RS50573B - Novi derivati 4-benziliden-piperidina - Google Patents

Description

Oblast tehnike

[0001] Pronalazak se odnosi na nove derivate 4-benziliden-piperidina koji predstavljaju NR2B selektivne antagoniste NMDA receptora sa poboljšanim profilom in vivo ili su intermedijeri za njihovo dobijanje.

Stanje tehnike

[0002] Receptori N-metil-D-aspartata (NMDA) su kanalni ligandi-izlaznih katjona široko izraženi u centralnom nervnom sistemu. NMDA receptori su uključeni u razvoj i plastičnu razmenu neurona. Prereagovanje NMDA receptora sa glutamatom, njihovim prirodnim ligandom, može dovesti đo preopterećenja ćelija kalcijumom. Ovo izaziva kaskadu intracelularnih događaja koji upozoravaju funkciju ćelije i na kraju može izazvati smrt neurona. Antagonisti NMDA receptora se mogu koristiti za lečenje mnogih poremećaja koja su praćena otpuštanjem viška glutamata ili preaktivnošću NMDA receptora iz bilo kog razloga [Curr Opin Investig Drugs. 2003 4: 826-32].

[0003] NMDA receptori su heteromerni prsteni izgrađeni od bar jedne NR1 podjedinice zajedno sa jednom ili više od četiri NR2 podjedinice (NR2A-D). Obe prostorne raspodele u CNS-u i farmakološka osetljivost NMDA receptora izgrađenih od raznih NR2 podjedinica su rezličite. Naročito je interesantna NR2B podjedinica usled njegovog ograničenog rasporeda (najviša gustina u prozencefalu i znatna želatinizacija kičmene moždine) [Neuropharmacologv, 38, 611-623 (1999)]. Jedinjenja izabrana za ovaj podtip su dostupna i dokazana da su efikasna kod životinjskih modela sa moždanim udarom [Stroke, 28, 2244-2251 (1997)], traumatskom povredom mozga [Brain Res., 792, 291-298 (1998)], Parkinsonovom bolešću [Exp. Neurol., 163, 239-243 (2000)], neurofatičnim i inflamatornim bolom [Neuropharmacologv, 38, 611-623

(1999)].

[0004] Osim toga, NR2B podtip selektivnih antagonista NMDA receptora može obezbediti terapeutsku prednost u odnosu na ne-selektivne antagoniste NMDA receptora. Kanalni bloker tipa ne-selektivnih NMDA antagonista fenciklidina i ketamina izaziva psihotomimetične efekte, halucinacije, disforiju, katatoniju i amneziju kod muškarca. Ovi ozbiljni negativni efekti ometaju njihovu kliničku primenu kao potencijalni lek. Jedinjenja koja pripadaju ovoj klasi izazivaju nenormalnost u ponašanju kod životinja, takođe, npr. stimulišu motornu aktivnost, izazivaju amneziju i umanjuju motornu kordinaciju. Jačina ovih efekata kod životinja se smatra da je predvidiva za jačinu kliničkih sporednih efekata. Za NR2B podtip selektivnih antagonista je očekivano da nemaju većinu ovih sporednih efekata. U studijama ponašanja životinja neka NR2B selektivna jedinjenja [Ro 63-1908 u J.Pharmacol. Exp. Ther., 302 (2002) 940-948 i Ro 25-6981 u Behav. Pharmacol., 14 (2003) 477-487] su prijavljena da povećavaju pokretnu aktivnost dok takav efekat nije primećen kod CP-101,606, drugog NR2B selektivnog antagoniste, i Ro 256981 od strane druge grupe [Neuropharmacology, 38, 611-623 (1999)]. Od strane drugih je potvrđen nedostatak stimulativnog efekta pokretljivosti CP-101,606 do 56 mg/kg s.c. i 100 mg/kg i.p. [Soc. Neurosc.Abstr. 21, 439.9 1995.]. Prema tome, prema našem saznanju, CP-101,606 je jedini NR2B selektivni antagonist koji konzinstentno prijavljuje nedostatak stimulativnog efekta pokretljivosti. Pošto CP-101,606 izgleda ima slabu oralnu efikasnost i na osnovu objavljenih informacija ispitana je samo intravenozna primena kod ljudi, a osim toga ima i polimorfni CYP2D6 posredni metabolizam [Drug Metabolism and Disposition 31: 76-78], ostaje potreba za novim NR2B antagonistima sa niskom sporednom mogućnošću (visok terapeutski indeks), dobrom oralnom efikasnošću (biovaliabilnost) i dobrim razvojem za namene lečenja, naročito za oralno lečenje.

[0005] Zasićena analogna jedinjenja navedenog pronalaska su opisana u patentu br. WO 2003010159 kao NR2B podtip selektivnih NMDA antagonista.

[0006] Takva jedinjenja su takođe opisana u Bioorog. Med. Chem. Lett. 14 (2004) 3953.

[0007] EP 0 824 098 A opisuje derivate 4-benzil-4-hidroksi-piperidina, koji su zasićeni analognim jedinjenjima navedene prijave i dalje obuhvataju 4-OH supstituent na piperidinskom prstenu; ova jedinjenja takođe deluju kao podtipovi specifičnih NMDA antagonista.

[0008] Međutim, druge zatvorene strukture analognih derivata 4-benzilden-piperidina formule (I) su u literaturi nepoznata.

Kratak opis pronalaska

[0009] Pronađeno je da su novi derivati 4-benziliden-piperidina formule (I) navedenog pronalaska funkcionalni aktivni NMDA antagonisti izabrani za NR2B podjedinicu koja sadrži receptore. Pronađeno je takođe da benziliden-piperidini imajuin vivoanalgezičnu mogućnost sličnu njihovim zasićenim analognim benzil-piperidinima. Iznenađujuće, dok kasniji molekuli izazivaju simulaciju pokreta na ili blago iznad njihove maksimalne efektivne analgezične doze, jedinjenja navedenog pronalaska su oslobođena od stimulacionog efekta pokreta do 40-60-pokretnih analgezičnih doza. Ovo dalje može obezbediti terapeutsku prednost u odnosu na NR2B selektivne NMDA antagoniste sa niskim terapeutskim indeksom.

