ES2302214T3 - Nuevos derivados de 4-bencilidenpiperidina. - Google Patents
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Abstract
Nuevos derivados de 4-bencilidenpiperidina de fórmula (I) (Ver fórmula) donde X e Y representan independientemente un átomo de hidrógeno o de halógeno, un grupo hidroxilo, ciano, nitro, amino, alquilamino(C1-C4) opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, arilamino opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, aralquilamino opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, alquilsulfonamido(C1-C4) opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, alcanoilamido(C1-C4) opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, un grupo arilsulfonamido, alquilsulfoniloxi(C1-C4), carboxilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquil(C1-C4)-SO2-NH-CH2-, NH2-(CH2)1-4-SO2-NH-, NH2-(CH2)1-4-(CO)-NH-, sulfamoil [NH2-SO2-], formil [-CHO], aminometil [-CH2-NH2], hidroximetil, alquilo(C1-C4), alcoxi(C1-C4)metilo, halometilo, tetrazolilo, o grupos alcoxi(C1-C4), alcoxicarbonilo(C1-C4), alcanoiloxi(C1-C6), fenil o alcoxi(C1-C4) opcionalmente sustituidos con grupos amino, o los grupos X e Y contiguos, en caso dado junto con uno o más heteroátomos adicionales idénticos o diferentes y los grupos -CH= y/o -CH2-, pueden formar un anillo homo- o heterocíclico de 4-7 miembros opcionalmente sustituido, preferentemente un anillo morfolina, pirrol, pirrolidina, oxo- o tioxopirrolidina, pirazol, pirazolidina, imidazol, imidazolidina, oxo- o tioxoimidazol o imidazolidina, 1,4-oxazina, oxazol, oxazolidina, oxo- o tioxooxazolidina, oxo- o tioxotiazolidina o 3-oxo-1,4-oxazina, Z es un átomo de hidrógeno o de halógeno, un grupo nitro, amino, alquilo(C1-C4), alcoxi(C1-C4), ciano, trifluorometilo o trifluorometoxi; enantiómeros ópticos, racematos y sales de los mismos.
Description
Nuevos derivados de
4-bencilidenpiperidina.
La invención se refiere a nuevos derivados de
4-bencilidenpiperidina, los cuales son antagonistas
selectivos del receptor de NMDA con un perfil in vivo
mejorado o son intermedios para la preparación de los mismos.
Los receptores de
N-metil-D-aspartato
(NMDA) son canales catiónicos dependientes de ligandos ampliamente
expresados en el sistema nervioso central. Los receptores de NMDA
están implicados en los cambios plásticos y del desarrollo de las
neuronas. La sobreactivación de los receptores de NMDA por
glutamato, su ligando natural, puede conducir a una sobrecarga de
calcio en las células. Esto activa una cascada de eventos
intracelulares que altera la función celular y puede conducir
finalmente a la muerte de las neuronas. Los antagonistas de los
receptores de NMDA pueden ser utilizados para tratar muchos de los
trastornos que se acompañan de una excesiva liberación de glutamato
o de una sobreactivación del receptor de NMDA por cualquier razón
[Curr Opin Investig Drugs. 2003 4: 826-32].
Los receptores de NMDA son conjuntos
heteroméricos construidos a partir de al menos una subunidad NR1
junto con una o más de las cuatro subunidades NR2
(NR2A-D). Tanto las distribuciones espaciales en el
SNC como la sensibilidad farmacológica de los receptores de NMDA
construidos a partir de varias subunidades NR2 son diferentes. De
particular interés es la subunidad NR2B debido a su distribución
restringida (densidades más altas en el cerebro anterior y en la
sustancia gelatinosa de la médula espinal) [Neuropharmacology,
38 , 611-623 (1999)]. Se dispone de
compuestos selectivos para este subtipo y han demostrado ser
eficaces en modelos animales de accidentes cerebrovasculares
[Stroke, 28 , 2244-2251 (1997)],
lesiones cerebrales traumáticas [Brain Res., 792 ,
291-298 (1998)], de la enfermedad de Parkinson [Exp.
Neurol., 163 , 239-243 (2000)], de
dolor neuropático e inflamatorio [Neuropharmacology,
38 , 611-623 (1999)].
Además, los antagonistas selectivos del subtipo
NR2B de los receptores de NMDA pueden proporcionar una ventaja
terapéutica con respecto a los antagonistas no selectivos de los
receptores de NMDA. Los antagonistas no selectivos de NMDA del tipo
bloqueante de canales fenciclidina y cetamina inducen efectos
psicotomiméticos, alucinaciones, disforia, catatonia y amnesia en
el ser humano. Estos graves efectos negativos dificultan su
utilización clínica como potenciales medicamentos. Los compuestos
que pertenecen a este tipo provocan trastornos de comportamiento en
los animales, así como también estimulan la actividad motriz,
inducen amnesia y perjudican la coordinación motriz, por ejemplo.
Se considera que la gravedad de estos efectos en los animales es
predictiva de la intensidad de los efectos secundarios clínicos. Se
espera que con los antagonistas selectivos del subtipo NR2B no se
produzca la mayoría de estos efectos secundarios. En estudios de
comportamiento animal se mostró que ciertos compuestos selectivos
de NR2B [Ro 63-1908 en J. Pharmacol. Exp. Ther., 302
(2002) 940-948 y Ro 25-6981 en
Behav. Pharmacol., 14 (2003) 477-487] aumentaban la
actividad locomotriz mientras que no se observaba ningún efecto de
este tipo con CP-101.606, otro antagonista selectivo
de NR2B, y con Ro 256981 en otros grupos [Neuropharmacology, 38,
611-623 (1999)]. El que no se produjera el efecto de
estimulación locomotora del CP-101.606 hasta 56
mg/kg s.c. y 100 mg/kg i.p. fue confirmado por otros [Soc. Neurosc.
Abstr. 21, 439.9.1995]. Por tanto, en lo que sabemos, el
CP-101.606 es el único antagonista selectivo de NR2B
con el que se demostró de forma consistente la no aparición del
efecto de estimulación locomotora. Ya que el
CP-101.606 parece tener una escasa eficacia oral y,
según la información publicada, sólo se estudió su administración en
humanos vía intravenosa y que además su metabolismo es mediado por
el polimorfo CYP2D6 [Drug Metabolism and Disposition 31:
76-87], sigue existiendo una gran necesidad en
nuevos antagonistas de NR2B con presente baja tendencia a los
efectos secundarios (alto índice terapéutico), una buena eficacia
oral (biodisponibilidad) y buena capacidad de desarrollo con
propósitos terapéuticos, especialmente para el tratamiento oral.
