ES2302363T3 - Piridonas como inhibidores del dominia sh2 del grupo src. - Google Patents

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ES2302363T3 ES98962022T ES98962022T ES2302363T3 ES 2302363 T3 ES2302363 T3 ES 2302363T3 ES 98962022 T ES98962022 T ES 98962022T ES 98962022 T ES98962022 T ES 98962022T ES 2302363 T3 ES2302363 T3 ES 2302363T3
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Pierre L. Beaulieu
Montse Llinas-Brunet
Jean-Marie Ferland
Mario Cardozo
Neil Moss
Usha Patel
John R. Proudfoot
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Abstract

Un compuesto de la fórmula (I): (Ver fórmula) en la que: el anillo "a" se elige entre el grupo formado por cicloalquilo, arilo y heterociclilo; A es arilo o heterociclilo, dicho arilo o heterociclilo está unido opcionalmente a un carbonilo adyacente mediante un engarce de tipo alcoxi, alquilo inferior, amido o amido-alquilo; Q se elige entre el grupo formado por un enlace, >C=O, >S(O)2 y >C=S; B es H o metilo; C es -C(alquilo C1-C4)(alquilo C1-C4)COOH; CF2PO3H2; NHCOCOOH; CH2SO3H o CHOHCOOH; R es un enlace; D es >C=O; E es un grupo de la fórmula (Ver fórmula) en la que R1 es alquilo; cicloalquilo o arilo; dicho cicloalquilo o arilo puede estar unido al N adyacente a través de un engarce de tipo alquilo inferior; R2 y R3 con independencia entre sí son H o metilo; y R2 y R3 son idénticos o diferentes; R4 es metilo; y Z es O; en la que el término "cicloalquilo" aquí mencionado significa un grupo cicloalquilo saturado que contiene de tres a ocho átomos de carbono, que puede estar total o parcialmente halogenado o sustituido de una a cuatro veces por sustituyentes elegidos entre halógeno, amino, ciano, nitro, metoxi, etoxi e hidroxi; el término "arilo" aquí mencionado indica grupos fenilo y naftilo, que pueden estar total o parcialmente halogenados o sustituidos por halógeno, alquilo; hidroxilo; nitro; -COOH; -CO(alcoxi inferior); -CO(alquilo inferior); amino; alquilamino; dialquilamino; alcoxi; -NCOH; -NCO(alquilo inferior); -NSO2-Ph(halógeno)0-3; Ph; -O-Ph; naftilo; -O-naftilo; pirrolilo; o pirrolilo sustituido por alquilo inferior; piridilo; piridinilo; pirazinilo; pirimidinilo o piridazinilo; el término "heterociclilo" indica un resto bencimidazolilo, furazanilo; imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, quinolilo, isoquinolilo, indolilo, oxazolilo, piridilo, pirrolilo, pirrolinilo, pirazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, quinoxalilo, piperidinilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, furilo, tienilo, triazolilo, tiazolilo, a-carbolinilo, tetrazolilo, tiazolidinilo, benzofuranilo, tiamorfolinil-sulfona, benzoxazolilo, oxopiperidinilo, oxopirrolidinilo, oxoazepinilo, azepinilo, isoxazolilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, tiadiazolilo, benzodioxolilo, tetrahidrotiofenilo y sulfolanilo; que pueden estar sin sustituir, total o parcialmente halogenados, o sustituidos por: alquilo; hidroxilo; nitro; -COOH; -CO(alcoxi inferior); -CO(alquilo inferior); amino; alquilamino; dialquilamino; alcoxi; -NCOH; -NCO(alquilo inferior); -NSO2-Ph(halógeno)0-3; Ph; -O-Ph; naftilo; -O-naftilo; pirrolilo; pirrolilo sustituido por alquilo inferior; piridilo; pirazinilo; pirimidinilo o piridazinilo; el término "alcoxi" indica un resto alquilo que contiene un grupo oxi en posición terminal; el término "alquilo" indica un resto alifático saturado, lineal o ramificado, que contiene de uno a diez átomos de carbono, que puede estar total o parcialmente halogenado o sustituido de una a cuatro veces por sustituyentes elegidos entre halógeno, amino, ciano, nitro, metoxi, etoxi e hidroxi; el término "inferior" indica un resto que contiene de uno a seis átomos de carbono y el término "halógeno" indica un resto halógeno elegido entre flúor, cloro, bromo o yodo.

Description

Piridonas como inhibidores del dominio SH2 del grupo Src.
Ámbito técnico de la invención
Esta invención se refiere a compuestos que se fijan sobre los dominios SH2 del grupo Src de proteínas reguladoras especiales. En concreto, los compuestos de esta invención poseen la capacidad de romper la interacción entre las proteínas reguladoras que poseen uno más dominios SH2 y sus ligandos nativos. Por consiguiente, los compuestos de esta invención son útiles para el tratamiento y la prevención de enfermedades neoplásicas e inflamatorias crónicas. En una forma de ejecución, esta invención se refiere a una nueva clase de inhibidores de SH2 del grupo Src y composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos. Esta invención se refiere también a métodos para obtener estos inhibidores de SH2 del grupo Src. Dada su capacidad de dirigirse hacia los dominios SH2 del grupo Src, los compuestos y composiciones farmacéuticas de esta invención son particularmente indicadas como agonistas y antagonistas de proteínas reguladoras dependientes de tirosina-quinasa que contiene los dominios de fijación SH2 del grupo Src.
Antecedentes de la invención
La activación de las células por factores de crecimiento, mitógenos y antígenos, que se traduce en la proliferación y diferenciación, depende a menudo de la actividad inducible de la tirosina-quinasa. Esta actividad de tirosina-quinasa incrementa el contenido de fosfotirosina de muchas proteínas reguladoras citoplasmáticas y de tipo receptor. A menudo la asociación física de tales proteínas reguladoras viene mediada por estos restos fosfotirosina. La interacción entre una proteína reguladora y una tirosina-quinasa es con frecuencia un paso crítico para iniciar y modular los mecanismos de transducción de señales en las células.
La activación celular mediada por el receptor depende a menudo de la actividad de tirosina-quinasa inducible. La activación de los mecanismos de transducción de señales de la tirosina-quinasa se traduce en un incremento transitorio de la fosforilación de la tirosina intracelular en subconjuntos selectivos de proteínas reguladoras. Esta fosforilación de tirosina de proteínas proporciona múltiples medios de regulación. Por ejemplo, la fosforilación de la tirosina puede modular la actividad enzimática de proteínas, como es el caso de la p56lck (también llamada "Lck"), la PLC\gamma y la PI-3. Además de la regulación enzimática por modificación covalente, uno de los roles principales de la fosforilación de la tirosina consiste en crear un sitio para la fijación de dominios de homología 2 de Src ("dominios SH2"). Los dominios SH2 son motivos homólogos de aproximadamente 100 aminoácidos, que reconocen y se fijan sobre las secuencias fosforiladas presentes en las proteínas reguladoras y en los receptores de factores de crecimiento (D. Anderson y col., Science 250, pp. 979-82, 1990). Un subconjunto especialmente importante de proteínas que contienen los dominios SH2 es el formado por el grupo Src de proteínas ("grupo Src").
