GR1009542B - Καψουλα μαλακης γελης που περιλαμβανει εναν εκλεκτικο ρυθμιστη οιστρογονικων υποδοχεων - Google Patents
Καψουλα μαλακης γελης που περιλαμβανει εναν εκλεκτικο ρυθμιστη οιστρογονικων υποδοχεων Download PDFInfo
- Publication number
- GR1009542B GR1009542B GR20180100177A GR20180100177A GR1009542B GR 1009542 B GR1009542 B GR 1009542B GR 20180100177 A GR20180100177 A GR 20180100177A GR 20180100177 A GR20180100177 A GR 20180100177A GR 1009542 B GR1009542 B GR 1009542B
- Authority
- GR
- Greece
- Prior art keywords
- surfactant
- formulation
- oral administration
- oil
- administration according
- Prior art date
Links
- 239000002775 capsule Substances 0.000 title claims description 20
- 229940095743 selective estrogen receptor modulator Drugs 0.000 title description 6
- 239000000333 selective estrogen receptor modulator Substances 0.000 title description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 67
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims abstract description 61
- LUMKNAVTFCDUIE-VHXPQNKSSA-N ospemifene Chemical compound C1=CC(OCCO)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 LUMKNAVTFCDUIE-VHXPQNKSSA-N 0.000 claims abstract description 32
- 229960003969 ospemifene Drugs 0.000 claims abstract description 30
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 77
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 12
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 10
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 8
- 239000004064 cosurfactant Substances 0.000 claims description 7
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 6
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 6
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims description 6
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 claims description 5
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 5
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 3
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010047791 Vulvovaginal dryness Diseases 0.000 claims description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 2
- 230000009245 menopause Effects 0.000 claims description 2
- 239000007908 nanoemulsion Substances 0.000 claims description 2
- 229940057847 polyethylene glycol 600 Drugs 0.000 claims 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 claims 2
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 claims 2
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 claims 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims 1
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 claims 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 abstract description 23
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 abstract description 9
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 abstract description 5
- 230000037406 food intake Effects 0.000 abstract description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract 2
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 abstract 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 41
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 40
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 39
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 35
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 15
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 11
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 10
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 9
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 8
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 8
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 8
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- 229920002582 Polyethylene Glycol 600 Polymers 0.000 description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 5
- 208000004483 Dyspareunia Diseases 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 4
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 4
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 4
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 3
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 3
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 3
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 3
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 3
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000000291 postprandial effect Effects 0.000 description 3
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 3
- 229910016860 FaSSIF Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 229910002056 binary alloy Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 2
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- -1 fatty acid esters Chemical class 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid group Chemical group C(CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)(=O)O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 2
- 229940068749 osphena Drugs 0.000 description 2
- 238000010587 phase diagram Methods 0.000 description 2
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 2
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 2
- 208000001685 postmenopausal osteoporosis Diseases 0.000 description 2
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 2
- 229920001664 tyloxapol Polymers 0.000 description 2
- MDYZKJNTKZIUSK-UHFFFAOYSA-N tyloxapol Chemical compound O=C.C1CO1.CC(C)(C)CC(C)(C)C1=CC=C(O)C=C1 MDYZKJNTKZIUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004224 tyloxapol Drugs 0.000 description 2
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWJNQYPJQDRXPH-UHFFFAOYSA-N 2-cyanobenzohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=CC=C1C#N TWJNQYPJQDRXPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 description 1
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Substances 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229910005429 FeSSIF Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- 206010027304 Menopausal symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 1
- 235000021360 Myristic acid Nutrition 0.000 description 1
- TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N Myristic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCC(O)=O TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067572 Oestrogenic effect Diseases 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- MKYQPGPNVYRMHI-UHFFFAOYSA-N Triphenylethylene Chemical group C=1C=CC=CC=1C=C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MKYQPGPNVYRMHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 238000004581 coalescence Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N delta1-THC Chemical compound C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 229940075557 diethylene glycol monoethyl ether Drugs 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000009506 drug dissolution testing Methods 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013020 final formulation Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 230000009246 food effect Effects 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229940057917 medium chain triglycerides Drugs 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 229960002446 octanoic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229940012843 omega-3 fatty acid Drugs 0.000 description 1
- 235000020660 omega-3 fatty acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008183 oral pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000007903 penetration ability Effects 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000008251 pharmaceutical emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 1
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000010591 solubility diagram Methods 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 150000005691 triesters Chemical class 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 210000003905 vulva Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/075—Ethers or acetals
- A61K31/085—Ethers or acetals having an ether linkage to aromatic ring nuclear carbon
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
- A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4833—Encapsulating processes; Filling of capsules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Physiology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Η παρούσα εφεύρεση αφορά μέθοδο παρασκευής υγρού πόσιμου φαρμακευτικού σκευάσματος άμεσης αποδέσμευσης που περιέχει οσπεμιφένη. Αφορά επίσης αυτογαλακτωματοποιούμενο σύστημα χορήγησης φαρμάκων, αυτομικρογαλακτωματοποιούμενο σύστημα χορήγησης φαρμάκων και αυτονανογαλακτωματοποιούμενο σύστημα χορήγησης φαρμάκων για χορήγηση διά στόματος σκευάσματος περιέχοντος οσπεμιφένη καθώς και τις μεθόδους παρασκευής αυτού. Ενδιαφέρον προκαλεί το γεγονός ότι τα σκευάσματα που παρουσιάζονται στην παρούσα εφεύρεση παρακάμπτουν την ανάγκη κατανάλωσης φαγητού εκ μέρους του ασθενούς που λαμβάνει τη θεραπεία, η οποία στο παρελθόν ήταν απαραίτητη για την αυξημένη βιοδιαθεσιμότητα των δισκίων Οσπεμιφένης.
Description
ΚΑΨΟΥΛΑ ΜΑΛΑΚΗΣ ΓΕΛΗΣ ΠΟΥ ΠΕΡΙΛΑΜΒΑΝΕΙ ΕΝΑΝ ΕΚΛΕΚΤΙΚΟ ΡΥΘΜΙΣΤΗ ΟΙΣΤΡΟΓΟΝΙΚΩΝ ΥΠΟΔΟΧΕΩΝ
ΤΕΧΝΙΚΟ ΠΕΔΙΟ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ
Η παρούσα εφεύρεση αφορά μέθοδο παρασκευής υγρού πόσιμου φαρμακευτικού σκευάσματος άμεσης αποδέσμευσης που περιέχει οσπεμιφένη. Αφορά επίσης αυτογαλακτωματοποιούμενο σύστημα χορήγησης φαρμάκων, αυτομικρογαλακτωματοποιούμενο σύστημα χορήγησης φαρμάκων και αυτονανογαλακτωματοποιούμενο σύστημα χορήγησης φαρμάκων για χορήγηση δια στόματος σκευάσματος περιέχοντος οσπεμιφένη καθώς και τις μεθόδους παρασκευής αυτού. Ενδιαφέρον προκαλεί το γεγονός ότι τα σκευάσματα που παρουσιάζονται στην παρούσα εφεύρεση παρακάμπτουν την ανάγκη κατανάλωσης φαγητού εκ μέρους του ασθενούς που λαμβάνει τη θεραπεία, η οποία στο παρελθόν ήταν απαραίτητη για την αυξημένη βιοδιαθεσιμότητα των δισκίων Οσπεμιφένης.
ΥΠΟΒΑΘΡΟ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ
Κατά την εμμηνόπαυση η μείωση των κυκλοφορούντων οιστρογόνων μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα δομικές αλλαγές, συμπεριλαμβανομένης της λέπτυνσης του κολπικού επιθηλίου και της ατροφίας του αιδοίου, του κόλπου και των ουροφόρων οδών. Η πάθηση που ονομάζεται αιδοιοκολπική ατροφία μπορεί να εμφανιστεί σε ποσοστό που φτάνει έως και το 60% των μετεμμηνοπαυσιακών γυναικών. Τα συμπτώματα περιλαμβάνουν κολπική ξηρότητα, καύσο, κνησμό, ερεθισμό και δυσπαρευνία. Η συνήθης αντιμετώπιση περιελάμβανε χρήση μη συνταγογραφούμενων λιπαντικών και ενυδατικών για την ανακούφιση των συμπτωμάτων καθώς και χρήση τοπικής ορμονικής θεραπείας, όπως αλοιφές, υπόθετα και δακτυλίους οιστρογόνων σε γυναίκες χωρίς άλλα εμμηνοπαυσιακά συμπτώματα.