Detaljan opis pronalaska

[0010] Navedeni pronalazak se stoga prvo odnosi na nove derivate 4-benziliden-piperidina formule (I)

gde značenje

X i Y su nezavisno vodonik ili atom halogena, hidroksi, cijano, nitro,

amino, C1-C4alkilamino opciono supstituisan sa atomom halogena ili atomima halogena, arilamino opciono supstituisan sa atomom halogena ili atomima halogena, aralkilamino opciono supstituisan sa atomom halogena ili atomima halogena, C,-C4alkilsulfonamido opciono supstituisan sa atomom halogena ili atomima halogena, C1-C4alkanoilamido opciono supstituisan sa atomom halogena ili atomima halogena, arilsulfonamido, C1-C4alkilsulfoniloksi, karboksil, trifluorometil, trifluorometoksi, C1-C4alkil-SOa-NH-CH2-, NH2-(CH2),-4-S02-NH-, NIi2-(CH2)t-4-(CO)-NH-, sulfamoil [NH2-SO2], formil [-CHO], amino-metil [-CH2-NH2], hidroksimetil, C1-C4alkil, C1-C4alkoksimetil, halogenmetil, tetrazolil grupa, ili CrC4 alkoksi, CrC4alkoksikarbonil, CrC6

alkanoiloksi, fenil ili C1-C4alkoksi grupe, opciono supstituisane sa amino grupom, ili

susedne X i Y grupe u datom slučaju zajedno sa jednim ili više identičnog ili različitog adicionog hetero atoma i -CH= i/ili -CH2- grupama mogu formirati opciono supstituisani 4-7 člani homo- ili heterociklični prsten, poželjno morfolin, pirol, pirolidin, okso- ili tiokso-pirolidin, pirazol, pirazolidin, imidazol; imiđazolidin, okso- ili tiokso-imidazol ili imiđazolidin, 1,4-oksazin, oksazol, oksazolidin, okso-ili tiokso-oksazolidin, okso- ili tiokso-tiazolidin ili 3-okso-1,4-oksazin prsten,

Z je vodonik ili atom halogena, nitro, amino, C1-C4alkil, C1-C4

alkoksi, cijano, trifluorometil, trifluorometoksi grupa -

i optičke izomere, racemate i njihove soli.

[0011] Dalje predmeti navedenog pronalaska su farmaceutske kompozicije koje sadrže nove derivate 4-benziliden-piperidina formule (I) ili optičke izomere ili racemate ili njihove soli kao aktivne sastojke.

[0012] Dalje predmeti pronalaska su postupci za dobijanje novih derivata 4-benziliden-piperidina formule (I), i farmaceutsku proizvodnju lekova koji sadrže ova jedinjenja.

[0013] Prema pronalasku amidi jedinjenja karboksilne kiseline formule (I) se mogu dobiti sledećim postupcima.

[0014] Za proizvodnju jedinjenja formule (I), gde X, Y i Z su kao što su definisani za formulu (I), sekundarni amin formule (II)

gde Z ima isto značenje kao što je dato za fromulu (I) - reaguje sa etil oksalilhloridom u pogodnom rastvaraču u prisustvu baze,

dobijeni estar jedinjenja formule (III)

gde Z ima isto značenje kao što je dato za formulu (I) - je saponifikovan sa alkalnim

hidroksidom i dobijena kiselina oksalamida formule (IV)

gde je značenje Z opisano gore za formulu (1) - ili njen reaktivni derivat reaguje sa anilinom

formule (V)

gde su značenja za X i Y data pre za formulu (I) -,

potom dobijeni derivati 4-benziliden-piperidina formule (I) - gde su značenja X, Y, Z definisana za formulu (I) - su u datom slučaju transformisana u druga jedinjenja formule (I) uvođenjem novih supstituenata i/ili rnodifikovanjem ili ukljanjanjem već postojećih, i/ili formiranjem soli i/ili oslobađanjem jedinjenja od soli, i/ili rastvaranjem dobijenih racemata korišćenjem optički aktivne kiseline ili baze poznatim metodama.

[0015] Reakcijom karboksilne kiseline formule (II) i anilina formule (V), odnosno formacija vezivanja amida je poželjno vršena pripremanjem aktivnog derivata karboksilne kiseline formule (II) i koji reaguje sa anilinom formule (V) poželjno u prisustvu baze.

[0016] Transformacija karboksilne kiseline u aktivni derivat se vrši tokom formacije vezivanja amida u rastvaraču (na primer dimetilformamidu, acetonitrilu, hlorisanim ugljovodonicima ili ugljovodonicima). Aktivni derivati mogu biti kiselinski hloridi (na primer dobijeni iz karboksilne kiseline sa tionil hloridom), mešani anhidridi (na primer dobijeni od karboksilne kiseline sa izobutil hloroformatom u prisustvu baze, npr. trietilamina), aktivni estri (na primer dobijeni od kaboksilne kiseline sa hidroksibenztriazolom i dicikloheksil-karbodiimidom ili O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronium heksafiuorofosfatom (HBTU) u prisustvu baze, npr. trietilamina). Aktivni derivati su dobijeni između sobne temperature i 0 °C. Potrebno reakciono vreme je od 6-20 h. Reakciona smeša je prečišćena koJonskom hromatografijom korišćenjem Kieselgel 60 (Merck) kao absorbensa i odgovarajućeg eluenta. Odgovarajuće frakcije su koncentrisane do odgovarajućeg čistog proizvoda. Kvalitet i kvantitet proizvoda je određen metodom HPLC-MS.

[0017] Anilini formule (V) su ili komercijalno dostupni ili se mogu sintetizovati različitim poznatim metodama. Sinteze nekih komercijalnih ne dostupnih anilina formule (V) i karboksilnih kiselina formule (IV) su opisane u Primerima.

[0018] Kao što je navedeno, novi derivati 4-benziliden-piperidina formule (I) navedenog pronalaska su visoko efikasni i selektivni antagonisti NMDA receptora, a ipak većina jedinjenja je selektivni antagonist NR2B podtipa NMDA receptora. Za karakterizaciju mogućih jedinjenja NR2B selektivnog NMDA antagoniste koristili smo kultivisane kortikalne neurone koj izražavaju predominaciju NR2B podjedinice koja sadži NMDA receptore. Kako bi smo dokazali njihovu selektivnost HEK-293 ćelije su izmenjene sa kombinacijama NR1/NR2A podjedinica koje koristimo. Za merenjein vivoanalgezične mogućnosti i spsobnosti sporednog efekta mogućih NR2B selektivnih antagonista koristili smo formalin iz miša i test aktivne pokretljivost.