Una de las finalidades primarias de la interacción entre la fosfoproteína del grupo Src y el dominio SH2 consiste en iniciar la asociación de proteínas dentro de un complejo de activación, a menudo en torno del dominio intracelular del receptor propiamente dicho. Este rol del dominio SH2 del grupo Src media y organiza la unión física ordenada de varias proteínas del complejo de activación. De este modo viene mediada la actividad de un gran número de proteínas, que contienen el dominio SH2 del grupo Src, importantes inmunológicamente, que incluyen a la Src, Fyn, Fgr, Yes, Lyn, Hck y Lck. La p56lck es de un interés especial, porque se la ha asociado con la cascada de transducción de señales que se requiere para la activación de las células T mediada por el receptor de células T (TCR) (D. B. Straus y col., Cell 70, pp. 585-93, 1992).
Desbaratar la interacción entre los dominios SH2 del grupo Src y sus ligandos nativos que llevan la fosfotirosina (llamada en esta solicitud "inhibición del dominio SH2 del grupo Src") constituye una estrategia terapéutica de enorme importancia para la inmunomodulación y el tratamiento o la prevención de trastornos asociados con la transducción celular aberrante, modulada por las interacciones de fijación del dominio SH2 del grupo Src, por ejemplo ciertos trastornos autoinmunes e inflamatorios, el cáncer y la diabetes. Sin embargo, a pesar de los esfuerzos considerables que se han dedicado a este campo de interés, hasta el momento todavía no se han conseguido fármacos apropiados para ello.
Un obstáculo importante en este esfuerzo por hallar nuevos fármacos ha sido la necesaria inclusión de un resto tirosina fosforilada (a menudo abreviado en este escrito con "pTyr") o un análogo fosforilado del mismo para realizar el rol crucial de la fosfotirosina nativa dentro de los ligandos que contienen fosfotirosina de las proteínas reguladoras que contienen el dominio SH2 del grupo Src. Sin embargo, los agentes que contienen fosfotirosina, otros restos \alpha-aminoácido fosforilado o análogos fosforilados de los mismos, no son agentes terapéuticos óptimos, debido a que la presencia del resto fosforilado impide sustancialmente su penetración en las células. Además, el resto fosfato tiende a ser metabólicamente inestable y, por tanto, provoca la degradación prematura del agente terapéutico. En cambio, la ausencia del resto fosfato se asocia a menudo con agentes que tienden poca afinidad de fijación y carecen de potencia. Los intentos anteriores de obtener agentes terapéuticos que contengan miméticos de fosfotirosilo han conseguido un éxito puramente anecdótico, incluido el uso ya ensayado del análogo de pTyr con impedimento conformacional, la N\alpha-acetil-pTyr-amida (T.R. Burke, Jr. y col., J. Med. Chem. 38, pp. 1386-96, 1995). Otro intento de obtener un compuesto activo que contenga un mimético de fosfotirosilo ha sustituido el pTyr por (2-malonil)-Tyr (B. Ye y col., J. Med. Chem. 38, pp. 4270-75, 1995). La obtención de compuestos que contengan otros tipos de miméticos de fosfato incluye el uso de NO_{2}, CH_{2}CONHOH, NH_{2}, CH_{2}COOH, CH_{2}SO_{3}H, CH_{2}PO_{3}H_{2}, CHOHPO_{3}H_{2}, CF_{2}PO_{3}H_{2} y OPSO_{2}H_{2} (T. Gilmer y col., J. Biol. Chem. 269 (50), pp. 31711-19, 1994), y CH_{2}CH(COOH)_{2} (Charifson y col., Biochemistry 36, pp. 6283-93, 1997). Sin embargo, hasta ahora no se ha descrito una sustitución eficaz ni un mimético del residuo crítico de fosfotirosina en relación con el inhibidor del SH2 del grupo Src, del que se haya demostrado claramente que posee actividad celular o "in vivo". La solicitud de patente PCT WO 97/12903 publicada recientemente describe el único ejemplo publicado del que somos conscientes de que posee la actividad celular de mimético de fosfato. En concreto, el documento WO 97/12903 se refiere a peptidomiméticos que incorporan CF_{2}PO_{3}H_{2} y monoésteres del mismo (ver la tabla 4 de la página 112).
Otro obstáculo importante para obtener inhibidores eficaces del dominio SH2 del grupo Src ha sido la carga negativa elevada que llevan los ligandos nativos de las proteínas que se fijan sobre el dominio SH2 del grupo Src. Por ejemplo, se ha publicado por ejemplo que las secuencias que contienen pTyr-Glu-Glu-Ile son óptimas para la fijación sobre los dominios SH2 del grupo Src (Z. Songyang y col., Cell 72, pp. 767-78, 1993). Esta secuencia lleva asociados cinco grupos cargados negativamente. La presencia de estas cargas negativas múltiples, aunque es útil para la afinidad de fijación, no es viable para el uso en una sustancia farmacológica biodisponible. Tal como revelan muchos de los documentos mencionados antes, los intentos de reemplazar todas las cargas negativas por aminoácidos o miméticos de aminoácidos neutros o cargados positivamente han conseguido un éxito limitado, da la reducida afinidad de fijación (Gilmer, y col., lugar citado).
Un número limitado de artículos científicos abordan el uso de inhibidores concretos del dominio SH2 del grupo Src en células enteras. Sin embargo, la mayoría de estos intentos requieren el uso de medios artificiales (p. ej. agentes ajenos o técnicas especiales de microinyección) para lograr que los inhibidores del dominio SH2 del grupo Src penetren eficazmente en las células (Xiao y col., J. Biol. Chem. 269, pp. 21244-8, 1994; y Wange y col., J. Biol. Chem. 270, pp. 944-8, 1995). En la actualidad, aparte del WO 97/12903, no se ha descrito ningún inhibidor del SH2 del grupo Src que posee niveles elevados de actividad en células enteras sin permeabilizadores celulares, péptidos de señal, profármacos y similares.
En el documento US-A-5 580 979 se describen peptidomiméticos de fosfotirosina que inhiben el dominio SH2, centrados en derivados de benzodiazepin-2-ona, de los que se cree que son idóneos para el tratamiento de trastornos de hiperproliferación, tales como la leucemia, el cáncer, la psoriasis, la aterosclerosis y la restenosis.