Δεδομένου ότι η χρήση θεραπειών με βάση τα οιστρογόνα βαίνει μειούμενη κατά τα τελευταία δέκα χρόνια, η χρήση εκλεκτικών τροποποιητών των οιστρογονικών υποδοχέων (SERMs) αυξάνεται. Οι SERMs έχουν αντι-οιστρογονική ή οιστρογονική δράση, ανάλογα με τον ιστό. Παρά το γεγονός ότι η ταμοξιφένη και η τορεμιφένη είναι ευρέως γνωστές για τη μείωση του κινδύνου εμφάνισης καρκίνου του μαστού έχουν συσχετισθεί με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης ενδομητρικού καρκίνου. Η ραλοξιφένη χρησιμοποιείται για την αντιμετώπιση και πρόληψη της μετεμμηνοπαυσιακής οστεοπόρωσης καθώς και την πρόληψη του επιθετικού καρκίνου του μαστού σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες υψηλού κινδύνου.
Η οσπεμιφένη είναι ο πρώτος μη ορμονικός SERM που εγκρίνεται για την αντιμετώπιση της δυσπαρευνίας που σχετίζεται με αιδοιακή και κολπική ατροφία σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες. Η οσπεμιφένη δρα με αντίστοιχο τρόπο στα οιστρογόνα του κολπικού επιθηλίου, ενισχύοντας το πάχος των τοιχίων του κόλπου, το οποίο με τη σειρά του μειώνει τον πόνο που σχετίζεται με μέτρια έως σοβαρή δυσπαρευνία. Με μοναδικό τρόπο μεταξύ των εγκεκριμένων SERMs η οσπεμιφένη εμφανίζει έντονη, ευεργετική οιστρογονική δράση στο κολπικό επιθήλιο και η παραπάνω παρατήρηση οδήγησε στη χρήση της οσπεμιφένης υπό μορφή άμεσης αποδέσμευσης περισσότερο για την αντιμετώπιση της δυσπαρευνίας παρά για τη μετεμμηνοπαυσιακή οστεοπόρωση και την πρόληψη του καρκίνου του μαστού, για τις οποίες προοριζόταν αρχικά. Η έγκριση της οσπεμιφένης για αυτήν την ένδειξη αποτελεί σημαντικό θεμελιώδη λίθο για την υγεία των μετεμμηνοπαυσιακών γυναικών.
Η οσπεμιφένη είναι τριφαινυλαιθυλένιο με δομή παρόμοια με εκείνη της ταμοξιφένης και της τορεμιφένης και ένας από τους κύριους μεταβολίτες της τορεμιφένης (W096/07402 και W097/32574). Η ουσία είναι επίσης γνωστή και ως (διαμινοϋδροξυ)τορεμιφένη και FC-1271a.
Η οσπεμιφένη είναι υψηλά λιπόφιλη ουσία με πολύ μικρή διαλυτότητα σε υδατικό μέσο. Μετά τη χορήγηση η οσπεμιφένη επιτυγχάνει τη μέγιστη μέση συγκέντρωση στο πλάσμα σε περίπου δύο ώρες σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες που δεν έχουν καταναλώσει φαγητό. Ενδιαφέρον προκαλεί η διαπίστωση ότι η βιοδιαθεσιμότητα της οσπεμιφένης αυξήθηκε κατά το διπλάσιο ή τριπλάσιο με την κατανάλωση φαγητού και συνεπώς συνίσταται να χορηγείται με φαγητό όπως περιγράφεται στην ευρωπαϊκή ευρεσιτεχνία ΕΡ1713458.
Η χορήγηση δια στόματος είναι ο συνηθέστερος τρόπος χορήγησης για συστημικά αποτελέσματα λόγω της ευκολίας στην κατάποση, την αποφυγή του πόνου, την πολυχρηστικότητα και πιο σημαντικό από όλα τη συμμόρφωση του ασθενούς. Οι υγρές φαρμακοτεχνικές μορφές άμεσης αποδέσμευσης χρησιμοποιούνται επίσης και σε ασθενείς που χρησιμοποιούν γαλακτώματα, μικρογαλακτώματα, αυτονανογαλακτωματοποιούμενο σύστημα χορήγησης φαρμάκων (SNEDDS), αυτομικρογαλακτωματοποιούμενο σύστημα χορήγησης φαρμάκων (SMEDDS) ή αυτογαλακτωματοποιούμενο σύστημα χορήγησης φαρμάκων (SEDDS). Τα μικρογαλακτώματα και τα αυτο-γαλακτωματοποιούμενα συστήματα βελτιώνουν τη βιοδιαθεσιμότητα σε χορήγηση δια στόματος των φαρμάκων με χαμηλή υδατοδιαλυτότητα καθώς αυξάνουν την απορρόφηση των λιπόφιλων φαρμάκων. Επιπλέον, τα SMEDDS μπορούν να χορηγηθούν χωρίς να απαιτείται κατανάλωση φαγητού.
Η ευρεσιτεχνία WO2011/82384 αφορά σκεύασμα SEDDS ή SMEDDS ή SNEDDS για χορήγηση φαρμάκου με λιπόφιλο θεραπευτικό παράγοντα που παρέχει βελτιωμένη τροποποίηση της διαλυτότητας, σταθερότητας, απορρόφησης, μεταβολισμού ή/και φαρμακοκινητικού προφίλ του θεραπευτικού παράγοντα μέσω σκευάσματος με λιπόφιλο επιφανειοδραστικό, υδρόφιλο επκρανειοδραστικό, έναν ή περισσότερους διαλυτοποιητές και προαιρετικά έλαια που πέπτονται, επιτυγχάνοντας υψηλότερη βιοδιαθεσιμότητα του θεραπευτικού παράγοντα που χορηγείται σε άτομο που χρήζει θεραπείας με τέτοιου είδους θεραπευτικό παράγοντα.
Η ευρεσιτεχνία W02010/103402 περιγράφει σκευάσματα που περιέχουν μείγμα ελαίων λιπαρών οξέων και τουλάχιστον ένα επιφανειοδραστικό καθώς και τις μεθόδους χρήσης αυτών. Η ευρεσιτεχνία περιγράφει ένα αυτονανογαλακτωματοποιούμενο σύστημα χορήγησης φαρμάκων (SNEDDS), ένα αυτομικρογαλακτωματοποιούμενο σύστημα χορήγησης φαρμάκων (SMEDDS) ή αυτογαλακτωματοποιούμενο σύστημα χορήγησης φαρμάκων (SEDDS) που περιέχει ένα φαρμακευτικό προσυμπύκνωμα υπό μορφή κάψουλας γέλης.
Η αμερικανική ευρεσιτεχνία US6284268 περιγράφει αυτο-γαλακτωματοποιούμενο μικρογαλάκτωμα ή προσυμπύκνωμα γαλακτώματος που περιέχει έλαια λιπαρού οξέος ωμέγα-3 και ένα θεραπευτικό παράγοντα χαμηλής υδατοδιαλυτότητας, όπως κυκλοσπορίνη, για χορήγηση δια στόματος.
Συνεχίζει να υπάρχει ανάγκη παροχής ενός σκευάσματος οσπεμιφένης με βελτιωμένο προφίλ διάλυσης και αποδέσμευσης του φαρμάκου, το οποίο να μπορεί να χορηγηθεί χωρίς να απαιτείται κατανάλωση φαγητού.
ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ
Σκοπό της παρούσας εφεύρεσης αποτελεί συνεπώς η παροχή ενός φαρμακευτικού σκευάσματος περιέχοντος Οσπεμιφένη ή φαρμακευτικά αποδεκτά άλατα ή προφάρμακο αυτής που εξαλείφει την επίδραση του φαγητού.
Περαιτέρω στόχο της παρούσας εφεύρεσης αποτελεί η παροχή φαρμακευτικού σκευάσματος και συγκεκριμένα σκευάσματος άμεσης αποδέσμευσης αυτονανογαλακτωματοποιούμενου συστήματος μεταφοράς φαρμάκων (SNEDDS), αυτομικρογαλακτωματοποιούμενου συστήματος μεταφοράς φαρμάκων (SMEDDS) ή αυτο-γαλακτωματοποιούμενου συστήματος μεταφοράς φαρμάκων (SEDDS), το οποίο να περιέχει Οσπεμιφένη σε κάψουλα μαλακής γέλης και το οποίο να είναι κατάλληλο για χορήγηση σε κατάσταση νηστείας.
Κύριος στόχος της παρούσας εφεύρεσης είναι η παροχή ενός ποιοτικά και ποσοτικά υγρού ή ημιστερεού πόσιμου σκευάσματος Οστεμιφένης ή κάποιου φαρμακευτικά αποδεκτού άλατος αυτής, το οποίο να παρασκευάζεται με τρόπο τέτοιο, ώστε η παρασκευαζόμενη φαρμακοτεχνική μορφή να είναι σταθερή και αποδοτική με κατάλληλα φυσικοχημικά χαρακτηριστικά.
