ES2302174T3 - Derivados 1-bencil-5-piperacin-1-il-3,4-dihidro-1h-quinazolin-2-ona y derivados respectivos de 1h-benzo(1,2,6)tiadiacin-2,2-dioxido y 1,4-dihidro-benzo(d)(1,3)oxacin-2-ona como moduladores del receptor 5-hidroxitriptamina(5-ht) para tratamiento enfermed. sistema nervioso central. - Google Patents
Derivados 1-bencil-5-piperacin-1-il-3,4-dihidro-1h-quinazolin-2-ona y derivados respectivos de 1h-benzo(1,2,6)tiadiacin-2,2-dioxido y 1,4-dihidro-benzo(d)(1,3)oxacin-2-ona como moduladores del receptor 5-hidroxitriptamina(5-ht) para tratamiento enfermed. sistema nervioso central. Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto de la fórmula (I): (Ver fórmula) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: Y es C o S; m es 1 cuando Y es C y m es 2 cuando Y es S; n es 1 ó 2; p es un número de 0 a 3; q es un número de 1 a 3; Z es -(CRaRb)r- o -SO2-, en el que r es un número de 0 a 2 y cada uno de Ra y Rb con independencia entre sí es hidrógeno o alquilo; X es CH o N; cada R1 con independencia de su aparición es: halógeno; alquilo; haloalquilo; heteroalquilo; alcoxi; ciano; -S(O)s-Rc; -C(=O)-NRcRd; -SO2-NRcRd; -N(Rc)-C(=O)-Rd; o -C(=O) Rc; en el que s es un número de 0 a 2 y cada uno de Rc y Rd con independencia entre sí es hidrógeno o alquilo; R2 es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; R2 es con preferencia arilo y con mayor preferencia fenilo opcionalmente sustituido por uno o varios trifluormetilo, halógeno, ciano, alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6; A es -NR3- u -O- en el que R3 es: hidrógeno; alquilo, acilo, amidoalquilo, hidroxialquilo o alcoxialquilo; R3 es con preferencia hidrógeno, alquilo o amidoalquilo; cada uno de R4 y R5 con independencia entre sí es hidrógeno o alquilo, o uno de R4 y R5 junto con R3 y los átomos situados entre ambos pueden formar un anillo de 3 a 7 eslabones que incluye opcionalmente un heteroátomos de nitrógeno u oxígeno; y cada uno de R6, R7, R8, R9 y R10 con independencia entre sí es hidrógeno o alquilo, o uno de R6 y R7 junto con R10 y los átomos a los que están unidos pueden formar un anillo de 3 a 7 eslabones, o uno de R6 y R7 junto con los átomos a los que están unidos pueden formar un anillo de 3 a 7 eslabones, o uno de R6 y R7 junto con uno de R8 y R9 y los átomos a los que están unidos pueden formar un anillo de 3 a 7 eslabones, con la condición de que se excluye la 7-(6-[1,4]diacepan-1-il-2,2-dioxo-3,4-dihidro-2H-2lambda6-benzo[1,2,6]tiadiacin-1-ilmetil)-naftalen-2-carboxamidina
Description
Derivados de
1-bencil-5-piperacin-1-il-3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-ona
y los derivados respectivos de
1H-benzo(1,2,6)tiadiacin-2,2-dióxido
y
1,4-dihidro-benzo(d)(1,3)oxacin-2-ona
como moduladores del receptor de la
5-hidroxitriptamina(5-HT)
para el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso
central.
Esta invención se refiere a compuestos de
quinazolinona sustituida de la fórmula I:
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal, solvato o profármaco
farmacéuticamente aceptables de los
mismos,
en la que:
Y es C o S;
m es 1 cuando Y es C y m es 2 cuando Y es S;
n es 1 ó 2;
p es un número de 0 a 3;
q es un número de 1 a 3;
Z es -(CR^{a}R^{b})_{r}- o
-SO_{2}-, en el que r es un número de 0 a 2 y cada uno de R^{a}
y R^{b} con independencia entre sí es hidrógeno o alquilo;
X es CH o N;
cada R^{1} con independencia de su aparición
es: halógeno; alquilo; haloalquilo; heteroalquilo; alcoxi; ciano;
-S(O)_{s}-R^{c};
-C(=O)-NR^{c}R^{d};
-SO_{2}-NR^{c}R^{d};
-N(R^{c})-C(=O)-R^{d}; o
-C(=O) R^{c}; en el que s es un número de 0 a 2 y cada uno de
R^{c} y R^{d} con independencia entre sí es hidrógeno o
alquilo;
R^{2} es arilo opcionalmente sustituido o
heteroarilo opcionalmente sustituido;
R^{2} es con preferencia arilo y con mayor
preferencia fenilo opcionalmente sustituido por uno o varios
trifluormetilo, halógeno, ciano, alquilo
C_{1}-C_{6} o alcoxi
C_{1}-C_{6};
A es -NR^{3}- u -O- en el que R^{3} es:
hidrógeno; alquilo, acilo, amidoalquilo, hidroxialquilo o
alcoxialquilo; R^{3} es con preferencia hidrógeno, alquilo o
amidoalquilo;
cada uno de R^{4} y R^{5} con independencia
entre sí es hidrógeno o alquilo, o uno de R^{4} y R^{5} junto
con R^{3} y los átomos situados entre ambos pueden formar un
anillo de 3 a 7 eslabones que incluye opcionalmente un heteroátomos
de nitrógeno u oxígeno; y
cada uno de R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9} y
R^{10} con independencia entre sí es hidrógeno o alquilo, o uno
de R^{6} y R^{7} junto con R^{10} y los átomos a los que están
unidos pueden formar un anillo de 3 a 7 eslabones, o uno de R^{6}
y R^{7} junto con los átomos a los que están unidos pueden formar
un anillo de 3 a 7 eslabones, o uno de R^{6} y R^{7} junto con
uno de R^{8} y R^{9} y los átomos a los que están unidos pueden
formar un anillo de 3 a 7 eslabones, con la condición de que se
excluye la
7-(6-[1,4]diacepan-1-il-2,2-dioxo-3,4-dihidro-2H-2\lambda^{6}-benzo[1,2,6]tiadiacin-1-ilmetil)-naftalen-2-carboxamidina.
La invención se refiere además a composiciones
que contienen los compuestos de la invención, al uso de los mismos
para la fabricación de medicamentos y a métodos de obtención de los
mismos.
Las acciones de la
5-hidroxitriptamina (5-HT), en su
condición de neurotransmisor modulador principal del cerebro, están
mediadas por un gran número de familias de receptores, denominados
5-HT1, 5-HT2, 5-HT3,
5-HT4, 5-HT5, 5-HT6
y 5-HT7. En base al alto nivel de mRNA receptor
5-HT6 en el cerebro, se ha constatado que el
receptor 5-HT6 puede desempeñar un papel en la
patología y el tratamiento de los trastornos del sistema nervioso
central. Se han identificado en especial ligandos selectivos de
5-HT2 y de 5-HT6 como potencialmente
útiles para el tratamiento de ciertos trastornos del SNC, por
ejemplo la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington, la
ansiedad, la depresión, las manías depresivas, las psicosis, la
epilepsia, los trastornos obsesivo-compulsivos, las
trastornos de humor, la migraña, la enfermedad de Alzheimer
(ampliación de la memoria cognitiva), los trastornos de sueño, los
trastornos de alimentación, por ejemplo anorexia, la bulimia y la
obesidad, los ataques de pánico, la acatisia, los trastornos de
hiperactividad con déficit de atención (ADHD), el trastorno por
déficit de atención (ADD), la abstinencia del uso de drogas o
fármacos, por ejemplo cocaína, etanol, nicotina y benzodiazepinas,
la esquizofrenia y también los trastornos asociados con traumas de
columna vertebral y/o lesiones craneales, por ejemplo la
hidrocefalia. Se cree que tales compuestos pueden ser útiles además
para el tratamiento de ciertos trastornos gastrointestinales (GI),
por ejemplo trastornos funcionales intestinales. Véase, por
ejemplo, B.L. Roth y col., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994,
268, páginas 1403-1412, D. R. Sibley y col.,
Mol. Pharmacol., 1993, 43, 320-327, A.J.
Sleight y col., Neurotransmission, 1995, 11,
1-5 y A. J. Sleight y col., Serotonin ID Research
Alert, 1997, 2(3), 115-8.
Ya se han publicado algunos moduladores
5-HT6 y 5-HT2A, pero continúa
habiendo necesidad de compuestos que sean útiles para modular el
receptor 5-HT6, el receptor 5-HT2A o
ambos.
La invención proporciona compuestos de la
fórmula I:
o una sal, solvato o profármaco
farmacéuticamente aceptables de los
mismos,
en la que:
Y es C o S;
m es 1 cuando Y es C y m es 2 cuando Y es S;
n es 1 ó 2;
p es un número de 0 a 3;
q es un número de 1 a 3;
Z es -(CR^{a}R^{b})_{r}- o
-SO_{2}-, en el que r es un número de 0 a 2 y cada uno de R^{a}
y R^{b} con independencia entre sí es hidrógeno o alquilo;
X es CH o N;
cada R^{1} con independencia de su aparición
es: halógeno; alquilo; haloalquilo; heteroalquilo; alcoxi; ciano;
-S(O)_{s}-R^{c};
-C(=O)-NR^{c}R^{d};
-SO_{2}-NR^{c}R^{d};
-N(R^{c})-C(=O)-R^{d}; o
-C(=O) R^{c}; en el que s es un número de 0 a 2 y cada uno de
R^{c} y R^{d} con independencia entre sí es hidrógeno o
alquilo;
R^{2} es arilo opcionalmente sustituido o
heteroarilo opcionalmente sustituido; R^{2} es con preferencia
arilo y con mayor preferencia fenilo opcionalmente sustituido por
uno o varios grupos trifluormetilo, halógeno, ciano, alquilo
C_{1}-C_{6} o alcoxi
C_{1}-C_{6};
A es -NR^{3}- u -O- en el que R^{3} es:
hidrógeno; alquilo, acilo, amidoalquilo, hidroxialquilo o
alcoxialquilo; R^{3} es con preferencia hidrógeno, alquilo o
amidoalquilo;
cada uno de R^{4} y R^{5} con independencia
entre sí es hidrógeno o alquilo, o uno de R^{4} y R^{5} junto
con R^{3} y los átomos situados entre ambos pueden formar un
anillo de 3 a 7 eslabones que incluye opcionalmente un heteroátomo
de nitrógeno o de oxígeno; y
cada uno de R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9} y
R^{10} con independencia entre sí es hidrógeno o alquilo, o uno
de R^{6} y R^{7} junto con R^{10} y los átomos a los que están
unidos pueden formar un anillo de 3 a 7 eslabones, o uno de R^{6}
y R^{7} junto con los átomos a los que están unidos pueden formar
un anillo de 3 a 7 eslabones, o uno de R^{6} y R^{7} junto con
uno de R^{8} y R^{9} y los átomos a los que están unidos pueden
formar un anillo de 3 a 7 eslabones,
con la condición de que se excluye la
7-(6-[1,4]diacepan-1-il-2,2-dioxo-3,4-dihidro-2H-2\lambda^{6}-benzo[1,2,6]tiadiacin-1-ilmetil)-naftalen-2-carboxamidina.
La invención proporciona además métodos para la
obtención de los compuestos mencionados anteriormente. Los métodos
en cuestión pueden consistir, en ciertas formas de ejecución, la
reacción de un compuesto de la fórmula:
en la que Y, A, R^{1}, R^{4},
R^{5}, R^{11}, R^{a}, R^{b}, m, n, p, r y s tienen los
significados definidos en la
presente,
con una amina heterocíclica de la fórmula:
en la que R^{6}, R^{7},
R^{8}, R^{9} y R^{10} tienen los significados definidos en la
presente,
para obtener el compuesto de la fórmula
(IV):
La invención proporciona además composiciones
que contienen los compuestos de la invención y usos de los mismos
para la fabricación de medicamentos.
La invención proporciona compuestos de
quinolinona sustituida, composiciones asociadas, métodos para el uso
de los mismos como agentes terapéuticos y métodos de obtención de
los mismos. En formas específicas de ejecución, la invención
proporciona compuestos de quinolinona sustituida por piperazinilo,
composiciones farmacéuticas asociadas y métodos para utilizar los
mismos en el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso
central (SNC) y trastornos del tracto gastrointestinal.
La WO 99/37643 describe compuestos relacionados
estructuralmente de una farmacología diferente y para diferentes
usos médicos.
La WO 03/95434 A, WO 03/068772 A, WO 02/102774 y
WO 01/32626 A describe compuestos sin relación estructural de la
misma farmacología y usos médicos.
A menos que se diga lo contrario, los siguientes
términos empleados en esta solicitud, incluidas la descripción y
las reivindicaciones, tienen los significados que se indican
seguidamente. Hay que resaltar que las formas singulares
"uno", "una", "el" o "la", empleados en la
descripción y las reivindicaciones adjuntas, abarcan también los
referentes plurales, a menos que el contexto dicte explícitamente lo
contrario.
"Agonista" significa un compuesto que
amplía la actividad de otro compuesto o sitio receptor.
"Alquilo" significa un resto hidrocarburo
saturado monovalente, de cadena lineal o ramificada, formado
exclusivamente por átomos de carbono e hidrógeno, que posee de uno
a doce átomos de carbono. "Alquilo inferior" significa un
grupo alquilo provisto de uno a seis átomos de carbono (es decir,
"alquilo C_{1}-C_{6}"). Los ejemplos de
grupos alquilo incluyen, pero no se limitan a: metilo, etilo,
propilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo,
tert-butilo, pentilo, n-hexilo,
octilo, dodecilo, etcétera.
"Alquileno" significa un resto hidrocarburo
divalente, saturado, lineal, que tiene de uno a seis átomos de
carbono o un resto hidrocarburo divalente ramificado, que tiene de
tres a seis átomos de carbono, p. ej. metileno, etileno,
2,2-dimetiletileno, propileno,
2-metilpropileno, butileno, pentileno, etcétera.
"Alquenileno" significa un resto
hidrocarburo divalente insaturado lineal, de dos a seis átomos de
carbono, o un resto hidrocarburo divalente saturado ramificado de
tres a seis átomos de carbono, p. ej. etenileno (-CH=CH-),
2,2-dimetiletenileno, propenileno,
2-metilpropenileno, butenileno, pentenileno,
etcétera.
"Alcoxi" significa un resto de la fórmula
-OR, en la que R es un resto alquilo ya definido antes. Los ejemplos
de restos alcoxi incluyen pero no se limitan a: metoxi, etoxi,
isopropoxi, etcétera.
"Antagonista" significa un compuesto que
disminuye o impide la acción de otro compuesto o sitio receptor.
"Arilo" significa un resto hidrocarburo
aromático cíclico monovalente, que contiene un anillo aromático
mono-, bi- o tricíclico. El grupo arilo puede estar eventualmente
sustituido del modo indicado en la descripción. Los ejemplos de
restos arilo incluyen pero no se limitan a: fenilo, naftilo,
naftalenilo, fenantrilo, fluorenilo, indenilo, pentalenilo,
azulenilo, oxidifenilo, bifenilo, metilenodifenilo, aminodifenilo,
difenilsulfidilo, difenilsulfonilo, difenilisopropilidenilo,
benzodioxanilo, benzofuranilo, benzodioxililo, benzopiranilo,
benzoxazinilo, benzoxazinonilo, benzopiperadinilo,
benzopiperazinilo, benzopirrolidinilo, benzomorfolinilo,
metilenodioxifenilo, etilenodioxifenilo, etcétera, incluidos los
derivados parcialmente hidrogenados de los mismos.
"Arileno" significa un resto arilo
divalente, en el que arilo tiene el significado recién definido.
"Arileno" incluye por ejemplo el orto-, meta- y
para-fenileno (1,2-fenileno,
1,3-fenileno y 1,4-fenileno,
respectivamente), que pueden estar opcionalmente sustituidos del
modo definido antes.
"Arilalquilo" y "aralquilo", que
pueden utilizarse indistintamente, significan un resto
-R^{a}R^{b}, en el que R^{a} es un grupo alquileno y R^{b}
es un grupo arilo ya definidos antes; son ejemplos de arilalquilo el
bencilo, feniletilo,
3-(3-clorofenil)-2-metilpentilo,
etcétera.
"Cicloalquilo" significa un resto
carbocíclico saturado monovalente, que consta de anillos mono- o
bicíclicos. El cicloalquilo puede estar eventualmente sustituido
por uno o más sustituyentes, cada sustituyente con independencia de
su aparición puede ser hidroxi, alquilo, alcoxi, halógeno,
haloalquilo, amino, monoalquilamino o dialquilamino, a menos que se
indique explícitamente lo contrario. Los ejemplos de restos
cicloalquilo incluyen pero no se limitan a: ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, etcétera,
incluidos los derivados parcialmente insaturados de los mismos, por
ejemplo el ciclohexenilo, ciclopentenilo, etcétera.
"Cicloalquilalquilo" significa un resto de
la fórmula -R'-R'', en la que R' es alquileno y R''
es cicloalquilo, ya definidos antes.
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
"Heteroalquilo" significa un resto alquilo
ya definido antes, en el que uno, dos o tres átomos de hidrógeno se
han sustituido por un sustituyente elegido con independencia entre
sí entre el grupo formado por -OR^{a}, -NR^{b}R^{c} y
-S(O)_{n}R^{d} (en el que n es un número entero de
0 a 2), dando por supuesto que el punto de unión del resto
heteroalquilo es un átomo de carbono, en el que R^{a} es
hidrógeno, acilo, alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo;
R^{b} y R^{c} con independencia entre sí son hidrógeno, acilo,
alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo; y cuando n es 0,
R^{d} es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo, y
cuando n es 1 ó 2, R^{d} es alquilo, cicloalquilo,
cicloalquilalquilo, amino, acilamino, monoalquilamino o
dialquilamino. Los ejemplos representativos incluyen pero no se
limitan a: 2-hidroxietilo,
3-hidroxipropilo,
2-hidroxi-1-hidroximetiletilo,
2,3-dihidroxipropilo,
1-hidroximetiletilo,
3-hidroxibutilo,
2,3-dihidroxibutilo,
2-hidroxi-1-metilpropilo,
2-aminoetilo, 3-aminopropilo,
2-metilsulfoniletilo, aminosulfonilmetilo,
aminosulfoniletilo, aminosulfonilpropilo, metilaminosulfonilmetilo,
metilaminosulfoniletilo, metilaminosulfonilpropilo, etcétera.
"Heteroarilo" significa un resto
monocíclico o bicíclico de 5 a 12 átomos en el anillo, que tiene por
lo menos un anillo aromático provisto de uno, dos o tres
heteroátomos elegidos entre N, O y S, los demás átomos del anillo
son C, dando por supuesto que el punto de unión del resto
heteroarilo estará situado en el anillo aromático. El resto
heteroarilo puede estar eventualmente sustituido del modo ya
definido. Los ejemplos de restos heteroarilo incluyen pero no se
limitan a: imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo,
isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazinilo, tienilo,
benzotienilo, tiofenilo, furanilo, piranilo, piridilo, piridinilo,
piridacilo, pirrolilo, pirazolilo, pirimidilo, quinolinilo,
isoquinolinilo, benzofurilo, benzotiofenilo, benzotiopiranilo,
bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, benzotiazolilo,
benzotiadiazolilo, benzopiranilo, indolilo, isoindolilo,
triazolilo, triazinilo, quinoxalinilo, purinilo, quinazolinilo,
quinolizinilo, naftiridinilo, pteridinilo, carbazolilo, azepinilo,
diazepinilo, acridinilo, etcétera, incluidos los derivados
parcialmente hidrogenados de los mismos.