Por consiguiente existe necesidad de inhibidores del SH2 del grupo Src que permitan superar las deficiencias mencionadas.
Resumen de la invención
Esta invención satisface la necesidad de disponer de inhibidores potentes del SH2 del grupo Src proporcionando un compuesto de la fórmula (I):
1
en la que el anillo "a", R, C, A, B, D, E y Q tienen los significados definidos a continuación,
y los tautómeros, sales y ésteres farmacéuticamente aceptables del mismo.
Otros objetos de esta invención consisten en proporcionar composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de la fórmula (I) y el uso de compuestos según la invención para fabricar un medicamento destinado al tratamiento o la prevención de trastornos asociados con las interacciones de fijación del dominio SH2 del grupo Src.
Otro objeto de esta invención consiste en proporcionar métodos convenientes para obtener los compuestos de la fórmula (I).
Estos y otros objetos resultarán evidentes para los expertos en la materia sobre la base de la descripción detallada de esta invención que se presenta seguidamente.
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Descripción detallada de la invención
Con el fin de que se entienda perfectamente la invención que se presenta, a continuación se facilita una descripción detallada de la misma. Tal como se emplean aquí, las abreviaturas siguientes tienen los significados que se
indican:
Bn
= bencilo
BOC o t-BOC
= tert-butoxicarbonilo
cloranilo
= 2,3,5,6-tetracloro-1,4-benzoquinona
DDQ
= 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona
DMAP
= 4-dimetilamino-piridina
Et
= etilo
Me
= metilo
Ph
= fenilo
Pr
= propilo
Pyr
= piridina
TFA
= ácido trifluoracético
THF
= tetrahidrofurano
EDC
= clorhidrato de la 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
DBU
= 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
TBTU
= tetrafluorborato de O-benzotriazolil-N,N,N',N'-tetrametiluronio
NMM
= N-metilmorfolina
DIEA
= diisopropiletilamina
HOBT
= 1-hidroxibenzotriazol
HOAT
= 1-hidroxi-7-azabenzotriazol
HATU
= hexafluorfosfato del O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
NPG
= grupo protector de nitrógeno
OPG
= grupo protector de oxígeno
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Tal como se emplean aquí, los términos siguientes, solos o en combinación, tienen los significados que se definen seguidamente (excepto cuando se indique explícitamente lo contrario):
El término "alquilo" significa un resto alifático saturado que contiene de uno a diez átomos de carbono. "Alquilo" abarca tanto a los grupos alquilo ramificados como a los no ramificados. Los grupos alquilo preferidos son grupos alquilo que contienen de uno a ocho átomos de carbono y los grupos alquilo ramificados que contienen de tres a ocho átomos de carbono. Los grupos alquilo más preferidos son grupos alquilo de cadena lineal que contienen de uno a seis átomos de carbono y los grupos alquilo ramificados que contienen de tres a seis átomos de carbono.
El término "cicloalquilo" significa el análogo cíclico de un grupo alquilo, ya definido antes. Los grupos cicloalquilo preferidos son grupos cicloalquilo que contienen de tres a ocho átomos de carbono y, con mayor preferencia, de tres a seis átomos de carbono. Tal como se emplean aquí, "alquilo" y "cicloalquilo" incluyen a los restos total o parcialmente halogenados y los restos sustituidos de una a cuatro veces, con preferencia una o dos veces por sustituyentes elegidos entre halógeno, amino, ciano, nitro, metoxi, etoxi e hidroxi.
Los términos "alquenilo" y "alquinilo" indican restos hidrocarburo alifático mono- o poliinsaturado que contienen de dos a doce átomos de carbono, que contienen por lo menos un doble y un triple enlace, respectivamente. "Alquenilo" y "alquinilo" indican grupos alquenilo y alquinilo tanto ramificados como sin ramificar. Los grupos alquenilo y alquinilo preferidos son grupos alquenilo o alquinilo de cadena lineal que contienen de dos a ocho átomos de carbono y grupos alquenilo o alquinilo ramificados que contienen de cinco a diez átomos de carbono. Los grupos alquenilo y alquinilo más preferidos son grupos alquenilo o alquinilo de cadena lineal que contienen de dos a seis átomos de carbono y grupos alquenilo o alquinilo ramificados que contienen de cinco a ocho átomos de carbono. El término "cicloalquenilo" indica el análogo cíclico de un grupo alquenilo, ya definido antes. Los cicloalquenilos preferidos incluyen a los anillos cicloalquenilo que contienen de tres a ocho átomos de carbono y, con mayor preferencia, de tres a seis átomos de carbono. Tal como se emplean aquí, "alquenilo", "alquinilo" y "cicloalquenilo" incluyen a los restos alquenilo o alquinilo insaturados, los restos que están total o parcialmente halogenados y los restos que están sustituidos de una a cuatro veces, con preferencia una o dos veces por sustituyentes elegidos entre halógeno, amino, ciano, nitro, metoxi, etoxi e hidroxi.
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El término "arilo" indica grupos fenilo y naftilo, fenilo y naftilo que están total o parcialmente halogenados y fenilo y naftilo sustituidos por halógeno, alquilo; hidroxilo; nitro; -COOH; -CO(alcoxi inferior); -CO(alquilo inferior); amino; alquilamino; dialquilamino; alcoxi; -NCOH; -NCO(alquilo inferior); -NSO_{2}-Ph(halógeno)_{0-3}; Ph; -O-Ph; naftilo; -O-naftilo; pirrolilo; pirrolilo sustituido por alquilo inferior; piridilo; piridinilo; pirazinilo; pirimidinilo o piridazinilo. Los grupos arilo preferidos en la posición A del compuesto de la fórmula (I) y en la posición R_{6} del compuesto de la fórmula (II) incluyen al fenilo sin sustituir y al fenilo sustituido del modo recién definido (con preferencia en la posición para).
El término "carboxi-alquilo" indica un resto alquilo que contiene un sustituyente -COOH.
El término "halógeno" indica un resto halógeno elegido entre flúor, cloro, bromo o yodo. Los grupos halógeno preferidos son el flúor, cloro y bromo.