Μέσω της παρακάτω αναλυτικής περιγραφής καθίστανται εμφανή σε όσους έχουν εξειδικευτεί στο σχετικό αντικείμενο και άλλα πλεονεκτήματα και στόχοι της παρούσας εφεύρεσης.
ΣΥΝΤΟΜΗ ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ ΤΩΝ ΣΧΕΔΙΩΝ
Σχήμα 1: Προφίλ διάλυσης για την παρασκευασμένη Οσπεμιφένη (60 mg/mL) σε κάψουλες μαλακής γέλης σε τρία σκευάσματα αποτελούμενα από διαφορετικές ελαϊκές φάσεις σε κατάσταση νηστείας.
Σχήμα 2: Προφίλ διάλυσης παρασκευασμένης οσπεμιφένης (60 mg/mL) σε κάψουλες μαλακής γέλης αποτελούμενες από διαφορετικές ελαϊκές φάσεις σε κατάσταση νηστείας σε σύγκριση με Osphena τόσο σε κατάσταση νηστείας όσο και μετά από γεύμα.
ΑΝΑΛΥΤΙΚΗ ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ
Τα μικρογαλακτώματα είναι ισότροπα, θερμοδυναμικά σταθερά διαφανή ή ημιδιαφανή συστήματα ελαίου, ύδατος και επιφανειοδραστικού, συχνά σε συνδυασμό με ένα συν-επιφανειοδραστικό σε μέγεθος σταγονιδίου και εύρους συνήθως 20-200 nm. Μπορούν να κατηγοριοποιηθούν ανάλογα με τη δομή τους σε συστήματα ελαίου σε ύδωρ, ύδατος σε έλαιο ή διμερή συστήματα (bicontinuous systems) και χαρακτηρίζονται από υπέρμικρη διεπιφανειακή τάση ανάμεσα στην ελαϊκή και την υδατική φάση. Πέρα από την ενδοφλέβια χορήγηση και τη χορήγηση δια στόματος, είναι κατάλληλα για παρατεταμένη και στοχευμένη χορήγηση μέσω οφθαλμικής, οδοντικής, πνευμονικής, κολπικής ή τοπικής χορήγησης. Τα σκευάσματα με βάση τα λιπίδια έχουν προσελκύσει το ενδιαφέρον λόγω της βελτίωσης της βιοδιαθεσιμότητας στη χρήση φαρμάκων με μικρή υδατοδιαλυτότητα για χορήγηση δια στόματος. Η πιο προσφιλής προσέγγιση είναι η ενσωμάτωση λιπόφιλων φαρμάκων σε αδρανείς λιπιδικούς φορείς, όπως έλαια, διασπορά επιφανειοδραστικού, μικρογαλακτώματα, αυτο-γαλακτωματοποιούμενα και αυτο-μικρογαλακτωματοποιούμενα σκευάσματα και λιποσώματα.
Αυτο-μικρογαλακτωματοποιούμενο σύστημα χορήγησης φαρμάκων (SMEDDS) ονομάζεται ένα σύστημα χορήγησης φαρμάκων, το οποίο χρησιμοποιεί μικρογαλακτώματα που έχουν παρασκευαστεί με χημικά και όχι μηχανικά μέσα. Τα μικρογαλακτώματα έχουν πολλές προοπτικές για χρήση στη μεταφορά φαρμάκων και τα SMEDDS είναι τα καταλληλότερα από αυτά τα συστήματα. Τα SMEDDS συμβάλλουν ιδιαίτερα στην αύξηση της απορρόφησης λιπόφιλων φαρμάκων που χορηγούνται δια στόματος. Ένα τυπικό SMEDDS αποτελείται από ένα έλαιο, ένα υδρόφιλο επιφανειοδραστικό και έναν συνδιαλύτη. Η αμοιβαία αναμειξιμότητα αυτών των εκδοχών είναι σημαντική για την παρασκευή ενός σταθερού υγρού σκευάσματος. Η αυτο-γαλακτω ματοποίηση εξαρτάται από τον τύπο του ζεύγους ελαίου-επιφανειοδραστικού, τις αναλογίες τους, τη συγκέντρωση του επιφανειοδραστικού και τη θερμοκρασία. To SMEDDS διασπείρεται εύκολα στον γαστρεντερικό σωλήνα και η πεπτική κινητικότητα του στομάχου και του εντέρου παρέχουν την απαραίτητη διέγερση για την αυτο-γαλακτω ματοποίηση. To SMEDDS μπορεί να ενθυλακωθεί σε κάψουλες σκληρής ή μαλακής γέλης. Τα πλεονεκτήματα τέτοιων συστημάτων μεταφοράς φαρμάκων είναι η βελτίωση της μικρής διαλυτότητας των φαρμάκων και της βιοδιαθεσιμότητας στη χορήγηση δια στόματος, η προστασία ασταθών φαρμάκων από τους περιβαλλοντικούς παράγοντες και η μακρά διάρκεια ζωής του φαρμάκου. Επιπλέον το SMEDDS, όντας ένα θερμοδυναμικά σταθερό σύστημα, μπορεί να αποθηκευτεί εύκολα, ενώ το μέγεθος των σταγονιδίων των μικρογαλακτωμάτων που σχηματίζονται από το SMEDDS κυμαίνεται γενικά από 2 έως 100 nm. Ως εκ τούτου, η συνολική επιφάνεια απορρόφησης και διασποράς είναι σημαντικά μεγαλύτερη σε σχέση με την επιφάνεια μιας στερεάς φαρμακοτεχνικής μορφής. Επομένως μπορεί εύκολα να διεισδύσει στον γαστρεντερικό σωλήνα και να απορροφηθεί, οδηγώντας σε βελτιωμένη βιοδιαθεσιμότητα. Επίσης, το SMEDDS παρέχει πληθώρα δυνατοτήτων χορήγησης, όπως οι κάψουλες σκληρής ή μαλακής γέλης. Επιπλέον, το SMEDDS είναι εύκολο στην παρασκευή και στην παραγωγή σε μεγαλύτερη κλίμακα λόγω πολύ απλών και οικονομικών συσκευών παρασκευής, όπως απλά μίξερ με αναδευτήρα και εξοπλισμός για ογκομετρική υγρή πλήρωση για μαζική παρασκευή. Επιπρόσθετα, όπως προαναφέρθηκε, η δράση του SMEDDS δεν επηρεάζεται από το φαγητό. Κατά την παρασκευή ενός SMEDDS πρέπει να ληφθεί υπόψιν η διαλυτότητα του φαρμάκου σε διάφορα έλαια, επιφανειοδραστικά και συνδιαλύτες, η επιλογή του ελαίου, τα επιφανειοδραστικά και οι συνδιαλύτες που βασίζονται στη διαλυτότητα του φαρμάκου, η προετοιμασία του διαγράμματος φάσεων και η παρασκευή του SMEDDS μέσω της διάλυσης του φαρμάκου σε ένα μείγμα από έλαιο, επιφανειοδραστικά και συνδιαλύτη.
Η προσθήκη φαρμάκου στο SMEDDS είναι ιδιαιτέρως πολύπλοκη, δεδομένου το φάρμακο επηρεάζει τη διαδικασία αυτο-γαλακτωματοποίησης επιφέροντας αλλαγή στη βέλτιστη αναλογία ελαίου-επιφανειοδραστικού. Επομένως, ο σχεδιασμός του βέλτιστου SMEDDS απαιτεί μελέτη της διαλυτότητας και του διαγράμματος φάσεων των σκευασμάτων που προπαρασκευάζονται
Τα κύρια έκδοχα για την παρασκευή ενός σκευάσματος SMEDDS αποτελούνται από μια ελαϊκή φάση, τα επιφανειοδραστικά και τα συν-επιφανειοδραστικά. Το κύριο κριτήριο επιλογής της ελαϊκής φάσης είναι ότι το φάρμακο θα πρέπει να έχει υψηλή διαλυτότητα μέσα σε αυτήν. Έτσι θα μειωθεί ο όγκος του σκευάσματος επιτρέποντας η απαιτούμενη θεραπευτική δόση του φαρμάκου να είναι σε καψάκι. Το επιφανειοδραστικά πρέπει να μπορεί να μειώνει τη διεπιφανειακή τάση, η οποία διευκολύνει τη διαδικασία διασποράς κατά την παρασκευή του μικρογαλακτώματος, να παρέχει ένα εύκαμπτο υμένιο, το οποίο να μπορεί εύκολα να παραμορφωθεί γύρω από τα σταγονίδια, και να έχει τον κατάλληλο λιπόφιλο χαρακτήρα, ώστε να παρέχει τη σωστή καμπύλη στη διεπιφανειακή περιοχή. Η παρουσία συν-επιφανειοδραστικών παρέχει στο διεπιφανειακό υμένιο αρκετή ευκαμψία ώστε να σχηματιστούν διαφορετικές καμπύλες, οι οποίες είναι απαραίτητες για να παρασκευαστεί μικρογαλάκτωμα σε μεγάλο μέρος του σκευάσματος.