En la patente nº WO 2003010159 se describen
análogos saturados de los compuestos de la presente invención como
antagonistas selectivos de NMDA del subtipo NR2B.
Tales compuestos también se describen en
Bioorog. Med. Chem. Lett. 14 (2004) 3953.
La EP 0 824 098 A describe derivados de
4-bencil-4-hidroxipiperidina
que son análogos saturados de los compuestos de la presente
invención y además comprenden un sustituyente 4-OH
en el anillo piperidina; estos compuestos también actúan como
antagonistas de NMDA específicos de subtipo.
Sin embargo, en la literatura no se conocen
otros análogos estructurales de los derivados de
4-bencilidenpiperidina de fórmula (I).
Se ha descubierto que los nuevos derivados de
4-bencilidenpiperidina de fórmula (I) de la presente
invención son antagonistas de NMDA funcionalmente activos sectivos
de la subunidad NR2B que contiene los receptores. También se ha
descubierto que las bencilidenpiperidinas tienen una potencia
analgésica in vivo similar a la de sus análogos saturados
bencilpiperidina. Sorprendentemente, aunque las últimas moléculas
provocan la estimulación locomotora a una dosis analgésica de
máxima efectividad o ligeramente superior a la misma, los
compuestos de la presente invención no provocan el efecto de
estimulación locomotora hasta unas dosis analgésicas entre 40 y 60
veces mayores. Esta característica puede proporcionar una ventaja
terapéutica con respecto a los antagonistas selectivos de NR2B con
bajo índice terapéutico.
Por tanto, la presente invención se refiere en
primer lugar a nuevos derivados de
4-bencilidenpiperidina de fórmula (I)
donde
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
X e Y representan
independientemente un átomo de hidrógeno o de halógeno, un grupo
hidroxilo, ciano, nitro, amino,
alquilamino(C_{1}-C_{4}) opcionalmente
sustituido con uno o más átomos de halógeno, arilamino opcionalmente
sustituido con uno o más átomos de halógeno, aralquilamino
opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno,
alquilsulfonamido(C_{1}-C_{4})
opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno,
alcanoilamido(C_{1}-C_{4}) opcionalmente
sustituido con uno o más átomos de halógeno, un grupo
arilsulfonamido,
alquilsulfoniloxi(C_{1}-C_{4}),
carboxilo, trifluorometilo, trifluorometoxi,
alquil(C_{1}-C_{4})-SO_{2}-NH-CH_{2}-,
NH_{2}-(CH_{2})_{1-4}-SO_{2}-NH-,
NH_{2}-(CH_{2})_{1-4}-(CO)-NH-,
sulfamoil [NH_{2}-SO_{2}^{-}], formil [-CHO],
aminometil [-CH_{2}-NH_{2}], hidroximetil,
alquilo(C_{1}-C_{4}),
alcoxi(C_{1}-C_{4})metilo,
halometilo, tetrazolilo, o grupos
alcoxi(C_{1}-C_{4}),
alcoxicarbonilo(C_{1}-C_{4}),
alcanoiloxi(C_{1}-C_{6}), fenil o
alcoxi(C_{1}-C_{4}) opcionalmente
sustituidos con grupos amino,
o
los grupos X e Y contiguos, en caso
dado junto con uno o más heteroátomos adicionales idénticos o
diferentes y los grupos -CH= y/o -CH_{2}-, pueden formar un
anillo homo- o heterocíclico de 4-7 miembros
opcionalmente sustituido, preferentemente un anillo morfolina,
pirrol, pirrolidina, oxo- o tioxopirrolidina, pirazol, pirazolidina,
imidazol, imidazolidina, oxo- o tioxoimidazol o imidazolidina,
1,4-oxazina, oxazol, oxazolidina, oxo- o
tioxooxazolidina, oxo- o tioxotiazolidina o
3-oxo-1,4-oxazina,
- Z
- es un átomo de hidrógeno o de halógeno, un grupo nitro, amino, alquilo(C_{1}-C_{4}), alcoxi(C_{1}-C_{4}), ciano, trifluorometilo o trifluorometoxi;
enantiómeros ópticos, racematos y
sales de los
mismos.
Otros objetos de la presente invención son
composiciones farmacéuticas que contienen los nuevos derivados de
4-bencilidenpiperidina de fórmula (I) o enantiómeros
ópticos o racematos o sales de los mismos como ingredientes
activos.
Otros objetos de la invención son los procesos
para producir los nuevos derivados de
4-bencilidenpiperidina de fórmula (I) y la
fabricación farmacéutica de medicamentos que contengan estos
compuestos.
De acuerdo con la invención, los compuestos
amida de ácido carboxílico de fórmula (I) pueden prepararse mediante
el siguiente proceso.
Para producir el compuesto de fórmula (I), donde
X, Y y Z son tal como se han definido para la fórmula (I), se hace
reaccionar una amina secundaria de fórmula (II)
donde Z tiene el mismo significado
que el dado en la fórmula
(I)
\vskip1.000000\baselineskip
con cloruro de etiloxalilo, en un disolvente
adecuado, en presencia de una base,
el compuesto éster de fórmula (III) obtenido
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde Z tiene el mismo significado que el dado
en la fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
se saponifica con un hidróxido alcalino, y
la oxalamida de ácido de fórmula (IV)
obtenida
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde el significado de Z es el descrito
anteriormente para la fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
o un derivado reactivo de la misma, se somete a
reacción con una anilina de fórmula (V)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde los significados de X e Y son los
mencionados anteriormente para la fórmula (I),
\vskip1.000000\baselineskip
a continuación, los derivados
4-bencilidenpiperidina de fórmula (I) así obtenidos,
donde los significados de X, Y, Z son los definidos en la fórmula
(I), en caso dado se transforman en otros compuestos de fórmula (I)
mediante la introducción de nuevos sustituyentes y/o por
modificación o eliminación de los presentes y/o por formación de
una sal y/o mediante la liberación del compuesto de las sales y/o
por resolución de los racematos obtenidos empleando bases o ácidos
ópticamente activos y siguiendo métodos
conocidos.
La reacción del ácido carboxílico de fórmula
(II) y de la anilina de fórmula (V), es decir la formación del
enlace amida, se lleva a cabo preferentemente preparando un derivado
activo a partir del ácido carboxílico de fórmula (II) y éste se
somete a reacción con la anilina de fórmula (V), preferentemente en
presencia de una base.
