back Scatter" (partículas porosas ultrapequeñas para
potenciar la retrodispersión por ultrasonidos). Esta referencias no
describen metaxalona en partículas nanométricas.
La metaxalona es un relajante de la musculatura
esquelética usado para aliviar el dolor de lesiones musculares,
espasmos, calambres, esguinces y distensiones. El mecanismo de
acción de la metaxalona en las personas no ha sido establecido,
pero puede ser debida a la depresión general del sistema nervioso
central. No tiene acción directa sobre el mecanismo contráctil de
la musculatura estriada, la placa motriz terminal, o la fibra
nerviosa. El fármaco no relaja directamente músculos esqueléticos
tensos en el hombre. Véase The Physician's Desk Reference,
57ªEdición, p. 1274 (Thompson PDR, Montvale N.J., 2003). La
metaxalona está indicada como una ayuda para el reposo, la terapia
física, y otras medidas para el alivio de molestias asociadas con
condiciones musculoesqueléticas dolorosas
agudas.
agudas.
La metaxalona es un polvo cristalino blanco,
insípido, e inodoro, que se funde sin descomposición a una
temperatura entre 121,5 y 123ºC. El compuesto tiene el nombre
químico
5-[(3,4-dimetilfenoxi)metil]-2-oxazolidinona,
y la estructura química siguiente:
La estructura química de la metaxalona no tiene
relación con la de otros relajantes de la musculatura esquelética.
Véase http://www.aanos.org/edctn_msk_disordr.htm.
La metaxalona está contraindicada en personas
que han demostrado tener hipersensibilidad para el fármaco. La
metaxalona está también contraindicada para pacientes con una
tendencia conocida a anemias inducidas por fármacos, hemolíticas o
de otro tipo. Está contraindicada en pacientes con la función renal
o hepática significativamente menoscabada.
Las reacciones a la metaxalona más frecuentes
incluyen náuseas, vómitos, trastornos gastrointestinales,
somnolencia, mareo, jaqueca, y nerviosismo o "irritabilidad".
Otras reacciones adversas incluyen la reacción de hipersensibilidad,
caracterizada por una ligera erupción con o sin prurito,
leucopenia, anemia hemolítica e ictericia.
La metaxalona se comercializa bajo el nombre
comercial SKELAXIN® (Elan Pharmaceuticals, Inc.) en comprimidos de
400 mg y 800 mg. La dosis general para adultos y niños de más de 12
años de edad es dos comprimidos de 400 mg (800 mg) o un comprimido
de 800 mg, de tres a cuatro veces al día.
La farmacocinética del SKELAXIN® se proporciona
en New Drug Application No.
13-217/S-036; véase la página web
http://www.fda.gov/cder/foi/label/2002/13217s0361b1.pdf.
Específicamente, en un estudio cruzado de dos periodos,
aleatorizado en un centro único, en 42 voluntarios sanos (31
varones, 11 hembras), se administró un único comprimido de 400 mg
de SKELAXIN® (metaxalona) bajo condiciones preprandiales y
postprandiales. Bajo condiciones preprandiales (en ayunas), las
concentraciones pico medias en el plasma (C_{max}) de 865,3 ng/mL
se lograron dentro de las 3,3 \pm 1,2 horas (S.D.) después de la
dosificación (T_{max}). Las concentraciones de metaxalona
declinaron con una vida mitad terminal media (t½) de 9,2 \pm 4,8
horas. El aclaramiento oral aparente medio (CLIF) de la metaxalona
fue 68 \pm 34 L/h.
En el mismo estudio, después de una comida
estandarizada de alto contenido en grasas, el alimento aumentó de
manera estadísticamente significativa la velocidad (C_{max}) y la
magnitud de la absorción (AUC_{(0-t)},
AUC_{inf}) de metaxalona desde los comprimidos de SKELAXIN®. En
relación con el tratamiento preprandial (en ayunas) los aumentos
observados fueron 177,5%, 123,5% y 115,4%, respectivamente. El valor
medio de T_{max} aumentó también a 4,3 \pm 2,3 horas, mientras
que el valor medio de t½ disminuyó a 2,4 \pm 1,2 horas. Esta
disminución de la vida mitad sobre la observada en los sujetos en
ayunas puede deberse a la más completa absorción de metaxalona en
presencia de alimento, resultando una mejor estimación de la vida
mitad. El aclaramiento oral aparente medio (CL/F) de la metaxalona
quedó relativamente sin cambio en comparación con la administración
en ayunas (59 \pm 29 L/hr). Aunque se observaron valores más
elevados de C_{max} y AUC después de la administración de
SKELAXIN® (metaxalona) con una comida estandarizada de contenido
graso elevado, la importancia clínica de estos efectos es
desconocida.
En otro estudio cruzado aleatorizado de cuatro
periodos en un centro único, en 59 voluntarios sanos (37 varones,
22 hembras), se determinó la velocidad y la magnitud de la absorción
de metaxalona después de la administración de comprimidos de
SKELAXIN® bajo ambos tipos de condiciones, preprandiales y
postprandiales. Bajo condiciones preprandiales, la administración
de dos comprimidos de SKELAXIN® de 400 mg produjo concentraciones
pico de metaxalona en plasma (C_{max}) de 1653 ng/mL 3,0 + 1,2
horas después de la dosificación (T_{max}). Las concentraciones
de metaxalona declinaron con una vida mitad terminal media (t½) de
8,0 + 4,6 horas. El aclaramiento oral aparente medio (CL/F) de la
metaxalona fue 66 + 34 L/hr. Excepto por una disminución del 17% en
el valor medio de C_{max}, estos valores no fueron
estadísticamente diferentes de los obtenidos después de la
administración de un comprimido de SKELAXIN® de 800 mg.
En el mismo estudio, la administración de dos
comprimidos de SKELAXIN® de 400 mg después de una comida
estandarizada de alto contenido en grasas mostró un aumento del
valor medio de C_{max} y del área bajo la curva
(AUC_{0-inf}) de metaxalona en un 194% y un 142%,
respectivamente. Una comida de contenido graso elevado hizo aumentar
también el valor medio de T_{max} a 4,9 \pm 2,3 horas pero
redujo el valor medio de t½ a 4,2 + 2,5 hr. El efecto de una comida
de alto contenido en grasas sobre la absorción de metaxalona desde
un comprimido de SKELAXIN® de 800 mg fue muy similar al efecto
sobre la absorción desde dos comprimidos de SKELAXIN® de 400 mg, en
calidad y en cantidad. No se conoce la importancia clínica de estos
efectos.
La biodisponibilidad absoluta de la metaxalona a
partir de comprimidos de SKELAXIN® no es conocida. La metaxalona es
metabolizada por el hígado y excretada en la orina como metabolitos
no identificados. El impacto de la edad, el género, la enfermedad
renal y hepática sobre la farmacocinética del SKELAXIN® (metaxalona)
no ha sido determinado.
Otras descripciones previas de la metaxalona
incluyen la patente de EE.UU. nº 6.407.128 relativa a "Method for
Increasing the Bioavailability of Metaxalona" (método para
aumentar la biodisponibilidad de la metaxalona), que describe un
método para administrar metaxalona en combinación con alimento.
La patente de EE.UU. nº 6.572.880 relativa a
"Methods and Transdermal Compositions for Pain Relief" (métodos
y composiciones transcutáneas para el alivio del dolor) describe
composiciones de un compuesto que contiene una amina que tiene
solubilidad bifásica y un agente que potencia la actividad del
compuesto que contiene la amina, tal como la metaxalona. Las
composiciones se describen como útiles para el alivio del dolor.
La patente de EE.UU. nº 6.592.980 relativa a
"Method for Producing
5-ariloximetil-2-oxazolidinones"
(método para preparar
5-ariloximetil-2-oxazolidinonas)
enseña un método para obtener los compuestos objetivo que comprende
fundir un isocianurato de triglicidilo (TGIC) con un fenol no
sustituido o uno mono- o di-sustituido. Además, la
patente de EE.UU. nº 6.538.142 relativa a "Process for the
Preparation of Metaxalona" (procedimiento para la preparación de
metaxalona) describe un procedimiento de reacción/reducción para
obtener el compuesto deseado.
La patente de EE.UU. nº 4.722.938, relativa a
"Methods for Using Musculoskeletal Relaxants" (métodos para
usar relajantes músculoesqueléticos) describe métodos para usar
relajantes músculoesqueléticos tales como la metaxalona.
Finalmente, la patente de EE.UU. nº 6.562.363
relativa a "Bioadhesive Compositions and Methods for Topical
Administration of Active Agents" (composiciones bioadhesivas y
métodos para la administración tópica de agentes activos) describe
composiciones bioadhesivas para la aplicación tópica a la piel o
membranas mucosas. Las composiciones comprenden una mezcla de: (1)
al menos un polímero de PVP; (2) al menos un disolvente bioadhesivo
adecuado para ser usado con un agente activo; y (3) un agente activo
tal como metaxalona.
El documento WO 2004/105694, publicado después
de la fecha de prioridad de la presente solicitud, describe
composiciones farmacéuticas y formas de dosificación para la
administración de fármacos hidrófobos. Las composiciones
farmacéuticas incluyen un fármaco hidrófobo, preferentemente un
esteroide, un agente de solubilización, preferentemente una
sustancia de vitamina E, y un agente tensioactivo. Un efecto
sinérgico entre el fármaco hidrófobo y la sustancia de vitamina E
tiene por resultado la mejora de la dispersión del agente activo y
el solubilizante.
En la técnica existe la necesidad de
composiciones de metaxalona que puedan reducir la frecuencia de la
dosificación, mejoren la eficacia clínica y reduzcan potencialmente
los efectos secundarios. La presente invención satisface estas
necesidades.
La presente invención se refiere a composiciones
en partículas nanométricas que comprenden metaxalona. Las
composiciones comprenden metaxalona y al menos un estabilizante de
la superficie preferentemente adsorbido sobre la superficie de las
partículas de metaxalona. Las partículas nanométricas de metaxalona
tienen un tamaño medio de partículas menor que aproximadamente 2
micrómetros.
Otro aspecto de la invención se refiere al uso
de tal composición para la preparación de un medicamento.
Los autores de la presente invención describen
además composiciones farmacéuticas que comprenden tal composición
de metaxalona en partículas nanométricas. Las composiciones
farmacéuticas comprenden preferentemente al menos un estabilizante
de la superficie, y al menos un vehículo aceptable
farmacéuticamente, así como cualquier excipiente que se desee.
Las ventajas y propiedades de las composiciones
de la invención se describen en el presente texto.
La invención describe además un método para
preparar una composición de metaxalona en partículas nanométricas.
Tal método comprende poner en contacto metaxalona y al menos un
estabilizante de la superficie, durante un tiempo y bajo unas
condiciones suficientes para proporcionar una composición de
metaxalona en partículas nanométricas en la que el estabilizante de
la superficie está absorbido en la superficie de las partículas de
metaxalona. El estabilizante o los estabilizantes de superficie
pueden ponerse en contacto con la metaxalona bien sea antes,
preferentemente durante, o después de la reducción de tamaño de la
metaxalona.
Los autores de la presente invención describen
también métodos de tratamiento que usan las composiciones de
metaxalona en partículas nanométricas de la invención para el
tratamiento de trastornos musculoesqueléticos.
Figura 1: muestra gráficamente la concentración
media (ng/mL) de metaxalona durante un periodo de tiempo de seis
horas, bajo condiciones de ayuno, después de la administración oral
a cuatro perros machos de una dosis de 100 mg de metaxalona de: (1)
dispersión nº 1 de metaxalona en partículas nanométricas; (2)
dispersión nº 2 de metaxalona en partículas nanométricas; y (3) ¼
de un comprimido de SKELAXIN®; y
Figura 2: muestra gráficamente la concentración
media (ng/mL) de metaxalona durante un periodo de tiempo de seis
horas, bajo condiciones de alimento, después de la administración
oral a cuatro perros machos de una dosis de 100 mg de metaxalona
de: (1) dispersión nº 1 de metaxalona en partículas nanométricas;
(2) dispersión nº 2 de metaxalona en partículas nanométricas; y (3)
¼ de un comprimido de SKELAXIN®;
La presente invención se dirige a composiciones
en partículas nanométricas que comprenden metaxalona, de acuerdo
con la reivindicación 1ª. Las composiciones comprenden metaxalona y
al menos un estabilizante de la superficie que está preferente
absorbido en la superficie del fármaco. Las partículas de metaxalona
tienen un tamaño medio de partícula menor que 2 micrómetros.
Como se enseña en la patente '684, no todas las
combinaciones de estabilizante de la superficie y agente activo
tendrá como resultado una composición en partículas nanométricas
estable. Sorprendentemente se descubrió que pueden obtenerse
formulaciones estables de metaxalona en partículas nanométricas.
Las actuales formulaciones de metaxalona
adolecen de los siguientes problemas: (1) la escasa solubilidad del
fármaco tiene por resultado una biodisponibilidad relativamente
baja; (2) la dosificación ha de repetirse varias veces al día; y
(3) hay una amplia variedad de efectos secundarios asociados a las
actuales formas de dosificación del fármaco.
La presente invención supera problemas
encontrados con las formulaciones de metaxalona de la técnica
anterior. Concretamente, las formulaciones de metaxalona en
partículas nanométricas de la invención pueden ofrecer las
siguientes ventajas: (1) un establecimiento de su acción más rápido;
(2) una disminución potencial de la frecuencia de administración;
(3) se requieren dosis más pequeñas de metaxalona para obtener el
mismo efecto farmacológico; (4) aumento de la biodisponibilidad;
(5) un aumento de la velocidad de disolución; (6) mejores
características de comportamiento para administración oral,
inyección intravenosa, subcutánea o intramuscular, tales como una
carga de dosis más alta y comprimidos más pequeños o menores
volúmenes de las dosis de líquido; (7) mejores perfiles
farmacocinéticos, tal como mejores perfiles de T_{max}, C_{max},
y AUC; (8) perfiles farmacocinéticos sustancialmente similares o
bioequivalentes de las composiciones de metaxalona en partículas
nanométricas cuando se administran en condiciones postprandiales
frente las condiciones preprandiales; (9) formulaciones de
metaxalona bioadhesivas, que pueden recubrir el intestino o el sitio
de aplicación deseado y ser retenidas durante un periodo de tiempo,
aumentando así la eficacia del fármaco, así como eliminando o
disminuyendo la frecuencia de administración; (10) alta
redispersabilidad de las partículas nanométricas de metaxalona
presentes en las composiciones de la invención después de la
administración; (11) las composiciones de metaxalona en partículas
nanométricas pueden ser formuladas en forma seca que se redispersa
con facilidad; (12) pueden prepararse formas líquidas de
dosificación de metaxalona en partículas nanométricas de baja
viscosidad; (13) para composiciones líquidas de metaxalona en
partículas nanométricas que tienen una viscosidad baja - mejor
observancia por parte del paciente debido a la percepción de una
formulación más ligera que es más fácil de consumir y de digerir;
(14) para composiciones líquidas de metaxalona en partículas
nanométricas que tienen una viscosidad baja - facilidad de
dispensación porque se puede usar un vaso o una jeringuilla; (15)
las composiciones de metaxalona en partículas nanométricas pueden
usarse junto con otros agentes activos; (16) las composiciones de
metaxalona en partículas nanométricas pueden someterse a filtración
esterilizante; (17) las composiciones de metaxalona en partículas
nanométricas son adecuadas para administración parenteral; y (18)
las composiciones de metaxalona en partículas nanométricas no
requieren disolventes orgánicos ni valores extremos del pH.
Una forma de administración preferida de la
invención es una forma de administración sólida, si bien puede
utilizarse cualquier forma de administración aceptable
farmacéuticamente. Los ejemplos de formas de administración sólidas
incluyen, pero sin limitarse a ellas, comprimidos, cápsulas, sobres,
pastillas, polvos, píldoras o gránulos. La forma de administración
sólida puede ser, por ejemplo, una forma de administración de fusión
rápida, una forma de administración de liberación controlada, una
forma de administración liofilizada, una forma de administración de
liberación retardada, una forma de administración de liberación
prolongada, una forma de administración de liberación pulsante, una
forma de administración de liberación inmediata y de liberación
controlada mixta, o una combinación de las mismas. Se prefiere una
formulación de dosis sólida en comprimido.
La presente invención se describe en el presente
texto usando diversas definiciones, como se expone a continuación y
a lo largo de toda la solicitud.
Como se usa en el presente texto,
"aproximadamente" será entendido por las personas con una
experiencia normal en la técnica y variará hasta cierto punto en el
contexto en el que se use. Si hay usos del término que no están
claros para las personas con una experiencia normal en la técnica,
dado el contexto en el que se usa, "aproximadamente"
significará hasta más o menos el 10% del término concreto.
"Convencional" o "agente activo no en
partículas nanométricas" significará un agente activo que es
solubilizado o que tiene un tamaño de partículas medio efectivo
mayor que aproximadamente 2 micrómetros. Los agentes activos en
partículas nanométricas, como se definen en el presente texto,
tienen un tamaño de partículas medio efectivo menor que
aproximadamente 2 micrómetros.
"Fármacos escasamente solubles en agua"
como se usa en el presente texto significa aquellos fármacos que
tienen una solubilidad menor que aproximadamente 30 mg/ml,
preferentemente menor que aproximadamente 20 mg/ml, preferentemente
menor que aproximadamente 10 mg/ml, o preferentemente menor que
aproximadamente 1 mg/ml. Tales fármacos tienden a ser eliminados
del aparato gastrointestinal antes de ser absorbidos en la
circulación.
Como se usa en el presente texto con referencia
a partículas de fármaco estables, "estable" incluye, pero sin
limitarse a ellos, uno o más de los siguientes parámetros: (1) que
las partículas de metaxalona no floculan ni se agregan
apreciablemente a causa de fuerzas atractivas entre las partículas,
o que de otra forma aumenten significativamente el tamaño de las
partículas a lo largo del tiempo; (2) que la estructura física de
las partículas de metaxalona no se altere con el tiempo, por
ejemplo por conversión de una fase amorfa en una fase cristalina;
(3) que las partículas de metaxalona sean estables químicamente; y/o
(4) cuando la metaxalona no ha sido sometida a una etapa de
calentamiento a la temperatura del punto de fusión de la metaxalona
o por encima del mismo en la preparación de las nanopartículas de
la invención.
"Cantidad terapéuticamente efectiva", como
se usa en el presente texto con respecto al uso de un fármaco,
significará aquella dosis que proporcione la respuesta farmacológica
específica para la que ha sido administrado el fármaco en un número
significativo de sujetos en necesidad de tal tratamiento. Se hace
énfasis en que esa "cantidad terapéuticamente efectiva",
administrada a un sujeto en particular, no siempre será efectiva en
el tratamiento de las enfermedades descritas en el presente texto,
ni siquiera cuando tal dosis sea considerada una "cantidad
terapéuticamente efectiva" por los expertos en la técnica. Se ha
de entender además que, en casos concretos, las dosis de fármaco se
miden como dosis orales o con referencia a niveles de fármaco
medidos en la sangre.