Σε μία άλλη εκδοχή, η παρούσα εφεύρεση παρέχει υγρό φαρμακευτικό σκεύασμα άμεσης αποδέσμευσης, το οποίο αποτελείται από μήτρα κάψουλας μαλακής γέλης που περιέχει αποτελεσματική ποσότητα μιας δραστικής φαρμακευτικής ουσίας (API) ή ενός φαρμακευτικά αποδεκτού άλατος σε συνδυασμό με μια ελαϊκή φάση, επιφανειοδραστικά και συν-επιφανειοδραστικά σε συγκεκριμένη αναλογία. Το σκεύασμα είναι ένα αυτο-μικρογαλακτωματοποιούμενο σύστημα χορήγησης φαρμάκων (SMEDDS), το οποίο μπορεί να χορηγηθεί σε κατάσταση νηστείας ή μετά το γεύμα.
Ο όρος «υγρό σκεύασμα» αναφέρεται σε αδιάλυτο σε ύδωρ, λιπόφιλο μείγμα της ουσίας του φαρμάκου, της ελαϊκής φάσης, του επιφανειοδραστικού και του συνεπιφανειοδραστικού στο κατάλληλο μέσο.
Ο όρος «προφάρμακο» αναφέρεται σε ουσία, η οποία μετά τη χορήγηση μεταβολίζεται σε κάποια φαρμακευτικά δραστική ουσία. Τα προφάρμακα είναι φαρμακολογικά μη δραστικά και μπορούν να μεταβολιστούν σε κάποια δραστική ουσία μέσα στον οργανισμό.
Με τον όρο «άμεση αποδέσμευση» περιγράφεται μια φαρμακοτεχνική μορφή, η δραστική ουσία της οποίας θρυμματίζεται ταχέως μετά τη χορήγηση με βελτιωμένο ρυθμό διάλυσης ώστε να αποδεσμευτεί η δραστική ουσία του σκευάσματος. Από αυτόν τον όρο εξαιρούνται σκευάσματα που έχουν προσαρμοστεί να παρέχουν «ρυθμιζόμενη», «ελεγχόμενη», «σταδιακή», «παρατεταμένη» και «βραδεία» αποδέσμευση φαρμάκου.
Η διαδικασία της αυτο-γαλακτω ματοποίησης εξαρτάται από τη φύση του ζεύγους ελαίου-επιφανειοδραστικού, τη συγκέντρωση του επιφανειοδραστικού και τη θερμοκρασία στην οποία πραγματοποιείται η αυτο-γαλακτωματοποίηση. Ο μηχανισμός με τον οποίον πραγματοποιείται η αυτο-γαλακτωματοποίηση δεν είναι πλήρως κατανοητός. Είχε διατυπωθεί η άποψη από τον Reiss ότι η αυτογαλακτωματοποίηση πραγματοποιείται όταν η αλλαγή της εντροπίας που οφελεί τη διασπορά είναι μεγαλύτερη από την ενέργεια που χρειάζεται για να αυξηθεί ή επιφάνεια της διασποράς. Η ελεύθερη ενέργεια ενός τυπικού σκευάσματος γαλακτώματος είναι άμεση συνάρτηση της ενέργειας που χρειάζεται για να δημιουργηθεί μία νέα επιφάνεια ανάμεσα στις δύο φάσεις (ελαϊκή και υδατική φάση) και περιγράφεται ως ακολούθως
όπου το G συμβολίζει την ελεύθερη ενέργεια που συσχετίζεται με τη διαδικασία, το Ν συμβολίζει τον αριθμό των σταγονιδίων, το r συμβολίζει την ακτίνα των σφαιριδίων και το σ συμβολίζει τη διεπιφανειακή ενέργεια.
Τα έλαια μπορούν να επιφέρουν διαλυτοποίηση του λιπόφιλου φαρμάκου σε ορισμένη ποσότητα. Αποτελούν το πιο σημαντικό έκδοχο, καθώς επιτρέπουν την αυτο-γαλακτωματοποίηση και αυξάνουν τον λόγο του λιποφιλούς φαρμάκου που μεταφέρεται μέσω του εντερικού λεμφικού συστήματος, αυξάνοντας έτσι την απορρόφηση μέσω του γαστρεντερικού σωλήνα. Στο σχεδίασμά των SMEDDS χρησιμοποιήθηκαν τριγλυκερίδια μακράς και μέσης αλύσου και έλαια με διαφορετικούς βαθμούς κορεσμού.
Η ελαϊκή φάση μπορεί σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση να αποτελείται από τριγλυκερίδια, όπως το ελαϊκό οξύ, το καστορέλαιο και το ελαϊκό αιθύλιο, από Labrafac Lipophile<®>, από εστέρες λιπαρών οξέων, όπως το ισοπροπυλομυριστικό, και από μονογλυκερίδια, όπως το Dubcare GPE 810<®>. To Labrafac Lipophile<®>είναι τριγλυκερίδιο μέσης αλύσου, το οποίο χρησιμοποιείται ως φορέας σε γαλακτώματα για χορήγηση δια στόματος και SMEDDS. Σε μια προτιμώμενη εκδοχή, το σκεύασμα του προαναφερθέντος τριγλυκεριδίου περιέχει ή εναλλακτικά αποτελείται από: καπρονικό οξύ C6: 2% ή λιγότερο, π.χ. λιγότερο από 0,1%, καπρυλικό οξύ C8: 50 έως 80%, π.χ. 59,2%, καπρινικό οξύ C10: 20 έως 50%, π.χ. 40,5%, λαυρικό οξύ C10: 3% ή λιγότερο, π.χ. λιγότερο από 0,2%, μυριστικό οξύ C14: 1% ή λιγότερο, π.χ. λιγότερο από 0, 1 %.
To Dubcare GPE 810<®>είναι υδατοδιαλυτός διαλυτοποιητής που αναπληρώνει τα λιπίδια, ο οποίος χρησιμοποιείται και στην παρασκευή συστημάτων μικρογαλακτωμάτων και ο οποίος διαθέτει εξαιρετικές διαλυτικές ιδιότητες. Το Dubcare GPE 810<®>είναι μείγμα μονοεστέρων, διεστέρων και τριεστέρων γλυκερόλης και μονοεστέρων και διεστέρων πολυαιθυλενογλυκολών με μέσο σχετικό μοριακό βάρος μεταξύ 200 και 400. Η βελτιστοποίηση του σκευάσματος κατά την ανάπτυξη οδήγησε στην ενδιαφέρουσα διαπίστωση ότι το Dubcare GPE 810 προκάλεσε περαιτέρω και πιο γρήγορη αυτογαλακτωματοποίηση του σκευάσματος καθώς και ταχύτερη και πληρέστερη αποδέσμευση του φαρμάκου. Σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση, η ελαϊκή φάση περιέχεται σε ποσότητα μεταξύ 5 και 30% κατά βάρος.
Στην παρασκευή SMEDDS χρησιμοποιούνται μη ιονικά επιφανειοδραστικά με υψηλές τιμές αναλογίας υδρόφιλου και λιπόφιλου χαρακτήρα (HLB). Η συνήθης ισχύς ενός επιφανειοδραστικού κυμαίνεται μεταξύ 30-60% β/κ.β. του σκευάσματος, προκειμένου να παρασκευαστεί ένα σταθερό SMEDDS. Τα επιφανειοδραστικά παρουσιάζουν υψηλό HLB και υδροφιλία, η οποία συμβάλλει στην ταχεία εξάπλωση του σκευάσματος σε υδατικά μέσα. Τα επιφανειοδραστικά είναι αμφίφιλης φύσεως και μπορούν να διαλυσούν ή να διαλυτοποιήσουν σχετικά μεγάλες ποσότητες υδρόφοβων ουσιών. Έτσι, μπορεί να αποτραπεί η δημιουργία ιζήματος στον γαστρεντερικό αυλό και να παραταθεί η ύπαρξη των μορίων του φαρμάκου. Το παρόν σκεύασμα περιέχει μειωμένη ποσότητα επιφανειοδραστικού, μειώνοντας έτσι πιθανές γαστρεντερικές παρενέργειες. Σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση, το επιφανειοδραστικό περιέχεται σε ποσότητα μεταξύ 10 και 50% κατά βάρος.