La transformación de un ácido carboxílico en un
derivado activo se lleva a cabo in situ durante la formación
del enlace amida en un disolvente (por ejemplo, dimetilformamida,
acetonitrilo, hidrocarburos clorados o hidrocarburos). Los
derivados activos pueden ser cloruros de ácido (por ejemplo
preparados a partir de ácido carboxílico con cloruro de tionilo),
anhídridos mixtos (por ejemplo, preparados a partir de ácido
carboxílico con cloroformiato de isobutilo en presencia de una
base, por ejemplo trietilamina), ésteres activos (por ejemplo,
preparados a partir de un ácido carboxílico con hidroxibenzotriazol
y diciclohexilcarbodiimida o con hexafluorofosfato de
O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(HBTU) en presencia de una base, por ejemplo trietilamina). Los
derivados activos se preparan una temperatura entre temperatura
ambiente y 0ºC. El tiempo de reacción necesario es de 6 a 20 horas.
La mezcla de reacción se purifica por cromatografía en columna
utilizando Kieselgel 60 (Merck) como adsorbente y un eluyente
adecuado. Se concentran las fracciones adecuadas para dar el
producto puro. La calidad y cantidad del producto se determina por
el método HPLC-MS.
Las anilinas de fórmula (V) están disponibles
comercialmente o pueden ser sintetizadas según distintos métodos
conocidos. Las síntesis de algunas anilinas de fórmula (V) no
comercialmente disponibles y de los ácidos carboxílicos de fórmula
(IV) vienen descritos en los Ejemplos.
Tal como se ha mencionado, los nuevos derivados
de 4-bencilidenpiperidina de fórmula (I) de la
presente invención son antagonistas altamente eficaces y selectivos
del receptor de NMDA y, además, la mayoría de los compuestos son
antagonistas selectivos del subtipo NR2B del receptor de NMDA. Para
caracterizar la potencia del antagonista de NMDA selectivo de NR2B
de los compuestos se utilizan neuronas corticales cultivadas que
expresan predominantemente la subunidad NR2B conteniendo los
receptores de NMDA. Para demostrar su selectividad se utilizaron
células HEK-293 transfectadas con combinaciones de
las subunidades NR1/NR2A. Para medir la potencia analgésica in
vivo y la aparición de los efectos secundarios de los potentes
antagonistas selectivos de NR2B se utilizan ensayos de formalina y
de actividad locomotora en el ratón, respectivamente.
\vskip1.000000\baselineskip
Para demostrar la selectividad NR2B de los
compuestos, es decir para investigar su efecto sobre el NR2A
conteniendo los receptores de NMDA, se sometieron a prueba los más
potentes sobre líneas celulares que expresan de forma estable los
receptores recombinantes de NMDA con las composiciones de
subunidades NR1/NR2A. Los ADNc de las subunidades humanas NR1 y
NR2A subclonadas en vectores de expresión inducibles en mamíferos se
introdujeron en células HEK 293 carentes de receptores de NMDA
utilizando un método de transfección mediada por lípidos catiónicos
[Biotechniques, 22 ,: 982-987. (1997);
Neurochemistry International, 43 ,
19-29. (2003)]. Se utilizó la resistencia a
neomicina e higromicina para seleccionar los clones que poseían
ambos vectores y se establecieron las líneas celulares monoclonales
a partir de los clones que producen la mayor respuesta a la
exposición a NMDA. Los compuestos se sometieron a prueba para
determinar su acción inhibidora sobre el aumento de calcio
citosólico provocado por NMDA en medidas de calcio fluorescentes.
Los estudios se realizaron 48-72 horas después de
la adición del agente inductor. También estaba presente cetamina
(500 \muM) durante la inducción con el fin de impedir la
citotoxicidad.
citotoxicidad.
Se midió el calcio intracelular en cultivos
primarios de células neocorticales que procedían de embriones de
rata Charles River de 17 días de edad (para más detalles sobre la
preparación del cultivo de células neocorticales, véase Johnson,
M.I.; Bunge, R.P. (1992): Primary cell cultures of peripheral and
central neurons and glia. In: Protocols for neural Cell Culture,
eds.: Fedoroff, S.; Richardson A., The Humana Press Inc.,
51-75). Después de su aislamiento, las células se
colocaron sobre microplacas estándar de 96 pocillos y los cultivos
se mantuvieron en una atmósfera de un 95% de aire, 5% de CO_{2} a
37ºC hasta la medida del calcio.
Se utilizaron los cultivos para medir in
vitro el calcio intracelular a los 3-7 días. Se
cree que las células a esta edad in vitro expresan
predominantemente el NR2B que contienen los receptores de NMDA
(Mol. Pharmacol. 45, 846-853. (1994)]. Antes de la
medida, las células se cargaron con un colorante fluorescente
sensible al Ca^{2+}, Fluo-4/AM (2 \muM). Para
parar la carga, las células se lavaron dos veces con la solución
utilizada para la medida (140 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM CaCl_{2}, 5
mM HEPES, 5 mM HEPES-Na, 20 mM glucosa, 10 \muM
glicina, pH=7,4). Después del lavado, a las células se añadieron los
compuestos a ensayar en la solución citada (90 \mul/pocillo). La
medida del calcio intracelular se llevó a cabo con un fluorímetro
con lector de placas: el aumento de la
Fluo-4-fluorescencia y, por tanto,
de la concentración de calcio intracelular se indujo por aplicación
de 40 \muM NMDA. Se evaluó la potencia inhibidora de los
compuestos de ensayo mediante la medida de la reducción en el
aumento de calcio en presencia de distintas concentraciones de los
compuestos.
Las curvas dosis-respuesta y los
valores IC_{50} se calcularon empleando los datos que procedían de
al menos tres experimentos independientes. La potencia inhibidora
de un compuesto en un único punto de concentración se expresó como
porcentaje de inhibición de la respuesta al NMDA. Las curvas
sigmoidales de concentración-inhibición se
ajustaron a los datos y los valores de IC_{50} se determinaron
como aquella concentración que produce la mitad de la inhibición
máxima provocada por el compuesto.
En la Tabla 1 se muestran las potencias
antagonistas de NR2B de los compuestos más eficaces de esta
invención determinadas en este ensayo. Los resultados con varios
compuestos de referencia conocidos como antagonistas selectivos de
NR2B y del antagonista no selectivo MK-801 del
receptor de NMDA figuran en la Tabla 2.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
\global\parskip0.890000\baselineskip
Los compuestos de referencia son los
siguientes:
CI-1041:
6-{2-[4-(4-fluorobencil)piperidin-1-il]etanosulfinil}-3H-benzoxazol-2-ona
Co 101244:
1-[2-(4-hidroxifenol)etil]-4-hidroxi-4-(4-metilbencil)piperidina
EMD 95885:
6-[3-(4-fluorobencil)piperidin-1-il]propionil]-2,3-dihidrobenzoxazol-2-ona
CP-101.606:(1S,2S)-1-(4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)-1-
propanol
Ro 256981:
R-(R*,S*)-1-(4-hidroxifenil)-2-metil-3-[4-(fenilmetil)piperidin-1-il]-1-propanol
Ifenprodil:
eritro-2-(4-bencilpiperidino)-1-(4-hidroxifenil)-1-propanol
MK-801:
(+)-5-metil-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciclohepten-5,10-imina
\vskip1.000000\baselineskip
La inyección de formalina diluida en la pata
trasera de ratas o ratones es conocida por provocar un
comportamiento bifásico asociado al dolor medido como tiempo
empleado en lamer/morder la pata tratada. La segunda fase se define
generalmente como eventos asociados al dolor detectados en un
intervalo de tiempo de 15-60 minutos después de la
inyección de formalina, con una actividad máxima a los 30 minutos
aproximadamente. Se sabe que los receptores de NMDA están
implicados en la segunda fase de la respuesta a la inyección de
formalina y que esta respuesta de comportamiento es sensible al
bloqueo de los receptores de NMDA [Dickenson, A. y Besson J.-M.