Eksperimentalni protokoli

Ekspresija rekombinovanih NMDA receptora

[0019] Kako bi se dokazala selektivnost NR2B jedinjenja, odnosno da se ispita njihov efekat na NR2A koji sadrži NMDA receptore, testirali smo većinu potencijalnih na liniji stabilnosti ćelije koju izražavaju rekombiriovani NMDA receptori sa podjediničnim kompozicijama NR1/NR2A. cDNK ljudske NR1 i NR2A podjedinice subklonirane u inducibilne izražene vektore sisara su umetnute u HEK 293 ćelije kojima nedostaju NMDA receptori korišćenjem katjon lipidne-posredno prenosne metode [Biotechniques, 22, 982-987. (1997); Neurochemistrv International, 43, 19-29. (2003)]. Korišćena je otpornost na neomicin i higromicin kako bi se zaštitili za posedovanje klona oba vektora a monoklone ćelijske linije su ustanovljene od klonova koji proizvode najveći odziv na izlaganje NMDA. Jedinjenja su testirana za njihovu inhibitornu aktivnost na NMDA izazvanu podizanjem citosolnog kalcijuma u fluorescentnim merenjima kalcijuma. Studija su izvođena 48-72 h posle dodavanja indukovanog agensa. Ketamin (500 uM) je takođe prisutan tokom indukcije u cilju da se spreći citotoksičnost.

Procena mogućnosti NMDA antagonista in vivo merenjem intracelularne koncentracije

kalcijuma sa pločastim meračem fluorescencije kod kortikalne ćelijske kulture pacova

[0020] Intracelularna merenja kacijuma su vršena na primarnim neokortikalnim ćelijskim kulturama dobijenim iz 17 dana starih Charles River pacovskih embrijona (za detalje pripreme neokortikalnc ćelijske kulture vidi Johnson, M.I.; Bunge, R.P. (1992): Primarv cell cultures of Peripheral and central neurons and glia. In: Protocols for Neural Cell Culture, eds: Fedoroff, S.; Richardson A., The Human Press Inc., 51-75.). Posle izolacije ćelije su zasejane na standardnim 96-mikropločama i kulture su održavane na atmosferi od 95% vazduha-5% C02na 37 °C do merenja kalcijuma.

[0021] Kulture su korišćene za intracelularna merenja kalcijuma posle 3-7 dana in vitro. Veruje se da ćelije pri ovojin vitrostarosti izražavaju predominanciju NR2B koji sadrže NMDA receptore [Mol. Pharmacol. 45, 846-853. (1994)]. Pre merenja ćelije su ispunjene sa fluorescentnim Ca<2+>- senzitivna boja, Fluo-4/AM (2uM). Kako bi se sprečilo punjenje ćelije su isprane dva puta sa rastvorom koji se koristi za merenje (140 mM NaCI, 5 mM KCI, 2 mM CaCl2, 5 mM HEPES, 5 mM HEPES-Na. 20 mM glukoza, 10 uM glicin, pH=7.4). Posle ispiranja, testirana jedinjenja su dodata ćelijama u gore navedenom rastvoru (90 ul/bunarčiću). Merenja intracelularnog kalcijuma su izvršena sa pločastim meračem fluorescencije: procena Fluo-4-fluorescencije i tako, koncentracija intracelularnog kalcijuma je indukovana primenom 40 uM NMDA. Inhibitorna mogućnost testiranih jedinjenja je procenjena merenjem redukcije pri podizanju kalcijuma u prisustvu različitih koncentracija jedinjenja.

[0022] Krive doza-odgovor i IC50-vrednosti su izračunate korišćenjem podatka dobijenog iz bar tri nezavisna eksperimenta. Inhibitorna mogućnost jedinjenja pri pojedinačnoj koncentracionoj tački je izražena kao procenat inhibicije NMDA odgovora. Krive koncentracija-inhibicija su podešene podacima i ICsovrednosti su određene kao koncentracije koje proizvode polovinu od maksimalne inhibicije koja su izazvana jedinjenj ima.

[0023] U Tabeli I, su navedene mogućnosti NR2B antagonista većine efikasnih jedinjenja ovog pronalaska koja su određena u ovom testu. Rezultati sa nekoliko poznatih selektivnih NR2B antagonista uporednih jedinjenja i ne-selektivnog NMDA receptor antagoniste MK-801 su data u Tabeli 2.

[0024] Uporedna jedinjenja su sledeća:

Cl-1041: 6-{2-[4-(4-fluoro-benzil)-piperidin-l-il]-etansulfinil}-3//-benzooksazol-2-on

Co 101244: 1-[2-(4-hidroksifenoksi)etil]-4-hidroksi-4-(4-metilbenzil)piperidin

EMD 95885: 6-[3-(4-fluorobenzil)piperidin-l -iljpropionil]-2,3-dihidro-benzoksazo!-2-on CP-101,606: (1 S,2S)-1 -(4-hidroksiefnil)-2-(4-hidroksi-4-fenilpiperidin-1 -il)-1 -propanol

Ro 256981: R-(R<*>,S<*>)-l-(4-hidroksifenil)-2-metil-3-[4-(fenilmetil)piperidin-l-il]-l-propanol Ifenprodil: enY7-<7-2-(4-benzilpiperidino)-l-(4-hidroksilenil)-l-propanol

MK-801: (+)-5-MetiI-l0,11 -dihidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptan-5,10-imin

Formalin test kod miša za merenjein vivoefikasnosti

[0025] Ubrizgavanje razblaženog formalina u zadnju šapu pacova je poznato da izaziva bifazno bolno ponašanje mereno kao vreme koje se sprovede lizanjem/ujedanjem povređene šape. Druga faza je opšte definisana kao događaj povezan sa otkrivanjem bola u vremenskom intervalu od 15-60 min. posle ubrizgavanje formalina, sa aktivnosti pika na tačno 30 min. Poznato je da su NMDA receptori uključeni u drugu fazu odgovora na ubrizgavanje formalina i ovo ponašanje odgovara njihovoj senzitivnosti da blokira NMDA receptore [Dickenson, A. i Besson J.-M.

(Editors): Poglavlje 1, pp. 6-7: Animal models of Analgesia; i Poglavlje 8, pp. 180-183: Mechanism of Central Hypersesitivity: Excitatory Amino Acid Mechanisms and Their Control - In Pharmacology of Pain. Springer-Verlag (Berlin) 1997.]. Stoga, koristimo drugu fazu formalin testa kako bi okarakterisali efikasnost jedinjenja in vivo. Inhibicija druge faze odgovora se smatra da izaziva analgezični efekat protiv hemijsko-izazvanog istrajnog bola [Hunker, S., i sarad.: Formalin Test in Mice, a Useful Technique for Evaluating Mild Analgesics, Journal of Neuroscience Methods, 14 (1985) 69-76.]

