ES2302177T3 - Metodo para mejorar la biodisponibilidad de ospemifeno. - Google Patents
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Abstract
La utilización de un compuesto terapéuticamente activo con la fórmula (I) (Ver fórmula) o un isómero geométrico, un estereoisómero, una sal farmacéuticamente aceptable, un éster del mismo o un metabolito del mismo para la fabricación de una composición farmacéutica para ser administrada por vía oral al paciente junto con la ingesta de alimentos.
Description
Método para mejorar la biodisponibilidad de
ospemifeno.
La invención se refiere al uso de ospemifeno y
compuestos estrechamente relacionados para la fabricación de un
medicamento para ser administrado al individuo por vía oral junto
con la ingesta de alimentos.
Las publicaciones y otros materiales utilizados
aquí para aclarar los antecedentes de la invención, y en particular,
los casos para proporcionar detalles adicionales con respecto a la
práctica, se incorporan como referencia.
Los "SERM"s (Moduladores del Receptor de
Estrógeno Selectivo) tienen propiedades tanto de estrógenos como de
antiestrógenos (Kauffman & Bryant, 1995). Los efectos pueden ser
específicos de tejido, como en el caso de tamoxifeno y toremifeno
que tienen propiedades parecidas a los estrógenos en la espina
dorsal, efectos parciales parecidos a los estrógenos en el útero y
en el hígado y efectos antiestrogénicos puros en el cáncer de mama.
El raloxifeno y droloxifeno son similares al tamoxifeno y
toremifeno, excepto en que dominan sus propiedades antiestrógenas.
Basándose en la información publicada muchos SERMs son mas
apropiados para originar síntomas menopáusicos que para
prevenirlos. No obstante, en mujeres ancianas tienen otros
beneficios importantes: disminuyen el colesterol total y el LDL,
disminuyendo así el riesgo de enfermedades cardiovasculares, y
pueden evitar la osteoporosis e inhibir el cáncer de mama en
desarrollo en mujeres postmenopausicas. En desarrollo hay también
antiestrógenos casi puros.
El ospemifeno es el Z-isómero
del compuesto de la formula (I)
y es uno de los principales
metabolitos de toremifeno, se conoce como un estrógeno semejante y
antagonista (Kangas, 1990: publicaciones de Patente internacional
WO 96/07402 y WO 97/32574). El compuesto se denomina también
toremifeno (deaminohidróxido) y también se conoce bajo el código
FC-1271 a. El ospemifeno, en los ensayos de
clasificación hormonal (Kangas 1990), tiene unos efectos
estrogénicos y antiestrogénicos relativamente débiles. Tiene
acciones antiosteoporosis y hace disminuir el colesterol total y el
LDL en modelos experimentales y en voluntarios humanos
(Publicaciones de patentes internacionales WO 96/07402 y WO
97/32574). También tiene actividad antitumoral en la fase inicial
del desarrollo del cáncer de mama en un modelo de cáncer de mama
animal. El ospemifeno también es el primer SERM que ha mostrado
tener efectos beneficiosos en síndromes climatéricos en mujeres
sanas. En el documento WO/02/07718, se describe el uso del
ospemifeno para el tratamiento de ciertos desordenes climatéricos
en mujeres postmenopausicas, denominados sequedad vaginal y
disfunción sexual. La solicitud de patente publicada WO/03103649
describe el uso del ospemifeno para la inhibición de atrofias y
para el tratamiento o prevención de enfermedades o desordenes
relacionados con atrofias en mujeres, especialmente en mujeres
durante o después de la menopausia. Una forma particular de atrofia
a impedir es la atrofia urogenital, que se puede dividir en dos
subgrupos: síntomas urinarios y síntomas
vaginales.
El ospemifeno es un compuesto altamente
lipofílico. Aunque el ospemifeno tiene una tolerancia excelente, un
problema es su baja solubilidad en el agua y su bastante baja
biodisponibilidad. Por consiguiente, cuando se administra por vía
oral, la dosis diaria recomendada es de aproximadamente 60 g o
más.