El término "heterociclilo" indica un resto heterocíclico estable, monocíclico de 5-8 eslabones (pero con preferencia de 5 ó 6 eslabones) o bicíclico de 8-11 eslabones, que puede ser saturado o insaturado, aromático o no aromático, y que, si es monocíclico, puede estar fusionado con benzo o con pirido. Cada heterociclo está formado por átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos elegidos entre el grupo formado por nitrógeno, oxígeno y azufre. Tal como se emplean aquí, "nitrógeno" y "azufre" incluyen las formas oxidadas de nitrógeno y azufre y la forma cuaternaria de los nitrógenos básicos. El heterociclo puede estar unido a través de cualquier átomo del ciclo que dé lugar a la creación de una estructura estable. Los heterociclos preferidos incluyen, por ejemplo, al bencimidazolilo, furazanilo; imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, quinolilo, isoquinolilo, indolilo, oxazolilo, piridilo, pirrolilo, pirrolinilo, pirazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, quinoxalilo, piperidinilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, furilo, tienilo, triazolilo, tiazolilo, \beta-carbolinilo, tetrazolilo, tiazolidinilo, benzofuranilo, tiamorfolinil-sulfona, benzoxazolilo, oxopiperidinilo, oxopirrolidinilo, oxoazepinilo, azepinilo, isoxazolilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranoilo, tiadiazolilo, benzodioxolilo, tetrahidrotiofenilo y sulfolanilo. Los heterociclos más preferidos de esta invención incluyen al imidazolilo, piridilo, pirrolilo, pirazolilo, piperidinilo, morfolinilo, furilo, tienilo, tiazolilo y los derivados fusionados con benzo o con pirido de los mismos. Es especialmente preferido el piridilo. "Heterociclilo" indica restos heterociclilo sin sustituir, los restos que están total o parcialmente halogenados y los restos sustituidos por alquilo; hidroxilo; nitro; -COOH; -CO(alcoxi inferior); -CO(alquilo inferior); amino; alquilamino; dialquilamino; alcoxi; -NCOH; -NCO(alquilo inferior); -NSO_{2}-Ph(halógeno)_{0-3}; Ph; -O-Ph; naftilo; -O-naftilo; pirrolilo; pirrolilo sustituido por alquilo inferior; piridilo; piridinilo; pirazinilo; pirimidinilo y piridazinilo.
El término "nivel alto de actividad" empleado en relación con el ensayo celular indica un nivel de IC_{50} < 200 \muM y, con preferencia, < 100 \muM.
El término "inferior", utilizado en combinación con otros términos (p. ej., "alquilo", "alcoxi" y similares), indica un resto que contiene de uno a seis átomos de carbono, con preferencia de uno a cinco y con mayor preferencia de uno a cuatro. Por ejemplo, un resto "alquilo inferior" es un resto alquilo ramificado o sin ramificar, que contiene de uno a cinco átomos de carbono.
El término "grupo protector de nitrógeno" (NPG) indica un sustituyente que es capaz de proteger un grupo funcional nitrógeno reactivo de reacciones químicas no deseadas. Dichos grupos protectores de nitrógeno incluyen, por ejemplo, los grupos protectores de amino, tales como los grupos acilo (incluidos el formilo, acetilo, benzoílo y similares) y los grupos uretanilo (incluidos los grupos uretanilo aromáticos, por ejemplo el carbonilbenciloxi (Cbz) y similares, y los grupos uretanilo alifáticos, como son el t-butoxicarbonilo (Boc) o el 9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc) y similares).
El término "grupo protector de oxígeno" (OPG) indica un sustituyente que es capaz de proteger un grupo funcional oxígeno reactivo de reacciones químicas no deseadas. Dichos grupos protectores de oxígeno incluyen, por ejemplo, a los grupos protectores de ácido carboxílico como son los grupos éster (incluidos el metilo, etilo, t-butilo, bencilo, trimetilsililetilo y similares).
El término "paciente" indica un mamífero de sangre caliente y, con preferencia, un ser humano.
El término "mimético de fosfato" indica un grupo que imita el rol del fosfato en ligandos nativos de los dominios SH2 del grupo Src (con mayor preferencia, de Lck). Con preferencia, el mimético de fosfato es un grupo funcional ácido que lleva una o dos cargas negativas (con preferencia, una carga negativa) en el pH fisiológico. Tales miméticos de fosfato incluyen:
2
fosfonilo, monoéster de fosfonilo y carboxi-alquilo o cicloalquilo (con preferencia, carboxi(alquilo inferior o cicloalquilo inferior), por ejemplo carboxi(metilo, etilo, propilo, ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo)). Los miméticos preferidos del fosfato incluyen (pero no se limitan a):
3
CH(COOH)_{2}; CH_{2}COOH; CHOHCOOH, CH(alquil)COOH (con preferencia, CH(alquilo inferior)COOH y con mayor preferencia, CHCH_{3}COOH); C(alquil)(alquil)COOH (con preferencia, C(alquilo inferior)(alquilo
inferior)COOH y con mayor preferencia, C(CH_{3})_{2}COOH); CH(aril)COOH, cicloalquil-COOH (con preferencia,
ciclopropil- o ciclopentil-COOH); CH(cicloalquil)COOH, CH(alquenil)COOH, CH(alquinil)COOH, CH(alquilo inferior)(alquinil)COOH, CH(alcoxi)COOH, C(alquilo inferior)(alcoxi)COOH, CH(alquiltio)COOH, CH(alquilo inferior)(alquiltio)COOH; CH_{2}SO_{3}H, CH(alquil- o cicloalquil-)SO_{3}H, C(alquilo inferior)(alquilo inferior)SO_{3}H, cicloalquil-SO_{3}H; CH_{2}PO_{3}H_{2}, CH(alquil- o cicloalquil-)PO_{3}H_{2}, C(alquilo inferior)(alquilo inferior)PO_{3}H_{2}, cicloalquil-PO_{3}H_{2}, CF_{2}PO_{3}H_{2}; NOHCOCOOH y NHCOCOOH. Son miméticos de fosfato especialmente preferidos -C(H o alquilo C_{1}-C_{4})(alquilo C_{1}-C_{4})COOH; CF_{2}PO_{3}H_{2}; NHCOCOOH; CH_{2}SO_{3}H; C(H o alquilo C_{1}-C_{4})(alquilo C_{1}-C_{4})SO_{3}H; CH(OH)COOH y 4 
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Los términos "profármaco", "diéster" y "éster" indican los derivados C_{1}-C_{8}, con preferencia, los derivados C_{1}-C_{3} y, con mayor preferencia, los derivados metilo o etilo y los derivados cicloalquilo o cicloalquenilo C_{3}-C_{8} y, con preferencia, C_{3}-C_{6}, o los derivados arilo del grupo funcional o de los grupos funcionales ácidos de estos grupos. Los grupos funcionales ácidos incluyen en este contexto a los ácidos carboxílicos, ácidos sulfónicos, ácidos fosfónicos y similares. Tales derivados pueden ser los análogos más biodisponibles de los compuestos de la fórmula (I).