El uso de formulaciones convencionales de
metaxalona no es ideal debido al retraso del comienzo de su acción.
En cambio, las composiciones de metaxalona en partículas
nanométricas de la invención muestra efectos terapéuticos más
rápidos.
Cuando las composiciones de metaxalona en
partículas nanométricas de la invención son formuladas en una forma
de administración oral (p. ej., la forma de administración del
SKELAXIN®), puede obtenerse una concentración pico en el plasma de
la metaxalona en partículas nanométricas (T_{max}) menor que
aproximadamente 2 horas. En otras realizaciones de la invención,
puede obtenerse la concentración pico en plasma de la metaxalona en
partículas nanométricas en un tiempo menor que aproximadamente 110
min, menor que aproximadamente 100 min, menor que aproximadamente
90 min, menor que aproximadamente 80 min, menor que aproximadamente
70 min, menor que aproximadamente 60 min, menor que aproximadamente
50 min, menor que aproximadamente 40 min, menor que aproximadamente
30 min, menor que aproximadamente 25 min, menor que aproximadamente
20 min, menor que aproximadamente 15 min, o menor que
aproximadamente 10 min.
Como se muestra en los ejemplos, más adelante,
las composiciones ejemplares de metaxalona en partículas
nanométricas mostraron un valor T_{max} de 0,38 hr y 0,40 hr bajo
condiciones postprandiales, y 0,37 hr y 0,60 hr bajo condiciones
preprandiales. Esto contrastaba con el valor T_{max} del SKELAXIN®
de 2,19 hr y 1,19 hrs bajo condiciones postprandiales y
preprandiales, respectivamente.
La dosis diaria total de SKELAXIN® recomendada
es 800 mg administrados 3 ó 4 veces al día, para una dosis diaria
total de 2400 a 3200 mg/día. Véase Physicians' Desk
Reference, 57ªEdición, p. 1274 (2003).
En cambio, las composiciones de metaxalona de la
invención pueden ser administradas con menos frecuencia y a dosis
más bajas en formas de administración tales como dispersiones
líquidas, polvos, pulverizaciones, formas sólidas de administración
redispersables, pomadas, cremas, etc. Los tipos ejemplares de
formulaciones útiles en la presente invención incluyen, pero sin
limitarse a ellas, dispersiones líquidas, geles, aerosoles
(pulmonares y nasales), pomadas, cremas, formas de dosificación
sólidas, etc., de metaxalona en partículas nanométricas. Pueden
usarse dosificaciones más bajas porque el pequeño tamaño de
partícula de las partículas de metaxalona aseguran una mayor
absorción y, en el caso de composiciones de metaxalona bioadhesiva
en partículas nanométricas, la metaxalona es retenida en el sitio
de aplicación deseado durante un periodo de tiempo más largo, en
comparación con las formas de administración de metaxalona
convencionales.
En una realización de la invención, la cantidad
terapéuticamente efectiva de las composiciones de metaxalona en
partículas nanométricas es 1/6, 1/5, 1/4, 1/3 ó 1/2 de la cantidad
terapéuticamente efectiva de una composición de metaxalona no en
partículas nanométricas, tal como el SKELAXIN®.
Tales dosis más bajas son preferidas ya que
pueden reducir o eliminar los efectos adversos del fármaco. Además,
tales dosis más bajas reducen el costo de la forma de administración
y pueden hacer aumentar la observancia por parte del paciente.
Las composiciones de metaxalona en partículas
nanométricas de la invención pueden mostrar preferentemente una
mayor biodisponibilidad y requerir dosis menores en comparación con
las composiciones de metaxalona no en partículas nanométricas de la
técnica anterior, tales como el SKELAXIN®, administradas en la misma
dosis.
Cualquier fármaco, incluyendo la metaxalona,
puede tener efectos secundarios adversos. Por ello, son de desear
dosis más bajas de metaxalona que puedan conseguir unos efectos
terapéuticos iguales o mejores que los observados con dosis mayores
de composiciones de metaxalona no en partículas nanométricas, tales
como el SKELAXIN®. Tales dosis más bajas pueden hacerse realidad
con las composiciones de metaxalona en partículas nanométricas de
la invención, porque las composiciones de metaxalona en partículas
nanométricas pueden mostrar mayor biodisponibilidad en comparación
con las formulaciones de metaxalona no en partículas nanométricas,
lo que significa que muy probablemente se requieran dosis de
metaxalona más pequeñas para obtener el efecto terapéutico
deseado.
Como se muestra en los ejemplos que siguen (p.
ej., Tabla 4), dos composiciones ejemplares de metaxalona en
partículas nanométricas mostraron un aumento en el valor de AUC de
aproximadamente 859% y aproximadamente 1153% sobre el valor de AUC
para la formulación de metaxalona no en partículas nanométricas,
SKELAXIN®.
La invención proporciona también preferentemente
composiciones de metaxalona que tienen un perfil farmacocinética
deseable cuando son administradas a mamíferos. El perfil
farmacocinético deseable de las composiciones de metaxalona incluye
preferentemente, pero sin limitarse a ellos: (1) un valor de
T_{max} para la metaxalona, cuando se ensaya en el plasma de un
mamífero después de la administración, que es preferentemente menor
que el valor de T_{max} para una formulación de metaxalona no en
partículas nanométricas (p. ej., SKELAXIN®), administrada a la
misma dosis; (2) un valor de C_{max} para la metaxalona, cuando se
ensaya en el plasma de un mamífero después de la administración,
que es preferentemente mayor que el valor de C_{max} para una
formulación de metaxalona no en partículas nanométricas (p. ej.
SKELAXIN®), administrada en la misma dosis; y/o (3) un valor de AUC
para la metaxalona, cuando se ensaya en el plasma de un mamífero
después de la administración, que es preferentemente mayor que el
valor de AUC para una formulación de metaxalona no en partículas
nanométricas (p. ej. SKELAXIN®), administrada en la misma
dosis.
El perfil farmacocinético deseable, como se usa
en el presente texto, es el perfil farmacocinético medido después
de la dosis inicial de metaxalona. Las composiciones pueden ser
formuladas de cualquier forma como se ha descrito antes y como
conocen los expertos en la técnica.
Una composición de metaxalona preferida de la
invención muestra en pruebas farmacocinéticas comparativas con una
formulación de metaxalona no en partículas nanométricas (p. ej.,
SKELAXIN®), administrada a la misma dosis, un valor de T_{max} no
mayor que aproximadamente el 90%, no mayor que aproximadamente el
80%, no mayor que aproximadamente el 70%, no mayor que
aproximadamente el 60%, no mayor que aproximadamente el 50%, no
mayor que aproximadamente el 30%, no mayor que aproximadamente el
25%, no mayor que aproximadamente el 20%, no mayor que
aproximadamente el 15%, no mayor que aproximadamente el 10%, o no
mayor que aproximadamente el 5% del valor de T_{max} mostrado por
la formulación de metaxalona no en partículas nanométricas.
Una composición de metaxalona de la invención
preferida muestra en pruebas farmacocinéticas comparativas con una
formulación de metaxalona no en partículas nanométricas (p. ej.,
SKELAXIN®), administrada a la misma dosis, un valor de C_{max}
que es al menos aproximadamente un 50%, al menos aproximadamente un
100%, al menos aproximadamente un 200%, al menos aproximadamente un
300%, al menos aproximadamente un 400%, al menos aproximadamente un
500%, al menos aproximadamente un 600%, al menos aproximadamente un
700%, al menos aproximadamente un 800%, al menos aproximadamente un
900%, al menos aproximadamente un 1000%, al menos aproximadamente un
1100%, al menos aproximadamente un 1200%, al menos aproximadamente
un 1300%, al menos aproximadamente un 1400%, al menos
aproximadamente un 1500%, al menos aproximadamente un 1600%, al
menos aproximadamente un 1700%, al menos aproximadamente un 1800%,
o al menos aproximadamente un 1900% mayor que el valor de C_{max}
mostrado por la formulación de metaxalona no en partículas
nanométricas.
Una composición de metaxalona de la invención
preferida muestra en pruebas farmacocinéticas comparativas con una
formulación de metaxalona no en partículas nanométricas (p. ej.,
SKELAXIN®), administrada a la misma dosis, un valor de AUC que es
al menos aproximadamente un 25%, al menos aproximadamente un 50%, al
menos aproximadamente un 75%, al menos aproximadamente un 100%, al
menos aproximadamente un 125%, al menos aproximadamente un 150%, al
menos aproximadamente un 175%, al menos aproximadamente un 200%, al
menos aproximadamente un 225%, al menos aproximadamente un 250%, al
menos aproximadamente un 275%, al menos aproximadamente un 300%, al
menos aproximadamente un 350%, al menos aproximadamente un 400%, al
menos aproximadamente un 450%, al menos aproximadamente un 500%, al
menos aproximadamente un 550%, al menos aproximadamente un 600%, al
menos aproximadamente un 650%, al menos aproximadamente un 700%, al
menos aproximadamente un 750%, al menos aproximadamente un 800%, al
menos aproximadamente un 850%, al menos aproximadamente un 900%, al
menos aproximadamente un 950%, al menos aproximadamente un 1000%,
al menos aproximadamente un 1050%, al menos aproximadamente un
1100%, al menos aproximadamente un 1150%, o al menos
aproximadamente un 1200% mayor que el valor de AUC mostrado por la
formulación de metaxalona no en partículas nanométricas.
Cualquier formulación que de el perfil
farmacocinético deseado es adecuada para su administración de
acuerdo con los presentes métodos. Los tipos de formulaciones
ejemplares que dan tales perfiles son dispersiones líquidas, geles,
aerosoles, pomadas, cremas, formas de administración sólidas, etc.,
de metaxalona en partículas nanométricas.
La invención comprende composiciones de
metaxalona en partículas nanométricas en las que preferentemente el
perfil farmacocinético de la metaxalona no es sustancialmente
afectado por el estado de alimentación o de ayuno del sujeto que
ingiere la composición. Esto significa que no hay diferencia
sustancial en la cantidad de metaxalona absorbida o la velocidad de
absorción de metaxalona cuando las composiciones de metaxalona en
partículas nanométricas son administradas en estado postprandial o
de alimento en comparación con el estado preprandial o de ayuno.
Así, las composiciones de metaxalona en partículas nanométricas de
la invención pueden eliminar sustancialmente el efecto del alimento
sobre la farmacocinética de la metaxalona.
En otra realización de la invención, el perfil
farmacocinético de las composiciones de metaxalona de la invención,
cuando se administran a un mamífero en ayunas, es bioequivalente al
perfil farmacocinético de la misma composición de metaxalona
administrada a la misma dosis, cuando se administra a un mamífero
que ha tomado alimento. La "bioequivalencia" se establece
preferentemente en un intervalo de confianza (CI) del 90% entre 0,80
y 1,25 para ambos valores C_{max} y AUC bajo las directrices
reguladoras del U.S. Food y Drug Administration (USFDA), o un 90%
de CI para AUC entre 0,80 y 1,25 y un 90% de CI para C_{max} entre
0,70 y 1,43 bajo las directrices reguladoras de la European
Medicines Evaluation Agency (EMEA) (agencia europea de evaluación de
medicinas) (T_{max} no es relevante para las determinaciones de
la bioequivalencia bajo las directrices reguladoras del USFDA y la
EMEA).
Preferentemente la diferencia en AUC (p. ej.,
absorción) de la composición de metaxolona en partículas
nanométricas de la invención, cuando se administra en estado
postprandial frente al estado preprandial (en ayunas), es menor que
aproximadamente el 100%, menor que aproximadamente el 90%, menor que
aproximadamente el 80%, menor que aproximadamente el 70%, menor que
aproximadamente el 60%, menor que aproximadamente el 50%, menor que
aproximadamente el 40%, menor que aproximadamente el 35%, menor que
aproximadamente el 30%, menor que aproximadamente el 25%, menor que
aproximadamente el 20%, menor que aproximadamente el 15%, menor que
aproximadamente el 10%, menor que aproximadamente el 5%, o menor
que aproximadamente el 3%.
Además, preferentemente la diferencia en el
valor de C_{max} de la composición de metaxolona en partículas
nanométricas de la invención, cuando se administra en estado
postprandial frente al estado preprandial, es menor que
aproximadamente el 100%, menor que aproximadamente el 90%, menor que
aproximadamente el 80%, menor que aproximadamente el 70%, menor que
aproximadamente el 60%, menor que aproximadamente el 50%, menor que
aproximadamente el 40%, menor que aproximadamente el 35%, menor que
aproximadamente el 30%, menor que aproximadamente el 25%, menor que
aproximadamente el 20%, menor que aproximadamente el 15%, menor que
aproximadamente el 10%, menor que aproximadamente el 5%, o menor
que aproximadamente el 3%.
Finalmente, preferentemente la diferencia en el
valor de T_{max} de las composiciones de metaxalona en partículas
nanométricas de la invención, cuando se administra en estado
postprandial frente al estado preprandial, es menor que
aproximadamente el 100%, menor que aproximadamente el 90%, menor que
aproximadamente el 80%, menor que aproximadamente el 70%, menor que
aproximadamente el 60%, menor que aproximadamente el 50%, menor que
aproximadamente el 40%, menor que aproximadamente el 30%, menor que
aproximadamente el 20%, menor que aproximadamente el 15%, menor que
aproximadamente el 10%, menor que aproximadamente el 5%, menor que
aproximadamente el 3%, o esencialmente no hay diferencia.
Las ventajas de una forma de administración que
sustancialmente elimine el efecto del alimento incluyen un aumento
del confort del sujeto, aumentando de esta forma la observancia por
parte de dicho sujeto, ya que el sujeto no necesita asegurarse de
que está tomando una dosis con o sin alimento.
Una característica adicional de las
composiciones de metaxalona en partículas nanométricas de la
invención es que las composiciones se redispersan de forma que el
tamaño medio de las partículas de metaxalona redispersada es menor
que aproximadamente 2 micrómetros. Esto es importante ya que, si al
administrar las composiciones las partículas nanométricas de
metaxalona presentes en dichas composiciones de la invención no se
redispersan hasta un tamaño de partícula sustancialmente
nanométrico, la forma de administración puede entonces perder las
ventajas proporcionadas por formulando la metaxalona en un tamaño de
partículas nanométricas.
Esto es porque las composiciones de metaxalona
en partículas nanométricas sacan partido del pequeño tamaño de la
partícula de metaxalona; si las partículas nanométricas de
metaxalona no se redispersan en los pequeños tamaños de partícula
al administrarlas, entonces se forman "grumos" o partículas de
metaxalona aglomeradas. Con la formación de tales partículas
aglomeradas, puede reducirse la biodisponibilidad de la forma de
administración.
Además, las composiciones de metaxalona en
partículas nanométricas de la invención muestran una redispersión
drástica de las partículas de metaxalona al administrarlas a un
mamífero, tal como una persona o un animal, como se demuestra por
la reconstitución en un medio acuoso biorrelevante. Tal medio acuoso
biorrelevante puede ser cualquier medio acuoso que muestre la
fuerza iónica y el pH deseados, que forman la base de la
biorrelevancia del medio. La fuerza iónica y el pH deseados son
aquellos que son representativos de las condiciones fisiológicas
encontradas en el cuerpo humano. Tal medio acuoso biorrelevante
puede ser, por ejemplo, soluciones acuosas de electrólitos o
soluciones acuosas de cualquier sal, ácido o base, o una combinación
de las mismas, que muestren la fuerza iónica y el pH deseados.
El pH biorrelevante es bien conocido en la
técnica. Por ejemplo, en el estómago, el pH oscila entre valores
ligeramente menores que 2 (pero típicamente mayores que 1) hasta 4 ó
5. En el intestino delgado, el pH puede oscilar entre 4 y 6, y en
el colon puede oscilar entre 6 y 8. La fuerza iónica biorrelevante
es también conocida en la técnica. El jugo gástrico en estado de
ayuno tiene una fuerza iónica de aproximadamente 0,1 M mientras que
el fluido intestinal en ayunas tiene una fuerza iónica de
aproximadamente 0,14. Véase, p. ej., Lindahl et al.,
"Characterization of Fluids from the Stomach y Proximal Jejunum in
Men y Women," Pharm. Res., 14 (4):
497-502 (1997).
Se cree que el pH y la fuerza iónica de la
solución de ensayo son más críticos que el contenido químico
específico. En consecuencia, los valores apropiados del pH y la
fuerza iónica pueden obtenerse a través de numerosas combinaciones
de ácidos fuertes, bases fuertes, sales, pares
ácido-base conjugados individuales o múltiples, (es
decir, ácidos débiles y las sales correspondientes de esos ácidos),
electrólitos monopróticos y polipróticos, etc.
Las soluciones de electrólitos representativas
pueden ser, pero sin limitarse a ellas, soluciones de HCl, cuya
concentración oscila en el intervalo de aproximadamente 0,001 a
aproximadamente 0,1 M, y soluciones de NaCl, cuya concentración
oscila en el intervalo de aproximadamente 0,001 a aproximadamente
0,1 M, y sus mezclas. Por ejemplo, las soluciones de electrólitos
pueden ser, pero sin limitarse a ellas, HCl aproximadamente 0,1 M o
menos, HCl aproximadamente 0,01 M o menos, HCl aproximadamente 0,001
M o menos, NaCl aproximadamente 0,1 M o menos, NaCl aproximadamente
0,01 M o menos, NaCl aproximadamente 0,001 M o menos, y mezclas de
los mismos. De estas soluciones de electrólitos, el HCl 0,01 M y/o
el NaCl 0,1 M, son los más representativos de las condiciones
fisiológicas humanas en ayunas, debido a las condiciones de pH y
fuerza iónica del tracto gastrointestinal
próximo.
próximo.
Las concentraciones de electrólito del HCl 0,001
M, HCl 0,01 M, y HCl 0,1 M corresponden a pH 3, pH 2, y pH 1,
respectivamente. Así, una solución de HCl 0,01 M simula las
condiciones ácidas típicas que se encuentren en el estómago. Una
solución de NaCl 0,1 M proporciona una razonable aproximación de las
condiciones de fuerza iónica que se encuentran por todo el cuerpo,
incluyendo los fluidos gastrointestinales, aunque pueden emplearse
concentraciones mayores que 0,1 M para simular condiciones
postprandiales dentro del tracto gastrointestinal humano.
Las soluciones ejemplares de sales, ácidos,
bases o combinaciones de los mismos, que muestran el pH y la fuerza
iónica deseados, incluyen, pero sin limitarse a ellas, ácido
fosfórico/sales fosfato + sales de sodio, potasio y calcio de
cloruro, ácido acético/sales acetato + sales de sodio, potasio y
calcio de cloruro, ácido carbónico/sales bicarbonato + sales de
sodio, potasio y calcio de cloruro, y ácido cítrico/sales citrato +
sales de sodio, potasio y calcio de cloruro.
