BRPI0613430A2 - compostos derivados de benzimidazol, uso dos mesmos, método para a preparação destes e composição farmacêutica - Google Patents

compostos derivados de benzimidazol, uso dos mesmos, método para a preparação destes e composição farmacêutica Download PDF

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benzyl
hydrogen
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Timothy D Owens
Steven Sethofer
Keith Adrian Murray Walker
Shu-Hai Zhao
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Hoffmann La Roche
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Abstract

COMPOSTOS DERIVADOS DE BENZIMADOL, USO DOS MESMOS, MéTODO PARA A PREPARAçãO DESTES E COMPOSIçãO FARMACêUTICA. A presente invenção refere-se a compostos da fórmula I: ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes em que m, n, X, Ar, R^1^, R^2^, R^3^, R^4^ e R^5^ são como definidos aqui. São também fornecidos métodos para preparação, composições compreendendo, e métodos para uso de compostos de fórmula I.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSTOS DERIVADOS DE BENZIMIDAZOL, USO DOS MESMOS, MÉTODOPARA A PREPARAÇÃO DESTES E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA".
Esta invenção refere-se aos compostos de benzimidazolona edi-hidroindolona substituídos, e composições associadas, métodos para usocomo agentes terapêuticos, e métodos de preparação destes.
A invenção fornece compostos da fórmula I:
<formula>formula see original document page 2</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável destes,
em que:
m é de O a 3;
η é 1 ou 2;
Xé:
-NRa-;
-O-;
-S-;
-CRbRc-; ou
-C(O)-;
em que:
Ra é hidrogênio ou alquila;
Rb é hidrogênio, flúor ou alquila;
Rc é hidrogênio, flúor, alquila, hidróxi; ou alcóxi; ou
Rb e Rcjuntos formam oxo; ou
Rb e Rc juntos com o átomo ao qual eles são ligados podem for-
mar um anel opcionalmente substituído de três a seis membros que opcio-nalmente inclui um heteroátomo selecionado de O, N e S;
Ar é:
arila opcionalmente substituída; ouheteroarila opcionalmente substituída;
R1 é um grupo da fórmula ;
ρ é de 1 a 4;
Yé:
-O-;
-NRd-; ou
-CReRf-;
em que Rd1 Re e Rf cada qual independentemente é hidrogêniocada R2 é independentemente:halo;alquila;haloalquila;haloalcóxi;alcóxi;
heteroalquila;ciano;
-(CH2)q-S(O)r-R9;-(CH2)q-C(=0)-NRhRi;-(CH2)q-SO2-NRhRi;-(CH2)q-N(Rj)-C(=0)-Rk, ou-(CH2)q-C(=0)-Rk;
q é O ou 1;r é de O a 2; e
R9, Rh, R1 e Rj cada qual independentemente é hidro-
gênio ou alquila, e Rk é hidrogênio, alquila, alcóxi ou hidróxi;
R3 e R4 cada qual independentemente é hidrogênio ou alquila;R5 e R6 cada qual independentemente é hidrogênio ou alquila; eR7 e R8 cada qual independentemente é hidrogênio ou alquila;
ou alquila;
em que:R7 e R8 juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligadospodem formar um anel opcionalmente substituído de quatro a sete membrosque opcionalmente inclui um heteroátomo adicional selecionado de O, N e S;
ou
um de R7 e R8 e um de R5 e R6 juntamente com os átomos aosquais eles são ligados podem formar um anel opcionalmente substituído dequatro a sete membros que opcionalmente inclui um heteroátomo adicionalselecionado de O, N e S; ou
um de R7 e R8 juntamente com Rd e os átomos aos quais elessão ligados podem formar um anel opcionalmente substituído de quatro asete membros que opcionalmente inclui um heteroátomo adicional selecio-nado de O, N e S; ou
um de R7 e R8 e um de Re e Rf juntamente com os átomos aosquais eles são ligados podem formar um anel de quatro a sete membros queopcionalmente inclui um heteroátomo adicional selecionado de O, N e S.
A invenção também fornece composições compreendendo, mé-todos para uso, e métodos para preparação dos compostos acima mencio-nados.
As ações de 5-hidroxitriptamina (5-HT) como um neurotransmis-sor modulatório principal no cérebro são mediadas através de várias famíliasde receptor denominadas 5-HT1, 5-HT2, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5, 5-HT6, e 5-HT7. Com base em um nível elevado de mRNA de receptor 5-HT6 no cére-bro, foi estabelecido que o receptor 5-HT6 pode desempenhar um papel napatologia e tratamento de distúrbios do sistema nervoso central. Em particu-lar, Iigandos seletivos de 5-HT2 e seletivos de 5-HT6 foram identificadoscomo potencialmente úteis no tratamento de certos distúrbios do CNS taiscomo doença de Parkinson, doença de Huntington, ansiedade, depressão,depressão maníaca, psicoses, epilepsia, distúrbios obsessivos compulsivos,distúrbios de humor, enxaqueca, doença de Alzheimer (realce de memóriacognitiva), distúrbios do sono, distúrbios de alimentação tais como anorexia,bulimia e obesidade, ataques de pânico, acatisia, distúrbio de hiperatividadede déficit de atenção (ADHD), distúrbio de déficit de atenção (ADD), absti-.nência de abuso de droga tal como cocaína, etanol, nicotina e benzodiaze-pínicos, esquizofrenia, e também distúrbios associados com trauma espinhale/ou dano de cabeça tal como hidrocéfalo. Tais compostos são também su-postos ser de uso no tratamento de certos distúrbios gastrointestinais (GI)tais como distúrbio do intestino funcional. Veja por exemplo, B.L. Roth et al.,J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 268, páginas 1403-14120, D. R. Sibley et al.,Mol. Pharmacol., 1993, 43, 320-327, A.J. Sleight et al., Neurotransmission,1995, 11, 1-5, e A. J. Sleight et al., Serotonin ID Research Alert, 1997, 2(3), 115-8.
Embora alguns moduladores de 5-HT6 e 5-HT2A tenham sidodescritos, continua a existir uma necessidade para compostos que são úteispara modular o receptor 5-HT6, o receptor 5-HT2A, ou ambos.
A invenção fornece compostos de benzimidazolona e di-hidroindolona, composições relacionadas, métodos para uso como agentesterapêuticos, e métodos de preparação destes.
Todas as publicações citadas nesta descrição são incorporadasaqui por referência em sua totalidade.
A menos que de outra maneira estabelecido, os seguintes ter-mos empregados neste Pedido, incluindo a especificação e reivindicações,têm as definições fornecidas abaixo. Deve-se observar que, como emprega-do na especificação e nas reivindicações anexas, as formas singulares"um/uma," e "o/a" incluem os referentes plurais a menos que o contexto cla-ramente dite de outra maneira.
"Agonista" refere-se a um composto que realce a atividade deoutro composto ou sítio receptor.
"Alquila" significa a porção de hidrocarboneto saturada linear ouramificada monovalente, consistindo somente de átomos de carbono e hi-drogênio, tendo de um a doze átomos de carbono. "Alquila inferior" refere-sea um grupo alquila de um a seis átomos de carbono (isto é, "CrC6 alquila").
Exemplos de grupos alquila incluem, porém não são limitados a, metila, etila,propila, isopropila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, n-hexila, octila,dodecila, e similares."Alquileno" significa um radical de hidrocarboneto divalente satu-rado linear de um a seis átomos de carbono ou um radical de hidrocarbonetodivalente saturado ramificado de três a seis átomos de carbono, por exem-plo, metileno, etileno, 2,2-dimetiletileno, propileno, 2-metilpropileno, butileno,pentileno, e similares.
"Alquenileno" significa um radical de hidrocarboneto divalenteinsaturado linear de dois a seis átomos de carbono ou um radical de hidro-carboneto divalente saturado ramificado de três a seis átomos de carbono,por exemplo, etenileno (-CH=CH-), 2,2-dimetiletenileno, propenileno,2-metilpropenileno, butenileno, pentenileno, e similares.
"Alcóxi" significa uma porção da fórmula -OR, em que R é umaporção de alquila como definida aqui. Exemplos de porções de alcóxi inclu-em, porém não são limitadas a, metóxi, etóxi, isopropóxi, e similares.
"Aminoalcóxi" significa um grupo -ORR' em que R' é amino e R éalquileno. Exemplarmente aminoalcóxi inclui aminoetóxi, 2-aminopropilóxi, 3-aminopropilóxi, e similares.
A porção amino de "aminoalcóxi" pode ser subs-tituída uma vez ou duas vezes com alquila para fornecer "alquilaminoalcóxi"e "dialquilaminoalcóxi" respectivamente. "Alquilaminoalcóxi" inclui metilami-noetoxila, metilaminopropilóxi, etilaminoetóxi, e similares. "Dialquilaminoal-cóxi" inclui dimetilaminoetoxila, dimetilaminopropilóxi, N-metil-N-etilaminoetóxi, e similares.
"Antagonista" refere-se a um composto que diminui ou previne aação de outro composto ou sítio receptor.
"Arila" significa uma porção de hidrocarboneto aromático cíclicomonovalente consistindo em um anel aromático mono-, bi- ou tricíclico. Ogrupo arila pode ser opcionalmente substituído como definido aqui. Exem-plos de porções de arila incluem, porém não são limitadas a, fenila, naftila,naftalenila, fenantrila, fluorenila, indenila, pentalenila, azulenila, oxidifenila,bifenila, metilenodifenila, aminodifenila, difenilsulfidila, difenilsulfonila, difeni-lisopropilidenila, benzodioxanila, benzofuranila, benzodioxilila, benzopiranila,benzoxazinila, benzoxazinonila, benzopiperadinila, benzopiperazinila, ben-zopirrolidinila, benzomorfolinila, metilenodioxifenila, etilenodioxifenila, e simi-lares, incluindo derivados parcialmente hidrogenados destes.
"Arileno" significa um radical arila divalente em que arila é comodefinida aqui. "Arileno" inclui, por exemplo, orto-, meta- e para- fenileno (1,2-fenileno, 1,3-fenileno e 1,4-fenileno respectivamente), que podem ser opcio-nalmente substituídos como definido aqui.
"Arilalquila" e "Aralquila", que podem ser empregados alterna-damente, significam um radical -RaRb onde Ra é um grupo alquileno e Rb éum grupo arila como definido aqui; por exemplo, benzila, feniletila, 3-(3-clorofenil)-2-metilpentila, e similares são exemplos de arilalquila.
"Cicloalquila" significa uma porção carbocíclica saturada consis-tindo em anéis mono- ou bicíclicos. Cicloalquila pode opcionalmente sersubstituída com um ou mais substituintes, em que cada substituinte é inde-pendentemente hidróxi, alquila, alcóxi, halo, haloalquila, amino, monoalqui-lamino, ou dialquilamino, a menos que de outra maneira especificamenteindicado. Exemplos de porções de cicloalquila incluem, porém não são limi-tadas a, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, e simi-lares, incluindo derivados parcialmente insaturados destes tais como ciclo-hexenila, ciclopentenila, e similares.
"Cicloalquilalquila" significa uma porção da fórmula -R'-R", ondeR' é alquileno e R" é cicloalquila como definido aqui.
"Heteroalquila" significa um radical alquila como definido aqui emque um, dois ou três átomos de hidrogênio foram substituídos com um subs-tituinte independentemente selecionado do grupo consistindo em -ORa,-NRbRc, e -S(O)nRd (onde η é um número inteiro de 0 a 2), com o entendi-mento de que o ponto de ligação do radical heteroalquila é através de umátomo de carbono, em que Ra é hidrogênio, acila, alquila, cicloalquila, oucicloalquilalquila; Rb e Rc são independentemente um do outro hidrogênio,acila, alquila, cicloalquila, ou cicloalquilalquila; e quando η for 0, Rd é hidro-gênio, alquila, cicloalquila, ou cicloalquilalquila, e quando η for 1 ou 2, Rd éalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, amino, acilamino, monoalquilamino, oudialquilamino. Exemplos representativos incluem, porém não são limitados a,2-hidroxietila, 3-hidroxipropila, 2-hidróxi-1 -hidroximetiletila, 2,3-di-hidroxipropila, 1-hidroximetiletila, 3-hidroxibutila, 2,3-di-hidroxibutila, 2-hidróxi-1 -metilpropila, 2-aminoetila, 3-aminopropila, 2-metilsulfoniletila, ami-nossulfonilmetila, aminossulfoniletila, aminossulfonilpropila, metilaminossul-fonilmetila, metilaminossulfoniletila, metilaminossulfonilpropila, e similares.
"Heteroarila" significa um radical monovalente monocíclico oubicíclico de 5 a 12 átomos de anel tendo pelo menos um anel aromático con-tendo um, dois, ou três heteroátomos de anel selecionados de N, O, ou S, osátomos de anel restantes sendo C, com o entendimento de que o ponto deligação do radical de heteroarila estará em um anel aromático. O anel deheteroarila pode ser opcionalmente substituído como definido aqui. Exem-plos de porções de heteroarila incluem, porém não são limitadas a, imidazoli-la, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, pirazi-nila, tienila, benzotienila, tiofenila, furanila, piranila, piridila, piridinila, piridazi-la, pirrolila, pirazolila, pirimidila, quinolinila, isoquinolinila, benzofurila, benzo-tiofenila, benzotiopiranila, benzimidazolila, benzo-oxazolila, benzo-oxadiazolila, benzotiazolila, benzotiadiazolila, benzopiranila, indolila, isoindo-Iila1 triazolila, triazinila, quinoxalinila, purinila, quinazolinila, quinolizinila, nafti-ridinila, pteridinila, carbazolila, azepinila, diazepinila, acridinila e similares,incluindo derivados parcialmente hidrogenados destes.
"Heteroarileno" significa um radical de heteroarila divalente emque heteroarila é como definidoaaqui. "Heteroarileno" pode ser opcionalmen-te substituído como definido aqui. "Heteroarileno" inclui, por exemplo, indoli-leno, pirimidinileno, e similares.
Os termos "halo" e "halogênio", que podem ser empregados al-ternadamente, referem-se a um substituinte flúor, cloro, bromo, ou iodo.
"Haloalquila" significa alquila como definida aqui em que um oumais hidrogênios foram substituídos com o mesmo ou halogênios diferentes.Haloalquilas exemplares incluem -CH2CI, -CH2CF3, -CH2CCI3, perfluoroal-quila (por exemplo, -CF3), e similares.
"Heterocicloamino" significa um anel saturado em que pelo me-nos um átomo de anel é N, NH ou N-alquila e os átomos de anel restantesformam um grupo alquileno."Heterociclila" significa uma porção saturada monovalente, con-sistindo em um a três anéis, incorporando um, dois, ou três ou quatro hete-roátomos (escolhidos de nitrogênio, oxigênio ou enxofre). O anel de hetero-ciclila pode ser opcionalmente substituído como definido aqui. Exemplos deporções de heterociclila incluem, porém não são limitadas a, azetidinila, pi-peridinila, piperazinila, homopiperazinila, azepinila, pirrolidinila, pirazolidinila,imidazolinila, imidazolidinila, piridinila, piridazinila, pirimidinila, oxazolidinila,isoxazolidinila, morfolinila, tiazolidinila, isotiazolidinila, quinuclidinila, quinoli-nila, isoquinolinila, benzimidazolila, tiadiazolilidinila, benzotiazolidinila, ben-zoazolilidinila, di-hidrofurila, tetra-hidrofurila, di-hidropiranila, tetra-hidropiranila, tiamorfolinila, tiamorfolinilsulfóxido, tiamorfolinilsulfona, di-hidroquinolinila, diidrisoquinolinila, tetra-hidroquinolinila, tetra-hidroisoquinolinila, e similares, incluindo derivados parcialmente insaturadosdestes.
"Heterociclilóxi" significa um grupo -OR em que R é heterociclila.
"Heterociclilóxi" inclui, por meio de exemplo, azetidinilóxi, pirrolidinilóxi, pipe-ridinilóxi, azepinilóxi e similares.
"Heterociclilalcóxi" significa um grupo -ORR' em que R' é hetero-ciclila e R é alquileno. Heterociclilalcóxi exemplar inclui azetinilmetóxi, pirolo-dinilmetóxi, piperidinilmetóxi, azetiniletóxi, pirolodiniletóxi, piperidiniletóxi esimilares.
Opcionalmente substituído", quando empregado em associaçãocom "arila", "arileno", fenila", "fenileno", "heteroarila", heteroarileno ou "hete-rociclila", significa uma arila, arileno, fenila, fenileno, heteroarila, heteroarile-no, ou heterociclila que é opcionalmente substituída independentementecom um a quatro substituintes, preferivelmente um ou dois substituintes se-lecionados de alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heteroalquila, hidroxial-quila, heteroalquilamino, heteroalcóxi, halo, nitro, ciano, hidróxi, alcóxi, ami-no, acilamino, monoalquilamino, dialquilamino, haloalquila, haloalcóxi, hete-roalquila, -COR (onde R é hidrogênio, alquila, fenila ou fenilalquila), -(CR'R")n-COOR (onde η é um número inteiro de 0 a 5, R' e R" são indepen-dentemente hidrogênio ou alquila, e R é hidrogênio, alquila, cicloalquila, ei-cloalquilalquila, fenila ou fenilalquila), ou -(CR'R")n-CONRaRb (onde η é umnúmero inteiro de 0 a 5, R' e R" são independentemente hidrogênio ou alqui-Ia1 e Ra e Rb são, independentemente um do outro, hidrogênio, alquila, ci-cloalquila, cicloalquilalquila, fenila ou fenilalquila.
"Grupo de partida" significa o grupo com o significado conven-cionalmente associado com ele em química orgânica sintética, isto é, umátomo ou grupo deslocável sob condições de reação de substituição. Exem-plos de grupos de partida incluem, porém não são limitados a, halogênio,alcano- ou arilenossulfonilóxi, tais como metanossulfonilóxi, etanossulfoniló-xi, tiometila, benzenossulfonilóxi, tosilóxi, e tienilóxi, dialofosfinoilóxi, opcio-nalmente substituído benzilóxi, isopropilóxi, acilóxi, e similares.
"Modulador" significa uma molécula que interage com um alvo.As interações incluem, porém não são limitadas a, agonista, antagonista, esimilares, como definido aqui.
"Opcional" ou "opcionalmente" significa que a circunstância ouevento subseqüentemente descrito pode porém necessitar não ocorrer, eque a descrição inclui casos onde o evento ou circunstânia ocorre e casosem que não ocorre.
"Estado de doença" significa qualquer doença, condição, sinto-ma, ou indicação.
"Solvente orgânico inerte" ou "solvente inerte" significa que osolvente é inerte sob as condições da reação que estão sendo descritas emconjunto com ele, incluindo por exemplo, benzeno, tolueno, acetonitrilo, te-tra-hidrofurano, Ν,Ν-dimetilformamida, clorofórmio, cloreto de metileno oudiclorometano, dicloroetano, éter de dietila, acetato de etila, acetona, cetonade etila de metila, metanol, etanol, propanol, isopropanol, terc-butanol, dio-xano, piridina, e similares. A menos que especificado ao contrário, os solven-tes usados nas reações da presente invenção são solventes inertes.
"Farmaceuticamente aceitável" significa aquele que é útil napreparação de uma composição farmacêutica que é geralmente segura, não-tóxica, e nem biologicamente nem de outra maneira indesejável e inclui a-quele que é aceitável para uso veterinário bem como farmacêutico humano."Sais farmaceuticamente aceitáveis" de um composto significasais que são farmaceuticamente aceitáveis, como definido aqui, e que pos-suem a atividade farmacológica desejada do composto origem. Tais saisincluem:
sais de adição de ácido formados com ácidos inorgânicos taiscomo ácido clorídricoo, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácidofosfórico, e similares; ou formados com ácidos orgânicos tais como ácidoacético, ácido benzenossulfônico, ácido benzoico, ácido canforsulfônico, áci-do cítrico, ácido etanossulfônico, ácido fumárico, ácido glico-heptônico, ácidoglucônico, ácido glutâmico, ácido glicólico, ácido hidroxinaftoico, ácido 2-hidroxietanossulfônico, ácido lático, ácido maleico, ácido málico, ácido malô-nico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido mucônico, ácido 2-naftalenossulfônico, ácido propiônico, ácido salicílico, ácido succínico, ácidotartárico, ácido p-toluenossulfônico, ácido trimetilacético, e similares; ousais formados quando um próton acídico presente no composto origem forsubstituído por um íon de metal, por exemplo, um íon de metal álcali, um íonalcalino-terroso, ou um íon de alumínio; ou coordenar-se com uma base or-gânica ou inorgânica. Bases orgânicas aceitáveis incluem dietanolamina,etanolamina, N-metilglucamina, trietanolamina, trometamina, e similares.Bases inorgânicas aceitáveis incluem hidróxido de alumínio, hidróxido decálcio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio e hidróxido de sódio.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis preferidos são os saisformados de ácido acético, ácido clorídricoo, ácido sulfúrico, ácido metanos-sulfônico, ácido maleico, ácido fosfórico, ácido tartárico, ácido cítrico, sódio,potássio, cálcio, zinco, e magnésio.
Deve-se entender que todas as referências aos sais farmaceuti-camente aceitáveis incluem formas de adição de solvente (solvatos) ou for-mas de cristal (polimorfas) como definido aqui, do mesmo sal de adição deácido.
"Grupo protetor" ou "grupo de proteção" significa o grupo queseletivamente bloqueia um sítio reativo em um composto multifuncional demodo que uma reação química possa ser realizada seletivamente em outrosítio reativo não protegido no significado convencionalmente associado comele em química sintética. Certos processos desta invenção contam com osgrupos protetores para bloquear átomos de nitrogênio e/ou oxigênio reativospresentes nos reagentes. Por exemplo, os termos "grupo de proteção deamino" e "grupo de proteção de nitrogênio" são empregados alternadamenteaqui e referem-se àqueles grupos orgânicos destinados a proteger o átomode nitrogênio contra reações indesejáveis durante procedimentos sintéticos.
Grupos de proteção de nitrogênio exemplares incluem, porém não são limi-tados a, trifluoroacetila, acetamido, benzila (Bn)1 benziloxicarbonila (carbo-benzilóxi, CBZ), p-metoxibenziloxicarbonila, p-nitrobenziloxicarbonila, terc-butoxicarbonila (BOC), e similares. O versado na técnica saberá como esco-lher um grupo para a facilidade de remoção e para a capacidade de suportaras seguintes reações.
"Solvatos" significa formas de adição de solvente que contêmquantidades estoiquiométrica ou não-estoiquiométrica de solvente. Algunscompostos têm uma tendência de capturar uma taxa molar fixa de moléculasde solvente no estado sólido cristalino, desse modo formando um solvato.
Se o solvente for água, o solvato formado será um hidrato, quando o solven-te for álcool, o solvato formado será um alcoolato. Hidratos são formadospela combinação de uma ou mais moléculas de água com uma das substân-cias nas quais a água retém seu estado molecular como H2O, tal combina-ção sendo capaz de formar um ou mais hidratos.
"Indivíduo" significa mamíferos e não-mamíferos. Mamíferos sig-nifica qualquer membro da classe de mamífero incluindo, porém não limitadaa, humanos; primatas não-humanos tais como chimpanzé e outros macacose espécies de macaco; animais de fazenda tais como gado, cavalos, ovelha,cabras, e porco; animais domésticos tais como coelhos, cachorros, e gatos;animais de laboratório incluindo roedor, tal como ratos, camundongos, e co-baias; e similares. Exemplos de não-mamíferos incluem, porém não são limi-tados a, pássaros, e similares. O termo "indivíduo" não denota uma idade ousexo particular.
"Quantidade terapeuticamente eficaz" significa uma quantidadede um composto que, quando administrada a um indivíduo para tratamentode um estado de doença, é suficiente para realizar tal tratamento para o es-tado de doença. A "quantidade terapeuticamente eficaz" variará dependendodo composto, do estado de doença a ser tratado, da severidade ou da doen-ça tratada, da idade e da saúde relativa do indivíduo, da rotina e forma deadministração, do diagnóstico do clínico veterinário ou médico assistente, eoutros fatores.
Os termos "aqueles definidos acima" e "aqueles definidos aqui"quando referindo-se a uma variável incorpora por referência a ampla defini-ção da variável bem como definições preferidas, mais preferidas e a maispreferida, se existir.
"Tratando" ou "tratamento" de um estado de doença inclui:
(i) prevenir o estado de doença, isto é fazendo com que os sinto-mas clínicos do estado de doença não se desenvolvam em um indivíduo quepode ser exposto a ou predisposto ao estado de doença, porém ainda nãoexperimentam ou apresentam sintomas do estado de doença.