Hay una gran necesidad de proporcionar métodos
de administración por vía oral que den como resultado una
biodisponibilidad mejorada del ospemifeno, y por lo tanto se
estudió el efecto de ingesta de alimentos en el ospemifeno.
Un objeto de la presente invención es
proporcionar un método oral mejorado de administración de
ospemifeno, en el que básicamente se aumente la biodisponibilidad
del fármaco.
Por tanto, la invención concierne a un método
para resaltar la biodisponibilidad de un compuesto de (I)
o un isómero geométrico, un
estereoisómero, una sal aceptable farmacéuticamente, un éster del
mismo o un metabolito del mismo, en el que dicho compuesto se
administra al individuo junto con la ingesta de
alimentos.
La Figura 1 muestra la concentración media de
suero de ospemifeno en individuos varones (n=24) respecto al tiempo
transcurrido desde la administración de una tableta de 60 mg en
estado de ayunas (círculos blancos) y después de una comida elevada
en grasas, de elevadas calorías (círculos negros).
La Figura 2 muestra la concentración media de
suero de ospemifeno en individuos varones (n=12) respecto al tiempo
transcurrido desde la administración de una tableta de 60 mg en
estado de ayunas (círculos abiertos); después de una comida elevada
en grasas, de elevadas calorías (círculos negros) y después de una
comida baja en grasas, de bajas calorías (cruces).
La Figura 3 muestra la concentración media de
suero de metabolito de ospemifeno 4-hidróxido de
ospemifeno en individuos varones (n=12) respecto al tiempo
transcurrido desde la administración de una tableta de 60 mg en
estado de ayunas (triángulos blancos); después de una comida elevada
en grasas, de elevadas calorías (triángulos negros) y después de
una comida baja en grasas, de bajas calorías (cruces).
Aunque se conoce previamente que ciertos
fármacos liofílicos se pueden beneficiar de la administración del
fármaco junto con la ingesta de alimento, la fuerza del efecto de
ingesta de alimento sobre la biodisponibilidad del ospemifeno,
obtenida en las investigaciones actuales fue muy sorprendente.
Particularmente comparado con el comportamiento de otros SERMs, el
efecto del alimento en el ospemifeno es notable. Se encontró
(Anttila M., 1997) que la ingesta de alimento no tenia ningún
efecto positivo sobre la biodisponibilidad del toremifeno, que como
el ospemifeno también tenía una baja solubilidad acuosa. Se observó,
que la ingesta de alimento, de hecho, retrasaba la absorción del
toremifeno. También se informó que la administración de raloxifeno,
otro SERM, junto con una comida estandarizada alta en grasas
aumentaba ligeramente la absorción de ralofixeno, pero eso no
conducía a cambios clínicamente significativos en la exposición
sistemática. Mientras que la ingesta de alimento originaba solo un
20% de aumento de absorción de raloxifeno, el efecto sobre la
absorción de ospemifeno se quintuplicó.
El termino "alimento" se debe entender para
cubrir a cualquier articulo alimenticio comestible que tenga un
valor nutricional como suministrador de energía. Así el alimento
puede ser una sustancia sólida, semisólida o liquida que comprenda
una o más de los ingredientes básicos hidratos de carbono, grasas y
proteínas.
Sorprendentemente, para obtener una elevada
biodisponibilidad del ospemifeno, no es crucial un porcentaje
elevado de grasas o un valor energético elevado en la ingesta de
alimentos. Ni tampoco es crucial la cantidad de ingesta de alimento
para lograr el efecto benéfico.
Se cree que la secreción de ácidos biliares
puede jugar un papel importante en la mejora de la
biodisponibilidad, y por consiguiente, se espera que funcione
cualquier artículo alimenticio que sea capaz de originar la
secreción de ácidos biliares.