"Heteroarileno" significa un resto
heteroarilo divalente en el que el grupo heteroarilo tiene el
significado definido antes. "Heteroarileno" puede estar
opcionalmente sustituido del modo indicado antes.
"Heteroarileno" incluye por ejemplo el indolileno,
pirimidinileno, etcétera.
Los términos "halo" y "halógeno", que
pueden utilizarse indistintamente, significan un sustituyente flúor,
cloro, bromo o yodo.
"Haloalquilo" significa alquilo ya definido
antes, en el que uno o más hidrógenos se han sustituido por
halógenos iguales o distintos. Los ejemplos de haloalquilos
incluyen -CH_{2}Cl, -CH_{2}CF_{3}, -CH_{2}CCl_{3},
perfluoralquilo (p. ej. -CF_{3}), etcétera.
"Heterocicloamino" significa un anillo
saturado en el que por lo menos un átomo del anillo es N, NH o
N-alquilo y los demás átomos del anillo forman un
grupo alquileno.
"Heterociclilo" significa un resto saturado
monovalente, formado por uno, dos o tres anillos, que incorpora
uno, dos, tres o cuatro heteroátomos (elegidos entre nitrógeno,
oxígeno y azufre). El anillo heterociclilo puede estar
eventualmente sustituido del modo definido anteriormente. Los
ejemplos de restos heterociclilo incluyen pero no se limitan a:
piperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, azepinilo,
pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo,
piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, oxazolidinilo,
isoxazolidinilo, morfolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo,
quinuclidinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo,
tiadiazolidinilo, benzotiazolidinilo, benzoazolidinilo,
dihidrofurilo, tetrahidrofurilo, dihidropiranilo,
tetrahidropiranilo, tiamorfolinilo, sulfóxido de tiamorfolinilo,
tiamorfolinilsulfona, dihidroquinolinilo, dihidroisoquinolinilo,
tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, etcétera, incluidos
los derivados parcialmente insaturados de los mismos.
"Eventualmente sustituido", cuando se usa
en asociación con "arilo", "arileno", "fenilo",
"fenileno", "heteroarilo", "heteroarileno" o
"heterociclilo", significa un resto arilo, arileno, fenilo,
fenileno, heteroarilo, heteroarileno o heterociclilo que está
eventualmente sustituido con independencia entre sí por uno, dos,
tres o cuatro sustituyentes, con preferencia uno o dos
sustituyentes elegidos entre alquilo, cicloalquilo,
cicloalquilalquilo, heteroalquilo, hidroxialquilo, halógeno, nitro,
ciano, hidroxi, alcoxi, amino, acilamino,
mono-alquilamino, di-alquilamino,
haloalquilo, haloalcoxi, heteroalquilo, -COR (en el que R es
hidrógeno, alquilo, fenilo o fenilalquilo),
-(CR'R'')_{n}-COOR (en el que n es un número
entero de 0 a 5, R' y R'' con independencia entre sí son hidrógeno o
alquilo y R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo,
cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo) o
-(CR'R'')_{n}-CONR^{a}R^{b} (en el que n es
un número entero de 0 a 5, R' y R'' con independencia entre sí son
hidrógeno o alquilo y Ra y Rb con independencia entre sí son
hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o
fenilalquilo.
"Grupo saliente" significa el grupo que
tiene este significado asociado convencionalmente en química
orgánica sintética, es decir, un átomo o grupo desplazable en las
condiciones de reacción de sustitución. Los ejemplos de grupo
saliente incluyen pero no se limitan a: halógeno, alcano- o
arilenosulfoniloxi, por ejemplo metanosulfoniloxi,
etanosulfoniloxi, tiometilo, bencenosulfoniloxi, tosiloxi y
tieniloxi, dihalofosfinoiloxi, benciloxi eventualmente sustituido,
isopropiloxi, aciloxi, etcétera.
"Modulador" significa una molécula que
interacciona con una diana. Las interacciones incluyen pero no se
limitan a: agonista, antagonista, etcétera, ya definidos antes.
"Opcionalmente" o "eventualmente"
significa que el acontecimiento o circunstancia descritos a
continuación puede ocurrir, pero no de forma obligada y que la
descripción contempla los supuestos en los que el acontecimiento o
circunstancia ocurre y los supuestos en los que no ocurre.
\global\parskip1.000000\baselineskip
"Estado patológico" significa cualquier
enfermedad, condición, síntoma o indicación.
"Disolvente orgánico inerte" o
"disolvente inerte" significa que el disolvente es inerte en
las condiciones de reacción descritas en relación con el mismo,
incluyendo por ejemplo el benceno, tolueno, acetonitrilo,
tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, cloroformo,
cloruro de metileno o diclorometano, dicloroetano, éter de dietilo,
acetato de etilo, acetona, metiletilcetona, metanol, etanol,
propanol, isopropanol, tert-butanol, dioxano,
piridina, etcétera. A menos que se diga lo contrario, los
disolventes empleados en las reacciones de la presente invención son
disolventes inertes.
"Farmacéuticamente aceptable" significa que
es útil para fabricar la composición farmacéutica que es por lo
general segura, no tóxica, no molesta en el aspecto biológico ni de
otro tipo e incluye que es aceptable para el uso farmacéutico humano
y también para el veterinario.
"Las sales farmacéuticamente aceptables" de
un compuesto significan sales que son farmacéuticamente aceptables,
según se ha definido antes y que poseen la actividad farmacológica
deseada del compuesto original. Tales sales incluyen:
sales de adición de ácido formadas con ácidos
inorgánicos, por ejemplo ácido clorhídrico, ácido bromhídrico,
ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, etcétera; o
formadas con ácidos orgánicos, por ejemplo ácido acético, ácido
bencenosulfónico, ácido benzoico, alcanforsulfónico, ácido cítrico,
ácido etanosulfónico, ácido fumárico, ácido glucoheptónico, ácido
glucónico, ácido glutámico, ácido glicólico, ácido hidroxinaftoico,
ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido láctico, ácido
maleico, ácido málico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido
metanosulfónico, ácido mucónico, ácido
2-naftalenosulfónico, ácido propiónico, ácido
salicílico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido
p-toluenosulfónico, ácido trimetilacético, etcétera;
o
las sales formadas cuando un protón ácido
existente en el compuesto original se desplaza con un ion metálico,
p. ej. un ion de metal alcalino, un ion alcalinotérreo o un ion de
aluminio; o se coordina con una base inorgánica u orgánica. Las
bases orgánicas aceptables incluyen la dietanolamina, etanolamina,
N-metilglucamina, trietanolamina, trometamina,
etcétera. Las bases inorgánicas aceptables incluyen el hidróxido de
aluminio, hidróxido cálcico, hidróxido potásico, carbonato sódico e
hidróxido sódico.
Las sales farmacéuticamente aceptables
preferidas son las sales formadas por el ácido acético, ácido
clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido maleico,
ácido fosfórico, ácido tartárico, ácido cítrico, sodio, potasio,
calcio, cinc y magnesio.
Se da por supuesto que todas las referencias a
las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las formas de
adición de disolvente (solvatos) y las formas cristalinas
(polimorfas), definidas en esta descripción, de la misma sal de
adición de ácido.
El término "profármaco" (prodrug) denota
cualquier compuesto que libera el principio activo original de la
fórmula I "in vivo" cuando tal profármaco se administra
a un sujeto mamífero. Los profármacos de un compuesto de la fórmula
I se obtienen modificando uno o más grupos funcionales existentes en
el compuesto de fórmula I de tal manera que las modificaciones
puedan eliminarse "in vivo" para liberar el compuesto
original. Los profármacos incluyen los compuestos de la fórmula I,
en la que un grupo hidroxi, amino o sulfhidrilo de un compuesto de
la fórmula I se une a cualquier grupo que pueda eliminarse "in
vivo" para regenerar el grupo hidroxilo, amino o sulfhidrilo
libre, respectivamente. Los ejemplos de profármacos incluyen pero no
se limitan a: ésteres (p. ej. derivados acetato, formiato y
benzoato), carbamatos (p. ej.
N,N-dimetilaminocarbonilo) de grupos funcionales
hidroxi de los compuestos de la fórmula I, derivados
N-acilo (p. ej. N-acetilo), bases N
de Mannich, bases de Schiff y enaminonas de grupos funcionales
amino, oximas, acetales, cetales y ésteres enólicos de grupos
funcionales cetona y aldehído de compuestos de la fórmula
I, etcétera, véase Bundegaard, H. "Design of Prodrugs" pp. 1-92, Elsevier, Nueva York-Oxford (1985), etcétera.
I, etcétera, véase Bundegaard, H. "Design of Prodrugs" pp. 1-92, Elsevier, Nueva York-Oxford (1985), etcétera.
"Grupo protector" significa el grupo que
bloquea selectivamente un sitio reactivo de un compuesto
multifuncional de modo que la reacción química puede llevarse a
cabo de modo selectivo en otro sitio reactivo no protegido, en el
sentido asociado convencionalmente con este término en química
sintética. Ciertos procesos de esta invención se basan en grupos
protectores para bloquear átomos reactivos de nitrógeno y/u oxígeno
existentes en los reactivos. Por ejemplo, los términos "grupo
protector de amino" y "grupo protector de nitrógeno" se
utilizan de forma indistinta y significan grupos orgánicos idóneos
para proteger el átomo de nitrógeno frente a cualquier reacción no
deseada durante los procedimientos de síntesis. Los ejemplos de
grupos protectores de nitrógeno incluyen pero no se limitan a:
trifluoracetilo, acetamido, bencilo (Bn), benciloxicarbonilo
(carbobenciloxi, CBZ), p-metoxibenciloxicarbonilo,
p-nitrobenciloxicarbonilo,
tert-butoxicarbonilo (BOC), etcétera. El experto en
la materia sabrá elegir el mejor grupo, atendiendo a la facilidad
para su eliminación posterior y a la idoneidad para resistir
inalterado las reacciones que van a seguir.
"Solvatos" significa formas de adición de
disolvente que contienen cantidades estequiométricas o no
estequiométricas de disolvente. Algunos compuestos tienen tendencia
a retener una proporción molar fija de moléculas de disolvente
dentro de su estado sólido cristalino, formando de este modo un
solvato. Si el disolvente es agua, el solvato formado es un
hidrato, cuando el disolvente es un alcohol, entonces el solvato
formado es un alcoholato. Los hidratos se forman por combinación de
una o más moléculas de agua con una de las sustancias en las que el
agua retiene su estado molecular de H_{2}O, tal combinación es
capaz de formar uno o varios hidratos.
"Sujeto" significa mamíferos y no
mamíferos. Mamíferos significa cualquier miembro del grupo de los
mamíferos, incluidos los humanos, pero sin limitarse a ello; los
primates no humanos, por ejemplo chimpancés y otras especies de
simios y monos; animales de interés ganadero, por ejemplo vacas,
caballos, ovejas, cabras y cerdos; animales domésticos, por ejemplo
conejos, perros y gatos; animales de laboratorio, incluidos los
roedores, por ejemplo ratas, ratones y cobayas; etcétera. Los
ejemplos de no mamíferos incluyen pero no se limitan a: aves,
etcétera. El término "sujeto" no denota una edad o sexo
particulares.
"Cantidad terapéuticamente eficaz"
significa una cantidad de un compuesto que, cuando se administra a
un sujeto para tratar un estado patológico, es suficiente para que
el tratamiento de tal estado patológico sea eficaz. La "cantidad
terapéuticamente eficaz" puede variar en función del compuesto,
del estado patológico a tratar, de la gravedad y de la enfermedad a
tratar, de la edad y del estado de salud relativo del sujeto, de la
vía y de la forma de administración, del criterio del facultativo o
del veterinario, y de otros factores.
Los términos "tienen el significado definido
anteriormente" o "tienen el significado definido en la
presente" cuando se refieren a una variable incorporan por
referencia la definición amplia de la variable y también las
definiciones preferidas, más preferidas y especialmente preferidas
de la misma, si las hubiera.
El "tratamiento" de un estado patológico
incluye:
(i) la prevención del estado patológico, es
decir, la acción que impide que los síntomas clínicos se desarrollen
en un sujeto que pueda estar expuesto o predispuesto a contraer un
estado patológico, pero que todavía no presenta los síntomas de tal
estado patológico.
(ii) la inhibición del estado patológico, es
decir, la interrupción del desarrollo del estado patológico o de sus
síntomas clínicos, o
(iii) la mitigación del estado patológico, es
decir, la acción que provoca una regresión temporal o permanente del
estado patológico o de sus síntomas clínicos.
Los términos "tratamiento", "contacto"
y "reacción" referidos a una reacción química significan la
adición o mezcla de dos o más reactivos en condiciones adecuadas
para obtener el producto indicado y/o deseado. Cabe señalar que la
reacción que produce el producto indicado y/o deseado puede no
resultar directamente de la combinación de dos reactivos añadidos
inicialmente, es decir, puede ser necesaria la obtención de uno o
más productos intermedios en la mezcla reaccionante, que
posteriormente conducen a la formación del producto indicado y/o
deseado.
Las estructuras químicas representadas en esta
descripción se obtienen empleando el programa informático ISIS®
versión 2.2. Cualquier valencia abierta que aparezca en un átomo de
carbono, oxígeno o nitrógeno de las estructuras representadas indica
la presencia de un hidrógeno.
La invención proporciona compuestos de la
fórmula I:
o una sal, solvato o profármaco
farmacéuticamente aceptables de los
mismos,
en la que:
Y es C o S;
m es 1 cuando Y es C y m es 2 cuando Y es S;
n es 1 ó 2; n es con preferencia 1;
p es un número de 0 a 3;
q es un número de 1 a 3; q es con preferencia
2;
Z es -(CR^{a}R^{b})_{r}- o
-SO_{2}-, en el que r es un número de 0 a 2 y cada uno de R^{a}
y R^{b} con independencia entre sí es hidrógeno o alquilo; Z es
con preferencia -(CR^{a}R^{b})_{r}-, r es 1, y R^{a}
y R^{b} son hidrógeno;
X es CH o N;
cada R^{1} con independencia de su aparición
es: halógeno; alquilo; haloalquilo; heteroalquilo; alcoxi; ciano;
-S(O)_{s}-R^{c};
-C(=O)-NR^{c}R^{d};
-SO_{2}-NR^{c}R^{d};
-N(R^{c})-C(=O)-R^{d}; o
-C(=O) R^{c}; en el que s es un número de 0 a 2 y cada uno de
R^{c} y R^{d} con independencia entre sí es hidrógeno o
alquilo; cada R^{1} con independencia de su aparición es con
preferencia halógeno, alquilo o alcoxi;
R^{2} es arilo opcionalmente sustituido o
heteroarilo opcionalmente sustituido; R^{2} es con preferencia
arilo y con mayor preferencia fenilo opcionalmente sustituido por
uno o varios grupos trifluormetilo, halógeno, ciano, alquilo
C_{1}-C_{6} o alcoxi
C_{1}-C_{6};
A es -NR^{3}- u -O- en el que R^{3} es:
hidrógeno; alquilo, acilo, amidoalquilo, hidroxialquilo o
alcoxialquilo; R^{3} es con preferencia hidrógeno, alquilo o
amidoalquilo;
cada uno de R^{4} y R^{5} con independencia
entre sí es hidrógeno o alquilo, o uno de R^{4} y R^{5} junto
con R^{3} y los átomos situados entre ambos pueden formar un
anillo de 3 a 7 eslabones que incluye opcionalmente un heteroátomo
de nitrógeno o de oxígeno; y
cada uno de R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9} y
R^{10} con independencia entre sí es hidrógeno o alquilo, o uno
de R^{6} y R^{7} junto con R^{10} y los átomos a los que están
unidos pueden formar un anillo de 3 a 7 eslabones, o uno de R^{6}
y R^{7} junto con los átomos a los que están unidos pueden formar
un anillo de 3 a 7 eslabones, o uno de R^{6} y R^{7} junto con
uno de R^{8} y R^{9} y los átomos a los que están unidos pueden
formar un anillo de 3 a 7 eslabones,
con la condición de que se excluye la
7-(6-[1,4]diacepan-1-il-2,2-dioxo-3,4-dihidro-2H-2\lambda^{6}-benzo[1,2,6]tiadiacin-1-ilmetil)-naftalen-2-carboxamidina.
En ciertas formas de ejecución, los compuestos
de la fórmula I pueden ajustarse específicamente a la fórmula
II:
en la que X, Y, Z, A, R^{1},
R^{2}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9},
R^{10}, m, n y p tienen los significados definidos en la
presente.
En muchas formas de ejecución de la fórmula I y
fórmula II, n puede ser 1. En dichas formas de ejecución, Z puede
ser -(CR^{a}R^{b})_{r}-, y R^{a} y R^{b} en dichas
formas de ejecución son con preferencia hidrógeno. En muchas formas
de ejecución de la fórmula I y fórmula II, X es N y q es 2 y, en
determinados casos, r es 1.