Τα επιλεγμένα επιφανειοδραστικό είναι κατά προτίμηση μη ιονικοί πολυσορβάτες με χαμηλή τοξικότητα, όπως Tween 20<®>ή Tween 80<®>, και τα δύο εκ των οποίων είναι υδρόφιλα, μη ιονικά επιφανειοδραστικά και γαλακτωματοποιούμενοι παράγοντες που βελτιώνουν τη βιοδιαθεσιμότητα κατά τη χορήγηση δια στόματος. Άλλα μη ιονικά επιφανειοδραστικά είναι το Cremophor<®>, το Tyloxapol<®>και το σησαμέλαιο. Το Cremophor<®>συμβάλλει στη διαλυτοποίηση και γαλακτω ματοποίηση κατά την παρασκευή φαρμακευτικών γαλακτωμάτων και αυτο-γαλακτωματοποιούμενων συστημάτων μεταφοράς φαρμάκων. Επίσης, το Miglyol 812 και η πολυαιθυλενογλυκόλη είναι επιφανειοδραστικά, τα οποία βελτιώνουν τα χαρακτηριστικά διάλυσης και λειτουργούν ως γαλακτωματοποιητές.
Το υγρό σκεύασμα για χορήγηση δια στόματος της παρούσας εφεύρεσης αποτελείται επίσης από ένα συν-επιφανειοδραστικό. Τα συν-επιφανειοδραστικά, όπως ο μονοαιθυλαιθέρας της διαιθυλενογλυκόλης (DEGEE, Transcutol ), η προπυλενική γλυκόλη και η πολυαιθυλενογλυκόλη, δύνανται να συμβάλλουν στη διάλυση μεγάλων ποσοτήτων υδρόφιλων επιφανειοδραστικών ή υδρόφοβων φαρμάκων με λιπιδική βάση. Οι παραπάνω διαλύτες λειτουργούν ορισμένες φορές ως συνεπιφανειοδραστικά στα συστήματα των μικρογαλακτωμάτων. Το συνεπιφανειοδραστικό στην παρούσα εφεύρεση περιέχεται σε ποσότητα μεταξύ 25 και 50% κατά βάρος.
To Transcutol<®>έχει καλές διαλυτικές ιδιότητες για φάρμακα με μικρή υδατοδιαλυτότητα, βελτιώνει τη διείσδυση του φαρμάκου και τη διαπερατότητα και χρησιμοποιείται ως συν-επιφανειοδραστικό στην παρασκευή SMEDDS. Η προπυλενική γλυκόλη (PG) και η πολυαιθυλενογλυκόλη (PEG) είναι επιφανειοδραστικά, οργανικοί διαλύτες, κατάλληλοι για χορήγηση δια στόματος που δύνανται να συμβάλλουν στη διάλυση μεγάλων ποσοτήτων είτε του υδρόφιλου επιφανειοδραστικού είτε του φαρμάκου λιπιδικής βάσης, ενώ μπορεί να δράσουν ως συν-επιφανειοδραστικά στα αυτο-γαλακτωματοποιούμενα συστήματα μεταφοράς φαρμάκων.
Μετά τη χορήγηση των υγρών αυτο-γαλακτωματοποιούμενων σκευασμάτων, σχηματίζονται σταγονίδια μικρογαλακτώματος, τα οποία στη συνέχεια διαλύονται στον γαστρεντερικό σωλήνα, ώστε να φτάσουν στα σημεία απορρόφησης. Εάν ωστόσο πραγματοποιηθεί μη αναστρέψιμος διαχωρισμός φάσεων του μικρογαλακτώματος, τότε δεν μπορεί να αναμένεται βελτίωση της απορρόφησης του φαρμάκου. Για την αποφυγή αυτού προστίθεται μικρή ποσότητα HPMC (τύπος 2208 Ph.Eur.) της τάξης του 1 έως 5% κατά βάρος στο σκεύασμα της παρούσας εφεύρεσης προκειμένου να αποφευχθεί η δημιουργία ιζήματος του φαρμάκου και να αυξηθεί το ιξώδες του λόγω της αύξησης στη συγκέντρωση πολυμερούς.
Προκειμένου να μελετηθεί η διαλυτότητα του φαρμάκου σε SMEDDS, προστέθηκε περίσσεια ποσότητα φαρμάκου σε λίγα mL κάθε εκδόχου, τοποθετήθηκε σε μικρές φιάλες και το μείγμα αναδεύτηκε σε θερμοκρασία δωματίου, προκειμένου να διευκολυνθεί η διαλυτοποίηση.
Διάφορες παράμετροι επηρεάζουν τις τελικές ιδιότητες του SMEDDS. Κύριες μεταβλητές που επηρεάζουν τον προσδιορισμό των ιδιοτήτων του SMEDDS είναι η αναλογία επιφανειοδραστικού/συν-επιφανειοδραστικού (S/CS) και το ποσοστό του ελαίου (% ελαίου). Ο παρακάτω πίνακας 1 παρουσιάζει τα προαναφερθέντα έλαια, τα επιφανειοδραστικά και τα συν-επιφανειοδραστικά. Τα ποσοστά ορίστηκαν ως η αναλογία του ελαίου προς την αναλογία επιφανειοδραστικού/συνεπιφανειοδραστικού (S/CS). Η αναλογία ελαίου/(S/CS) κυμαίνεται μεταξύ 1/9, 2/8, 3/7, 5/5, 7/3 και 8/2 (ποσότητα ελαίου από 5 έως 30%), ενώ η αναλογία S/CS κυμαίνεται μεταξύ 1/2, 1/1 και 2/1 (ποσότητα επιφανειοδραστικού 10 έως 50%).
Πίνακας 1: Έλαια, επιφανειοδραστικά και συν-επιφανειοδραστικά που περιέχονται στο υγρό σκεύασμα για χορήγηση δια στόματος
Η διαλυτότητα της δραστικής φαρμακευτικής ουσίας σε κάθε συστατικό (έλαιο, επιφανειοδραστικά και συν-επιφανειοδραστικό) του σκευάσματος παρουσιάζεται στον πίνακα 2. Η διαλυτότητα υπολογίστηκε βάσει της ποσότητας δραστικής ουσίας που διαλύθηκε σε 5 mL του κάθε εκδόχου.
Πίνακας 2: Διαλυτότητα της δραστικής φαρμακευτικής ουσίας σε κάθε έκδοχο του υγρού σκευάσματος για χορήγηση δια στόματος
Καλύτερη διαλυτότητα παρατηρήθηκε στα Tween 20<®>, Transcutol<®>, Tyloxapol, DubGPE810, Labrafac Lipophile<®>, Ισοπροπυλομυριστικό και στην PG 200.
Η διαλυτότητα της δραστικής ουσίας στο δυαδικό σύστημα επιφανειοδραστικού/συνεπιφανειοδραστικού παρουσιάζεται στον πίνακα 3. Τα Tween 80 και Tween 20 χρησιμοποιήθηκαν ως επιφανειοδραστικά, ενώ το Transcutol μαζί με PG 200 και PEG 600 χρησιμοποιήθηκαν ως συν-επιφανειοδραστικά.
Πίνακας 3: Διαλυτότητα της δραστικής ουσίας στο δυαδικό σύστημα επιφανειοδραστικού/συν-επιφανειοδραστικού
To Transcutol<®>ως συν-επιφανειοδραστικό εμφάνισε την καλύτερη διαλυτότητα με Tween 20<®>ως επιφανειοδραστικά, ενώ οι δύο πολυσορβάτες (Tween 20<®>/Tween 80<®>) σε συνδυασμό με PEG 600 εμφάνισαν τη δεύτερη καλύτερη διαλυτότητα.
Οι αρχικές μελέτες διαλυτότητας κατέδειξαν ότι το Dubcare GPE 810 , το Ισοπροπυλομυριστικό και το Labrafac Lipophile<®>είναι κατάλληλα για την ελαϊκή φάση, ενώ το Tween 20<®>, το Tween 80<®>, το PEG600 και το Transcutol<®>είναι κατάλληλα για τη φάση επιφανειοδραστικού/συν-επιφανειοδραστικού αντίστοιχα. Ωστόσο, το ισοπροπυλομυριστικό δεν ενδείκνυται για χορήγηση δια στόματος και συνεπώς δεν αποτελεί κατάλληλο υποψήφιο έκδοχο, παρά το γεγονός ότι χρησιμοποιείται ευρέως σε καλλυντικά και φαρμακευτικά σκευάσματα τοπικής χρήσης ως μέσο βελτίωσης της διείσδυσης, όπως σε σκευάσματα για διαδερμική, ωτική, τοπική και κολπική χρήση. Επίσης, το Transcutol<®>είναι κατάλληλο μόνο για τοπική και διαδερματική χρήση και συνεπώς ούτε αυτό μπορεί να επιλεγεί για χορήγηση δια στόματος.