El fármaco se considera que se administra junto
con la ingesta de alimentos si el fármaco se administra un momento
antes del comienzo de la ingesta de alimento, durante la ingesta de
alimento o en un intervalo de tiempo relativamente corto después de
completarse la ingesta de alimento. Una gama de tiempos preferida se
define como la que empieza 1 hora antes de comenzar la ingesta de
alimentos y finaliza dos horas después de comenzar la ingesta de
alimentos. Más preferiblemente, el fármaco se administra en un
intervalo de tiempo comprendido dentro de la gama definida que
empieza en un determinado momento durante la ingesta de alimentos y
termina 1 hora después de comenzar la ingesta de alimentos. Muy
preferiblemente, el fármaco se administra durante la ingesta de
alimentos, o en un momento no posterior a media hora después de
haber comenzado la ingesta de alimentos.
El método de resaltar la biodisponibilidad del
ospemifeno y compuestos relacionados según esta invención es
particularmente útil cuando se tratan mujeres durante o después de
la menopausia. No obstante, el método según esta invención no se
restringe a grupos de mujeres en esta edad.
El termino "metabolito" se debe entender
para cubrir cualquier ospemifeno o metabolito de toremifeno
(deaminohidróxido) ya descubierto o por descubrir. Como ejemplos de
tales metabolitos se pueden mencionar los metabolitos de oxidación
mencionados en Kangas (1990) en la página 9 (TORE VI, TORE VII, TORE
XVII, TORE VIII, TORE XIII), especialmente TORE VI y TORE XVIII, y
otros metabolitos del compuesto. El metabolito más importante de
ospemifeno 4-hidróxiospemifeno es el que tiene la
formula:
También se deberá incluir en esta invención el
uso de mezclas de isómeros del compuesto (I).
El método de resaltar la biodisponibilidad es
útil en cualquier aplicación de ospemifeno, especialmente cuando el
compuesto se utiliza para tratamiento o prevención de osteoporosis o
para el tratamiento o prevención de síntomas relacionados con
atrofia de piel, o atrofia epitelial o mucósica.
Una forma particular de atrofia que se puede
inhibir mediante la administración de ospemifeno es la atrofia
urogenital. Los síntomas relacionados con la atrofia urogenital se
pueden dividir en dos subgrupos: síntomas urinarios y síntomas
vaginales. Como ejemplos de síntomas urinarios se pueden mencionar
desordenes de micción, disuria, hematuria, frecuencia urinaria,
sensación de urgencia, infecciones de tracto urinario, inflamación
del tracto urinario, deseo de incontinencia, y pérdidas
involuntarias urinarias. Como ejemplos de síntomas vaginales se
pueden mencionar: irritación, picores, calores, flujo maloliente,
infección, leucorrea, prurito vulvar, sensación de presión y
hemorragias postcoitales.
Según los datos anteriores, la dosis clínica
diaria óptima de ospemifeno se espera que sea mayor de 25 mg y
menor de 100 mg. Se ha sugerido una dosis diaria particularmente
preferible comprendida dentro de la gama entre 30 y 90 mg. Con
dosis más elevadas (100 y 200 mg diarios), el ospemifeno muestra
propiedades más similares a la del tamoxifeno y toremifeno. Debido
al aumento de biodisponibilidad según el método de esta invención,
se puede predecir que se puede alcanzar el mismo efecto terapéutico
con menores dosis que las recomendadas con anterioridad.
La invención se describirá más en detalle en la
siguiente Sección Experimental no restrictiva.
Con objeto de evaluar la biodisponibilidad del
ospemifeno, se llevaron a cabo dos estudios clínicos en sujetos
varones sanos después de la ingesta de un desayuno de elevado
contenido calórico (860 kcal) y alto contenido en grasas comparado
a la biodisponibilidad del ospemifeno administrado en condiciones de
ayunas (estudio A). En un estudio separado (estudio B) se evaluó la
biodisponibilidad del ospemifeno después de la ingesta de un
desayuno de bajo contenido calórico (300 kcal), de bajo contenido en
grasas y los resultados se compararon con los obtenidos en el
estudio A (es decir la biodisponibilidad del ospemifeno después de
la ingesta de un desayuno alto en calorías, alto en grasas o
después de administrar ospemifeno en estado de ayunas).