En muchas formas de ejecución de la fórmula I y
fórmula II, X ocupa la posición 5 del anillo quinazolinona.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I y
fórmula II, R^{2} es fenilo opcionalmente sustituido o naftilo
opcionalmente sustituido. En dichas formas de ejecución, el R^{2}
preferido incluye al fenilo, 2-halofenilo,
3-halofenilo, 4-halofenilo,
2-cianofenilo, 3-cianofenilo,
4-cianofenilo, 2-metoxifenilo,
3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo,
2,3-dihalofenilo, 2,4-dihalofenilo,
2,5-dihalofenilo, 2,6-dihalofenilo,
3,4-dihalofenilo, 3,5-dihalofenilo,
2-metilfenilo, 3-metilfenilo y
2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuranilo,
en el que cada halógeno con independencia de su aparición es flúor
o cloro. En otras formas de ejecución, R^{2} puede ser heteroarilo
opcionalmente sustituido por uno o varios grupos trifluormetilo,
halógeno, ciano, alquilo C_{1}-C_{6} o alcoxi
C_{1}-C_{6}.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I y
fórmula II, p es 0 ó 1 y R^{1} es halógeno, alquilo, haloalquilo
o alcoxi. R^{1} es con preferencia flúor, cloro, metilo, etilo,
trifluormetilo o metoxi.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I y
fórmula II, A es -NR^{3}-. En dichas formas de ejecución, R^{4}
y R^{5} son hidrógeno. R^{3} puede ser hidrógeno en dichas
formas de ejecución o R^{3} puede ser alquilo. En muchas formas
de ejecución, R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} son hidrógeno.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I y
fórmula II, A es -O-.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I y
fórmula II, Y es C y m es 1. En dichas formas de ejecución, R^{2}
puede ser fenilo opcionalmente sustituido o naftilo opcionalmente
sustituido. En dichas formas de ejecución, el R^{2} preferido
incluye al fenilo, 2-halofenilo,
3-halofenilo, 4-halofenilo,
2-cianofenilo, 3-cianofenilo,
4-cianofenilo, 2-metoxifenilo,
3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo,
2,3-dihalofenilo, 2,4-dihalofenilo,
2,5-dihalofenilo, 2,6-dihalofenilo,
3,4-dihalofenilo, 3,5-dihalofenilo,
2-metilfenilo, 3-metilfenilo y
2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuranilo,
en el que cada halógeno con independencia de su aparición es flúor
o cloro. En las formas de ejecución en las que Y es C y m es 1, p
puede ser 0 ó 1, mientras que R^{1} es halógeno, alquilo,
haloalquilo o alcoxi. En dichas formas de ejecución, R^{4} y
R^{5} pueden ser hidrógeno. En muchas formas de ejecución en las
que Y es C y m es 1, A es -NR^{3}- y R^{3} puede ser hidrógeno o
R^{3} puede ser alquilo. En dichas formas de ejecución, R^{6},
R^{7}, R^{8} y R^{9} son con preferencia hidrógeno.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I y
fórmula II, Y es S y m es 2. En dichas formas de ejecución, A es
-O-, mientras que en otras formas de ejecución A es -NR^{3}-. En
dichas formas de ejecución, R^{2} puede ser fenilo opcionalmente
sustituido o naftilo opcionalmente sustituido. El R^{2} preferido
incluye al fenilo, 2-halofenilo,
3-halofenilo, 4-halofenilo,
2-cianofenilo, 3-cianofenilo,
4-cianofenilo, 2-metoxifenilo,
3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo,
2,3-dihalofenilo, 2,4-dihalofenilo,
2,5-dihalofenilo, 2,6-dihalofenilo,
3,4-dihalofenilo, 3,5-dihalofenilo,
2-metilfenilo, 3-metilfenilo, o
2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuranilo,
en el que cada halógeno con independencia de su aparición es flúor o
cloro.
En las formas de ejecución de la fórmula I y
fórmula II en las que Y es S, m es 2 y A es -NR^{3}-, p es con
preferencia 0 ó 1 y R^{1} es halógeno, metilo o metoxi. En dichas
formas de ejecución, R^{4} y R^{5} puede ser hidrógeno.
R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} pueden ser también hidrógeno. En
algunas formas de ejecución, R^{3} puede ser hidrógeno, mientras
que en otras formas de ejecución R^{3} puede ser alquilo.
En ciertas formas de ejecución, los compuestos
en cuestión pueden ajustarse más específicamente a la fórmula
III:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
s es un número de 0 a 4;
cada R^{11} con independencia de su aparición
es alquilo, alcoxi, halógeno, ciano o haloalquilo; y
X, Y, A, R^{1}, R^{2}, R^{4}, R^{5},
R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{a}, R^{b}, m,
n, p y r tienen los significados definidos en la presente.
\newpage
En las formas de ejecución de la fórmula III, en
la que X es N y está unido a la posición 5 del anillo de la
quinazolinona, los compuestos en cuestión pueden representarse
mediante la fórmula IV:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Y, A, R^{1}, R^{2},
R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10},
R^{11}, R^{a}, R^{b}, m, n, p, r y s tienen los significados
definidos en la
presente.
En muchas formas de ejecución de la fórmula III
y fórmula IV, n puede ser 1. En dichas formas de ejecución, R^{a}
y R^{b} son con preferencia hidrógeno. En muchas formas de
ejecución de la fórmula III y fórmula IV, r es 1. En muchas formas
de ejecución de la fórmula III y fórmula IV, R^{4} y R^{5} son
hidrógeno.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula III
y fórmula IV, s es 0, 1 ó 2 y R^{11} es halógeno, alquilo,
haloalquilo o alcoxi. R^{11} es con preferencia flúor, cloro,
metilo, trifluormetilo o metoxi.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula III
y fórmula IV, p es 0 ó 1 y R^{1} es halógeno, alquilo, haloalquilo
o alcoxi. R^{1} es Con preferencia flúor, cloro, metilo, etilo,
trifluormetilo o metoxi.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula III
y fórmula IV, A es -NR^{3}-. En dichas formas de ejecución,
R^{4} y R^{5} son hidrógeno. En dichas formas de ejecución,
R^{3} puede ser hidrógeno o R^{3} puede ser alquilo. En muchas
formas de ejecución, R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} son
hidrógeno.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula III
y fórmula IV, A es -O-.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula III
y fórmula IV, Y es S y m es 2. En algunas de dichas formas de
ejecución, A es -O-, mientras que en otras formas de ejecución A es
-NR^{3}-. En muchas de dichas formas de ejecución, la variable s
es 0, 1 ó 2 y R^{11} es halógeno, alquilo, haloalquilo o alcoxi.
R^{11} es con preferencia flúor, cloro, metilo, trifluormetilo o
metoxi.
En las formas de ejecución de la fórmula III y
fórmula IV, en las que Y es S, m es 2 y A es -NR^{3}-, p es con
preferencia 0 ó 1 y R^{1} es halógeno, metilo o metoxi. En dichas
formas de ejecución, R^{4} y R^{5} pueden ser hidrógeno.
R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} pueden ser también hidrógeno. En
algunas formas de ejecución, R^{3} puede ser hidrógeno, mientras
que en otras formas de ejecución R^{3} puede ser alquilo. En
dichas formas de ejecución, s es con preferencia 0, 1 ó 2 y R^{11}
es halógeno, alquilo, haloalquilo o alcoxi. R^{11} es con
preferencia flúor, cloro, metilo, trifluormetilo o metoxi.
\newpage
En ciertas formas de ejecución, los compuestos
en cuestión pueden ajustarse de modo más específico a la
\hbox{fórmula V:}
en la que R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, p y
s tienen los significados definidos en la
presente.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula V,
s es 0, 1 ó 2 y R^{11} es halógeno, alquilo, haloalquilo o alcoxi.
R^{11} es con preferencia flúor, cloro, metilo, trifluormetilo o
metoxi.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula V,
p es 0 ó 1 y R^{1} es halógeno, alquilo, haloalquilo o alcoxi.
R^{1} es con preferencia flúor, cloro, metilo, etilo,
trifluormetilo o metoxi.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula V,
R^{4} y R^{5} son hidrógeno. En dichas formas de ejecución,
R^{3} puede ser hidrógeno o R^{3} puede ser alquilo. En ciertas
formas de ejecución, R^{3} puede ser acetamidilo. En muchas
formas de ejecución, R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} son
hidrógeno.
En ciertas formas de ejecución, los compuestos
en cuestión pueden ajustarse más específicamente a la fórmula
VI:
en la que R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, p y
s tienen los significados definidos en la
presente.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula VI,
s es 0, 1 ó 2 y R^{11} es halógeno, alquilo, haloalquilo o alcoxi.
R^{11} es con preferencia flúor, cloro, metilo, trifluormetilo o
metoxi.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula VI,
p es 0 ó 1 y R^{1} es halógeno, alquilo, haloalquilo o alcoxi.
R^{1} es con preferencia flúor, cloro, metilo, etilo,
trifluormetilo o metoxi.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula VI,
R^{4} y R^{5} son hidrógeno. En muchas formas de ejecución,
R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} son hidrógeno.
En las formas de ejecución de la invención en
las que algunos de R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5},
R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{a}, R^{b},
R^{c} y R^{d} son alquilo o un resto alquilo, dicho alquilo es
con preferencia alquilo inferior, es decir alquilo
C_{1}-C_{6} y con mayor preferencia alquilo
C_{1}-C_{4}. En las formas de ejecución en las
que Y es S, A es con preferencia -NR^{3}.
Se da por supuesto que el alcance de esta
invención abarca no solo los diversos isómeros, que puedan existir,
sino también las diversas mezclas de isómeros que puedan formarse.
El alcance de la presente invención abarca además los solvatos y
sales de los compuestos de la fórmula I.
Los compuestos representativos según la
invención se recogen en la tabla 1, en la que se indica además el
punto de fusión o el M+H según el espectro de masas y los ejemplos
experimentales (descritos a continuación) que están asociados con
cada compuesto. Los puntos de fusión que se presentan corresponden a
las sales clorhidrato, a menos que se indique lo contrario.
\vskip1.000000\baselineskip
En otro aspecto, la invención proporciona una
composición que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz por
lo menos de un compuesto de la fórmula (I) y un excipiente
farmacéuticamente aceptable.
Se describe un método para tratar un estado
patológico del sistema nervioso central (SNC) de un sujeto, que
consiste en administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente
eficaz de un compuesto de la fórmula I. El estado patológico
abarca, por ejemplo, las psicosis, la esquizofrenia, las manías
depresivas, los trastornos neurológicos, los trastornos de memoria,
los trastornos por déficit de atención, la enfermedad de Parkinson,
la esclerosis lateral amiotrófica, la enfermedad de Alzheimer o la
enfermedad de Huntington.
Se describe un método para tratar un trastorno
del tracto gastrointestinal en un sujeto, que consiste en
administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de
un compuesto de la fórmula (I).
En otro aspecto, la presente invención
proporciona un método para la obtención de un compuesto de la
fórmula (I).
Los compuestos de la presente invención pueden
obtenerse por un gran número de métodos, representados en los
esquemas ilustrativos de reacciones de síntesis, que se presentan y
describen seguidamente.
Los materiales y reactivos de partida que se
emplean para la obtención de estos compuestos son productos
comerciales suministrados por ejemplo por la empresa Aldrich
Chemical Co. o pueden obtenerse por métodos ya conocidos de los
expertos en la materia, descritos por ejemplo en las obras de
referencia siguientes: Fieser and Fieser's Reagents for Organic
Synthesis; Wiley & Sons: Nueva York, 1991, volúmenes
1-15; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds,
Elsevier Science Publishers, 1989, volúmenes 1-5 y
suplementos; y Organic Reactions, Wiley & Sons: Nueva York,
1991, volúmenes 1-40. Los siguientes esquemas de
reacciones de síntesis son esquemas meramente ilustrativos de
algunos métodos que permiten obtener los compuestos de la presente
invención y en estos esquemas de reacciones de síntesis pueden
introducirse diversas modificaciones, que los expertos en la materia
ya saben que pueden aplicarse a la descripción contenida en esta
solicitud.
Los materiales de partida y los productos
intermedios de los esquemas de reacciones de síntesis pueden
aislarse y purificarse, si se desea, empleando técnicas
convencionales, incluidas, pero sin limitarse a ellas, las
siguientes: filtración, destilación, cristalización, cromatografía,
etcétera. Dichos materiales pueden caracterizarse mediante técnicas
convencionales que permitan determinar sus constantes físicas y sus
datos espectrales.
A menos que se indique lo contrario, las
reacciones descritas se llevan a cabo con preferencia en atmósfera
de gas inerte a presión atmosférica, en un intervalo de temperaturas
comprendido entre -78ºC y 150ºC, con mayor preferencia entre 0ºC y
125ºC, y con preferencia especial de modo conveniente a temperatura
ambiente, p. ej. en torno a 20ºC.
En el siguiente esquema A se ilustra un
procedimiento de síntesis viable para obtener compuestos concretos
de la invención, en los que p, q, R^{1}, R^{2}, R^{6},
R^{7}, R^{8}, R^{9} y R^{10} tienen los significados
definidos en la presente. Se conocen numerosas vías de síntesis de
las quinazolinonas y de las sulfonamidas correspondientes, que
pueden utilizarse para la obtención de los compuestos en cuestión,
de modo que el procedimiento del esquema A es meramente
ilustrativo. Los ejemplos específicos del procedimiento del esquema
A se presentan en la siguiente sección experimental.
\newpage
Esquema
A
En la etapa 1 del esquema A se hace reaccionar
el dinitrobenzonitrilo a con una amina heterocíclica b para obtener
un aminonitrobenzonitrilo c. Esta reacción puede llevarse a cabo
calentando en un disolvente aprótico polar. Si se desea que el
sustituyente R^{10} sea hidrógeno, puede utilizarse un grupo BOC u
otro grupo protector eliminable para proteger el nitrógeno unido a
R^{10}.
El aminonitrobenzonitrilo c obtenido en la etapa
1 se reduce selectivamente en la etapa 2 para obtener un compuesto
anilina d. La reducción de la etapa 2 puede realizarse, por ejemplo,
empleando hidrógeno en presencia de paladio sobre carbón activo, con
una ligera presión y con un disolvente etanólico.
En la etapa 3 se obtiene un compuesto aril- o
heteroaril-amida f por reacción de la anilina d de
la etapa 2 con un haluro de aril- o heteroaril-ácido e. La reacción
de la etapa 3 puede efectuarse en un disolvente aprótico polar, por
ejemplo el tetrahidrofurano, en presencia de trietilamina o de otra
amina.
En la etapa 4 se somete la
aril-amida f a una segunda reducción, más rigurosa,
para convertir el grupo carbonilo del compuesto f en un grupo
metileno, convertir el grupo nitrilo del compuesto f en una amina y
obtener de este modo el compuesto bencilamina g. La reducción de la
etapa 4 puede llevarse a cabo, por ejemplo, utilizando hidruro de
boro u otro agente reductor similar, en un disolvente aprótico polar
seco.
En la etapa 5 se hace reaccionar la bencilamina
g de la etapa 4 con fosgeno para el obtener el compuesto urea
cíclica o quinazolinona h con arreglo a la invención. La
quinazolinona h es un compuesto de la fórmula (I) en el que Y es
carbono, X es nitrógeno, Z es -(CR^{a}R^{b})_{r}-, m, n
y r son 1 y R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{a} y R^{b} son
hidrógeno.
Como alternativa a la etapa 5 puede llevarse a
cabo la etapa 6 en la que el compuesto bencilamina g se trata con
sulfamida o cloruro de sulfurilo para obtener el compuesto
sulfonamida i, la sulfonamida i es un compuesto de la fórmula (I)
en la que Y es azufre, X es nitrógeno, Z es
-(CR^{a}R^{b})_{r}-, m es 2, n es 1, r es 1 y R^{3},
R^{4}, R^{5}, R^{a} y R^{b} son hidrógeno.
Son posibles muchas variaciones del
procedimiento del esquema A y los expertos en la materia las
encontrarán con facilidad. Por ejemplo, la
N-alquilación selectiva puede efectuarse utilizando
técnicas perfectamente conocidas, con arreglo a la etapa 4 o etapa
5, para introducir el sustituyente R^{3} deseado en la fórmula
(I), diferente al hidrógeno. La alquilación selectiva del carbono
bencílico del compuesto i puede realizarse también utilizando
técnicas bien conocidas para introducir un sustituyente R^{4} y/o
R^{5}.
El uso del cloruro de benzoílo (R^{2} = fenilo
opcionalmente sustituido) u otro haluro de benzoílo en calidad de
haluro de arilo e en la etapa 3 proporciona compuestos de la fórmula
(I) en la que Z es -(CR^{a}R^{b})_{r}-, r es 1 y
R^{a} y R^{b} son hidrógeno (es decir, Z es metileno). Como
alternativa pueden utilizarse los haluros de fenilacetilo o haluros
de fenilpropionilo, por ejemplo los haluros de
2-metil-2-fenil-
propionilo, en calidad de haluros de arilo e para obtener los
compuestos de la fórmula (I) en la que r es 2 o tres y en la que
uno o varios de R^{a} y R^{b} pueden ser alquilo. Otra
alternativa más consiste en utilizar un haluro de aril- o de
heteroaril-sulfonilo en lugar de un haluro de ácido
e para obtener los compuestos de la fórmula (I) en la que Z es
-SO_{2}-.
En ciertas formas de ejecución, la amina
heterocíclica b puede ser una piperazina de la fórmula j:
(es decir, q es 2 en fórmula (I)).
En tales casos, cuando R^{2} es fenilo opcionalmente sustituido,
el compuesto h se ajusta más específicamente a la fórmula (V),
descrita anteriormente. De igual manera, cuando R^{2} es fenilo
opcionalmente sustituido, el compuesto i se ajustará más
específicamente a la fórmula (VI) descrita antes. Muchas
piperazinas sustituidas de este tipo, incluidas la
N-metil-piperazina y la
3,5-dimetilpiperazina, por ejemplo, son productos
comerciales o pueden obtenerse por técnicas perfectamente conocidas
y pueden utilizarse en el procedimiento del esquema
A.
En el esquema B se presenta otra vía de síntesis
de los compuestos en cuestión, en él A es un grupo saliente que
puede ser igual o distinto según su aparición y p, q, R^{1},
R^{2}, R^{3}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10},
R^{a} y R^{b} tienen los significados definidos en la
presente.
Esquema
B
En la etapa 1 del esquema B se hace reaccionar
el compuesto bromuro de bromonitrobencilo k con la amina protegida
l para obtener una nitrobencilamina protegida m. Esta reacción puede
realizarse en presencia de hidruro sódico u otro hidruro metálico
en un disolvente aprótico polar seco. El compuesto k puede obtenerse
por tratamiento del correspondiente tolueno con
N-bromosuccinamida en presencia de peróxido de
benzoílo para obtener el bromuro de bencilo.
La nitrobencilamina protegida m resultante se
reduce en la etapa 2 para obtener el compuesto anilina n. La
reducción de la etapa 2 llevarse a cabo utilizando níquel Raney e
hidrazina en un disolvente prótico polar.
En la etapa 3 se desprotege el grupo funcional
amina bencílica del compuesto anilina n eliminando el grupo Boc con
el fin de obtener la aminobencilamina o. Para la eliminación del
grupo Boc en esta etapa se puede recurrir al ácido clorhídrico en un
disolvente etanólico.
A continuación puede someterse la
aminobencilamina desprotegida o a una reacción con fosgeno en la
etapa 4 para obtener el compuesto urea cíclica o quinazolinona p.
Esta reacción puede efectuarse en un disolvente aprótico polar,
utilizando trifosgeno u otra fuente de fosgeno.
En la etapa 5 se efectúa una
N-alquilación del compuesto urea cíclica p mediante
el tratamiento del compuesto p con una base fuerte en un disolvente
aprótico polar seco y posterior reacción con un compuesto
\alpha-haloalquil-arilo q para
obtener el compuesto
N-arilalquil-quinazolinona r. El
compuesto haloalquil-arilo q puede ser, por ejemplo,
un haluro de bencilo (para obtener r = 1 y R^{a} y R^{b} como
hidrógenos),
3-halo-3-fenilpropano
(obteniéndose r = 2 y R^{a}, R^{b} como hidrógenos), un haluro
de \alpha-metilbencilo (obteniéndose r = 1,
R^{a} como hidrógeno y R^{b} como metilo) u otros haluros de
\alpha-haloalquilfenilo en función de la
configuración deseada para los sustituyentes R^{a} y R^{b}. El
compuesto q puede ser también de tipo heteroarilo, por ejemplo una
haloalquil-piridina, un
haloalquil-tieno, un
haloalquil-furano, una
haloalquil-quinolina, etcétera.