El término "prevención" o "profilaxis" indica una reducción medible de la probabilidad que tiene un paciente de adquirir una enfermedad o trastorno. El término "tratamiento" indica el alivio de los síntomas físicos de una enfermedad o la mejora de los marcadores fisiológicos empleados para medir la progresión de un estado patológico.
El término "vehículo farmacéuticamente aceptable" o "adyuvante farmacéuticamente aceptable" indica un vehículo o adyuvante no tóxico, que puede administrarse a un paciente junto con un compuesto de esta invención y que no destruye la actividad farmacológica de dicho compuesto.
Los términos "cantidad farmacéuticamente eficaz" y "cantidad terapéuticamente eficaz" se emplean indistintamente e indican una cantidad eficaz para curar o aliviar los síntomas de un trastorno, en el que interviene el dominio SH2 del grupo Src de una proteína y su ligando. Dicho tratamiento produce en general una inmunosupresión. La inmunidad suprimida puede medirse fácilmente observando el grado de inhibición de la producción de la IL-2 en las células T humanas (PBL) aplicando técnicas conocidas. Como alternativa, una cantidad "farmacéuticamente" o "terapéuticamente" eficaz indica una cantidad que es eficaz, después de administrarse en forma de dosis individual o múltiple a un paciente, para controlar el crecimiento de un neoplasma, para aliviar, total o parcialmente, los síntomas de un trastorno inflamatorio crónico, para prolongar la supervivencia o para mejora la disposición clínica o el bienestar físico del paciente. El término "cantidad profilácticamente eficaz" indica una cantidad eficaz para prevenir o reducir la probabilidad de la aparición inicial o de la progresión de un trastorno en el que interviene la interacción entre el dominio SH2 del grupo Src de una proteína y su ligando.
Se da por supuesto que cualquier compuesto de esta invención que contiene uno o más átomos de carbono asimétricos puede presentarse en forma de racematos y mezclas racémicas, enantiómeros individuales, mezclas de diastereoisómeros y diastereoisómeros individuales. Todas las formas isoméricas de estos compuestos están expresamente incluidas en la presente invención. Cada carbono estereogénico puede adoptar la configuración R o S, o una combinación de configuraciones. En el caso de los compuestos de la fórmula (I) es preferido el isómero S.
Los compuestos de esta invención se definen de modo que incluyen a los derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos. Un derivado "farmacéuticamente aceptable" indica cualquiera sal o éster farmacéuticamente aceptables de un compuesto de esta invención, o cualquier otro compuesto que, después de la administración a un paciente, es capaz de proporcionar (directa o indirectamente) un compuesto de esta invención, un metabolito farmacológicamente activo o un resto farmacológicamente activo del mismo.
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Las "sales farmacéuticamente aceptables" de los compuestos de esta invención incluyen a los derivados de los ácidos y bases inorgánicos u orgánicos, farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos de ácidos idóneos incluyen a los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico, perclórico, fumárico, maleico, fosfórico, glicólico, láctico, salicílico, succínico, p-tolueno-sulfónico, tartárico, acético, cítrico, metanosulfónico, fórmico, benzoico, malónico, naftaleno-2-sulfónico y bencenosulfónico. Pueden emplearse otros ácidos, por ejemplo el ácido oxálico, a pesar de que no sean farmacéuticamente aceptables por sí mismos, para la obtención de las sales útiles como compuestos intermedios útiles para la obtención de los compuestos de esta invención y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. Las sales derivadas de bases apropiadas incluyen a las sales de metales alcalinos (p. ej. sodio), de metales alcalinotérreos (p. ej. magnesio), amonio y de N-(alquilo C_{1}-C_{4})_{4}^{+}.
Las combinaciones de sustituyentes y variables contemplados por esta invención son únicamente aquellas que dan lugar a la formación de un compuesto estable. Se da por supuesto que cualquier resto aquí descrito puede unirse a través de un punto de enlace, en el supuesto de la estructura resultante sea estable. El término "estable" aquí empleado indica compuestos que poseen una estabilidad suficiente para permitir la fabricación y la administración a un paciente por métodos convencionales, ya conocidos en la técnica. Por ejemplo, tales compuestos son estables a una temperatura de 40ºC o menos, en ausencia de humedad o de otras condiciones químicamente reactivas, por lo menos durante una semana.
Los compuestos de esta invención incluyen además a los compuestos que presentan cuaternización de cualquier grupo que contenga un nitrógeno básico. El nitrógeno básico puede cuaternizarse por cualquier agente conocido de los expertos en química orgánica, incluidos, por ejemplo los haluros de alquilo inferior, tales como los cloruros, bromuros e yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo; los sulfatos de dialquilo, incluidos los sulfatos de dimetilo, dibutilo y diamilo; los haluros de cadena larga, por ejemplo los cloruros, bromuros e yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo; y los haluros de aralquilo, incluidos los bromuros de bencilo y fenetilo. Mediante una cuaternización de este tipo pueden obtenerse productos solubles o dispersables en agua o en aceite.
Los compuestos de esta invención incluyen además a los profármacos de los compuestos de la fórmula (I). Los profármacos incluyen a aquellos compuestos que, después de una transformación química simple, quedan modificados para producir un compuesto de la fórmula (I). Las transformaciones químicas simples incluyen la hidrólisis, oxidación y reducción. En concreto, cuando se administra a un paciente un profármaco de esta invención, dicho profármaco puede transformarse en un compuesto de la fórmula (I), con lo cual despliega el efecto farmacológico deseado.
Los compuestos de esta invención se representan mediante la fórmula (I):
5
en la que
el anillo "a" se elige entre el grupo formado por cicloalquilo, arilo y heterociclilo;
A es arilo o heterociclilo, dicho arilo o heterociclilo está unido opcionalmente a un carbonilo adyacente mediante un engarce de tipo alcoxi, alquilo inferior, amido o amido-alquilo;
Q se elige entre el grupo formado por un enlace, >C=O, >S(O)_{2} y >C=S;
B es H o metilo;
C es -C(alquilo C_{1}-C_{4})(alquilo C_{1}-C_{4})COOH; CF_{2}PO_{3}H_{2}; NHCOCOOH; CH_{2}SO_{3}H o CHOHCOOH;
R es un enlace;
D es >C=O;
E es un grupo de la fórmula
6
en la que
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R_{1} es alquilo; cicloalquilo o arilo; dicho cicloalquilo o arilo puede estar unido al N adyacente a través de un engarce de tipo alquilo inferior;
R_{2} y R_{3} con independencia entre sí son H; o metilo; y R_{2} y R_{3} son idénticos o diferentes;
R_{4} es metilo; y
Z es O.