Ελέγχθηκε η διαλυτότητα του Dubcare GPR 810<®>σε διαφορετικές αναλογίες ελαίου/(S/CS). Οι επιλεγμένες αναλογίες σχετικά με τη μελέτη της διαλυτότητας είναι 1/9, 2/8, 3/7, 7/3 και 8/2 και οι αντίστοιχες τιμές διάλυσής τους παρουσιάζονται στον πίνακα 4. Η αναλογία S/CS διατηρήθηκε σταθερή στο 1/1.
Πίνακας 4: Διαλυτότητα της δραστικής ουσίας στο τριαδικό σύστημα αναλογίας ελαίου/(S/CS)
Τα αποτελέσματα διαλυτότητας κατέδειξαν ότι η αναλογία 1/9 εμφάνισε τη βέλτιστη συμπεριφορά, ενώ οι αναλογίες 2/8 και 3/7 την επόμενη καλύτερη συμπεριφορά. Τα διάφορα σκευάσματα άμεσης απελευθέρωσης οσπεμιφένης της παρούσας εφεύρεσης παρασκευάστηκαν σε κάψουλες μαλακής γέλης και εμφανίζουν τα αποτελέσματα διαλυτότητας των συστατικών που επιλέχθηκαν.
Η μέθοδος παρασκευής του σκευάσματος SMEDDS της παρούσας εφεύρεσης περιλαμβάνει τα κάτωθι στάδια:
• ανάμειξη επιφανειοδραστικού και συν-επιφανειοδραστικού σε αναλογία που κυμαίνεται μεταξύ 1/1 και 1/2 (ποσότητα επιφανειοδραστικού μεταξύ 10 και 50%),
· προσθήκη του ελαίου στο μείγμα επιφανειοδραστικού και συνεπιφανειοδραστικού και ανάμειξη,
• προσθήκη της δραστικής ουσίας στο έλαιο/(επιφανειοδραστικό/συνεπιφανειοδραστικό) και ανάμειξη,
• η συγκέντρωση της οσπεμιφένης στο τελικό σκεύασμα ήταν 60 mg/mL και η αναλογία ελαίου/(S/CS) κυμάνθηκε μεταξύ 1/9, 2/8, 3/7 (ποσότητα ελαίου μεταξύ 5 και 30%),
• το υγρό σκεύασμα αναδεύτηκε για κατάλληλο χρονικό διάστημα θερμαίνοντας παράλληλα ελαφρά, πριν την έγχυση του υγρού σκευάσματος σε κάψουλες μαλακής γέλης.
Τα παρακάτω παραδείγματα περιγράφουν την εφεύρεση, αλλά θα πρέπει να καταστεί σαφές ότι ενδέχεται να γίνουν τροποποιήσεις και αλλαγές, οι οποίες ωστόσο δεν θα αποκλίνουν από το πνεύμα και τον στόχο της εφεύρεσης, όπως αυτός καθορίζεται στο παράρτημα των αξιώσεων.
ΠΑΡΑΔΕΙΓΜΑΤΑ
Αρχικά η παρασκευή σκευάσματος άμεσης αποδέσμευσης σε κάψουλες μαλακής γέλης με προφίλ σταθερής αποδέσμευσης αξιολογήθηκε χρησιμοποιώντας Dubcare GPE 810<®>και Labrafac Lipophile<®>ως ελαϊκές φάσεις και Tween 20<®>/PEG 600 ή KolliphorRH40/PEG 600 ως S/CS. Ο πίνακας 5 συνοψίζει τα σκευάσματα των καψουλών μαλακής γέλης που δοκιμάστηκαν.
Πίνακας 5: Σκεύασμα υγρής οσπεμιφένης SNEDDS, όπου η ποσότητα της οσπεμιφένης είναι σταθερή (60 mg/mL)
Όλα τα σκευάσματα παρασκευάστηκαν σύμφωνα με τη μέθοδο που περιγράφηκε παραπάνω. Και τα τρία σκευάσματα παρείχαν διαυγή γαλακτώματα Βαθμού A (Βαθμός Α: ταχέως σχηματισμού γαλάκτωμα με διαυγή ή κυανίζουσα όψη εντός ενός λεπτού) και συνεπώς η αποδέσμευση της οσπεμιφένης από τις κάψουλες μαλακής γέλης αξιολογήθηκε με χρήση συσκευής με πτερύγια II (μέθοδος συσκευής με περιστρεφόμενα πτερύγια) USP 2 σε μηχάνημα δοκιμής διάλυσης. Η δοκιμή για τις κάψουλες μαλακής γέλης πραγματοποιήθηκε στους 37±0,5°C με ταχύτητα περιστροφής 50 στροφές ανά λεπτό χρησιμοποιώντας ως διαλυτικό μέσο 1000 mL ρυθμιστικού διαλύματος με pH 5,0 για 120 λεπτά (FeSSIF) και με pH 6,5 για 120 λεπτά (FaSSIF).
Το σχήμα 1 παρουσιάζει την αποδέσμευση της δραστικής ουσίας του φαρμάκου εντός εργαστηρίου σε κατάσταση νηστείας (FaSSIF) Η σύγκριση με τα προφίλ διάλυσης κατέδειξε ότι το σκεύασμα με Labrafac Lipophile εμφάνισε τη μικρότερη αποδέσμευση φαρμάκου σε κατάσταση νηστείας. Αντιθέτως, το Dubcare GPE 810<®>εμφάνισε τη μεγαλύτερη αποδέσμευση φαρμάκου σε κατάσταση νηστείας.
Το Σκεύασμα 1 (F1) περιέχει Tween 20<®>ως επιφανειοδραστικό σε ποσοστό 42,5% του συνολικού βάρους του υγρού προσυμπυκνώματος. Η ποσότητα αυτή ωστόσο υπερβαίνει την καθορισμένη ποσότητα ημερήσιας δόσης για χορήγηση δια στόματος ανά ασθενή, όπως αυτή καθορίζεται από τη Διεύθυνση Τροφίμων και Φαρμάκων των Η.Π.Α. «FDA». Η περαιτέρω βελτίωση του σκευάσματος περιλαμβάνει τροποποίηση της αναλογίας ελαίου προς S/SC ώστε να βελτιωθεί η αποδέσμευση του φαρμάκου.
Ο Πίνακας 6 παρουσιάζει τα σκευάσματα F4 και F5 μετά τη βελτιστοποίηση των αντίστοιχων αναλογιών που αφορούν τις φάσεις ελαίου και S/SC σε κάθε σκεύασμα. Τα προφίλ διάλυσης των σκευασμάτων F4 και F5 απεικονίζονται στο Σχήμα 2 μαζί με τις αναλογίες διάλυσης του Osphena σε κατάσταση νηστείας ή μετά από γεύμα.
Πίνακας 6: Βελτιστοποιημένα σκευάσματα SNEDDS υγρής οσπεμιφένης, (60 mg/mL)
Το προφίλ διάλυσης του σκευάσματος F5 είναι παρόμοιο με εκείνο του σκευάσματος F3 (όπως απεικονίζεται στο Σχήμα 1) και καταδεικνύει τη μη μεταβολή του ρυθμού αποδέσμευσης παρά την αλλαγή στην αναλογία ελαίου/(S/CS). Από την άλλη πλευρά, το σκεύασμα F4 εμφάνισε ελαφρώς καλύτερο ποσοστό αποδέσμευσης.
Χρησιμοποιείται δυναμικό ζ για τον προσδιορισμό του φορτίου των σταγονιδίων. Το υψηλό δυναμικό ζ παρέχει σταθερότητα διασποράς και αποτρέπει τη δημιουργία συσσωματωμάτων. Η αύξηση των ηλεκτροστατικών απωστικών δυνάμεων ανάμεσα στα σταγονίδια του νανογαλακτώματος αποτρέπει τη συνένωσή τους, ενώ η μείωση αυτών των δυνάμεων προκαλεί διαχωρισμό φάσεων. Τα σκευάσματα SMEDDS με δυναμικό ζ μεγαλύτερο από ±30 mV χαρακτηρίζονται ως σταθερά. Το δυναμικό ζ των δειγμάτων μετρήθηκε με συσκευή Zetasizer (όργανο Malvern σειρά Nano). Το μέγεθος των σταγονιδίων του γαλακτώματος προσδιορίζει την απορρόφηση και τη βιοδιαθεσιμότητα της φαρμακευτικής ουσίας. Τα μικρότερα σταγονίδια παρέχουν μεγαλύτερη επιφανειακή τάση, οδηγώντας έτσι σε ταχύτερη αποδέσμευση φαρμάκου σε υδατικά μέσα όπως τα γαστρεντερικά υγρά. Το μέσο μέγεθος των σωματιδίων των δειγμάτων μετρήθηκε με συσκευή Zetasizer (όργανο Malvern σειρά Nano) και απεικονίζεται στον Πίνακα 7.