En la etapa 6 se lleva a cabo una reacción de
aminación por adición cruzada en la que la amina heterocíclica b
desplaza el grupo bromuro del compuesto r para obtener el compuesto
quinazolinona s. Esta reacción se facilita con la presencia de un
catalizador de paladio y un disolvente no polar. La quinazolinona s
es un compuesto de la fórmula (I) en la que Y es carbono, X es
nitrógeno, Z es -(CR^{a}R^{b})_{r}, m y n son 1 y
R^{4} y R^{5} son hidrógeno.
Como alternativa a la etapa 4 se puede llevar a
cabo la etapa 7, en la que se trata el compuesto aminobencilamina o
con sulfamida o cloruro de sulfurilo para obtener el compuesto
sulfonamida t. A continuación se puede someter la sulfonamida t a
una N-alquilación en la etapa 8 por tratamiento con
una base fuerte y posterior reacción con un compuesto
\alpha-haloalquil-arilo (o
-heteroarilo) q, del modo descrito anteriormente en la etapa 5,
para obtener el compuesto
N-arilalquil-sulfonamida u. La
aminación por adición cruzada del compuesto
N-arilalquil-sulfonamida u en la
etapa 9, por el método descrito antes en la etapa 6, proporciona
entonces el compuesto sulfonamida v. La sulfonamida v es un
compuesto de la fórmula (I) en la que Y es azufre, X es nitrógeno, Z
es -(CR^{a}R^{b})_{r}-, m es 2, n es 1 y R^{4} y
R^{5} son hidrógeno.
Se entenderá fácilmente que son posibles muchas
variaciones del procedimiento del esquema B. Por ejemplo, se puede
sustituir el grupo bromo bencílico del compuesto k en la etapa 1 por
otro grupo saliente y el grupo Boc puede sustituir por otro grupo
protector eliminable.
La aminación por adición cruzada de la etapas 6
y 9 se representa en el esquema B como realizada en la posición 5
del anillo de la quinazolinona, en el que un grupo saliente bromo se
aporta mediante los compuestos u y r. Esta reacción de aminación es
eficaz también en otras posiciones del anillo y por consiguiente la
amina heterocíclica b puede introducirse también en la posición 6,
7 ú 8 del anillo de la quinazolina. La reacción de aminación por
adición cruzada que se aplica en las etapas 6 y 9 del esquema B se
describe en "An Improved Catalyst System For Aromatic
Carbon-Nitrogen Bond Formation: The Possible
Involvement of Bis(Phosphine) Palladium Complexes As Key
Intermediates", Wolfe y col., J. Am. Chem. Soc. (1996),
118(30), 7215-7216.
Al igual que en el caso del esquema A, la amina
heterocíclica b utilizada en el esquema B puede ser una piperazina
de la fórmula j. En tales casos, cuando R^{2} es fenilo
opcionalmente sustituido, r es 1 y R^{a} y R^{b} son hidrógeno,
el compuesto s se ajusta más específicamente a la fórmula (V)
descrita anteriormente. De igual manera, cuando R^{2} es fenilo
opcionalmente sustituido, r es 1 y R^{a} y R^{b} son hidrógeno,
el compuesto v se ajustaría más específicamente a la fórmula (VI)
descrita antes.
En el esquema C se presenta ahora otro
procedimiento que puede utilizarse para obtener los compuestos de la
invención, en los que p, q, r, R^{2}, R^{3}, R^{6}, R^{7},
R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{a} y R^{b} tienen los
significados definidos anteriormente. Con arreglo al procedimiento
del esquema 3 pueden obtenerse compuestos de la fórmula (I) en la
que X es carbono en lugar de nitrógeno.
\newpage
Esquema
C
En la etapa 1 del esquema C se trata la
quinazolinona w con un reactivo alquil-litio, por
ejemplo el n-butil-litio, en un
disolvente aprótico polar anhidro y a la temperatura de la
acetona/hielo seco, para generar un producto intermedio litiado (no
representado), en el que en grupo bromo se ha sustituido por litio.
Este producto intermedio litiado se hace reaccionar directamente,
"in situ", con una cetona heterocíclica x para realizar
una alquilación y obtener una quinazolinona sustituida por
heterociclilo y. La cetona heterocíclica x puede ser, por ejemplo,
la pirrolidona
(q = 1), la piperidona (q = 2) o la azepinona (q = 3), todas ellas son productos comerciales. Muchas pirrolidinonas y piperidinonas conocidas son también productos comerciales o compuestos que pueden obtenerse fácilmente mediante métodos sintéticos conocidos, y que pueden utilizarse en esta etapa. Cuando R^{10} es hidrógeno, se puede utilizar el grupo protector Boc o cualquier otro grupo protector eliminable para proteger el nitrógeno expuesto de la cetona heterocíclica x y el nitrógeno correspondiente de la quinazolinona sustituida por heterociclilo y.
(q = 1), la piperidona (q = 2) o la azepinona (q = 3), todas ellas son productos comerciales. Muchas pirrolidinonas y piperidinonas conocidas son también productos comerciales o compuestos que pueden obtenerse fácilmente mediante métodos sintéticos conocidos, y que pueden utilizarse en esta etapa. Cuando R^{10} es hidrógeno, se puede utilizar el grupo protector Boc o cualquier otro grupo protector eliminable para proteger el nitrógeno expuesto de la cetona heterocíclica x y el nitrógeno correspondiente de la quinazolinona sustituida por heterociclilo y.
En la etapa 2, la quinazolinona sustituida por
heterociclilo y se deshidrata mediante el tratamiento con un ácido
débil, obteniéndose el compuesto z en el que el resto heterociclilo
está parcialmente insaturado. En ciertas formas de ejecución, esta
deshidratación puede ocurrir espontáneamente, por lo que resultaría
innecesaria la etapa 2.
En la etapa 3 se hidrogena el compuesto z de la
etapa 3 para obtener el compuesto quinazolinona aa. Esta reacción
puede llevarse a cabo por hidrogenación utilizando un catalizador de
platino o de paladio en condiciones etanólicas suaves. La
quinazolinona aa es un compuesto de la fórmula (I) en la que X es
carbono, Z es -(CR^{a}R^{b})_{r}, m y n son 1 y R^{4}
y R^{5} son hidrógeno.
Otra vía sintética para acceder a los compuestos
de la invención se ilustra en el esquema D, en el que p, q,
R^{1}, R^{2}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10}
R^{a} y R^{b} tienen los significados definidos en la presente
descripción.
Esquema
D
En la etapa 1 del esquema D se convierte el
compuesto bromuro de bromonitrobencilo k en el compuesto éster de
nitrobencilo bb por tratamiento con acetato potásico o otra sal
acetato de alquilo en un disolvente polar. El compuesto k puede
obtenerse por tratamiento del correspondiente tolueno con
N-bromosuccinamida en presencia de peróxido de
benzoílo.
En la etapa 2 se hidroliza el éster de
bromonitrobencilo bb para obtener el alcohol bromonitrobencílico cc.
Esta hidrólisis puede llevarse a cabo por tratamiento con KOH o o
una base similar en un disolvente acuoso.
A continuación puede reducirse el alcohol
bromonitrobencílico cc en la etapa 3 para obtener el alcohol
bromoaminobencílico dd. Esta reducción puede realizarse mediante el
tratamiento con níquel Raney en presencia de hidrazina o mediante el
tratamiento con otro agente reductor.
En la etapa 4 se obtiene el compuesto
benzoxazinona ee por reacción del alcohol bromoaminobencílico dd con
fosgeno. Esta ciclación puede llevarse a cabo en un disolvente
aprótico polar seco.
En la etapa 5 se lleva a cabo una reacción de
aminación por adición cruzada, en la que la amina heterocíclica b
desplaza el grupo bromo del compuesto ee obteniéndose una
benzoxazinona sustituida por heterociclilo ff. Esta reacción puede
llevarse a cabo en presencia de un catalizador de paladio en un
disolvente no polar.
En la etapa 6 se realiza una
N-alquilación de la benzoxazinona sustituida por
heterociclilo ff mediante el tratamiento del compuesto ff con una
base fuerte en un disolvente aprótico polar seco y posterior
reacción con un compuesto
\alpha-haloalquil-arilo q,
obteniéndose el compuesto
N-arilalquil-benzoxazinona gg. En
esta etapa puede utilizarse un gran número de compuesto haloalquilo
q, tal como se ha descrito anteriormente en el esquema B. El
compuesto gg es un compuesto de la fórmula (I) en la que A es O, X
es N, Y es C y m es 1.
Son viables muchas variantes del procedimiento
del esquema D. En una de dichas variantes puede tratarse el
compuesto benzoxazinona ee con una cetona cíclica x del modo
descrito en el esquema C. El producto resultante de la alquilación
puede deshidratarse seguidamente y reducirse del modo indicado en el
esquema C para obtener un compuesto de la fórmula (I), en la que X
es CH y A es O.
En la siguiente sección de ejemplos se describen
detalles más específicos acerca de la obtención de compuestos de la
fórmula (I).
Los compuestos de la invención tienen afinidad
con los receptores 5-HT, incluido el receptor
5-HT_{6} y el 5-HT_{2A} o
ambos, por lo que se espera que sean útiles para el tratamiento de
ciertos trastornos del SNC, por ejemplo la enfermedad de Parkinson,
la enfermedad de Huntington, la ansiedad, la depresión, las manías
depresivas, las psicosis, la epilepsia, los trastornos
obsesivo-compulsivos, los trastornos de humor, la
migraña, la enfermedad de Alzheimer (ampliación de la memoria
cognitiva), los trastornos de sueño, los trastornos de
alimentación, por ejemplo anorexia, bulimia y obesidad, los ataques
de pánico, la acatisia, los trastornos de hiperactividad con
déficit de atención (ADHD), el trastorno por déficit de atención
(ADD), abstinencia del abuso de drogas o fármacos, por ejemplo
cocaína, etanol, nicotina y benzodiazepinas, la esquizofrenia y
también los trastornos asociados con traumas de columna vertebral
y/o lesiones craneanas, por ejemplo la hidrocefalia. Se espera
además que dichos compuestos sean útiles para el tratamiento de
ciertos trastornos del tracto gastrointestinal (GI), por ejemplo el
síndrome del intestino irritable.
La farmacología de los compuestos de esta
invención se determina por procedimientos reconocidos de la técnica.
A continuación se describen las técnicas "in vitro"
para determinar las afinidades de los compuestos de ensayo con el
receptor 5-HT_{6} y con el receptor
5-HT_{2A} mediante ensayos de fijación de
radioligando, FLIPR y ensayos funcionales.
La presente invención incluye composiciones
farmacéuticas que contienen por lo menos un compuesto de la presente
invención o un isómero individual, una mezcla racémica o no
racémica de isómeros o una sal farmacéuticamente aceptable o un
solvato del mismo, junto con por lo menos un excipiente
farmacéuticamente aceptable y eventualmente otros ingredientes
terapéuticos y/o profilácticos.
En general, los compuestos de la presente
invención se administrarán en una cantidad terapéuticamente eficaz
por cualquiera de los modos de administración aceptables para los
agentes destinados a finalidades similares. Los intervalos idóneos
de dosificación se sitúan por ejemplo en 1-500 mg al
día, con preferencia 1-100 mg al día y con
preferencia especial 1-30 mg al día, en función de
muchos factores, por ejemplo la gravedad de la enfermedad a tratar,
la edad y la salud relativa del sujeto, la potencia del compuesto
utilizado, la vía y la forma de administración, la indicación a la
que va dirigida la administración y las preferencias y la
experiencia del facultativo que atiende al paciente. Una persona
experta en tratar estas enfermedades será capaz de evaluar la
cantidad terapéuticamente eficaz de los compuestos de la presente
invención para una enfermedad determinada, sin necesidad de
experimentar de modo innecesario y en base a sus conocimientos
personales y a la descripción de esta solicitud.
En general, los compuestos de la presente
invención se administrarán en forma de formulaciones farmacéuticas
que los contienen y son idóneas para la administración oral
(incluida la bucal y la sublingual), rectal, nasal, tópica,
pulmonar, vaginal o parenteral (incluida la intramuscular,
intraarterial, intratecal, subcutánea e intravenosa) o en una forma
idónea para la administración por inhalación o insuflación. El modo
preferido de administración es en general el oral utilizando un
régimen conveniente de dosis diarias que se puede ajustar a la
gravedad de la dolencia.
Un compuesto o compuestos de la presente
invención, junto con uno o más adyuvantes, excipientes o diluyentes
convencionales, puede incorporar a la forma de las composiciones
farmacéuticas y dosis unitarias. Las composiciones farmacéuticas y
las formas de dosis unitarias pueden contener ingredientes
convencionales en proporciones convencionales, con o sin compuestos
o principios activos adicionales, y las formas unitarias de
dosificación pueden contener cualquier cantidad eficaz idónea del
principio activo, acorde con el intervalo de dosificación diaria
deseado que se vaya a aplicar. Las composiciones farmacéuticas
pueden administrarse en forma de sólidos, por ejemplo tabletas o
cápsulas rellenas, semisólidos, polvos, formulaciones para la
liberación persistente o líquidos, por ejemplo soluciones,
suspensiones, emulsiones, elixires o cápsulas rellenas para uso
oral; o en forma de supositorios para uso rectal o vaginal; o en
forma de soluciones inyectables estériles para uso parenteral. Las
formulaciones que contienen un (1) miligramo de principio activo o,
con mayor amplitud, de 0,01 a cien (100) miligramos por tableta,
son por lo tanto formas de dosificación unitaria representativas e
idóneas.
Los compuestos de la presente invención pueden
formularse en una gran variedad de formas de dosificación para la
administración oral. Las composiciones farmacéuticas y las formas de
dosificación pueden contener un compuesto o compuestos de la
presente invención o las sales farmacéuticamente aceptables del
mismo en calidad de principio activo. Los excipientes
farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Las
preparaciones sólidas incluyen los polvos, tabletas, píldoras,
cápsulas, sellos (obleas huecas), supositorios y gránulos
dispersables. Un excipiente sólido puede contener además una o más
sustancias que actúen además como diluyentes, aromas,
solubilizantes, lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes,
conservantes, agentes desintegrantes de tabletas o un material de
encapsulado. En los polvos, el excipiente es en general un sólido
finamente dividido, mezclado con el principio activo finamente
dividido. En las tabletas, el principio activo se mezcla por lo
general con el excipiente que tiene una capacidad aglutinante
suficiente en proporciones idóneas y se compacta para adquirir la
forma y tamaño deseados. Los polvos y las tabletas contienen con
preferencia del uno (1) al setenta (70) por cien de principio
activo. Los excipientes idóneos incluyen pero no se limitan a:
carbonato magnésico, estearato magnésico, talco, azúcar, lactosa,
pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa,
carboximetilcelulosa sódica, una cera de bajo punto de fusión,
manteca de cacao, etcétera. El término "preparación" designa
la formulación del compuesto activo junto con el material de
encapsulado en calidad de excipiente, dando lugar a una cápsula en
la que el principio activo, con o sin excipiente, está envuelto por
el excipiente, que está asociado con él. De igual manera se incluyen
los sellos (obleas huecas) y las pastillas. Las tabletas, polvos,
cápsulas, píldoras, sellos (obleas huecas) y pastillas pueden tener
formas sólidas idóneas para la administración oral.
Otras formas idóneas para la administración oral
incluyen preparaciones en forma líquida, entre las que se cuentan
las emulsiones, jarabes, elixires, soluciones acuosas, suspensiones
acuosas o preparaciones en forma sólida que están destinadas a
convertirse en preparaciones de forma líquida inmediatamente antes
del uso. Las emulsiones pueden prepararse en soluciones, por
ejemplo, en soluciones de propilenglicol acuoso o pueden contener
agentes emulsionantes, por ejemplo lecitina, monooleato de sorbita o
acacia. Las soluciones acuosas pueden prepararse disolviendo el
componente activo en agua y añadiendo los colorantes, aromas,
estabilizantes y espesantes idóneos. Las suspensiones acuosas
pueden prepararse dispersando el componente activo finamente
dividido en agua con un material viscoso, por ejemplo gomas
naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa,
carboximetilcelulosa sódica y otros agentes de suspensión ya
conocidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen soluciones,
suspensiones y emulsiones y, además del componente activo, pueden
contener colorantes, aromas, estabilizantes, tampones, edulcorantes
artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, solubilizantes,
etcétera.
Los compuestos de la presente invención pueden
formularse para la administración parenteral (p. ej. por inyección,
por ejemplo inyección de bolo o infusión continua) y pueden
presentarse en formas de dosificación unitarias en ampollas,
jeringuillas pre-envasadas, recipientes de infusión
de pequeño volumen o recipientes multidosis, que contienen además
un conservante. Las composiciones pueden adoptar también la forma de
suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos aceitosos o
acuosos, por ejemplo soluciones en polietilenglicol acuoso. Los
ejemplos de excipientes aceitosos o no acuosos, diluyentes,
disolventes o vehículos incluyen el propilenglicol, el
polietilenglicol, los aceites vegetales (p. ej. aceite de oliva) y
ésteres orgánicos inyectables (p. ej. oleato de etilo) y pueden
contener agentes de formulación, por ejemplo agentes conservantes,
humectantes, emulsionantes o de suspensión, estabilizantes y/o
dispersantes. Como alternativa, el principio activo puede
presentarse en forma pulverulenta, obtenida por aislamiento
aséptico de sólido estéril o por liofilización de la solución para
la reconstitución antes del uso en un vehículo idóneo, p. ej. agua
estéril, libre de pirógenos.
Los compuestos de la presente invención pueden
formularse también para la administración tópica sobre la epidermis
en forma de ungüentos, cremas o lociones o en forma de emplasto
(parche) transdérmico. Los ungüentos y las cremas pueden formularse
por ejemplo con una base acuosa o aceitosa añadiendo agentes
espesantes y/o gelificantes idóneos. Las lociones pueden formularse
sobre una base acuosa o aceitosa y llevarán en general uno o más
agentes emulsionantes, estabilizantes, dispersantes, agentes de
suspensión, espesantes o colorantes. Las formulaciones idóneas para
la administración tópica en la boca incluyen las pastillas en forma
de rombos que contienen un principio activo en una base
aromatizada, normalmente sucrosa y acacia o tragacanto; las
pastillas que contienen el ingrediente activo en una base inerte,
por ejemplo gelatina y glicerina o sucrosa y acacia; y las lociones
bucales que contiene el principio activo en un excipiente líquido
idóneo.
Los compuestos de la presente invención pueden
formularse para la administración en forma de supositorios. En
primer lugar se funde una cera de bajo punto de fusión, por ejemplo
una mezcla de glicéridos de ácidos grasos o manteca de cacao y
después se dispersa en ella de modo homogéneo el principio activo,
por ejemplo, por agitación. A continuación se vierte la mezcla
homogénea fundida en moldes del volumen adecuado, se deja enfriar y
solidificar.
Los compuestos de la presente invención pueden
formularse para la administración vaginal. Se conocen como
adecuados en la técnica los pesarios, tampones, cremas, geles,
pastas, espumas o pulverizadores que, además del principio activo,
contienen excipientes idóneos.