(Editors): Chapter 1, pp. 6-7: Animal models of
Analgesia; y Capítulo 8, pp. 180-183: Mechanism of
Central Hypersensitivity: Excitatory Amino Acid Mechanisms and
Their Control - In Pharmacology of Pain.
Springer-Verlag (Berlin) 1997]. Por tanto, se
utiliza la segunda fase del ensayo de formalina para caracterizar la
eficacia de los compuestos in vivo. Se considera que la
inhibición de la segunda fase de la respuesta indica un efecto
analgésico contra el dolor persistente inducido químicamente
[Hunker, S., y col.: Formalin Test in Mice, A Useful Technique for
Evaluating Mild Analgesics, Journal of Neuroscience Methods, 14
(1985) 69-76].
Se utilizaron ratones NMRI machos
(20-25 g). Antes del experimento, se retiró
cualquier alimento sólido durante aproximadamente 16 horas pero los
animales tenían libre acceso a una solución de glucosa al 20%. Se
permitió a los animales un período de aclimatación de 1 hora en un
cilindro de vidrio (cc. de 15 cm de diámetro), luego se trasladaron
a un cilindro idéntico con un espejo colocado detrás para facilitar
la observación. Las sustancias a ensayar se suspendieron en
Tween-80 al 5% (10 ml por kg de peso corporal) y se
administraron oralmente mediante una sonda 15 minutos antes de la
inyección de formalina (20 \mul de formalina al 1% en solución
salina al 0,9% inyectada vía subcutánea en la superficie dorsal de
la pata trasera derecha). El tiempo empleado en lamer y morder la
pata inyectada se midió a los 20 a 25 minutos después de la
inyección de formalina. Para determinar el valor ED_{50}, se
administraron varias dosis (al menos cinco) de las sustancias a
ensayar a grupos de 5 ratones y los resultados se expresaron como
porcentaje de inhibición del tiempo empleado en lamer con respecto
a un grupo de control con vehículo observado el mismo día. Los
valores ED_{50} (es decir, la dosis que produce un 50% de
inhibición) se calcularon mediante el ajuste de curva sigmoidal de
Boltzman.
En los experimentos se utilizaron ratones NMRI
machos con un peso de 20-22 g.
Se midió la actividad locomotora espontánea en
un monitor de actividad de cuatro canales. El aparato se componía
de jaulas de acrílico (43 cm x 43 cm x 32 cm) provistas de 2 x 16
pares de fotocélulas colocados a lo largo de todo el eje inferior
de la jaula. Se colocó una serie de fotocélulas adicionales (16
pares) a lo largo de los dos lados opuestos de la jaula a una
altura de 10 cm con el fin de detectar las respuestas de la parte
trasera.
Los grupos experimentales se componían de 10
animales. A los treinta minutos de la administración oral del
compuesto a ensayar o del vehículo (Tween-80), se
colocaron los animales por separado en una de las cuatro jaulas
durante una hora. Se determinaron los movimientos horizontales y
verticales según el número de interrupciones del haz durante una
hora a intervalos de 15 minutos.
Se calculó la desviación media \pmSE de los
datos de actividad horizontal de cada grupo y entonces se
determinaron los cambios porcentuales en comparación con el grupo
control (tratado con el vehículo). Se consideró que un compuesto
provocaba una estimulación locomotora cuando su efecto provocaba un
incremento del 50% en las interrupciones del haz. En consecuencia,
las dosis definidas como carentes de acción estimuladora
(LMA_{free}) produjeron menos del un 50% de incremento.
La Tabla 3 muestra los resultados obtenidos con
algunos compuestos seleccionados de la presente invención (parte
superior de la tabla) y sus análogos cercanos de bencilpiperidina
(parte inferior de la tabla) en las pruebas de actividad analgésica
y locomotora. [A =
2-(4-bencilpiperidin-1-il)-2-oxo-N-(2-oxo-2,3-dihidrobenzoxazol-6-il)acetamida
y B =
2-[4-[4-metilbencil)piperidin-1-il]-2-oxo-N-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)acetamida].
Así, los pares 1 - A y 24 - B difieren solamente en por la
presencia de un doble enlace en lugar del enlace simple.
Los datos sobre la actividad analgésica y motriz
para el antagonista no selectivo MK-801 del receptor
de NMDA y los antagonistas selectivos de NR2B
CI-1041 (Soc Neurosci Abst 2000, 26 (Parte 2): Abst
527.4.), CP-101.606 y Ro-256981
figuran en la Tabla 4.
Se puede observar que el antagonista no
selectivo del receptor de NMDA, MK-801, aumenta la
actividad locomotora dentro del rango de dosis farmacológicamente
activas. Este efecto estimulante de LMA es un efecto secundario no
deseado. Ciertos compuestos del antagonista selectivo de NR2B como
la molécula de referencia CI-1041 o los compuestos
bencilpiperidina [A =
2-(4-bencilpiperidin-1-il)-2-oxo-N-(2-oxo-2,3-dihidrobenzoxazol-6-il)acetamida
y B =
2-[4-[4-metilbencil)piperidin-1-il]-2-oxo-N-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)acetamida]
descritos en la solicitud de patente WO 2003010159 muestran también
poca distinción entre las dosis que provocan analgesia y aquellas
que estimulan la actividad locomotora. Sorprendentemente, variantes
bencilidenpiperidina de estas últimas moléculas, es decir, los
compuestos de la presente invención, no provocan hiperactividad
hasta unas dosis muy altas (Tabla 3). Mientras los TI de las
bencilpiperidinas ensayadas con gran potencia in vivo
oscilan entre 1 y 8, los TI de sus contrapartidas
bencilidenpiperidina se encuentran en un rango notablemente más
alto, entre 46 y 64 o superior. No se esperaba este perfil
notablemente diferente después de una modificación estructural
aparentemente menor.