En otras realizaciones de la invención, las
partículas de metaxalona redispersadas de la invención
(redispersadas en un medio acuoso, biorrelevante, o en cualquier
otro medio adecuado) tienen un tamaño de partículas medio efectivo
menor que aproximadamente 1900 nm, menor que aproximadamente 1800
nm, menor que aproximadamente 1700 nm, menor que aproximadamente
1600 nm, menor que aproximadamente 1500 nm, menor que
aproximadamente 1400 nm, menor que aproximadamente 1300 nm, menor
que aproximadamente 1200 nm, menor que aproximadamente 1100 nm,
menor que aproximadamente 1000 nm, menor que aproximadamente 900
nm, menor que aproximadamente 800 nm, menor que aproximadamente 700
nm, menor que aproximadamente 600 nm, menor que aproximadamente 500
nm, menor que aproximadamente 400 nm, menor que aproximadamente 300
nm, menor que aproximadamente 250 nm, menor que aproximadamente 200
nm, menor que aproximadamente 150 nm, menor que aproximadamente 100
nm, menor que aproximadamente 75 nm, o menor que aproximadamente 50
nm, medido por métodos de dispersión de luz, microscopía u otros
métodos apropiados.
Por "un tamaño de partículas medio efectivo
menor que aproximadamente 2000 nm" se entiende que al menos un
50% de las partículas de metaxalona tienen un tamaño de partículas
menor que la media efectiva, en peso, es decir, menor que
aproximadamente 2000 nm, 1900 nn, 1800 nm, etc., cuando se miden por
las técnicas antes indicadas. Preferentemente, al menos
aproximadamente un 70%, aproximadamente un 90%, aproximadamente un
95%, o aproximadamente un 99% de las partículas de metaxalona
tienen un tamaño de partícula menor que la media efectiva, es decir,
menor que aproximadamente 2000 nm, 1900 nm, 1800 nm, 1700 nm,
etc.
La redispersabilidad puede ensayarse usando
cualquier medio adecuado conocido en la técnica. Véanse, p. ej.,
las secciones de ejemplos de la patente de EE.UU. nº 6.375.986
relativa a "Solid Dose Nanoparticulate Compositions Comprising a
Synergistic Combination of a Polymeric Surface Stabilizer y Dioctyl
Sodium Sulfosuccinate."
Las composiciones bioadhesivas de metaxalona en
partículas nanométricas de la invención comprenden al menos un
estabilizante de la superficie catiónico, que se describe con más
detalle más adelante. Las formulaciones bioadhesivas de metaxalona
muestran una bioadhesión excepcional a las superficies biológicas,
tales como una mucosa.
En el caso de composiciones bioadhesivas de
metaxalona en partículas nanométricas, el término "bioadhesión"
se usa para describir la adhesión entre las composiciones de
metaxalona en partículas nanométricas y un sustrato biológico (es
decir, mucina gastrointestinal, tejido pulmonar, mucosa nasal,
etc.). Véase p. ej., la patente de EE.UU. nº 6.428.814 relativa a
"Bioadhesive Nanoparticulate Compositions Having Cationic Surface
Stabilizers" (composiciones bioadhesivas en partículas
nanométricas que tienen estabilizantes catiónicos de la superficie),
que se incorpora específicamente en el presente texto como
referencia.
Las composiciones bioadhesivas de metaxalona de
la invención son útiles en cualquier situación en la que sea
deseable aplicar las composiciones a una superficie biológica. Las
composiciones bioadhesivas de metaxalona preferentemente recubren
la superficie objetivo en una película continua y uniforme que es
invisible a simple vista.
Una composición bioadhesiva de metaxalona en
partículas nanométricas retrasa el tránsito de la composición, y
muy probablemente algunas partículas de metaxalona se adherirían
también a un tejido distinto de las células de la mucosa y por
tanto darían una exposición prolongada a la metaxalona, aumentando
así la absorción y la biodisponibilidad de la dosis
administrada.
\global\parskip0.850000\baselineskip
Sería de esperar que una forma de administración
líquida de una composición de metaxalona convencional
microcristalina o no en partículas nanométricas fuese una sustancia
de volumen relativamente grande, muy viscosa, que no sería bien
aceptada por los pacientes. Además, las soluciones viscosas pueden
ser problemáticas en la administración parenteral porque estas
soluciones requieren un empuje lento de la jeringuilla y pueden
pegarse a los tubos. También, las formulaciones convencionales de
agentes activos escasamente solubles en agua, tales como la
metaxalona, tienden a ser inseguras para las técnicas de
administración intravenosa, que principalmente se usan con
sustancias muy solubles en agua.
Las formas líquidas de administración de las
composiciones de metaxalona en partículas nanométricas de la
invención proporcionan ventajas importantes sobre una forma líquida
de administración de un compuesto de metaxalona microcristalino
convencional. La baja viscosidad y la suave textura de las formas
líquidas de administración de las composiciones de metaxalona en
partículas nanométricas de la invención tienen por resultado
ventajas tanto en su preparación como en su empleo. Esta ventajas
incluyen, por ejemplo: (1) mejor observancia por parte del sujeto
debido a la sensación de una formulación más ligera, que es más
fácil de consumir y de digerir; (2) facilidad de dispensación
porque puede usarse un vaso o una jeringuilla; (3) posibilidad de
formular una concentración más alta de metaxalona con el resultado
de un menor volumen de dosis, y por tanto menor volumen para que lo
consuma el sujeto; y (4) aspectos generales de formulación más
fáciles.
Las formas líquidas de administración de
metaxalona que son más fáciles de consumir son especialmente
importantes cuando se trata de pacientes menores, enfermos
terminales y pacientes ancianos. Las formulaciones viscosas o
arenosas, y las que requieren un volumen de dosis relativamente
grande, no son bien toleradas por estas poblaciones de pacientes.
Las formas líquidas de administración oral pueden ser
particularmente preferibles para poblaciones de pacientes que
tienen dificultades para tomar comprimidos, tales como los niños y
los ancianos.
Las viscosidades de las formas líquidas de
administración de metaxalona en partículas nanométricas según la
invención tienen un valor preferentemente menor que aproximadamente
1/200, menor que aproximadamente 1/175, menor que aproximadamente
1/150, menor que aproximadamente 1/125, menor que aproximadamente
1/100, menor que aproximadamente 1/75, menor que aproximadamente
1/50, o menor que aproximadamente 1/25 de una forma líquida de
administración oral de una composición de metaxalona no en
partículas nanométricas, a aproximadamente la misma concentración
por mL de metaxalona.
Típicamente, la viscosidad de las formas
líquidas de administración de metaxalona en partículas nanométricas
de la invención, a una velocidad de cizalladura de 0,1 (1/s), es de
aproximadamente 2000 mPa\cdots a aproximadamente 1 mPa\cdots,
de aproximadamente 1900 mPa\cdots a aproximadamente 1 mPa\cdots,
de aproximadamente 1800 mPa\cdots a aproximadamente 1
mPa\cdots, de aproximadamente 1700 mPa\cdots a aproximadamente 1
mPa\cdots, de aproximadamente 1600 mPa\cdots a aproximadamente
1 mPa\cdots, de aproximadamente 1500 mPa\cdots a
aproximadamente 1 mPa\cdots, de aproximadamente 1400 mPa\cdots a
aproximadamente 1 mPa\cdots, de aproximadamente 1300 mPa\cdots
a aproximadamente 1 mPa\cdots, de aproximadamente 1200 mPa\cdots
a aproximadamente 1 mPa\cdots, de aproximadamente 1100
mPa\cdots a aproximadamente 1 mPa\cdots, de aproximadamente 1000
mPa\cdots a aproximadamente 1 mPa\cdots, de aproximadamente 900
mPa\cdots a aproximadamente 1 mPa\cdots, de aproximadamente 800
mPa\cdots a aproximadamente 1 mPa\cdots, de aproximadamente 700
mPa\cdots a aproximadamente 1 mPa\cdots, de aproximadamente 600
mPa\cdots a aproximadamente 1 mPa\cdots, de aproximadamente 500
mPa\cdots a aproximadamente 1 mPa\cdots, de aproximadamente 400
mPa\cdots a aproximadamente 1 mPa\cdots, de aproximadamente 300
mPa\cdots a aproximadamente 1 mPa\cdots, de aproximadamente 200
mPa\cdots a aproximadamente 1 mPa\cdots, de aproximadamente 175
mPa\cdots a aproximadamente 1 mPa\cdots, de aproximadamente 150
mPa\cdots a aproximadamente 1 mPa\cdots, de aproximadamente 125
mPa\cdots a aproximadamente 1 mPa\cdots, de aproximadamente 100
mPa\cdots a aproximadamente 1 mPa\cdots, de aproximadamente 75
mPa\cdots a aproximadamente 1 mPa\cdots, de aproximadamente 50
mPa\cdots a aproximadamente 1 mPa\cdots, de aproximadamente 25
mPa\cdots a aproximadamente 1 mPa\cdots, de aproximadamente 15
mPa\cdots a aproximadamente 1 mPa\cdots, de aproximadamente 10
mPa\cdots a aproximadamente 1 mPa\cdots, o de aproximadamente 5
mPa\cdots a aproximadamente 1 mPa\cdots. Una viscosidad así es
mucho más atractiva para el consumo por el sujeto y puede dar lugar
a una mejor observancia global por parte de dicho sujeto.
La viscosidad depende de la concentración y de
la temperatura. Típicamente, una concentración más alta tiene por
resultado una viscosidad más alta, mientras que una temperatura más
alta tiene por resultado una viscosidad más baja. La viscosidad,
como se define antes, se refiere a medidas que se han tomado a
aproximadamente 20ºC. (La viscosidad del agua a 20ºC es 1
mPa\cdots.). La invención abarca viscosidad equivalentes medidas a
distintas temperaturas.
Otro aspecto importante de la invención es que
las composiciones de metaxalona en partículas nanométricas de la
invención, formuladas en una forma líquida de administración, no son
turbias. "Turbia", como se usa en el presente texto, se
refiere a la propiedad que poseen aquellas materias en partículas
que pueden verse a simple vista o que pueden sentirse
"arenosas." Las composiciones de metaxalona en partículas
nanométricas de la invención, formuladas en una forma líquida de
administración, pueden ser vertidas o extraídas de un recipiente
con la misma facilidad que el agua, mientras que una forma líquida
de administración de una metaxalona no en partículas o solubilizada
es de esperar que muestre unas características acusadamente más
"perezosas".
Las formulaciones líquidas de esta invención
pueden ser formuladas para dosificaciones en cualquier volumen pero
preferentemente en volúmenes equivalentes o menores que una forma
líquida de administración de una composición de metaxalona no en
partículas nanométricas.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Las composiciones de metaxalona en partículas
nanométricas de la invención pueden ser sometidas a filtración
esterilizante. Esto evita la necesidad de la esterilización térmica,
que puede dañar o degradar la metaxalona, así como dar lugar al
crecimiento de los cristales y a la agregación de las
partículas.
La filtración esterilizante puede ser difícil
debido al pequeño tamaño de partícula de la composición requerido.
La filtración es un método efectivo para esterilizar soluciones
homogéneas cuando el tamaño de poro del filtro de membrana es menor
que o igual a aproximadamente 0,2 micrómetros (200 nm), ya que un
filtro de 0,2 micrómetros es suficiente para eliminar esencialmente
todas las bacterias. La filtración esterilizante no se usa
normalmente para esterilizar suspensiones de metaxalona de tamaño
micrométrico porque las partículas de metaxalona son demasiado
grandes para pasar a través de los poros de la membrana.
Una forma de administración estéril de
metaxalona en partículas nanométricas es particularmente útil en el
tratamiento de pacientes inmunocomprometidos, bebés o niños, y
ancianos, ya que estos grupos de pacientes son los más susceptibles
a la infección causada por una forma de administración líquida no
estéril.
Como las composiciones de metaxalona en
partículas nanométricas de la invención, formuladas en una forma de
administración líquida, pueden ser sometidas a filtración
esterilizante, y como las composiciones pueden tener un tamaño de
partícula de metaxalona medio efectivo muy pequeño, las
composiciones son adecuadas para administración parenteral.
En otra realización más de la invención, una
primera composición de metaxalona en partículas nanométricas que
proporciona el perfil farmacocinético deseado es
co-administrada, administrada secuencialmente, o
combinada con al menos otra composición de metaxalona que genera un
perfil farmacocinético deseado diferente. Más de dos composiciones
de metaxalona pueden ser coadministradas, administradas
secuencialmente, o combinadas. Mientras que la primera composición
de metaxalona tiene un tamaño de partícula nanométrico, la una o más
composiciones adicionales de metaxalona pueden ser en partículas
nanométricas, solubilizadas, o tener un tamaño de partícula
micrométrico.
Por ejemplo, una primera composición de
metaxalona puede tener un tamaño de partícula nanométrico, que le
confiere un T_{max} corto y típicamente un valor más alto de
C_{max}. Esta primera composición de metaxalona puede ser
combinada, coadministrada, o administrada secuencialmente, con una
segunda composición que comprende: (1) metaxalona que tiene un
tamaño mayor de partícula (pero aún en partículas nanométricas como
se definen en el presente texto), y que por tanto muestran una
absorción más lenta, un T_{max} más largo y típicamente un valor
más bajo de C_{max}; o (2) una composición de metaxalona en
partículas nanométricas o solubilizada, que muestra un valor más
largo de T_{max}, y típicamente un valor más bajo de
C_{max}.
La segunda, tercera, cuarta, etc., composiciones
de metaxalona pueden diferir de la primera, y unas de otras, por
ejemplo: (1) en los tañamos de partícula de metaxalona medios
efectivos; o (2) en la dosificación de metaxalona. Tal composición
de combinación puede reducir la frecuencia de dosis requerida.
Si la segunda composición de metaxalona tiene el
tamaño de partícula correspondiente a partículas nanométricas,
entonces preferentemente las partículas de metaxalona de la segunda
composición tienen al menos un estabilizante de la superficie
asociado con la superficie de las partículas del fármaco. El o los
estabilizantes de la superficie pueden ser iguales o diferentes del
estabilizante o los estabilizantes de la superficie presentes en la
primera composición de metaxalona.
Preferentemente cuando se desea la
coadministración de una formulación "de acción más rápida" y
una formulación "de acción más prolongada", las dos
formulaciones se combinan en una única composición, por ejemplo una
composición de liberación dual.
La invención comprende las composiciones de
metaxalona en partículas nanométricas de la invención formuladas o
co-administradas con uno o más agentes activos que
no son metaxalona. Los métodos de empleo de tales composiciones de
combinación están también comprendidos en la invención. Los agentes
activos que no son metaxalona pueden estar presentes en una fase
cristalina, una fase amorfa, una fase
semi-cristalina, una fase
semi-amorfa, o una mezcla de las mismas.
El compuesto a administrar en combinación con
una composición de metaxalona en partículas nanométricas de la
invención puede formularse separadamente de la composición de
metaxalona en partículas nanométricas, o
co-formularse con la composición de metaxalona en
partículas nanométricas. Cuando se coformula una composición de
metaxalona en partículas nanométricas con un segundo agente activo,
el segundo agente activo puede formularse de cualquier manera
adecuada, tal como formulación de liberación inmediata, comienzo
rápido, liberación prolongada, o liberación dual.
Tales agentes activos no metaxalona pueden ser,
por ejemplo, un agente terapéutico. Un agente terapéutico puede ser
un agente farmacéutico, incluyendo un agente biológico. El agente
activo puede elegirse entre una diversidad de clases de fármacos
conocidas, incluyendo, por ejemplo, aminoácidos, proteínas,
péptidos, nucleótidos, fármacos anti-obesidad,
estimulantes del sistema nervioso central, carotenoides,
corticoesteroides, inhibidores de la elastasa,
anti-fúngicos, agentes para terapias oncológicas,
anti-eméticos, analgésicos, agentes
cardiovasculares, agentes anti-inflamatorios tales
como NSAIDs (fármacos anti-inflamatorios no
esteroides) e inhibidores de COX-2,
antihelmínticos, agentes anti-arrítmicos,
antibióticos (incluyendo penicilinas), anticoagulantes,
antidepresivos, agentes antidiabéticos, antiepilépticos,
antihistamínicos, agentes antihipertensores, agentes
antimuscarínicos, agentes antimicobacterianos, agentes
antineoplásicos, inmunosupresores, agentes antitiroideos, agentes
antivíricos, ansiolíticos, sedantes (hipnóticos y neurolépticos),
astringentes, agentes bloqueantes del receptor
alfa-adrenérgico, agentes bloqueantes de
beta-adrenorreceptor, productos hematológicos y
sustitutos, agentes inotrópicos cardíacos, medios de contraste,
corticoesteroides, antitusígenos (expectorantes y mucolíticos),
agentes de diagnóstico, agentes de diagnóstico por imagen,
diuréticos, dopaminérgicos (agentes antiparkinsonianos),
hemostáticos, agentes inmunológicos, agentes reguladores de los
lípidos, relajantes musculares, parasimpatomiméticos, calcitonina y
bifosfonatos paratiroideos, prostaglandinas, productos
radio-farmacéuticos, hormonas sexuales (incluyendo
esteroides), agentes anti-alérgicos, estimulantes y
anorexígenos, simpatomiméticos, agentes tiroideos, vasodilatadores
y xantinas.
Los ejemplos de agentes activos representativos
útiles en esta invención incluyen, pero sin limitarse a ellos,
aciclovir, alprazolam, altretamina, amilorida, amiodarona, mesilato
de benztropina, bupropión, cabergolina, candesartán, cerivastatina,
cloropromazina, ciprofloxacina, cisaprida, claritromicina,
clonidina, clopidogrel, ciclobenzaprina, ciproheptadina,
delavirdina, desmopresina, diltiazem, dipiridamol, dolasetrón,
maleato de enalapril, enalaprilato, famotidina, felodipina,
furazolidona, glipizida, irbesartán, cetoconazol, lansoprazol,
loratadina, loxapina, mebendazol, mercaptopurina, lactato de
milrinona, minociclina, mitoxantrona, mesilato de nelfinavir,
nimodipina, norfloxacina, olanzapina, omeprazol, penciclovir,
pimozida, tacrolimus, quazepam, raloxifeno, rifabutina, rifampina,
risperidona, rizatriptano, saquinavir, sertralina, sildenafil,
acetil-sulfisoxazol, temazepam, tiabendazol,
tioguanina, trandolapril, triamterene, trimetrexato, troglitazona,
trovafloxacina, verapamil, sulfato de vinblastina, micofenolato,
atovaquona, proguanil, ceftazidima, cefuroxima, etoposida,
terbinafina, talidomida, fluconazol, amsacrina, dacarbazina,
tenipósido, acetilsalicilato.
Una descripción de estas clases de agentes
activos y un listado de especies dentro de cada clase puede
encontrarse en The Extra Pharmacopoeia, 31ª Edición de
Martindale (The Pharmaceutical Press, London, 1996), que se
incorpora específicamente como referencia. Los agentes activos son
comercialmente disponibles y/o pueden prepararse por técnicas
conocidas en este campo.