Πίνακας 7: Αποτελέσματα δυναμικού ζ και μεγέθους ζ του σκευάσματος F4
Το ιξώδες του υγρού SNEDDS είναι χρήσιμο για την αξιολόγηση της ικανότητας πλήρωσής του σε κάψουλες σκληρής ή μαλακής γέλης. Εάν το σύστημα έχει πολύ χαμηλό ιξώδες, μπορεί να σημειωθεί διαρροή από την κάψουλα, ενώ εάν το σύστημα έχει πολύ υψηλό ιξώδες μπορεί να δημιουργηθεί πρόβλημα με τη ρευστότητα. Το ιξώδες μετρήθηκε χρησιμοποιώντας ένα ρεόμετρο (Brookfield Engineering Labs, μοντέλο LVDV-1). Το ιξώδες του σκευάσματος F4 μετρήθηκε στο 239±4,7 cP με άτρακτο 18, στις 60 στροφές ανά λεπτό και 47,8% ροπή στους 25°C.
Οι κάψουλες μαλακής γέλης αξιολογήθηκαν στις παρακάτω συνθήκες αποθήκευσης: κανονική (25°C± 2°C και 60%±5% RH για 6 μήνες), μέση (30°C± 2°C και 65%±5% RH για 6 μήνες), ζώνη IV (30±2°C και 75±5% RH για 6 μήνες) και επιταχυνθείσα αποθήκευση (40°C± 2°C και 75% ±5% RH για 6 μήνες). Το σκεύασμα F4 διαπιστώθηκε ότι ήταν χημικά σταθερό σε όλες τις παραπάνω συνθήκες χωρίς να υπάρχει αύξηση των μη επιθυμητών ακάθαρτων προσμείξεων.
Claims (12)
1. Υγρό ή ημιστερεό σκεύασμα για χορήγηση δια στόματος περιέχον θεραπευτικά δραστική ποσότητα οσπεμιφένης ή κάποιου φαρμακευτικά αποδεκτού άλατος ή προφαρμάκου αυτής σε συνδυασμό με έλαιο που επιλέγεται από τριγλυκερίδιο μέσης αλύσου ή PEG-8 καπρινικού ή καπρυλικού γλυκεριδίου.
2. Σκεύασμα για χορήγηση δια στόματος σύμφωνα με την αξίωση 1, όπου το προαναφερθέν σκεύασμα να είναι γαλάκτωμα.
3. Σκεύασμα για χορήγηση δια στόματος σύμφωνα με την αξίωση 2, όπου το προαναφερθέν σκεύασμα να είναι μικρογαλάκτωμα ή νανογαλάκτωμα.
4. Σκεύασμα για χορήγηση δια στόματος σύμφωνα με τις αξιώσεις 1 έως 3, όπου η φαρμακοτεχνική μορφή να είναι σκεύασμα ενθυλακωμένο σε κάψουλα μαλακής γέλης.
5. Σκεύασμα για χορήγηση δια στόματος σύμφωνα με την αξίωση 1, το οποίο να περιέχει επίσης ένα επιφανειοδραστικό και ένα συν-επιφανειοδραστικό.
6. Σκεύασμα για χορήγηση δια στόματος σύμφωνα με την αξίωση 5, όπου το επιφανειοδραστικό να είναι υδρόφιλο μη ιονικό επιφανειοδραστικό και το συν-επιφανειοδραστικό να είναι λιπόφιλο μη ιονικό επιφανειοδραστικό.
7. Σκεύασμα για χορήγηση δια στόματος σύμφωνα με την αξίωση 5, όπου η αναλογία επιφανειοδραστικού/συν-επιφανειοδραστικού να κυμαίνεται από 1 :9 έως 8:2.
8. Σκεύασμα για χορήγηση δια στόματος σύμφωνα με την αξίωση 5, όπου η αναλογία ελαίου/επιφανειοδραστικού και συν-επιφανειοδραστικού να κυμαίνεται από 1 :2 έως 2:1.
9. Σκεύασμα για χορήγηση δια στόματος σύμφωνα με την αξίωση 5, όπου το επιφανειοδραστικό να είναι Πολυσορβάτη 80 και το συν-επιφανειοδραστικό να είναι πολυαιθυλενογλυκόλη 600.
10. Σκεύασμα για χορήγηση δια στόματος σύμφωνα με την αξίωση 1 , στο οποίο η ελαϊκή φάση να είναι σε ποσότητα από 10 έως 30% του συνολικού βάρους του σκευάσματος.
11. Μέθοδος για την παρασκευή φαρμακευτικού σκευάσματος για χορήγηση δια στόματος περιέχοντος Οσπεμιφένη ή κάποιο φαρμακευτικά αποδεκτό άλας ή προφάρμακο αυτής σε συνδυασμό με PEG- 8 καπρινικού ή καπρυλικού γλυκεριδίου ως έλαιο, Πολυσορβάτη 80 ως επιφανειοδραστικό και πολυαιθυλενογλυκόλη 600 ως συν-επιφανειοδραστικό, η οποία μέθοδος αποτελείται από τα κάτωθι στάδια:
5 · ανάμειξη επιφανειοδραστικού και συν-επιφανειοδραστικού,
• προσθήκη του ελαίου και ανάμειξη,
• προσθήκη Οσπεμιφένης στο έλαιο (επιφανειοδραστικό/συνεπιφανειοδραστικό) και ανάμειξη,
• ανάδευση του υγρού σκευάσματος για κατάλληλο χρονικό διάστημα 10 θερμαίνοντας παράλληλα ελαφρά,
• έγχυση του υγρού σκευάσματος σε κάψουλες μαλακής γέλης.
12. Σκεύασμα για χορήγηση δια στόματος σύμφωνα με την αξίωση 1 για τη θεραπεία κολπικής ξηρότητας ή σεξουαλικής δυσλειτουργίας σε γυναίκες κατά τη διάρκεια ή μετά την εμμηνόπαυση.