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Otros compuestos preferidos de la fórmula (I) se representan mediante la fórmula (II):
7
en la que:
R_{1} es arilo o arilo unido al N adyacente mediante un engarce de tipo alquilo inferior,
R_{2} y R_{3} con independencia entre sí son H, halógeno o alquilo inferior, y R_{2} y R_{3} son idénticos o diferentes;
R_{4} es alquilo inferior;
R_{5} se elige entre el grupo formado por: CHOHCOOH, C(CH_{3})_{2}COOH); CH_{2}SO_{3}H; CF_{2}PO_{3}H_{2}; y NHCOCOOH; y
R_{6} es heterociclilo o arilo; dicho heterociclilo o arilo está opcionalmente unido al carbonilo adyacente mediante un engarce de tipo amino; alquilo inferior; (alquilo inferior)-amino; amido o amido-alquilo.
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En una forma más preferida de ejecución se aplican una o más de las definiciones siguientes en relación a los compuestos de la fórmula (II):
R_{1} es bencilo o bencilo sustituido en posición para por alcoxi inferior;
R_{2} y R_{3} son en cada caso H;
R_{4} es metilo o etilo;
R_{5} se elige entre el grupo formado por C(CH_{3})_{2}COOH; CF_{2}PO_{3}H_{2}; NHCOCOOH; y CHOHCOOH; y
R_{6} es fenilo, fenilo sustituido en posición para por un grupo elegido entre: halógeno, hidroxi, alquilo inferior que puede estar total o parcialmente halogenado; naftilo o bencimidazolilo; dicho grupo fenilo, fenilo sustituido, naftilo o bencimidazolilo está opcionalmente unido al carbonilo adyacente mediante un engarce de tipo alquilo inferior, amino o amido-alquilo inferior.
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Los compuestos concretos preferidos de las fórmulas (II)-(III) se recogen en las tablas 1-2. En estas tablas, el punto de unión de los sustituyentes R_{1}-R_{5} es la posición izquierda más extrema, mientras que para el R_{6}, el punto de unión es la posición derecha más extrema. Unos pocos compuestos recogidos en la tabla 1 están metilados sobre N. N2-CH_{3} indica la metilación sobre el nitrógeno del núcleo izquierdo (es decir, el nitrógeno unido directamente a -CO-R_{6}). N1-CH3 indica una metilación sobre el nitrógeno del núcleo derecho (es decir, el nitrógeno unido directamente al anillo piridonilo). Los compuestos son de configuración S, a menos que se indique lo contrario.
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Los compuestos específicos más preferidos de la fórmula (II) son los compuestos 2, 44, 45, 46, 94, 97-101, 106-135, 137-161, 169, 172-175, 177-197, 199-202 y 213-240 que se recogen en la tabla 1. Los compuestos específicos especialmente preferidos de la fórmula (II) son los compuestos 2, 44-46, 94, 97-99, 106-114, 117-120, 122-127, 130-133,
150, 158-159, 161, 169, 172-174, 180-181, 184, 216-220, 222, 224, 227-230 y 233-234 que se recogen en la tabla 1.
Los compuestos adicionales de la fórmula (I) se representan mediante los compuestos de la fórmula (III), cuyos ejemplos específicos se recogen en la tabla 2. Las definiciones preferidas de los sustituyentes de los compuestos de fórmulas (I) y (II) se aplican también a los compuestos de la fórmula (III).
TABLA 2
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55
Los compuestos de esta invención pueden obtenerse por los siguientes esquemas generales de síntesis. Se pueden introducir modificaciones en estos esquemas para obtener cualquiera de los compuestos de esta invención. Dichas modificaciones son rutinarias y los expertos en química orgánica las conocen muy bien.
En general, la síntesis de los compuestos de esta invención une un sistema heterocíclico adecuado, E, con un fragmento de aminoácido modificado. Los heterociclos que se emplean para E son productos comerciales o compuestos que pueden obtenerse fácilmente a partir de heterociclos comerciales. Lo que se describe a continuación pone de manifiesto un esquema sintético apropiado para obtener una gran variedad de compuestos de la fórmula (I):
56
Síntesis de fragmentos de aminoácidos
A continuación se describen esquemas de síntesis de fragmentos de aminoácidos de la fórmula (V) que son útiles para obtener compuestos de la fórmula (I):
57
en la que:
el anillo "a" se elige entre el grupo formado por cicloalquilo, arilo y heterociclilo;
A se elige entre el grupo formado por: alquilo; alquenilo; alquinilo; alcoxi; cicloalquilo; cicloalquenilo; heterociclilo y arilo; dicho cicloalquilo, heterociclilo o arilo está unido opcionalmente a Q o N mediante un engarce de tipo alcoxi, -O-, amino, alquilo inferior, (alquilo inferior)-amino, carbonilo, amido, amido-alquilo, alcoxicarbonilo, carbonilalquiloxi, cicloalquilo o heterociclilo;
Q se elige entre el grupo formado por un enlace, >C=O, >S(O)_{2} y >C=S;
B se elige entre el grupo formado por H; alquilo inferior y un grupo protector de nitrógeno;
G se elige entre el grupo formado por H; alquilo inferior y un grupo protector de oxígeno;
R es un enlace o un engarce de tipo alquilo, arilo, heterociclilo o cicloalquilo;
C es un grupo funcional ácido que lleva una o dos cargas negativas a pH fisiológico, unido opcionalmente mediante enlace covalente a un OPG;
o una sal o éster de los mismos.
Con mayor preferencia, A-Q del compuesto de la fórmula (V) forman un grupo protector de amino (NPG); "a" es un arilo, con preferencia fenilo, y B y G son ambos hidrógeno. La fórmula general del fragmento aminoácido es la siguiente:
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Es todavía más preferible un fragmento de aminoácido de la fórmula (V), en la que R es un alquilo ramificado; incluso más preferido es un fragmento de aminoácido de la fórmula (V), en la que R es -CH_{2}-(CH_{3})_{2} y C es un grupo carboxilo.
Ácido 2-(S)-benciloxicarbonilamino-3-(4'-t-butoxicarbonilmetil)-bencenopropanoico
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2-(S)-benciloxicarbonilamino-3-(4'-trifluormetanosulfoniloxi)bencenopropanoato de bencilo
A una solución agitada del 2-(S)-benciloxicarbonilamino-3-(4'-hidroxi)bencenopropanoato de bencilo (Wade, R.; Bergel, F.; J. Chem. Soc. (C), pp. 592-5, 1967) (18,9 g, 46,7 mmoles) en cloruro de metileno (120 ml) y trietilamina (8,5 ml), enfriada a 0ºC, se le añade lentamente el anhídrido tríflico (8,4 ml, 51 mmoles). Se deja calentar la mezcla a t.amb. y se agita durante 1 hora. Se añade éter y se lava la fase orgánica con agua, hidróxido sódico 1N y salmuera, se seca y se filtra. Por evaporación de los disolventes se obtiene el 2-(S)-benciloxicarbonilamino-3-(4'-trifluormetanosulfoniloxi)bencenopropanoato de bencilo (24,7 g, 99%).