\newpage
Los compuestos de la presente invención pueden
formularse para la administración nasal. Las soluciones o
suspensiones se aplican directamente a la cavidad nasal por medios
convencionales, por ejemplo, con un cuentagotas, una pipeta o un
nebulizador. Las formulaciones pueden suministrar en forma de dosis
individual o multidosis. En el último caso de un cuentagotas o
pipeta, el uso puede efectuarse por parte del mismo paciente que se
administra un volumen predeterminado adecuado de la solución o
suspensión. En el caso del nebulizador, el uso puede realizarse por
ejemplo mediante una bomba pulverizadora que atomice una cantidad
fija, calibrada.
Los compuestos de la presente invención pueden
formularse para la administración de tipo aerosol, en especial para
el tracto respiratorio, incluida la administración intranasal. En
general, el compuesto deberá tener un tamaño de partícula pequeño,
por ejemplo del orden de cinco (5) micras o menos. Semejante tamaño
de partícula puede obtenerse por medios ya conocidos de la técnica,
por ejemplo por micronización. Se suministra el principio activo en
un envase presurizado que contiene un propelente idóneo, por ejemplo
un hidrocarburo clorofluorado (CFC), por ejemplo, el
diclorodifluormetano, el triclorofluormetano o el
diclorotetrafluoretano o dióxido de carbono u otro gas apropiado.
De modo conveniente, el aerosol puede contener además un
tensioactivo, por ejemplo la lecitina. La dosis de fármaco puede
controlarse mediante una válvula calibrada. Como alternativa, los
principios activos pueden suministrarse en forma de polvo seco, por
ejemplo una mezcla pulverulenta que contiene el compuesto en una
base polvo idónea, por ejemplo lactosa, almidón, derivados de
almidón, por ejemplo hidroxipropilmetilcelulosa y
polivinilpirrolidona (PVP). El excipiente pulverulento formará un
gel en la cavidad nasal. La composición en polvo puede presentarse
en forma de dosis unitaria, por ejemplo en cápsulas o cartuchos p.
ej. de gelatina o en envases tipo blíster, a partir de los que puede
administrarse el polvo mediante un inhalador.
Si se desea, las formulaciones pueden fabricarse
con un recubrimiento entérico, adaptado a la liberación continuada
o controlada del principio activo. Por ejemplo, los compuestos de la
presente invención pueden formularse en dispositivos de entrega de
fármaco transdérmicos o subcutáneos. Estos sistemas de entrega son
ventajosos en el caso de que sea necesaria una entrega continuada y
cuando es crucial la sumisión o cumplimiento de un régimen de
tratamiento por parte del paciente. Los compuestos de sistemas de
entrega transdérmicos se incorporan a menudo a un soporte sólido,
adhesivo sobre la piel. El compuesto de interés puede combinarse
además con un mejorador de penetración, p. ej. la azona
(1-dodecilazacicloheptan-2-ona).
Los sistemas de entrega con liberación continua se insertan de modo
subcutáneo en la capa subdérmica mediante cirugía o inyección. Los
implantes subdérmicos llevan encapsulado el compuesto en una
membrana lípida soluble, p. ej. caucho de silicona o un polímero
biodegradable, p. ej. ácido poliláctico.
Las preparaciones farmacéuticas se presentan con
preferencia en formas de dosificación unitaria. En dichas formas se
subdivida la preparación en dosis unitarias que contienen cantidades
apropiadas del principio activo. La forma de dosificación unitaria
puede ser una preparación envasada, el envase contiene cantidades
discretas de la preparación, por ejemplo tabletas envasadas,
cápsulas y polvos en viales o ampollas. La forma de dosificación
unitaria puede ser también una cápsula, una tableta, un sello (oblea
hueca) o incluso una pastilla, o bien puede ser un número apropiado
de cualquiera de ellas en forma envasada.
Otros excipientes farmacéuticamente idóneos y
sus formulaciones se describen en Remington: The Science and
Practice of Pharmacy 1995, coordinado por E. W. Martin, editorial
Mack Publishing Company, 19ª edición, Easton, Pennsylvania. En los
ejemplos siguientes se describen formulaciones farmacéuticas
representativas que contienen un compuesto de la presente
invención.
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Las preparaciones y ejemplos que siguen se
presentan para permitir a los expertos en la material una mejor
comprensión y práctica de la presente invención. No deben tomarse
como limitaciones del alcance de la presente invención, sino como
meramente ilustrativas y representativas de la misma.
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Obtención
1
Se enfría a 0ºC una solución de dicarbonato de
di-tert-butilo (29,314 g, 134,27
mmoles) en THF (250 ml) y mediante un embudo se le añade metilamina
(71 ml, 2M en THF). Se agita la mezcla reaccionante a 0ºC durante 2
horas, se deja calentar a temperatura ambiente y se elimina el
disolvente utilizando un evaporador rotatorio. Se purifica el
residuo resultante por cromatografía flash, obteniéndose
metilcarbamato de tert-butilo en forma de aceite
pálido (11,518 g, 65%). RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 300
MHz) \delta: 2,73 (d, 3H, J = 4,93 Hz), 1,45 (s, 9H).
\newpage
Obtención
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se calienta a reflujo durante una noche una
solución de
1-bromo-2-metil-3-nitro-benceno
(16,095 g, 74,5 mmoles),
1-bromo-pirrolidina-2,5-diona
(13,26 g, 74,5 mmoles) y peróxido de benzoílo (180 mg, 0,74 mmoles)
en CCl_{4} (100 ml). Después de eliminar el disolvente utilizando
un evaporador rotatorio, se reparte el residuo entre agua y acetato
de etilo. Se lava la fase orgánica con agua y salmuera. Se seca la
fracción orgánica con MgSO_{4}, se concentra con vacío y se
purifica el residuo marrón resultante por cromatografía flash,
obteniéndose el
1-bromo-2-bromometil-3-nitro-benceno
en forma de sólido amarillo (17,55 g, 80%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta: 4,89 (s,
2H), 7,35 (dd, 1H, J1 = J2 = 8,1 Hz), 7,88 (dd, 2H, J1 = 1,6 Hz,
J2=8,1 Hz).
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Los procedimientos sintéticos descritos en este
ejemplo se llevan a cabo con arreglo al proceso representado en el
esquema E.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
E
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\newpage
Etapa
1
Se añade la
1-BOC-piperazina
(piperazina-1-carboxilato de
tert-butilo, 20,0 g, 107,4 mmoles) a una solución
de 2,6-dinitrobenzonitrilo (10,27 7 g, 53,2 mmoles)
en DMF seca (200 ml). Se agita la mezcla reaccionante a 50ºC
durante una noche, se enfría a temperatura ambiente y se vierte
sobre una mezcla de agua/acetato de etilo. Se lava la fracción
orgánica con agua y salmuera. Se seca la fracción orgánica con
MgSO_{4}, se concentra con vacío y se purifica el residuo marrón
resultante por cromatografía flash, obteniéndose el
4-(2-ciano-3-nitro-fenil)-piperazina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de sólido anaranjado
(12,172 g, 69%). EM (M+H)^{+}: 277,1.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
Se disuelve el
4-(2-ciano-3-nitro-fenil)-piperazina-1-carboxilato
de tert-butilo (12,172 g, 36,6 mmoles) de la etapa
1 en etanol (300 ml) en un matraz Parr. Se lava el matraz con una
corriente de N_{2} y se le añade Pd/C (1,3 g). Se trata la
solución con H_{2} en un aparato de Parr con una presión de 30 psi
durante una noche. Se filtra la mezcla a través de Celite, a
continuación se lava con EtOAc. Se concentra la mezcla, se purifica
el residuo por cromatografía flash, obteniéndose el
4-(3-amino-2-ciano-fenil)-piperazina-1-carboxilato
de tert-butilo (7,585 g, 69%), EM (M+H)^{+}
: 303,2.
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Etapa
3
A una solución de
4-(3-amino-2-ciano-fenil)-piperazina-1-carboxilato
de tert-butilo (0,976 g, 3,23 mmoles) y NEt_{3}
(0,9 ml, 6,48 mmoles) en THF (40 ml) se le añade el cloruro de
4-flúor-benzoílo (0,42 ml, 0,355
mmoles). Se agita la solución con un agitador magnético a
temperatura ambiente durante una noche y se reparte la mezcla
reaccionante entre agua y acetato de etilo. Se lava la fase orgánica
con agua (2\times30 ml) y salmuera (30 ml). Se seca la fracción
orgánica con MgSO_{4,} se concentra con vacío y se purifica el
residuo marrón resultante por cromatografía flash, obteniéndose el
4-[2-ciano-3-(4-flúor-benzoilamino)-fenil]-piperazina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de sólido amarillo (1,189
g, 87%). EM (M+H)^{+}: 425,2.
Se modo similar se obtienen los compuestos
partiendo del
4-(3-amino-2-ciano-fenil)-piperazina-1-carboxilato
de tert-butilo y utilizando diversos cloruros de
benzoílo:
4-(3-benzoilamino-2-ciano-fenil)-piperazina-1-carboxilato
de tert-butilo, EM (M+H)^{+}: 407,2;
4-[2-ciano-3-(2-flúor-benzoilamino)-fenil]-piperazina-1-carboxilato
de tert-butilo, EM (M+H)^{+}: 425,2;
4-[2-ciano-3-(3-flúor-benzoilamino)-fenil]-piperazina-1-carboxilato
de tert-butilo, EM (M+H)^{+}: 425,2;
4-[2-ciano-3-(3-cloro-benzoilamino)-fenil]-piperazina-1-carboxilato
de tert-butilo, EM (M+H)^{+}: 441,2;
4-[2-ciano-3-(2-cloro-benzoilamino)-fenil]-piperazina-1-carboxilato
de tert-butilo, EM (M+H)^{+}: 441,2;
4-[2-ciano-3-(4-cloro-benzoilamino)-fenil]-piperazina-1-carboxilato
de tert-butilo, EM (M+H)^{+}: 441,2;
4-[2-ciano-3-(3,4-difluor-benzoilamino)-fenil]-piperazina-1-carboxilato
de tert-butilo, EM (M+H)^{+}: 443,1;
4-[2-ciano-3-(3,4-cloro-benzoilamino)-fenil]-piperazina-1-carboxilato
de tert-butilo, EM (M+H)^{+}: 475,2;
4-[2-ciano-3-(2,3-difluor-benzoilamino)-fenil]-piperazina-1-carboxilato
de tert-butilo, EM (M+H)^{+}: 443,1;
4-[2-ciano-3-(2,3-cloro-benzoilamino)-fenil]-piperazina-1-carboxilato
de tert-butilo, EM
(M-H)^{-}: 473,2;
4-[3-(3-cloro-2-flúor-benzoilamino)-2-ciano-fenil]-piperazina-1-carboxilato
de tert-butilo, EM (M+H)^{+}: 459,2;
4-[2-ciano-3-(2-metil-benzoilamino)-fenil]-piperazina-1-carboxilato
de tert-butilo, EM (M+H)^{+}: 365,2; y
4-[2-ciano-3-(3-metil-benzoilamino)-fenil]-piperazina-1-carboxilato
de tert-butilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
4-[2-ciano-3-(2-fluorbenzoilamino)-fenil]-piperazina-1-carboxilato
de tert-butilo (1,282 g, 3,02 mmoles) se le añade
BH_{3}\cdotDEM (10M en THF). Se calienta la mezcla a 70ºC en un
matraz abierto durante 20 minutos para eliminar el sulfuro de
dimetilo, a continuación se mantiene la mezcla reaccionante en
ebullición a reflujo durante 4 horas. A la solución agitada se le
añade lentamente MeOH y se agita la mezcla resultante a temperatura
ambiente durante una hora. Se reparte la mezcla reaccionante entre
agua y acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con agua y
salmuera. Se seca la fracción orgánica con MgSO_{4}, se concentra
con vacío y se purifica el residuo marrón resultante por
cromatografía flash, obteniéndose el
4-[2-aminometil-3-(2-flúor-bencilamino)-fenil]-piperazina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de sólido amarillo (858 mg,
67%), EM (M+H)^{+}: 415,3.
Los compuestos siguientes se obtienen por un
método similar:
4-(2-aminometil-3-bencilamino-fenil)-piperazina-1-carboxilato
de tert-butilo, EM (M+H)^{+}: 397,3;
4-[2-aminometil-3-(3-flúor-bencilamino)-fenil]-piperazina-1-carboxilato
de tert-butilo, EM (M+H)^{+}: 415,3;
4-[2-aminometil-3-(4-flúor-bencilamino)-fenil]-piperazina-1-carboxilato
de tert-butilo, EM (M+H)^{+}: 415,3;
4-[2-aminometil-3-(2-cloro-bencilamino)-fenil]-piperazina-1-carboxilato
de tert-butilo, EM (M+H)^{+}: 431,3;
4-[2-aminometil-3-(3-cloro-bencilamino)-fenil]-piperazina-1-carboxilato
de tert-butilo, EM (M+H)^{+}: 431,3;
4-[2-aminometil-3-(4-cloro-bencilamino)-fenil]-piperazina-1-carboxilato
de tert-butilo, EM (M+H)^{+}: 431,3;
4-[2-aminometil-3-(2,3-difluor-bencilamino)-fenil]-piperazina-1-carboxilato
de tert-butilo, EM (M+H)^{+}: 433,2;
4-[2-aminometil-3-(3,4-difluor-bencilamino)-fenil]-piperazina-1-carboxilato
de tert-butilo, EM (M+H)^{+}: 433,2;
4-[2-aminometil-3-(2,3-dicloro-bencilamino)-fenil]-piperazina-1-carboxilato
de tert-butilo, EM (M+H)^{+}: 465,2;
4-[2-aminometil-3-(3,4-dicloro-bencilamino)-fenil]-piperazina-1-carboxilato
de tert-butilo, EM (M+H)^{+}: 465,2;
4-[2-aminometil-3-(3-cloro-2-flúor-bencilamino)-fenil]-piperazina-1-carboxilato
de tert-butilo, EM (M+H)^{+}:
449,2;
449,2;
4-[2-aminometil-3-(2-metil-bencilamino)-fenil]-piperazina-1-carboxilato
de tert-butilo, EM (M+H)^{+}: 411,3; y
4-[2-aminometil-3-(3-metil-bencilamino)-fenil]-piperazina-1-carboxilato
de tert-butilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
5
Se enfría a 0ºC una solución de
4-[2-aminometil-3-(4-flúor-bencilamino)-fenil]-piperazina-1-carboxilato
de tert-butilo (255 mg, 0,62 mmoles) en
CH_{2}Cl_{2} (6 ml) y se le añade NEt_{3} (0,19 ml, 1,36
mmoles) y trifosgeno (64 mg, 0,22 mmoles). Se agita la mezcla
reaccionante a 0ºC durante media hora, se deja calentar a
temperatura ambiente y se reparte entre agua y acetato de etilo. Se
lava la fase orgánica con agua y salmuera. Se seca la fracción
orgánica con MgSO_{4}, se concentra con vacío y se purifica el
residuo marrón resultante por cromatografía flash, obteniéndose el
4-[1-(4-flúor-bencil)-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinazolin-5-il]-piperazina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de sólido amarillo (179 mg,
66%).
Se disuelve el
4-[1-(4-flúor-bencil)-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinazolin-5-il]-piperazina-1-carboxilato
de tert-butilo (179 mg, 0,41 mmoles) en 4 ml de
etanol. A esta solución se le añade una solución etanólica 2M de
ácido clorhídrico (3 ml). Se calienta la mezcla reaccionante a 100ºC
durante 20 minutos, con lo cual se forma un sólido cristalino. Se
deja enfriar la solución a temperatura ambiente y se recogen 77 mg
de la sal clorhidrato de la
1-(4-flúor-bencil)-5-piperazin-1-il-3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-ona
en forma de polvo ligeramente amarillo, EM (M+H)^{+}:
341.
De modo similar se obtienen los compuestos
siguientes:
sal clorhidrato de la
1-(2-flúor-bencil)-5-piperazin-1-il-3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-ona,
EM (M+H)^{+}: 341;
sal clorhidrato de la
1-(3-flúor-bencil)-5-piperazin-1-il-3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-ona,
EM (M+H)^{+}: 341;
sal clorhidrato de la
1-(2-cloro-bencil)-5-piperazin-1-il-3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-ona,
EM (M+H)^{+}: 357;
sal clorhidrato de la
1-(3-cloro-bencil)-5-piperazin-1-il-3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-ona,
EM (M+H)^{+}: 357;
sal clorhidrato de la
1-(4-cloro-bencil)-5-piperazin-1-il-3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-ona,
EM (M+H)^{+}: 357;
sal clorhidrato de la
1-(3,4-difluor-bencil)-5-piperazin-1-il-3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-ona,
EM (M+H)^{+}: 359;
sal clorhidrato de la
1-(2,3-difluor-bencil)-5-piperazin-1-il-3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-ona,
EM (M+H)^{+}: 359;
sal clorhidrato de la
1-(2,3-dicloro-bencil)-5-piperazin-1-il-3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-ona,
EM (M+H)^{+}: 391;
sal clorhidrato de la
1-(3,4-dicloro-bencil)-5-piperazin-1-il-3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-ona,
EM (M+H)^{+}: 391;
sal clorhidrato de la
1-(3-cloro-2-flúor-bencil)-5-piperazin-1-il-3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-ona,
EM (M+H)^{+}: 375;
sal clorhidrato de la
1-(2-metil-bencil)-5-piperazin-1-il-3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-ona,
EM (M+H)^{+}: 337; y
sal clorhidrato de la
1-(2-metil-bencil)-5-piperazin-1-il-3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-ona,
EM (M+H)^{+}: 337.
Aplicando el procedimiento del ejemplo 1, pero
sustituyendo en la etapa 1 el
2,6-dinitro-benzonitrilo por el
4-metil-2,6-dinitro-benzonitrilo,
4-etil-2,6-dinitro-benzonitrilo
o
4-trifluormetil-2,6-dinitro-benzonitrilo,
se obtienen los compuestos que se recogen en la tabla 1.
\vskip1.000000\baselineskip
A un solución de
4-(2-aminometil-3-bencilamino-fenil)-piperazina-1-carboxilato
de tert-butilo (245 mg, 0,62 mmoles, obtenido en la
etapa 4 del ejemplo 1) en piridina (6 ml) se le añade sulfamida (178
mg, 1,85 mmoles). A continuación se mantiene la mezcla reaccionante
en ebullición a reflujo durante una noche y después se enfría a
temperatura ambiente. Se añade a la mezcla una solución 2N de HCl y
acetato de etilo y se lava la fase orgánica con una solución 2N de
HCl, agua y salmuera. Se seca la fracción orgánica con MgSO_{4},
se concentra con vacío y se purifica el residuo marrón resultante
por cromatografía flash, obteniéndose el producto protegido con un
grupo boc, en forma de sólido amarillo (124 mg, 44%). Se disuelve
este producto intermedio en 3 ml de etanol, a esta solución se le
añade una solución etanólica 2M de ácido clorhídrico (2 ml). Se
calienta la mezcla reaccionante a 100ºC durante 20 minutos, con lo
cual se genera un sólido cristalino. Se deja enfriar la solución a
temperatura ambiente, recogiéndose 90 mg de la sal clorhidrato del
2,2-dióxido de la
1-bencil-5-piperazin-1-il-3,4-dihidro-1H-benzo[1,2,6]tiadiazina
en forma de polvo de color blanco mate, EM (M+H)^{+}:
359.