Los antagonistas de NR2B con un alto TI pueden
ser particularmente ventajosos para la farmacoterapia de
enfermedades que puedan tratarse con antagonistas de NR2B. Entre
las bencilidenpiperidinas existen compuestos con una gran eficacia
en el modelo de dolor persistente y con un alto índice terapéutico.
Los compuestos de la presente invención poseen un perfil mucho más
favorable en referencia al posible uso terapéutico que los
compuestos anteriormente patentados.
Entre los trastornos que puedan ser
beneficiosamente tratados con los antagonistas de NMDA que actúan en
el sitio NR2B, tal como fue analizado recientemente por Loftis
[Pharmacology & Therapeutics, 97 ,
55-85 (2003)] se incluyen la esquizofrenia, la
enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington, la
excitotoxicidad provocada por hipoxia e isquemia, trastornos por
ataques, abuso de medicamentos, y el dolor, especialmente el dolor
neuropático, inflamatorio y visceral de cualquier origen [Eur. J.
Pharmacol., 429 , 71-78 (2001)].
Debido a su escasa tendencia a provocar efectos
secundarios en comparación con los antagonistas no selectivos de
NMDA, los antagonistas selectivos de NR2B pueden ser útiles en
aquellas enfermedades en las cuales los antagonistas de NMDA pueden
resultar eficaces, por ejemplo la esclerosis lateral amiotrófica
[Neurol. Res., 21 , 309-12 (1999)],
síndromes de abstinencia por ejemplo del alcohol, opioides o cocaína
[Drug and Alcohol Depend., 59 , 1-15
(2000)], espasmo muscular [Neurosci. Lett., 73 ,
143-148 (1987)], demencia de diversos orígenes
[Expert Opin. Investig. Drugs, 9 ,
1397-406 (2000)], la ansiedad, depresiones,
migrañas, hipoglucemia, trastornos degenerativos de la retina (por
ejemplo retinitis de CMV), glaucoma, asma, tinitus, pérdida auditiva
[Drug News Perspect 11 , 523-569
(1998) y solicitud de patente internacional WO 00/00197].
En consecuencia, las cantidades efectivas de los
compuestos de la invención pueden utilizarse provechosamente para
tratar lesiones traumáticas del cerebro o de la médula espinal, la
tolerancia y/o dependencia a los tratamientos del dolor con
opioides, síndromes de abstinencia del abuso de drogas, por ejemplo
alcohol, opioides o cocaína, trastornos isquémicos del SNC,
trastornos neurodegenerativos crónicos, por ejemplo la enfermedad de
Alzheimer, de Parkinson, de Huntington, dolor y estados de dolores
crónicos, por ejemplo el dolor neuropático.
Los compuestos de la invención, así como sus
sales farmacéuticamente aceptables, pueden ser utilizados como
tales o adecuadamente en forma de composiciones farmacéuticas. Estas
composiciones (medicamentos) pueden tener forma sólida, líquida o
semilíquida y se les pueden añadir adyuvantes farmacéuticos y
materiales coadyuvantes, que se utilizan comúnmente en la práctica,
tales como vehículos, excipientes, diluyentes, estabilizantes,
agentes humectantes o emulsionantes, agentes influyentes en el pH y
en la presión osmótica, agentes de sabor o aromatizantes, así como
aditivos promotores de la formulación o suministradores de la
formulación.
La dosis necesaria para ejercer el efecto
terapéutico puede variar dentro de amplios márgenes y se ajustará a
las necesidades individuales en cada caso particular dependiendo del
grado de la enfermedad, la condición y el peso corporal del
paciente a tratar, así como de la sensibilidad del paciente al
ingrediente activo, la vía de administración y el número de
tratamientos diarios. La dosis concreta del ingrediente activo que
se debe utilizar puede ser determinada con toda seguridad por el
médico experto en la materia según el conocimiento del paciente a
tratar.
Las composiciones farmacéuticas que contienen el
ingrediente activo de acuerdo con la presente invención contienen
normalmente de 0,01 a 100 mg de ingrediente activo en una única
unidad de dosificación. Por supuesto, es posible que la cantidad de
ingrediente activo en algunas composiciones supere los límites
superiores o inferiores anteriormente citados.
Formas sólidas de las composiciones
farmacéuticas son, por ejemplo, pastillas, grageas, cápsulas,
píldoras o ampollas de polvo liofilizado que sirven para la
preparación de inyecciones. Composiciones líquidas son las
composiciones inyectables e infusibles, medicamentos líquidos,
fluidos y gotas para su envasado. Composiciones semilíquidas pueden
ser ungüentos, bálsamos, cremas, mezclas para agitar y
supositorios.
Para la administración sencilla es conveniente
que las composiciones farmacéuticas comprendan unidades de
dosificación que contengan la cantidad de ingrediente activo que se
deba administrar en una vez, o en unas pocas veces, o una media,
tercera o cuarta parte del mismo. Estas unidades de dosificación
son, por ejemplo, pastillas ranuradas que permiten su división en
dos o en cuatro con el fin de administrar exactamente la cantidad
necesaria del ingrediente activo.
Las pastillas pueden estar revestidas de una
capa soluble en ácido para garantizar la liberación del contenido
de ingrediente activo después de abandonar el estómago. Estas
pastillas están recubiertas entéricamente. Se puede conseguir
también un efecto similar encapsulando el ingrediente activo.
Las composiciones farmacéuticas para
administración oral pueden contener, por ejemplo, lactosa o almidón
como excipientes, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa,
polivinilpirrolidona o pasta de almidón como ligantes o agentes de
granulación. Se añaden como agentes de desintegración almidón de
patata o celulosa microcristalina, pero se puede utilizar también
ultra-amilopectina o caseína formaldehído. Se pueden
utilizar como antiadhesivos y lubricantes talco, ácido silícico
coloidal, estearina, estearato de calcio o de magnesio.
La pastilla puede fabricarse, por ejemplo, por
granulación en húmedo, seguida de prensado. Los ingredientes
activos y excipientes mezclados, si es el caso también parte de los
desintegrantes, están granulados en una solución acuosa, alcohólica
o acuoso-alcohólica de los ligantes, en un equipo
apropiado, posteriormente el granulado se seca. Los demás
desintegrantes, lubricantes y agentes antiadhesivos se añaden al
granulado seco y la mezcla se prensa en una pastilla. En
determinados casos, las pastillas están fabricadas con una ranura
de división en dos para facilitar su administración.