[0026] Korišćeni su muški NMRI miševi (20-25 g). Pre eksperimenta bilo koja čvrsta hrana je povučena približno 16 h ali životinje su imale slobodan pristup 20% glukoznom rastvoru. Životinjama je dozvoljen 1 h aklimatizacijonog perioda u staklenom cilindru (prečnika 15 cm), potom su premeštene u identičan cilinder sa ogledalom postavljenima iza radi lakšeg posmatranja. Testirane supstance su suspendovane u 5% tween-80 (10 ml po kg telesne težine), primenjivane oralno 15 min posle ubrizgavanja formalina (20 ?[ 1% formalina u 0.9% soli ubrizgane pod kožu blizu vrata na desnom zadnjem delu šape). Vreme provedeno lizajući i ujedajući šapu je izmereno od 20 do 25 min. posle ubrizgavanja formalina. Za određivanje vrednosti ED50, razne doze (bar pet) testiranih supstanci su date grupi od 5 miševa i rezultati su izraženi u % inhibicije vremena provedeni lizajući u odnosi na kontrolnu grupu posmatranu istog dana. Vrednosti ED50(odnosno prinos doze 50% inhibicije) su izračunate pomoću Boltzmanovog podešavanja krive.

Merenje spontane pokretne aktivnosti kod miševa

[0027] U eksperimentu su korišćeni muški NMRI miševi težine 20-22 g.

[0028] Spontana pokretna aktivnost je izmerena u četvoro-kanalnoj kontrolnoj aktivnosti. Aparatura se sastoji od akrilnih kaveza (43cm x 43cm x 32cm) opremljeni sa 2 x 16 pari fotoćelija duž cele donje osovine kaveza. Dodatni red fotoćelija (16 pari) je postavljen duž dve suprotne strane kaveza na visini od 10 cm u cilju da detektuje zadnje odgovore.

[0029] Eksperimentalne grupe se sastoje od 10 životinja. Trideset minuta posle oralne primene testiranih jedinjenja ili sredstva (t\veen-80), životinje su individualno postavljene jedan sat u jedan od četiri kaveza. U periodu od 1 sata u intervalu od 15 min otkriveni su horizontalni i vertikalni pokreti kao broj usmerenih prekida.

[0030] Izračunato je odstupanje ± SE podatka horizontalne aktivnosti svake grupe, a potom su određene procentualne promene upoređene sa kontrolnom (sredstvo-tretiran) grupom. Smatralo se da jedinjenje izaziva stimulaciju pokreta kada njegovo delovanje prekorači 50% povećanja u usmerenim prekidima. Stoga, doze definisane kao slobodne od stimulacionog dejstva (LMAsi0bodni)<p>roizvode 50% manje povećanje.

[0031] Tabela 3 predstavlja rezultate dobijene sa nekim izabranim jedinjenjima navedenog pronalaska (gornja tabela) i njihovim bliskim analozima benzil-piperidina (donja tabela) u analgezičnom testu i testu pokretne aktivnosti. [A = 2-(4-benzil-piperidin-l-il)-2-okso-N-(2-okso-2,3-dihidro-benzoksazol-6-il)-acetamid i B = 2-[4-[4-metil-benzil)-piperidin-l-il]-2-okso-N-(2-okso-2,3-dihidro-IH-indoI-5-il)-acetamid]. Prema tome parovi 1 - A i 24 - B se razlikuju samo u prisustvu dvostruke umesto jednostruke veze.

[0032] Analgezični podaci i podaci motorne aktivnosti za ne-selektivni antagonist NMDA receptora MK-801 i selektivni NR2B antagonist Cl-1041 (Soc Neurosci Abst 2000, 26(Deo 2): Abst 527.4.), CP-101,606 i Ro-256981 su dati u Tabeli 4.

[0033] Može se videti da ne-selektivni antagonist NMDA receptora. MK-801 povećava pokretnu aktivnost u farmakološkom opsegu dozne aktivnosti. Ovaj LMA stimulacioni efekat je nepovoljan sporedni efekat. Izvesno jedinjenje selektivnog NR2B anatagoniste kao uporednog molekula Cl-1041 ili jedinjenja benzil-piperidina [A = 2-(4-benzil-piperidin-l-il)-2-okso-N-(2-okso-2,3-dihidro-benzoksazol-6-il)-acetamid i B = 2-[4-[4-metil-benzil)-piperidin-l-il]-2-okso-N-(2-okso-2,3-dihidro-lH-indol-5-il)-acetamiđ] koji su opisani u patentnoj prijavi WO 2003010159 takođe pokazuju malo odvajanje između doza koja izazivaju analgeziju i onih koja stimulišu pokretnu aktivnost. Iznenađujuće, varijante kasnijih molekula benziliden-l-piperidina, odnosno, jedinjenja navedenog pronalska ne izazivaju hiperaktivnost do veoma visoke doze (Tabela 3). Dok su Tls testirani benzilpiperidini sa visokimin vivopotencijalnim opsegom od 1 do 8, Tls njihovih benzilidenpiperidina protivničkih delova su u znatno većem opsegu, između 46 i 64 ili više. Ovaj različit profil nije očekivan posle kako se čini neznatne strukturne modifikacije.

[0034] NR2B antagonisti sa velikim TI mogu biti u delimićnoj prednosti za farmakološko lečenje obolenja koja se mogu tretirati sa NR2B antagonistima. Između benzilidenpiperidina postoje jedinjenja sa visokom efokasnošću u modelu istrajnosti bola i sa visokim terapeutskim indeksom. Jedinjenja navedenog pronalaska poseduju mnogo povoljniji profil koji se odnosi na moguću terapeutsku primenu nego prethodna patentirana jedinjenja.

[0035] Poremećaji koji se mogu delotvorno lećitit sa NMDA antagonistima koji deluju na NR2B mestu, kako je otkriveno skoro od strane Loftis-a [Pharmacologv & Therapeutics, 97, 55-85(2003)] uključuju šizofreniju, Parkisonovu bolest, Huntingtonovu bolest, eksitoksičnost izazvanu hipoksijom i ishemiom, poremećaj napada, zloupotrebu lekova, i bola, posebno neuropatiju, inflamatorni i viscelaralni bol bilo kog organa [Eur. J. Pharmacol., 429, 71-78(2001)].