Estudio
A
En el estudio A, 24 varones voluntarios sanos
(con edad media de 23,8 años, BMI medio 22,8 kg) recibieron dosis
orales individuales de 60 mg de ospemifeno, una vez bajo estado de
ayunas después de consumir un desayuno normalizado alto en grasas,
alto en calorías, y una vez transcurrida una noche de ayuno. En cada
periodo de estudio se tomaron muestras de sangre durante 72 horas
para evaluaciones farmacocinéticas. Entre los dos tratamientos hubo
un periodo de descanso de al menos dos semanas. El desayuno
consistió en los siguientes ingredientes: dos huevos fritos en
mantequilla (50 g), dos tiras de panceta (34 g), dos rebanadas de
pan tostado con mantequilla (50 g), 60 g de croquetas de patata
hervida y cebolla y 240 ml de leche entera (con porcentaje de grasa
= 3,5%). La comida proporcionó aproximadamente 150, 170 y 540 kcal
de proteínas, hidratos de carbono y grasa, respectivamente.
A continuación de un ayuno nocturno de al menos
10 horas en el lugar del estudio, se les dio a los pacientes la
comida de prueba descrita anteriormente 30 minutos antes de la dosis
de ospemifeno (una tableta de 60 mg). La comida tenía que
consumirse en menos de 30 minutos, seguida inmediatamente de la
administración del ospemifeno.
A continuación de un ayuno nocturno de al menos
10 horas en el lugar del estudio se les dio a los pacientes una
tableta de ospemifeno (60 mg) con 240 ml de agua. No se permitió
ningún alimento hasta al menos 4 horas después de la dosis de
ospemifeno.
En la biodisponibilidad del ospemifeno y de su
metabolito principal 4-hydroxy ospemifeno se observó
un efecto importante. La Figura 1 muestra la concentración media de
suero de ospemifeno respecto al tiempo transcurrido después de la
administración de una tableta de ospemifeno de 60 mg en estado de
ayunas (círculos blancos) y después de una comida de alto contenido
en calorías, alta en grasas (círculos negros). Los resultados de
este estudio mostraron con claridad que la biodisponibilidad del
ospemifeno se mejoró por la ingesta concomitante del ospemifeno y
una comida.
Debido a los sorprendentes y prometedores
resultados de este estudio se decidió llevar a cabo un segundo
estudio (estudio B de más abajo) para averiguar el efecto de una
comida baja en contenido calórico, baja en grasas, en la
biodisponibilidad del ospemifeno.
Estudio
B
En el estudio B, 12 varones voluntarios sanos
(de edad media 23,8 años, BMI medio 22,3 kg/m^{2}) de los 24
pacientes del estudio A fueron sometidos a la administración de
ospemifeno en combinación con la ingesta de una comida baja en
calorías, baja en grasa. Los resultados se compararon con los
obtenidos en el estudio A, para los mismos individuos.
La composición de un desayuno ligero (de
aproximadamente 300 kcal) fue la siguiente: dos rebanadas de pan
tostado con margarina (5 g, contenido en grasa 60%), 6 rodajas de
pepino (30 g), 240 ml de leche descremada (sin nata) y 100 ml de
zumo de naranja. La comida de prueba proporcionó aproximadamente 50,
180, y 70 kcal de proteínas, hidratos de carbono y grasa,
respectivamente.
A continuación de un ayuno nocturno de al menos
10 horas en el lugar del estudio, se les dio a los pacientes la
comida de prueba descrita anteriormente 30 minutos antes de la dosis
de ospemifeno (una tableta de 60 mg). La comida tenía que
consumirse en menos de 30 minutos, seguida inmediatamente de la
administración del ospemifeno.