Los ejemplos de nutracéuticos, o suplementos
dietéticos, incluyen, pero sin limitarse a ellos, luteína, ácido
fólico, ácidos grasos (p. ej., DHA y ARA), extractos de frutas y de
verduras, suplementos vitamínicos y minerales, fosfatidilserina,
ácido lipoico, melatonina, glucosamina/condroitina, Aloe Vera,
Guggul, glutamina, aminoácidos (p. ej., arginina,
iso-leucina, leucina, lisina, metionina, fenilanina,
treonina, triptófano, y valina), té verde, licopeno, alimentos
completos, aditivos alimentarios, plantas medicinales,
fitonutrientes, antioxidantes, constituyentes flavonoides de
frutas, aceite de onagra, semillas de lino, aceites de pescado y de
animales marinos, y probióticos. Los nutracéuticos y los
suplementos dietéticos incluyen también alimentos modificados por
ingeniería genética para que tengan una propiedad deseada, también
conocidos como "farmaalimentos".
Los ejemplos de nutracéuticos o suplementos
dietéticos se describen, por ejemplo, en Roberts et al.,
Nutraceuticals: The Complete Encyclopedia of Supplements, Herbs,
Vitamins, y Healing Foods (American Nutraceutical Association,
2001), que se incorpora específicamente como referencia. Los
suplementos dietéticos y los nutracéuticos se describen también en
Physicians' Desk Reference for Nutritional Supplements, 1ª
Ed. (2001) y The Physicians' Desk Reference for Herbal
Medicines, 1ª Ed. (2001), incorporándose ambos como referencia.
Un nutracéutico o suplemento dietético, también conocido como
alimento fitoquímico o funcional, es generalmente uno cualquiera de
una clase de suplementos dietéticos, vitaminas, minerales, plantas
medicinales, o alimentos curativos que tienen efectos médicos o
farmacológicos en el cuerpo.
En una realización particularmente preferida de
la invención, la composición de metaxolona en partículas
nanométricas se combina con al menos un analgésico. Los analgésicos
útiles incluyen, por ejemplo, NSAIDs e inhibidores de la
COX-2.
Los ejemplos de NSAIDS incluyen, pero sin
limitarse a ellos, compuestos no ácidos y ácidos adecuados. Los
compuestos no ácidos adecuados incluyen, por ejemplo, nabumetona,
tiaramida, proquazona, bufexamac, flumizol, epirazol, tinoridina,
timegadina, y dapsona.
Los compuestos ácidos adecuados incluyen ácidos
carboxílicos y ácidos enólicos. Los NSAIDs de ácido carboxílico
adecuados incluyen, por ejemplo: (1) ácidos salicílicos y ésteres de
los mismos, tales como aspirina, diflunisal, benorilato, y
fosfosal; (2) ácidos acéticos, incluyendo ácidos fenilacéticos tales
como diclofenac, alclofenac y fenclofenac; (3) ácidos acéticos
carbocíclicos y heterocíclicos tales como etodolac, indometacina,
sulindac, tolmetina, fentiazac, y tilomisole; (4) ácidos
propiónicos tales como carprofeno, fenbufeno, flurbiprofeno,
cetoprofeno, oxaprozina, suprofeno, ácido tiaprofénico, ibuprofeno,
naproxeno, fenoprofeno, indoprofeno, pirprofeno; y (5) ácidos
fenámicos, tales como flufenámico, mefenámico, meclofenámico y
niflúmico.
Los NSAIDs de ácido enólico adecuado incluyen,
por ejemplo: (1) pirazolonas tales como oxifenbutazona,
fenilbutazona, apazona, y feprazona; y (2) oxicams tales como
piroxicam, sudoxicam, isoxicam, y tenoxicam.
Los inhibidores de la COX-2
identificados en la actualidad incluyen, pero sin limitarse a ellos,
celecoxib (SC-58635, CELEBREX®, Pharmacia/Searle
& Co.), rofecoxib (MK-966,
L-74873 1, VIOXX®, Merck & Co.), meloxicam
(MOBIC®, comercializado conjuntamente por Abbott Laboratories,
Chicago, Ill., y Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals), valdecoxib
(BEXTRA®, G. D. Searle & Co.), parecoxib (G. D. Searle &
Co.), etoricoxib (MK-663; Merck),
SC-236 (nombre químico
4-[5-(4-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)]
bencenosulfonamida; G. D. Searle & Co., Skokie, Ill.);
NS-398
(N-(2-ciclohexiloxi-4-nitrofenil)metano
sulfonamida; Taisho Pharmaceutical Co., Ltd., Japan);
SC-58125 (metil sulfona
espiro(2.4)hept-5-ene
I; Pharmacia/Searle & Co.); SC-57666
(Pharmacia/Searle & Co.); SC-558
(Pharmacia/Searle & Co.); SC-560
(Pharmacia/Searle & Co.); etodolac (Lodine®,
Wyeth-Ayerst Laboratories, Inc.); DFU
(5,5-dimetil-3-(3-fluorofenil)-4-(4-metilsulfonil)fenil
2(5H)-furanona); monteleukast
(MK-476), L-745337
((5-metanosulfonamida-6-(2,4-difluorotio-fenil)-1-indanona),
L-761066, L-761000,
L-748780 (todos de Merck & Co.);
DUP-697
(5-bromo-2-(4-fluorofenil)-3-(4-(metilsulfonil)fenilo;
DuPont Merck Pharmaceutical Co.); PGV 20229
(1-(7-terc-butil-2,3-dihidro-3,3-dimetilbenzo(b)furan-5-il)-4-ciclopropilbutan-1-ona;
Procter & Gamble Pharmaceuticals); iguratimod
(T-614;
3-formilamino-7-metilsulfonilamino-6-fenoxi-4H-1-benzopiran-4-ona;
Toyama Corp., Japón); BF 389 (Biofor, EE.UU.); CL 1004 (PD 136095),
PD 136005, PD 142893, PD 138387, y PD 145065 (todos de
Parke-Davis/Wamer-Lambert Co.);
flurbiprofeno (ANSAID®; Pharmacia & Upjohn); nimesulida
(NIM-03, R 805,
4-nitro-2-fenoximetano
sulfonanilida, MESULID®; Hisamitsu, Japan); nabumetona (FELAFEN®;
SmithKline Beecham, plc); flosulida (CGP 28238; Novartis/Ciba
Geigy); piroxicam (FELDANE®; Pfizer); diclofenac (VOLTAREN® y
CATAFLAM®, Novartis); lumiracoxib (COX-189;
Novartis); D 1367 (Celltech Chiroscience, plc); R 807
(3-benzoildifluorometano sulfonanilida,
diflumidona); JTE-522 (Japan Tobacco, Japón);
FK-3311
(4'-acetil-2'-(2,4-difluorofenoxi)metanosulfonanilida),
FK 867, FR 140423, y FR 115068 (todos de Fujisawa, Japón); GR
253035 (Glaxo Wellcome); RWJ 63556 (Johnson & Johnson); RWJ
20485 (Johnson & Johnson); ZK 38997 (Schering); S 2474
((E)-(5)-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxibencilideno)-2-etil-1,2-isotiazolidina-1,1-dióxido
indometacina; Shionogi & Co., Ltd., Japón); análogos de
zomepirac, tales como RS 57067 y RS 104897 (Hoffmann La Roche); RS
104894 (Hoffmann La Roche); SC 41930 (Monsanto); pranlukast (SB
205312, Ono-1078, ONON®, ULTAIR®; SmithKline
Beecham); SB 209670 (SmithKline Beecham); APHS
(heptinilsulfuro).
\vskip1.000000\baselineskip
Las composiciones de metaxalona en partículas
nanométricas preferentemente muestran una mayor velocidad de
disolución en comparación con formas de metaxalona microcristalinas
o no en partículas nanométricas. Además, las composiciones de
metaxalona en partículas nanométricas muestran preferentemente
características de comportamiento mejoradas para administración
oral, o inyección intravenosa, subcutánea, o intramuscular, tales
como una mayor carga de dosis y menores comprimidos o menor volumen
de la dosis líquida. Además, las composiciones de metaxalona en
partículas nanométricas de la invención no requieren disolventes
orgánicos ni valores extremos del
pH.
pH.
\vskip1.000000\baselineskip
La invención proporciona composiciones que
comprenden metaxalona en partículas nanométricas y al menos un
estabilizante de la superficie. Los estabilizantes de la superficie
están preferentemente asociados con la superficie de las partículas
de metaxalona. Los estabilizantes de la superficie útiles aquí no
reaccionan químicamente con las partículas de metaxalona o ellos
mismos. Preferentemente, la moléculas individuales del
estabilizante de la superficie están esencialmente libres de
entrecruzamientos intermoleculares. Las composiciones pueden
comprender dos o más estabilizantes de la superficie.
La presente invención incluye también
composiciones de metaxalona en partículas nanométricas junto con uno
o más excipientes, coadyuvantes o vehículos no tóxicos aceptables
fisiológicamente, denominados colectivamente excipientes. Las
composiciones pueden ser formuladas para inyección parenteral (p.
ej., intravenosa, intramuscular, o subcutánea), administración oral
(en forma sólida, líquida, o de aerosol (es decir, pulmonar)),
administración vaginal, nasal, rectal, ocular, local (polvos,
cremas, pomadas o gotas), bucal, intracisternal, intraperitoneal,
tópica, y
similares.
similares.
\newpage
Como se usa en el presente texto,
"metaxalona" significa
5-[(3,4-dimetilfenoxi)metil]-2-oxazolidinona
o una sal de la misma, que tiene la estructura química
siguiente:
Los derivados de la metaxalona están también
comprendidos en el término "metaxalona".
La metaxalona es un relajante de la musculatura
esquelética usado para aliviar el dolor de las lesiones musculares,
calambres, esguinces y distensiones. El mecanismo de acción de la
metaxalona en las personas no ha sido establecido, pero puede ser
debida a la depresión general del sistema nervioso central. No tiene
acción directa sobre el mecanismo contráctil de la musculatura
estriada, la placa terminal motriz, o la fibra nerviosa. El fármaco
no relaja directamente músculos esqueléticos tensos en el hombre.
Véase The Physician's Desk Reference, 57ªEdición, p. 1274
(Thompson PDR, Montvale N.J., 2003).
La metaxalona puede estar en una fase
cristalina, en una fase amorfa, en una fase semicristalina, en una
fase semiamorfa, o en una mezcla de las mismas.
La elección de un estabilizante de la superficie
para la metaxalona no carece de importancia, y requirió una intensa
experimentación para conseguir una formulación deseable. En
consecuencia, la presente invención se dirige al sorprendente
descubrimiento de que pueden obtenerse composiciones de metaxalona
en partículas nanométricas.
Pueden usarse en la presente invención
combinaciones de más de un estabilizante de la superficie. Los
estabilizantes de la superficie útiles que pueden emplearse en la
invención incluyen, pero sin limitarse a ellos, excipientes
farmacéuticos orgánicos e inorgánicos conocidos. Tales excipientes
incluyen varios polímeros, oligómeros de bajo peso molecular,
productos naturales, y agentes tensioactivos. Los estabilizantes de
la superficie incluyen agentes tensioactivos no iónicos,
catiónicos, zwitteriónicos, e iónicos.
Los ejemplos representativos de otros
estabilizantes de la superficie útiles incluyen
hidroxipropil-metilcelulosa,
hidroxipropil-celulosa, polivinilpirrolidona, lauril
sulfato sódico, dioctilsulfosuccinato, gelatina, caseína, lecitina
(fosfátidos), dextrano, goma acacia, colesterol, tragacanto, ácido
esteárico, cloruro de benzalconio, estearato cálcico, monoestearato
de glicerol, alcohol cetostearílico, cera emulsionante cetomacrogol,
ésteres de sorbitán, polioxietilen-alquil éteres
(p. ej., éteres de macrogol tales como cetomacrogol 1000), derivados
de aceite de ricino polioxietilenado, ésteres de sorbitán de ácidos
grasos polioxietilenados (p. ej., los Tweens® disponibles
comercialmente tales como, p. ej., Tween 20® y Tween 80® (ICI
Speciality Chemicals)); polietilen glicoles (p. ej., Carbowaxs
3550® y 934® (Union Carbide)), polioxietilen estearatos, dióxido de
silicio coloidal, fosfatos, carboximetilcelulosa cálcica,
carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa,
ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, celulosa no cristalina,
silicato de aluminio y magnesio, trietanolamina,
poli(alcohol vinílico) (PVA), polímero de
4-(1,1,3,3-tetrametilbutil)-fenol
con óxido de etileno y formaldehído (también conocido como
tiloxapol, superione, y triton), poloxámeros (p. ej., Pluronics F68®
y F108®, que son copolímeros de bloques de óxido de etileno y óxido
de propileno); poloxaminas (p. ej., Tetronic 908®, también conocido
como Poloxamine 908®, que es un copolímero de bloques tetrafuncional
derivado de la adición secuencial de óxido de propileno y óxido de
etileno a etilendiamina (BASF Wiandotte Corporation, Parsippani,
N.J.)); Tetronic 1508® (T-1508) (BASF Wiandotte
Corporation), Tritons X-200®, que es un alquil aril
poliéter sulfonato (Rohm y Haas); Crodestas F-110®,
que es una mezcla de estearato de sacarosa y diestearato de sacarosa
(Croda Inc.); p-isononilfenoxipoli-(glicidol),
también conocido como Olin-1OG® o Surfactant
10-G® (Olin Chemicals, Stamford, Conn.); Crodestas
SL-40® (Croda, Inc.); y SA9OHCO, que es
C_{18}H_{37}CH_{2}(CON(CH_{3})-CH_{2}-(CHOH)_{4}(CH_{2}OH)_{2}
(Eastman Kodak Co.);
decanoil-N-metilglucamida;
n-decil
\beta-D-glucopiranósido;
n-decil
\beta-D-maltopiranósido;
n-dodecil
\beta-D-glucopiranósido;
n-dodecil
\beta-D-maltósido;
heptanoil-N-metilglucamida;
n-heptil-\beta-D-glucopiranósido;
n-heptil
\beta-D-tioglucósido;
n-hexil
\beta-D-glucopiranósido;
nonanoil-N-metilglucamida;
n-nonil
\beta-D-glucopiranósido;
octanoil-N-metilglucamida;
n-octil-\beta-D-glucopiranósido;
octil \beta-D-tioglucopiranósido;
fosfolípido derivatizado con PEG, colesterol derivatizado con PEG,
derivado de colesterol derivatizado con PEG, vitamina A
derivatizada con PEG, vitamina E derivatizada con PEG, lisozima,
copolímeros al azar de vinil pirrolidona y acetato de vinilo, y
similares.
Dependiendo del método de administración
deseado, las formulaciones bioadhesivas de metaxalona en partículas
nanométricas pueden prepararse seleccionando uno o más
estabilizantes catiónicos de la superficie que confieren
propiedades bioadhesivas a la composición resultante. Más adelante
se describen estabilizantes catiónicos de la superficie útiles.
Los ejemplos de estabilizantes catiónicos de la
superficie útiles incluyen, pero sin limitarse a ellos, polímeros,
biopolímeros, polisacáridos, alginatos celulósicos, fosfolípidos, y
compuestos no polímeros, tales como estabilizantes zwitteriónicos,
poli-n-metilpiridinio, cloruro de
antril piridinio, fosfolípidos catiónicos, quitosán, polilisina,
polivinilimidazol, polibreno, polimetilmetacrilato
trimetilamoniobromuro bromuro (PMMTMABr), bromuro de
hexildesiltrimetilamonio (HDMAB),
polivinilpirrolidona-2-dimetilaminoetil
metacrilato dimetil sulfato, 1,2
dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina-N-[amino(polietilenglicol)-2000]
(sal sódica) (también conocida como
DPPE-PEG(2000)-Amina Na)
(Avanti Polar Lipids, Alabaster, Al), poli(bromaro de
2-metacriloxietil trimetilamonio) (Polysciences,
Inc., Warrington, Pa.) (también conocido como S1001), poloxaminas
tales como Tetronic 908®, también conocido como Poloxamine 908®, que
es un copolímero de bloques tetrafuncional derivado de la adición
secuencial de óxido de propileno y óxido de etileno a etilendiamina
(BASF Wyandotte Corporación, Parsippany, N.J.), lisozima, polímeros
de cadena larga tales como ácido algínico, carragenano (FMC Corp.),
y POLIOX (Dow, Midland, MI).
Otros estabilizantes catiónicos útiles incluyen,
pero sin limitarse a ellos, lípidos catiónicos, compuestos de
sulfonio, fosfonio, y amonio cuaternario, tales como cloruro de
esteariltrimetilamonio, bromuro de
bencil-di(2-cloroetil)etilamonio,
cloruro o bromuro de coco trimetil amonio, cloruro o bromuro de
coco metil dihidroxietil amonio, cloruro de decil trietil amonio,
cloruro o bromuro de decil dimetil hidroxietil amonio, cloruro o
bromuro de C_{12-15}-dimetil
hidroxietil amonio, cloruro o bromuro de coco dimetil hidroxietil
amonio, sulfato de miristil trimetil amonio metilo, cloruro o
bromuro de lauril dimetil bencil amonio, cloruro o bromuro de lauril
dimetil (etenoxi)_{4} amonio, cloruro de
N-alquil
(C_{12-18})dimetilbencil amonio, cloruro de
N-alquil
(C_{14-18})dimetil-bencil
amonio, cloruro de N-tetradecilidmetilbencil amonio
monohidrato, cloruro de dimetil didecil amonio, cloruro de
N-alquil y (C_{12-14}) dimetil
1-naftilmetil amonio, haluro de trimetilamonio,
sales de alquil-trimetilamonio y sales de
dialquil-dimetilamonio, cloruro de lauril trimetil
amonio, sal de alquilamidoalquildialquilamonio etoxilado y/o una
sal de trialquil amonio etoxilado, cloruro de dialquilbenceno
dialquilamonio, cloruro de N-didecildimetil amonio,
N-tetradecildimetilbencil amonio, cloruro
monohidrato, cloruro de
N-alquil(C_{12-14})
dimetil 1-naftilmetil amonio y cloruro de
dodecildimetilbencil amonio, cloruro de dialquil bencenoalquil
amonio, cloruro de lauril trimetil amonio, cloruro de alquilbencil
metil amonio, bromuro de alquil bencil dimetil amonio, bromuros de
C_{12}, C_{15}, C_{17} trimetil amonio, cloruro de
dodecilbencil trietil amonio, cloruro de
poli-dialildimetilamonio (DADMAC), cloruros de
dimetil amonio, halogenuros de alquildimetilamonio, cloruro de
tricetil metil amonio, bromuro de deciltrimetilamonio, bromuro
dodeciltrietilamonio, bromuro de tetradeciltrimetilamonio, cloruro
de metil trioctilamonio (ALIQUAT 336^{TM}), POLYQUAT 10^{TM},
bromuro de tetrabutilamonio, bromuro de bencil trimetilamonio,
ésteres de colina (tales como ésteres de colina de ácidos grasos),
cloruro de benzalconio, compuestos de cloruro de estearalconio
(tales como cloruro de esteariltrimonio y cloruro de
di-estearildimonio), bromuro o cloruro de cetil
piridinio, sales haluro de polioxietilalquilaminas cuaternarizadas,
MIRAPOL^{TM} y ALKAQUAT^{TM} (Alkaril Chemical Company), sales
de alquil piridinio; aminas, tales como alquilaminas,
dialquilaminas, alcanolaminas, polietilenpoliaminas, acrilatos de
N,N-dialquilaminoalquilo, y vinil piridina, sales
de amina, tales como acetato de lauril amina, acetato de estearil
amina, sal de alquilpiridinio, y sal de alquilimidazolio, y óxidos
de amina; sales de imida azolinio; acrilamidas cuaternarias
protonadas; polímeros cuaternarios metilados, tales como
poli[cloruro de dialil dimetilamonio] y poli[cloruro
de N-metil vinil piridinio]; y guar catiónico.