[0036] Na osnovu njihove sposobnosti smanjenog sporednog efekta u poređenju sa ne-selektivnim NMDA antagonistima, NR2B selektivni antagonist mogu imati sposobnost kod obolenja gde NMDA antagonisti mogu biti efikasni, kao što su amiotrofična lateralna skleroza [Neurol. Res., 21, 309-12 (1999)], sindromi prekida npr. alkohola, opijata ili kokaina [Drug and Alcohol Depend., 59, 1-15 (2000)], mišićni spazmi [Neurosci. Lett., 73, 143-148 (1987)], demencija raznih organa [Expert Opin. Investig. Drugs, 9, 1397-406 (2000)], napetost, depresija, migrena, hipoglikemija, degenerativni poremećaji retina (npr. CMV retinitis), glaukom, astma, tinitis, gubljenje sluha [Drug News Perspect 11, 523-569 (1998) i WO 00/00197 međunarodna

Patentna prijava].

[0037] Prema tome, efikasna količina jedinjenja pronalaska se može delotvorno koristiti za lečenje traumatskih povreda mozga ili kičmene moždine, tolerancije i/ili zavisnosti opijatnog lečenja bola, sindroma prekida zloupotrebe lekova npr. alkohol, opiata ili kokaina, ishemični CNS poremećaji, hronični neurodegencrativni poremećaji, kao što su npr. Alzhajmerova bolest, Parkinsonova bolest, Huntingtonova bolest, bolno i hronično bolno stanje, kao što je neurofatični bol.

[0038] Jedinjenja pronalaska kao i njihove farmaceutske prihvatljive soli se mogu koristiti kao takve ili pogodno u obliku farmaceutskih kompozicija. Ova jedinjenja (Iekovi) mogu biti u čvrstom, tečnom ili polutečnom obliku i mogu se dodati farmaceutska pomoćna sredstva i pomični materijali, koji se uobičajeno koriste u praksi, kao što su nosači, ekscipijenti, razblaživači, stabilizatori, agensi vlaženja ili emulzije, sredstva koja utiču na pH- i osmotski pritisak, sredstva za ukus ili aromu, kao i fonnulacije-aktivirajućih ili formulacije-snabdevajućih aditiva.

[0039] Doza koja je potrebna da vrši tcrapcutsku efikasnost može varirati unutar širokog ograničenja i biće podešena individualnim potrebama u svakom posebnom slučaju, u zavisnosti od stanja obolenja, uslova i telesne težine pacijenta koji se leci, kao i od senzitivnosti pacijenta prema aktivnom sastojku, načinu primene i broju dana lečenja. Stvarna doza aktivnog sastojka koja se koristi se može bezbedno odrediti od strane stručnjaka koji je obućen da leći pacijenta.

[0040] Farmaceutska kompozicija koja sadrži aktivni sastojak prema navedenom pronalasku uobičajeno sadrži 0.01 do 100 mg aktivnog sastojka u pojedinačnoj doznoj jedinici. Takođe je moguće da količina aktivnog sastojka u nekim kompozicijama prekorači gornju ili donju granicu koja je gore definisana.

[0041] Čvrsti oblici farmaceutskih kompozicija mogu biti na primer tablete, dražeje, kapsule, pilule ili liofilizovane praskaste ampule koje su korisne za pripremu injekcija. Tečne kompozicije su ubrizgavajuće i infuzione kompozicije, fluidni lekovi, pakovani fluidi i kapi. Polutečne kompozicije mogu biti masti, balzami, kreme, mešajuće smeše i čepići.

[0042] Radi jednostavne primene pogodno je ako farmaceutske kompozicije obuhvataju dozne jedinice koje sadrže količinu aktivnog sastojka koji može da se primeni odjednom, ili u više puta ili njihovi polovični, trodelni ili četvorodelni delovi. Takve dozne jedinice su npr. tablete, koje se mogu samleti u prah sa žlebom koji potpomaže prepolovljavanje tablete ili delenje tablete na četiri dela u cilju da se primenjuje tačna količina aktivnog sastojka.

[0043] Tablete mogu biti obložene sa kiselinsko-rastvorljivim slojem u cilju da se osigura otpuštanje sadržaja aktivnog sastojka posle napuštanja stomaka. Takve tablete su ulazno-obložene. Takođe se sličan efekat može postići enkapsulacijom aktivnog sastojka.

[0044] Farmaceutske kompozicije za oralnu primenu mogu sadržati npr. laktozu ili škrob kao ekscipijent, natrijum karboksimetilcelulozu, metilcelulozu, polivinil pirolidin ili pastu škroba kao vezujući ili granulisani agensi. Škrob iz krompira ili mikrokristalna celuloza je dodavana kao agens dezintegracije, ali se takođe mogu koristiti ultramilopektin ili formalđehid kazein. Talk, koloidalna silicilna kiselina, stearin, kacijum ili magnezijum stearat se mogu koristiti kao antiadhezivi i lubrikanti.

[0045] Tableta se može proizvoditi na primer vlaženjem granula, praćen pritiskom. Smeše aktivnih sastojaka i ekcipijenata, kao i u datom slučaju dezintegracije su granulisane sa vodenim, alkoholnim ili vodeno alkoholnim rastvorom vezujućih sredstava u odgovarajućoj opremi, potom je granulat osušen. Drugi dezintegratori, lubrikanti i antiadhezivni agensi su dodati suvom granulatu, a smeša je pritiskana u tabletu. U datom slučaju tablete su napravljene sa zasekom kako bi se olakšala primena.

[0046] Tablete mogu biti napravljene pritiskom direktno iz smeše aktivnog sastojka i odgovarajućeg pomoćnog sredstva. U datom slučaju, tablete mogu biti presvučene korišćenjem aditiva često korišćenim u farmaceutskoj praksi, na primer stabilizatori, sredstva za poboljšanje ukusa, bojivi agensi, kao što je šećer, celulozni derivati (metil- ili etilceluloza, natrijum karboksimetilceluloza, itd.), polivinil pirolidon, kalcijum fosfat, kalcijum karbonat, obojivi agensi za hranu, dodaci hrani, aromatični agensi, pigmenti oksida gvožđa, itd. U slučaju kapsula smeša aktivnog sastojka i pomoćnih sredstava se puni u kapsule.

[0047] Tečne oralne kompozicije, na primer suspenzije, sirupi, eliksiri se mogu napraviti korišćenjem vode, glikola, ulja, alkohola, bojivih agenasa i agenasa za poboljšanje ukusa.