15
Priority Applications (16)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GR20180100177A GR1009542B (el) | 2018-04-25 | 2018-04-25 | Καψουλα μαλακης γελης που περιλαμβανει εναν εκλεκτικο ρυθμιστη οιστρογονικων υποδοχεων |
| EP19721535.3A EP3784215B1 (en) | 2018-04-25 | 2019-04-23 | Soft gel capsule comprising a selective estrogen receptor modulator |
| US17/049,795 US20210236437A1 (en) | 2018-04-25 | 2019-04-23 | Soft gel capsule comprising a selective estrogen receptor modulator |
| ES19721535T ES3042565T3 (en) | 2018-04-25 | 2019-04-23 | Soft gel capsule comprising a selective estrogen receptor modulator |
| DK19721535.3T DK3784215T3 (da) | 2018-04-25 | 2019-04-23 | Blød gelkapsel, der omfatter en selektiv østrogenreceptormodulator |
| LTEPPCT/EP2019/025117T LT3784215T (lt) | 2018-04-25 | 2019-04-23 | Minkšto gelio kapsulė, apimanti selektyvų estrogenų receptorių moduliatorių |
| SI201930973T SI3784215T1 (sl) | 2018-04-25 | 2019-04-23 | Mehka želatinska kapsula, ki obsega selektivni modulator estrogenskih receptorjev |
| HRP20251168TT HRP20251168T1 (hr) | 2018-04-25 | 2019-04-23 | Mekana gel kapsula koja sadrži selektivni modulator estrogenovog receptora |
| HUE19721535A HUE073197T2 (hu) | 2018-04-25 | 2019-04-23 | Szelektiv ösztrogén receptor modulátort tartalmazó lágyzselékapszula |
| RS20250979A RS67262B1 (sr) | 2018-04-25 | 2019-04-23 | Meke želatinske kapsule koje sadrže selektivni modulator receptora estrogena |
| FIEP19721535.3T FI3784215T3 (fi) | 2018-04-25 | 2019-04-23 | Pehmeä geelikapseli, joka sisältää selektiivisen estrogeenireseptorin modulaattorin |
| PT197215353T PT3784215T (pt) | 2018-04-25 | 2019-04-23 | Cápsula de gelatina mole compreendendo um modulador de recetor de estrogénios seletivo |
| SM20250357T SMT202500357T1 (it) | 2018-04-25 | 2019-04-23 | Capsula di gel molle comprendente un modulatore selettivo di recettori di estrogeni |
| PL19721535.3T PL3784215T3 (pl) | 2018-04-25 | 2019-04-23 | Miękka kapsułka żelowa zawierająca selektywny modulator receptora estrogenowego |
| PCT/EP2019/025117 WO2019206458A1 (en) | 2018-04-25 | 2019-04-23 | Soft gel capsule comprising a selective estrogen receptor modulator |
| US18/053,010 US20230073855A1 (en) | 2018-04-25 | 2022-11-07 | Soft gel capsule comprising a selective estrogen receptor modulator |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GR20180100177A GR1009542B (el) | 2018-04-25 | 2018-04-25 | Καψουλα μαλακης γελης που περιλαμβανει εναν εκλεκτικο ρυθμιστη οιστρογονικων υποδοχεων |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| GR1009542B true GR1009542B (el) | 2019-06-07 |
Family
ID=66397189
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| GR20180100177A GR1009542B (el) | 2018-04-25 | 2018-04-25 | Καψουλα μαλακης γελης που περιλαμβανει εναν εκλεκτικο ρυθμιστη οιστρογονικων υποδοχεων |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20210236437A1 (el) |
| EP (1) | EP3784215B1 (el) |
| DK (1) | DK3784215T3 (el) |
| ES (1) | ES3042565T3 (el) |
| FI (1) | FI3784215T3 (el) |
| GR (1) | GR1009542B (el) |
| HR (1) | HRP20251168T1 (el) |
| HU (1) | HUE073197T2 (el) |
| LT (1) | LT3784215T (el) |
| PL (1) | PL3784215T3 (el) |
| PT (1) | PT3784215T (el) |
| RS (1) | RS67262B1 (el) |
| SI (1) | SI3784215T1 (el) |
| SM (1) | SMT202500357T1 (el) |
| WO (1) | WO2019206458A1 (el) |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9418067D0 (en) | 1994-09-07 | 1994-10-26 | Orion Yhtymae Oy | Triphenylethylenes for the prevention and treatment of osteoporosis |
| GB9604577D0 (en) | 1996-03-04 | 1996-05-01 | Orion Yhtymae Oy | Serum cholesterol lowering agent |
| WO1999029316A1 (en) | 1997-12-10 | 1999-06-17 | Severson, Mary, L. | Pharmaceutical compositions containing an omega-3 fatty acid oil |
| US8236861B2 (en) | 2004-02-13 | 2012-08-07 | Hormos Medical Corporation | Method for enhancing the bioavailablity of ospemifene |
| WO2010119319A1 (en) | 2009-03-09 | 2010-10-21 | Pronova Biopharma Norge As | Compositions comprising a fatty acid oil mixture and a free fatty acid, and methods and uses thereof |
| PL2519230T3 (pl) | 2009-12-31 | 2019-05-31 | Marius Pharmaceuticals Llc | Modulacja rozpuszczalności, stabilności, absorpcji, metabolizmu i profilu farmakokinetycznego leków lipofilowych przez sterole |
| US20190060300A1 (en) * | 2016-03-04 | 2019-02-28 | Sharon Anavi-Goffer | Self-Emulsifying Compositions of CB2 Receptor Modulators |
| JP7168557B2 (ja) * | 2016-05-20 | 2022-11-09 | アズール バイオテック，インコーポレーテッド | 選択的エストロゲン受容体調節薬（ｓｅｒｍ）を含有する膣送達系およびその使用 |
-
2018
- 2018-04-25 GR GR20180100177A patent/GR1009542B/el active IP Right Grant
-
2019
- 2019-04-23 RS RS20250979A patent/RS67262B1/sr unknown
- 2019-04-23 ES ES19721535T patent/ES3042565T3/es active Active
- 2019-04-23 HU HUE19721535A patent/HUE073197T2/hu unknown
- 2019-04-23 FI FIEP19721535.3T patent/FI3784215T3/fi active
- 2019-04-23 HR HRP20251168TT patent/HRP20251168T1/hr unknown
- 2019-04-23 WO PCT/EP2019/025117 patent/WO2019206458A1/en not_active Ceased
- 2019-04-23 PL PL19721535.3T patent/PL3784215T3/pl unknown
- 2019-04-23 PT PT197215353T patent/PT3784215T/pt unknown
- 2019-04-23 LT LTEPPCT/EP2019/025117T patent/LT3784215T/lt unknown
- 2019-04-23 US US17/049,795 patent/US20210236437A1/en not_active Abandoned
- 2019-04-23 SM SM20250357T patent/SMT202500357T1/it unknown
- 2019-04-23 DK DK19721535.3T patent/DK3784215T3/da active
- 2019-04-23 SI SI201930973T patent/SI3784215T1/sl unknown
- 2019-04-23 EP EP19721535.3A patent/EP3784215B1/en active Active
-
2022
- 2022-11-07 US US18/053,010 patent/US20230073855A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUE073197T2 (hu) | 2026-01-28 |
| US20210236437A1 (en) | 2021-08-05 |
| WO2019206458A1 (en) | 2019-10-31 |
| EP3784215B1 (en) | 2025-07-09 |
| PL3784215T3 (pl) | 2025-11-17 |
| EP3784215A1 (en) | 2021-03-03 |
| RS67262B1 (sr) | 2025-10-31 |
| ES3042565T3 (en) | 2025-11-21 |
| SMT202500357T1 (it) | 2025-11-10 |
| DK3784215T3 (da) | 2025-10-06 |
| US20230073855A1 (en) | 2023-03-09 |
| HRP20251168T1 (hr) | 2025-11-21 |
| PT3784215T (pt) | 2025-10-14 |
| FI3784215T3 (fi) | 2025-10-14 |
| LT3784215T (lt) | 2025-10-27 |
| SI3784215T1 (sl) | 2025-11-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Sarpal et al. | Self-emulsifying drug delivery systems: a strategy to improve oral bioavailability | |
| US20080146671A1 (en) | Microemulsion preconcentrate comprising a renin inhibitor | |
| CN100367930C (zh) | 可自发分散的n-苯甲酰基-星形孢菌素组合物 | |
| US20090130198A1 (en) | Pharmaceutical composition with enhanced bioavailability | |
| US20090069411A1 (en) | Self-emulsifying and self-microemulsifying formulations for the oral administration of taxoids | |
| Pattewar et al. | Self microemulsifying drug delivery system: A lipid based drug delivery system | |
| Kauss et al. | Development of rectal self-emulsifying suspension of a moisture-labile water-soluble drug | |
| JP6618488B2 (ja) | テストステロンウンデカノエートの安定な製剤 | |
| AU2006222117B2 (en) | Microemulsions of cannabinoid receptor binding compounds | |
| BRPI0815595B1 (pt) | composição antifúngica para administração oral, que é autoemulsificante em contato com uma fase aquosa, seu uso e produto farmacêutico | |
| JP5116306B2 (ja) | タキソイドの経口投与用半固体製剤 | |
| TW201306859A (zh) | 醫藥組合物 | |
| JP5036114B2 (ja) | テルビナフィン含有医薬組成物 | |
| Garrigue et al. | Self-emulsifying oral lipid-based formulations for improved delivery of lipophilic drugs | |
| US20230073855A1 (en) | Soft gel capsule comprising a selective estrogen receptor modulator | |
| WO2016066611A1 (en) | Pharmaceutical compositions containing cinacalcet and methods for their preparation and use | |
| Buddhadev et al. | Self-nano emulsifying drug delivery system: a potential solution to the challenges of oral delivery of poorly water-soluble drugs | |
| WO2013008083A1 (en) | Pharmaceutical composition for enhancing anticancer efficacy of tamoxifen | |
| PT1691808E (pt) | Composição farmacêutica destinada à administração oral de um derivado de pirazole-3-carboxamida | |
| KR19990039932A (ko) | 바이페닐 디메틸 디카르복실레이트(ddb) 제제 | |
| Tung et al. | Effect of compositions on stability, lipid digestion, and bioavailability of progesterone-loaded self-nanoemulsifying drug delivery systems | |
| Kumar et al. | Development of NDDS of carbamazepine in epilepsy for medical discovery of formulation significance | |
| HK1091743B (en) | Semi-solid formulations for the oral administration of taxoids | |
| HK1089951B (en) | Self-emulsifying and self-microemulsifying formulations for the oral administration of taxoids |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PG | Patent granted |
Effective date: 20190708 |