(ii) inibir o estado de doença, isto é, interrompendo o desenvolvi-mento do estado de doença ou seus sintomas clínicos, ou
(iü) abrandar o estado de doença, isto é, causando regressão tem-porária ou permanente do estado de doença ou seus sintomas clínicos.
Os termos "tratando", "contatando" e "reagindo" quando referin-do-se a uma reação química significa adicionar ou misturar dois ou mais re-agentes sob condições apropriadas para produzir o produto indicado e/oudesejado. Deve ser apreciado que a reação que produz o produto indicadoe/ou desejado pode não necessariamente resultar diretamente da combina-ção de dois reagentes que foram inicialmente adicionados, isto é, podemexistir um ou mais intermediários que são produzidos na mistura que por fimresulta na formação do produto indicado e/ou desejado.
Em geral, a nomenclatura empregada neste Pedido é baseadaem AUTONOM™ v.4.0, um sistema computadorizado de Beilstein Institutepara a geração de nomenclatura sistemática IUPAC. Por conveniência, anumeração de IUPAC das posições de compostos de benzimidazolona e di-hidroindolona representativos descritos aqui é mostrada pela fórmula:
<formula>formula see original document page 14</formula>
em que a posição 1 é substituída com arilalquila ou heteroarilalquila comodescrito abaixo.
Estruturas químicas mostradas aqui foram preparadas empre-gando-se ISIS® versão 2.2. Qualquer valência aberta que aparece em umátomo de carbono, oxigênio ou nitrogênio nas estruturas inclusas indica apresença de um hidrogênio. Onde um centro quiral está presente em umaestrutura porém nenhum enantiômero específico é mostrado, deve-se en-tender que a estrutura abrange ambos enantiômeros associados com o cen-tro quiral.
A invenção fornece compostos da fórmula I:
<formula>formula see original document page 14</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste,
em que:
m é de O a 3;
η é 1 ou 2;
X é:
-NRa-;
-O-;
-S-;
-CRbRc-; ou
-C(O)-;
em que:
Ra é hidrogênio ou alquila;Rb é hidrogênio, flúor ou alquila;
Rc é hidrogênio, flúor, alquila, hidróxi; ou alcóxi; ou
Rb e Rcjuntos formam oxo; ou
Rb e Rc juntamente com o átomo ao qual eles são Iiga-dos podem formar um anel de três a seis membros que opcionalmente incluium heteroátomo selecionado de O, N e S;Ar é:
arila opcionalmente substituída; ou
heteroarila opcionalmente substituída;
<formula>formula see original document page 15</formula>
R1 é um grupo da fórmula R R ;ρ é de 1 a 4;
Yé:
-O-;
-NRd-; ou
-CReRf-;
em que Rd1 Re e Rf cada qual independentemente é hidrogênioou alquila;
cada R2 é independentemente:
halo;alquila;
haloalquila;
haioalcóxi;alcóxi;
heteroalquila;ciano;
-(CH2)q-S(O)r-R9;
-(CH2)q-C(=0>-NRhRi;-(CH2)q-SO2-NRhRi;-(CH2)q-N(Rj)-C(=0)—Rk, ou-(CH2)q-C(=0)-Rk;
em que:q é O ou 1;
r é de 0 a 2; e
R91 Rh1 Rl e Rj cada qual independentemente é hidro-gênio ou alquila, e Rk é hidrogênio,
alquila, alcóxi ou hidróxi;
R3 e R4 cada qual independentemente é hidrogênio ou alquila;
R5 e R6 cada qual independentemente ê hidrogênio ou alquila; e
R7 e R8 cada qual independentemente é hidrogênio ou alquila;
ou
R7 e R8 juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligadospodem formar um anel opcionalmente substituído de quatro a sete membrosque opcionalmente inclui um heteroátomo adicional selecionado de O, N e S;
ou
um de R7 e R8 e um de R5 e R6 juntamente com os átomos aosquais eles são ligados podem formar um anel de quatro a sete membros queopcionalmente inclui um heteroátomo adicional selecionado de O, N e S; ou
um de R7 e R8 juntamente com Rd e os átomos aos quais elessão ligados podem formar um anel opcionalmente substituído de quatro asete membros que opcionalmente inclui um heteroátomo adicional selecio-nado de O, N e S; ou
um de R7 e R8 e um de Re e Rf juntamente com os átomos aosquais eles são ligados podem formar um anel opcionalmente substituído dequatro a sete membros que opcionalmente inclui um heteroátomo adicionalselecionado de O, N e S.
Deve-se entender que o escopo desta invenção não abrangeapenas os vários isômeros que podem existir porém também as várias mis-turas de isômeros que podem ser formadas. Além disso, o escopo da pre-sente invenção também abrange solvatos e sais de compostos de fórmula I.
Em muitas modalidades de fórmula I, η é 1.
Em muitas modalidades de fórmula I, R3 e R4 são hidrogênio.
Em muitas modalidades de fórmula I, ρ é 2 ou 3.
Em certas modalidades de fórmula I, Ar é arila opcionalmentesubstituída, tal como fenila opcionalmente substituída ou naftila opcional-mente substituída tal como, por exemplo, fenila ou naftila opcionalmentesubstituída independentemente uma, duas, três ou quatro vezes com halo,alquila, haloalquila, haloalcóxi, alcóxi, heteroalquila, ciano, nitro, amino (in-cluindo alquilamino e dialquilamino), -(CH2)q-S(O)r-R9; -(CH2)q-C(=0>-NRhRi; -(CH2)q-SO2-NRhRi; -(CH2)q-N(Rj)-C(=0)-Rk, ou -(CH2)q-C(=0)-Rk;em que q é O ou 1, r é de O a 2, R9, Rh1 Ri e Rj cada qual independentementeé hidrogênio ou alquila, e Rk é hidrogênio, alquila, alcóxi ou hidróxi. Mais pre-ferivelmente Ar é fenila opcionalmente substituída.
Em outras modalidades de fórmula I, Ar é heteroarila opcional-mente substituída. Heteroarila preferida inclui piridinila, pirimidinila, tienila,furanila, pirolila, pirazolila, imidazolila, oxazolila, tiazolila, quinolina e isoqui-nolina, e mais preferivelmente piridinila, pirimidinila, tienila e furanila.
Em certas modalidades de fórmula I, m é O ou 1 e R2 é halo, pre-ferivelmente flúor ou cloro.
Em certas modalidades de fórmula I, m é 0.
Em certas modalidades de fórmula I, m é 1 e R2 é flúor ou cloro.
Em certas modalidades de fórmula I, m é 2 e cada R2 é indepen-dentemente flúor ou cloro nas posições 5 e seis do sistema de anel de ben-zimidazolona ou di-hidroindolona.
Em muitas modalidades os compostos da invenção podem serrepresentados pela fórmula II:
<formula>formula see original document page 17</formula>
em que:
s é de 1 a 4;
cada R9 é independentemente:halo;
alquila;
haloalquila;
haloalcóxi;
alcóxi;
heteroalquila;ciano;
-(CHh)q-S(O)r-R9;-(CH2)q-C(=0)-NRhRi;-(CH2)q-SO2-NRhRi;-(CH2)q-N(RJ)-C(=0)-Rk, ou-(CH2)q-C(=0)-Rk;
em que:
q é O ou 1;r é de O a 2; e
R91 Rh1 Rl e Rj cada qual independentemente é hidro-gênio ou alquila, e Rk é hidrogênio, alquila, alcóxi ou hidróxi; e
m, ρ, X, Y, R21 R31 R41 R51 R61 R7 e R8 são como definidos aqui.Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, X é -NRa-.Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, X é -O-.Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, X é -CRbRc-.Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, X é -C(O)-;Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, Y é -O-.Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, Y é -NRd-.Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, Y é -CReRf-.Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, m é O ou 1.Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R3 e R4 sãohidrogênio.
Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R3 e R4 sãoalquila, preferivelmente metila.
Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, um de R3 e R4é hidrogênio e o outro é alquila, preferivelmente metila.Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, m é 0 ou 1 eR2 é halo, preferivelmente flúor ou cloro.
Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, m é 0.
Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, m é 1 e R2 éflúor ou cloro.
Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, m é 2 e cadaR2 é independentemente flúor ou cloro nas posições 5 e seis do sistema deanel de benzimidazolona ou di-hidroindolona.
Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula Il onde X é -NRa-Ra é hidrogênio. Em outras modalidades de fórmula I ou fórmula Il onde X é-NRa-, Ra é alquila, preferivelmente metila.
Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula Il onde X é -CRbRc-, Rb e Rc são hidrogênio.
Em outras modalidades de fórmula I ou fórmula Il onde X é -CRbRc-, Rb e Rc são alquila, preferivelmente metila.
Em ainda outras modalidades de fórmula I ou fórmula Il onde X é-CRbRc-, um de Rb e R0 é hidrogênio e o outro é alquila, preferivelmente me-tila.
Em ainda outras modalidades de fórmula I ou fórmula Il onde X é-CRbRc-, um de Rb e Rc é alquila, preferivelmente metila, e o outro é hidróxi.
Em outras modalidades de fórmula I ou fórmula Il onde X é -CRbRc-, Rb e Rc juntamente com o átomo ao qual eles são ligados formamum anel de três a seis membros que opcionalmente inclui um heteroátomoselecionado de O, N e S, e que pode opcionalmente ser substituído com al-quila. Preferivelmente em tais modalidades Rb e Rc juntamente com o átomoao qual eles são ligados formam um anel carbocíclico de três ou quatromembros que pode opcionalmente ser substituído com alquila.
Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, η é 1, ρ é 2, eR3 e R4 cada qual independentemente é hidrogênio ou metila.
Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, η é 1, ρ é 2,R3 e R4 são hidrogênio, e Y é -O-.
Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, η é 1, ρ é 2,R3 e R4 cada qual independentemente é hidrogênio ou metila, Y é -O-, e R5 eR6 são hidrogênio.
Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, η é 1, ρ é 2,R3 e R4 cada qual independentemente é hidrogênio ou metila, Y é -O-, e umde R7 e R8 e um de R5 e R6 juntamente com os átomos aos quais eles sãoligados formam um anel de quatro a sete membros que pode opcionalmenteser substituído com alquila.
Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, η é 1, ρ é 2,R3 e R4 são hidrogênio, e Y é -NRd-.
Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, η é 1, ρ é 2,R3 e R4 são hidrogênio Y é -NRd-, e R5 e R6 são hidrogênio.
Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, η é 1, ρ é 2,R3 e R4 cada qual independentemente é hidrogênio ou metila, Y é -NRd-, eum de R7 e R8 e um de R5 e R6 juntamente com os átomos aos quais elessão ligados formam um anel de quatro a sete membros que pode opcional-mente ser substituído com alquila.
Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, η é 1, ρ é 2,R3 e R4 cada qual independentemente é hidrogênio ou metila, Y é -NRd-, eum de R7 e R8 juntamente com Rd e os átomos aos quais eles são ligadosformam um anel de quatro a sete membros que pode opcionalmente sersubstituído com alquila.
Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, η é 1, ρ é 2,R3 e R4 cada qual independentemente é hidrogênio ou metila, e Y é -CReRf-.
Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, η é 1, ρ é 2,R3 e R4 são hidrogênio, Y é -CReRf-, e R5, R6 Re e Rf são hidrogênio.
Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, η é 1, ρ é 2,R3 e R4 cada qual independentemente é hidrogênio ou metila, Y é -CReRf-, eum de R7 e R8 e um de R5 e R6 juntamente com os átomos aos quais elessão ligados formam um anel de quatro a sete membros que pode opcional-mente ser substituído com alquila.
Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, η é 1, ρ é 2,Rj e R4 cada qual independentemente é hidrogênio ou metila, Y é -CReRf-, eum de R7 e R8 e um de Re e Rf juntamente com os átomos aos quais elessão ligados formam um anel de quatro a sete membros que pode opcional-mente ser substituído com alquila.
Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, η é 1, ρ é 3, eR3 e R4 cada qual independentemente é hidrogênio ou metila.
Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, η é 1, ρ é 3,R3 e R4 cada qual independentemente é hidrogênio ou metila, e Y é -O-.
Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, η é 1, ρ é 3,
R3 e R4 cada qual independentemente é hidrogênio ou metila, Y é -O-, e R5 eR6 são hidrogênio.
Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, η é 1, ρ é 3,
R3 e R4 cada qual independentemente é hidrogênio ou metila, Y é -O-, e umde R7 e R8 e um de R5 e R6 juntamente com os átomos aos quais eles sãoligados formam um anel de quatro a sete membros que pode opcionalmenteser substituído com alquila.
Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, η é 1, ρ é 3,
R3 e R4 cada qual independentemente é hidrogênio ou metila, e Y é -NRd-.
Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, η é 1, ρ é 3,
R3 e R4 cada qual independentemente é hidrogênio ou metila, Y é -NRd-, e
R5 e R6 são hidrogênio.
Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, η é 1, ρ é 3,
R3 e R4 cada qual independentemente é hidrogênio ou metila, Y é -NRd-, eum de R7 e R8 e um de R5 e R6 juntamente com os átomos aos quais elessão ligados formam um anel de quatro a sete membros que pode opcional-mente ser substituído com alquila.
Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, η é 1, ρ é 3,
R3 e R4 cada qual independentemente é hidrogênio ou metila, Y é -NRd-, eum de R7 e R8 juntamente com Rd e os átomos aos quais eles são ligadosformam um anel de quatro a sete membros que pode opcionalmente sersubstituído com alquila.
Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, η é 1, ρ é 3,
R3 e R4 cada qual independentemente é hidrogênio ou metila, e Y é -CReRf-.Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, η é 1, ρ é 3,R3 e R4 cada qual independentemente é hidrogênio ou metila, Y é -CReRf-, eR5, R6 Re e Rf são hidrogênio.
Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, η é 1, ρ é 3,R3 e R4 cada qual independentemente é hidrogênio ou metila, Y é -CReRf-, eum de R7 e R8 e um de R5 e R6 juntamente com os átomos aos quais elessão ligados formam um anel de quatro a sete membros que pode opcional-mente ser substituído com alquila.
Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, η é 1, ρ é 3,R3 e R4 cada qual independentemente é hidrogênio ou metila, Y é -CReRf-, eum de R7 e R8 e um de Re e Rf juntamente com os átomos aos quais elessão ligados formam um anel de quatro a sete membros que pode opcional-mente ser substituído com alquila.
Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, η é 1, ρ é 2,R3 e R4 cada qual independentemente é hidrogênio ou metila, e X é -NRa-.
Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, η é 1, ρ é 2,R3 e R4 cada qual independentemente é hidrogênio ou metila, X é -NRa-, e Yé -O-.
Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, η é 1, ρ é 2,R3 e R4 cada qual independentemente é hidrogênio ou metila, X é -NRa-, Y é-O-, e R5 e R6 são hidrogênio.
Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, η é 1, ρ é 2,R3 e R4 cada qual independentemente é hidrogênio ou metila, X é -NRa-, Y é-O-, e um de R7 e R8 e um de R5 e R6 juntamente com os átomos aos quaiseles são ligados formam um anel de quatro a sete membros que pode op-cionalmente ser substituído com alquila.
Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, η é 1, ρ é 2,R3 e R4 cada qual independentemente é hidrogênio ou metila, X é -NRa-, e Yé -NRd-.
Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, η é 1, ρ é 2,R3 e R4 cada qual independentemente é hidrogênio ou metila, X é -NRa-, Y é-NRd-, e R5 e R6 são hidrogênio.Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, η é 1, ρ é 2,R3 e R4 cada qual independentemente é hidrogênio ou metila, X é -NRa-, Y é-NRd-, e um de R7 e R8 e um de R5 e R6 juntamente com os átomos aosquais eles são ligados formam um anel de quatro a sete membros que podeopcionalmente ser substituído com alquila.
Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, η é 1, ρ é 2,R3 e R4 são hidrogênio, X é -NRa-, Y é -NRd-, e um de R7 e R8 juntamentecom Rd e os átomos aos quais eles são ligados formam um anel de quatro asete membros que pode opcionalmente ser substituído com alquila.
Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, η é 1, ρ é 2,R3 e R4 cada qual independentemente é hidrogênio ou metila, X é -NRa-, e Yé -CReRf-.
Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, η é 1, ρ é 2,R3 e R4 cada qual independentemente é hidrogênio ou metila, X é -NRa-, Y é-CReRf-, e R5, R6 Re e Rf são hidrogênio.
Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, η é 1, ρ é 2,R3 e R4 cada qual independentemente é hidrogênio ou metila, X é -NRa-, Y é-CReRf-, e um de R7 e R8 e um de R5 e R6 juntamente com os átomos aosquais eles são ligados formam um anel de quatro a sete membros que podeopcionalmente ser substituído com alquila.
Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, η é 1, ρ é 2,R3 e R4 cada qual independentemente é hidrogênio ou metila, X é -NRa-, Y é-CReRf-, e um de R7 e R8 e um de Re e Rf juntamente com os átomos aosquais eles são ligados formam um anel de quatro a sete membros que podeopcionalmente ser substituído com alquila.
Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, η é 1, ρ é 3,R3 e R4 cada qual independentemente é hidrogênio ou metila, e X é -NRa-.
Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, η é 1, ρ é 3,R3 e R4 cada qual independentemente é hidrogênio ou metila, X é -NRa-, e Yé -O-.
Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, η é 1, ρ é 3,R3 e R4 cada qual independentemente é hidrogênio ou metila, X é -NRa-, Y é-O-, e R5 e R6 são hidrogênio.
Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, η é 1, ρ é 3,R3 e R4 cada qual independentemente é hidrogênio ou metila, X é -NRa-, Y é-O-, e um de R7 e R8 e um de R5 e R6 juntamente com os átomos aos quaiseles são ligados formam um anel de quatro a sete membros que pode op-cionalmente ser substituído com alquila.
Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, η é 1, ρ é 3,R3 e R4 cada qual independentemente é hidrogênio ou metila, X é -NRa-, e Yé -NRd-.
Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, η é 1, ρ é 3,R3 e R4 cada qual independentemente é hidrogênio ou metila, X é -NRa-, Y é-NRd-, e R5 e R6 são hidrogênio.
Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, η é 1, ρ é 3,R3 e R4 cada qual independentemente é hidrogênio ou metila, X é -NRa-, Y é-NRd-, e um de R7 e R8 e um de R5 e R6 juntamente com os átomos aosquais eles são ligados formam um anel de quatro a sete membros que podeopcionalmente ser substituído com alquila.
Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, η é 1, ρ é 3,R3 e R4 cada qual independentemente é hidrogênio ou metila, X é -NRa-, Y é-NRd-, e um de R7 e R8 juntamente com Rd e os átomos aos quais eles sãoligados formam um anel de quatro a sete membros que pode opcionalmenteser substituído com alquila.
Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, η é 1, ρ é 3,R3 e R4 cada qual independentemente é hidrogênio ou metila, X é -NRa-, e Yé -CReRf-.
Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, η é 1, ρ é 3,R3 e R4 cada qual independentemente é hidrogênio ou metila, X é -NRa-, Y é-CReRf-, e R5, R6 Re e Rf são hidrogênio.
Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, η é 1, ρ é 3,R3 e R4 cada qual independentemente é hidrogênio ou metila, X é -NRa-, Y é-CReRf-, e um de R7 e R8 e um de R5 e R6 juntamente com os átomos aosquais eles são ligados formam um anel de quatro a sete membros que podeopcionalmente ser substituído com alquila.
Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, η é 1, ρ é 3,
R3 e R4 cada qual independentemente é hidrogênio ou metila, X é -NRa-, Y é-CReRf-, e um de R7 e R8 e um de Re e Rf juntamente com os átomos aosquais eles são ligados formam um anel de quatro a sete membros.
Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, η é 1, ρ é 2,
R3 e R4 cada qual independentemente é hidrogênio ou metila, e X é -CRbRc-.
Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, η é 1, ρ é 2,
R3 e R4 cada qual independentemente é hidrogênio ou metila, X é -CRbRc-, eY é -O-.
Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, η é 1, ρ é 2,
R3 e R4 cada qual independentemente é hidrogênio ou metila, X é -CRbRc-, Yé -O-, e R5 e R6 são hidrogênio.
Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, η é 1, ρ é 2,
R3 e R4 cada qual independentemente é hidrogênio ou metila, X é -CRbRc-, Yé -O-, e um de R7 e R8 e um que pode opcionalmente ser substituído comalquila e de R5 e R6 juntamente com os átomos aos quais eles são ligadosformam um anel de quatro a sete membros que pode opcionalmente sersubstituído com alquila.
Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, η é 1, ρ é 2,
R3 e R4 cada qual independentemente é hidrogênio ou metila, X é -CRbRc-, eY é -NRd-.
Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, η é 1, ρ é 2,R3 e R4 cada qual independentemente é hidrogênio ou metila, X é -CRbRc-, Yé -NRd-, e R5 e R6 são hidrogênio.
Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, η é 1, ρ é 2,R3 e R4 cada qual independentemente é hidrogênio ou metila, X é -CRbRc-, Yé -NRd-, e um de R7 e R8 e um de R5 e R6 juntamente com os átomos aosquais eles são ligados formam um anel de quatro a sete membros que podeopcionalmente ser substituído com alquila.
Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, η é 1, ρ é 2,R3 e R4 cada qual independentemente é hidrogênio ou metila, X é -CRbRc-, Yé -NRd-, e um de R7 e R8 juntamente com Rd e os átomos aos quais eles sãoligados formam um anel de quatro a sete membros que pode opcionalmenteser substituído com alquila.
Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, η é 1, ρ é 2,R3 e R4 cada qual independentemente é hidrogênio ou metila, X é -CRbRc-, e
Y é -CReRf-.
Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, η é 1, ρ é 2,R3 e R4 cada qual independentemente é hidrogênio ou metila, X é -CRbRc-, Yé -CReRf-, e R5, R6 Re e Rf são hidrogênio.
Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, η é 1, ρ é 2,R3 e R4 cada qual independentemente é hidrogênio ou metila, X é -CRbRc-, Yé -CReRf-, e um de R7 e R8 e um de R5 e R6 juntamente com os átomos aosquais eles são ligados formam um anel de quatro a sete membros que podeopcionalmente ser substituído com alquila.
Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, η é 1, ρ é 2,R3 e R4 cada qual independentemente é hidrogênio ou metila, X é -CRbRc-, Yé -CReRf-, e um de R7 e R8 e um de Re e Rf juntamente com os átomos aosquais eles são ligados formam um anel de quatro a sete membros que podeopcionalmente ser substituído com alquila.
Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, η é 1, ρ é 3,R3 e R4 cada qual independentemente é hidrogênio ou metila, e X é -CRbRc-.
Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, η é 1, ρ é 3,R3 e R4 cada qual independentemente é hidrogênio ou metila, X é -CRbRc-, eY é -O-.
Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, η é 1, ρ é 3,R3 e R4 cada qual independentemente é hidrogênio ou metila, X é -CRbRc-, Yé -O-, e R5 e R6 são hidrogênio.
Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, η é 1, ρ é 3,R3 e R4 cada qual independentemente é hidrogênio ou metila, X é -CRbRc-, Yé -O-, e um de R7 e R8 e um de R5 e R6 juntamente com os átomos aosquais eles são ligados formam um anel de quatro a sete membros que podeopcionalmente ser substituído com alquila.Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, η é 1, ρ é 3,R3 e R4 cada qual independentemente é hidrogênio ou metila, X é -CRbRc-, eY é -NRd-.
Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, η é 1, ρ é 3,R3 e R4 cada qual independentemente é hidrogênio ou metila, X é -CRbRc-, Yé -NRd-, e R5 e R6 são hidrogênio.
Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, η é 1, ρ é 3,R3 e R4 cada qual independentemente é hidrogênio ou metila, X é -CRbRc-, Yé -NRa-, e um de R7 e R8 e um de R5 e R6 juntamente com os átomos aosquais eles são ligados formam um anel de quatro a sete membros.
Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, η é que podeopcionalmente ser substituído com alquila 1, ρ é 3, R3 e R4 cada qual inde-pendentemente é hidrogênio ou metila, X é -CRbRc-, Y é -NRd-, e um de R7 ejuntamente com R e os átomos aos quais eles são ligados formam umanel de quatro a sete membros que pode opcionalmente ser substituído comalquila.
Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, η é 1, ρ é 3,R3 e R4 cada qual independentemente é hidrogênio ou metila, X é -CRbRc-, eY é -CReRf-.
Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, η é 1, ρ é 3,R3 e R4 cada qual independentemente é hidrogênio ou metila, X é -CRbRc-, Yé -CReRf-, e R5, R6 Re e Rf são hidrogênio.
Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, η é 1, ρ é 3,R3 e R4 cada qual independentemente é hidrogênio ou metila, X é -CRbRc-, Yé -CReRf-, e um de R7 e R8 e um de R5 e R6 juntamente com os átomos aosquais eles são ligados formam um anel de quatro a sete membros que podeopcionalmente ser substituído com alquila.
Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, η é 1, ρ é 3,R3 e R4 cada qual independentemente é hidrogênio ou metila, X é -CRbRc-, Yé -CR6Rf-, e um de R7 e R8 e um de Re e Rf juntamente com os átomos aosquais eles são ligados formam um anel de quatro a sete membros que podeopcionalmente ser substituído com alquila.Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, η é 1, ρ é 2,R3 e R4 cada qual independentemente é hidrogênio ou metila, e X é -O-.
Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, η é 1, ρ é 2,R3 e R4 cada qual independentemente é hidrogênio ou metila, X é -O-, e Y é -O-.
Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, η é 1, ρ é 2,R3 e R4 cada qual independentemente é hidrogênio ou metila, X é -O-, Y é -O-, e R5 e R6 são hidrogênio.
Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, η é 1, ρ é 2,R3 e R4 cada qual independentemente é hidrogênio ou metila, X é -O-, Y é -O-, e um de R7 e R8 e um de R5 e R6 juntamente com os átomos aos quaiseles são ligados formam um anel de quatro a sete membros que pode op-cionalmente ser substituído com alquila.
Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, η é 1, ρ é 2,R3 e R4 cada qual independentemente é hidrogênio ou metila, X é -O-, e Y é -NRd-.
Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, η é 1, ρ é 2,R3 e R4 cada qual independentemente é hidrogênio ou metila, X é -O-, Y é -NRd-, e R5 e R6 são hidrogênio.
Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, η é 1, ρ é 2,R3 e R4 cada qual independentemente é hidrogênio ou metila, X é -O-, Y é -NRd-, e um de R7 e R8 e um de R5 e R6 juntamente com os átomos aos quaiseles são ligados formam um anel de quatro a sete membros que pode op-cionalmente ser substituído com alquila.
Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, η é 1, ρ é 2,R3 e R4 cada qual independentemente é hidrogênio ou metila, X é -O-, Y é -NRd-, e um de R7 e R8 juntamente com Rd e os átomos aos quais eles sãoligados formam um anel de quatro a sete membros que pode opcionalmenteser substituído com alquila.
Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, η é 1, ρ é 2,R3 e R4 cada qual independentemente é hidrogênio ou metilhidrogênio, X é -O-, e Y é -CReRf-.Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, η é 1, ρ é 2,R3 e R4 cada qual independentemente é hidrogênio ou metila, X é -O-, Y é -CReRf-, e R5, R6 Re e Rf são hidrogênio.
Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, η é 1, ρ é 2,R3 e R4 cada qual independentemente é hidrogênio ou metila, X é -O-, Y é -CReRf-, e um de R7 e R8 e um de R5 e R6 juntamente com os átomos aosquais eles são ligados formam um anel de quatro a sete membros que podeopcionalmente ser substituído com alquila.
Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, η é 1, ρ é 2,R3 e R4 cada qual independentemente é hidrogênio ou metila, X é -O-, Y é -CReRf-, e um de R7 e R8 e um de Re e Rf juntamente com os átomos aosquais eles são ligados formam um anel de quatro a sete membros que podeopcionalmente ser substituído com alquila.
Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, η é 1, ρ é 3,R3 e R4 cada qual independentemente é hidrogênio ou metila, e X é -O-.
Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, η é 1, ρ é 3,R3 e R4 cada qual independentemente é hidrogênio ou metila, X é -O-, e Y é-O-.
Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, η é 1, ρ é 3,R3 e R4 cada qual independentemente é hidrogênio ou metila, X é -O-, Y é -O-, e R5 e R6 são hidrogênio.
Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, η é 1, ρ é 3,R3 e R4 cada qual independentemente é hidrogênio ou metila, X é -O-, Y é -O-, e um de R7 e R8 e um de R5 e R6 juntamente com os átomos aos quaiseles são ligados formam um anel de quatro a sete membros que pode op-cionalmente ser substituído com alquila.
Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, η é 1, ρ é 3,R3 e R4 cada qual independentemente é hidrogênio ou metila, X é -O-, e Y é-NRd-.
Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, η é 1, ρ é 3,R3 e R4 cada qual independentemente é hidrogênio ou metila, X é -O-, Y é -NRd-, e R5 e R6 são hidrogênio.Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, η é 1, ρ é 3,R3 e R4 cada qual independentemente é hidrogênio ou metila, X é -O-, Y é -NRa-, e um de R7 e R8 e um de R5 e R6 juntamente com os átomos aos quaiseles são ligados formam um anel de quatro a sete membros que pode op-cionalmente ser substituído com alquila.
Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, η é 1, ρ é 3,R3 e R4 cada qual independentemente é hidrogênio ou metila, X é -O-, Y é -NRd-, e um de R7 e R8 juntamente com Rd e os átomos aos quais eles sãoligados formam um anel de quatro a sete membros que pode opcionalmenteser substituído com alquila.
Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, η é 1, ρ é 3,R3 e R4 cada qual independentemente é hidrogênio ou metila, X é -O-, e Y é-CReRf-.
Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, η é 1, ρ é 3,R3 e R4 cada qual independentemente é hidrogênio ou metila, X é -O-, Y é -CReRf-, e R5, R6 Re e Rf são hidrogênio.
Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, η é 1, ρ é 3,R3 e R4 cada qual independentemente é hidrogênio ou metila, X é -O-, Y é -CReRf-, e um de R7 e R8 e um de R5 e R6 juntamente com os átomos aosquais eles são ligados formam um anel de quatro a sete membros que podeopcionalmente ser substituído com alquila.
Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, η é 1, ρ é 3,R3 e R4 cada qual independentemente é hidrogênio ou metila, X é -O-, Y é -CReRf-, e um de R7 e R8 e um de Re e Rf juntamente com os átomos aosquais eles são ligados formam um anel de quatro a sete membros que podeopcionalmente ser substituído com alquila.
Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, η é 1, ρ é 2,R3 e R4 cada qual independentemente é hidrogênio ou metila, e X é -C(O)-.
Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, η é 1, ρ é 2,R3 e R4 cada qual independentemente é hidrogênio ou metila, X é -C(O)-, eY é -O-.
Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, η é 1, ρ é 2,R3 e R4 cada qual independentemente é hidrogênio ou metila, X é -C(O)-, Yé -O-, e R5 e R6 são hidrogênio.
Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, η é 1, ρ é 2,R3 e R4 cada qual independentemente é hidrogênio ou metila, X é -C(O)-, Yé -O-, e um de R7 e R8 e um de R5 e R6 juntamente com os átomos aosquais eles são ligados formam um anel de quatro a sete membros que podeopcionalmente ser substituído com alquila.
Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, η é 1, ρ é 2,R3 e R4 cada qual independentemente é hidrogênio ou metila, X é -C(O)-, eY é -NRd-.
Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, η é 1, ρ é 2,R3 e R4 cada qual independentemente é hidrogênio ou metila, X é -C(O)-, Yé -NRd-, e R5 e R6 são hidrogênio.
Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, η é 1, ρ é 2,R3 e R4 cada qual independentemente é hidrogênio ou metila, X é -C(O)-, Yé -NRd-, e um de R7 e R8 e um de R5 e R6 juntamente com os átomos aosquais eles são ligados formam um anel de quatro a sete membros que podeopcionalmente ser substituído com alquila.
Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, η é 1, ρ é 2,R3 e R4 cada qual independentemente é hidrogênio ou metila, X é -C(O)-, Yé -NRd-, e um de R7 e R8 juntamente com Rd e os átomos aos quais eles sãoligados formam um anel de quatro a sete membros que pode opcionalmenteser substituído com alquila.
Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, η é 1, ρ é 2,R3 e R4 cada qual independentemente é hidrogênio ou metila, X é -C(O)-, eY é -CReRf-.
Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, η é 1, ρ é 2,R3 e R4 cada qual independentemente é hidrogênio ou metila, X é -C(O)-, Yé -CReRf-, e R5, R6 Re e Rf são hidrogênio.
Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, η é 1, ρ é 2,R3 e R4 cada qual independentemente é hidrogênio ou metila, X é -C(O)-, Yé -CReRf-, e um de R7 e R8 e um de R5 e R6 juntamente com os átomos aosquais eles são ligados formam um anel de quatro a sete membros que podeopcionalmente ser substituído com alquila.
Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, η é 1, ρ é 2,R3 e R4 cada qual independentemente é hidrogênio ou metila, X é -C(O)-, Yé -CReRf-, e um de R7 e R8 e um de Re e Rf juntamente com os átomos aosquais eles são ligados formam um anel de quatro a sete membros que podeopcionalmente ser substituído com alquila.
Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, η é 1, ρ é 3,R3 e R4 cada qual independentemente é hidrogênio ou metila, e X é -C(O)-.
Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, η é 1, ρ é 3,R3 e R4 cada qual independentemente é hidrogênio ou metila, X é -C(O)-, eY é -O-.
Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, η é 1, ρ é 3,R3 e R4 cada qual independentemente é hidrogênio ou metila, X é -C(O)-, Yé -O-, e R5 e R6 são hidrogênio.
Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, η é 1, ρ é 3,R3 e R4 cada qual independentemente é hidrogênio ou metila, X é -C(O)-, Yé -O-, e um de R7 e R8 e um de R5 e R6 juntamente com os átomos aosquais eles são ligados formam um anel de quatro a sete membros que podeopcionalmente ser substituído com alquila.
Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, η é 1, ρ é 3,R3 e R4 cada qual independentemente é hidrogênio ou metila, X é -C(O)-, eY é -NRd-.
Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, η é 1, ρ é 3,R3 e R4 cada qual independentemente é hidrogênio ou metila, X é -C(O)-, Yé -NRd-, e R5 e R6 são hidrogênio.
Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, η é 1, ρ é 3,R3 e R4 cada qual independentemente é hidrogênio ou metila, X é -C(O)-, Yé -NRa-, e um de R7 e R8 e um de R5 e R6 juntamente com os átomos aosquais eles são ligados formam um anel de quatro a sete membros que podeopcionalmente ser substituído com alquila.
Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, η é 1, ρ é 3,R3 e R4 cada qual independentemente é hidrogênio ou metila, X é -C(O)-, Yé -NRd-, e um de R7 e R8 juntamente com Rd e os átomos aos quais eles sãoligados formam um anel de quatro a sete membros que pode opcionalmenteser substituído com alquila.
Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, η é 1, ρ é 3,R3 e R4 cada qual independentemente é hidrogênio ou metila, X é -C(O)-, eY é -CReRf-.
Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, η é 1, ρ é 3,R3 e R4 cada qual independentemente é hidrogênio ou metila, X é -C(O)-, Yé -CReRf-, e R5, R6 Re e Rf são hidrogênio.
Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, η é 1, ρ é 3,R3 e R4 cada qual independentemente é hidrogênio ou metila, X é -C(O)-, Yé -CReRf-, e um de R7 e R8 e um de R5 e R6 juntamente com os átomos aosquais eles são ligados formam um anel de quatro a sete membros que podeopcionalmente ser substituído com alquila.
Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, η é 1, ρ é 3,R3 e R4 cada qual independentemente é hidrogênio ou metila, X é -C(O)-, Yé -CReRf-, e um de R7 e R8 e um de Re e Rf juntamente com os átomos aosquais eles são ligados formam um anel de quatro a sete membros que podeopcionalmente ser substituído com alquila.
Em certas modalidades de fórmula I, R1 é azetidinila, pirrolidinila,piperazinila, piperidinila, azepinila, diazetidinila, diazepinila, aminoalcóxi,azetidinilóxi, pirrolidinilóxi, piperidinilóxi, azepinilóxi, azetidinilmetóxi, pirolidi-nilmetóxi, piperidinilmetóxi, azepinilmetóxi, ou aminoalquila.
Em certas modalidades de fórmula I, R1 é piperazinila, piperidini-la ou pirrolidinila.
Em certas modalidades de fórmula I, R1 é um grupo da fórmula:<formula>formula see original document page 34</formula>
em que R71 R81 R101 R111 R12 e R13 cada qual independentementeé hidrogênio ou alquila. Preferivelmente R10, R111 R12 e R13 são hidrogênioem tais modalidades.
Em certas modalidades os compostos da invenção podem serrepresentados pela fórmula III:
<formula>formula see original document page 34</formula>
em que:Yé N ou CH;
t é 1 ou 2;
u é de 1 a 3;
R101 R11, R12 e R13 cada qual independentemente é hidrogênioou alquila; e
m, s, X, R21 R31 R4, R51 R61 R71 R8 e R9 são como definidos aqui.
Em certas modalidades de fórmula III, X é -NRa-.
Em certas modalidades de fórmula III, X é -O-.
Em certas modalidades de fórmula III, X é -CRbRc-.
Em certas modalidades de fórmula III, X é -C(O)-;
Em certas modalidades de fórmula III, Y é -NRd-.
Em certas modalidades de fórmula III, Y é -CRf-.
Em certas modalidades de fórmula III, m é O ou 1 e s é O, 1 ou 2.
Em certas modalidades de fórmula III, m é O ou 1 e R2 é halo,preferivelmente flúor ou cloro.
Em certas modalidades de fórmula III, m é 0.
Em certas modalidades de fórmula III, m é 1 e R2 é flúor ou cloro.
Em certas modalidades de fórmula III, m é 2 e cada R2 é inde-pendentemente flúor ou cloro nas posições 5 e seis do sistema de anel debenzimidazolona ou di-hidroindolona.
Em certas modalidades de fórmula III, R3 e R4 são hidrogênio.
Em certas modalidades de fórmula III, R3 e R4 são alquila, prefe-rivelmente metila.
Em certas modalidades de fórmula III, um de R3 e R4 é hidrogê-nio e o outro é alquila, preferivelmente metila.
Em certas modalidades de fórmula Ill onde X é -NRa-, Ra é hi-drogênio. Em outras modalidades de fórmula Ill onde X é -NRa-, Ra é alquila,preferivelmente metila.
Em certas modalidades de fórmula Ill onde X é -CRbRc-, Rb e Rcsão hidrogênio.
Em outras modalidades de fórmula Ill onde X é -CRbRc-, Rb e Rcsão alquila, preferivelmente metila.
Em ainda outras modalidades de fórmula Ill onde X é -CRbRc-,um de Rb e Rc é hidrogênio e o outro é alquila, preferivelmente metila.
Em ainda outras modalidades de fórmula Ill onde X é -CRbRc-,um de Rb e Rc é alquila, preferivelmente metila, e o outro é hidróxi.
Em outras modalidades de fórmula Ill onde X é -CRbRc-, Rb e Rcjuntamente com os átomos aos quais eles são ligados formam um anel detrês a seis membros que opcionalmente inclui um heteroátomo selecionadode O, N e S. Preferivelmente em tais modalidades Rb e Rc juntamente comos átomos aos quais eles são ligados formam um anel carbocíclico de trêsou quatro membros.
Em certas modalidades de fórmula III, Y é -CH-.
Em certas modalidades de fórmula III, Y é -N-.
Em certas modalidades de fórmula III, Y é -CH-, u é 2 e t é 2.
Em certas modalidades de fórmula III, Y é -CH-, u é 1 e t é 2.
Em certas modalidades de fórmula III, Y é -N-, u é 2 e t é 2.
Em certas modalidades de fórmula III, Y é -N-, u é 2 e t é 3.
Em certas modalidades de fórmula III, R8 é hidrogênio.
Em certas modalidades de fórmula III, R10, R11, R12 e R13 são hidrogênio.
Em certas modalidades de fórmula Ill os compostos objeto po-dem ser representados pela fórmula llla:
<formula>formula see original document page 36</formula>
em que Y é N ou CH e m, s, t, u, Y, R21 R3, R4, R81 R9, R101 R11i R^ R13 e Rasão como definidos aqui.Em certas modalidades de fórmula Illa1 Ra é hidrogênio.
Em certas modalidades de fórmula Illa1 R8 é hidrogênio.
Em certas modalidades de fórmula llla, Y é -CH-.
Em certas modalidades de fórmula Illa1 Y é -N-.
Em certas modalidades de fórmula llla, t é 1 e u é 2.
Em certas modalidades de fórmula Illa11 é 2 e u é 2.
Em certas modalidades de fórmula Illa11 é 2 e u é 3.
Em certas modalidades de fórmula Illa1 m é 0 ou 1 e s é 0, 1 ou 2.
Em certas modalidades de fórmula Illa1 R8 é hidrogênio.
Em certas modalidades de fórmula Illa1 R101 R111 R12 e R13 sãohidrogênio.
Em certas modalidades de fórmula Illa1 m é 0 ou 1 e R2 é halo,preferivelmente flúor ou cloro.
Em certas modalidades de fórmula llla, m é 0.
Em certas modalidades de fórmula Illa1 m é 1 e R2 é flúor ou cloro.
Em certas modalidades de fórmula llla, m é 2 e cada R2 é inde-pendentemente flúor ou cloro nas posições 5 e seis do sistema de anel debenzimidazolona.
Em certas modalidades de fórmula llla, R3 e R4 são hidrogênio.
Em certas modalidades de fórmula Illa1 R3 e R4 são alquila, pre-ferivelmente metila.
Em certas modalidades de fórmula Illa1 um de R3 e R4 é hidro-gênio e o outro é alquila, preferivelmente metila.
Em outras modalidades de fórmula Ill os compostos da invençãopodem ser representados pela fórmula IMb:<formula>formula see original document page 38</formula>
em que Y é N ou CH e m, s, t, u, Y1 R2, R31 R41 R81 R91 R101 R111 R121 R13j Rb eRc são como definidos aqui.
Em certas modalidades de fórmula lllb, Rb e Rc são hidrogênio.
Em certas modalidades de fórmula Illb1 Rb e Rc são alquila, pre-ferivelmente metila.
Em certas modalidades de fórmula lllb, um de Rb e Rc é hidro-gênio e o outro é alquila, preferivelmente metila.
Em certas modalidades de fórmula lllb, um de Rb e Rc é hidro-gênio ou alquila e o outro é hidroxila.
Em certas modalidades de fórmula lllb, Rb e Rc juntos formamoxo.
Em certas modalidades de fórmula lllb, Y é -CH-.Em certas modalidades de fórmula lllb, Y é -N-.Em certas modalidades de fórmula lllb, t é 1 e u é 2.
Em certas modalidades de fórmula lllb, t é 2 e u é 2.
Em certas modalidades de fórmula lllb, t é 2 e u é 3.
Em certas modalidades de fórmula lllb, m é O ou 1 e s é O, 1 ou 2.
Em certas modalidades de fórmula lllb, R8 ê hidrogênio.
Em certas modalidades de fórmula lllb, R10, R11, R12 e R13 sãohidrogênio.
Em certas modalidades de fórmula lllb, m é O ou 1 e R2 é halo,preferivelmente flúor ou cloro.
Em certas modalidades de fórmula lllb, m é 0.Em certas modalidades de fórmula Illb1 m é 1 e R2 é flúor ou cloro.
Em certas modalidades de fórmula Illb1 m é 2 e cada R2 é inde-pendentemente flúor ou cloro nas posições 5 e seis do sistema de anel dedi-hidroindolona.
Em certas modalidades de fórmula lllb, R3 e R4 são hidrogênio.
Em certas modalidades de fórmula Illb1 R3 e R4 são alquila, pre-ferivelmente metila.
Em certas modalidades de fórmula Illb1 um de R3 e R4 é hidro-gênio e o outro é alquila, preferivelmente metila.
Em certas modalidades os compostos da invenção podem serrepresentados pela fórmula IV:
<formula>formula see original document page 39</formula>
em que:
p é 2 ou 3; e
m, s, X1 Y1 R21 R31 R41 R51 R61 R71 R8 e R9 são como definidos aqui.
Em certas modalidades de fórmula IV1 X é -NRa-.
Em certas modalidades de fórmula IV1 X é -O-.
Em certas modalidades de fórmula IV1 X é -CRbRc-.
Em certas modalidades de fórmula IV1 X é -C(O)-;
Em certas modalidades de fórmula IV, Y é -NRd-.
Em certas modalidades de fórmula IV1 Y é -CReRf-.
Em certas modalidades de fórmula IV1 m é O ou 1 e s é O1 1 ou 2.
Em certas modalidades de fórmula IV onde X é -NRa-, Ra é hi-drogênio. Em outras modalidades de fórmula Ill onde X é -NRa-, Ra é alquila,preferivelmente metila. ~Em certas modalidades de fórmula IV onde X é -CRbRc-, Rb e Rcsão hidrogênio.
Em outras modalidades de fórmula IV onde X é -CRbRc-, Rb e Rcsão alquila, preferivelmente metila.
Em ainda outras modalidades de fórmula IV onde X é -CRbRc-,um de Rb e Rc é hidrogênio e o outro é alquila, preferivelmente metila.
Em ainda outras modalidades de fórmula IV onde X é -CRbRc-,um de Rb e Rc é alquila, preferivelmente metila, e o outro é hidróxi.
Em outras modalidades de fórmula IV onde X é -CRbRc-, Rb e Rcjuntamente com os átomos aos quais eles são ligados formam um anel detrês a seis membros que opcionalmente inclui um heteroátomo selecionadode O, N e S. Preferivelmente em tais modalidades Rb e Rc juntamente comos átomos aos quais eles são ligados formam um anel carbocíclico de trêsou quatro membros.
Em certas modalidades de fórmula IV, Y é -CH2-.
Em certas modalidades de fórmula IV, Y é -NH-.
Em certas modalidades de fórmula IV, Y é -O-.
Em certas modalidades de fórmula IV, ρ é 2.
Em certas modalidades de fórmula IV, ρ é 3.
Em certas modalidades de fórmula IV, Y é O, ρ é 2, e um de R7 eR8 é hidrogênio e o outro é alquila, preferivelmente metila.
Em certas modalidades de fórmula IV, m é O ou 1 e R2 é halo,preferivelmente flúor ou cloro.
Em certas modalidades de fórmula IV, m é 0.
Em certas modalidades de fórmula IV, m é 1 e R2 é flúor ou cloro.
Em certas modalidades de fórmula IV, m é 2 e cada R2 é inde-pendentemente flúor ou cloro nas posições 5 e seis do sistema de anel debenzimidazolona ou di-hidroindolona.
Em certas modalidades de fórmula IV, R3 e R4 são hidrogênio.
Em certas modalidades de fórmula IV, R3 e R4 são alquila, prefe-rivelmente metila.Em certas modalidades de fórmula IV, um de R3 e R4 é hidrogê-nio e o outro é alquila, preferivelmente metila.
Em certas modalidades de fórmula IV os compostos objeto po-dem ser representados pela fórmula IVa:
<formula>formula see original document page 41</formula>
em que ρ é 2 ou 3 e m, s, p, R21 R31 R41 R71 R81 R9 e Ra são como definidosaqui.
Em certas modalidades de fórmula IVa1 Ra é hidrogênio.
Em certas modalidades de fórmula IVa1 um de R7 e R8 é hidro-gênio e o outro é alquila, preferivelmente metila.
Em certas modalidades de fórmula IVa1 m é 0 ou 1 e R2 é halo,preferivelmente flúor ou cloro.
Em certas modalidades de fórmula IVa, m é 0.
Em certas modalidades de fórmula IVa1 m é 1 e R2 é flúor oucloro.
Em certas modalidades de fórmula IVa, m é 2 e cada R2 é inde-pendentemente flúor ou cloro nas posições 5 e seis do sistema de anel debenzimidazolona.
Em certas modalidades de fórmula IVa, R3 e R4 são hidrogênio.
Em certas modalidades de fórmula IVa, R3 e R4 são alquila, pre-ferivelmente metila.
Em certas modalidades de fórmula IVa, um de R3 e R4 é hidro-gênio e o outro é alquila, preferivelmente metila.
Em outras modalidades de fórmula IV os compostos objeto po-dem ser representados pela fórmula IVb:em que ρ é 2 ou 3 e m, s, p, R2, R31 R41 R7, R81 R9 e Ra são como definidosaqui.
Em certas modalidades de fórmula IVb, Rb e Rc são hidrogênio.
Em certas modalidades de fórmula IVb1 Rb e Rc juntos formamoxo.
Em certas modalidades de fórmula IVb, um de R7 e R8 é hidro-gênio e o outro é alquila, preferivelmente metila.