[0048] Za rektalnu primenu kompozicija je formulisana u vidu čepića ili klistera. Čepići mogu sadržati osim aktivnog sastojka i nosač, takozvanu mast za čepiće. Nosači mogu biti biljna ulja, kao što su hidrogenovana biljna ulja, trigliceridi C|2-Ci8masnih kiselina (poželjno nosači pod trgovinskim imenom VVitepsol). Aktivni sastojak je homogeno izmešan sa topivom mašću za čepiće i čepići su formirani.

[0049J Za parenteralnu primenu kompozicija je formulisana kao ubrizgavajući rastvor. Za proizvodnju ubrizgavajućeg rastvora aktivni sastojci su rastvoreni u destilovanoj vodi i/ili u različitim organskim rastvaračima, kao što su glikoletri, u datom slučaju u prisustvu rastvorljivih supstanci, na primer polioksietilensorbitan-monolaurata, -monooleata, ili monostearata (Tween 20, Tvveen 60, Tween 80). Ubrizgavajući rastvor takođe može sadržati različita pomoćna sredstva, kao što su agensi za očuvanje, na primer etilendiamin tetraacetat kao i agensi za podešavanje pH i puferi i u datom slučaju lokalni anestetik, npr. lidocain. Ubrizgavajući rastvor

koji sadrži aktivni sastojak pronalaska je filtriran pre nego što je punjen u ampule, a potom je posle punjenja sterilizovan.

[0050] Ako je aktivni sastojak higroskopan, onda može biti stabilizovan liofilizaciom.

Karakterizaciona metoda

[0051] Jedinjenja navedenog pronalaska su okarakterisana sa visokim učinkom tečne hromatografije vazanu za maseni selektivni detektor (LC/MS) korišćenjem HP 1100 Binarnog Gradijenta hromatografskog sistema sa Mikropločastim Uzorkom (Agiilent, Waldbronn), kontrolisan sa ChemStation softverom. Korišćen je red detektora HP dioda kako bi se dostigao UV spektar na 225 i 240 nm. Svi eksperimenti su izvedeni korišćenjem HP MSD (Agiilent, VValdbronn) pojedinačnog četverostrukog spektrometra opremljenim sa elektorsprejnim izvorom jona kako bi se odredila struktura.

[0052] Sintetizovani proizvodi su rastvoreni u 1 ml DMSO (Aldrich, Nemačka). 100 uJ svakog rastvora je razblaženo sa DMSO do 1000 uJ zapremine. Analitički hromatografski eksperimenti su rađeni na otkrivanju RP C-16 Amida, 5 cm x 4.6 mm x 5 um koloni iz Supelco (Bellefonte, Pensilvanija) sa protokom od 1 ml/minuti za kvalifikaciju. Dobijena jedinjenja su okarakterisana njihovom k' vrednošču (čistoća, faktor kapaciteta), k' faktori su izračunati sledećom formulom:

gde k' = faktor kapaciteta, tR= vreme zadržavanja i to= eluent vremena zadržavanja

[0053] A eluent je trifluoro sirćetna kiselina (TFA) (Sigma, Nemačka) koja sadrži 0.1% vode, B eluent je 95% acetonitril (Merck, Nemačka) koji sadrži 0.1 % TFA i 5% eluenta A. Korišćena je gradijentna elucija polazeći od 100% eluenta A i obrada do 100% Beluenta u periodu od 5 minuta.

[0054] Sledeći primeri ilustruju pronalazak bez namere da se ograniči.

Primer1

2-( 4- Benziliden- piperidin- l- il)- 2- okso- N-( 2- okso- 2, 3- dihidro- benzooksazoI- 6- il)- acetamid

1 a) 1 - Benzil- 4- benziliden- piperidin

[0055] Pod argonom, rastvoru od 133.2 g (704 mmol) N-benziI-4-piperidona (Aldrich) i 161g (705 mmol) dietil estra benzil-fosfatne kiseline (Aldrich) u 1350 ml dimetilformamida koji se meša je dodato 40.5g (60 % , 37.5 mmol) natrijum hidrida na 0 °C. Reakciona smeša je mešana 2 h na 20 °C , a u kapima je dodavano 100 ml etanola, sipana u 1500 ml vode i ekstrakovana sa dietil etrom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrisan. Sirovi proizvod je korišćen u sledećoj fazi. Tk.: ulje

lb) 4- benziliden- pi peridin hidrohlorid

[0056] Mcšanom rastvoru prethodno dobijene siroveine l-benzil-4-benziliden-piperidina (-704 mmol) u 2 1 dihloroetanu u kapima je dodavano 80 mi (741 mmol) 1-hloroetil-hloroformata na 0 °C. Reakciona smeša je mešana na 0 °C lh i refluksovana 1 h, potom je koncentrisana a ostatak je rastvoren u 1 1 metanola, refluksovan lh. Reakciona smeša je koncentrisana, a ostatak je kristalisan sa acetonom do prinosa od 103.25 g (70.1 %) naslovnog jedinjenja. Tt: 186 °C (aceton).

lc) Etil estar ( 4- benzilidene- piperidin- l- il)- okso- sirćetne kiseline

[0057] Rastvoru od 103.25 g (0.492 mol) 4-benziliden-piperidin hidrohiorida i 144.55 ml (1.039 mol) trietilamina u 1 1 hioroforma koji se meša dodavano je u kapima 55.75 ml (0.499 mol) etil oksalil hlorida ispod 10 °C, a reakciona smeša je mešana na sobnoj temperature 1 h. Potom je smeši dodat rastvor od 200 ml vode i 200 ml 8 % natrijum hidrogen karbonata, odvojen je organski sloj, osušen preko natrijum sulfata i koncentrisan. Sirovi proizvod je korišćen u sledećoj fazi. Tt.: ulje.