Se pueden fabricar las pastillas directamente a
partir de la mezcla de ingrediente activo y los coadyuvantes
adecuados mediante prensado. En ciertos casos, las pastillas
revestirse empleando los aditivos comúnmente utilizados en la
práctica farmacéutica, por ejemplo estabilizantes, aromatizantes,
agentes colorantes, por ejemplo azúcares, derivados de celulosa
(metil- o etilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, etc.),
polivinilpirrolidona, fosfato de calcio, carbonato de calcio,
colorantes alimentarios, lacas alimenticias, aromatizantes,
pigmentos de óxido de hierro, etc. En caso de cápsulas, la mezcla
del ingrediente activo y los coadyuvantes se rellena en
cápsulas.
Las composiciones orales líquidas, por ejemplo
suspensiones, jarabes o elixires, pueden elaborarse utilizando
agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes colorantes y
aromatizantes.
Para la administración rectal, la composición se
formula en supositorios o enemas. El supositorio puede contener,
además del ingrediente activo, un vehículo denominado adeps para
supositorios. Los vehículos pueden ser aceites vegetales tales como
aceites vegetales hidrogenados, triglicéridos de ácidos grasos
C_{12}-C_{18} (preferentemente los vehículos
con nombre comercial Witepsol). El ingrediente activo se mezcla
homogéneamente con el adeps para formar el supositorio fundido y
éste se moldea.
Para la administración parenteral, la
composición se formula como solución inyectable. Para fabricar la
solución inyectable se disuelven los ingredientes activos en agua
destilada y/o en diferentes disolventes orgánicos como glicol
éteres, en algunos casos en presencia de solubilizantes, por ejemplo
monolaurato, monooleato o monoestearato de polioxietilensorbitano
(Tween 20, Tween 60, Tween 80). La solución inyectable puede
contener también distintos coadyuvantes tales como agentes
conservantes, por ejemplo tetraacetato de etilendiamina, así como
agentes de ajuste de pH y tampones, y en ciertos casos anestésicos
locales, por ejemplo lidocaína. La solución inyectable que contiene
el ingrediente activo de la invención se filtra antes de rellenarse
las ampollas y se esteriliza después del llenado.
Si el ingrediente activo es higroscópico,
entonces puede ser estabilizado por liofilización.
Los compuestos de la presente invención se
caracterizaron por cromatografía líquida de alta resolución acoplada
a un detector de masas selectivo (LC/MS) utilizando el sistema de
cromatografía Binary Gradient HP 1100 con un Microplate Sampler
(Agilent, Waldbronn), controlado por el software ChemStation. Se
utilizó un detector matriz de diodos HP para obtener los espectros
UV a 225 y 240 nm. Todos los experimentos se realizaron en un
espectrómetro de tipo cuádruplo HP MSD (Agilent, Waldbronn) equipado
con una fuente de ionización por electropulverización para
determinar la estructura.
Los productos sintetizados se disolvieron en 1
ml de DMSO (Aldrich, Alemania). Se diluyeron 100 \mul de cada
solución con DMSO hasta un volumen de 1.000 \mul. Los análisis
cromatográficos se realizaron en un Discovery RP
C-16 Amida, columna de 5 cm x 4,6 mm x 5 \mum de
Supelco (Bellefonte, Pennsylvania) con un caudal de 1 ml/minuto
para la clasificación. Los compuestos obtenidos se caracterizaron
por su valor k' (pureza, factor de capacidad). Los factores k' son
evaluados por medio de la siguiente fórmula:
k' = (t_{R} -
t_{0})/t_{0}
donde k' = factor de capacidad,
t_{R}= tiempo de retención y t_{0} = tiempo de retención del
eluyente.
El eluyente A era ácido trifluoroacético (TFA)
(Sigma, Alemania) que contenía un 0,1% de agua, el eluyente B era
acetonitrilo al 95% (Merck, Alemania) que contenía un 0,1% de TFA y
un 5% del eluyente A. Se utilizó la elución a gradiente, empezando
con un 100% del eluyente A y procesando hasta un 100% del eluyente B
durante un período de 5 minutos.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención
sin pretender limitación alguna.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
Bajo argón, a una solución agitada de 133,2 g
(704 mmol) de
N-bencil-4-piperidona
(Aldrich) y 161 g (705 mmol) de dietil éster de ácido
bencilfosfónico (Aldrich) en 1.350 ml de dimetilformamida se le
añaden, a 0ºC, 40,5 g (60%, 37,5 mmol) de hidruro de sodio. La
mezcla de reacción se agita durante 2 horas a 20ºC, se añaden gota
a gota 100 ml de etanol, se vierte en 1.500 ml de agua y se extrae
con dietil éter. Se seca la capa orgánica sobre sulfato de sodio y
se concentra. Se utiliza el producto bruto en el paso siguiente.
Pto. fus.: aceite.
A una solución agitada de la
1-bencil-4-bencilidenpiperidina
bruta (\sim 704 mmol) previamente obtenida en 2 l de
dicloroetano, se añaden gota a gota, a 0ºC, 80 ml (741 mmol) de
cloroformiato de 1-cloroetilo. La mezcla de
reacción se agita a 0ºC durante 1 hora y se coloca a reflujo durante
1 hora, a continuación se concentra y disuelve el residuo en 1 l de
metanol y se somete a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción
se concentra y el residuo se cristaliza con acetona para producir
103,25 g (70,1%) del compuesto del título. Pto. fus.: 186ºC
(acetona).
A una solución agitada de 103,25 g (0,492 mol)
de clorhidrato de 4-bencilidenpiperidina y 144,55 ml
(1,039 mol) de trietilamina en 1 l de cloroformo, se añaden gota a
gota, por debajo de 10ºC, 55,75 ml (0,499 mol) de cloruro de
etiloxalilo y se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente
durante 1 hora. A continuación se añaden a la mezcla 200 ml de agua
y 200 ml de una disolución de bicarbonato de sodio al 8%, se separa
la capa orgánica, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra. Se
utiliza el producto bruto en el paso siguiente. Pto. fus.:
aceite.
A una solución agitada del etil éster de ácido
(4-bencilidenpiperidin-1-il)oxoacético
bruto (\sim 0,492 mol) previamente obtenido en 200 ml de etanol,
se añade una disolución de 27,6 g (0,69 mol) de hidróxido de sodio
en 300 ml de agua y 500 ml de etanol. Se agita la mezcla de reacción
a temperatura ambiente durante 1 hora, luego se enfría y se
acidifica con ácido clorhídrico. Se recoge el sólido precipitado, se
lava con agua, produciendo 107,32 g (88,9%) del compuesto del
título. Pto. fus.: 125ºC (etanol-agua).