De modo similar se obtienen los compuestos
siguientes:
sal clorhidrato del 2,2-dióxido
de la
1-(2-flúor-bencil)-5-piperazin-1-il-3,4-dihidro-1H-benzo[1,2,6]tiadiazina,
EM (M+H)^{+}: 377.
sal clorhidrato del 2,2-dióxido
de la
1-(3-flúor-bencil)-5-piperazin-1-il-3,4-dihidro-1H-benzo[1,2,6]tiadiazina,
EM (M+H)^{+}: 377.
sal clorhidrato del 2,2-dióxido
de la
1-(4-flúor-bencil)-5-piperazin-1-il-3,4-dihidro-1H-benzo[1,2,6]tiadiazina,
EM (M+H)^{+}: 377.
sal clorhidrato del 2,2-dióxido
de la
1-(2-cloro-bencil)-5-piperazin-1-il-3,4-dihidro-1H-benzo[1,2,6]tiadiazina,
EM (M+H)^{+}: 393.
sal clorhidrato del 2,2-dióxido
de la
1-(3-cloro-bencil)-5-piperazin-1-il-3,4-dihidro-1H-benzo[1,2,6]tiadiazina,
EM (M+H)^{+}: 393.
sal clorhidrato del 2,2-dióxido
de la
1-(4-cloro-bencil)-5-piperazin-1-il-3,4-dihidro-1H-benzo[1,2,6]tiadiazina,
EM (M+H)^{+}: 393.
sal clorhidrato del 2,2-dióxido
de la
1-(2,3-difluor-bencil)-5-piperazin-1-il-3,4-dihidro-1H-benzo[1,2,6]tiadiazina,
EM (M+H)^{+}: 395.
sal clorhidrato del 2,2-dióxido
de la
1-(3,4-difluor-bencil)-5-piperazin-1-il-3,4-dihidro-1H-benzo[1,2,6]tiadiazina,
EM (M+H)^{+}: 395.
sal clorhidrato del 2,2-dióxido
de la
1-(2,3-dicloro-bencil)-5-piperazin-1-il-3,4-dihidro-1H-benzo[1,2,6]tiadiazina,
EM (M+H)^{+}: 427.
sal clorhidrato del 2,2-dióxido
de la
1-(3,4-dicloro-bencil)-5-piperazin-1-il-3,4-dihidro-1H-benzo[1,2,6]tiadiazina,
EM (M+H)^{+}: 427.
sal clorhidrato del 2,2-dióxido
de la
1-(3-cloro-2-flúor-bencil)-5-piperazin-1-il-3,4-dihidro-1H-benzo[1,2,6]tiadiazina,
EM (M+H)^{+}: 411; y
sal clorhidrato del 2,2-dióxido
de la
1-(2-metil-bencil)-5-piperazin-1-il-3,4-dihidro-1H-benzo[1,2,6]tiadiazina,
EM (M+H)^{+}: 373.
\vskip1.000000\baselineskip
Los procedimientos sintéticos descritos en este
ejemplo se llevan a cabo con arreglo al proceso representado en el
esquema F.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
F
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Etapa
1
A una solución de
metil-carbamato de tert-butilo,
obtenido en la obtención 1 (5,347 g, 40,76 mmoles), en 200 ml de
dimetilformamida anhidra se le añade en porciones a 0ºC el hidruro
sódico (2 g de una suspensión al 60% en aceite mineral, 50 mmoles).
Se agita la solución con un agitador magnético a 0ºC durante 30
minutos, con lo cual se da por finalizada la desgasificación
inicial. Se añade de una vez el
1-bromo-2-bromometil-3-nitro-benceno
(12 g, 40,7 mmoles) y se agita la mezcla reaccionante a 0ºC durante
una hora. Se deja calentar la solución a temperatura ambiente y se
reparte la mezcla reaccionante entre agua y acetato de etilo. Se
extrae la capa acuosa con acetato de etilo, se reúnen las
fracciones orgánicas y se lavan con agua y salmuera. Se seca la
fracción orgánica con MgSO_{4,} se concentra con vacío y se
purifica el residuo marrón resultante por cromatografía flash,
obteniéndose el
(2-bromo-6-nitro-bencil)-metil-carbamato
de tert-butilo en forma de aceite amarillo (11,761
g, 84%), EM: (M+H)^{+}: 345,1.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
A una solución caliente de
(2-bromo-6-nitro-bencil)-metil-carbamato
de tert-butilo obtenido en la obtención 2 (589 mg,
1,71 mmoles) y una pequeña cantidad (catalíticamente suficiente) de
Ni Raney en THF/MeOH (8 ml/9 ml) se le añade H_{2}NNH_{2} (110
\mul, 3,5 mmoles). Se mantiene la solución en ebullición a
reflujo, con agitación, durante una hora y se deja enfriar a
temperatura ambiente. Se filtra la mezcla reaccionante a través de
Celite y se lava con acetato de etilo. Se purifica el líquido
filtrado concentrado por cromatografía flash, obteniéndose el
(2-amino-6-bromo-bencil)-metil-carbamato
de tert-butilo (371 mg, 69%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta: 1,48 (s,
9H), 2,80 (s, 3H), 4,67 (s, 2H), 6,56 (m,1H), 6,90 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
Se disuelve el
(2-amino-6-bromo-bencil)-metil-carbamato
de tert-butilo (371 mg) en 50 ml de etanol. A esta
solución se le añade una solución etanólica 2M de ácido clorhídrico
(10 ml). Se calienta la mezcla reaccionante a 100ºC durante 30
minutos, con lo cual se da por finalizada la desprotección. Se deja
enfriar la solución a temperatura ambiente y se vierte sobre una
mezcla de una solución saturada de NaHCO_{3} y acetato de etilo.
Se extrae la fase acuosa tres veces con EtOAc y se concentran las
fracciones orgánicas, obteniéndose la
3-bromo-2-metilaminometil-fenilamina
en forma de aceite marrón (1,938 g, 76%), EM (M+H)^{+}:
217,1.
\newpage
Etapa
4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
3-bromo-2-metilaminometil-fenilamina
(1,153 g, 5,36 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml) se le añade a
0ºC la NEt_{3} (1,5 ml, 10,76 mmoles), trifosgeno (555 mg, 1,87
mmoles). Se deja calentar la mezcla reaccionante a temperatura
ambiente y se agita durante una noche. Después se elimina el
disolvente utilizando un evaporador rotatorio y se reparte el
residuo entre agua y acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con
H_{2}O y salmuera. Se seca la fracción orgánica con MgSO_{4}, se
concentra con vacío y se purifica el residuo marrón resultante por
cromatografía flash, obteniéndose la
5-bromo-3-metil-3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-ona
en forma de sólido blanco (650 mg, 50%), EM (M+H)^{+}:
241,1.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
5-bromo-3-metil-3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-ona
(132 mg, 0,55 mmoles) en 5 ml de dimetilformamida anhidra se le
añade en porciones a 0ºC hidruro sódico (33 mg de una suspensión al
60% en aceite mineral, 0,83 mmoles). Se agita la solución con un
agitador magnético a 0ºC durante 20 minutos, con lo cual se da por
finalizada la desgasificación inicial. Se añade de una vez el
bromuro de 3-fluorbencilo (0,08 ml, 0,65 mmoles) y
se agita la mezcla reaccionante a 0ºC durante una hora. Se deja
calentar la solución a temperatura ambiente y se reparte la mezcla
reaccionante entre agua y acetato de etilo. Se extrae la capa acuosa
con acetato de etilo, se reúnen las fracciones orgánicas y se lavan
con agua y salmuera. Se seca la fracción orgánica con MgSO_{4}, se
concentra con vacío y se purifica el residuo resultante por
cromatografía flash, obteniéndose 156 mg de
5-bromo-1-(3-flúor-bencil)-3-metil-3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-ona
en forma de sólido amarillo (81%), EM (M+H)^{+}:
349,1.
De modo similar se obtienen los compuestos
siguientes:
1-bencil-5-bromo-3-metil-3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-ona,
EM (M+H)^{+}: 333,0.
5-bromo-1-(2-flúor-bencil)-3-metil-3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-ona,
EM (M+H)^{+}: 349,1.
5-bromo-1-(4-flúor-bencil)-3-metil-3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-ona,
EM (M+H)^{+}: 351,1.
3-(5-bromo-3-metil-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinazolin-1-ilmetil)-benzonitrilo,
EM (M+H)^{+}: 356,1.
\newpage
Etapa
6
Se añade una solución de
5-bromo-1-(3-flúor-bencil)-3-metil-3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-ona
(156 mg, 0,45 mmoles) y
1-Boc-piperazina (100 mg, 0,54
mmoles) en 1 ml de tolueno a una mezcla de
Pd_{2}(dba)_{3} (8 mg, 0,009 mmoles), BINAP
(2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo
(14 mg, 0,022 mmoles) y NaOt-Bu (65 mg, 0,67
mmoles). Se calienta la solución con agitación a
95ºC-100ºC durante 1 hora y se deja enfriar a
temperatura ambiente. Se filtra la mezcla reaccionante a través de
Celite y se lava con acetato de etilo. Se lava el líquido filtrado
con agua y salmuera. Se seca la fracción orgánica con MgSO_{4}, se
concentra con vacío y se purifica el residuo marrón resultante por
cromatografía de capa fina (CCF) preparativa, obteniéndose 72 mg del
4-[1-(3-flúor-bencil)-3-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinazolin-5-il]-piperazina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de sólido amarillo (75 mg,
35%).
Se disuelve el
4-[1-(3-flúor-bencil)-3-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinazolin-5-il]-piperazina-1-carboxilato
de tert-butilo (75 mg, 0,16 mmoles) en 4 ml de
etanol. A esta solución se le añade una solución etanólica 2 M de
ácido clorhídrico (2 ml). Se calienta la mezcla reaccionante a 100ºC
durante 20 minutos, con lo cual se forma un sólido cristalino. Se
deja enfriar la solución a temperatura ambiente y se recogen 45 mg
de la sal clorhidrato de la
1-(3-fluorbencil)-3-metil-5-piperazin-1-il-3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-ona
en forma de polvo ligeramente amarillo, EM (M+H)^{+}:
355.
De modo similar se obtienen los compuestos
siguientes:
sal clorhidrato de la
1-bencil-3-metil-5-piperazin-1-il-3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-ona,
EM: 337 (M+H)^{+};
sal clorhidrato de la
1-(2-flúor-bencil)-3-metil-5-piperazin-1-il-3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-ona,
EM: 355
(M+H)^{+};
(M+H)^{+};
sal clorhidrato de la
1-(4-flúor-bencil)-3-metil-5-piperazin-1-il-3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-ona,
EM: 355
(M+H)^{+}; y
(M+H)^{+}; y
sal clorhidrato del
3-(3-metil-2-oxo-5-piperazin-1-il-3,4-dihidro-2H-quinazolin-1-ilmetil)-benzonitrilo,
EM: 362 (M+H)^{+}.
Utilizando en la etapa 1 las aminas
oportunamente protegidas en lugar del
metil-carbamato de tert-butilo se
obtienen los compuestos siguientes.
sal clorhidrato de la
3-etil-1-(4-flúor-bencil)-5-piperazin-1-il-3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-ona,
EM: 368 (M+H)^{+};
sal clorhidrato de la
2-(1-bencil-2-oxo-5-piperazin-1-il-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-acetamida,
EM: 379
(M+H)^{+};
(M+H)^{+};
sal clorhidrato de la
1-bencil-3-etil-5-piperazin-1-il-3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-ona,
EM: 350 (M+H)^{+};
sal clorhidrato de la
2-[1-(3-flúor-bencil)-2-oxo-5-piperazin-1-il-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il]-acetamida,
EM: 398 (M+H)^{+};
sal clorhidrato de la
1-bencil-3-isopropil-5-piperazin-1-il-3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-ona,
EM: 364 (M+H)^{+};
sal clorhidrato de la
1-(2-flúor-bencil)-3-isopropil-5-piperazin-1-il-3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-ona,
EM: 382 (M+H)^{+};
sal clorhidrato de la
1-(3-cloro-bencil)-3-isopropil-5-piperazin-1-il-3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-ona,
EM: 398 (M+H)^{+};
sal clorhidrato de la
1-(2,3-difluor-bencil)-3-isopropil-5-piperazin-1-il-3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-ona,
EM: 400 (M+H)^{+};
sal clorhidrato de la
1-(4-flúor-bencil)-3-isopropil-5-piperazin-1-il-3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-ona,
EM: 382 (M+H)^{+}; y
sal clorhidrato de la
1-(3-flúor-bencil)-3-isopropil-5-piperazin-1-il-3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-ona,
EM: 382 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Los procedimientos sintéticos descritos en este
ejemplo se llevan a cabo con arreglo al proceso representado en el
esquema G.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
G
Etapa
1
A una solución de
3-bromo-2-metilaminometil-fenilamina
de la etapa 3 del ejemplo 3 (2,615 g, 12,2 mmoles) en piridina (50
ml) se le añade sulfamida (3,5 g, 36,4 mmoles). Se calienta la
solución a reflujo durante una noche y se reparte la mezcla
reaccionante enfriada entre una solución acuosa 2N de HCl y acetato
de etilo. Se lava la fase orgánica con una solución 2N de HCl,
agua, salmuera. Se seca la fracción orgánica con MgSO_{4}, se
concentra con vacío y se purifica el residuo marrón resultante por
cromatografía flash, obteniéndose el 2,2-dióxido de
la
5-bromo-3-metil-3,4-dihidro-1H-benzo[1,2,6]tiadiazina
en forma de sólido blanco (2,32 g, 69%), EM (M+H)^{+}:
277,1.
Etapa
2
Se aplica el procedimiento de bencilación de la
etapa 5 del ejemplo 3 para obtener el 2,2-dióxido de
la
1-bencil-5-bromo-3-metil-3,4-dihidro-1H-benzo[1,2,6]tiadiazina,
EM: 367,0 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
Se aplica el procedimiento de aminación por
adición cruzada de la etapa 6 del ejemplo 3 para obtener el
2,2-dióxido de la
1-bencil-3-metil-5-piperazin-1-il-3,4-dihidro-1H-benzo[1,2,6]tiadiazina,
EM: 373 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Los procedimientos sintéticos descritos en este
ejemplo se llevan a cabo con arreglo al proceso representado en el
esquema H.
Esquema
H
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
1-bromo-2-bromometil-3-nitro-benceno
(3,39 g, 11,53 mmoles) en DMF (50 ml) se le añade el KOAc (7,6 g,
77,4 mmoles). Se calienta la mezcla reaccionante a 70ºC durante una
hora. Se enfría la mezcla a temperatura ambiente, se reparte entre
agua y acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con agua y
salmuera y se seca con MgSO_{4}. Se obtiene el acetato de
2-bromo-6-nitro-bencilo
(3,1 g) en forma de aceite marrón después de efectuar una
concentración con vacío (~100%). RMN-H^{1}
(CDCl_{3}, 300 MHz) \delta: 2,06 (s, 3H), 5,46 (s, 2H), 7,377
(t, J = 8,1 Hz), 7,778 (dd, J = 1,23 Hz, 8,14 Hz), 7,856 (dd, J =
1,23 Hz, 8,07 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de acetato de
2-bromo-6-nitro-bencilo
(536 mg, 1,96 mmoles) en agua (20 ml) se le añade una solución de
KOH (al 10%, 1,5 ml). Se mantiene la mezcla reaccionante en
ebullición a reflujo durante una noche. Se enfría la mezcla
reaccionante a temperatura ambiente y se extrae con acetato de
etilo. Se reúnen los extractos, se tratan con MgSO_{4} y se
concentran con vacío, obteniéndose el
(2-bromo-6-nitro-fenil)-metanol
(389 mg, 86%) en forma de sólido amarillo.
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta: 4,93 (d,
J = 7,43 Hz), 7,354 (t, J = 8,10 Hz), 7,84 (dd, J = 1,23 Hz, 8,17
Hz), 7,89 (dd, J = 1,22 Hz, 8,03 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución caliente de de
(2-bromo-6-nitro-fenil)-metanol
(751 mg, 3,24 mmoles) y una cantidad catalíticamente suficiente de
níquel Raney en THF/MeOH (10 ml/10 ml) se le añade H_{2}NNH_{2}
(0,2 ml, 6,37 mmoles). Se mantiene la solución reaccionante en
ebullición a reflujo, con agitación, durante una hora y después se
enfría a temperatura ambiente. Se filtra la mezcla reaccionante a
través de Celite y se lava con acetato de etilo. Se purifica el
líquido filtrado concentrado por cromatografía flash, obteniéndose
el
(2-amino-6-bromo-fenil)-metanol
(549 mg, 84%), EM: 202,1 (M+H)^{+}.
\newpage
Etapa
4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se calienta a 50ºC durante una hora una solución
de
(2-amino-6-bromo-fenil)-metanol
(549 mg, 2,72 mmoles) y trifosgeno (282 mg, 0,95 mmoles) en THF (20
ml). Se enfría la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se
reparte entre agua y acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con
agua y salmuera. Se seca la solución orgánica con MgSO_{4} y se
concentra con vacío, obteniéndose la
5-bromo-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona
(582 mg, 94%) en forma de sólido blanco, EM: 226,1
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añade una solución de
5-bromo-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona
(96 mg, 0,42 mmoles) y
1-Boc-piperazina (100 mg, 0,54
mmoles) en 2 ml de tolueno a una mezcla de
Pd_{2}(dba)_{3} (8 mg, 0,009 mmoles), BINAP (13
mg, 0,022 mmoles), NaOt-Bu (121 mg, 1,26 mmoles). Se
calienta la solución reaccionante con agitación a
95ºC-100ºC durante 4 horas y después se deja
enfriar a temperatura ambiente. Se filtra la mezcla reaccionante a
través de Celite y se lava con acetato de etilo. Se lava el líquido
filtrado con agua y salmuera. e seca la fracción orgánica con
MgSO_{4}, se concentra con vacío y se purifica el residuo marrón
resultante por CCF preparativa, obteniéndose 43 mg del
4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-5-il)-piperazina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de sólido amarillo
(31%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
6
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-5-il)-piperazina-1-carboxilato
de tert-butilo (43 mg, 0,13 mmoles) en 2 ml de
dimetilformamida anhidra se le añade en porciones a 0ºC hidruro
sódico (8 mg de una suspensión al 60% en aceite mineral, 0,2
mmoles). Se agita la solución con un agitador magnético a 0ºC
durante 20 minutos, con lo cual se da por finalizada la
desgasificación inicial. Se añade de una vez el bromuro de bencilo
(0,02 ml, 0,17 mmoles) y se agita la mezcla reaccionante a 0ºC
durante una hora. Se deja calentar la solución a temperatura
ambiente y se reparte la mezcla reaccionante entre agua y acetato
de etilo. Se extrae la fase acuosa con acetato de etilo, se reúnen
las fracciones orgánicas y se lavan con agua y salmuera. Se seca la
fracción orgánica con MgSO_{4}, se concentra con vacío y se
purifica el residuo marrón resultante por CCF preparativa,
obteniéndose 33 mg del
4-(1-bencil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-5-il)-piperazina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de sólido blanco (60%), EM:
424 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
7
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelve el
4-(1-bencil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-5-il)-piperazina-1-carboxilato
de tert-butilo (33 mg, 0,08 mmoles) en 4 ml de
etanol. A esta solución se le añade una solución etanólica 2 M de
ácido clorhídrico (1 ml). Se calienta la mezcla reaccionante a
100ºC durante 20 minutos, con lo cual se forma un sólido cristalino.