Id) ( 4- benziliden- piperidin- l- il)- okso- si rćetna kiselina

[0058] Rastvoru prethodno dobijene sirovine koji se meša etil estar (4-benziliden-piperidin- 1-il)-okso-sirćetne kiseline (-0.492 mol) u 200 ml etanola dodat je rastvor od 27.6 g (0.69 mol) natrijum hidroksida u 300 ml vode i 500 ml etanola. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h potom ohlađena i acidifikovana sa hlorovodoničnom kiselinom. Čvrsti talog je sakupljen, ispran sa vodom do prinosa od 107.32 g (88.9 %) naslovnog jedinjenja. Tt.: 125 °C

(etanol-voda)

le) 2-( 4- Benziliden- piperidin- l- in- 2- okso-N-(2-oks o- 2, 3- dihidro- benzooksazol- 6- il)- acetamid

[0059] Smeša od 49 mg (0.2 mmol) (4-benziliden-piperidin- l-il)-okso-sirćetne kiseline, 33 ul (0.24 mmol) trietilamina, 30 mg (0.2 mmol) 6-amino-3H -benzoksazol-2-ona [J. Chem. Soc., 321. (1938)], 79.6 mg (0.21 mmol) HBTU [0-benzotriazol-l-il-N,N,N<!>,N'-tetrametiluronium heksafluorofosfata (Advanced Chem. Tech.)] i 1 ml dimetilformamida je mešana na sobnoj temperaturi 24 h. Reakciona smeša je prečišćena kolokskom hromatografijom primenom Kieselgel 60 (Merck) kao adsorbensa i toluene : metanol =4:1 kao eluenta. Kvalitet i kvantitet proizvoda su određeni sa HPLC-MS metodom kao što je opisano gore. k' = 9.66.

Koristeći gore opisani postupak pripremili smo sledeća jedinjenja formule (1):

Primer 2

Priprema farmaceutskih kompozicija:

a) Tablete:

[0061] 0.01-50 % aktivnog sastojka formule (I), 15-50 % laktoze, 15-50 % škroba iz krompira,

5-15 % polivinil pirolidona, 1-5 % talka, 0.01-3 % tnagnezijum stearata, 1-3 % koloidnog silicijum dioksida i 2-7 % ultraamilopektina su mešani, potom granulisani sa vlažnom granulacijom i presovani u tablete.

b) Dražeie, tablete presvučene filmom:

[0062] Tablete napravljene na osnovu metode koja je opsana gore su presvučene sa slojem koji

se sastoji od entero- ili gastrorastvornog filma, ili od šećera i talka. Dražeje su polirane sa smešom pčelinjeg voska i karnuba voskom.

c) Kapsule:

[0063] 0.01-50 % aktivnog sastojka formule (I), 1-5 % natrijum lauril sulfata, 15-50 % škroba,

15-50 % laktoze, 1-3 % koloidnog silicijum dioksida i 0.01-3 % magnezijum stearata su potpuno izmešane, smeša je propuštena kroz sito i punjena u čvrsto želatinizovane kapsule.

d) Suspenzije:

[0064] Sastojci: 0.01-15 % aktivnog sastojka formule (I), 0.1-2 % natrijum hidroksida, 0.1-3 %

limunske kiseline, 0.05-0.2 % nipagina (natrijum metil 4-hidroksibenzoat), 0.005-0.02 % nipazola, 0.01-0.5 % karbopola (poliakrilna kiselina), 0.1-5 % 96 % etanola, 0.1-1 % arome, 20-70 % sorbitola (70 % vodenog rastvora) i 30-50 % destilovane vode.

[0065] Rastvoru nipagina i limunske kiseline u 20 ml destilovane vode, dodat je karbopol u malim porcijama uz snažno mešanje, i rastvor je ostavljen da stoji 10-12 h. Potom su uz mešanje dodati natrijum hidroksid u 1 ml destilovane vode, vodeni rastvor sorbitola i konačno etanolična aroma jagode. Ovom nosaču je dodat aktivni sastojak u malim porcijama i suspendovan sa imerznim homogenizatorom. Konačno suspenzija je punjenja do željene zapremine sa destilovanom vodom i suspenzioni sirup je propušten kroz koloidnu opremu za mlevenje.

e) Čepići:

[0066] Za svaki čepić 0.01-15% aktivnog sastojka formule (I) i 1-20% laktoze je potpuno

izmešano, potom je otopljeno 50-95% masti za čepić (na primer Witepsol 4), ohlađeno do 35 °C i smeša aktivnog sastojka i lakotze je izmešana sa homogenizatorom. Dobijena smeša je kalupljena u hladnoj formi.

0 Kompozicije liofilizovanog praha za ampule:

[0067] 5 % rastvora manitola ili laktoze je napravljeno sa bidestrilovanom vodom za primenu injekcije, i rastvor je filtriran kako bi se dobio sterilni rastvor. 0.01-5 % rastvora aktivnog sastojka formule (I) je takođe napravljeno sa bidestilovanom vodom za primenu injekcije, i ovaj rastvor je filtirran kako bi se dobio sterilni rastvor. Ova dva rastvora su mešana pod aseptičnim uslovima, punjena u porcijama od 1 ml u ampule, sadržaj ampula je liofilizovan, i ampule su zatvorene pod azotom. Sadržaji ampula se pre primene rastvaraju u sterilnoj vodi ili 0.9 %

(fiziološkom) sterilnom vodenom rastvoru natrijum hlorida.

Claims (8)

1. Novi derivati 4-benziliden-piperidina formule (I) gde značenje X i Y su nezavisno vodonik ili atom halogena, hidroksi, cijano, nitro, amino, C1-C4alkilamino opciono supstituisan sa atomom halogena ili atomima halogena, arilamino opciono supstituisan sa atomom halogena ili atomima halogena, aralkilamino opciono supstituisan sa atomom halogena ili atomima halogena, C1-C4alkilsulfonamido opciono supstituisan sa atomom halogena ili atomima halogena, C1-C4alkanoilamido opciono supstituisan sa atomom halogena ili atomima halogena, arilsulfonamido, C1-C4alkilsulfoniloksi, karboksil, trifluorometil, trifluorometoksi, C|-C4alkil-S02-NH-CH2-, NH2-(CH2),.4-S02-NH-, NH2-(CH2)i-4-(CO)-NH-, sulfamoil [NH2-S02], formil [-CHO], amino-metil [-CH2-NH2], hidroksimetil, C1-C4alkil, C1-C4alkoksimetil, halogenmetil, tetrazolil grupa, ili Cj-C4alkoksi, C1-C4alkoksikarbonil, Ci-Cćalkanoiloksi, fenil ili d-C4alkoksi grupe, opciono supstituisane sa amino grupom, ili susedne X i Y grupe u datom slučaju zajedno sa jednim ili više identičnim ili različitim adicionim hetero atomom i -CH= i/ili -CH2- grupama mogu formirati opciono supstituisani 4-7 člani homo- ili heterociklični prsten, poželjno morfolin, pirol, pirolidin, okso- ili tiokso-pirolidin, pirazol, pirazolidin, imidazol, imiđazolidin, okso- ili tiokso-imidazol ili imiđazolidin, 1,4-oksazin, oksazol, oksazolidin, okso- ili tiokso-oksazolidin, okso- ili tiokso-tiazolidin ili 3-okso-l,4-oksazin prsten, Z je vodonik ili atom halogena, nitro, amino, C1-C4alkil, CrC4 alkoksi, cijano, trifluorometil, trifluorometoksi grupa - i optički izomeri, racemati i njihove soli.