La Figura 2 muestra la concentración media de
suero de ospemifeno respecto al tiempo transcurrido después de la
administración de una tableta de ospemifeno de 60 g en estado de
ayunas (círculos blancos; datos obtenidos del Estudio A); después
de una comida alta en calorías, con alto contenido en grasa
(círculos negros; datos obtenidos del Estudio A); y después de una
comida baja en calorías, de bajo contenido en grasa (asteriscos).
La Figura 3 muestra la concentración media de suero del metabolito
de ospemifeno 4-hdroxi-ospemifeno
respecto al tiempo que sigue a la administración de una tableta de
ospemifeno en estado de ayuno (triángulos blancos; datos obtenidos
del estudio A); después de una comida alta en calorías, con alto
contenido en grasa (triángulos negros, datos obtenidos del Estudio
A) y después de una comida baja en calorías, de bajo contenido en
grasa (asteriscos).
Los resultados de este estudio mostraron de una
manera clara que también se mejoró la biodisponibilidad del
ospemifeno por la ingestión concomitante de ospemifeno y una comida
baja en calorías, con bajo contenido en grasa. Si bien el contenido
en grasa de la comida de bajo contenido en grasa fue mucho menor que
el de la comida alta en grasa, la biodisponibilidad del ospemifeno
fue solo ligeramente más baja para la comida de bajo contenido en
grasa. Por consiguiente se puede concluir que el efecto del alimento
en la biodisponibilidad del ospemifeno no depende del contenido de
grasa de la comida ingerida. En cambio, la estimulación del flujo
de bilis debido a la ingestión de comida puede mejorar la disolución
del ospemifeno.
Se apreciara que los métodos de la presente
invención se pueden incorporar en la forma de una variedad de
realizaciones, describiéndose aquí solamente unas pocas de ellas.
Resultará evidente para el experto experimentado en el campo, que
existen otras realizaciones y no se separan del espíritu de la
invención. De este modo, las realizaciones descritas son
ilustrativas y no deben interpretarse como restrictivas.
Antila M. Efecto del alimento en
farmacocinética del toremifeno. Eur J Cancer,
1997; 33, suppl 8: 1144, 1997.
Kangas I. Efectos bioquimicos y
farmacológicos de metabolitos de toremifeno. Cancer Chemoter
Pharmacol 27: 8-12, 1990.
Kauffman RF, Biant HU.
Moduladores receptores selectivos. Drug news Perspect
8: 531-539, 1995.
Claims (9)
1. La utilización de un compuesto
terapéuticamente activo con la formula (I)
o un isómero geométrico, un
estereoisómero, una sal farmacéuticamente aceptable, un éster del
mismo o un metabolito del mismo para la fabricación de una
composición farmacéutica para ser administrada por vía oral al
paciente junto con la ingesta de
alimentos.
2. La utilización según la reivindicación 1, en
la que el compuesto (I) es ospemifeno.
3. La utilización según la reivindicación 1, en
la que el compuesto se administra en un intervalo de tiempo
comprendido dentro de la gama definida por una hora antes de
comenzar la ingesta de alimento y dos horas después del comienzo de
la ingesta de alimento.
4. La utilización según la reivindicación 3, en
la que el compuesto se administra en un intervalo de tiempo
comprendido dentro de la gama definida por el comienzo en un
instante durante la ingesta de alimento y que finaliza 1 hora
después de comenzar la ingesta de alimento.
5. La utilización según la reivindicación 4, en
la que el compuesto se administra en un determinado momento que no
es posterior a 0,5 horas después del comienzo de la ingesta de
alimento.
6. La utilización según la reivindicación 1, en
la que el alimento es cualquier alimento de valor nutricional que
sea capaz de originar la secreción de ácidos biliares.
7. La utilización según la reivindicación 1, en
la que el compuesto se utiliza para el tratamiento o la prevención
de la osteoporosis.
8. La utilización según la reivindicación 1, en
la que el compuesto se utiliza para el tratamiento o prevención de
síntomas relacionados con atrofia de piel o atrofia de epitelial o
de mucosas.
9. La utilización según la reivindicación 8, en
la que los síntomas son síntomas urinarios o síntomas vaginales.
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