Se deja enfriar la solución a temperatura ambiente, recogiéndose 13
mg de la sal clorhidrato de la
1-bencil-5-piperazin-1-il-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona
en forma de polvo ligeramente amarillo. EM: 324
(M+H)^{+}.
De modo similar se obtienen los compuestos
siguientes:
sal clorhidrato de la
1-(2-flúor-bencil)-5-piperazin-1-il-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona,
EM: 342 (M+H)^{+}; y
sal clorhidrato de la
1-(3-flúor-bencil)-5-piperazin-1-il-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona,
EM: 342 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
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(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Los procedimientos sintéticos descritos en este
ejemplo se llevan a cabo con arreglo al proceso representado en el
esquema I.
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Esquema
I
\vskip1.000000\baselineskip
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Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A 1,0 g (6,36 mmoles) de
2,3,6-trifluorbenzonitrilo disuelto en 10 ml de DMF
se le añaden 1,05 g (1,2 eq., 7,63 mmoles) de carbonato potásico y
1,18 g (1 eq., 6,36 mmoles) de
piperazina-1-carboxilato de
tert-butilo. Se agita la mezcla durante 30 minutos
para completar la reacción, se reparte entre acetato de etilo y
agua, se seca con sulfato magnésico y se concentra a presión
reducida. Por cromatografía de columna, empleando como eluyente una
mezcla de acetato de etilo/hexano se obtienen 665 mg de
4-(2-ciano-3,6-difluor-fenil)-piperazina-1-carboxilato
de tert-butilo.
\newpage
Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A 655 mg (2,03 mmoles) de
4-(2-ciano-3,6-difluor-fenil)-piperazina-1-carboxilato
de tert-butilo disueltos en 10 ml de DMF se les
añaden 560 mg (2 eq., 4,06 mmoles) carbonato potásico y 243 \muL
(1,1 eq., 2,22 mmoles) de bencilamina. Se calienta la mezcla a
100ºC durante 5 días, se enfría a temperatura ambiente y se reparte
entre acetato de etilo y agua, se seca con sulfato magnésico y se
concentra. Se precipita el
4-(3-bencilamino-2-ciano-6-flúor-fenil)-piperazina-1-carboxilato
de tert-butilo (288 mg) en una mezcla de
diclorometano/hexano.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A 288 mg (0,7 mmoles) de
4-(3-bencilamino-2-ciano-6-flúor-fenil)-piperazina-1-carboxilato
de tert-butilo disueltos en 7 ml de
tetrahidrofurano se les añaden 1,4 ml una solución 1 M de borano en
tetrahidrofurano (2 eq., 1,4 mmoles). Se mantiene la mezcla en
ebullición a reflujo durante 10 horas y se interrumpe la reacción
con metanol, se reparte la mezcla reaccionante entre acetato de
etilo y agua, se seca con sulfato magnésico y se concentra,
obteniéndose el
4-(2-aminometil-3-bencilamino-6-flúor-fenil)-piperazina-1-carboxilato
de tert-butilo en bruto, que se usa directamente en
la etapa siguiente.
\newpage
Etapa
4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelve el
4-(2-aminometil-3-bencilamino-6-flúor-fenil)-piperazina-1-carboxilato
de tert-butilo en bruto de la etapa 3 en 10 ml de
diclorometano y se enfría a 0ºC. Se añaden trietilamina (293 \mul,
3 eq., 2,1 mmoles) y 69 mg (1 eq., 0,233 mmoles) de trifosgeno. Se
agita la mezcla reaccionante durante 10 minutos. Se reparte la
mezcla entre acetato de etilo y agua, se seca con sulfato magnésico
y se concentra. Por cromatografía de columna, eluyendo con una
mezcla de acetona/diclorometano, se obtienen 141 mg de
4-(1-bencil-6-flúor-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinazolin-5-il)-piperazina-1-carboxilato
de tert-butilo.
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Etapa
5
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\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelve el
4-(1-bencil-6-flúor-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinazolin-5-il)-piperazina-1-carboxilato
de tert-butilo (141 mg) en 4 ml de HCl 2 N en etanol
y se calienta a 80ºC durante 20 minutos, después se enfría a
temperatura ambiente. Se añade éter de dietilo, precipitando 115 mg
del clorhidrato de la
1-bencil-6-flúor-5-piperazin-1-il-3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-ona,
de p.f. 285,6-290,0ºC; EM: 341
(M+H)^{+}.
\newpage
Los procedimientos sintéticos descritos en este
ejemplo se llevan a cabo con arreglo al proceso representado en el
esquema J.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
J
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
A 1,9 ml (24,74 mmoles) de dimetilformamida
disueltos en 20 ml de benceno se les añaden 2,7 ml (37,11 mmoles)
de cloruro de tionilo. Se agita la mezcla durante 10 minutos y se le
añaden 5,0 g (24,74 mmoles) de
4-flúor-2,6-dinitrofenol.
Se mantiene la mezcla en ebullición a reflujo durante 6 horas, se
enfría y se concentra a presión reducida. Se recristaliza el residuo
en etanol, obteniéndose el
2-cloro-5-flúor-1,3-dinitro-benceno
(5,39 g).
\newpage
Etapa
2
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A 5,39 g (24,44 mmoles) de
2-cloro-5-flúor-1,3-dinitro-benceno
disueltos en 20 ml de dimetilformamida se les añaden 2,63 g (1,2
eq., 29,27 mmoles) de cianuro de cobre. Se agita la mezcla a 140ºC
durante 2 horas, se enfría y se reparte entre acetato de etilo y
agua, se seca con sulfato magnésico y se concentra a presión
reducida. Por cromatografía de columna eluyendo con acetato de
etilo/hexano se obtienen 1,44 g de
4-flúor-2,6-dinitrobenzonitrilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
\vskip1.000000\baselineskip
A 1,92 g (9,11 mmoles) de
4-flúor-2,6-dinitrobenzonitrilo
disueltos en 20 ml de metanol y 3 ml de dimetilformamida a 0ºC se
les añaden durante 1 hora 1,87 ml (1 eq., 4,87 M en metanol) de
metóxido sódico. Se agita la mezcla a 0ºC durante una hora más, se
reparte entre acetato de etilo y agua, se seca con sulfato magnésico
y se concentra a presión reducida. Por cromatografía de columna
eluyendo con acetato de etilo/hexano se obtienen 1,32 g del
4-metoxi-2,6-dinitrobenzonitrilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
4
\vskip1.000000\baselineskip
A 1,32 g (5,92 mmoles) del
4-metoxi-2,6-dinitrobenzonitrilo
disueltos en 8 ml de dimetilformamida se les añaden 2,2 g (2 eq.,
11,83 mmoles) de
piperazina-1-carboxilato de
tert-butilo. Se calienta la mezcla a 50ºC y se agita
durante una noche, después se reparte entre acetato de etilo y agua,
se seca con sulfato magnésico y se concentra a presión reducida. Por
cromatografía de columna eluyendo con acetato de etilo/hexano se
obtienen 1,48 g de
4-(2-ciano-5-metoxi-3-nitro-fenil)-piperazina-1-carboxilato
de tert-butilo.
\newpage
Etapa
5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A 370 mg (1,02 mmoles) de
4-(2-ciano-5-metoxi-3-nitro-fenil)-piperazina-1-carboxilato
de tert-butilo disueltos en 5 ml de etanol y 5 ml
de acetato de etilo se le añade una pipeta de suspensión de níquel
Raney en agua y después 64 \mul (2 eq., 2,04 mmoles) de
hidrazina. Se agita la mezcla durante 30 minutos para completar la
reacción, se filtra a través de Celite y se concentra a presión
reducida, obteniéndose 300 mg de
4-(3-amino-2-ciano-5-metoxi-fenil)-piperazina-1-carboxilato
de tert-butilo en bruto.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
6
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A 300 mg (0,856 mmoles) del producto 11 en
bruto, disueltos en 10 ml de diclorometano, se les añaden 138 \mul
(2 eq., 1,71 mmoles) de piridina y después 104 \mul (1 eq., 0,856
mmoles) de cloruro de 3-fluorbenzoílo. Se agita la
mezcla durante 1 hora, se reparte entre acetato de etilo y agua, se
seca con sulfato magnésico y se concentra. Por cromatografía de
columna eluyendo con acetato de etilo/hexano se obtienen 186 mg del
4-(3-benzoilamino-2-ciano-5-metoxi-fenil)-piperazina-1-carboxilato
de tert-butilo.
\newpage
Etapa
7
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\vskip1.000000\baselineskip
A 186 mg (0,39 mmoles) de
4-(3-benzoilamino-2-ciano-5-metoxi-fenil)-piperazina-1-carboxilato
de tert-butilo disueltos en 10 ml de
tetrahidrofurano se les añaden 1,57 ml de una solución 1M de borano
en tetrahidrofurano (4 eq., 1,57 mmoles). Se mantiene la mezcla en
reflujo durante una noche, se enfría y se interrumpe la reacción
con metanol, se reparte la mezcla reaccionante entre acetato de
etilo y agua, se seca con sulfato magnésico y se concentra a
presión reducida, obteniéndose 153 mg de
4-(2-aminometil-3-bencilamino-5-metoxi-fenil)-piperazina-1-carboxilato
de tert-butilo en bruto.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
8
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelve
4-(2-aminometil-3-bencilamino-5-metoxi-fenil)-piperazina-1-carboxilato
de tert-butilo (153 mg) en 6 ml de diclorometano y
se enfría a 0ºC. Se añaden la trietilamina (138 \mul, 3 eq., 0,99
mmoles) y 33 mg (1 eq., 0,11 mmoles) de trifosgeno. Se agita la
mezcla reaccionante durante 30 minutos. Se reparte la mezcla entre
acetato de etilo y agua, se seca con sulfato magnésico y se
concentra a presión reducida. Por cromatografía de columna eluyendo
con una mezcla de acetato de etilo/hexano se obtienen 43 mg del
4-[1-(3-flúor-bencil)-7-metoxi-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinazolin-5-il]-piperazina-1-carboxilato
de tert-butilo.
\newpage
Etapa
9
Se disuelve el
4-[1-(3-flúor-bencil)-7-metoxi-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinazolin-5-il]-piperazina-1-carboxilato
de tert-butilo (43 mg) en 4 ml de HCl 2N en etanol
y se calienta a 80ºC durante 20 minutos. Se enfría la mezcla
reaccionante a temperatura ambiente y se le añade éter, precipitando
18 mg de
1-(3-flúor-bencil)-7-metoxi-5-piperazin-1-il-3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-ona,
EM: 371 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Los preparados farmacéuticos para la
administración por diversas vías se formulan del modo indicado en
las tablas. El término "ingrediente activo" o "principio
activo" empleado en las tablas significa uno o varios compuestos
de la fórmula I.
Se mezclan los ingredientes y se envasan en
cápsulas que contienen unos 100 mg cada una; una cápsula equivale
aproximadamente la dosis diaria total.
\vskip1.000000\baselineskip
Se combinan los ingredientes y se granulan
utilizando un disolvente, por ejemplo metanol. A continuación se
seca la formulación y se prensa para obtener tabletas (que contienen
unos 20 mg de principio activo) en una máquina idónea.
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclan los ingredientes para formar una
solución destinada a la administración oral.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelve el principio activo en una porción
del agua para inyección. A continuación se añade una cantidad
suficiente de cloruro sódico con agitación para convertir la
solución en isotónica. Se completa el peso de la solución añadiendo
el resto del agua para inyección, se filtra a través de un filtro de
membrana de 0,2 micras y se envasa en condiciones estériles.
Se funden los ingredientes juntos y se mezclan
sobre un baño de vapor, se vierte la mezcla en moldes, con capacidad
para un peso total de 2,5 g.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se combinan todos los ingredientes, excepto el
agua, y se calientan con agitación a unos 60ºC. Se añade una
cantidad de agua a 60ºC con agitación vigorosa para emulsionar los
ingredientes y después se añade una cantidad suficiente de agua para
completar 100 g.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparan diversas suspensiones acuosas que
contengan aproximadamente del 0,025 al 0,5 por ciento de principio
activo como formulaciones de nebulizador nasal. Las formulaciones
contienen opcionalmente ingredientes inactivos, por ejemplo
celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa sódica, dextrosa,
etcétera. Puede añadirse ácido clorhídrico para ajustar el pH. Las
formulaciones de nebulización nasal pueden administrarse mediante
una bomba calibrada de nebulización nasal, que entrega de 50 a 100
microlitros de formulación por actuación. Un programa típico de
dosificación consiste en 2-4 nebulizaciones cada
4-12 horas.
\newpage
Este ejemplo ilustra los estudios de fijación de
radioligando "in vitro" del compuesto de la fórmula
I.
La actividad de fijación de compuestos de esta
invención "in vitro" se determina del modo siguiente. Se
efectúan por duplicado determinaciones de afinidad de ligando
5-HT_{6} mediante la fijación en competencia de
LSD-[H^{3}] en membranas celulares derivadas de células HEK293
que expresan de modo estable el receptor recombinante
5-HT_{6} humano. Se efectúan por duplicado
determinaciones de afinidad de ligando 5-HT_{2A}
mediante la fijación en competencia de cetanserina-[H^{3}]
(3-(2-(4-(4-fluorbenzoil)piperidino)etil)-2,4-(1H,3H)-quinazolinadiona)
en membranas celulares derivadas de células CHO-K1
que expresan de modo estable el receptor recombinante
5-HT_{2A} humano. Las membranas se preparan a
partir de las líneas celulares HEK293 con arreglo al método descrito
por Monsma y col., Molecular Pharmacology, vol. 43, pp.
320-327, 1993 y a partir de las líneas celulares
CHO-K1 por el método descrito por Bonhaus y col.,
Br. J. Pharmacol. Jun. 115(4), 622-8,
1995.
Para la estimación de la afinidad del receptor
5-HT_{6}, todas las determinaciones se hacen en un
tampón de ensayo que contiene 50 mM Tris-HCl, 10 mM
MgSO_{4}, 0,5 mM EDTA, 1 mM ácido ascórbico, pH 7,4 a 37ºC, en un
volumen de reacción de 250 microlitros. Para la estimación de la
afinidad del receptor 5-HT_{2A}, todas las
determinaciones se hacen en un tampón de ensayo que contiene 50 mM
Tris-HCl, 5 mM de ácido ascórbico, 4 mM de
CaCl_{2}, pH 7,4 a 32ºC, en un volumen de reacción de 250
microlitros.
Se incuban los tubos de ensayo que contienen
LSD-[H^{3}] o cetanserina-[H^{3}] (5 nM), ligando competidor, y
la membrana en un baño de agua en agitación durante 75 min. a 37ºC
(para el 5-HT_{6}) o durante 60 min. a 32ºC (para
el 5-HT_{2A}), se filtran sobre placas Packard
GF-B (pre-impregnadas con un 0,3% de
PEI) empleando un recolector celular Packard de 96 hoyos y se lavan
3 veces en 50 mM Tris-HCl enfriado con hielo. Se
determina el LSD-[H^{3}] o la cetanserina-[H^{3}] fijados
mediante recuento radiactivo por minuto, empleando un aparato
Packard TopCount.
Se cuantifica el desplazamiento del LSD-[H3] o
la cetanserina-[H^{3}] de los sitios de fijación ajustando los
datos de concentración-fijación a una ecuación
lógica de 4 parámetros:
en la que Hill es la pendiente de
Hill, [ligand] es la concentración de radioligando competidor e
IC_{50} es la concentración de radioligando que provoca una
fijación específica semi-máxima de radioligando. El
intervalo o ventana de fijación específica es la diferencia entre
la Bmax y los parámetros
basales.
Aplicando los procedimientos de este ejemplo se
ensayan los compuestos de la fórmula I y se constata que son
antagonistas del 5-HT6 y/o del
5-HT2A. Por ejemplo, el compuesto
1-(2,3-difluor-bencil)-7-etil-5-piperazin-1-il-3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-ona
presenta un pKi de aproximadamente 9,89 para el receptor
5-HT6 y el
1-(3-cloro-bencil)-5-piperazin-1-il-7-trifluormetil-3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-ona
presenta un pKi de aproximadamente 8,89 para el receptor
5-HT_{2A}.
Las propiedades de mejora cognitiva de los
compuestos de la invención se ponen a prueba en un modelo cognitivo
animal: el modelo del trabajo de reconocimiento de objetos. Se
utilizan para ello ratas Wistar macho de 4 meses de edad (Charles
River, Holanda). Se preparan los compuestos a diario, se disuelven
en solución salina fisiológica y se ensayan en tres dosis. La
administración se ejecuta siempre por vía i.p. (volumen inyectado:
1 ml/kg) 60 minutos antes de T1. Pasados 30 minutos de la inyección
del compuesto se inyecta el bromhidrato de escopolamina. Se forman
dos grupos de ensayo iguales con 24 ratas y se ensayan a cargo de
dos personas experimentadoras. El orden de ensayo de las dosis se
determina de modo aleatorio. Los ensayos se efectúan empleando un
doble protocolo en blanco. Se tratan todas las ratas una vez con
cada una de las dosis previstas. El ensayo de reconocimiento de un
objeto se realiza con arreglo al método propuesto por Ennaceur, A.,
Delacour, J., A new one-trial test for
neurobiological studies of memory in rats. 1: Datos de conducta,
Behav. Brain Res. 31, 47-59, 1988.
La presente invención se ha descrito con
referencia a las formas de ejecución específicas de la misma, los
expertos en la materia comprenderán fácilmente que se pueden
introducir diversos cambios y se pueden sustituir compuestos
equivalentes. Además, se pueden introducir modificaciones para
adaptar una situación, material, composición de materias, procesos,
etapa o etapas de proceso particulares a una intención y alcance
objetivo de la presente invención.