Tales ejemplos de estabilizantes catiónicos de
la superficie y otros estabilizantes catiónicos de la superficie
útiles se describen en J. Cross y E. Singer, Cationics
Surfactants: Analytical and Biological Evaluation (Marcel
Dekker, 1994); P. y D. Rubingh (Editor), Cationics
Surfactants: Physical Chemistry (Marcel Dekker, 1991); y J.
Richmond, Cationics Surfactants: Organic Chemistry, (Marcel
Dekker, 1990).
Los estabilizantes catiónicos de la superficie
no polímeros son cualquier compuesto no polimérico, tal como
cloruro de benzalconio, un compuesto de carbonio, un compuesto de
fosfonio, un compuesto de oxonio, un compuesto de halonio, un
compuesto catiónico organometálico, un compuesto de fósforo
cuaternario, un compuesto de piridinio, un compuesto de anilinio,
un compuesto de amonio, un compuesto de hidroxilamonio, un compuesto
de amonio primario, un compuesto de amonio secundario, un compuesto
de amonio terciario, y compuestos de amonio cuaternario de fórmula
NR_{1}R_{2}R_{3}R_{4}^{(+)}. Para los compuestos de
fórmula NR_{1}R_{2}R_{3}R_{4}^{(+)}:
- (i)
- ninguno de los grupos R_{1}-R_{4} son CH_{3};
- (ii)
- uno de los grupos R_{1}-R_{4} es CH_{3};
- (iii)
- tres de los grupos R_{1}-R_{4} son CH_{3};
- (iv)
- todos los grupos R_{1}-R_{4} son CH_{3};
- (v)
- dos de los grupos R_{1}-R_{4} son CH_{3}, uno de los grupos R_{1}-R_{4} es C_{6}H_{5}CH_{2}, y uno de los grupos R_{1}-R_{4} es una cadena alquilo de siete átomos de carbono o menos;
- (vi)
- dos de los grupos R_{1}-R_{4} son CH_{3}, uno de los grupos R_{1}-R_{4} es C_{6}H_{5}CH_{2}, y uno de los grupos R_{1}-R_{4} es una cadena alquilo de diez y nueve átomos de carbono o más;
- (vii)
- dos de los grupos R_{1}-R_{4} son CH_{3} y uno de los grupos R_{1}-R_{4} es el grupo C_{6}H_{5}(CH_{2})_{n}, en el que n > 1;
- (viii)
- dos de los grupos R_{1}-R_{4} son CH_{3}, uno de los grupos R_{1}-R_{4} es C_{6}H_{5}CH_{2}, y uno de los grupos R_{1}-R_{4} comprende al menos un heteroátomo;
- (ix)
- dos de los grupos R_{1}-R_{4} son CH_{3}, uno de los grupos R_{1}-R_{4} es C_{6}H_{5}CH_{2}, y uno de los grupos R_{1}-R_{4} comprende al menos un halógeno;
- (x)
- dos de los grupos R_{1}-R_{4} son CH_{3}, uno de los grupos R_{1}-R_{4} es C_{6}H_{5}CH_{2}, y uno de los grupos R_{1}-R_{4} comprende el menos un fragmento cíclico;
- (xi)
- dos de los grupos R_{1}-R_{4} son CH_{3} y uno de los grupos R_{1}-R_{4} es un anillo fenilo; o
- (xii)
- dos de los grupos R_{1}-R_{4} son CH_{3} y dos de los grupos R_{1}-R_{4} son fragmentos puramente alifáticos.
\vskip1.000000\baselineskip
Tales compuestos incluyen, pero sin limitarse a
ellos, cloruro de benhenalconio, cloruro de bencetonio, cloruro de
cetilpiridinio, cloruro de behentrimonio, cloruro de lauralconio,
cloruro de cetalconio, bromuro de cetrimonio, cloruro de
cetrimonio, hidrofluoruro de cetilamina, cloruro de
cloralilmetenamina (Quaternium-15), cloruro de
diestearildimonio (Quaternium-5), cloruro de dodecil
dimetil etilbencil amonio (Quaternium-14),
Quaternium-22, Quaternium-26,
Quaternium-18 hectorite, dimetilaminoetilcloruro
hidrocloruro, hidrocloruro de cisteína, dietanolamonio POE (10)
oleil éter fosfato, dietanolamonio POE (3) oleil éter fosfato,
cloruro de sebo alconio, dimetil dioctadecilamoniobentonita,
cloruro de estearalconio, bromuro de domifeno, benzoato de
denatonio, cloruro de miristalconio, cloruro de laurtrimonio,
dihidrocloruro de etilendiamina, hidrocloruro de guanidina,
piridoxina HCl, hidrocloruro de iofetamina, hidrocloruro de
meglumina, cloruro de metilbencetonio, bromuro de mirtrimonio,
cloruro de oleiltrimonio, poliquaternium-1,
procainahidrocloruro, cocobetaína, estearalconio bentonita,
estearalconiohectonite, dihidrofluoruro de estearil trihidroxietil
propilenediamina, cloruro de sebotrimonio, y bromuro de
hexadeciltrimetil
amonio.
amonio.
La mayor parte de estos estabilizantes de la
superficie son excipientes farmacéuticos conocidos y se describen
con detalle en el Handbook of Pharmaceutical Excipients,
publicado conjuntamente por la American Pharmaceutical Association
y la Pharmaceutical Society of Great Britain (The Pharmaceutical
Press, 2000), incorporada específicamente como referencia.
Los estabilizantes de la superficie son
comercialmente disponibles y/o pueden ser preparados por técnicas
conocidas en este campo.
Los estabilizantes de la superficie preferidos
incluyen, pero sin limitarse a ellos, polivinilpirrolidona (PVP),
docusato sódico (DOSS), y lisozima. Particularmente preferida es una
combinación de PVP y DOSS.
Un ejemplo de una composición preferida es 35%
de metaxalona, 8,75% de polivinilpirrolidona, y 0,35% de DOSS.
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con
la invención pueden comprender también uno o más agentes
aglutinantes, agentes de relleno, agentes lubricantes, agentes de
suspensión, edulcorantes, agentes saborizantes, conservantes,
tampones, agentes humectantes, desintegrantes, agentes
efervescentes, y otros excipientes. Tales excipientes son conocidos
en la técnica.
Ejemplos de agentes de relleno son lactosa
monohidrato, lactosa anhidra, y varios almidones; ejemplos de
agentes aglutinantes son varias celulosas y polivinilpirrolidona
entrecruzada, celulosa microcristalina, tal como Avicel® PH101 y
Avicel® PH102, celulosa microcristalina, y celulosa microcristalina
siliciada (ProSolv SMCC^{TM}).
Los lubricantes adecuados, incluyendo agentes
que actúan sobre la fluidez del polvo que se ha de compactar, son
dióxido de silicio coloidal, tal como Aerosil® 200, talco, ácido
esteárico, estearato de magnesio, estearato cálcico, y gel de
sílice.
Ejemplos de edulcorantes son cualquier
edulcorante natural o artificial, tal como sacarosa, xilitol,
sacarina sódica, ciclamato, aspartamo, y acesulfamo. Ejemplos de
agentes saborizantes son Magnasweet® (marca comercial de MAFCO),
saborizante de goma de mascar, y saborizantes de frutas, y
similares.
Ejemplos de conservantes son sorbato potásico,
metilparabén, propilparabén, ácido bezoico y sus sales, otros
ésteres de ácido parahidroxibenzoico tales como butilparabén,
alcoholes tales como alcohol etílico o bencílico, compuestos
fenólicos tales como fenol, o compuestos cuaternarios tales como
cloruro de benzalconio.
Los diluyentes adecuados incluyen rellenos
inertes aceptables farmacéuticamente, tales como celulosa
microcristalina, lactosa, fosfato cálcico dibásico, sacáridos, y/o
mezclas de cualquiera de los precedentes. Los ejemplos de
diluyentes incluyen celulosa microcristalina, tal como Avicel® PH101
y Avicel® PH102; lactosa tal como lactosa monohidrato, lactosa
anhidra, y Pharmatose® DCL21; fosfato cálcico dibásico tal como
Emcompress®; manitol; almidón; sorbitol; sacarosa; y glucosa.
Los agentes de desintegración adecuados incluyen
polivinil pirrolidona ligeramente entrecruzada, almidón de grano,
almidón de patata, almidón de maíz, y almidones modificados,
croscarmelosa sódica, cros-povidona, glicolato de
almidón sódico, y mezclas de los mismos.
Ejemplos de agentes efervescentes son pares
efervescentes tales como un ácido orgánico y un carbonato o
bicarbonato. Los ácidos orgánicos adecuados incluyen, por ejemplo,
los ácidos cítrico, tartárico, málico, fumárico, adípico,
succínico, y algínico y anhídridos y sales de ácido. Los carbonatos
y bicarbonatos adecuados incluyen, por ejemplo, carbonato sódico,
bicarbonato sódico, carbonato potásico, bicarbonato potásico,
carbonato de magnesio, carbonato sódico de glicina, carbonato de
L-lisina, y carbonato de arginina. Alternativamente,
puede estar presente solamente el componente de bicarbonato sódico
del par efervescente.
Como se usa en el presente texto, el tamaño de
partículas se determina sobre la base del tamaño de partículas
medio ponderado, medido por técnicas convencionales de determinación
del tamaño de partículas, bien conocidas por un experto en la
técnica. Tales técnicas incluyen, por ejemplo, fraccionamiento en
flujo en campo de sedimentación, espectroscopía de correlación de
fotones, dispersión de luz, y centrifugación en disco.
Las composiciones de la invención comprenden
nanopartículas de metaxalona que tienen un tamaño de partículas
medio efectivo menor que aproximadamente 2000 nm (i.e., 2
micrómetros), menor que aproximadamente 1900 nm, menor que
aproximadamente 1800 nm, menor que aproximadamente 1700 nm, menor
que aproximadamente 1600 nm, menor que aproximadamente 1500 nm,
menor que aproximadamente 1400 nm, menor que aproximadamente 1300
nm, menor que aproximadamente 1200 nm, menor que aproximadamente
1100 nm, menor que aproximadamente 1000 nm, menor que
aproximadamente 900 nm, menor que aproximadamente 800 nm, menor que
aproximadamente 700 nm, menor que aproximadamente 600 nm, menor que
aproximadamente 500 mn, menor que aproximadamente 400 nm, menor que
aproximadamente 300 nm, menor que aproximadamente 250 nm, menor que
aproximadamente 200 nm, menor que aproximadamente 150 nm, menor que
aproximadamente 140 nm, menor que aproximadamente 130 nm, menor que
aproximadamente 120 nm, menor que aproximadamente 110 nm, menor que
aproximadamente 100 nm, menor que aproximadamente 90 nm, menor que
aproximadamente 80 nm, menor que aproximadamente 70 nm, menor que
aproximadamente 60 nm, o menor que aproximadamente 50 nm, cuando se
miden por las técnicas indicadas anteriormente.
Por "un tamaño de partículas medio efectivo
menor que aproximadamente 2000 nm" se entiende que al menos el
50% de la metaxalona en partículas nanométricas tiene un tamaño de
partículas medio ponderado menor que aproximadamente 2000 nm,
cuando se mide por las técnicas anteriormente mencionadas. En otras
realizaciones de la invención, al menos aproximadamente el 70%, al
menos aproximadamente el 90%, al menos aproximadamente el 95%, o al
menos aproximadamente el 99% de las partículas nanométricas de
metaxalona tienen un tamaño de partículas menor que el tamaño medio
efectivo, en peso, i.e., menor que aproximadamente 2000 nm, menor
que aproximadamente 1900 nm, menor que aproximadamente 1800 nm,
menor que aproximadamente 1700 nm, etc.
Si la composición de metaxolona en partículas
nanométricas se combina con una composición de metaxalona en
micropartículas o de agente activo no metaxalona, entonces tal
composición es solubilizada o bien tiene un tamaño medio efectivo
de partículas mayor que aproximadamente 2 micrómetros. Por "un
tamaño medio efectivo de partículas mayor que aproximadamente 2
micrómetros" se entiende que al menos el 50% de las partículas de
metaxalona en micropartículas o de agente activo no metaxalona
tienen un tamaño de partículas mayor que aproximadamente 2
micrómetros, en peso, medido por las técnicas anteriormente
mencionadas. En otras realizaciones de la invención, al menos
aproximadamente el 70%, al menos aproximadamente el 90%, al menos
aproximadamente el 95%, o al menos aproximadamente el 99%, en peso,
de las partículas de metaxalona o agente activo no metaxalona tienen
un tamaño de partículas mayor que aproximadamente 2
micrómetros.
En la presente invención, el valor para D50 de
una composición de metaxalona en partículas nanométricas es el
tamaño de partícula por debajo del cual se encuentra el 50% de las
partículas de metaxalona, en peso. Del mismo modo, D90 y D99 son
los tamaños de partículas por debajo de los cuales se encuentra el
90% y el 99%, respectivamente, de las partículas de metaxalona, en
peso.
Las cantidades relativas de metaxalona y uno o
más estabilizantes de la superficie pueden variar ampliamente. La
cantidad óptima de los componentes individuales puede depender, por
ejemplo, del balance hidrófilo-lipófilo (HLB), del
punto de fusión, y de la tensión superficial de las soluciones en
agua del estabilizante, etc.
La concentración de metaxalona puede variar de
aproximadamente 99,5% a aproximadamente 0,001%, de aproximadamente
95% a aproximadamente 0,1%, o de aproximadamente 90% a
aproximadamente 0,5%, en peso, basada en el peso seco combinado
total de la metaxalona y al menos un estabilizante de la superficie,
sin incluir otros excipientes.
La concentración del al menos un estabilizante
de la superficie puede variar de aproximadamente 0,5% a
aproximadamente 99,999%, de aproximadamente 5,0% a aproximadamente
99,9%, o de aproximadamente 10% a aproximadamente 99,5%, en peso,
basada en el peso seco combinado total de la metaxalona y al menos
un estabilizante de la superficie, sin incluir otros
excipientes.
Las composiciones de metaxalona en partículas
nanométricas puede prepararse usando, por ejemplo, técnicas de
molienda, homogeneización, o precipitación. Ejemplos de métodos de
preparación de composiciones en partículas nanométricas se
describen en la patente '684. Métodos para preparar composiciones en
partículas nanométricas se describen también en la patente de
EE.UU. nº 5.518.187 relativa a "Method of Grinding Pharmaceutical
Substances" (método para moler de sustancias farmacéuticas); la
patente de EE.UU. nº 5.718.388 relativa a "Continuous Method of
Grinding Pharmaceutical Substances" (método continuo para moler
sustancias farmacéuticas); la patente de EE.UU. nº 5.862.999
relativa a "Method of Grinding Pharmaceutical Substances"
(método para moler sustancias farmacéuticas); la patente de EE.UU.
nº 5.665.331 relativa a "Co-Microprecipitation of
Nanoparticulate Pharmaceutical Agents with Crystal Growth
Modifiers" (co-microprecipitación de agentes
farmacéuticos en partículas nanométricas con agentes modificadores
del crecimiento de los cristales); la patente de EE.UU. nº 5.662.883
relativa a "Co-Microprecipitation of
Nanoparticulate Pharmaceutical Agents with Crystal Growth
Modifiers" (co-microprecipitación de agentes
farmacéuticos en partículas nanométricas con agentes modificadores
del crecimiento de los cristales); la patente de EE.UU. nº
5.560.932 relativa a "Microprecipitation of Nanoparticulate
Pharmaceutical Agents" (microprecipitación de agentes
farmacéuticos en partículas nanométricas); la patente de EE.UU. nº
5.543.133 relativa a "Process of Preparing X-Ray
Contrast Compositions Containing Nanoparticles" (procedimiento
para preparar nanopartículas estables de fármacos); la patente de
EE.UU. nº 5.534.270 relativa a "Method of Preparing Stable Drug
Nanoparticles" (método para preparar nanopartículas estables de
fármacos); la patente de EE.UU. nº 5.510.118 relativa a "Process
of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles"
(procedimiento para preparar composiciones terapéuticas que
contienen nanopartículas) y la patente de EE.UU. nº 5.470.583
relativa a "Method of Preparing Nanoparticle Compositions
Containing Charged Phospholipids to Reduce Aggregation" (método
para preparar composiciones en partículas nanométricas que contienen
fosfolípidos cargados para reducir la agregación).
Después de la molienda, la homogeneización, la
precipitación, etC, la composición resultante de metaxalona en
partículas nanométricas puede utilizarse en formulaciones para
administración sólidas o líquidas, tales como formulaciones de
liberación controlada, formulaciones para dosis sólidas de fusión
rápida, formulaciones en aerosol, formulaciones nasales,
formulaciones liofilizadas, comprimidos, cápsulas, pastillas
sólidas, polvos, cremas, pomadas, etc.
La molienda de metaxalona para obtener una
dispersión en partículas nanométricas comprende dispersar las
partículas de metaxalona en un medio de dispersión líquido en el
que la metaxalona es escasamente soluble, seguido por la aplicación
de medios mecánicos en presencia de medios de molienda para reducir
el tamaño de partícula de la metaxalona hasta el tamaño de
partícula medio efectivo deseado. El medio de dispersión puede ser,
por ejemplo, agua, aceite de cártamo, etanol,
t-butanol, glicerina, polietilenglicol (PEG),
hexano, o glicol.
Las partículas de metaxalona pueden reducirse de
tamaño en presencia de al menos un estabilizante de la superficie.
Alternativamente, las partículas de metaxalona pueden ponerse en
contacto con uno o más estabilizantes de la superficie después del
desgaste. Otros compuestos, tales como un diluyente, pueden ser
añadidos a la composición de metaxalona/estabilizante de la
superficie durante el proceso de reducción de tamaño. Las
dispersiones pueden ser elaboradas en continuo o por tandas.