Una mezcla de 49 mg (0,2 mmol) de ácido
(4-bencilidenpiperidin-1-il)oxoacético,
33 \mul (0,24 mmol) de trietilamina, 30 mg (0,2 mmol) de
6-amino-3H-benzoxazol-2-ona
[J. Chem. Soc., 321. (1938)], 79,6 mg (0,21 mmol) de HBTU
[hexafluorofosfato de
O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio,
(Advanced Chem. Tech.)] y 1 ml de dimetilformamida se agita a
temperatura ambiente durante 24 horas. Se purifica la mezcla de
reacción por cromatografía en columna utilizando Kieselgel 60
(Merck) como adsorbente y tolueno:metanol = 4:1 como eluyente. La
calidad y cantidad de producto se determinan por el método
HPLC-MS tal como se ha descrito anteriormente. k' =
9,66.
Utilizando el procedimiento anteriormente
descrito se preparan los compuestos de fórmula (I) siguientes:
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
Se mezclan 0,01-50% del
ingrediente activo de fórmula (I), 15-50% de
lactosa, 15-50% de almidón de patata,
5-15% de polivinilpirrolidona, 1-5%
de talco, 0,01-3% de estearato de magnesio,
1-3% de dióxido de silicio coloidal y
2-7% de ultra-amilopectina, a
continuación se granulan por granulación en húmedo y se prensan en
pastillas.
Las pastillas elaboradas según el método
descrito anteriormente son revestidas con una capa compuesta por
una película entero- o gastrosoluble, o de azúcar y talco. Se alisan
las grageas mediante una mezcla de cera de abeja y cera de
carnuba.
Se mezclan cuidadosamente
0,01-50% del ingrediente activo de fórmula (I),
1-5% de lauril sulfato de sodio,
15-50% de almidón, 15-50% de
lactosa, 1-3% de dióxido de silicio coloidal y
0,01-3% de estearato de magnesio, se pasa la mezcla
por un tamiz y se rellenan con ella cápsulas de gelatina dura.
Ingredientes: 0,01-15% de
ingrediente activo de fórmula (I), 0,1-2% de
hidróxido de sodio, 0,1-3% de ácido cítrico,
0,05-0,2% de nipagina
(4-hidroxibenzoato de metil-sodio),
0,005-0,02% de nipasol, 0,01-0,5% de
carbopol (ácido poliacrílico), 0,1-5% de etanol al
96%, 0,1-1% de agente aromatizante,
20-70% de sorbitol (solución acuosa al 70%) y
30-50% de agua destilada.
A la solución de nipagina y ácido cítrico en 20
ml de agua destilada se le añade el carbopol en pequeñas partes y
bajo fuerte agitación y se deja reposar la solución durante
10-12 horas. A continuación se añaden agitando el
hidróxido de sodio en 1 ml de agua destilada, la solución acuosa de
sorbitol y finalmente aroma etanólico de frambuesa. A este vehículo
se añade el ingrediente activo en pequeñas partes y se suspende con
un homogeneizador de inmersión. Finalmente se rellena la suspensión
hasta el volumen final deseado con agua destilada y el jarabe de la
suspensión pasa por un equipo de molienda coloidal.
Para cada supositorio, se mezclan cuidadosamente
0,01-15% de ingrediente activo de fórmula (I) y
1-20% de lactosa, luego se funde un
50-95% de adeps para supositorios (por ejemplo
Witepsol 4), se enfría a 35ºC y se mezcla en éste la mezcla de
ingrediente activo y lactosa en el homogeneizador. Se moldea la
mezcla obtenida en formas refrigeradas.
Se elabora una solución al 5% de manitol o
lactosa con agua bidestilada para inyecciones y se filtra la
solución para obtener una solución estéril. También se elabora una
solución al 0,01-5% del ingrediente activo de
fórmula (I) con agua bidestilada para inyecciones y se filtra esta
solución para obtener una solución estéril. Se mezclan ambas
soluciones bajo condiciones asépticas, se rellenan ampollas con
partes de 1 ml, se liofiliza el contenido de las ampollas y éstas
se cierran bajo nitrógeno. Se disuelve el contenido de las ampollas
en agua estéril o en un 0,9% de una solución acuosa estéril
(fisiológica) de cloruro de sodio antes de su administración.
Claims (8)
1. Nuevos derivados de
4-bencilidenpiperidina de fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
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donde
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
X e Y representan
independientemente un átomo de hidrógeno o de halógeno, un grupo
hidroxilo, ciano, nitro, amino,
alquilamino(C_{1}-C_{4}) opcionalmente
sustituido con uno o más átomos de halógeno, arilamino opcionalmente
sustituido con uno o más átomos de halógeno, aralquilamino
opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno,
alquilsulfonamido(C_{1}-C_{4})
opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno,
alcanoilamido(C_{1}-C_{4}) opcionalmente
sustituido con uno o más átomos de halógeno, un grupo
arilsulfonamido,
alquilsulfoniloxi(C_{1}-C_{4}),
carboxilo, trifluorometilo, trifluorometoxi,
alquil(C_{1}-C_{4})-SO_{2}-NH-CH_{2}-,
NH_{2}-(CH_{2})_{1-4}-SO_{2}-NH-,
NH_{2}-(CH_{2})_{1-4}-(CO)-NH-,
sulfamoil [NH_{2}-SO_{2}^{-}], formil [-CHO],
aminometil [-CH_{2}-NH_{2}], hidroximetil,
alquilo(C_{1}-C_{4}),
alcoxi(C_{1}-C_{4})metilo,
halometilo, tetrazolilo, o grupos
alcoxi(C_{1}-C_{4}),
alcoxicarbonilo(C_{1}-C_{4}),
alcanoiloxi(C_{1}-C_{6}), fenil o
alcoxi(C_{1}-C_{4}) opcionalmente
sustituidos con grupos amino,
o
o
los grupos X e Y contiguos, en caso
dado junto con uno o más heteroátomos adicionales idénticos o
diferentes y los grupos -CH= y/o -CH_{2}-, pueden formar un
anillo homo- o heterocíclico de 4-7 miembros
opcionalmente sustituido, preferentemente un anillo morfolina,
pirrol, pirrolidina, oxo- o tioxopirrolidina, pirazol, pirazolidina,
imidazol, imidazolidina, oxo- o tioxoimidazol o imidazolidina,
1,4-oxazina, oxazol, oxazolidina, oxo- o
tioxooxazolidina, oxo- o tioxotiazolidina o
3-oxo-1,4-oxazina,
- Z
- es un átomo de hidrógeno o de halógeno, un grupo nitro, amino, alquilo(C_{1}-C_{4}), alcoxi(C_{1}-C_{4}), ciano, trifluorometilo o trifluorometoxi;
enantiómeros ópticos, racematos y
sales de los
mismos.