Claims (69)
1. Un compuesto de la fórmula (I):
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo,
en la que:
Y es C o S;
m es 1 cuando Y es C y m es 2 cuando Y es S;
n es 1 ó 2;
p es un número de 0 a 3;
q es un número de 1 a 3;
Z es -(CR^{a}R^{b})_{r}- o
-SO_{2}-, en el que r es un número de 0 a 2 y cada uno de R^{a}
y R^{b} con independencia entre sí es hidrógeno o alquilo;
X es CH o N;
cada R^{1} con independencia de su aparición
es: halógeno; alquilo; haloalquilo; heteroalquilo; alcoxi; ciano;
-S(O)_{s}-R^{c};
-C(=O)-NR^{c}R^{d};
-SO_{2}-NR^{c}R^{d};
-N(R^{c})-C(=O)-R^{d}; o
-C(=O) R^{c}; en el que s es un número de 0 a 2 y cada uno de
R^{c} y R^{d} con independencia entre sí es hidrógeno o
alquilo;
R^{2} es arilo opcionalmente sustituido o
heteroarilo opcionalmente sustituido;
R^{2} es con preferencia arilo y con mayor
preferencia fenilo opcionalmente sustituido por uno o varios
trifluormetilo, halógeno, ciano, alquilo
C_{1}-C_{6} o alcoxi
C_{1}-C_{6};
A es -NR^{3}- u -O- en el que R^{3} es:
hidrógeno; alquilo, acilo, amidoalquilo, hidroxialquilo o
alcoxialquilo; R^{3} es con preferencia hidrógeno, alquilo o
amidoalquilo;
cada uno de R^{4} y R^{5} con independencia
entre sí es hidrógeno o alquilo, o uno de R^{4} y R^{5} junto
con R^{3} y los átomos situados entre ambos pueden formar un
anillo de 3 a 7 eslabones que incluye opcionalmente un heteroátomos
de nitrógeno u oxígeno; y
cada uno de R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9} y
R^{10} con independencia entre sí es hidrógeno o alquilo, o uno de
R^{6} y R^{7} junto con R^{10} y los átomos a los que están
unidos pueden formar un anillo de 3 a 7 eslabones, o uno de R^{6}
y R^{7} junto con los átomos a los que están unidos pueden formar
un anillo de 3 a 7 eslabones, o uno de R^{6} y R^{7} junto con
uno de R^{8} y R^{9} y los átomos a los que están unidos pueden
formar un anillo de 3 a 7 eslabones,
con la condición de que se excluye la
7-(6-[1,4]diacepan-1-il-2,2-dioxo-3,4-dihidro-2H-2\lambda^{6}-benzo[1,2,6]tiadiacin-1-ilmetil)-naftalen-2-carboxamidina.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que n es 1.
3. El compuesto de la reivindicación 2, en el
que Z es -(CR^{a}R^{b})_{r}-.
4. El compuesto de la reivindicación 3, en el
que X es N y q es 2.
5. El compuesto de la reivindicación 4, en el
que r es 1.
6. El compuesto de la reivindicación 5, en el
que R^{a} y R^{b} son hidrógeno.
7. El compuesto de la reivindicación 6, en el
que R^{2} es fenilo o naftilo opcionalmente sustituidos por uno o
varios grupos trifluormetilo, halógeno, ciano, alquilo
C_{1}-C_{6} o alcoxi
C_{1}-C_{6}.
8. El compuesto de la reivindicación 7, en el
que R^{2} es fenilo, 2-halofenilo,
3-halofenilo, 4-halofenilo,
2-cianofenilo, 3-cianofenilo,
4-cianofenilo, 2-metoxifenilo,
3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo,
2,3-dihalofenilo, 2,4-dihalofenilo,
2,5-dihalofenilo, 2,6-dihalofenilo,
3,4-dihalofenilo, 3,5-dihalofenilo,
2-metilfenilo, 3-metilfenilo, o
2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuranilo,
en el que cada uno de dichos halógenos con independencia de su
aparición es flúor o cloro.
9. El compuesto de la reivindicación 7, en el
que p es 0 ó 1 y R^{1} es halógeno, alquilo, haloalquilo o
alcoxi.
10. El compuesto de la reivindicación 7, en el
que A es -NR^{3}-.
11. El compuesto de la reivindicación 10, en el
que R^{4} y R^{5} son hidrógeno.
12. El compuesto de la reivindicación 11, en el
que R^{3} es hidrógeno.
13. El compuesto de la reivindicación 11, en el
que R^{3} es alquilo.
14. El compuesto de la reivindicación 10, en el
que R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} son hidrógeno.
15. El compuesto de la reivindicación 6, en el
que R^{2} es heteroarilo opcionalmente sustituido.
16. El compuesto de la reivindicación 7, en el
que A es -O-.
17. El compuesto de la reivindicación 6, en el
que Y es C y m es 1.
18. El compuesto de la reivindicación 17, en el
que R^{2} es fenilo opcionalmente sustituido o naftilo
opcionalmente sustituido.
19. El compuesto de la reivindicación 18, en el
que R^{2} es fenilo, 2-halofenilo,
3-halofenilo, 4-halofenilo,
2-cianofenilo, 3-cianofenilo,
4-cianofenilo, 2-metoxifenilo,
3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo,
2,3-dihalofenilo, 2,4-dihalofenilo,
2,5-dihalofenilo, 2,6-dihalofenilo,
3,4-dihalofenilo, 3,5-dihalofenilo,
2-metilfenilo, 3-metilfenilo, o
2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuranilo,
en el que cada uno de dichos halógenos con independencia de su
aparición es flúor o cloro.
20. El compuesto de la reivindicación 18, en el
que p es 0 ó 1 y R^{1} es halógeno, alquilo, haloalquilo o
alcoxi.
21. El compuesto de la reivindicación 18, en el
que R^{4} y R^{5} son hidrógeno.
22. El compuesto de la reivindicación 21, en el
que A es -NR^{3}-.
23. El compuesto de la reivindicación 22, en el
que R^{3} es hidrógeno.
24. El compuesto de la reivindicación 22, en el
que R^{3} es alquilo.
25. El compuesto de la reivindicación 21, en el
que R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} son hidrógeno.
26. El compuesto de la reivindicación 6 en el
que Y es S y m es 2.
27. El compuesto de la reivindicación 26, en el
que A es -O-.
28. El compuesto de la reivindicación 26, en el
que R^{2} es fenilo opcionalmente sustituido o naftilo
opcionalmente sustituido.
29. El compuesto de la reivindicación 28, en el
que R^{2} es fenilo, 2-halofenilo,
3-halofenilo, 4-halofenilo,
2-cianofenilo, 3-cianofenilo,
4-cianofenilo, 2-metoxifenilo,
3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo,
2,3-dihalofenilo, 2,4-dihalofenilo,
2,5-dihalofenilo, 2,6-dihalofenilo,
3,4-dihalofenilo, 3,5-dihalofenilo,
2-metilfenilo, 3-metilfenilo, o
2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuranilo,
en el que cada uno de dichos halógenos con independencia de su
aparición es flúor o cloro.
30. El compuesto de la reivindicación 28, en el
que p es 0 ó 1 y R^{1} es halógeno, metilo, etilo, trifluormetilo
o metoxi.
31. El compuesto de la reivindicación 28, en el
que R^{4} y R^{5} son hidrógeno.
32. El compuesto de la reivindicación 31, en el
que A es -NR^{3}-.
33. El compuesto de la reivindicación 32, en el
que R^{3} es hidrógeno.
34. El compuesto de la reivindicación 32, en el
que R^{3} es alquilo.
35. El compuesto de la reivindicación 31, en el
que R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} son hidrógeno.
36. El compuesto de la reivindicación 1, dicho
compuesto se ajusta a la fórmula (II)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X, Y, Z, A, R^{1},
R^{2}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9},
R^{10}, m, n, y p tienen los significados definidos en la
reivindicación
1.
37. El compuesto de la reivindicación 1, dicho
compuesto se ajusta a la fórmula (III):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
s es un número de 0 a 4;
cada R^{11} con independencia de su aparición
es alquilo, alcoxi, halógeno, ciano o haloalquilo; y
X, Y, A, R^{1}, R^{2}, R^{4}, R^{5},
R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{a}, R^{b}, m,
n, p y r tienen los significados definidos en la reivindicación
1.
\newpage
38. El compuesto de la reivindicación 37, dicho
compuesto se ajusta a la fórmula (IV):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Y, A, R^{1}, R^{2},
R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10},
R^{11}, R^{a}, R^{b}, m, n, p, r y s tienen los significados
definidos en la reivindicación
37.
39. El compuesto de la reivindicación 38, en el
que r es 1 y R^{a} y R^{b} son hidrógeno.
40. El compuesto de la reivindicación 39, en el
que n es 1 y R^{4} y R^{5} son hidrógeno.
41. El compuesto de la reivindicación 40, en el
que X es N.
42. El compuesto de la reivindicación 41, en el
que R^{6}, R^{7}, R^{8}, y R^{9} son hidrógeno.
43. El compuesto de la reivindicación 38, dicho
compuesto se ajusta a la fórmula (V):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, p y
s tienen los significados definidos en la reivindicación
38.
44. El compuesto de la reivindicación 43, en el
que R^{6}, R^{7}, R^{8}, y R^{9} son hidrógeno.
45. El compuesto de la reivindicación 44, en el
que R^{3} es hidrógeno.
46. El compuesto de la reivindicación 44, en el
que R^{3} es alquilo.
47. El compuesto de la reivindicación 44, en el
que R^{3} es acetamidilo.
48. El compuesto de la reivindicación 44, en el
que p es 0 ó 1 y R^{1} es alquilo, halógeno, alcoxi o
haloalquilo.
49. El compuesto de la reivindicación 44, en el
que s es 1 y R^{11} es alquilo, halógeno, alcoxi, ciano o
haloalquilo.
50. El compuesto de la reivindicación 44, en el
que s es 0, 1 ó 2 y cada R^{11} con independencia de su aparición
es alquilo, halógeno, alcoxi, ciano o haloalquilo.
51. El compuesto de la reivindicación 44, en el
que s es 0, 1 ó 2 y cada R^{11} con independencia de su aparición
es flúor o cloro.
52. El compuesto de la reivindicación 44, en el
que p es 0 ó 1 y R^{1} es metilo, etilo, metoxi, flúor o
trifluormetilo.
53. El compuesto de la reivindicación 38, dicho
compuesto se ajusta a la fórmula (VI):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, p y
s tienen los significados definidos en la reivindicación
38.
54. El compuesto de la reivindicación 53, en el
que R^{6}, R^{7}, R^{8}, y R^{9} son hidrógeno.
55. El compuesto de la reivindicación 54, en el
que R^{3} es hidrógeno.
56. El compuesto de la reivindicación 54, en el
que R^{3} es alquilo.
57. El compuesto de la reivindicación 54, en el
que R^{3} es acetamidilo.
58. El compuesto de la reivindicación 54, en el
que p es 0 ó 1 y R^{1} es alquilo, halógeno, alcoxi o
haloalquilo.
59. El compuesto de la reivindicación 54, en el
que s es 0, 1 ó 2 y R^{11} es alquilo, halógeno, alcoxi, ciano o
haloalquilo.
60. El compuesto de la reivindicación 54, en el
que s es 2 y cada R^{11} con independencia de su aparición es
alquilo, halógeno, alcoxi, ciano o haloalquilo.
61. El compuesto de la reivindicación 54, en el
que p es 0 ó 1 y R^{1} es metilo, etilo, metoxi, flúor o
trifluormetilo.
62. El compuesto de la reivindicación 58, en el
que s es 0, 1 ó 2 y cada R^{11} con independencia de su aparición
es flúor o cloro.
\newpage
63. El compuesto de la reivindicación 38, dicho
compuesto se ajusta a la fórmula (VII):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}, R^{6},
R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, p y s tienen los
significados definidos en la reivindicación
38.
64. El compuesto de la reivindicación 1, dicho
compuesto se elige entre:
1-bencil-5-piperazin-1-il-3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-ona;
1-bencil-3-metil-5-piperazin-1-il-3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-ona;
1-(3-flúor-bencil)-5-piperazin-1-il-3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-ona;
1-(4-flúor-bencil)-5-piperazin-1-il-3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-ona;
1-(2-flúor-bencil)-5-piperazin-1-il-3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-ona;
1-(4-cloro-bencil)-5-piperazin-1-il-3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-ona;
1-(2-cloro-bencil)-5-piperazin-1-il-3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-ona;
1-(3-cloro-bencil)-5-piperazin-1-il-3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-ona;
1-(3,4-difluor-bencil)-5-piperazin-1-il-3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-ona;
1-(3,4-dicloro-bencil)-5-piperazin-1-il-3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-ona;
1-(2,3-difluor-bencil)-5-piperazin-1-il-3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-ona;
1-(2,3-dicloro-bencil)-5-piperazin-1-il-3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-ona;
1-(3-cloro-2-flúor-bencil)-5-piperazin-1-il-3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-ona;
1-(2-flúor-bencil)-3-metil-5-piperazin-1-il-3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-ona;
1-(3-flúor-bencil)-3-metil-5-piperazin-1-il-3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-ona;
1-(4-flúor-bencil)-3-metil-5-piperazin-1-il-3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-ona;
3-(3-metil-2-oxo-5-piperazin-1-il-3,4-dihidro-2H-quinazolin-1-ilmetil)-benzonitrilo;
3-etil-1-(4-flúor-bencil)-5-piperazin-1-il-3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-ona;
2-(1-bencil-2-oxo-5-piperazin-1-il-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-acetamida;
1-bencil-3-etil-5-piperazin-1-il-3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-ona;
2-[1-(3-flúor-bencil)-2-oxo-5-piperazin-1-il-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il]-acetamida;
1-(3-flúor-bencil)-5-piperazin-1-il-3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-ona;
2,2-dióxido de
1-bencil-3-metil-5-piperazin-1-il-3,4-dihidro-1H-benzo[1,2,6]tiadiazina;
2,2-dióxido de
1-(3-flúor-bencil)-5-piperazin-1-il-3,4-dihidro-1H-benzo[1,2,6]tiadiazina;
2,2-dióxido de
1-(4-flúor-bencil)-5-piperazin-1-il-3,4-dihidro-1H-benzo[1,2,6]tiadiazina;
2,2-dióxido de
1-(2-flúor-bencil)-5-piperazin-1-il-3,4-dihidro-1H-benzo[1,2,6]tiadiazina;
2,2-dióxido de
1-bencil-5-piperazin-1-il-3,4-dihidro-1H-benzo[1,2,6]tiadiazina;
2,2-dióxido de
1-(2-cloro-bencil)-5-piperazin-1-il-3,4-dihidro-1H-benzo[1,2,6]tiadiazina;
2,2-dióxido de
1-(3-cloro-bencil)-5-piperazin-1-il-3,4-dihidro-1H-benzo[1,2,6]tiadiazina;
2,2-dióxido de
1-(3,4-difluor-bencil)-5-piperazin-1-il-3,4-dihidro-1H-benzo[1,2,6]tiadiazina;
2,2-dióxido de
1-(4-cloro-bencil)-5-piperazin-1-il-3,4-dihidro-1H-benzo[1,2,6]tiadiazina;
2,2-dióxido de
1-(3,4-dicloro-bencil)-5-piperazin-1-il-3,4-dihidro-1H-benzo[1,2,6]tiadiazina;
2,2-dióxido de
1-(2,3-difluor-bencil)-5-piperazin-1-il-3,4-dihidro-1H-benzo[1,2,6]tiadiazina;
2,2-dióxido de
1-(2,3-dicloro-bencil)-5-piperazin-1-il-3,4-dihidro-1H-benzo[1,2,6]tiadiazina;
2,2-dióxido de
1-(3-cloro-2-flúor-bencil)-5-piperazin-1-il-3,4-dihidro-1H-benzo[1,2,6]tiadiazina;
2,2-dióxido de
1-(3-flúor-bencil)-5-piperazin-1-il-3,4-dihidro-1H-benzo[1,2,6]tiadiazina;
1-bencil-5-piperazin-1-il-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona;
1-(2-flúor-bencil)-5-piperazin-1-il-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona;
1-(3-flúor-bencil)-5-piperazin-1-il-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona;
1-bencil-3-isopropil-5-piperazin-1-il-3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-ona;
1-(2-flúor-bencil)-3-isopropil-5-piperazin-1-il-3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-ona;
1-(3-cloro-bencil)-3-isopropil-5-piperazin-1-il-3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-ona;
1-(2,3-difluor-bencil)-3-isopropil-5-piperazin-1-il-3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-ona;
1-(2-metil-bencil)-5-piperazin-1-il-3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-ona;
1-(4-flúor-bencil)-3-isopropil-5-piperazin-1-il-3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-ona;
1-(3-flúor-bencil)-3-isopropil-5-piperazin-1-il-3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-ona;
1-(2-metil-bencil)-5-piperazin-1-il-3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-ona;
1-(2-cloro-bencil)-7-metil-5-piperazin-1-il-3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-ona;
1-(2-flúor-bencil)-7-metil-5-piperazin-1-il-3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-ona;
2,2-dióxido de
1-(2-metil-bencil)-5-piperazin-1-il-3,4-dihidro-1H-benzo[1,2,6]tiadiazina;
1-(2,3-dimetil-bencil)-5-piperazin-1-il-3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-ona;
1-(2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofurano-7-ilmetil)-5-piperazin-1-il-3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-ona;
1-(2,6-dimetil-bencil)-5-piperazin-1-il-3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-ona;
1-bencil-5-piperazin-1-il-7-trifluormetil-3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-ona;
1-(3-flúor-bencil)-7-metil-5-piperazin-1-il-3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-ona;
1-bencil-7-etil-5-piperazin-1-il-3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-ona;
7-etil-1-(3-flúor-bencil)-5-piperazin-1-il-3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-ona;
7-etil-1-(2-flúor-bencil)-5-piperazin-1-il-3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-ona;
1-(2-cloro-bencil)-7-etil-5-piperazin-1-il-3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-ona;
1-(3-flúor-bencil)-7-metoxi-5-piperazin-1-il-3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-ona;
1-(2,6-difluor-bencil)-5-piperazin-1-il-3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-ona;
1-(2-flúor-bencil)-5-piperazin-1-il-7-trifluormetil-3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-ona;
1-(3-flúor-bencil)-5-piperazin-1-il-7-trifluormetil-3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-ona;
1-bencil-6-flúor-5-piperazin-1-il-3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-ona;
1-(3-cloro-bencil)-7-etil-5-piperazin-1-il-3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-ona;
1-(2,3-difluor-bencil)-7-etil-5-piperazin-1-il-3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-ona;
1-(2-flúor-bencil)-7-metil-5-(4-metil-piperazin-1-il)-3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-ona;
1-(3-flúor-bencil)-5-(4-metil-piperazin-1-il)-3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-ona;
1-(2,6-difluor-bencil)-7-etil-5-piperazin-1-il-3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-ona;
7-etil-5-piperazin-1-il-1-(2-trifluormetil-bencil)-3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-ona;
y
1-(3-cloro-bencil)-5-piperazin-1-il-7-trifluormetil-3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-ona.
\vskip1.000000\baselineskip
65. Una composición farmacéutica que contiene
una cantidad eficaz del compuesto de la reivindicación 1 mezclado
con un excipiente farmacéuticamente aceptable.
66. Uso de un compuesto según una cualquiera de
las reivindicaciones de 1 a 64 para la fabricación de un medicamento
útil para el tratamiento de un estado patológico del sistema
nervioso central de un sujeto.
67. El uso según la reivindicación 66, en el que
la enfermedad se elige entre psicosis, esquizofrenia, manías
depresivas, trastornos neurológicos, trastornos de memoria,
trastornos por déficit de atención, enfermedad de Parkinson,
esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Alzheimer, trastornos
de ingestión de alimentos y enfermedad de Huntington.
68. El uso de un compuesto según la
reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento útil para el
tratamiento de trastornos del tracto gastrointestinal de un
sujeto.
69. Un método para la obtención de un compuesto
de la reivindicación 38, que consiste en hacer reaccionar un
compuesto de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Y, A, R^{1}, R^{2},
R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10},
R^{11}, R^{a}, R^{b}, m, n, p, r y s tienen los significados
definidos en la reivindicación
37;
\newpage
con una amina heterocíclica de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
para obtener el compuesto de la
reivindicación
38.
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