Otro método de formar la composición de
metaxalona en partículas nanométricas deseada es por
microprecipitación. Este es un método para preparar dispersiones
estables de agentes activos escasamente solubles en presencia de
uno o más estabilizantes de la superficie y uno o más agentes
tensioactivos mejoradores de la estabilidad del coloide, libre de
cualquier vestigio de disolventes tóxicos o impurezas de metales
pesados solubilizados. Tal método comprende, por ejemplo: (1)
disolver la metaxalona en un disolvente adecuado; (2) añadir la
formulación procedente de la etapa (1) a una solución que comprende
al menos un estabilizante de la superficie; y (3) precipitar la
formulación de la etapa (2) usando un no disolvente apropiado. El
método puede ser seguido por la eliminación de cualquier sal
formada, si existe, mediante diálisis o diafiltración, y la
concentración de la dispersión por medios convencionales.
3. Homogeneización para obtener composiciones de
metaxalona en partículas nanométricas
Ejemplos de métodos de homogeneización para
preparar composiciones de agente activo en partículas nanométricas
se describen en la patente de EE.UU. nº 5.510.118, relativa a
"Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing
Nanoparticles" (procedimiento para preparar composiciones
terapéuticas que contienen nanopartículas).
Tal método comprende dispersar partículas de
metaxalona en un medio líquido de dispersión en el que la metaxalona
es escasamente soluble, y a continuación someter la dispersión a
homogeneización para reducir el tamaño de partículas de la
metaxalona hasta el tamaño de partículas efectivo medio deseado. El
medio de dispersión puede ser, por ejemplo, agua, aceite de
cártamo, etanol, t-butanol, glicerina,
polietileneglicol (PEG), hexano, o glicol.
Las partículas de metaxalona puede reducirse de
tamaño en presencia de al menos un estabilizante de la superficie.
Alternativamente, las partículas de metaxalona pueden ponerse en
contacto con uno o más estabilizantes de la superficie, bien sea
antes o después de la molienda. Otros compuestos, tales como un
diluyente, pueden ser añadidos a la composición de
metaxalona/estabilizante de la superficie, antes, durante o después
del proceso de reducción de tamaño. Las dispersiones pueden ser
elaboradas en continuo o por tandas.
El método de la invención comprende administrar
a un sujeto una cantidad efectiva de una composición que comprende
metaxalona en partículas nanométricas. Las composiciones de
metaxalona de la presente invención pueden ser administradas a un
sujeto por cualquier medio convencional, incluyendo, pero sin
limitarse a ellos, por vía oral, rectal, ocular, parenteral (p.
ej., intravenosa, intramuscular, o subcutánea), intracisternal,
pulmonar, intravaginal, intraperitoneal, local (p. ej., polvos,
pomadas o gotas), o en forma de una pulverización bucal o nasal.
Como se usa en el presente texto, el término "sujeto" se usa
con el sentido de un animal, preferentemente un mamífero,
incluyendo un ser humano o no humano. Los términos paciente y sujeto
pueden usarse indistintamente.
La USFDA ha aprobado indicaciones para
relajantes musculoesqueléticos, tales como la metaxalona, como
ayudas para el reposo y la terapia física para el alivio de los
problemas musculoesqueléticos agudos dolorosos. Clínicamente, el
dolor suave asociado con la mayoría de los casos de distensiones
musculares menores y lesiones leves es autolimitante. La mayoría de
los pacientes suelen responder rápidamente al reposo. Un fármaco
antiinflamatorio puede ser útil cuando hay un daño en los tejidos y
un edema considerables. En cambio, las distensiones y esguinces
musculoesqueléticos graves, traumatismo y radiculopatía cervical o
lumbar como consecuencia de una osteoartritis degenerativa, hernia
de disco, espondilitis o laminectomía, suelen provocar espasmos
dolorosos del músculo esquelético moderados o graves y más
crónicos. Los síntomas principales incluyen dolor local, dolor en la
palpación, aumento de la consistencia del músculo y limitación del
movimiento. Para estos pacientes se prescriben con frecuencia
relajantes musculares esqueléticos solos o en combinación con un
analgésico. Los resultados de algunos estudios han sugerido que una
formulación de un relajante muscular y un analgésico proporciona un
mayor beneficio en pacientes con problemas musculoesqueléticos
agudos que dosis similares de solamente un analgésico.
Las composiciones adecuadas para inyección
parenteral pueden comprender soluciones acuosas o no acuosas,
dispersiones, suspensiones o emulsiones estériles aceptables
fisiológicamente, y polvos estériles para reconstitución para
obtener soluciones o dispersiones inyectables estériles. Los
ejemplos de portadores, diluyentes o disolventes acuosos y no
acuosos, o vehículos incluyen agua, etanol, polioles
(propilenglicol, polietilenglicol, glicerol, y similares), mezclas
adecuadas de los mismos, aceites vegetales (tales como aceite de
oliva) y ésteres orgánicos inyectables tales como oleato de etilo.
La fluidez adecuada puede mantenerse, por ejemplo, mediante el uso
de un recubrimiento tal como lecitina, mediante el mantenimiento del
tamaño de partícula requerido en el caso de las dispersiones, y
mediante el uso de agentes tensioactivos.
Las composiciones en partículas nanométricas
pueden contener también coadyuvantes tales como agentes
conservantes, humectantes, emulsionantes y de dispensación. La
prevención del crecimiento de microorganismos puede asegurarse
mediante diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, tales como
parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, y similares. También
puede ser deseable incluir agentes isotónicos, tales como azúcares,
cloruro sódico, y similares. La absorción prolongada de la forma
farmacéutica inyectable puede llevarse a cabo mediante el uso de
agentes que retardan la absorción, tales como monostearato de
aluminio y gelatina.
Las formas de dosificación sólidas para
administración oral incluyen, pero sin limitarse a ellas, aerosoles
en polvo, cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos, y gránulos. En
tales formas de administración sólidas, el agente activo está
mezclado con al menos uno de los ingredientes siguientes: (a) uno o
más excipientes inertes (o vehículos), tales como citrato sódico o
fosfato dicálcico; (b) cargas o diluyentes, tales como almidones,
lactosa, sacarosa, glucosa, manitol, y ácido silícico; (c)
aglutinantes, tales como carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina,
polivinilpirrolidona, sacarosa y acacia; (d) humectantes, tales como
glicerol; (e) agentes desintegrantes, tales como
agar-agar, carbonato cálcico, almidón de patata o
tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos complejos, y carbonato
sódico; (f) agentes retardadores de la disolución, tales como
parafina; (g) acelerantes de la absorción, tales como compuestos de
amonio cuaternario; (h) agentes humectantes, tales como alcohol
cetílico y monoestearato de glicerol; (i) adsorbentes, tales como
caolín y bentonita; y (j) lubricantes, tales como talco, estearato
cálcico, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, lauril
sulfato sódico, o mezclas de los mismos. Para las cápsulas,
comprimidos y píldoras, las formas de administración pueden
comprender también agentes tampón.
Las formas de dosificación líquidas para
administración oral incluyen aerosoles, emulsiones, soluciones,
suspensiones, jarabes y elixires aceptables farmacéuticamente.
Además del agente activo, las formas de administración líquidas
pueden comprender diluyentes inertes usados comúnmente en la
técnica, tales como agua u otros disolventes, agentes
solubilizantes, y emulsionantes. Los ejemplos de emulsionantes son
alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato
de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol,
1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites tales
como aceite de algodón, aceite de maní, aceite de germen de maíz,
aceite de oliva, aceite de ricino, y aceite de sésamo, glicerol,
alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles, ésteres de
sorbitán de ácidos grasos, o mezclas de estas sustancias, y
similares.
Además de tales diluyentes inertes, la
composición puede incluir también coadyuvantes, tales como agentes
humectantes, emulsionantes y agentes de suspensión, edulcorantes,
saborizantes, y agentes perfumantes.
Un profesional con experiencia normal en la
técnica apreciará que las cantidades efectivas de metaxalona pueden
ser determinadas empíricamente y pueden emplearse en forma pura o,
cuando existen tales formas, en forma de sal, éster o profármaco
aceptables farmacéuticamente. Los niveles de dosificación de
metaxalona reales en las composiciones en partículas nanométricas
de la invención pueden variarse para obtener una cantidad de
metaxalona que sea efectiva para obtener la respuesta terapéutica
deseada para una composición y un método de administración en
particular. Por consiguiente, el nivel de dosificación elegido
depende del efecto terapéutico deseado, la vía de administración,
la potencia de la metaxalona administrada, la duración del
tratamiento deseada, y de otros factores.
Las composiciones de unidad de dosis pueden
contener las cantidades de tales submúltiplos que puedan usarse
para constituir la dosis diaria. Sin embargo, se ha de entender que
el nivel de dosis específico para cualquier paciente concreto
dependerá de una diversidad de factores: el tipo y el grado de la
respuesta celular o fisiológica que han que conseguir; la
actividad; el agente o la composición específicos empleados; la
edad, el peso corporal, el estado de salud general, sexo, y dieta
del paciente; el tiempo de administración, la vía de administración,
y la velocidad de excreción del agente; la duración del
tratamiento; los fármacos usados en combinación o coincidentes con
el agente específico; y factores similares bien conocidos en la
técnica médica.
El propósito de este ejemplo era preparar una
dispersión de metaxalona en partículas nanométricas.
Una dispersión coloidal en partículas
nanométricas (NCD: Nanoparticulate Colloidal Dispersión) de
metaxalona, que comprende una mezcla de 25% (p/p) de metaxalona
(UniChem Laboratories Ltd. (Alemania)), 5% (p/p) de
polivinilpirrolidina (PVP) (Plasdoneo K29/32; ISP Technologies), y
0,1% de docusato sódico (DOSS) (Cytec Industries, Inc.), fue
preparada mediante molienda de la mezcla por vía húmeda (acuosa)
durante 1,5 horas bajo condiciones de molienda de alta energía, en
un molino DYNO® KDL (Willy A. Bachofen AG, Maschinenfabrik, Basilea,
Suiza) equipado con una cámara por cargas de 150 cc y utilizando un
medio de desgaste poliméricos de 500 \mum (Dow Chemical Co.).
El tamaño de partícula medio (ponderado) final
fue 334 nm, con un valor de D50 de 319 nm, un valor de D90 de 479
nm, y un valor de D95 de 540 nm, medidos con un analizador del
tamaño de partículas medidos Horiba LA-910 (Horiba
Instruments, Irvine, CA).
El propósito de este ejemplo era preparar una
dispersión de metaxalona en partículas nanométricas.
Una dispersión coloidal en partículas
nanométricas (NCD) de metaxalona, que comprende una mezcla de 25%
(p/p) de metaxalona (UniChem Laboratories Ltd. (Alemania)), 10%
(p/p) de PVP (Plasdone® K29/32; ISP Technologies), y 0,25% de DOSS
(Cytec Industries, Inc.), fue preparada mediante molienda de la
mezcla por vía húmeda (acuosa) durante 6,5 horas bajo condiciones
de molienda de alta energía en un molino DYNO®-Mill KDL (Willy A.
Bachofen AG, Maschinenfabrik, Basilea, Suiza) equipado con una
cámara de re-circulación de 300 cc y utilizando
medios de desgaste poliméricos de 500 \mum (Dow Chemical
Co.).
El tamaño de partículas medio (ponderado) final
fue 400 nm, con un valor de D50 de 352 nm, un valor de D90 de 628
nm, y un valor de D95 de 768 nm, medidos con un analizador del
tamaño de partículas Horiba LA-910 (Horiba
Instruments, Irvine, CA.
El propósito de este ejemplo era preparar una
dispersión de metaxalona en partículas nanométricas.
Una dispersión coloidal en partículas
nanométricas (NCD) de metaxalona, que comprende una mezcla de 35%
(p/p) de metaxalona (UniChem Laboratories Ltd. (Alemania)), 7%
(p/p) de PVP (Plasdone® K29/32; ISP Technologies), y 0,14% de DOSS
(Cytec Industries, Inc.), fue preparada mediante molienda de la
mezcla por vía húmeda (acuosa) durante 8,4 horas bajo condiciones
de molienda de alta energía en un molino Netzsch
LMZ-2 Mill (Netzsch, Exton, Pa.) de dos litros
equipado con un recipiente de recirculación de 20 litros y
utilizando medios de desgaste poliméricos de 500 \mum (Dow
Chemical Co.).
El tamaño de partículas medio (ponderado) final
fue 370 nm, con un valor de D50 de 348 nm, un valor de D90 de 544
m, y un valor de D95 de 624 nm, medidos con un analizador del tamaño
de partículas Horiba LA-910 (Horiba Instruments,
Irvine, CA).
El propósito de este ejemplo era preparar una
dispersión de metaxalona en partículas nanométricas.
Una dispersión coloidal en partículas
nanométricas (NCD) de metaxalona, que comprende una mezcla de 35%
(p/p) de metaxalona (UniChem Laboratories Ltd. (Alemania)), 8,75%
(p/p) de PVP (Plasdone® K29/32; ISP Technologies), y 0,35% de DOSS
(Cytec Industries, Inc.), fue preparada mediante molienda de la
mezcla por vía húmeda (acuosa) durante 6,8 horas bajo condiciones
de molienda de alta energía en un molino Netzsch
LMZ-2 Mill (Netzsch, Exton, Pa.) de dos litros
equipado con un recipiente de recirculación de 20 litros y
utilizando medios de desgaste poliméricos de 500 \mum (Dow
Chemical Co.).
El tamaño de partículas medio (ponderado) final
fue 383 mn, con un valor de D50 de 353 nm, un valor de D90 de 572
nm, y un valor de D95 de 668 nm, medidos con un analizador del
tamaño de partículas Horiba LA-910 (Horiba
Instruments, Irvine, CA).
El propósito de este ejemplo era determinar la
farmacocinética in vivo de composiciones de metaxalona en
partículas nanométricas.
Se usaron tres formulaciones en el estudio: dos
formulaciones de metaxalona en partículas nanométricas y una
formulación de metaxalona en partículas micrométricas,
Skelaxin®.
Formulación nº
1
Se añadieron 20,0 g de metaxalona (UniChem
Laboratories Ltd. (Alemania)) a una solución que contiene 4,0 g de
PVP (Plasdone® K29/32; ISP Technologies), 0,08 g de DOSS (Cytec
Industries, Inc), y 56,0 g de agua, y a continuación se molió la
mezcla resultante durante 180 minutos en un molino
DYNO-Mill KDL (Willy A. Bachofen A G,
Maschinenfabrik, Basilea, Suiza) a 2500 rpm con medios de desgaste
poliméricos de 500 \mum (Dow Chemical Co.).
El tamaño de partícula medio (ponderado) final
fue 381 nm, con un valor de D50 de 330 nm, un valor de D90 de 614
nm, y un valor de D95 de 766 nm, medidos con un analizador del
tamaño de partículas Horiba LA-910 (Horiba
Instruments, Irvine, CA). La formulación se diluyó con agua hasta el
10% de metaxalona (p/p) justo antes de la Adm. istración.
Formulación nº
2
Se añadieron 20,0 g de metaxalona (UniChem
Laboratories Ltd. (Alemania)) a una solución que contiene 6,4 g de
Lisozima (Fordras, Lugano, Suiza), y 53,6 g de agua, y se molió
durante 80 minutes en un molino DYNO-Mill KDL
(Willy A. Bachofen A G, Maschinenfabrik, Basilea, Suiza) a 4200 rpm
con medios de desgaste poliméricos de 500 \mum (Dow Chemical
Co.).
El tamaño de partículas medio (ponderado) final
fue 139 nm, con un valor de D50 de 134 nm, un valor de D90 de 190
nm, y un valor de D95 de 210 nm, medidos con un analizador del
tamaño de partículas Horiba LA-910 (Horiba
Instruments, Irvine, CA). La formulación se diluyó con agua al 10%
(p/p) de metaxalona justo antes de la administración.
Formulación nº
3
La tercera formulación consistió en una dosis de
100 mg de un comprimido de Skelaxin® de 400 mg (Elan
Pharmaceuticals, Inc.) (es decir, la cuarta parte de un
comprimido).
Se usaron doce perros Beagle machos en un
estudio de metaxalona en ayunas y con alimentación. La dosis
estudiada fue 100 mg. Los doce perros fueron divididos en tres
grupos. Cada grupo recibió solamente una de las tres formulaciones
que se resumen en la Tabla 1, más abajo, bajo ambas condiciones, con
alimentación y en ayunas.
Condiciones en ayunas: Los animales fueron
sometidos a ayuno (solamente alimento) durante 12 a 16 horas antes
de la administración del día 1. El día 1, se administró a 8 perros
las formulaciones nº 1 y nº 2 por cebado oral. Después de la
administración, el tubo de cebado se lavó con 18 mL de agua. El peso
real de cada dosis se determinó gravimétricamente pesando la
jeringuilla de dosificación completa antes de la administración y
la jeringuilla vacía inmediatamente después de la administración de
la dosis. La tercera formulación se administró oralmente a 4 perros
en forma de ¼ de comprimido. El peso del comprimido se registró
antes de la dosificación. Después de la dosis se dieron diez mL de
agua.
Condiciones de alimento: En el día 7 los perros
fueron alimentados con alimento enlatado mezclado con la dieta. La
cantidad consumida se registró como 0, 25, 50, 75 o 100%. A ocho
perros se les administró la Formulación nº 1 o la nº 2 mediante
cebado, aproximadamente de 10 a 30 minutos después de comer. Después
de la administración, el tubo de cebado se lavó con 18 mL de agua.
El peso real de cada dosis se determinó gravimétricamente pesando
la jeringuilla de dosificación completa antes de la administración y
la jeringuilla vacía inmediatamente después de la administración de
la dosis. La tercera formulación se administró oralmente a 4 perros
en forma de ¼ de comprimido. El peso del comprimido se registró
antes de la dosificación. Después de la dosis se dieron diez mL de
agua.
\newpage
La Tabla 3 que sigue proporciona un sumario del
protocolo del estudio.
\vskip1.000000\baselineskip
Recogida de muestras de sangre: Se tomaron
muestras de sangre antes de la dosis, a los 10, 20, 30, 45 y 60
minutos, y 1½, 2, 4, 8, 12 y 20 horas después de administrar las
dosis orales. Aproximadamente tres mL de sangre completa se
recogieron de la vena yugular en tubos Vacutainer que contienen
anticoagulante de heparina sódica, y se pusieron en hielo hasta que
pasaron a una centrífuga refrigerada para la preparación del plasma.
Después de la centrifugación, el plasma se puso en hielo, y se
dispensó en aproximadamente partes alícuotas duplicadas. Una parte
alícuota fue congelada a aproximadamente -70ºC.
Los datos de C_{max}, T_{max}, y AUC fueron
calculados a partir de un análisis de las muestras de sangre. Los
datos se muestran a continuación en la Tabla 4.
\vskip1.000000\baselineskip
La concentración media de metaxalona en el
plasma a lo largo del tiempo (0 a 6 horas) para la Formulación nº
1, la Formulación nº 2, y el ¼ de comprimido de Skelaxin® se muestra
en la Figura 1 (condiciones de ayunas) y en la Figura 2
(condiciones con alimento).