2. Compuesto según la reivindicación 1 que
pertenece al siguiente grupo de derivados de
4-bencilidenpiperidina:
- \bullet
- 2-(4-bencilidenpiperidin-1-il)-2-oxo-N-(2-oxo-2,3-dihidrobenzoxazol-6-il)acetamida,
- \bullet
- 2-(4-bencilidenpiperidin-1-il)-2-oxo-N-(2-oxo-2,3-dihidrobenzotiazol-6-il)acetamida,
- \bullet
- 2-[4-(4-clorobenciliden)piperidin-1-il]-2-oxo-N-(2-oxo-2,3-dihidrobenzooxazol-6-il)acetamida,
- \bullet
- 2-[4-(4-clorobenciliden)piperidin-1-il]-2-oxo-N-(2-oxo-2,3-dihidrobenzoimidazol-5-il)acetamida,
- \bullet
- 2-[4-(4-clorobenciliden)piperidin-1-il]-2-oxo-N-(2-oxo-2,3-dihidrobenzotiazol-6-il)acetamida,
- \bullet
- 2-[4-(4-metilbenciliden)piperidin-1-il]-2-oxo-N-(2-oxo-2,3-dihidrobenzoimidazol-5-il)acetamida,
- \bullet
- 2-[4-(4-metilbenciliden)piperidin-1-il]-2-oxo-N-(2-oxo-2,3-dihidrobenzotiazol-6-il)acetamida,
- \bullet
- 2-[4-(4-metoxibenciliden)piperidin-1-il]-2-oxo-N-(2-oxo-2,3-dihidrobenzoimidazol-5-il)acetamida,
- \bullet
- 2-[4-(4-metoxibenciliden)piperidin-1-il]-2-oxo-N-(2-oxo-2,3-dihidrobenzotiazol-6-il)acetamida,
- \bullet
- N-(4-metanosulfonilaminofenil)-2-[4-(4-metoxibenciliden)piperidin-1-il]-2-oxoacetamida
- \bullet
- 2-[4-(4-fluorobenciliden)piperidin-1-il]-2-oxo-N-(2-oxo-2,3-dihidrobenzoxazol-6-il)acetamida,
y sus enantiómeros ópticos,
racematos y sales de los
mismos.
3. Composiciones farmacéuticas que contienen una
cantidad eficaz de derivados de
4-bencilidenpiperidina de fórmula (I), donde los
significados de X, Y, Z son tal como se mencionan en la
reivindicación 1, o de sales de los mismos, como ingredientes
activos, y materiales coadyuvantes que se utilizan comúnmente en la
práctica, tales como vehículos, excipientes, diluyentes,
estabilizantes, humectantes o emulsionantes, agentes influyentes en
el pH y en la presión osmótica, del sabor o aromatizantes, así como
aditivos promotores de formulación o suministradores de
formulación.
formulación.
4. Proceso para preparar los derivados de
4-bencilidenpiperidina de fórmula (I), donde los
significados de X, Y, Z son tal como se mencionan en la
reivindicación 1, caracterizado porque
se somete a reacción una amina secundaria de
fórmula (II)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde Z tiene el mismo significado que el dado
en la fórmula (I),
\vskip1.000000\baselineskip
con cloruro de etiloxalilo, en un disolvente
adecuado, en presencia de una base,
se saponifica el compuesto éster de fórmula
(III) obtenido
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde Z tiene el mismo significado que el dado
en la fórmula (I),
\vskip1.000000\baselineskip
con un hidróxido alcalino y
se somete a reacción la oxalamida de ácido
obtenida de fórmula (IV)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde el significado de Z es tal como se ha
descrito anteriormente para la fórmula (I),
\vskip1.000000\baselineskip
o un derivado reactivo del mismo, con una
anilina de fórmula (V)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde los significados de X e Y son los
mencionados anteriormente para la fórmula (I),
en
diclorometano,
posteriormente se transforman opcionalmente los
derivados de 4-bencilidenpiperidina así obtenidos de
fórmula (I), donde los significados de X, Y, Z son tal como se han
mencionado en la reivindicación 1, en otros compuestos de fórmula
(I) mediante la introducción de nuevos sustituyentes y/o la
modificación o eliminación de los existentes y/o mediante la
formación de una sal y/o mediante la liberación del compuesto de
fórmula (I) de las sales por métodos conocidos.
5. Proceso según la reivindicación 4,
caracterizado porque se somete a reacción un derivado activo
del ácido carboxílico de fórmula (IV), donde el significado de Z es
el dado en la reivindicación 1, con la anilina de fórmula (V), en
la cual los significados de X e Y son los dados en la reivindicación
1, en presencia de una base.
6. Proceso según la reivindicación 4,
caracterizado porque se somete a reacción el ácido
carboxílico de fórmula (IV), donde el significado de Z es el dado
en la reivindicación 1, con la anilina de fórmula (V), donde los
significados de X e Y son los dados en la reivindicación 1, en
presencia de trietilamina y O-de hexafluorofosfato
de
benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(HBTU) en dimetilformamida.
7. Proceso para la fabricación de composiciones
farmacéuticas que tienen un efecto antagonista selectivo del
receptor de NMDA NR2B, caracterizado porque se mezcla un
derivado de 4-bencilidenpiperidina de fórmula (I),
donde los significados de X, Y, Z son os dados en la reivindicación
1, o sus enantiómeros ópticos o racematos o sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos como ingredientes activos y materiales
coadyuvantes, los cuales se utilizan comúnmente en la práctica, por
ejemplo vehículos, excipientes, diluyentes, estabilizantes,
humectantes o emulsionantes, agentes influyentes en el pH y en la
presión osmótica, del sabor o aromatizantes, así como aditivos
promotores de formulación o suministradores de formulación.
8. Utilización de un derivado de
4-bencilidenpiperidina de fórmula (I), donde los
significados de X, Y, Z son los dados en la reivindicación 1, o de
sus enantiómeros ópticos o racematos o de sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos para la preparación de un producto
farmacéutico para el tratamiento y alivio de los síntomas de las
siguientes enfermedades en mamíferos, incluidos los seres humanos:
lesión traumática cerebral o de la médula espinal, lesión neuronal
asociada al virus de inmunodeficiencia humana (VIH), esclerosis
lateral amiotrófica, tolerancia y/o dependencia al tratamiento con
opioides del dolor, síndromes de abstinencia por ejemplo de
alcohol, opioides o cocaína, trastornos isquémicos del SNC,
trastornos neurodegenerativos crónicos como la enfermedad de
Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington,
dolor y estados de dolor crónicos como dolor neuropático o dolor
asociado al cáncer, epilepsia, ansiedad, depresión, migraña,
psicosis, espasmo muscular, demencia de diversos orígenes,
hipoglucemia, trastornos degenerativos de la retina, glaucoma,
asma, tinitus, pérdida auditiva inducida por antibióticos del tipo
aminoglicósido.
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