Em certas modalidades de fórmula IVb1 m é O ou 1 e R2 é halo,preferivelmente flúor ou cloro.
Em certas modalidades de fórmula IVb1 m é 0.
Em certas modalidades de fórmula IVb1 m é 1 e R2 é flúor oucloro.
Em certas modalidades de fórmula IVb1 m é 2 e cada R2 é inde-pendentemente flúor ou cloro nas posições 5 e seis do sistema de anel dedi-hidroindolona.
Em certas modalidades de fórmula IVb1 R3 e R4 são hidrogênio.
Em certas modalidades de fórmula IVb1 R3 e R4 são alquila, pre-ferivelmente metila.
Em certas modalidades de fórmula IVb1 um de R3 e R4 é hidro-gênio e o outro é alquila, preferivelmente metila.
Em certas modalidades os compostos da invenção podem serrepresentados pela fórmula V:<formula>formula see original document page 43</formula>
em que m, s, t, u, X, Y, R2, R31 R4, R81 R9, R101 R111 R12 e R13 são como definidos aqui.
Em certas modalidades de fórmula V, X é -NRa-.
Em certas modalidades de fórmula V, X é -O-.
Em certas modalidades de fórmula V, X é -CRbRc-.
Em certas modalidades de fórmula V, X é -C(O)-;
Em certas modalidades de fórmula V, Y é -NRd-.
Em certas modalidades de fórmula V, Y é -CReRf-.
Em certas modalidades de fórmula V, Y é -O-.
Em certas modalidades de fórmula V, R101 R11, R12 e R13 sãohidrogênio.
Em certas modalidades de fórmula V, m é O ou 1 e s é O, 1 ou 2.
Em certas modalidades de fórmula V, R3 e R4 são hidrogênio.
Em certas modalidades de fórmula V, R3 e R4 são alquila, prefe-rivelmente metila.
Em certas modalidades de fórmula V, um de R3 e R4 é hidrogê-nio e o outro é alquila, preferivelmente metila.
Em certas modalidades de fórmula V onde X é -NRa-, Ra é hi-drogênio. Em outras modalidades de fórmula Ill onde X é -NRa-, Ra é alquila,preferivelmente metila.
Em certas modalidades de fórmula V onde X é -CRbRc-, Rb e Rcsão hidrogênio.
Em outras modalidades de fórmula V onde X é -CRbRc-, Rb e Rcsão alquila, preferivelmente metila.
Em ainda outras modalidades de fórmula V onde X é -CRbRc-,um de Rb e Rc é hidrogênio e o outro é alquila, preferivelmente metila.
Em ainda outras modalidades de fórmula V onde X é -CRbRc-,um de Rb e Rc é alquila, preferivelmente metila, e o outro é hidróxi.
Em outras modalidades de fórmula V onde X é -CRbRc-, Rb e Rcjuntamente com os átomos aos quais eles são ligados formam um anel detrês a seis membros que opcionalmente inclui um heteroátomo selecionadode O, N e S. Preferivelmente em tais modalidades Rb e Rc juntamente comos átomos aos quais eles são ligados formam um anel carbocíclico de trêsou quatro membros.
Em certas modalidades de fórmula V, R8 é hidrogênio.Em certas modalidades de fórmula V, Y é -O-, t é 2 e u é 2.Em certas modalidades de fórmula V, Y é -O-, t é 1 e u é 2.Em certas modalidades de fórmula V, Y é -O-, t é 1 e u é 1.Em certas modalidades de fórmula V, Y é -O-, t é 2 e u é 3.Em certas modalidades de fórmula V, m é O ou 1 e R2 é halo,
Em certas modalidades de fórmula V, m é 0.
Em certas modalidades de fórmula V, m é 1 e R2 é flúor ou cloro.
Em certas modalidades de fórmula V, m é 2 e cada R2 é inde-
pendentemente flúor ou cloro nas posições 5 e seis do sistema de anel debenzimidazolona ou di-hidroindolona.
Em certas modalidades de fórmula V os compostos da invençãopodem ser representados pela fórmula Va:
em que m, s, t, u, X, ¥, R2, R3, R4, R81 R9, R10, R11, R12, R13 e Rapreferivelmente flúor ou cloro.
são como definidos aqui.Em certas modalidades de fórmula Va, Ra é hidrogênio.Em certas modalidades de fórmula Va1 R8 é hidrogênio.Em certas modalidades de fórmula Va1 R10, R11, R12 e R13 são hidrogenio.
Em certas modalidades de fórmula Va1 m é 0 ou 1 e s é 0, 1 ou 2.
Em certas modalidades de fórmula Va11 é 1 e u é 1.
Em certas modalidades de fórmula Va11 é 1 e u é 2.
Em certas modalidades de fórmula Va11 é 2 e u é 2.
Em certas modalidades de fórmula Va11 é 2 e u é 3.
Em certas modalidades de fórmula Va1 m é 0 ou 1 e R2 é halo,preferivelmente flúor ou cloro.
Em certas modalidades de fórmula Va1 m é 0.
Em certas modalidades de fórmula Va1 m é 1 e R2 é flúor ou cloro.
Em certas modalidades de fórmula Va, m é 2 e cada R2 é inde-pendentemente flúor ou cloro nas posições 5 e seis do sistema de anel debenzimidazolona.
Em certas modalidades de fórmula Va1 R3 e R4 são hidrogênio.
Em certas modalidades de fórmula Va, R3 e R4 são alquila, pre-ferivelmente metila.
Em certas modalidades de fórmula Va, um de R3 e R4 é hidrogê-nio e o outro é alquila, preferivelmente metila.
Em certas modalidades de fórmula V os compostos da invençãopodem ser representados pela fórmula Vb:em que m, s, t, u, X1^1 R21 R31 R41 R81 R91 R10, R111 R121 R131 Rb eRc são como definidos aqui.
Em certas modalidades de fórmula Vb, Rb e Rc são hidrogênio.
Em certas modalidades de fórmula Vb, Rb e Rc juntos formam oxo.
Em certas modalidades de fórmula Vb, R8 é hidrogênio.
Em certas modalidades de fórmula Vb1 R101 R111 R12 e R13 sãohidrogênio.
Em certas modalidades de fórmula Vb1 m é O ou 1 e s é O, 1 ou 2.
Em certas modalidades de fórmula Vb11 é 1 e u é 1.
Em certas modalidades de fórmula Vb11 é 1 e u é 2.
Em certas modalidades de fórmula Vb11 é 2 e u é 2.
Em certas modalidades de fórmula Vb, t é 2 e u é 3.
Em certas modalidades de fórmula Vb, m é O ou 1 e R2 é halo,preferivelmente flúor ou cloro.
Em certas modalidades de fórmula Vb1 m é 0.
Em certas modalidades de fórmula Vb, m é 1 e R2 é flúor ou cloro.
Em certas modalidades de fórmula Vb, m é 2 e cada R2 é inde-pendentemente flúor ou cloro nas posições 5 e seis do sistema de anel dedi-hidroindolona.
Em certas modalidades de fórmula Vb1 R3 e R4 são hidrogênio.
Em certas modalidades de fórmula Vb, R3 e R4 são alquila, pre-ferivelmente metila.
Em certas modalidades de fórmula Vb, um de R3 e R4 é hidrogê-nio e o outro é alquila, preferivelmente metila.
Em certas modalidades os compostos da invenção podem serrepresentados pela fórmula VI:<formula>formula see original document page 47</formula>
em quet é de 1 a 3;u é de O a 3; e
m, s, X, Y1 R21 R31 R41 R81 R91 R101 R111 R12 e R13 são como defi-
Em certas modalidades de fórmula VI, X é -NRa-.Em certas modalidades de fórmula VI, X é -O-.Em certas modalidades de fórmula VI, X é -CRbRc-.Em certas modalidades de fórmula VI, X é -C(O)-;Em certas modalidades de fórmula VI, Y é -NRd-.Em certas modalidades de fórmula VI, Y é -CReRf-.Em certas modalidades de fórmula VI, Y é -O-.Em certas modalidades de fórmula VI, R10, R111 R12 e R13 são
Em certas modalidades de fórmula VI, m é O ou 1 e s é O, 1 ou 2.Em certas modalidades de fórmula VI, R3 e R4 são hidrogênio.Em certas modalidades de fórmula VI, R3 e R4 são alquila, prefe-rivelmente metila.
Em certas modalidades de fórmula VI, um de R3 e R4 é hidrogê-nio e o outro é alquila, preferivelmente metila.
Em certas modalidades de fórmula Vl onde X é -NRa-, Ra é hi-drogênio. Em outras modalidades de fórmula Ill onde X é -NRa-, Ra é alquila,preferivelmente metila.Em certas modalidades de fórmula Vl onde X é -CRbRc-, Rb e Rcsão hidrogênio.
Em outras modalidades de fórmula Vl onde X é -CRbRc-, Rb e Rcsão alquila, preferivelmente metila.
Em ainda outras modalidades de fórmula Vl onde X é -CRbRc-,um de Rb e Rc é hidrogênio e o outro é alquila, preferivelmente metila.
Em ainda outras modalidades de fórmula Vl onde X é -CRbRc-,um de Rb e Rc é alquila, preferivelmente metila, e o outro é hidróxi.
Em outras modalidades de fórmula Vl onde X é -CRbRc-, Rb e Rcjuntamente com os átomos aos quais eles são ligados formam um anel detrês a seis membros que opcionalmente inclui um heteroátomo selecionadode O, N e S. Preferivelmente em tais modalidades Rb e Rc juntamente comos átomos aos quais eles são ligados formam um anel carbocíclico de trêsou quatro membros.
Em certas modalidades de fórmula VI, R8 é hidrogênio.
Em certas modalidades de fórmula VI, Y é -O-, t é 2 e u é 2.
Em certas modalidades de fórmula Vl1 Y é -O-, t é 1 e u é 2.
Em certas modalidades de fórmula VI, Y é -O-, t é 1 e u é 1.
Em certas modalidades de fórmula VI, Y é -O-, t é 2 e u é 3.
Em certas modalidades de fórmula VI, Y é -O-, t é 2 e u é 0.
Em certas modalidades de fórmula V, m é 0 ou 1 e R2 é halo,preferivelmente flúor ou cloro.
Em certas modalidades de fórmula V, m é 0.
Em certas modalidades de fórmula V, m é 1 e R2 é flúor ou cloro.
Em certas modalidades de fórmula V, m é 2 e cada R2 é inde-pendentemente flúor ou cloro nas posições 5 e seis do sistema de anel debenzimidazolona ou di-hidroindolona.
Em certas modalidades de fórmula Vl os compostos da invençãopodem ser representados pela fórmula Via:<formula>formula see original document page 47</formula>
Via;
em que m, s, t, u, X, ¥, R21 R31 R41 R81 R91 R101 R11, R121 R13 e Rasão como definidos aqui.
Em certas modalidades de fórmula Via, Ra é hidrogênio.
Em certas modalidades de fórmula Via, R8 é hidrogênio.
Em certas modalidades de fórmula Via, R101 R111 R12 e R13 sãohidrogênio.
Em certas modalidades de fórmula Via, m é 0 ou 1 e s é 0, 1 ou 2.
Em certas modalidades de fórmula Via, t é 1 e u é 1.
Em certas modalidades de fórmula Via, t é 1 e u é 2.
Em certas modalidades de fórmula Via, t é 2 e u é 2.
Em certas modalidades de fórmula Via, t é 2 e u é 3.
Em certas modalidades de fórmula Via, m é 0 ou 1 e R2 é halo,preferivelmente flúor ou cloro.
Em certas modalidades de fórmula Via, m é 0.
Em certas modalidades de fórmula Vla m é 1 e R2 é flúor ou clo-ro.
Em certas modalidades de fórmula Via, m é 2 e cada R2 é inde-pendentemente flúor ou cloro nas posições 5 e seis do sistema de anel debenzimidazolona.
Em certas modalidades de fórmula Via, R3 e R4 são hidrogênio.
Em certas modalidades de fórmula Via, R3 e R4 são alquila, pre-ferivelmente metila.Em certas modalidades de fórmula Via, um de R3 e R4 é hidro-gênio e o outro é alquila, preferivelmente metila.
Em certas modalidades de fórmula Vl os compostos da invençãopodem ser representados pela fórmula Vlb:
em que m, s, t, u, R21 R31 R41 R81 R91 R101 R111 R121 R131 Rb e Rcsão como definidos aqui.
Em certas modalidades de fórmula Vlb1 Rb e Rc são hidrogênio.
Em certas modalidades de fórmula Vb, Rb e Rc juntos formamoxo.
Em certas modalidades de fórmula Vlb1 R101 R111 R12 e R13 sãohidrogênio.
Em certas modalidades de fórmula Via, R8 é hidrogênio.Em certas modalidades de fórmula Vlb, m é 0 ou 1 e s é 0, 1 ou 2.
Em certas modalidades de fórmula Vlb, t é 1 e u é 1.Em certas modalidades de fórmula Vlb, t é 1 e u é 2.Em certas modalidades de fórmula Vlb, t é 2 e u é 2.Em certas modalidades de fórmula Vlb, t é 2 e u é 3.Em certas modalidades de fórmula Vlb, m é 0 ou 1 e R2 é halo,preferivelmente flúor ou cloro.
Em certas modalidades de fórmula Vlb, m é 0.Em certas modalidades de fórmula Vlb m é 1 e R2 é flúor ou cloro.Em certas modalidades de fórmula Vlb1 m é 2 e cada R2 é inde-pendentemente flúor ou cloro nas posições 5 e seis do sistema de anel dedi-hidroindolona.
Em certas modalidades de fórmula Vlb, R3 e R4 são hidrogênio.
Em certas modalidades de fórmula Vlb1 R3 e R4 são alquila, pre-ferivelmente metila.
Em certas modalidades de fórmula Vlbl um de R3 e R4 é hidro-gênio e o outro é alquila, preferivelmente metila.
Em certas modalidades os compostos da invenção podem serrepresentados pela fórmula VII:
<formula>formula see original document page 51</formula>
em que:
Y é -N- ou -CH- e;
m, s, X, R21 R3j R41 R8 e R9 são como definidos aqui.
Em certas modalidades de fórmula VII, X é NH.
Em certas modalidades de fórmula VII, X é CH2.
Em certas modalidades de fórmula VII, X é C=O.
Em certas modalidades de fórmula VII, m é 0 ou 1 e R2 é halo,preferivelmente flúor ou cloro.
Em certas modalidades de fórmula VII, m é 0.
Em certas modalidades de fórmula Vll m é 1 e R2 é flúor ou cloro.
Em certas modalidades de fórmula VII, m é 2 e cada R2 é inde-pendentemente flúor ou cloro nas posições 5 e seis do sistema de anel debenzimidazolpna ou di-hidroindolona.Em certas modalidades de fórmula VII, s é 0, 1 ou 2 e R9 é halo.
Em certas modalidades de fórmula VII, R3 e R4 são hidrogênio.
Em certas modalidades de fórmula VII, R3 e R4 são alquila, pre-ferivelmente metila.
Em certas modalidades de fórmula VII, um de R3 e R4 é hidrogê-nio e o outro é alquila, preferivelmente metila.
Em certas modalidades de fórmula VII, Y é -N-.
Em certas modalidades de fórmula VII, Y é -CH-.
Em certas modalidades de fórmula VII, os compostos objeto po-dem ser representados pela fórmula Vila:
<formula>formula see original document page 52</formula>
em que:
Y é -N- ou -CH- e;
m, s, R2, R3, R4, R8 e R9 são como definidos aqui.
Em certas modalidades de fórmula Vila, m é 0 ou 1 e R2 é halo,preferivelmente flúor ou cloro.
Em certas modalidades de fórmula Vila, m é 0.
Em certas modalidades de fórmula Vlla m é 1 e R2 é flúor oucloro.
Em certas modalidades de fórmula Vila, m é 2 e cada R2 é inde-pendentemente flúor ou cloro nas posições 5 e seis do sistema de anel debenzimidazolona ou di-hidroindolona.
Em certas modalidades de fórmula Vila, s é 0, 1 ou 2 e R9 é halo.
Em certas modalidades de fórmula Vila, R8 é hidrogênio.Em certas modalidades de fórmula Vila, R8 é metila.
Em certas modalidades de fórmula Vila, R3 e R4 são hidrogênio.
Em certas modalidades de fórmula Vila, R3 e R4 são alquila, pre-ferivelmente metila.
Em certas modalidades de fórmula Vila, um de R3 e R4 é hidro-gênio e o outro é alquila, preferivelmente metila.
Em certas modalidades de fórmula VII, Y é -N-.
Em certas modalidades de fórmula VII, Y é -CH-.
Em certas modalidades de fórmula VII, os compostos objeto po-dem ser representados pela fórmula Vllb:
<formula>formula see original document page 53</formula>
em que:
Y é-N-ou -CH-e;
m, s, R2, R3, R4, R8 e R9 são como definidos aqui.
Em certas modalidades de fórmula Vllb, m é O ou 1 e R2 é halo,preferivelmente flúor ou cloro.
Em certas modalidades de fórmula Vllb, m é 0.
Em certas modalidades de fórmula Vllb m é 1 e R2 é flúor oucloro.
Em certas modalidades de fórmula Vllb, m é 2 e cada R2 é inde-pendentemente flúor ou cloro nas posições 5 e seis do sistema de anel debenzimidazolona ou di-hidroindolona.
Em certas modalidades de fórmula Vllb, s é 0, 1 ou 2 e R9 é halo.
Em certas modalidades de fórmula Vllb, R8 é hidrogênio.Em certas modalidades de fórmula Vllb1 R8 é metila.
Em certas modalidades de fórmula Vllb, R3 e R4 são hidrogênio.
Em certas modalidades de fórmula Vllb, R3 e R4 são alquila, pre-ferivelmente metila.
Em certas modalidades de fórmula Vllb, um de R3 e R4 é hidro-gênio e o outro é alquila, preferivelmente metila.
Em certas modalidades de fórmula VII, Y é -N-.
Em certas modalidades de fórmula VII, Y é -CH-.
Onde qualquer um de R1, R2, R3, R4, R5, R6, R71 R81 R91 R10, R11jR12, R13, Ra1 Rb, Rc, Rd, Re, Rf1 R^1 Rh1 Ri1 Ri e Rk inclusos é alquila ou con-tém uma porção de alquila, tal alquila é preferivelmente alquila inferior, isto éCrC6 alquila, e mais preferivelmente CrC4 alquila.
Compostos representativos de acordo com a invenção são mos-trados na Tabela 1 juntamente com o ponto de fusão ou espectro de massaM+H, e os exemplos experimentais (descritos abaixo) associados com cadacomposto. Pontos de fusão mostrados são para os sais de cloridrato corres-pondentes a menos que indicado de outra maneira.TABELA 1
<table>table see original document page 55</column></row><table><table>table see original document page 56</column></row><table><table>table see original document page 57</column></row><table><table>table see original document page 58</column></row><table><table>table see original document page 59</column></row><table><table>table see original document page 60</column></row><table><table>table see original document page 61</column></row><table><table>table see original document page 62</column></row><table><table>table see original document page 62</column></row><table><table>table see original document page 63</column></row><table><table>table see original document page 64</column></row><table><table>table see original document page 65</column></row><table><table>table see original document page 66</column></row><table><table>table see original document page 68</column></row><table><table>table see original document page 69</column></row><table>
Outro aspecto da invenção fornece uma composição compreen-dendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um compostode fórmula I e um veículo farmaceuticamente aceitável.
Ainda outro aspecto da invenção fornece um método para trata-mento de um estado de doença do sistema nervoso central (CNS) em umindivíduo compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade terapeu-ticamente eficaz de um composto de fórmula I. O estado de doença podecompreender, por exemplo, psicoses, esquizofrenia, depressões maníacas,distúrbios neurológicos, distúrbios de memória, distúrbio de déficit de aten-ção, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, doença de Alzhei-mer ou doença de Huntington.
Ainda outro aspecto da presente invenção fornece um métodopara tratamento de um distúrbio do trato gastrointestinal em um indivíduocompreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamenteeficaz de um composto de fórmula (I).
Outro aspecto da presente invenção fornece um método paraprodução de um composto de fórmula (I).Síntese
Compostos da presente invenção podem ser preparados poruma variedade de métodos descritos nos esquemas de reação sintética ilus-trativos mostrados e descritos abaixo.
Os materiais de partida e reagentes usados na preparação des-tes compostos geralmente são disponibilizados por fornecedores comerciais,tal como Aldrich Chemical Co., ou são preparados por métodos conhecidospor aqueles versados na técnica seguindo os procedimentos mencionadosnas referências tais como Fieser e Fieser's Reagents for Organic Synthesis;Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15; Rodd's Chemistry of CarbonCompounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 e Suplemen-tos; e Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40. Osseguintes esquemas de reação sintética são meramente ilustrativos de al-guns métodos pelos quais os compostos da presente invenção podem sersintetizados, e várias modificações a estes esquemas de reação sintéticapodem ser feitas e serão sugeridas por alguém versado na técnica tendoreferido-se à descrição contida neste Pedido.
Os materiais de partida e os intermediários dos esquemas dereação sintética podem ser isolados e purificados se desejado empregando-se técnicas convencionais, incluindo porém não limitadas a, filtração, destila-ção, cristalização, cromatografia, e similares. Tais materiais podem ser ca-racterizados empregando-se métodos convencionais, incluindo constantesfísicas e dados espectrais.
A menos que especificado ao contrário, as reações descritasaqui preferivelmente são conduzidas sob uma atmosfera inerte em pressãoatmosférica em uma faixa de temperatura de reação de cerca de -78 0C acerca de 150 °C, mais preferivelmente de cerca de O 0C a cerca de 125 °C, emais preferivelmente e convenientemente em torno da temperatura local (ouambiente), por exemplo, cerca de 20 °C.
O Esquema A abaixo ilustra um procedimento sintético utilizávelpara preparar compostos da invenção, em que m, η, ρ, Y, R21 R3, R4, R6, R7e R8 são como definidos aqui. Numerosas rotinas sintéticas para benzimida-zolonas são conhecidas e podem ser usadas na preparação dos compostosobjeto, e o procedimento do Esquema A é apenas exemplar. Exemplos es-pecíficos do procedimento do Esquema A são fornecidos na seguinte seçãoexperimental.<formula>formula see original document page 71</formula>
ESQUEMA A
Na etapa 1 do Esquema A, o composto de difluoronitro a é trata-do com o composto de amina b para fornecer o composto ç. Nesta reação, Ypode ser O ou NRd. A reação da etapa 1 pode ser realizada na presença decarbonato de potássio ou outra base fraca sob condições de solvente polar.
Onde um ou ambos de R7 e R8 são hidrogênio, uma estratégia de prote-ção/desproteção de amina adequada pode ser usada, seguida por desprote-ção após a etapa 4 abaixo. Os grupos flúor do composto a podem em certasmodalidades ser substituídos com outros grupos de partida.
Na etapa 2, uma reação de aralquilação é realizada por trata-mento do composto ç com amina de aralquila d para fornecer o composto dearalquilamino e. Ar pode ser arila ou heteroarila como observado acima. Emmuitas modalidades o composto d pode ser uma amina de benzila. Esta rea-ção pode também ser realizada na presença de carbonato de potássio oucomo base suave sob condições de solvente polar.
Uma redução é realizada na etapa 3 para reduzir o grupo nitrodo composto e e fornecer o composto de anilina f. Um agente de reduçãosuave tal como ditionita de sódio, em solvente prótico polar, pode ser usadonesta etapa.
Na etapa 4, uma ciclização é obtida por tratamento do compostode anilina f com fosgênio ou um equivalente de fosgênio para formar o com-posto de benzimidazolona g. O composto de benzimidazolona g é um com-posto de fórmula I de acordo com a invenção.
Muitas variações no procedimento do Esquema A são possíveis,como estará facilmente evidente para aqueles versados na técnica. Em umatal variação, o composto b pode ser substituído mais simplesmente por umcomposto da fórmula HY-PG em que PG é um grupo de proteção. Após con-clusão da etapa 4, o grupo de proteção pode em seguida ser removido e oR8,
grupo R^^^R introduzido por meio de alquilação. Em outra tal varia-ção, uma etapa de alquilação adicional pode ser realizada para introduzir umgrupo alquila na posição 3 do composto g. Onde qualquer de R7 e R8 é hi-drogênio, uma etap de alquilação subsequente pode também ser realizadapara introduzir alquila nestas variáveis.
O Esquema B abaixo fornece outra rotina sintética para os com-postos da invenção, em que m, η, ρ, Y, R21 R3, R4, R61 R7 e R8 são como de-finidos aqui.