Los datos que se proporcionan en la Tabla 4 y en
las Figuras 1 y 2 indican que las composiciones de metaxalona en
partículas nanométricas tenían valores drásticamente más altos de
C_{max} y AUC, y drásticamente más bajos de T_{max}. Así pues,
las formulaciones de metaxalona en partículas nanométricas mostraron
una biodisponibilidad significativamente más alta, y un
establecimiento de la acción significativamente más rápido, bajo
ambas condiciones de ayunas y de alimento, en comparación con la
formulación de metaxalona en partículas micrométricas Skelaxin®.
Por ejemplo, bajo condiciones de ayunas, las
Formulaciones nº 1 y nº 2 tenían un valor de C_{max} de 2582,7
ng/mL y 3454,5 ng/mL, respectivamenta, en comparación con el valor
de C_{max} de 174,9 ng/mL para el Skelaxin®. Esto se traduce en
un aumento en C_{max} de aproximadamente un 1392% para la
Formulación nº 1, y aproximadamente un 1875% para la Formulación nº
2, sobre la formulación de metaxalona en partículas micrométricas,
Skelaxin®.
Bajo condiciones de alimento, las Formulaciones
nº 1 y nº 2 tenían un valor de C_{max} de 2928,5 ng/mL y 1045,0
ng/mL, respectivamente, en comparación con el valor de C_{max} de
343,7 ng/mL para el Skelaxin®. Esto se traduce en un aumento del
valor de C_{max} de aproximadamente 752% para la Formulación nº 1,
y aproximadamente 204% para la Formulación nº 2, sobre la
formulación de metaxalona en partículas micrométricas,
Skelaxin®.
Del mismo modo, bajo condiciones de ayunas, las
Formulaciones nº 1 y nº 2 tenían un valor de AUC de 2364,1 ng/mL y
3087,9 ng/mL, respectivamente, en comparación con el valor de AUC de
246,5 ng/mL para el Skelaxin®. Esto se traduce en un aumento del
valor de AUC de aproximadamente 859% para la Formulación nº 1, y
aproximadamente 1153% para la Formulación nº 2, sobre la
formulación de metaxalona en partículas micrométricas,
Skelaxin®.
Bajo condiciones de alimento, las Formulaciones
nº 1 y nº 2 tenían un valor de AUC de 1373,8 ng/mL y 931,2 ng/mL,
respectivamente, en comparación con el valor de AUC 457,0 ng/mL para
el Skelaxin®. Esto se traduce en un aumento del valor de AUC de
aproximadamente 201 % para la Formulación nº 1, y aproximadamente
104% para la Formulación nº 2, sobre la formulación de metaxalona
en partículas micrométricas, Skelaxin®.
Los resultados para T_{max} fueron igualmente
sorprendentes. Bajo condiciones de ayunas, las Formulaciones nº 1 y
nº 2 tenía un valor de T_{max} de 0,60 horas y 0,37 horas,
respectivamente, en comparación con el valor de T_{max} de 1,19
horas para el Skelaxin®. Esto se traduce en una disminución del
valor de T_{max} de aproximadamente 50% para la Formulación nº 1,
y aproximadamente 69% para la Formulación nº 2, sobre la
formulación de metaxalona en partículas micrométricas
microparticulate, Skelaxin®.
Del mismo modo, bajo condiciones de alimento,
las Formulaciones nº 1 y nº 2 tenían un valor de T_{max} de 0,40
horas y 0,38 horas, respectivamente, en comparación con el valor de
T_{max} de 2,19 horas para el Skelaxin®. Esto se traduce en una
disminución del valor de T_{max} de aproximadamente 82% para la
Formulación nº 1, y aproximadamente 83% para la Formulación nº 2,
sobre la formulación de metaxalona en partículas micrométricas,
Skelaxin®.
Aunque el tamaño de la muestra es muy pequeño,
los datos de este ejemplo sugieren que las dos formulaciones de
metaxalona en partículas nanométricas (Formulación nº 1 y nº 2) son
más biodisponibles que la formulación comercial Skelaxin®.
El propósito de este ejemplo era preparar una
composición de metaxalona en partículas nanométricas utilizando los
estabilizantes de la superficie Plasdone® S630, que es un copolímero
al azar de acetato de vinilo y vinil pirrolidona, y DOSS.
Una mezcla de 5% de metaxalona, 2% de Plasdone®
S630, y 0,1% de DOSS se molió en un entorno acuoso en un molino
DynoMill® (Tipo: KDL; Mfg.: Willy Bachofen, Basilea, Suiza) durante
4 horas hasta que el tamaño medio de partículas de las partículas
de metaxalona era 513 nm, con un valor de D90 de 790 nm. Al cabo de
1 día a 5ºC, la composición tenía un tamaño medio de partículas de
metaxalona de 492 nm y un valor D90 de 730 nm. Al cabo de 1 semana
a 5ºC, la composición tenía un tamaño medio de partículas de
metaxalona de 548 nm y un D90 de 864 nm. Al cabo de 2 semanas a
5ºC, la composición tenía un tamaño medio de partículas de
metaxalona de 392 nm y un D90 de 609 nm. El tamaño de partículas se
midió usando un analizador del tamaño de partículas Horiba
LA-910 (Horiba Instruments, Irvine, CA).
El propósito de este ejemplo era preparar una
composición de metaxalona en partículas nanométricas utilizando los
estabilizantes de la superficie Plasdone® S630 y DOSS.
Una mezcla de 5% de metaxalona, 1% de Plasdone®
S630, y 0,05% de DOSS se molió en un entorno acuoso en un molino
DynoMill® (Tipo: KDL; Mfg.: Willy Bachofen, Basilea, Suiza) durante
2,5 horas, hasta que el tamaño medio de partículas de las
partículas de metaxalona era 655 nm, con un D90 de 1217 nm. El
tamaño de partículas se midió usando un analizador del tamaño de
partículas Horiba LA-910 (Horiba Instruments,
Irvine, CA).
El propósito de este ejemplo era preparar una
composición de metaxalona en partículas nanométricas utilizando los
estabilizantes de la superficie hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) y
DOSS.
Una mezcla de 5% de metaxalona, 2% de HPMC, y
0,1% de DOSS se molió en un entorno acuoso en un molino DynoMill®
(Tipo: KDL; Mfg.: Willy Bachofen, Basilea, Suiza) durante 3 horas,
hasta que el tamaño medio de partícula de las partículas de
metaxalona era 596 nm, con un D90 de 1171 nm. Al cabo 1 día a 5ºC,
la composición tenía un tamaño medio de partículas de metaxalona de
608 nm y un D90 de 1274 nm. Al cabo de 1 semana a 5ºC, la
composición tenía un tamaño medio de partículas de metaxalona de
584 nm y un D90 de 1107 nm. Al cabo de 2 semanas a 5ºC, la
composición tenía un tamaño medio de partículas de metaxalona de 556
nm y un D90 de 990 nm. El tamaño de partículas se midió usando un
analizador del tamaño de partículas Horiba LA-910
(Horiba Instruments, Irvine, CA).
El propósito de este ejemplo era preparar una
composición de metaxalona en partículas nanométricas utilizando los
estabilizantes de la superficie hidroxipropilcelulosa
(HPC-SL).
Una mezcla de 5% de metaxalona y 2% de
HPC-SL se molió en un entorno acuoso en un molino
DynoMill® (Tipo: KDL; Mfg.: Willy Bachofen, Basilea, Suiza) durante
3 horas, hasta que el tamaño medio de partículas de las partículas
de metaxalona era 317 nm, con un D90 de 454 nm. Al cabo de 1 día a
5ºC, la composición tenía un tamaño medio de partículas de
metaxalona de 336 nm y un D90 de 489 nn; al cabo de 1 día a 25ºC, la
composición tenía un tamaño medio de partículas de metaxalona de
372 nm; y al cabo de 1 día a 40ºC, la composición tenía un tamaño
medio de partículas de metaxalona de 433 nm. Al cabo de 1 semana a
5ºC, la composición tenía un tamaño medio de partículas de
metaxalona de 349 nm y un D90 de 509 nm; al cabo de 1 semana a 25ºC,
la composición tenía un tamaño medio de partículas de metaxalona de
479 nm; y al cabo de 1 semana a 40ºC, la composición tenía un
tamaño medio de partículas de metaxalona de 617 nm. El tamaño de
partículas se midió usando un analizador del tamaño de partículas
Horiba LA-910 (Horiba Instruments, Irvine, CA).
El propósito de este ejemplo era preparar una
composición de metaxalona en partículas nanométricas utilizando los
estabilizantes de la superficie polivinilpirrolidona (PVP) y
DOSS.
Una mezcla de 5% de metaxalona, 2% de PVP, y
0,05% de DOSS se molió en un entorno acuoso en un molino DynoMill®
(Tipo: KDL; Mfg.: Willy Bachofen, Basilea, Suiza) durante 3 horas,
hasta que el tamaño medio de las partículas de metaxalona era 363
nm, con un D90 de 550 nm. Al cabo de 1 día a 5ºC, la composición
tenía un tamaño medio de partículas de metaxalona de 363 nm y un
D90 de 529 nm; al cabo de 1 día a 25ºC, la composición tenía un
tamaño medio de partícula de metaxalona de 440 nm; y al cabo de 1
día a 40ºC, la composición tenía un tamaño medio de partícula de
metaxalona de 761 nm. Al cabo de 13 días a 5ºC, la composición tenía
un tamaño medio de partículas de metaxalona de 386 nm y un D90 de
569 nm; al cabo de 13 días a 25ºC, la composición tenía un tamaño
medio de partículas de metaxalona de 581 nm; y al cabo de 13 días a
40ºC, la composición tenía un tamaño medio de partícula de
metaxalona de 518 nm. El tamaño de las partículas se midió usando un
analizador del tamaño de partículas Horiba LA-910
(Horiba Instruments, Irvine, CA.).
El propósito de este ejemplo era preparar una
composición de metaxalona en partículas nanométricas utilizando los
estabilizantes de la superficie PVP y DOSS.
Una mezcla de 20% de metaxalona, 8% de PVP, y
0,2% de DOSS se molió en un entorno acuoso en un molino DynoMill®
(Tipo: KDL; Mfg.: Willy Bachofen, Basilea, Suiza) durante 4 horas,
hasta que el tamaño medio de las partículas de metaxalona era 386
nm. Al cabo de 10 días a 5ºC, la composición tenía un tamaño medio
de partículas de metaxalona de 415 nm; y al cabo de 10 días a 25ºC,
la composición tenía un tamaño medio de partículas de metaxalona de
515 nm. Al cabo de 24 días a 5ºC, la composición tenía un tamaño
medio de partículas de metaxalona de 420 nm; y al cabo de 24 días a
25ºC, la composición tenía un tamaño medio de partículas de
metaxalona de 548 mn. El tamaño de las partículas se midió usando
un analizador del tamaño de partículas Horiba LA-910
(Horiba Instruments, Irvine, CA).
El propósito de este ejemplo era preparar una
composición de metaxalona en partículas nanométricas utilizando los
estabilizantes de la superficie Plasdone® S630 y DOSS.
Una mezcla de 20% de metaxalona, 8% de Plasdone®
S630, y 0,1% de DOSS se molió en un entorno acuoso en un molino
DynoMill® (Tipo: KDL; Mfg.: Willy Bachofen, Basilea, Suiza) durante
1,5 horas, hasta que el tamaño medio de las partículas de
metaxalona era 408 nm. Al cabo de 4 días a 5ºC, la composición tenía
un tamaño medio de partículas de metaxalona de 435 nm; y al cabo de
4 días a 25ºC, la composición tenía un tamaño medio de partículas
de metaxalona de 508 nm. Al cabo de 18 días a 5ºC, la composición
tenía un tamaño medio de partículas de metaxalona de 440 nm; y al
cabo de 18 días a 25ºC, la composición tenía un tamaño medio de
partículas de metaxalona de 533 nm. El tamaño de partícula se midió
usando un analizador del tamaño de partículas Horiba
LA-910 (Horiba Instruments, Irvine, CA).
El propósito de este ejemplo era preparar una
composición de metaxalona en partículas nanométricas utilizando los
estabilizantes de la superficie PVP y DOSS.
Una mezcla de 20% de metaxalona, 2% de Plasdone®
S630, y 0,2% de DOSS se molió en un entorno acuoso en un molino
DynoMill® (Tipo: KDL; Mfg.: Willy Bachofen, Basilea, Suiza) durante
1,5 horas, hasta que el tamaño medio de las partículas de
metaxalona era 425 nm. Al cabo de 4 días a 5ºC, la composición tenía
un tamaño medio de partículas de metaxalona de 407 nm; y al cabo de
4 días a 25ºC, la composición tenía un tamaño medio de partículas
de metaxalona de 550 nm. Al cabo de 18 días a 5ºC, la composición
tenía un tamaño medio de partículas de metaxalona de 419 mn; y al
cabo de 18 días a 25ºC, la composición tenía un tamaño medio de
partícula de metaxalona de 740 nm. El tamaño de partícula se midió
usando un analizador del tamaño de partículas Horiba
LA-910 (Horiba Instruments, Irvine, CA).
El propósito de este ejemplo era preparar una
composición de metaxalona en partículas nanométricas utilizando el
estabilizante de la superficie HPC-SL.
Una mezcla de 10% de metaxalona y 4% de
HPC-SL se molió en un entorno acuoso en un molino
DynoMill® (Tipo: KDL; Mfg.: Willy Bachofen, Basilea, Suiza) durante
180 minutos, hasta que el tamaño medio de las partículas de
metaxalona era 358 nm. Al cabo de 13 días a 5ºC, la composición
tenía un tamaño medio de partículas de metaxalona de 410 nm; al
cabo de 3 días a 25ºC, la composición tenía un tamaño medio de
partículas de metaxalona de 448 nm; y al cabo de 3 días a 40ºC, la
composición tenía un tamaño medio de partículas de metaxalona de
739 nm. El tamaño de partículas se midió usando un analizador del
tamaño de partículas Horiba LA-910 (Horiba
Instruments, Irvine, CA).
Claims (26)
1. Una composición que comprende:
(a) partículas de metaxalona, o una sal de la
misma, en donde las partículas de metaxalona tienen un tamaño de
partícula medio efectivo menor que 2000 nm; y
(b) al menos un estabilizante de la superficie,
en donde el estabilizante de la superficie es adsorbido sobre la
superficie de las partículas de metaxalona,
con la condición de que la composición no
consiste en succinato de
d-alfa-tocoferol 200 mg; Cremophor
RH 40 200 mg; dibehenato de glicerol (Compritol 888) 100 mg;
diestearato de glicerol (Precirol) 80 mg; y metaxalona
300 mg.
300 mg.
2. Una composición según la reivindicación 1ª,
en la que la metaxalona se elige entre el grupo consistente en una
fase cristalina, una fase amorfa, una fase semicristalina, una fase
semiamorfa, y mezclas de las mismas.
3. Una composición según la reivindicación 1ª o
la reivindicación 2ª, en la que el tamaño de partícula medio
efectivo de las partículas de metaxalona se elige entre el grupo
consistente en un tamaño menor que 1900 nm, menor que 1800 nm,
menor que 1700 nm, menor que 1600 nm, menor que 1500 nm, menor que
1400 nm, menor que 1300 nm, menor que 1200 nm, menor que 1100 nm,
menor que 1000 nm, menor que 900 nm, menor que 800 nm, menor que
700 nm, menor que 600 nm, menor que 500 nm, menor que 400 nm, menor
que 300 nm, menor que 250 nm, menor que 200 nm, menor que 150 nm,
menor que 100 nm, menor que 75 nm, y menor que 50 nm.
4. Una composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1ª a 3ª, en donde la composición se formula:
(a) para la administración elegida entre el
grupo consistente en administración oral, pulmonar, rectal,
oftálmica, colónica, parenteral, intracisternal, intravaginal,
intraperitoneal, local, bucal, nasal y tópica; y/o
(b) en una forma de administración elegida entre
el grupo consistente en dispersiones líquidas, suspensiones orales,
geles, aerosoles, pomadas, cremas, formulaciones para liberación
controlada, formulaciones de fusión rápida, formulaciones
liofilizadas, comprimidos, cápsulas, formulaciones de liberación
retardada, formulaciones de liberación prolongada, formulaciones de
liberación pulsante, y formulaciones mixtas de liberación inmediata
y de liberación controlada.
5. Una composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1ª a 4ª, en la que:
(a) la metaxalona o una sal de la misma está
presente en una cantidad elegida entre el grupo consistente en el
intervalo de 99,5% a 0,001%, de 95% a 0,1% y de 90% a 0,5%, en peso,
basado en el peso total combinado de la metaxalona o una sal de la
misma y al menos un estabilizante de la superficie, sin incluir
otros excipientes; y
(b) el al menos un estabilizante de la
superficie está presente en una cantidad elegida entre el grupo
consistente en el intervalo de 0,5% a 99,999% en peso, de 5,0% a
99,9% en peso, y de 10% a 99,5% en peso, basado en el peso seco
total combinado de metaxalona o una sal de la misma y al menos un
estabilizante de la superficie, sin incluir otros excipientes.