2. Jedinjenje sledeće grupe derivata 4-benziliden-piperidina koje pripada obimu zahteva 1 2-(4-benziliden-piperidin-l-n)-2-okso-N-(2-okso-2,3-dihidro-benzooksaz;ol-6-il)-acetarnid, 2-(4-benziliden-piperidin-l-il)-2-okso 2-[4-(4-hloro-benziliden)-piperidin-l-il]-2-okso-N-(2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-n acetamid, 244-(4-hloro-benziliden)-piperidin-I-il]-2-okso-N-(2-okso-23-dihidro-benzoimidazol-5-il)-acetamid, 2-f4-(4-hloor-benziliden)-piperidin-l-il]-2-okso-N-(2-okso-2,3-dihidro-benzotiazol-6-il)-acetamid, 2-[4-(4-metil-benziliden)-piperidin-l-iI]-2-okso-N-(2-okso-2,3-dihidro-benzoirnidazol-5-il)-acetamid, 2-[4-(4-metil-benziliden)-piperidin-i-il]-2-okso-N-(2-okso-2,3-dihidro-benzotiazol-6-iI)-acetamid, 2-[4-(4-meloksi-benziliden)-piperidin-l-il]-2-okso-N-(2-okso-2,3-dihidro-benzoimidazoI-5-il)-acetamid, 2-[4-(4-metoksi-benziliden)-piperidin-l-iI]-2-okso-N-(2-okso-2,3-dihidro-benzotiazo!-6-il)-acetamid, N-(4-metansulfonilamino-fenil)-2-[4-(4-metoksi-benziliden)-piperidin-l-il]-2-okso acetamid, 2-[4-(4-fluoro-benziliden)-piperidin-l-il]-2-okso-N-(2-okso-2,3-dihidro-benzooksazoi-6-il)-acetamid i optički izomeri, racemati i njihove soli.

3. Farmaceutske kompozicije koje sadrže delotvornu količinu derivata 4-benziliden-piperidina formule (I) - gde su značenja za X, Y, Z kao što su data u zahtevu 1 - ili njihovih soli kao aktivne sastojke i pomoćne materijale, koji se uobičajeno koriste u praksi, kao što su nosači, ekscipijenti, razblažtvači, stabilizatori, agensi za vlaženje ili emulziju, sredstva koja utiču na pH- i osmotski pritisak, sredstva za ukus ili aromu, kao i formulacije-aktivirajućih ili formulacije-snabdevajućih aditiva.

4. Postupak za dobijanje derivata 4-benziliden-piperidina formule (I), - gde su značenja za X, Y, Z kao što su data u zahtevu 1 -,naznačen time, što sekundarni amin formule (II) - gde Z ima isto značenje kao stoje dato za formulu (I) - reaguje sa etil oksalilhloridom u pogodnom rastvoru u prisustvu baze, dobijeni estra jedinjenja formule (III) - gde Z ima isto značenje kao što je dato za formulu (I) - saponifikuje sa alkalnim hidroksidom i dobijena kiselina oksalamida formule (IV) - gde je zančenje Z opisano gore za formulu (I) - ili reakcioni derivat reaguje sa anilinom formule (V) - gde su značenja za X i Y data kao pre za formulu (I) - u dihlormetanu potom takozvani derivati 4-benziliden-piperidina formule (I) - gde su značenja za X, Y, Z data u zahtevu 1 - opciono transformišu u druga jedinjenja formule (I) uvođenjem novih supstituenata i/ili modifikovanjem ili uklanjanjem postojećih, i/ili formiranjem soli i/ili oslobađanjem jedinjenja formule (I) od soli poznatim metodama.

5. Postupak prema zahtevu 4, naznačen time, što aktivni derivat karboksilne kiseline formule (IV) - gde je značenje za Z kao što je dato u zahtevu 1 - reaguje sa anilinom formule (V) - gde su zančenja za X i Y kao što su data u zahtevu 1 - u prisustvu baze.

6. Postupak prema zahtevu 4, naznačen time, što karboksilna kiselina formule (IV) - gde je značenje za Z kao što je dato u zahtevu 1 - reaguje sa anilinom formule (V) gde su značenja za X i Y kao što su data u zahtevu 1 - u prisustvu trietilamina i O-benzotriazol-l-il-N,N,N,N'-tetrametiluronium heksafluorofosfata (HBTU) u dimetilformamidu.

7. Postupak za proizvodnju farmaceutskih kompozicija koje imaju NR2B selektivni NMDA receptor anatgonističkog efekta, naznačen time, što se derivat 4-benziliden-piperidina formule (I) - gde su zančenja za X, Y, Z kao što su data u zahtevu 1 - ili njegovi optički izomeri ili racemati ili farmaceutski prihvatljive soli kao aktivni sastojci i pomoćni materijali, koja se često koriste, kao što su nosači, ekscipijenti, razblaživači, stabilizatori, agensi za vlaženje ili emulziju, sredstva koja utiču na pH- i osmotski pritisak, sredstva za ukus ili aromu, kao i formulacije-aktivirajućih ili formulacije-snabdevajućih aditiva, mešaju.

8. Primena derivata 4-benziliden-piperidina formule (1) - gde su značenja za X, Y, Z kao što su data u zahtevu 1 - ili njegovih optičkih izomera ili racemata ili farmaceutski prihvatljivih soli za dobijanje leka za lečenje i ublažavanje simptoma sledećih bolesti kod sisara, uključujući ljude: traumatska povreda mozga ili kičmene moždine, humani imunodeficijentni virus (HTV) koji je srodan povredi neurona, amiotropična laterarna skleroza, tolerancija i/ili zavisnost opijatnim tretmanima bola, povlačeći sindrome npr. alkohola, opijata ili kokaina, ishemični CNS poremećaji, hronični neurodegenerativni poremećaji, kao što su Alzhajmerova bolest, Parkinsonova bolest, Huntingtonova bolest, boli i hronična bolna stanja, kao što su neurofatieni bol ili bol povezan sa rakom, epilepsija, napetost, depresija, migrena, psihoza, mišićni spazam, demencija raznog porekla, hipoglikemija, degenerativni poremećaji retina, glaukoma, astma, tinitus, gubitak sluha izazvan aminoglikozidnim antibiotikom.