<formula>formula see original document page 72</formula>
ESQUEMA B
Na etapa 1 do Esquema Β, o composto de indol h sofre uma N-alquilação por reação com o agente de alquilação i para formar o compostode indol 1-substituído j. Na etapa 2, o composto j é tratado com o compostode amina b para fornecer o composto ç. O grupo X pode ser O ou NRd comoobservado acima. A presença de carbonato de potássio ou outra base fracasob condições de solvente polar pode facilitar a reação da etapa 2. Onde umou ambos de R7 e R8 são hidrogênio, uma estratégia de prote-ção/desproteção de amina adequada pode ser usada, seguida por desprote-ção subsequente.
Na etapa 3, o composto de indol k sofre brominação por trata-mento com N-bromossuccinimida ou outra fonte de bromo (não mostrada)para produzir o composto 3-bromo indol I. Bromoindol I é em seguida sub-metido a oxidação na etapa 4 para fornecer o composto de di-hidroindolonam. O composto m é um composto de fórmula I de acordo com a invenção.
O Esquema C ilustra um método para fabricação de compostosde fórmula I em que R1 é um grupo pirrolidinila. No Esquema C, L é um gru-po de partida tal como bromo ou outro halo, e as variáveis m, η, X, R2, R3,R4, R61 R7, R81 R10 e R11 são como definidas aqui.
Na etapa 1 do Esquema C, o composto η é reagido com o com-posto ácido borônico de pirrol o para fornecer um composto substituído porpirrolila β. O composto β é em seguida hidrogenado para produzir um com-posto substituído por pirrolidinila g. O composto g é um composto de fórmulaI de acordo com a invenção. Nas modalidades onde R8 é hidrogênio, técni-cas de proteção e desproteção adequadas podem ser usadas com o métododo Esquema C.
Detalhes mais específicos para produção dos compostos defórmula.I são descritos na seção de Exemplos abaixo.Utilidade
Os compostos da invenção têm afinidade seletiva para recepto-res 5-HT, incluindo o receptor 5-HT6 ou 5-HT2a, ou ambos, e como tal espe-ra-se que sejam úteis no tratamento de certos distúrbios do CNS tais comodoença de Parkinson, doença de Huntington, ansiedade, depressão, depres-são maníaca, psicose, epilepsia, distúrbios obsessivos compulsivos, distúr-bios de humor, enxaqueca, doença de Alzheimer (realce de memória cogni-tiva), distúrbios do sono, distúrbios de alimentação tais como anorexia, buli-mia, e obesidade, ataques de pânico, acatisia, distúrbio de hiperatividade dedéficit de atenção (ADHD), distúrbio de déficit de atenção (ADD), abstinênciade abuso de droga tal como cocaína, etanol, nicotina e benzodiazepínicos,esquizofrenia, e também distúrbios associados com trauma espinhal e/oudano de cabeça tal como hidrocéfalo.
Espera-se também que tais compostossejam de uso no tratamento de certos distúrbios Gl (gastrointestinais) taiscomo distúrbio do intestino funcional e síndrome do intestino irritável.Teste
A farmacologia dos compostos desta invenção foi determinadapor procedimentos reconhecidos da técnica. As técnicas in vitro para deter-minar as afinidades dos compostos teste no receptor 5-HT6 e no receptor 5-HT2A em ligação de radioligante, FLIPR e ensaios funcionais são descritasabaixo.
Administração e Composição farmacêutica
A presente invenção inclui composições farmacêuticas compre-endendo pelo menos um composto da presente invenção, ou um isômeroindividual, mistura racêmica ou não-racêmica de isômeros ou um sal ou sol-vato farmaceuticamente aceitável deste, juntamente com pelo menos umveículo farmaceuticamente aceitável, e opcionalmente outros ingredientesterapêuticos e/ou profiláticos.
Em geral, os compostos da presente invenção serão administra-dos em uma quantidade terapeuticamente eficaz por qualquer um dos mo-dos de administração aceitos para agentes que têm utilidades similares. Fai-xas de dosagem adequadas são tipicamente 1 - 500 mg diariamente, prefe-rivelmente 1 - 100 mg diariamente, e mais preferivelmente 1 - 30 mg diaria-mente, dependendo de numerosos fatores tais como a severidade da doen-ça a ser tratada, a idade e saúde relativa do indivíduo, a potência do com-posto usado, a rotina e forma de administração, a indicação para a qual aadministração é direcionada, e as preferências e experiência do prático mé-dico envolvido. Alguém versado na técnica de tratamento de tais doençasserá capaz, sem experimentação indevida e em confiança no conhecimentopessoal e na descrição deste Pedido, de verificar a quantidade terapeutica-mente eficaz dos compostos da presente invenção para uma determinadadoença.
Em geral, compostos da presente invenção serão administradoscomo formulações farmacêuticas incluindo aquelas adequadas para adminis-tração oral (incluindo bucal e sublingual), retal, nasal, tópica, pulmonar, vagi-nal, ou parenteral (incluindo intramuscular, intra-arterial, intratecal, subcutâ-nea e intravenosa) ou em uma forma adequada para administração por ina-lação ou insuflação. A maneira preferida de administração é geralmente oralempregando-se um regime de dosagem diária conveniente que pode serajustado de acordo com o grau da doença.
Um composto ou compostos da presente invenção, juntamentecom um ou mais adjuvantes, veículos, ou diluentes convencionais, podemser empregados na forma de composições farmacêuticas e dosagens unitá-rias. As formas de composições farmacêuticas e dosagem unitária podemser compreendidas de ingredientes convencionais em proporções conven-cionais, com ou sem princípios ou compostos ativos adicionais, e as formasde dosagem unitária podem conter qualquer quantidade eficaz adequada doingrediente ativo comensurada com a faixa de dosagem diária pretendida serempregada. As composições farmacêuticas podem ser empregadas comosólidos, tais como comprimidos ou cápsulas cheias, semissólidos, pós, for-mulações de liberação sustentada, ou líquidos tais como soluções, suspen-sões, emulsões, elixires, ou cápsulas cheias para uso oral; ou na forma desupositórios para administração retal ou vaginal; ou na forma de soluçõesinjetáveis estéreis para uso parenteral. Formulações contendo cerca de um(1) miligrama de ingrediente ativo ou, mais amplamente, cerca de 0,01 acerca de cem (100) miligramas, por comprimido, são consequentementeformas de dosagem unitária representativas adequadas.
Os compostos da presente invenção podem ser formulados emuma ampla variedade de formas de dosagem de administração oral. Ascomposições farmacêuticas e formas de dosagem podem compreender umcomposto ou compostos da presente invenção ou sais farmaceuticamenteaceitáveis destes como o componente ativo. Os veículos farmaceuticamenteaceitáveis podem ser sólidos ou líquidos. Preparações em forma sólida in-cluem pós, comprimidos, pílulas, cápsulas, selos, supositórios, e grânulosdispersíveis. Um veículo sólido pode ser uma ou mais substâncias que po-dem também agir como diluentes, agentes aro matiza ntes, solubilizantes,lubrificantes, agentes de suspensão, aglutinantes, conservantes, agentes dedesintegração de comprimido, ou um material de encapsulação. Em pós, oveículo geralmente é um sólido finamente dividido que é uma mistura com ocomponente ativo finamente dividido. Em comprimidos, o componente ativogeralmente é misturado com o veículo tendo a capacidade de ligação neces-sária em proporções adequadas e compactado na forma e tamanho deseja-dos. Os pós e comprimidos preferivelmente contêm de cerca de um (1) acerca de setenta (70) porcento do composto ativo. Veículos adequados in-cluem porém não são limitados a carbonato de magnésio, estearato demagnésio, talco, açúcar, lactose, pectina, dextrina, amido, gelatina, traga-canto, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, uma cera de baixa fusão,manteiga de cacau, e similares. O termo "preparação" destina-se a incluir aformulação do composto ativo com material de encapsulação como veículo,fornecendo uma cápsula na qual o componente ativo, com ou sem veículos,é circundado por um veículo, que está em associação com ele. Similarmen-te, selos e losangos são inclusos. Comprimidos, pós, cápsulas, pílulas, se-los, e losangos podem ser como formas sólidas adequadas para administra-ção oral.
Outras formas adequadas para administração oral incluem pre-parações em forma líquida incluindo emulsões, xaropes, elixires, soluçõesaquosas, suspensões aquosas, ou preparações em forma sólida que se pre-tende que sejam convertidas concisamente antes do uso em preparaçõesem forma líquida. Emulsões podem ser preparadas em soluções, por exem-plo, em soluções de propileno glicol aquosas ou podem conter agentes e-mulsificantes, por exemplo, tais como lecitina, mono-oleato de sorbitano, ouacácia. Soluções aquosas podem ser preparadas dissolvendo-se o compo-nente ativo em água e adicionando-se agentes colorantes, de sabor, estabi-lizantes, e espessantes adequados. Suspensões aquosas podem ser prepa-radas dispersando-se o componente ativo finamente dividido em água commaterial viscoso, tal como gomas naturais ou sintéticas, resinas, metilcelulo-se, carboximetilcelulose de sódio, e outros agentes de suspensão bem co-nhecidos. Preparações em forma sólida incluem soluções, suspensões, eemulsões, e podem conter, além do componente ativo, agentes colorantes,de sabor, estabilizantes, tamponantes, adoçantes artificiais e naturais, dis-persantes, espessantes, solubilizantes, e similares.
Os compostos da presente invenção podem ser formulados paraadministração parenteral (por exemplo, por injeção, por exemplo injeção embolo ou infusão contínua) e podem ser apresentados em forma de dose úni-ca em ampolas, seringas pré-carregadas, infusão de volume pequeno ou emrecipientes de múltiplas doses com um conservante adicionado. As compo-sições podem tomar tais formas como suspensões, soluções, ou emulsõesem veículos oleosos ou aquosos, por exemplo soluções em polietileno glicolaquoso. Exemplos de veículos oleosos ou não-aquosos, diluentes, solventesou veículos incluem propileno glicol, polietileno glicol, óleos vegetais (porexemplo, óleo de oliva), e ésteres orgânicos injetáveis (por exemplo, oleatode etila), e podem conter agentes de formulação tais como agentes conser-vantes, umectantes, emulsificantes ou de suspensão, estabilizantes e/oudispersantes. Alternativamente, o ingrediente ativo pode ser em forma de pó,obtido por isolamento asséptico de sólido estéril ou por liofilização da solu-ção para constituição antes do uso com um véiculo adequado, por exemplo,água livre de pirogênio, estéril.
Os compostos da presente invenção podem ser formulados paraadministração tópica na epiderme como unguentos, cremes ou loções, oucomo um emplastro transdérmico. Unguentos e cremes podem, por exem-plo, ser formulados com uma base aquosa ou oleosa com a adição de agen-tes espessantes e/ou de gelificação adequados. Loções podem ser formula-das com uma base aquosa ou oleosa e em geral também conterão um oumais agentes emulsificantes, agentes estabilizantes, agentes dispersantes,agentes de suspensão, agentes espessantes, ou agentes colorantes. Formu-lações adequadas para administração tópica na boca incluem losangoscompreendendo agentes ativos em uma base aromatizada, usualmente sa-carose e acácia ou tragacanto; pastilhas compreendendo o ingrediente ativoem uma base inerte tal como gelatina e glicerina ou sacarose e acácia; eantissépticos bucais compreendendo o ingrediente ativo em um veículo lí-quido adequado.
Os compostos da presente invenção podem ser formulados paraadministração como supositórios. Uma cera de baixa fusão, tal como umamistura de glicerídeos de ácido graxo ou manteiga de cacau é primeiro der-retida e o componente ativo é disperso homogeneamente, por exemplo, poragitação. A mistura homogênea fundida é em seguida derramada em mol-des de tamanho conveniente, deixada resfriar, e solidificar.
Os compostos da presente invenção podem ser formulados paraadministração vaginal. Pessários, tampões, cremes, géis, pastas, espumasou sprays contendo além do ingrediente ativo tais veículos como são conhe-cidos na técnica ser apropriados.
Os compostos da presente invenção podem ser formulados paraadministração nasal. As soluções ou suspensões são aplicadas diretamenteà poço nasal por métodos convencionais, por exemplo, com um conta-gotas,pipeta ou spray. As formulações podem ser fornecidas em uma forma únicaou de múltiplas doses. No último caso de um conta-gotas ou pipeta, isto po-de ser obtido pelo paciente administrando um volume predeterminado, apro-priado da solução ou suspensão. No caso de um spray, isto pode ser obtidopor exemplo por meio de uma bomba de spray atomizante de dosagem.
Os compostos da presente invenção podem ser formulados paraadministração aerosol, particularmente no trato respiratório e incluindo admi-nistração intranasal. O composto geralmente terá um tamanho de partículapequeno por exemplo da ordem de cinco (5) mícrons ou menos. Um tal ta-manho de partícula pode ser obtido por método conhecido na técnica, porexemplo por micronização. O ingrediente ativo é fornecido em um pacotepressurizado com um propelente adequado tal como um clorofluorocarbono(CFC), por exemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, ou dicloro-tetrafluoroetano, ou dióxido de carbono ou outro gás adequado. O aerosolpode convenientemente também conter um tensoativo tal como lecitina. Adose de fármaco pode ser controlada por uma válvula de dosagem. Alterna-tivamente os ingredientes ativos podem ser fornecidos em uma forma de umpó seco, por exemplo uma mistura de pó do composto em uma base em póadequada tal como lactose, amido, derivados de amido tais como hidroxi-propilmetilcelulose e polivinilpirrolidina (PVP). O veículo em pó formará umgel na poço nasal. A composição em pó pode ser apresentada em forma dedose única por exemplo em cápsulas ou cartuchos de por exemplo, gelatinaou pacotes de empola dos quais o pó pode ser administrado por meio de uminalador.
Quando desejado, as formulações podem ser preparadas comrevestimentos entéricos adaptados para administração de liberação contro-lada ou sustentada do ingrediente ativo. Por exemplo, os compostos da pre-sente invenção podem ser formulados em dispositivos de liberação de fár-maco transdérmicos ou subcutâneos. Estes sistemas de liberação são van-tajosos quando a liberação sustentada do composto é necessária e quandoa concordância do paciente com um regime de tratamento é crucial. Com-postos em sistemas de liberação transdérmicos são freqüentemente ligadosa um suporte sólido de adesivo de pele. O composto de interesse pode tam-bém ser combinado com um realçador de penetração, por exemplo, Azone(1-dodecilazaciclo-heptan-2-ona). Sistemas de liberação sustentada são in-seridos subcutaneamente na camada subdérmica por cirurgia ou injeção. Osimplantes subdérmicos encapsulam o composto em uma membrana solúvela lipídeo, por exemplo, borracha de silicone, ou um polímero biodegradável,por exemplo, ácido polilático.
As preparações farmacêuticas são preferivelmente em formasde dosagem unitária. Em tal forma, a preparação é subdividida em dosesúnicas contendo quantidades apropriadas do componente ativo. A forma dedosagem unitária pode ser uma preparação empacotada, o pacote contendoquantidades distintas de preparação, tais como comprimidos empacotados,cápsulas, e pós em frasconetes ou ampolas. Também, a forma de dosagemunitária pode ser uma cápsula, comprimido, selo, ou losango propriamentedito, ou pode ser o número apropriado de qualquer um destes em forma em-pacotada.
Outros veículos farmacêuticos adequados e suas formulaçõessão descritos em Remington: The Science e Practice of Pharmacy 1995, edi-tado por E. W. Martin, Mack Publishing Company1 19a edição, Easton, Penn-silvania. Formulações farmacêuticas representativas contendo um compostoda presente invenção são descritas nos Exemplos abaixo.
EXEMPLOS
As seguintes preparações e exemplos são fornecidos para per-mitir aqueles versados na técnica mais claramente entenderem e praticarema presente invenção. Eles não devem ser considerados como limitando oescopo da invenção, porém meramente como sendo ilustrativos e represen-tativos desta.
Exemplo 1
1 -Benzil-4-piperazin-1 -il-1,3-di-hidro-benzoimidazol-2-ona
Os procedimentos sintéticos descritos neste Exemplo foram rea-lizados de acordo com o processo mostrado no Esquema D.<formula>formula see original document page 81</formula>
ESQUEMA D
Etapa 1
Ester de terc-butila de ácido 4-(3-flúor-2-nitro-fenil)-piperazina-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 81</formula>
A uma solução de éster de terc-butila de ácido piperazina-1-carboxílico (0,204 g, 1,1 mmol) em 1 mL de dimetilsulfóxido foi adicionadocarbonato de potássio (0,303 g, 2,2 mmols) seguido por 1,3-diflúor-2-nitro-benzeno (0,159 g, 1 mmol). A solução foi agitada 30 minutos em temperatu-ra ambiente, e foi em seguida diluída com 50 mL de éter de etila. A fase or-gânica foi lavada três vezes com 50 mL de água e uma vez com 50 mL desalmoura, seca sobre sulfato de sódio, e concentrada em vácuo para forne-cer 0,314 g (0,965 mmol, 96,5%) de éster de terc-butila de ácido 4-(3-flúor-2-nitro-fenil)-piperazina-1-carboxílico como um óleo amarelo. MS: 226 (M-BOC+H)+.
Etapa 2
Éster de terc-butila de ácido 4-(3-benzilamino-2-nitro-fenin-piperazina-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 82</formula>
Éster de terc-butila de ácido 4-(3-flúor-2-nitro-fenil)-piperazina-1-carboxílico (0,300 g, 0,923 mmol) e benzilamina (0,110 mL, 1,015 mmol) fo-ram combinados em 1 mL de dimetilsulfóxido com carbonato de potássio(0,318 g, 2,308 mmols), e a mistura de reação foi aquecida até 120°C duran-te 2 horas. A mistura de reação foi derramada em 100 g de água gelada eextraída duas vezes com 100 mL de acetato de etila. As fases orgânicascombinadas foram lavadas duas vezes com 50 mL de água, uma vez com50 mL de salmoura, secas sobre sulfato de sódio, e concentradas em vácuo.
O resíduo é purificado por cromatografia instantânea (1% a 15% de acetatode etila em hexanos) para fornecer 0,208 g (0,50 mmol, 54%) de éster deterc-butila de ácido 4-(3-benzilamino-2-nitro-fenil)-piperazina-1-carboxílico.MS: 413 (M+H)+.Etapa 3
Éster de terc-butila de ácido 4-(2-amino-3-benzilamino-feni0-piperazina-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 83</formula>
Uma solução de éster de terc-butila de ácido 4-(3-benzilamino-2-nitro-fenil)-piperazina-1-carboxílico (0,200 g, 0,485 mmol) em 5 mL de etanolfoi adicionada a uma solução de ditionita de sódio (0,565 g, 3,245 mmols)em 10 mL de água, e a mistura de reação foi aquecida até 100°C. A misturafoi agitada durante 5 minutos, resfriada para a temperatura ambiente, e con-centrada em vácuo para remover etanol. Um sólido amarelo precipitou-se efoi filtrado e seco sob vácuo durante 18 horas para fornecer 0,173 g (0,45mmol, 90%) de éster de terc-butila de ácido 4-(2-amino-3-benzilamino-fenil)-piperazina-1-carboxílico. MS: 383 (M+H)+.
Etapa 4
Éster de terc-butila de ácido 4-(1-benzil-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-benzoimidazol-4-i0-piperazina-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 83</formula>
A uma solução de éster de terc-butila de ácido 4-(2-amino-3-benzilamino-fenil)-piperazina-1-carboxílico (0,176 g, 0,459 mmol) em 1 mLde diclorometano foi adicionado 1 mL de carbonato de sódio aquoso a 2M.Fosgênio (0,261 mL de uma solução a 1,93 M em tolueno, 0,504 mmol) foiadicionado em gotas à solução de agitação durante cinco minutos. A agita-ção foi continuada durante duas horas quando um precipitado branco fino foiformado. O sólido foi filtrado e seco sob uma corrente de nitrogênio para for-necer 0,112 g de éster de terc-butila de ácido 4-(1-benzil-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-benzoimidazol-4-il)-piperazina-1-carboxílico como um pó branco fino.
MS: 409 (M+H)+.
Etapa 5
1 -Benzil-4-piperazin-1 -il-1.3-di-hidro-benzoimidazol-2-ona
<formula>formula see original document page 84</formula>
A uma solução de 0,112 g de éster de terc-butila de ácido 4-(1-benzil-2-oxo-2,3-di-hidro-1 H-benzoimidazol-4-il)-piperazina-1-carboxílico em15 mL de acetato de etila com 5 ml_ de etanol são adicionados 3 mL de clo-reto de hidrogênio etanólico a 2M. A solução resultante é refluxada duranteuma hora, e sob resfriamento, um sólido precipitou-se. O sólido é filtrado eseco durante a noite sob vácuo para fornecer 82 mg de cloridrato de 1-benzil-4-piperazin-1 -il-1,3-di-hidro-benzoimidazol-2-ona. MS: 309 (M+H)+.
Similarmente preparado, porém empregando-se 1-metilpiperazina na etapa 1 no lugar de éster de terc-butila de ácido piperazi-na-1-carboxílico, e omitindo-se a etapa 5, foi 1-Benzil-4-piperazin-1-il-1,3-di-hidro-benzoimidazol-2-ona. MS: 323 (M+H)+.
Exemplo 2
4-(Azetidin-3-ilmetóxi)-1-benzil-1,3-di-hidro-benzoimidazol-2-ona
<formula>formula see original document page 84</formula>
Os procedimentos sintéticos descritos neste Exemplo foram rea-lizados de acordo com o processo mostrado no Esquema E.<formula>formula see original document page 85</formula>
A uma suspensão de hidreto de sódio (1,522 g, 38,06 mmols)em DMF anidro (150 mL) em temperatura ambiente foi adicionado álcool debenzila (3,44 mL, 33,3 mmols) em gotas durante 10 minutos, e a agitação foicontinuada durante mais 10 minutos. 2,6-Difluoronitrobenzeno (5,046 g,31,72 mmols) foi adicionado à mistura de reação em uma porção. A misturade reação foi agitada durante uma hora, e 100 mL de água e 100 mL de ace-tato de etila foram adicionados. As camadas foram separadas, e a camadaaquosa foi extraída com 75 mL de acetato de etila. As camadas orgânicascombinadas foram lavadas com 100 mL de água e 100 mL de salmoura, se-cas sobre sulfato de sódio e concentradas em vácuo. O resíduo resultantefoi purificado por cromatografia instantânea (6% a 35% de acetato de etilaem hexanos) para fornecer 6,818 g (27,6 mmols, 87%) de 1-benzilóxi-3-flúor-2-nitro-benzeno como um óleo amarelo. MS: 248 (M+H)+.
Também preparado de uma maneira similar empregando-se és-ter de terc-butila de ácido (2-hidróxi-etil)-metil-carbâmico no lugar de álcoolde benzila foi éster de terc-butila de ácido [2-(3-Flúor-2-nitro-fenóxi)-etil]-metil-carbâmico. MS: 215 (M-BOC+H)+.
Etapa 2
Benzil-(3-benzilóxi-2-nitro-fenil)-amina
<formula>formula see original document page 86</formula>
Carbonato de potássio (5,71 g, 41,4 mmols) foi adicionado auma solução de 1-benzilóxi-3-flúor-2-nitro-benzeno (6,818 g, 27,6 mmols) ebenzilamina (3,32 mL, 30,34 mmols) em tetra-hidrofurano, e a suspensãoresultante foi aquecida até 110°C durante 2 horas. Após resfriamento para atemperatura ambiente, a mistura foi derramada em 1 L de água gelada eextraída duas vezes com 150 mL de acetato de etila e duas vezes com 75mL de diclorometano. As frações orgânicas combinadas foram secas sobresulfato de sódio e concentradas em vácuo na presença de 25 g de sílica-gel.
A sílica-gel pré-carregada foi submetida a cromatografia instantânea (8% a35% de acetato de etila em hexanos) para fornecer 8,118 g (24,28 mmols,88%) de benzil-(3-benzilóxi-2-nitro-fenil)-amina como um sólido laranja. MS:335 (Μ+Η)+.
Também preparado de um modo similar iniciando com éster deterc-butila de ácido [2-(3-flúor-2-nitro-fenóxi)-etil]-metil-carbâmico foi éster deterc-butila de ácido [2-(3-benzilamino-2-nitro-fenóxi)-etil]-metil-carbâmico.
MS: 302 (M-BOC+H)+.