6. Una composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1ª a 5ª, en la que al menos un estabilizante de la
superficie:
(a) se elige entre el grupo consistente en un
estabilizante de la superficie no iónico, un estabilizante de la
superficie aniónico, un estabilizante de la superficie catiónico, un
estabilizante de la superficie zwitteriónico, y un estabilizante de
la superficie iónico; y/o
(b) se elige entre el grupo consistente en
cloruro de cetil piridinio, gelatina, caseína, fosfátidos, dextrano,
glicerol, goma acacia, colesterol, tragacanto, ácido esteárico,
cloruro de benzalconio, estearato cálcico, monoestearato de
glicerol, alcohol cetostearílico, cera emulsionante cetomacrogol,
ésteres de sorbitán, polioxietilen-alquil éteres,
derivados de aceite de ricino polioxietilenado, ésteres de sorbitán
de ácidos grasos polioxietilenados, polietilen glicoles, bromuro de
dodecil trimetil amonio, polioxietilen estearatos, dióxido de
silicio coloidal, fosfatos, dodecil sulfato sódico,
carboximetilcelulosa cálcica, hidroxipropil celulosas, hipromelosa,
carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa,
ftalato de hipromelosa, celulosa no cristalina, silicato de aluminio
y magnesio, trietanolamina, poli(alcohol vinílico) (PVA),
polímero de
4-(1,1,3,3-tetrametilbutil)-fenol
con óxido de etileno y formaldehído, poloxámeros; poloxaminas, un
fosfolípido cargado, dioctilsulfosuccinato, dialquil ésteres de
ácido sodio sulfosuccínico, lauril sulfato sódico, alquil aril
poliéter sulfonatos, mezclas de estearato de sacarosa y diestearato
de sacarosa, p-isononilfenoxipoli-(glicidol),
decanoil-N-metilglucamida;
n-decil
\beta-D-glucopiranósido;
n-decil
\beta-D-maltopiranósido;
n-dodecil
\beta-D-glucopiranósido;
n-dodecil
\beta-D-maltósido;
heptanoil-N-metilglucamida;
n-heptil-\beta-D-glucopiranósido;
n-heptil
\beta-D-tioglucósido;
n-hexil
\beta-D-glucopiranósido;
nonanoil-N-metilglucamida;
n-nonil
\beta-D-glucopiranósido;
octanoil-N-metilglucamida;
n-octil-\beta-D-glucopiranósido;
octil \beta-D-tioglucopiranósido;
lisozima; PEG-fosfolípido,
PEG-colesterol, derivado de
PEG-colesterol, PEG-vitamina A,
copolímeros al azar de acetato de vinilo y vinil pirrolidona,
polímeros catiónicos, biopolímeros catiónicos, polisacáridos
catiónicos, materiales celulósicos catiónicos, alginatos
catiónicos, compuestos catiónicos no polímeros, fosfolípidos
catiónicos, lípidos catiónicos, polimetilmetacrilato trimetilamonio
bromuro, compuestos de sulfonio,
polivinilpirrolidona-2-dimetilaminoetil
metacrilato dimetil sulfato, hexadeciltrimetil amonio bromuro,
compuestos de fosfonio, compuestos de amonio cuarternario, bromuro
de
bencil-di(2-cloroetil)etilamonio,
cloruro de coco trimetil amonio, bromuro de coco trimetil amonio,
cloruro de coco metil dihidroxietil amonio, bromuro de coco metil
dihidroxietil amonio, cloruro de decil trietil amonio, cloruro de
decil dimetil hidroxietil amonio, bromuro de decil dimetil
hidroxietil amonio, cloruro de
C_{12-15}-dimetil hidroxietil
amonio, bromuro de
C_{12-15}-dimetil hidroxietil
amonio, cloruro de coco dimetil hidroxietil amonio, bromuro de coco
dimetil hidroxietil amonio, sulfato de miristil trimetil amonio
metilo, cloruro de lauril dimetil bencil amonio, bromuro de lauril
dimetil bencil amonio, cloruro de lauril dimetil
(etenoxi)_{4} amonio, bromuro de lauril dimetil
(etenoxi)_{4} amonio, cloruro de N-alquil
(C_{12-18})dimetilbencil amonio, cloruro
de N-alquil
(C_{14-18})dimetil-bencil
amonio, cloruro de N- tetradecildimetilbencil amonio monohidrato,
cloruro de dimetil didecil amonio, cloruro de
N-alquil y (C_{12-14}) dimetil
1-naftilmetil amonio, haluro de trimetilamonio,
sales de alquil-trimetilamonio, sales de
dialquil-dimetilamonio, cloruro de lauril trimetil
amonio, sal de alquilamidoalquildialquilamonio etoxilado, una sal
de trialquil amonio etoxilado, cloruro de dialquilbenceno
dialquilamonio, cloruro de N-didecildimetil amonio,
cloruro de N-tetradecildimetilbencil amonio
monohidrato, cloruro de
N-alquil(C_{12-14}) dimetil
1-naftilmetil amonio, cloruro de
dodecildimetilbencil amonio, cloruro de dialquil bencenoalquil
amonio, cloruro de lauril trimetil amonio, cloruro de alquilbencil
metil amonio, bromuro de alquil bencil dimetil amonio, bromuros de
C_{12} trimetil amonio, bromuros de C_{15} trimetil amonio,
bromuros de C_{17} trimetil amonio, cloruro de dodecilbencil
trietil amonio, cloruro de poli-dialildimetilamonio
(DADMAC), cloruros de dimetil amonio, halogenuros de
alquildimetilamonio, cloruro de tricetil metil amonio, bromuro de
deciltrimetilamonio, bromuro dodeciltrietilamonio, bromuro de
tetradeciltrimetilamonio, cloruro de metil trioctilamonio, POLYQUAT
10^{TM}, bromuro de tetrabutilamonio, bromuro de bencil
trimetilamonio, ésteres de colina, cloruro de benzalconio,
compuestos de cloruro de estearalconio, bromuro de cetil piridinio,
cloruro de cetil piridinio, sales haluro de polioxietilalquilaminas
cuaternarizadas, MIRAPOL^{TM}, ALKAQUAT^{TM}, sales de alquil
piridinio; aminas, sales de amina, óxidos de amina, sales de imida
azolinio, acrilamidas cuaternarias protonadas, polímeros
cuaternarios metilados, y guar catiónico.
7. Una composición según la reivindicación 6ª,
en donde la composición es bioadhesiva.
8. Una composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1ª a 7ª, que comprende al menos un estabilizante
de la superficie primario y al menos un estabilizante de la
superficie secundario.
9. Una composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1ª a 8ª, que comprende como estabilizante de la
superficie polivinilpirrolidona, docusato sódico, lisozima, o una
combinación de los mismos.
10. Una composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1ª a 9ª, que comprende además al menos una
composición adicional de metaxalona que tiene un tamaño de partícula
medio efectivo que es diferente del tamaño de partícula medio
efectivo de la composición de metaxalona según la reivindicación
1ª.
11. Una composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1ª a 10ª, que comprende adicionalmente uno o más
agentes activos no metaxalona.
12. Una composición según la reivindicación 11ª,
en la que:
(a) dichos uno o más agentes activos no
metaxalona adicionales se eligen entre el grupo consistente en
aminoácidos, proteínas, péptidos, nucleótidos, fármacos
anti-obesidad, estimulantes del sistema nervioso
central, carotenoides, corticoesteroides, inhibidores de la
elastasa, anti-fúngicos, agentes para terapias
oncológicas, anti-eméticos, analgésicos, agentes
cardiovasculares, agentes anti-inflamatorios,
agentes anti-helmínticos, agentes
anti-arrítmicos, antibióticos, anticoagulantes,
antidepresivos, agentes antidiabéticos, antiepilépticos,
antihistamínicos, agentes antihipertensores, agentes
antimuscarínicos, agentes antimicobacterianos, agentes
antineoplásicos, inmunosupresores, agentes antitiroideos, agentes
antivíricos, ansiolíticos, sedantes, astringentes, agentes
bloqueantes del receptor alfa-adrenérgico, agentes
bloqueantes de beta-adrenorreceptor, productos
hematológicos, sustitutos hematológicos, agentes inotrópicos
cardíacos, medios de contraste, corticoesteroides, antitusígenos,
agentes de diagnóstico, agentes de diagnóstico por imagen,
diuréticos, dopaminérgicos, hemostáticos, agentes inmunológicos,
agentes reguladores de los lípidos, relajantes musculares,
parasimpáticomiméticos, calcitonina paratiroidea, bifosfonatos
paratiroideos, prostaglandinas, productos
radio-farmacéuticos, hormonas sexuales, agentes
anti-alérgicos, estimulantes, anorexígenos,
simpáticomiméticos, agentes tiroideos, vasodilatadores, xantinas,
aciclovir, alprazolam, altretamina, amilorida, amiodarona, mesilato
de benztropina, bupropión, cabergolina, candesartán, cerivastatina,
cloropromazina, ciprofloxacina, cisaprida, claritromicina,
clonidina, clopidogrel, ciclobenzaprina, ciproheptadina,
delavirdina, desmopresina, diltiazem, dipiridamol, dolasetrón,
maleato de enalapril, enalaprilato, famotidina, felodipina,
furazolidona, glipizida, irbesartán, cetoconazol, lansoprazol,
loratadina, loxapina, mebendazol, mercaptopurina, lactato de
milrinona, minociclina, mitoxantrona, mesilato de nelfinavir,
nimodipina, norfloxacina, olanzapina, omeprazol, penciclovir,
pimozida, tacrolimus, quazepam, raloxifeno, rifabutina, rifampina,
risperidona, rizatriptano, saquinavir, sertralina, sildenafil,
acetil-sulfisoxazol, temazepam, tiabendazol,
tioguanina, trandolapril, triamterene, trimetrexato, troglitazona,
trovafloxacina, verapamil, sulfato de vinblastina, micofenolato,
atovaquona, proguanil, ceftazidima, cefuroxima, etopósido,
terbinafina, talidomida, fluconazol, amsacrina, dacarbazina,
tenipósido, acetilsalicilato, un NSAID y un inhibidor de la
COX-2; y/o
(b) dichos uno o más agentes activos no
metaxalona adicionales son un NSAID elegido entre el grupo
consistente en nabumetona, tiaramida, proquazona, bufexamac,
flumizol, epirazol, tinoridina, timegadina, dapsona, aspirina,
diflunisal, benorilato, fosfosal, diclofenac, alclofenac,
fenclofenac, etodolac, indometacina, sulindac, tolmetina,
fentiazac, tilomisol, carprofeno, fenbufeno, flurbiprofeno,
cetoprofeno, oxaprozina, suprofeno, ácido tiaprofénico, ibuprofeno,
naproxeno, fenoprofeno, indoprofeno, pirprofeno, ácido flufenámico,
ácido mefenámico, ácido meclofenámico, ácido niflúmico,
oxifenbutazona, fenilbutazona, apazona, feprazona, piroxicam,
sudoxicam, isoxicam, y tenoxicam; y/o
(c) dichos uno o más agentes activos no
metaxalona adicionales son un inhibidor de la COX-2
elegido entre el grupo consistente en celecoxib, rofecoxib,
meloxicam, valdecoxib, parecoxib, etoricoxib,
SC-236, NS-398,
SC-58125, SC-57666,
SC-558, SC-560, etodolac, DFU,
monteleukast, L-745337, L-761066,
L-761000, L-748780,
DUP-697, PGV 20229, iguratimod, BF 389, PD 136005,
PD 142893, PD 145065, PD 138387, flurbiprofeno, nimesulida,
nabumetona, flosulida, piroxicam, diclofenac, lumiracoxib, D 1367,
diflumidona, JTE-522, FK-3311, FK
867, FR 115068, GR 253035, RWJ 63556, RWJ 20485, ZK 38997, S 2474,
CL 1004, RS 57067, RS 104897, RS 104894, SC 41930, pranlukast y SB
209670, heptinilsulfuro y FR 140423.
13. Una composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1ª a 12ª, en la que:
(a) al administrarlas a un mamífero, las
partículas de metaxalona se redispersan de forma que las partículas
tienen un tamaño de partícula medio efectivo elegido entre el grupo
consistente en un tamaño menor que aproximadamente 2 micrómetros,
menor que aproximadamente 1900 nm, menor que aproximadamente 1800
nm, menor que aproximadamente 1700 nm, menor que aproximadamente
1600 nm, menor que aproximadamente 1500 nm, menor que
aproximadamente 1400 nm, menor que aproximadamente 1300 nm, menor
que aproximadamente 1200 nm, menor que aproximadamente 1100 nm,
menor que aproximadamente 1000 nm, menor que aproximadamente 900 nm,
menor que aproximadamente 800 nm, menor que aproximadamente 700 nm,
menor que aproximadamente 600 nm, menor que aproximadamente 500 nm,
menor que aproximadamente 400 nm, menor que aproximadamente 300 nm,
menor que aproximadamente 250 nm, menor que aproximadamente 200 nm,
menor que aproximadamente 150 nm, menor que aproximadamente 100 nm,
menor que aproximadamente 75 nm, y menor que aproximadamente 50 nm,
y/o
(b) la composición se redispersa en un medio
biorrelevante de forma que las partículas de metaxalona tienen un
tamaño de partícula medio efectivo elegido entre el grupo
consistente en un tamaño menor que aproximadamente 2 micrómetros,
menor que aproximadamente 1900 nm, menor que aproximadamente 1800
nm, menor que aproximadamente 1700 nm, menor que aproximadamente
1600 nm, menor que aproximadamente 1500 nm, menor que
aproximadamente 1400 nm, menor que aproximadamente 1300 nm, menor
que aproximadamente 1200 nm, menor que aproximadamente 1100 nm,
menor que aproximadamente 1000 nm, menor que aproximadamente 900 nm,
menor que aproximadamente 800 nm, menor que aproximadamente 700 nm,
menor que aproximadamente 600 nm, menor que aproximadamente 500 nm,
menor que aproximadamente 400 nm, menor que aproximadamente 300 nm,
menor que aproximadamente 250 nm, menor que aproximadamente 200 nm,
menor que aproximadamente 150 nm, menor que aproximadamente 100 nm,
menor que aproximadamente 75 nm, y menor que aproximadamente 50
nm.
14. Una composición según la reivindicación 13ª,
en la que el medio biorrelevante se elige entre el grupo
consistente en agua, soluciones acuosas de electrólitos, soluciones
acuosas de una sal, soluciones acuosas de un ácido, soluciones
acuosas de una base, y combinaciones de las mismas.
15. Una composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1ª a 14ª, en la que:
(a) el valor de T_{max} de la metaxalona,
ensayado en el plasma de un sujeto mamífero después de la
administración, es menor que el valor de T_{max} para una
formulación de metaxalona no en partículas nanométricas administrada
en la misma dosis; y/o
(b) el valor de T_{max} se elige entre el
grupo consistente en un valor no mayor que aproximadamente el 90%,
no mayor que aproximadamente el 80%, no mayor que aproximadamente el
70%, no mayor que aproximadamente el 60%, no mayor que
aproximadamente el 50%, no mayor que aproximadamente el 30%, no
mayor que aproximadamente el 25%, no mayor que aproximadamente el
20%, no mayor que aproximadamente el 15%, no mayor que
aproximadamente el 10%, y no mayor que aproximadamente el 5% del
valor de T_{max} mostrado por la formulación de metaxalona no en
partículas nanométricas, administrada en la misma dosis.
16. Una composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1ª a 15ª, en la que:
(a) el valor de C_{max} de la metaxalona,
ensayado en el plasma de un sujeto mamífero después de la
administración, es mayor que el valor de C_{max} para una
formulación de metaxalona no en partículas nanométricas administrada
en la misma dosis; y/o
(b) el valor de C_{max} se elige entre el
grupo consistente en un valor de al menos aproximadamente un 50%,
al menos aproximadamente un 100%, al menos aproximadamente un 200%,
al menos aproximadamente un 300%, al menos aproximadamente un 400%,
al menos aproximadamente un 500%, al menos aproximadamente un 600%,
al menos aproximadamente un 700%, al menos aproximadamente un 800%,
al menos aproximadamente un 900%, al menos aproximadamente un 1000%,
al menos aproximadamente un 1100%, al menos aproximadamente un
1200%, al menos aproximadamente un 1300%, al menos aproximadamente
un 1400%, al menos aproximadamente un 1500%, al menos
aproximadamente un 1600%, al menos aproximadamente un 1700%, al
menos aproximadamente un 1800%, o al menos aproximadamente un 1900%
mayor que el valor de C_{max} mostrado por una formulación de
metaxalona no en partículas nanométricas, administrada en la misma
dosis.
17. Una composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1ª a 16ª, en la que:
(a) el valor de AUC de la metaxalona, ensayado
en el plasma de un sujeto mamífero después de la administración, es
mayor que el valor de AUC para una formulación de metaxalona no en
partículas nanométricas, administrada en la misma dosis; y/o
(b) el valor de AUC se elige entre el grupo
consistente en un valor de al menos aproximadamente un 25%, al
menos aproximadamente un 50%, al menos aproximadamente un 75%, al
menos aproximadamente un 100%, al menos aproximadamente un 125%, al
menos aproximadamente un 150%, al menos aproximadamente un 175%, al
menos aproximadamente un 200%, al menos aproximadamente un 225%, al
menos aproximadamente un 250%, al menos aproximadamente un 275%, al
menos aproximadamente un 300%, al menos aproximadamente un 350%, al
menos aproximadamente un 400%, al menos aproximadamente un 450%, al
menos aproximadamente un 500%, al menos aproximadamente un 550%, al
menos aproximadamente un 600%, al menos aproximadamente un 650%, al
menos aproximadamente un 700%, al menos aproximadamente un 750%, al
menos aproximadamente un 800%, al menos aproximadamente un 850%, al
menos aproximadamente un 900%, al menos aproximadamente un 950%, al
menos aproximadamente un 1000%, al menos aproximadamente un 1050%,
al menos aproximadamente un 1100%, al menos aproximadamente un
1150%, o al menos aproximadamente un 1200% mayor que el valor de AUC
mostrado por la formulación de metaxalona no en partículas
nanométricas, administrada en la misma dosis.
18. Una composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1ª a 17ª, que no produce niveles de absorción
significativamente distintos cuando se administra en condiciones
postprandiales, en comparación con las condiciones
preprandiales.
19. Una composición según la reivindicación 18ª,
en la que la diferencia de absorción de la composición de
metaxalona de la invención, cuando se administra en condiciones
postprandiales, en comparación con las condiciones prepreandiales,
se elige entre el grupo consistente en un valor menor que
aproximadamente el 100%, menor que aproximadamente el 90%, menor
que aproximadamente el 80%, menor que aproximadamente el 70%, menor
que aproximadamente el 60%, menor que aproximadamente el 50%, menor
que aproximadamente el 40%, menor que aproximadamente el 30%, menor
que aproximadamente el 25%, menor que aproximadamente el 20%, menor
que aproximadamente el 15%, menor que aproximadamente el 10%, menor
que aproximadamente el 5%, o menor que aproximadamente el 3%.
20. Una composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1ª a 19ª, en la que la administración de la
composición a una persona en ayunas es bioequivalente a la
administración de la composición a un sujeto alimentado.
21. Una composición según la reivindicación 20ª,
en el que la "bioequivalencia" se establece por:
(a) un intervalo de confianza al 90% de entre
0,80 y 1,25 para C_{max} y para AUC, o
(b) un intervalo de confianza al 90% de entre
0,80 y 1,25 para AUC un intervalo de confianza al 90% de entre 0,70
y 1,43 para C_{max}.
22. Una composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1ª a 21ª, en la que la composición comprende
además uno o más excipientes o vehículos aceptables
farmacéuticamente, o una combinación de los mismos.
23. El uso de una composición según una
cualquiera de las reivindicaciones 1ª a 22ª para la preparación de
un medicamento.
24. Un uso según la reivindicación 23ª, en el
que el medicamento es útil para tratar indicaciones elegidas entre
el grupo consistente en indicaciones en las que se usan típicamente
relajantes musculoesqueléticos, osteoartritis degenerativa, hernia
de disco, espondilitis, laminectomía, distensiones
musculoesqueléticas graves, esguinces musculoesqueléticos graves,
traumatismo musculoesquelético, radiculopatía cervical,
radiculopatía lumbar, y una combinación de los mismos.
25. Un método para preparar una composición de
metaxalona según una cualquiera de las reivindicaciones 1ª a 22ª,
que comprende poner en contacto partículas de metaxalona o una sal
de la misma con al menos un estabilizante de la superficie, durante
un tiempo y bajo unas condiciones suficientes para proporcionar una
composición de metaxalona que tiene un tamaño de partícula efectivo
medio menor que aproximadamente 2000 nm.
26. Un método según la reivindicación 25ª, en el
que dicho contacto comprende trituración, trituración por vía
húmeda, homogeneización o precipitación.
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