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2-(S)-benciloxicarbonilamino-3-(4'-alil)bencenopropanoato de bencilo
A una solución del 2-(S)-benciloxicarbonilamino-3-(4'-trifluormetanosulfoniloxi)bencenopropanoato de bencilo (24,7 g, 46,5 mmoles) en DMF (120 ml) se le añade el cloruro de litio (5,85 g) y aliltributil-estaño (12,7 ml, 41 mmoles). Se desgasifica la mezcla dos veces con vacío y se cubre con argón. Se le añade el cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (0,65 g) y se repite la desgasificación tres veces. Se agita la mezcla y se calienta a 90ºC durante 1,5 horas y después se enfría a t.amb. Se añade éter y se lava la fase orgánica con agua, fluoruro potásico acuoso y salmuera y se seca (MgSO_{4}). Por evaporación del disolvente y posterior cromatografía a través de gel de sílice (acetato de etilo al 15% en hexano) se obtiene el 2-(S)-benciloxicarbonilamino-3-(4'-alil)bencenopropanoato de bencilo (13,5 g, 68%).
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2-(S)-benciloxicarbonilamino-3-(4'-carboximetil)bencenopropanoato de bencilo
Se agita a t.amb. durante una noche una mezcla de 2-(S)-benciloxicarbonilamino-3-(4'-alil)bencenopropanoato de bencilo (15,4 g, 35,9 mmoles), N-óxido de N-metilmorfolina (5,81 g) y tetróxido de osmio (al 4% en agua, 0,3 ml) en agua (120 ml) y dioxano (350 ml). Se eliminan los disolventes con vacío. Se recoge el residuo en acetato de etilo, se lava con agua y salmuera y se seca (MgSO_{4}). Por evaporación del disolvente se obtiene el diol en bruto. Se agita a t.amb. durante 15 minutos una mezcla del diol en bruto y peryodato sódico (10 g) en THF (175 ml) y agua (150 ml). Se evapora el THF y se extrae el residuo con acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con agua y salmuera, se seca (MgSO_{4}), se filtra y se concentra, obteniéndose el 2-(S)-benciloxicarbonilamino-3-(4'-formilmetil)bencenopropanoato de bencilo en bruto, que se emplea sin purificación adicional.
A una solución agitada del 2-(S)-benciloxicarbonilamino-3-(4'-formilmetil)bencenopropanoato de bencilo en t-butanol (350 ml) se le añade el 2-metil-2-buteno (100 ml) y una solución de NaClO_{2} (32,6 g) y NaH_{2}PO_{4}\cdotH_{2}O (49,7 g) en agua (200 ml). Después de 1,5 horas se elimina el t-butanol a presión reducida. Se recoge el residuo en bicarbonato sódico acuoso y se lava con éter. Se acidifica la fase acuosa y se extrae con acetato de etilo. Por evaporación del acetato de etilo se obtiene el 2-(S)-benciloxicarbonilamino-3-(4'-carboximetil)bencenopropanoato de bencilo (7,5 g, 16,8 mmoles, 47% con respecto al 2-(S)-benciloxicarbonilamino-3-(4'-alil)bencenopropanoato de bencilo).
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2-(S)-benciloxicarbonilamino-3-(4'-t-butoxicarbonilmetil)bencenopropanoato de bencilo
A una solución del 2-(S)-benciloxicarbonilamino-3-(4'-carboximetil)bencenopropanoato de bencilo (7,5 g, 16,8 mmoles) en cloruro de metileno (75 ml), enfriada a -78ºC en un frasco a presión se le añade el isobutileno (75 ml) y ácido sulfúrico (0,5 ml). Se sella el frasco de presión y se agita la mezcla a t.amb. durante una noche. Se enfría la mezcla a -78ºC, se quita el tapón y se deja calentar la mezcla t.amb. con agitación. Se lava la solución con agua y NaHCO_{3} acuoso, se seca y se concentra. Por cromatografía del residuo a través de gel de sílice (acetato de etilo al 15% en hexano) se obtiene el 2-(S)-benciloxicarbonilamino-3-(4'-t-butoxicarbonilmetil)bencenopropanoato de bencilo (4,0 g, 48%).
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Ácido 2-(S)-benciloxicarbonilamino-3-(4'-t-butoxicarbonilmetil)bencenopropanoico
A una mezcla agitada del 2-(S)-benciloxicarbonilamino-3-(4'-t-butoxicarbonilmetil)bencenopropanoato de bencilo (1,1 g, 2,0 mmoles) en metanol (16 ml) y agua (4 ml), enfriada a 0ºC, se le añade una solución de hidróxido de litio hidratado (0,168 g) en agua (1 ml). Después de 30 minutos a 0ºC y 1,5 horas a t.amb. se filtra la mezcla y se elimina el metanol a presión reducida. Se diluye el residuo con agua, se enfría a 0ºC, y se le añade por goteo H_{2}SO_{4} 1N para ajustar el pH a 3. Se recoge por filtración el sólido precipitado, se lava con agua y se seca, obteniéndose el ácido 2-(S)-benciloxicarbonilamino-3-(4'-t-butoxicarbonilmetil)-bencenopropanoico (0,85 g, 100%).
Ácido 2-(S)-benciloxicarbonilamino-3-[4'-(1''-t-butoxicarbonil-2''-trimetilsililetiloxi)etil]bencenopropanoico
60
2-(S)-benciloxicarbonilamino-3-[4'-(1''-t-butoxicarbonil-2''-trimetilsililetiloxi)etil]bencenopropanoato de bencilo
A una solución agitada del 2-(S)-benciloxicarbonilamino-3-(4'-t-butoxicarbonilmetil)bencenopropanoato de bencilo (3,01 g, 5,97 mmoles) en THF (50 ml) enfriada a -78ºC se le añade la bis(trimetilsilil)amida sódica (1M en THF, 13,1 ml). Después de 30 minutos se añade el TMSCH_{2}CH_{2}OCH_{2}Cl (1,27 ml, 7,17 mmoles). Se agita la mezcla durante 1 hora, se interrumpe la reacción con una solución saturada de cloruro amónico y se calienta a t.amb. Se evapora el disolvente y se recoge el residuo en acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con agua, se seca (MgSO_{4}), se filtra y se concentra. Por cromatografía del residuo a través de gel de sílice (acetato de etilo/hexano = 1/9) se obtiene el 2-(S)-benciloxicarbonilamino-3-[4'-(1''-t-butoxicarbonil-2''-trimetilsililetiloxi)etil]bencenopropanoato de bencilo (2,87 g, 4,5 mmoles, 75%).