Etapa 3
N*1 *-Benzil-3-benzilóxi-benzeno-1,2-diamina
<formula>formula see original document page 87</formula>
Uma solução de benzil-(3-benzilóxi-2-nitro-fenil)-amina (8,116 g,24,3 mmols) em 500 mL de etanol foi adicionada a uma solução de tiossulfe-to de sódio (29,0 g, 162,8 g.) em 350 mL de água a 100°C ao mesmo tempoque agitando. A mistura de reação foi aquecida durante 30 minutos nestatemperatura, e em seguida resfriada e concentrada em vácuo. O sólido nãoesbranquiçado que precipitou-se foi filtrado e seco durante a noite sob umacorrente de nitrogênio para fornecer 6,77 g (22,24 mmols, 91,5%) de N*1*-Benzil-3-benzilóxi-benzeno-1,2-diamina. MS: 305 (M+H)+.
Preparado de um modo similar, iniciando com éster de terc-butilade ácido [2-(3-benzilamino-2-nitro-fenóxi)-etil]-metil-carbâmico, foi éster deterc-butila de ácido [2-(2-amino-3-benzilamino-fenóxi)-etil]-metil-carbãmico.
MS: 372 (M+H)+.Etapa 4
1 -Benzil-4-benzilóxi-1,3-di-hidro-benzoimidazol-2-ona
<formula>formula see original document page 88</formula>
A uma solução de N*1*-Benzil-3-benzilóxi-benzeno-1,2-diamina(4,60 g, 15,11 mmols) em 100 mL de diclorometano a 0°C foi adicionada trie-tilamina (4,201 mL, 30,22 mmols) seguida por adição em porções de trifos-gênio (1,57 g, 5,29 mmols). A solução resultante foi agitada durante 2 horasa 0°C. A mistura de reação foi deixada aquecer para a temperatura ambientee foi em seguida adicionada a 200 mL de água. A fase orgânica foi separa-da, lavada com 100 mL de HCI aquoso a 10%, 100 mL de bicarbonato desódio aquoso saturado, e 100 mL de salmoura, seca sobre sulfato de sódio,e concentrada em vácuo para fornecer 4,60 g (13,92 mmols, 92%) de 1-benzil-4-benzilóxi-1,3-di-hidro-benzoimidazol-2-ona como um sólido casta-nho. MS: 331 (M+H)+.
Preparado de um modo similar, iniciando com éster de terc-butilade ácido [2-(2-Amino-3-benzilamino-fenóxi)-etil]-metil-carbâmico, foi éster deterc-butila de ácido [2-(1-Benzil-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-benzoimidazol-4-ilóxi)-etil]-metil-carbâmico. MS: 398 (M+H)+.Etapa 5
1 -Benzil-4-hidróxi-1.3-di-hidro-benzoimidazol-2-ona
<formula>formula see original document page 89</formula>
A uma solução de 1-benzil-4-benzilóxi-1,3-di-hidro-benzoimidazol-2-ona (0,875 g, 2,64 mmols) em 100 ml_ de 1:1 de acetato deetila:THF foi adicionado hidróxido de paládio (0,270 mg, 1,923 mmol). A mis-tura de reação foi purgada com gás hidrogênio em 1 atm., deixada agitar emtemperatura ambiente durante 2 horas, e em seguida filtrada através de celi-te. O filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer 640 mg (2,64 mmols,quantitativo) de 1-benzil-4-hidróxi-1,3-di-hidro-benzoimidazol-2-ona como umsólido branco. MS: 241 (M+Hf.
Etapa 6
Éster de terc-butila de ácido 3-(1-benzil-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-benzoimidazol-4-iloximetil)-azetidina-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 89</formula>
A uma solução de 1-benzil-4-hidróxi-1,3-di-hidro-benzoimidazol-2-ona (0,100 g, 0,417 mmol) e éster de terc-butila de ácido 3-hidroximetil-azetidina-1 -carboxílico (0,078 g, 0,417 mmol) em 0,5 mL de THF anidro sobnitrogênio foram adicionados trifenilfosfina (0,109 g, 0,417 mmol) e azodicar-boxilato de si-isopropila (0,082 mL, 0,417 mmol) em gotas. A mistura de rea-ção foi agitada durante 24 h, concentrada em vácuo, e purificada por TLC -preparativa (3% de metanol em diclorometano) para fornecer 57 mg (0,14mmol, 33,6%) de éster de terc-butila de ácido 3-(1-benzil-2-oxo-2,3-di-hidro-1 H-benzoimidazol-4-iloximetil)-azetidina-1 -carboxílico como um óleo claro.MS: 410 (M+H)+.
Etapa 7
4-(Azetidin-3-ilmetóxi)-1-benzil-1.3-di-hidro-benzoimidazol-2-ona
<formula>formula see original document page 90</formula>
57 mg de éster de terc-butila de ácido 3-(1-benzil-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-benzoimidazol-4-iloximetil)-azetidina-1-carboxílico (0,14 mmol) fo-ram dissolvidos em 0,5 mL de etanol e combinados com 0,5 mL de cloretode hidrogênio etanólico a 2N e refluxados durante 30 minutos. O sólidobranco que precipitou-se sob resfriamento é filtrado e seco sob vácuo duran-te 18 horas para fornecer 23 mg de cloridrato de 4-(azetidin-3-ilmetóxi)-1-benzil-1,3-di-hidro-benzoimidazol-2-ona como um sólido branco, ponto defusão: 210,0 - 216,6 0C. MS: 310 (M+H)+.
Os seguintes compostos foram preparados de um modo similarempregando-se o álcool de amino apropriado ou álcool de amino protegidopor N-BOC:
1-Benzil-4-(3-dimetilamino-propóxi)-1,3-di-hidro-benzoimidazol-2-ona, ponto de fusão: 186,5 - 189,5 0C (Sal de HCI). MS: 326 (M+H)+;
1-Benzil-4-(pirrolidin-3-ilmetóxi)-1,3-di-hidro-benzoimidazol-2-ona(racêmico), ponto de fusão: 226,0 - 228,9 0C (Sal de HCI). MS: 324 (M+H)+;
1-Benzil-4-(piperidin-4-ilóxi)-1,3-di-hidro-benzoimidazol-2-ona,ponto de fusão: 260,9 - 263,3 0C (Sal de HCI). MS: 324 (M+H)+; e
(R)-1-Benzil-4-(pirrolidin-2-ilmetóxi)-1,3-di-hidro-benzoimidazol-2-ona, ponto de fusão: 239,5 - 241,8 0C (Sai de HCI). MS: 324 (M+H)+.Exemplo 3
4-(Azetidin-3-ilóxi)-1-benzil-1.3-di-hidro-benzoimidazol-2-ona
Os procedimentos sintéticos descritos neste Exemplo foram rea-lizados de acordo com o processo mostrado no Esquema F.
<formula>formula see original document page 91</formula>
ESQUEMA F
Etapa 1
4-(1 -Benzidril-azetidin-3-ilóxO-1 -benzil-1.3-di-hidro-benzoimidazol-2-ona
<formula>formula see original document page 91</formula>
A uma suspensão de 1-benzil-4-hidróxi-1,3-di-hidro-benzoimidazol-2-ona (0,104 g, 0,433 mmol) e 1-benzidril-azetidin-3-ol (0,114g, 0,477 mmol) em 0,5 mL de THF anidro foram adicionados fosfina de trife-nila (0,125 g, 0,477 mmol) e azodicarboxilato de si-isopropila (0,093 mL,0,477 mmol). A mistura de reação foi refluxada durante 2 horas, em seguidaconcentrada em vácuo e purificada por TLC preparativa (2% de metanol emdiclorometano) para fornecer 78 mg (0,17 mmol, 39,5%) de 4-(1-benzidril-azetidin-3-ilóxi)-1 -benzil-1,3-di-hidro-benzoimidazol-2-ona como um vidroamarelo. MS: 462 (M+H)+.Etapa 2
4-(Azetidin-3-ilóxi)-1-benzil-1.3-di-hidro-benzoimidazol-2-ona
<formula>formula see original document page 92</formula>
4-(1 -Benzidril-azetidin-3-ilóxi)-1 -benzil-1,3-di-hidro-benzoimidazol-2-ona (78 mg , 0,17 mmol) foi dissolvido em 0,33 mL de diclo-roetano e resfriado para 0°C sob nitrogênio. Cloroformiato de a-cloroetila(0,018 mL, 0,164 mmol) foi adicionado em gotas, e a solução foi refluxadadurante 2 horas, concentrada em vácuo, e dissolvida em 20 mL de metanol.
A solução foi refluxada durante uma hora, concentrada em vácuo e dissolvi-da em 75 mL de diclorometano, e a solução resultante foi lavada com 75 mLde carbonato de potássio aquoso a 2M e 75 mL de água. A fase orgânica foiseca sobre sulfato de sódio, concentrada em vácuo e purificada por croma-tografia instantânea (3% de metanol em diclorometano) para fornecer 42 mg(0,14 mmol, 82%) de 4-(azetidin-3-ilóxi)-1 -benzil-1,3-di-hidro-benzoimidazol-2-ona como um óleo claro. MS: 296 (M+H)+. O sal de cloridrato correspon-dente, preparado por recristalização de EtOH/HCI, forneceu um ponto defusão de 181,0- 184,0 0C.
Exemplo 4
1-Benzil-3-metil-4-(2-metilamino-etóxi)-1.3-di-hidro-benzoimidazol-2-ona
<formula>formula see original document page 92</formula>
Os procedimentos sintéticos descritos neste Exemplo foram rea-lizados de acordo com o processo mostrado no Esquema G.<formula>formula see original document page 93</formula>
ESQUEMA G
Etapa 1
Éster de terc-butila de ácido í2-(1-benzil-3-metil-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-benzoimidazol-4-ilóxi)-etil1-metil-carbâmico
<formula>formula see original document page 93</formula>
O éster de terc-butila de ácido [2-(1-benzil-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-benzoimidazol-4-ilóxi)-etil]-metil-carbâmico empregado neste exemplo foipreparado empregando-se o procedimento das etapas 1 - 4 do Exemplo 2,porém substituindo álcool de benzila na etapa 1 com éster de terc-butila deácido (2-hidróxi-etil)-metil-carbâmico.
A uma solução de éster de terc-butila de ácido [2-(1-benzil-2-oxo-2,3-di-hidro-1 H-benzoimidazol-4-ilóxi)-etil]-metil-carbâmico (0,1 OO g,0,252 mmol) em 2 mL de Ν,Ν-dimetilformamida anidrosa foi adicionado hi-dreto de sódio (11 mg de uma dispersão a 60% em óleo mineral) sob nitro-gênio. A suspensão foi agitada em temperatura ambiente durante dez minu-tos e em seguida iodeto de metila (0,018 mL, 0,277 mmol) foi adicionado emuma porção. A agitação foi continuada durante uma hora e a mistura de rea-ção foi adicionada a 150 mL de água, e extraída duas vezes com 75 mL deacetato de etila. A fração orgânica combinada foi lavada com Í00 mL desalmoura, seca sobre sulfato de sódio e concentrada em vácuo. O resíduofoi purificado por cromatografia instantânea (18% a 28% de acetato de etilaem hexano) para fornecer 92 mg (0,223 mmol, 88,5%) de éster de terc-butilade ácido [2-(1-benzil-3-metil-2-oxo-2,3-di-hidro-1 H-benzoimidazol-4-ilóxi)-etil]-metil-carbâmico como um óleo claro. MS: 412 (M+H)+.
Etapa 2
1-Benzil-3-metil-4-(2-metilamino-etóxi)-1.3-di-hidro-benzoimidazol-2-ona
<formula>formula see original document page 94</formula>
Éster de terc-butila de ácido [2-(1-Benzil-3-metil-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-benzoimidazol-4-ilóxi)-etil]-metil-carbâmico (92 mg, 0,223 mmol) foidissolvido em 1 ml_ de etanol e combinado com 0,5 mL de HCI etanólico a2N, e a solução resultante foi refluxada 30 minutos. Sob resfriamento, umprecipitado branco foi observado. O sólido foi filtrado e seco durante 18 ho-ras sob vácuo para fornecer 47 mg de cloridrato de 1-benzil-3-metil-4-(2-metilamino-etóxi)-1,3-di-hidro-benzoimidazol-2-ona. Ponto de fusão: 203,8 -205,1 0C. MS: 312 (M+H)+.
Similarmente preparado pelo procedimento acima porém omitin-do a etapa um, foi 1-Benzil-4-(2-metilamino-etóxi)-1,3-di-hidro-benzoimidazol-2-ona. Ponto de fusão: 188,7 - 191,3 0C (Sal de HCI), MS:298 (M+H)+.
Exemplo 5
1-Benzil-4-(2-metilamino-etil)-1,3-di-hidro-benzoimidazol-2-ona
Os procedimentos sintéticos descritos neste Exemplo foram rea-lizados de acordo com o processo mostrado no Esquema H.<formula>formula see original document page 95</formula>
ESQUEMA H
Etapa 1
1-(2,2-Dimetóxi-etin-2.3-dinitro-benzeno
<formula>formula see original document page 95</formula>
A uma solução de 2,3-dinitrotolueno (3,02 g, 16,6 mmols) em 25mL de DMF foi adicionado dimetilacetal de dimetilformamida (6,0 mL, 5,4 g,45 mmols), e a solução foi trazida para 140° C e agitada durante 16 horas. Osolvent foi removido sob pressão reduzida para fornecer uma,massa, sólidavermelho-escuro. Esta enamina bruto foi dissolvida em 40 mL de MeOH e4,0 mL de clorotrimetilsilano (3,4 g, 31,7 mmols) foram adicionados. A solu-ção foi trazida até o refluxo e agitada durante 16 horas em refluxo. O solven-te foi removido sob pressão reduzida e o material bruto cromatografado dire-tamente para fornecer o 1-(2,2-dimetóxi-etil)-2,3-dinitro-benzeno (1,85 g,44%). 1H RMN (CDCI3) δ 2,96 (2H, d, J= 5,2 Hz), 3,35 (6H, s), 4,49 (1H, t, J= 5,2 Hz), 7,60 (t aparente, 1H, J = 8,0 Hz), 7,76 (d, 1H, J = 6,5 Hz), 8,05(dd, 1H, J = 1,3, 8,0).
Etapa 2
3-(2.2-Dimetóxi-etil)-benzeno-1,2-diamina
<formula>formula see original document page 96</formula>
1-(2,2-Dimetóxi-etil)-2,3-dinitro-benzeno (1,85g, 7,19 mmols) foidissolvido em 20 mL de MeOH e 90 mg de Pd/C a 10% em peso foram adi-cionados. Esta mistura foi agitada sob 1 atmosfera de H2 durante 14 horasem temperatura ambiente. A mistura foi filtrada sobre celite e purificada porcromatografia para fornecer 3-(2,2-dimetóxi-etil)-benzeno-1,2-diamina (1,04g, 73%). 1H RMN (CDCI3) δ 2,87 (2H, d, J = 5,3 Hz), 3,37 (6H, s), 4,50 (1H, t,J = 5,3 Hz), 7,60 (6,62-6,66, m, 3H).
Etapa 3
4-(2.2-Dimetóxi-etil)-1,3-di-hidro-benzoimidazol-2-ona
<formula>formula see original document page 96</formula>
3-(2,2-Dimetóxi-etil)-benzeno-1,2-diamina (1,03 g, 5,26 mmols)foi dissolvido em THF e carbonildi-imidazol (935 mg, 5,77 mmols) foi adicio-nado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. Osolvente foi removido e o material bruto cromatografado para fornecer 4-(2,2-dimetóxi-etil)-1,3-di-hidro-benzoimidazol-2-ona como um sólido incolor (440mg, 38%). 1H RMN (CDCI3) δ 3,03 (2H, d, J = 5,2 Hz), 3,40 (6H, s), 4,58 (1H,t,J = 5,2 Hz), 6,86 - 6,89 (m, 1H), 6,96 - 7,02 (m, 2H), 9,29 (br s, 1H), 10,28(br s, 1H). MS: 221 (M-H)-.
Etapa 4
1-Benzil-4-(2,2-dimetoxi-etil)-1,3-di-hidro-benzoimidazol-2-ona
<formula>formula see original document page 97</formula>
4-(2,2-Dimetóxi-etil)-1,3-di-hidro-benzoimidazol-2-ona (435 mg,1,96 mmol) foi dissolvido juntamente com brometo de benzila (335 mg, 1,96mmol) em 10 mL de DMF anidro. Terc-butóxido de potássio (1,0 M em THF,2,2 mL, 2,2 mmols) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada em tem-peratura ambiente durante 90 minutos e em seguida dividida entre éter eágua. A fase orgânica foi lavada com salmoura e seca sobre Na2SO4. Apósfiltração e remoção do solvente sob pressão reduzida, o material bruto foicromatografado para fornecer 1-benzil-4-(2,2-dimetóxi-etil)-1,3-di-hidro-benzoimidazol-2-ona (100 mg, 16%). 1H RMN (CDCI3) δ 3,00 (2H, d,J = 5,0Hz), 3,40 (6H, s), 4,55 (1H, t,J= 5,0 Hz), 6,75 (d, 1H,J = 7,5 Hz), 6,84 - 6,95(m, 2H), 7,23 - 7,35 (m, 5H), 8,95 (br s, 1H). 13C (CDCI3) δ 36,9, 44,9, 54,4,105,6, 107,5, 118,8, 121,7, 124,0, 127,9, 128,0, 129,1, 129,2, 130,8, 136,7.Etapa 5
(1-Benzil-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-benzoimidazol-4-in-acetaldeído
<formula>formula see original document page 98</formula>
(1-Benzil-2-oxo-2,3-di-hidro-1 H-benzoimidazol-4-il)-acetaldeído(90 mg, 0,29 mmol) foi dissolvido em acetona e ácido p-toluenossulfônico(10 mg) foi adicionado. A mistura foi agitada durante 2 horas e em seguidadividida entre acetato de etila e água. Após lavagem com bicarbonato desódio saturado, água, e salmoura, a camada orgânica foi seca sobreNa2SO4lAItrada, e concentrada para fornecer 1-benzil-4-(2-hidróxi-etil)-1,3-di-hidro-benzoimidazol-2-ona (80 mg, quant). 1H RMN (CDCI3) δ 3,84 (d, 2H, J= 2,1 Hz), 5,06 (s, 2H), 6,80 - 7,02 (Μ, 3H), 7,20 - 7,33 (m, 5H), 9,78 (t, 1H, J= 2,0 Hz), 10,7 (br s, 1H). MS: 265 (M-H)".
Etapa 6
A uma solução de 1 -benzil-4-(2-hidróxi-etil)-1,3-di-hidro-benzoimidazol-2-ona (53 mg) e benzilmetilamina (29 mg) em 1,0 mL de clo-reto de metileno foi adicionado boroidreto de triacetóxi de sódio (51 mg). A-pós uma hora, a reação foi saciada com água, e dividida com cloreto de me-tileno. O material bruto foi lavado com salmoura, seco com sulfato de sódio econcentrado para fornecer 79 mg de 1-benzil-4-[2-(benzil-metil-amino)-etil]-1,3-di-hidro-benzoimidazol-2-ona. MS: 372 (M+H)".
Etapa 6Éster de terc-butila de ácido r2-(1-benzil-2-oxo-2.3-di-hidro-1H-benzoimidazol-4-il)-etil1-metil-carbâmico
<formula>formula see original document page 99</formula>
1 -Benzil-4-[2-(benzil-metil-amino)-etil]-1,3-di-hidro-benzoimidazol-2-ona (79 mg) foi dissolvido em 3 mL de uma mistura de 1:1de tetra-hidrofurano e etanol e em seguida Pd(OH)2 foi adicionado. A misturafoi agitada sob 310,3 Kpa (45 psi) de H2 durante 24 horas antes da filtraçãodo catalisador e remoção do solvente. O material bruto foi redissolvido em 2mL de tetra-hidrofurano e dicarbonato de di-terc-butila (131 mg) foi adiciona-do. Após 16 horas, a reação foi purificada diretamente por cromatografia pa-ra fornecer 31 mg de éster de terc-butila de ácido [2-(1-benzil-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-benzoimidazol-4-il)-etil]-metil-carbâmico, MS: 382 (M+H)".
Etapa 7
1-Benzil-4-(2-metilamino-etil)-1.3-di-hidro-benzoimidazol-2-ona
<formula>formula see original document page 99</formula>
Éster de terc-butila de ácido [2-(1-benzil-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-benzoimidazol-4-il)-etil]-mêtil-carbâmico (31 mg) foi dissolvido em 2,0 mL detetra-hidrofurano e 100 uL de HCI/EtOH a 2,0 N foram adicionados. A solu-ção foi aquecida em um banho de vapor durante 30 minutos e em seguidaapós resfriamento, éter de dietila foi lentamente adicionado para produzir 10mg de sal de cloridrato de 1-benzil-4-(2-metilamino-etil)-1,3-di-hidro-benzoimidazol-2-ona como um pó incolor. MS: 282 (M+H)".
Etapa 7
<formula>formula see original document page 99</formula>Exemplo 6
1 -(3-Flúor-benzil)-4-piperazin-1 -il-1,3-di-hidro-indol-2-ona
Os procedimentos sintéticos descritos neste Exemplo foram rea-lizados de acordo com o processo mostrado no Esquema I.
<formula>formula see original document page 100</formula>
ESQUEMA I
Etapa 1
4-Bromo-1 -(3-flúor-benzil)-1 H-indol
<formula>formula see original document page 100</formula>
Uma solução de 4-bromoindol (3,91 g) em 25 mL de EtOH foiagitada com KOH (924 mg) durante uma hora. O solvente foi removido sobpressão reduzida e substituído com 75 mL de acetona. A esta solução foiadicionado 3-fluorobenzilbrometo, e a mistura foi agitada em temperaturaambiente durante 30 minutos antes do saciamento com água. Acetato deetila foi adicionado e as camadas separadas. Após secagem com sulfato desódio, a fase orgânica foi concentrada e 4-bromo-1-(3-flúor-benzil)-1 H-indol(4,12 g) foi isolado por cromatografia de coluna. MS: 305 (M+H)+.
Etapa 2
Éster de terc-butila de ácido 4-n-(3-flúor-benziD-1 H-indol-4-il1-piperazina-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 101</formula>
A uma solução de 4-bromo-1-(3-flúor-benzil)-1H-indol (750 mg,25 mmols) em ferc-butanol foram adicionados Boc-piperidina (470 mg, 26mmols), diciclo-hexil-(2,,4',6,-tri-isopropil-bifenil-2-il)-fosfano (60 mg), carbo-nato de potássio (862 mg), e tris(dibenzilideneacetona)dipaládio (23 mg). Amistura foi aquecida até o refluxo e agitada durante 14 horas. A reação foiresfriada e saciada por adição de água, e a mistura resultante foi extraídacom acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram secas sobreNa2SO4, filtradas, e evaporadas até a secura. O material bruto resultante foipurificado por cromatografia de coluna para fornecer 510 mg de éster deterc-butila de ácido 4-[1-(3-flúor-benzil)-1H-indol-4-il]-piperazina-1-carboxílico. MS: 410 (M+H)+.
Etapa 3
Éster de terc-butila de ácido 4-í3-bromo-1-(3-flúor-benziO-1H-indol-4-il1-piperazina-1 -carboxílico<formula>formula see original document page 102</formula>
A uma solução de éster de terc-butila de ácido 4-[1-(3-flúor-benzil)-1H-indol-4-il]-piperazina-1-carboxílico (360 mg) em 5 mL de CH2Cb a0 0C foi adicionado N-bromossuccinimida (160 mg). Após 30 minutos, águafoi adicionada e as camadas divididas. A fase orgânica foi seca sobre sulfatode sódio, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O material bruto re-sultante foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer éster deterc-butila de ácido 4-[3-bromo-1-(3-flúor-benzil)-1H-indol-4-il]-piperazina-1-carboxílico. 263 mg. MS: 488, 490 (M+H)+; 510, 512 (M+Na).
Etapa 4
Éster de terc-butila de ácido 4-ri-(3-flúor-benzin-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-indol-4-il1-piperazina-1 -carboxílico
<formula>formula see original document page 102</formula>
Éster de terc-butila de ácido 4-[3-bromo-1-(3-flúor-benzil)-1H-indol-4-il]-piperazina-1-carboxílico (273 mg) foi dissolvido em 3 mL de 2-metoxietanol e ácido fosfórico a 85% (575 mL) foi adicionado. A solução es-cura foi aquecida até 140 0C e agitada durante 16 horas. No dia seguinte, amistura foi tornada básica com NaOH a 1,0 N e Et2O foi adicionado. A ca-mada orgânica foi separada, lavada com salmoura, e seca sobre sulfato desódio. Após filtração e remoção do solvente, o material bruto foi apreendidoem 3 mL de THF e di-terc-butildicarbonato (218 mg) foi adicionado. A mistu-ra foi agitada durante 24 horas em temperatura ambiente, após o que a mis-tura foi dividida entre água e acetato de etila. A camada orgânica foi secasobre sulfato de sódio e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo resul-tante foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer 115 mg de és-ter de terc-butila de ácido 4-[1-(3-flúor-benzil)-2,3-di-hidro-1H-indol-4-il]-piperazina-1-carboxílico, MS: 326 (M-Boc+H)+.
Etapa 5
1 -(3-Flúor-benzil)-4-piperazin-1 -il-1.3-di-hidro-indol-2-ona
<formula>formula see original document page 103</formula>
Éster de terc-butila de ácido 4-[1-(3-flúor-benzil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1 H-indol-4-il]-piperazina-1 -carboxílico (115 mg) foi dissolvido em 2 mLde EtOH e 500 uL de HCI/EtOH a 2,0 N foram adicionados. A solução foiaquecida até o refluxo em um banho de vapor durante 30 minutos e em se-guida resfriada para a temperatura ambiente. Éter de dietila foi adicionadolentamente para precipitar 1-(3-Flúor-benzil)-4-piperazin-1-il-1,3-di-hidro-indol-2-ona como um sal de cloridrato. MS: 326 (M+H)+.
Exemplo 7
1 -(3-Flúor-benzil)-3.3-dimetil-4-piperazin-1 -il-1.3-di-hidro-indol-2-ona
Os procedimentos sintéticos descritos neste Exemplo foram rea-lizados de acordo com o processo mostrado no Esquema J.<formula>formula see original document page 104</formula>
ESQUEMA J
Etapa 1
Ester de terc-butila de ácido 4-í1-(3-flúor-benzi0-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-indol-4-ill-piperazina-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 104</formula>
Éster de terc-butila de ácido 4-[1-(3-flúor-benzil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-indol-4-il]-piperazina-1-carboxílico (350 mg) foi dissolvido em 4 ml_de DMF e NaH a 60% (60 mg) foi adicionado. Após agitação durante 30 mi-nutos, iodeto de metila foi adicionado (1,0 mL), o vaso de reação selado e amistura deixada agitar durante 16 horas em temperatura ambiente. A reaçãofoi saciada com água e acetato de etila foi adicionado. As camadas foramseparadas e a fase orgânica seca com sulfato de sódio e concentrada sobpressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna parafornecer 300 mg de éster de terc-butila de ácido 4-[1-(3-flúor-benzil)-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-di-hidro-1 H-indol-4-il]-piperazina-1-carboxílico, MS: 454(M+H)+.Etapa 2
1 -(3-Flúor-benzil)-3.3-dimetil-4-piperazin-1 -il-1.3-di-hidro-indol-2-ona
<formula>formula see original document page 105</formula>
Éster de terc-butila de ácido 4-[1-(3-flúor-benzil)-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-indol-4-il]-piperazina-1-carboxílico (260 mg) foi dissolvidoem 3 mL de EtOH e 0,5 mL HCI/EtOH a 2,0 N foi adicionado. Após aqueci-mento durante 30 minutos em refluxo, a solução foi resfriada e éter de dietilafoi adicionado para precipitar 1-(3-Flúor-benzil)-3,3-dimetil-4-piperazin-1-il-1,3-di-hidro-indol-2-ona como um sal de cloridrato (121 mg). MS: 354(M+H)+.
Exemplo 8
1-(3-Flúor-benzil)-4-(2-metilamino-etóxi)-1.3-di-hidro-indol-2-ona
Os procedimentos sintéticos descritos neste Exemplo foram rea-lizados de acordo com o processo mostrado no Esquema K.
<formula>formula see original document page 105</formula>ESQUEMA K
Etapa 1
Éster de terc-butila de ácido r2-(1H-indol-4-ilóxi)-etil1-metil-carbâmico
<formula>formula see original document page 106</formula>
A uma solução resfriada (0 0C) de 4-hidróxi-indol (2,92 g) e ésterde terc-butila de ácido (2-hidróxi-etil)-metil-carbâmico (3,50 g) em 100 mL deTHF foi adicionado PPh3 (5,8 g) seguido pela adição em gotas de si-isopropilazodicarboxilato (4,44 g) durante 10 minutos. Após 16 horas a rea-ção foi preparada da maneira normal e o óleo bruto foi purificado por croma-tografia para fornecer 4,1 g de éster de terc-butila de ácido [2-(1H-indol-4-ilóxi)-etil]-metil-carbâmico. MS: 313 (M+Na)+.
Etapa 2
Éster de terc-butila de ácido (2-f1-(3-flúor-benzin-1H-indol-4-ilóxi1-etil)-metil-carbâmico
<formula>formula see original document page 106</formula>
Éster de terc-butila de ácido [2-(1H-indol-4-ilóxi)-etil]-metil-carbâmico foi tratado com NaOH/EtOH seguido por adição de 3-fluorobenzilbrometo como descrito acima na etapa 1 do Exemplo 5 para for-necer éster de terc-butila de ácido {2-[1-(3-flúor-benzil)-1H-indol-4-ilóxi]-etil}-metil-carbâmico. MS: 299 (M-Boc+H)+.
Etapa 3
Éster de terc-butila de ácido f2-(1-benzil-3-bromo-1H-indol-4-ilóxi)-etil1-metil-carbâmico<formula>formula see original document page 107</formula>
Éster de terc-butila de ácido {2-[1-(3-flúor-benzil)-1H-indol-4-ilóxi]-etil}-metil-carbâmico foi tratado com N-bromossuccinimida empregan-do-se o procedimento da etapa 3 do Exemplo 6 para fornecer éster de terc-butila de ácido [2-(1-benzil-3-bromo-1H-indol-4-ilóxi)-etil]-metil-carbâmico.
Etapa 4
Éster de terc-butila de ácido í2-(1-benzil-2-oxo-2.3-di-hidro-1H-indol-4-ilóxO-etill-metil-carbâmico
Etapa 4
<formula>formula see original document page 107</formula>
Éster de terc-butila de ácido [2-(1-benzil-3-bromo-1H-indol-4-ilóxi)-etil]-metil-carbâmico foi tratado com ácido fosfórico empregando-se oprocedimento da etapa 4 do Exemplo 6 para fornecer éster de terc-butila deácido [2-(1-benzil-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-indol-4-ilóxi)-etil]-metil-carbâmico.
Etapa 5
1 -Benzil-4-(2-metilamino-etóxi)-1.3-di-hidro-indol-2-ona
Etapa 5
<formula>formula see original document page 107</formula>
Éster de terc-butila de ácido (1-benzil-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-indol-4-ilóxi)-etil]-metil-carbâmico foi desprotegido empregando-se o proce-dimento da etapa 5 do Exemplo 6 para fornecer 1-bénzil-4-(2-metilãmino-etóxi)-1,3-di-hidro-indol-2-ona, MS: 297 (M+H)+.
Exemplo 9
1 -(3-Flúor-benzil)-4-piperidin-4-il-1,3-di-hidro-indol-2-ona
<formula>formula see original document page 108</formula>
Os procedimentos sintéticos descritos neste Exemplo foram rea-lizados de acordo com o processo mostrado no Esquema L.
<formula>formula see original document page 108</formula>
ESQUEMA L
Etapa 1
4-Bromo-1 -(3-flúor-benzil)-1 H-indol-2.3-diona
<formula>formula see original document page 108</formula>
4-Bromo-1 H-indol-2,3-diona (6,38 g) foi dissolvido em 100 mL deDMF e a 0 0C1 e NaH a 60% (1,32 g) foi adicionado em porções. A misturafoi agitada durante 20 minutos antes da adição de brometo de 3-fluorobenzila. A solução foi agitada durante aproximadamente 30 minutos,saciada com água, e dividida entre água e éter de dietila. A camada orgânicafoi seca sobre sulfato de sódio e evaporada até a secura sob pressão redu-zida para produzir 9,18 g de 4-bromo-1-(3-flúor-benzil)-1H-indol-2,3-dionaque foi suficientemente puro para uso na etapa 2 abaixo. MS: 385 (M+H)+.
Éster de terc-butila de ácido 4-ri-(3-flúor-benzil)-2.3-dioxo-2.3-di-hidro-1H-indol-4-il1-3,6-di-hidro-2H-piridina-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 109</formula>
4-Bromo-1-(3-flúor-benzil)-1H-indol-2,3-diona (167 mg) foi dis-solvido em 2,5 ml_ de dioxano e éster de terc-butila de ácido 4-(4,4,5,5-Tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,6-di-hidro-2H-piridina-1 -carboxílico (154mg) foi adicionado, seguido por complexo de [1,1 '-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaládio(ll) com (1:1) de diclorometano (24 mg) e K2CO3(138 mg). A mistura de reação foi aquecida até 80 0C durante 18 horas e emseguida resfriada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultantefoi purificado por cromatografia para fornecer éster de terc-butila de ácido A-[1-(3-flúor-benzil)-2,3-dioxo-2,3-di-hidro-1 H-indol-4-il]-3,6-di-hidro-2H-piridina-1-carboxílico. MS: 337 (M-Boc+H)+.
Etapa 3
Éster de terc-butila de ácido 4-f1-(3-flúor-benzil)-2-oxo-2.3-di-hidro-1H-indol-4-ill-piperidina-1 -carboxílico
Etapa 2<formula>formula see original document page 110</formula>
Éster de terc-butila de ácido 4-[1-(3-flúor-benzil)-2,3-dioxo-2,3-di-hidro-1 H-indol-4-il]-3,6-di-hidro-2H-piridina-1 -carboxílico (930 mg) foi dissol-vido em 17 mL de cada um de hidrazina e etanol, e a solução foi aquecida a110 0C durante 16 horas. A reação foi resfriada e dividida entre água e ace-tato de etila, e a fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e concentradasob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia para forne-cer 146 mg de éster de terc-butila de ácido 4-[1-(3-flúor-benzil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1 H-indol-4-il]-piperidina-1 -carboxílico. MS: 423 (M-H)".
Etapa 4
1 -(3-Flúor-benzil)-4-piperidin-4-il-1.3-di-hidro-indol-2-ona
<formula>formula see original document page 110</formula>
Éster de terc-butila de ácido 4-[1-(3-flúor-benzil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1 H-indol-4-il]-piperidina-1 -carboxílico (146 mg) foi desprotegido comodescrito na etapa 5 do Exemplo 6 para fornecer cloridrato de 1-(3-flúor-benzil)-4-piperidin-4-il-1,3-di-hidro-indol-2-ona como um pó branco. MS: 325(Μ+Η)+.
Exemplo 10
1 -(3-Flúor-benzil)-3-hidróxi-3-metil-4-piperazin-1 -il-1.3-di-hidro-indol-2-ona
Os procedimentos sintéticos descritos neste Exemplo foram rea-lizados de acordo com o processo mostrado no Esquema M.
<formula>formula see original document page 111</formula>
ESQUEMA M
Etapa 1
Ester de terc-butila de ácido 4-ri-(3-flúor-benzin-2.3-dioxo-2.3-di-hidro-1H-indol-4-in-piperazina-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 111</formula>
4-Bromo-1-(3-flúor-benzil)-1H-indol-2,3-diona (3,05 g) foi dissol-vido em 45 ml_ de terc-butanol e Boc-piperazina (2,04 g), Pd2(dba)3 (164mg), diciclo-hexil-(2',4,,6,-tri-isopropil-bifenil-2-il)-fosfano (217 mg), e carbo-nato de potássio (1,84 g) foram adicionados. A mistura foi agitada a 120 0Cdurante 4 horas e em seguida resfriada para a temperatura ambiente. A mis-tura foi dividida entre acetato de etila e água, e a camada orgânica foi sepa-rada, seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. Oresíduo foi purificado por cromatografia para fornecer 1,80 g de éster de terc-butila—de—ácido—4-[1-(3-flúor-benzil)-2,3-dioxo-2,3-di-hidro-1H-indol-4-il]-piperazina-1-carboxílico. MS: 340 (M-Boc+H)+.
Etapa 2
Éster de terc-butila de ácido 4-ri-(3-flúor-benzil)-3-hidróxi-3-metil-2-oxo-2.3-di-hidro-1 H-indol-4-il1-piperazina-1 -carboxílico
<formula>formula see original document page 112</formula>
Éster de terc-butila de ácido 4-[1-(3-flúor-benzíl)-2,3-dioxo-2,3-di-hidro-1H-indol-4-il]-piperazina-1-carboxílico (330 mg) foi dissolvido em 4 mLde THF e resfriado para -78 0C antes da adição de lítio de metila a 1,6 M emhexanos (800 uL). A solução foi agitada e aquecida para a temperatura am-biente, em seguida agitada durante uma hora em temperatura ambiente. Areação foi saciada por adição de água e extraída com acetato de etila. Ascamadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e eva-poradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia decoluna, fornecendo 315 mg de éster de terc-butila de ácido 4-[1-(3-flúor-benzil)-3-hidróxi-3-metil-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-indol-4-il]-piperazina-1-carboxílico. MS: 356 (M-Boc+H)+.
Etapa 3
1 -(3-Flúor-benziD-3-hidróxi-3-metil-4-piperazin-1 -il-1.3-di-hidro-indol-2-ona<formula>formula see original document page 113</formula>
Éster de terc-butila de ácido 4-[1-(3-flúor-benzil)-3-hidróxi-3-metil-2-oxo-2,3-di-hidro-1 H-indol-4-il]-piperazina-1-carboxílico foi desprotegi-do da maneira descrita na etapa 5 do Exemplo 1 para fornecer 1-(3-Flúor-benzil)-3-hidróxi-3-metil-4-piperazin-1-il-1,3-di-hidro-indol-2-ona (201 mg).
MS: 356 (M+H)+.
Exemplo 11
1 -Benzil-4-pirrolidin-3-il-1.3-di-hidro-benzoimidazol-2-ona
<formula>formula see original document page 113</formula>
Os procedimentos sintéticos descritos neste Exemplo foram rea-lizados de acordo com o processo mostrado no Esquema N.<formula>formula see original document page 114</formula>
ESQUEMA N
Etapa 1
1 -Bromo-3-flúor-2-nitro-benzeno
<formula>formula see original document page 114</formula>
A uma suspensão de tetra-hidrato de perborato de sódio(135,374 g, 886,4 mmols) em 500 mL de ácido acético a 55°C foi adicionadaem gotas uma solução de 2-bromo-6-flúor-fenilamina (33,685 g, 177,271mmols) em 70 mL de ácido acético durante 1 hora. A mistura de reação foiagitada a 55°C durante um adicional de 3 horas, em seguida resfriada paraO0C em um banho gelado. Materiais insolúveis foram removidos por filtraçãoatravés de um tampão de celite, que foi enxaguado com 100 mL de ácidoacético. As frações de ácido acético combinadas foram adicionadas a 3 L deágua gelada com agitação para fornecer um sólido ceroso que foi removidopor filtração. O sólido bruto foi dissolvido em 250 mL de acetato de etila, la-vado três vezes com 200 mL de cloreto de hidrogênio aquoso a 10%, 200mL de bicarbonato de sódio saturado e 100 mL de salmoura. A solução foiconcentrada em vácuo para fornecer 11,51g de 1-bromo-3-flúor-2-nitro-benzeno como um óleo vermelho, 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) □: 7,26 (m,1H), 7,38 (m, 1H), 7,49 (m, 1H).
Etapa 2
Benzil-(3-bromo-2-nitro-fenil)-amina
<formula>formula see original document page 115</formula>
Carbonato de potássio (2,58 g, 18,73 mmols) foi adicionado auma solução de 1-bromo-3-flúor-2-nitro-benzeno (2,06 g, 9,36 mmols) e ben-zilamina (1,13 mL, 9,364 mmols) e a suspensão resultante foi agitada emtemperatura ambiente durante 18 horas. A mistura de reação foi derramadaem 500 mL de água gelada e extraída quatro vezes com 100 mL de acetatode etila. As frações orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de só-dio, e concentradas em vácuo para fornecer um óleo que foi purificado porrecristalização de 75 mL de etanol em refluxo com 3 mL de água. 1,83 g debenzil-(3-bromo-2-nitro-fenil)-amina foi coletado por filtração como agulhasvermelhas finas. MS: 308, 309 (M+H)+.
Etapa 3
N- 7-Benzil-3-bromo-benzeno-1.2-diamina
<formula>formula see original document page 115</formula>
Uma solução de benziI-(3-bromo-2-nitro-fenil)-amina (0,503 g1,638 mmol) em 35 mL de etanol foi adicionada a uma solução de tiossulfetode sódio (1,91 g, 10,97 mmols) em 50 mL de água a 10O0C ao mesmo tempoque agitando. A mistura de reação foi aquecida durante 30 minutos nestatemperatura, e em seguida concentrada em vácuo para remover o etanol. Oóleo que se formou na solução de água resultante foi extraído duas vezescom 100 mL de diclorometano. As frações orgânicas combinadas foram se-cas sobre sulfato de sódio, em seguida purificadas por cromatografia instan-tânea (gradiente de 2 a 10% de acetato de etila em hexanos) para fornecer0,327 g de N-7-benzil-3-bromo-benzeno-1,2-diamina como um óleo verme-lho. MS: 278, 279 (M+H)+.
Etapa 4
Éster de terc-butila de ácido 3-benzil-7-bromo-2-oxo-2.3-di-hidro-benzoimidazol-1 -carboxílico
<formula>formula see original document page 116</formula>
Uma solução de N-7-benzil-3-bromo-benzeno-1,2-diamina(0,483 g, 1,742 mmol) em 20 mL de diclorometano foi resfriada para 0°C sobnitrogênio. Di-ferc-butildicarbonato (1,899 g, 8,712 mmols) foi adicionado,seguido por 4-dimetilaminopiridina (10 mg, 0,087 mmol), e a mistura de rea-ção foi agitada durante uma hora e deixada aquecer até a temperatura am-biente. A mistura de reação foi concentrada na presença de 0,5 g de sílica-gel, que foi submetida a cromatografia instantânea (gradiente de 1 a 10% deacetato de etila em hexanos) para fornecer 0,580 g de éster de terc-butila deácido 3-benzil-7-bromo-2-oxo-2,3-di-hidro-benzoimidazol-1 -carboxílico comoum sólido branco. MS: 304, 305 (M+H)+.
Etapa 5
Éster de terc-butila de ácido 3-benzil-2-oxo-7-(1-tri-isopropilsilanil-1H-pirrol-3-il)-2,3-di-hidro-benzoimidazol-1 -carboxílico<formula>formula see original document page 117</formula>
A 10 mL de uma mistura 9:1 de dimetoxietano/água foram adi-cionados éster de terc-butila de ácido 3-benzil-7-bromo-2-oxo-2,3-di-hidro-benzoimidazol-1 -carboxílico (0,719 g, 1,783 mmol), 3-boranil-1-tri-isopropilsilanil-1 H-pirrol (0,476 g, 1,783 mmol), complexo de [1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaládio(ll) com diclorometano (1:1) (69,7mg, 0,089 mmol), e carbonato de césio (0,697 g, 2,139 mmols). A suspensãoresultante foi purgada por vácuo com argônio e aquecida até 85°C durante1hora. A mistura de reação foi adicionada a 100 mL de 1:1 de água/acetatode etila e a camada orgânica foi separada. As frações orgânicas combinadasforam lavadas com 100 mL de cada um de água e salmoura e secas sobresulfato de sódio. Concentração em vácuo forneceu um sólido bruto que foipurificado por cromatografia instantânea (gradiente de 0 a 10% de acetatode etila em hexanos) para fornecer 0,750 g de éster de terc-butila de ácido3-benzil-2-oxo-7-(1-tri-isopropilsilanil-1H-pirrol-3-il)-2,3-di-hidro-benzoimidazol-1-carboxílico como um sólido branco. MS: 446 (M-BOC+H)+.
Etapa 6
Éster de terc-butila de ácido 3-benzil-7-(1-terc-butoxicarbonil-1H-pirrol-3-in-2-oxo-2,3-di-hidro-benzoimidazol-1 -carboxílico
<formula>formula see original document page 117</formula>
A uma solução de éster de terc-butila de ácido 3-benzil-2-oxo-7-(1 -tri-isopropilsilanil-1 H-pirrol-3-il)-2,3-di-hidro-benzoimidazol-1 -carboxílico(0,768 g, 1,40 mmol) em 30 mL de 1,4-dioxano foi adicionado fluoreto detetrabutilamônio (1,548 mL de uma solução a 1M em tetra-hidrofurano, 1,548mmol) em gotas durante 5 minutos. A mistura de reação foi agitada durante45 minutos, e foi em seguida adicionada a 200 mL de 1:1 de água/acetato deetila. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída duasvezes com 100 mL de acetato de etila. As frações orgânicas combinadasforam secas sobre sulfato de sódio e concentradas em vácuo e purificadaspor cromatografia instantânea (gradiente de 20 a 40% de acetato de etila emhexanos) para fornecer 0,447 g de éster de terc-butila de ácido 3-benzil-2-oxo-7-(1 H-pirrol-3-il)-2,3-di-hidro-benzoimidazol-1-carboxílico bruto. Este ma-terial foi dissolvido em 7 mL de tetra-hidrofurano e resfriada para O0C sobnitrogênio. A esta solução foi adicionado di-terc-butildicarbonato (0,752 g,3,45 mmols) e 4-dimetilaminopiridina (14 mg, 0,115 mmol) e a agitação foicontinuada durante uma hora quando a mistura de reação foi deixada aque-cer para a temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada emvácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (gradiente de1 a 10% de acetato de etila em hexanos) para fornecer 0,550 g de éster deterc-butila de ácido 3-benzil-7-(1-terc-butoxicarbonil-1H-pirrol-3-il)-2-oxo-2,3-di-hidro-benzoimidazol-1 -carboxílico, MS: 490 (M +H)+.
Etapa 7
Éster de terc-butila de ácido 3-benzil-7-(1-terc-butoxicarbonil-pirrolidin-3-il)-2-oxo-2,3-di-hidro-benzoimidazol-1 -carboxílico
<formula>formula see original document page 118</formula>
A uma vaso Parr com nitrogenio foi adicionada umadispersao a 5% de platina sobre carvao vegetal (15mg) seguida por umasolução de éster de terc-butila de ácido 3-benzil-7-(1-terc-butoxicarbonil-1H-pirrol-3-il)-2-oxo-2,3-di-hidro-benzoimidazol-1-carboxílico (0,150 g, 0,307mmol) em 10 mL de metanol. O vaso Parr foi purgado por vácuo com hidro-gênio em pressão atmosférica e agitado durante 95 horas. A mistura de rea-ção foi em seguida purgada por vácuo com nitrogênio, filtrada através de umtampão de celite para remover o catalisador, e concentrada em vácuo. Oresíduo resultante foi purificado por cromatografia instantânea (gradiente de5 a 10% de acetato de etila em hexanos) para fornecer 80 mg de éster deterc-butila de ácido 3-benzil-7-(1-terc-butoxicarbonil-pirrolidin-3-il)-2-oxo-2,3-di-hidro-benzoimidazol-1-carboxílico racêmico como um óleo claro. MS: 516(M+Na)+.
Etapa 8
1-Benzil-4-pirrolidin-3-il-1.3-di-hidro-benzoimidazol-2-ona
<formula>formula see original document page 117</formula>
Uma solução de éster de terc-butila de ácido 3-benzil-7-(1-terc-butoxicarbonil-pirrolidin-3-il)-2-oxo-2,3-di-hidro-benzoimidazol-1-carboxílico(80 mg, 0,273 mmol) em 5 mL de etanol foi aquecida até o refluxo e cloretode hidrogênio etanólico a 2 N foi adicionado (0,5 mL). A mistura de reaçãofoi refluxada durante 45 minutos em cujo ponto éter (2 mL) foi adicionadolentamente. Um precipitado sólido formou-se sob resfriamento e foi removidopor filtração para fornecer 40 mg de cloridrato de 1-benzil-4-pirrolidin-3-il-1,3-di-hidro-benzoimidazol-2-ona como um sólido castanho. MS: 294 (M+H)+.
Exemplo 12
Formulações
Preparações farmacêuticas para liberação por várias rotinas sãoformuladas como mostrado nas seguintes Tabelas. "Ingrediente ativo" ou"Composto ativo" como empregado nas Tabelas significa urrTou mais dosCompostos de fórmula I.
Composição para Administração Oral
<table>table see original document page 120</column></row><table>
Os ingredientes são misturados e distribuídos em cápsulas con-tendo cerca de 100 mg cada; uma cápsula aproxima-se de uma dosagemdiária total.
Composição para Administração Oral
<table>table see original document page 120</column></row><table>
Os ingredientes são combinados e granulados empregando-seum solvente tal como metanol. A formulação é em seguida seca e formadaem comprimidos (contendo cerca de 20 mg do composto ativo) com umamáquina de comprimido apropriada.
Composição para Administração Oral
<table>table see original document page 120</column></row><table><table>table see original document page 121</column></row><table>
O ingrediente ativo é dissolvido em uma porção da água parainjeção. Uma quantidade suficiente de cloreto de sódio é em seguida adicio-nada com agitação para tornar a solução isotônica. A solução é preparadapara pesar com o restante da água para injeção, filtrada através de um filtrode membrana de 0,2 mícron e empacotada sob condições estéreis.<table>table see original document page 122</column></row><table>
Os ingredientes são fundidos um com o outro e misturados emum banho de vapor, e derramados em moldes contendo 2,5 g de peso total.
Formulação Tópica
<table>table see original document page 122</column></row><table>
Todos os ingredientes, exceto água, são combinados e aqueci-dos a cerca de 60°C com agitação. Uma quantidade suficiente de água acerca de 60°C é em seguida adicionada com agitação vigorosa para emulsi-ficar os ingredientes, e água em seguida adicionada q.s. em torno de 100 g.
Formulações em Sprav Nasais
Diversas suspensões aquosas contendo de cerca de 0,025 - 0,5porcento de composto ativo são preparadas como formulações em spraynasais. As formulações opcionalmente contêm ingredientes inativos tais co-mo, por exemplo, celulose microcristalina, carboximetilcelulose de sódio,dextrose, e similares. Ácido clorídricoo pode ser adicionado para ajustar opH. As formulações em spray nasais podem ser liberadas por meio de umabomba dosada em spray nasal tipicamente liberando cerca de 50-100 micro-litros de formulação por acionamento. Um escala de dosagem típica é 2 - 4sprays a cada 4-12 horas.
Exemplo 13
Estudos de ligação de radioliqante
Este exemplo ilustra in vitro estudos de ligação de radioligantede composto de fórmula I.
A atividade de ligação dos compostos desta invenção in vitro foideterminada como segue. Determinações em duplicata de afinidade de li-gando de 5-HT6 foram feitas por competição para ligação de [3H]LSD emmembranas celulares derivadas de célujas HEK293 estavelmente expres-sando receptor 5-HT6 humano recombinante. Determinações em duplicatade afinidade de ligando de 5-HT2A foram feitas por competição para ligaçãode [3H]cetanserina (3-(2-(4-(4-fluorobenzoíla)piperidinol)etil)-2,4(1 H,3H)-quinazolinadiona) em membranas celulares derivadas de células CHO-K1estavelmente expressando receptor 5-HT2a humano recombinante. As mem-branas foram preparadas de linhagens de célula HEK 293 pelo método des-crito por Monsma et al., Molecular Pharmacology1 Vol. 43 páginas 320 - 327(1993), e de linhagens de célula CHO-K1 como descrito por Bonhaus et al.,BrJ Pharmacol. Jun;115(4):622-8 (1995).
Para estimativa de afinidade no receptor 5-HT6, todas as deter-minações foram feitas em tampão de ensaio contendo de Tris-HCI a 50 mM,MgSO4 a 10 mM, EDTA a 0,5 mM, ácido ascórbico a 1 mM, pH 7,4 a 37 0C,em um volume de reação de 250 microlitros. Para estimativa de afinidade noreceptor 5-HT2a todas as determinações foram feitas em tampão de ensaiocontendo de Tris-HCI a 50 mM, de ácido ascórbico a 5 mM, 4 mM a CaCI2,pH 7,4 a 32 °C, em um volume de reação de 250 microlitros.
Tubos de ensaio contendo [3H] LSD ou [3H]cetanserina (5 nM),ligando de competição, e membrana foram incubados em um banho de águaem agitação durante 75 minutos a 37 0C (para 5-HT6) ou 60 minutos a 32°C(para 5-HT2a), filtrados em placas Packard GF-B (pré-embebidas com 0,3%de PEI) empregando-se coletora celular de 96 poços Packard e lavados 3vezes em Tris-HCI a 50 mM gelado. [3H]cetanserina ou [3H] LSD ligado fo|determinado como contagens radioativas por minuto usando Packard Top-Count.
Deslocamento de [3H]LSD ou [3HJCetanserina dos sítios de liga-ção foi quantificado por ajuste dos dados de ligação-concentração para umaequação logística de parâmetro 4:
<formula>formula see original document page 124</formula>
onde Hill é o declínio Hill1 [ligando] é a concentração de radioligante de com-petição e IC5O é a concentração de radioligante que produz ligação específi-ca meio-máxima de radioligante. A janela de ligação específica é a diferençaentre o Bmax e os parâmetros basais.
Usando os procedimentos deste Exemplo, os compostos de fór-mula I foram testados e descobertos ser antagonistas seletivos 5-HT6, anta-gonists 5-HT2A seletivos, ou ambos. Por exemplo, 1-(3,4-diflúor-benzil)-4-piperazin-1-il-1,3-di-hidro-indol-2-ona exibiu um pKi de aproximadamente9,48 para o 5-HT2A receptor.
Outros resultados do teste são mostrados na Tabela abaixo:
<formula>formula see original document page 124</formula>
Enquanto a presente invenção foi descrita com referência àsmodalidades específicas desta, deve ser entendido por aqueles versados natécnica que várias mudanças podem ser feitas e equivalentes podem sersubstituídos sem afastar-se do espírito e escopo da invenção. Além disso,muitas modificações podem ser feitas para adaptar uma situação particular,material, composição de substância, processo, etapa ou etapas de processo,ao espírito objetivo e escopo da presente invenção. Todas as tais modifica-ções são destinadas a incluirem-se no escopo das reivindicações apenasportanto.

Claims (38)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que a fórmula I :<formula>formula see original document page 126</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável deste,em que:m é de 0 a 3;η é 1 ou 2;X é:-NRa-;-O-;-S-;-CRbRc-; ou-C(O)-;em que:Ra é hidrogênio ou alquila;Rb é hidrogênio, flúor ou alquila;Rc é hidrogênio, flúor, alquila, hidróxi; ou alcóxi; ouRb e Rcjuntos formam oxo; ouRb e Rc juntamente com os átomos aos quais eles são ligadospodem formar um anel opcionalmente substituído de três a seis membrosque opcionalmente inclui um heteroátomo selecionado de O, N e S;Ar é:arila opcionalmente substituída; ouheteroarila opcionalmente substituída;<formula>formula see original document page 126</formula>R1 é um grupo da fórmulaρ é de 1 a 4;-O-;-NRd-; ou-CReRf-;em que Rd1 Re e Rf cada qual independentemente é hidrogênio ou al-quila;cada R2 é independentemente:halo;alquila;haloalquila;haloalcóxi;alcóxi;heteroalquila;ciano;-(CH2)q-S(O)^R9;-(CH2)q-C(=0)-NRhRi;-(CH2)q-SO2-NRhRi;-(CH2)q-N(R')-C(=0)-Rk, ou-(CH2)q-C(=0)-Rk;em que:q é O ou 1;r é de O a 2; eR91 Rh1 Rl e Rj cada qual independentemente é hidrogênio oualquila, e Rk é hidrogênio, alquila, alcóxi ou hidróxi;R3 e R4 cada qual independentemente é hidrogênio ou alquila;R5 e R6 cada qual independentemente é hidrogênio ou alquila; eR7 e R8 cada qual independentemente é hidrogênio ou alquila; ouR7 e R8 juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados podemformar um anel opcionalmente substituído de quatro a sete membros queopcionalmente inclui um heteroátomo adicional selecionado de O, N e S; ouum de R7 e R8 e um de R5 e R6 juntamente com os átomos aos quaiseles são ligados podem formar um anel opcionalmente substituído de quatroa sete membros que opcionalmente inclui um heteroátomo adicional selecio-nado de O, N e S; ouum de R7 e R8 juntamente com Rd e os átomos aos quais eles são liga-dos podem formar um anel de quatro a sete membros que opcionalmenteinclui um heteroátomo adicional selecionado de O1 N e S; ouum de R7 e R8 e um de Re e Rf juntamente com os átomos aos quaiseles são ligados podem formar um anel opcionalmente substituído de quatroa sete membros que opcionalmente inclui um heteroátomo adicional selecio-nado de O, N e S.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que η é 1.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracteri-zado pelo fato de que R3 e R4 são hidrogênio.
4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 3, caracterizado pelo fato de que Ar é arila opcionalmente substituída.
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 4, caracterizado pelo fato de que Ar é fenila opcionalmente substituída.
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 5, caracterizado pelo fato de que m é O ou 1.
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 6, caracterizado pelo fato de que ρ é 2.
8. Composto de acordo com a reivindicação 7, caracterizadopelo fato de que Y é -O-.
9. Composto de acordo com a reivindicação 8, caracterizadopelo fato de que R5 e R6 são hidrogênio.
10. Composto de acordo com a reivindicação 8, caracterizadopelo fato de que um de R7 e R8 e um de R5 e R6 juntamente com os átomosaos quais eles são ligados formam um anel de quatro a sete membros.
11. Composto de acordo com a reivindicação 7, caracterizadopelo fato de que Y é -NRd-.
12. Composto de acordo com a reivindicação 11, caracterizadopelo fato de que R5 e R6 são hidrogênio.
13. Composto de acordo com a reivindicação 12, caracterizadopelo fato de que um de R7 e R8 juntamente com Rd e os átomos aos quaiseles são ligados formam um anel de quatro a sete membros.
14. Composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizadopelo fato de que ρ é 3.
15. Composto de acordo com a reivindicação 14, caracterizadopelo fato de que Y é -O-.
16. Composto de acordo com a reivindicação 15, caracterizadopelo fato de que R5 e R6 são hidrogênio.
17. Composto de acordo com a reivindicação 16, caracterizadopelo fato de que um de R7 e R8 e um de R5 e R6 juntamente com os átomosaos quais eles são ligados formam um anel de quatro a sete membros.
18. Composto de acordo com a reivindicação 7, caracterizadopelo fato de que Y é -CReRf-.
19. Composto de acordo com a reivindicação 18, caracterizadopelo fato de que um de R7 e R8 e um de Re e Rf juntamente com os átomosaos quais eles são ligados formam um anel de cinco a sete membros.
20. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 6, caracterizado pelo fato de que R1 é azepinila, pirolidinila, piperazinila,piperidinila, azepinila, diazepinila, aminoalcóxi, azepinilóxi, pirolidinilóxi, pipe-ridinilóxi, azepinilóxi, ou azepinilmetóxi, pirolidinilmetóxi, piperidinilmetóxi,azepinilmetóxi, ou aminoalquila.
21. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 6, caracterizado pelo fato de que:R1 é:<formula>formula see original document page 130</formula>R7, R81 R10, R111 R12 e R13 cada qual independentemente é hidrogênioou alquila.
22. Composto de acordo com a reivindicação 21, caracterizadopelo fato de que R101 R11, R12 e R13 são hidrogênio.
23. Composto de acordo com a reivindicação 21 ou 22, caracte-rizado pelo fato de que Ar é fenila ou isoxazol opcionalmente substituído.
24. Composto de acordo com a reivindicação 23, caracterizadopelo fato de que os substituintes opcionais em fenila ou isoxazol são sele-cionados de um ou mais halo, alquila, haloalquila, haloalcóxi, alcóxi ou cianoou misturas destes.
25. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que o referido composto é de fórmula Il :<formula>formula see original document page 131</formula>em que :s é de 1 a 4;cada R9 é independentemente:halo;alquila;haloalquila;haloalcóxi;alcóxi;heteroalquila;ciano;-(CH2)q-S(O)r-R9;-(CH2)q-C(=0)-NRhRi;-(CH2)q-SO2-NRhRi;-(CH2)q-N(Rj)-C(=0)-Rk, ou-(CH2)q-C(=0)-Rk;caracterizado pelo fato de que:q é O ou 1;r é de O a 2; eR91 Rh1 Rl e Ri cada qual independentemente é hidrogênio oualquila, e Rk é hidrogênio, alquila, alcóxi ou hidróxi; em, ρ, X, Y, R2, R31 R41 R51 R61 R7 e R8 são como definidos na reivindicação 1.
26. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que o referido composto é de fórmula III:<formula>formula see original document page 132</formula> caracterizado pelo fato de que :t e u cada qual independentemente é de 1 a 3;R10, R11, R12 e R13 cada qual independentemente é hidrogênio ou alquila; em, s, X1 Y1 R21 R31 R41 R8 e R9 são como definidos na reivindicação 25.
27. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que o referido composto é da fórmula IV: <formula>formula see original document page 132</formula> em que :ρ é 2 ou 3; em, s, X1 Y1 R21 R3, R41 R7, R8 e R9 são como definidos na reivindicação 25.
28. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que o referido composto é da fórmula V:<formula>formula see original document page 133</formula>em que :t e u cada qual independentemente é de 1 a 3;R101 R11, R12 e R13 cada qual independentemente é hidrogênio ou alquila; em, s, X, Y, R21 R31 R41 R8 e R9 são como definidos na reivindicação 25.
29. Composto de acordo com a reivindicação 25, caracterizadoem que :t é de 1 a 3;u é de 0 a 3;R10, R111 R12 e R13 cada qual independentemente é hidrogênio ou alquila; em, s, X, Y, R21 R3, R4, R8 e R9 são como definidos na reivindicação 25.
30. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que o referido composto é selecionado de:—1 -Benzil-4-piperazin-1 -il-1,3-di-hidro-benzoimidazol-2-onâ;-1 -Benzil-4-(2-metilamino-etóxi)-1,3-di-hidro-benzoimidazol-2-ona;-1-Benzil-3-metil-4-(2-metilamino-etóxi)-1,3-di-hidro-benzoimidazol-2-ona;-4-(Azetidin-3-ilmetóxi)-1-benzil-1,3-di-hidro-benzoimidazol-2-ona;-1-Benzil-4-(3-dimetilamino^ropóxi)-1,3-di-hidro-benzoimidazol-2-ona;-1-Benzil-4-(pirrolidin-3-ilmetóxi)-1,3-di-hidro-benzoimidazol-2-ona;-1-Benzil-4-(piperidin-4-ilóxi)-1,3-di-hidro-benzoimidazol-2-ona;-4-(Azetidin-3-ilóxi)-1-benzil-1,3-di-hidro-benzoimidazol-2-ona;(R)-1-Benzil-4-(pirrolidin-2-ilmetóxi)-1,3-di-hidro-benzoimidazol-2-ona;-1 -Benzil-4-piperazin-1 -il-1,3-di-hidro-benzoimidazol-2-ona;-1 -Benzil-4-piperazin-1 -il-1,3-di-hidro-indol-2-ona;-1 -(3-Flúor-benzil)-4-piperazin-1 -il-1,3-di-hidro-indol-2-ona;-1 -(3-Flúor-benzil)-4-piperazin-1 -il-1 H-indol-2,3-diona;-4-[1,4]Diazepan-1 -il-1 -(3-flúor-benzil)-1 H-indol-2,3-diona;-1 -(3-Flúor-benzil)-3,3-dimetil-4-piperazin-1 -il-1,3-di-hidro-indol-2-ona;-1-(3-flúor-benzil)-4-(2-metilamino-etóxi)-1,3-di-hidro-indol-2-ona;-1 -(3-Flúor-benzil)-3-hidróxi-3-metil-4-piperazin-1 -il-1,3-di-hidro-indol-2-ona;-4-[1,4]Diazepan-1 -il-1 -(3-flúor-benzil)-1,3-di-hidro-indol-2-ona;-1-(3-Flúor-benzil)-4-piperidin-4-il-1,3-di-hidro-indol-2-ona;-1-Benzil-6-cloro-4-(2-metilamino-etóxi)-1,3-di-hidro-benzoimidazol-2-ona;-1-Benzil-6-flúor-4-(2-metilamino-etóxi)-1,3-di-hidro-benzoimidazol-2-ona;-1-(2-Flúor-benzil)-4-(2-metilamino-etóxi)-1,3-di-hidro-benzoimidazol-2-ona;-1-(2-Cloro-benzil)-4-(2-metilamino-etóxi)-1,3-di-hidro-benzoimidazol-2-ona;-1-(3-Flúor-benzil)-4-(2-metilamino-etóxi)-1,3-di-hidro-benzoimidazol-2-ona;-1-(3-Cloro-benzil)-4-(2-metilamino-etóxi)-1,3-di-hidro-benzoimidazol-2--1-(2,3-diflúor-benzil)-4-(2-metilamino-etóxi)-1,3-di-hidro-benzoimidazol--2-ona;-1-Benzil-4-(2-metilamino-etil)-1,3-di-hidro-benzoimidazol-2-ona;-1 -Benzil-6-flúor-4-piperazin-1 -il-1,3-di-hidro-benzoimidazol-2-ona;-1 -(3-Flúor-benzil)-6-flúor-4-piperazin-1 -il-1,3-di-hidro-benzoimidazol-2-ona;-1-(4-Flúor-benzil)-6-flúor-4-(2-metilamino-etóxi)-1,3-di-hidro-benzoimidazol-2-ona;-1-(4-Flúor-benzil)-4-(2-metilamino-etóxi)-1,3-di-hidro-benzoimidazol-2-ona;-1 -Benzil-4-pirrolidin-3-il-1,3-di-hidro-benzoimidazol-2-ona;-1-Benzil-6-flúor-4-pirrolidin-3-il-1,3-di-hidro-benzoimidazol-2-ona;-1-(3-Flúor-benzil)-6-flúor-4-(2-metilamino-etóxi)-1,3-di-hidro-benzoimidazol-2-ona;-1-(3-Flúor-benzil)-4-piperidin-4-il-1,3-di-hidro-benzoimidazol-2-ona;-1-(3-Flúor-benzil)-4-pirrolidin-3-il-1,3-di-hidro-benzoimidazol-2-ona;-1-Benzil-6-metil-4-piperidin-4-il-1,3-di-hidro-benzoimidazol-2-ona;-1-(2,3-diflúor-benzil)-4-pirrolidin-3-il-1,3-di-hidro-benzoimidazol-2-ona;-1-(3-Flúor-benzil)-6-metil-4-piperidin-4-il-1,3-di-hidro-benzoimidazol-2-ona;-6-Flúor-1-(3-flúor-benzil)-4-piperidin-4-il-1,3-di-hidro-benzoimidazol-2-ona;(S)-1 -(1 -Fenil-etil)-4-piperazin-1 -il-1,3-di-hidro-benzoimidazol-2-ona;(R)-1 -(1 -Fenil-etil)-4-piperazin-1 -il-1,3-di-hidro-benzoimidazol-2-ona;-7-Cloro-1 -(3-flúor-benzil)-4-piperazin-1 -il-1,3-di-hidro-benzoimidazol-2-ona;-5-Cloro-1 -(3-flúor-benzil)-4-piperazin-1 -il-1,3-di-hidro-benzoimidazol-2-ona;-1 -Benzil-3-metil-4-piperazin-1 -il-1,3-di-hidro-benzoimidazol-2-ona;-5,6-Diflúor-1-(3-flúor-benzil)-4-piperazin-1-il-1,3-di-hidro-benzoimidazol--2-ona;-1 -(1 -Metil-1 -fenil-etil)-4-piperazin-1 -il-1,3-di-hidro-benzoimidazol-2-ona;-1 -[1 -(3-Flúor-fenil)-etil]-4-piperazin-1 -il-1,3-di-hidro-benzoimidazol-2-ona;-1-(2,3-Diflúor-benzil)-6-flúor-4-piperazin-1-il-1,3-di-hidro-benzoimidazol-2-ona;-6-Flúor-1 -(5-metil-isoxazol-3-ilmetil)-4-piperidin-4-il-1,3-di-hidro-benzoimidazol-2-ona;-1 -(2,3-Diflúor-benzil)-4-piperazin-1 -il-1,3-di-hidro-benzoimidazol-2-ona;-6-Flúor-1 -(1 -metil-1 -fenil-etil)-4-piperazin-1 -il-1,3-di-hidro-benzoimidazol-2-ona;-1 -(3-Flúor-benzil)-4-pirrolidin-3-il-1,3-di-hidro-indol-2-ona;-1 -(2,3-Diflúor-benzil)-4-piperazin-1 -il-1 H-indol-2,3-diona;-1-(2-Flúor-benzil)-4-piperazin-1-il-1H-indol-2,3-diona;-1 -(2,3-Diflúor-benzil)-4-piperazin-1 -il-1,3-di-hidro-indol-2-ona;-1 -(3,4-Diflúor-benzil)-4-piperazin-1 -il-1 H-indol-2,3-diona;-1 -(3,5-Diflúor-benzil)-4-piperazin-1 -il-1 H-indol-2,3-diona;-1 -(3,5-Diflúor-benzil)-4-piperazin-1 -il-1,3-di-hidro-indol-2-ona;-1 -(3,4-Diflúor-benzil)-4-piperazin-1 -il-1,3-di-hidro-indol-2-ona;-1 -(3-Cloro-benzil)-4-piperazin-1 -il-1 H-indol-2,3-diona;-1 -(2,5-Diflúor-benzil)-4-piperazin-1 -il-1 H-indol-2,3-diona;-1 -(2-Flúor-benzil)-4-piperazin-1 -il-1,3-di-hidro-indol-2-ona;-1-(3-Cloro-benzil)-4-piperazin-1-il-1,3-di-hidro-indol-2-ona;-5-Cloro-1 -(3-flúor-benzil)-4-piperazin-1 -il-1,3-di-hidro-indol-2-ona;-7-Cloro-1 -(3-flúor-benzil)-4-piperazin-1 -il-1,3-di-hidro-indol-2-ona; e-5,7-Dicloro-1 -(3-flúor-benzil)-4-piperazin-1 -il-1,3-di-hidro-indol-2-ona.
31. Processo para preparação de um composto como definidona reivindicação 1, em que X é -NH-, caracterizado pelo fato de que o referi-do processo compreendendo:reagir um composto de fórmula f:com fosgênio ou um equivalente de fosgênio,para fornecer um composto de fórmula g:<formula>formula see original document page 137</formula>em que m, η, ρ, Y, Ar, R21 R31 R41 R51 R61 R7 e R8 são como definidos na rei-vindicação 1.
32. Processo de preparação de um composto como definido nareivindicação 21, caracterizado pelo fato de que o referido método compre-ende:reagir um composto de fórmula η<formula>formula see original document page 137</formula>com um composto de ácido pirrol borônico de fórmula o<formula>formula see original document page 138</formula> para formar um composto de fórmula β;hidrogenar o composto jd para formar o composto gem que L é um grupo de partida, e m, η, X, Ar, R2, R31 R41 R91 R10 e R11são como definidos na reivindicação 21,
33. Composto de fórmula I a Vl de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 30, caracterizado pelo fato de que fabricado por umprocesso como definido na reivindicação 31 ou 32,
34. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende um ou mais compostos como definidos em qualquer uma dasreivindicações 1 a 30 em mistura com um veículo farmaceuticamente aceitável.
35. Composto de fórmula I a Vl de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 30, bem como seus sais farmaceuticamente aceitá-veis, caracterizado pelo fato de que para o uso no tratamento ou prevençãode doenças.
36. Uso de um composto de fórmula I a Vl como definido emqualquer uma das reivindicações 1 a 30, bem como seus sais farmacêutica-mente aceitáveis, caracterizado pelo fato de que para a fabricação de ummedicamento para o tratamento de uma doença do sistema nervoso central.
37. Uso de acordo com a reivindicação 36, caracterizado pelo fa-to de que a doença do sistema nervoso central é selecionada do grupo con-sistindo em psicoses, esquizofrenia, depressões maníacas, distúrbios neuro-lógicos, distúrbios de memória, distúrbio de déficit de atenção, doença deParkinson, esclerose lateral amiotrófica, doença de Alzheimer, distúrbios decaptação de alimento, e doença de Huntington.
38. Invenção, caracterizada pelo fato de que ser, como descritaanteriormente.
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