Ácido 2-(S)-benciloxicarbonilamino-3-[4'-(1''-t-butoxicarbonil-2''-trimetilsililetiloxi)etil]bencenopropanoico
Se agita a t.amb. durante 2 días una mezcla de 2-(S)-benciloxicarbonilamino-3-[4'-(1''-t-butoxicarbonil-2''-trimetilsililetiloxi)etil]bencenopropanoato de bencilo (1,18 g, 1,86 mmoles) e hidróxido de litio hidratado (0,098 g, 2,32 mmoles) en THF (30 ml) y agua (4 ml). Se concentra la mezcla, se diluye con HCl 1M (2,5 ml) y se extrae con acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con agua, se seca (MgSO_{4}), se filtra y se concentra. Por cromatografía del residuo a través de gel de sílice (cloruro de metileno/metanol/ácido acético = 95/5/0,05) se obtiene el ácido 2-(S)-benciloxicarbonilamino-3-[4'-(1''-t-butoxicarbonil-2''-trimetilsililetiloxi)etil]bencenopropanoico (0,93 g, 1,69 mmoles, 91%).
Ácido 2-(S)-t-butoxicarbonilamino-3-[4'-(1''-t-butoxicarbonil-1''-metil)etil]bencenopropanoico
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2-(S)-t-butoxicarbonilamino-3-(4'-t-butoxicarbonilmetil)bencenopropanoato de bencilo
En atmósfera de nitrógeno se calienta a 85ºC durante 2 horas una mezcla de 2-(S)-t-butoxicarbonilamino-3-[(4'-carboximetil)benceno)propanoato de bencilo (J.W. Tilley y col., J. Org. Chem. 55, pp. 906-10, 1990) (6,67 g, 16,2 mmoles) y di-t-butil-acetal de la dimetilformamida (19,4 ml, 80,9 mmoles) en tolueno (120 ml). Se diluye la mezcla con acetato de etilo, se lava con agua, se seca, se filtra y se concentra. Por cromatografía del residuo a través de gel de sílice (acetato de etilo al 15% en hexano) se obtiene el 2-(S)-t-butoxicarbonilamino-3-(4't-butoxicarbonilmetil)bencenopropanoato de bencilo (3,77 g, 50%).
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2-(S)-t-butoxicarbonilamino-3-[4'-(1''-t-butoxicarbonil-1''-metil)-etil]bencenopropanoato de bencilo
Se añade mediante cánula durante 25 minutos una solución enfriada (-78ºC) del 2-(S)-t-butoxicarbonilamino-3-[4'-(t-butoxicarbonilmetil)benceno]propanoato de bencilo (3,77 g, 8,06 mmoles) en THF (20 ml) sobre una solución agitada de la bis(trimetilsilil)amida potásica (0,8 M en THF, 21,2 ml, 16,9 mmoles) a -78ºC. Después de 30 minutos a -78ºC se añade el yodometano (0,75 ml, 12 mmoles). Después de 1 hora y 45 minutos a -78ºC se vierte la mezcla sobre ácido cítrico del 10% frío (300 ml). Se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con una solución acuosa de Na_{2}S_{2}O_{3}, una solución saturada de NaHCO_{3} y salmuera, se seca (MgSO_{4}), se filtra y se concentra. Se somete el residuo dos veces más a las mismas condiciones de alquilación para introducir el segundo grupo metilo. Por cromatografía a través de gel de sílice se obtiene el 2-(S)-t-butoxicarbonilamino-3-[4'-(1''-t-butoxicarbonil-1''-metil)etil]bencenopropanoato de bencilo (3,36 g, 6,78 mmoles, 84%).
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Ácido 2-(S)-t-butoxicarbonilamino-3-[4'-(1''-t-butoxicarbonil-1''-metil)etil]bencenopropanoico
Se calienta a 70-75ºC durante 15 minutos una mezcla de 2-(S)-t-butoxicarbonilamino-3-[4'-(1''-t-butoxioxicarbonil-1''- metil)etil)bencenopropanoato de bencilo (3,92 g, 7,91 mmoles), Pd al 10% sobre C (1,25 g) y ciclohexeno (8,01 ml, 79 mmoles) en etanol (125 ml). Se enfría la mezcla y se filtra. Por evaporación de los disolventes se obtiene el ácido 2-(S)-t-butoxicarbonilamino-3-[4'-(1''-t-butoxicarbonil-1''-metil)etil]bencenopropanoico (3,20 g, 99%).
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Ácido 2-(S)-t-butoxicarbonilamino-3-[4'-(1''-benciloxicarbonil-1''-metil)etil]bencenopropanoico
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2-(S)-t-butoxicarbonilamino-3-(4'-benciloxicarbonilmetil)bencenopropanoato de bencilo
A una solución agitada del 2-(S)-t-butoxicarbonilamino-3-(4'-carboximetil)benceno]propanoato de bencilo (7,6 g, 18,4 mmoles) en acetonitrilo (150 ml), enfriada a 0ºC, se le añade en atmósfera de nitrógeno el DBU (3,03 ml, 20,3 mmoles) y bromuro de bencilo (2,41 ml, 20,3 mmoles). Se retira el baño de enfriamiento y se agita la mezcla a t.amb. durante 5 horas. Se añade cloruro amónico acuoso y se extrae la mezcla con acetato de etilo. Se seca la fase orgánica, se filtra y se concentra. Por cromatografía del residuo a través de gel de sílice (acetato de etilo del 10% al 20% en hexano) se obtiene el 2-(S)-t-butoxicarbonilamino-3-(4'-benciloxicarbonilmetil)bencenopropanoato de bencilo (9,7 g, 100%).
2-(S)-t-butoxicarbonilamino-3-[4'-(1''-benciloxicarbonil-1''-metil)etil]bencenopropanoato de bencilo
Mediante una cánula se añade lentamente a -78ºC una solución enfriada (-78ºC) del 2-(S)-t-butoxicarbonilamino-3-[4'-(benciloxicarbonilmetil)benceno]propanoato de bencilo (7,20 g, 14,3 mmoles) en THF (48 ml) sobre una solución agitada del bis(trimetilsilil)amida potásica (0,8M en THF, 37,5 ml, 30,0 mmoles). Después de 30 minutos a -78ºC se añade el yodometano (1,3 ml, 21 mmoles). Después de 1 hora y 45 minutos a -78ºC se vierte la mezcla sobre ácido cítrico del 10% frío (300 ml). Se extrae la fase acuosa con acetato de etilo y se lava la fase orgánica con Na_{2}S_{2}O_{3} al 10%, una solución saturada de NaHCO_{3}, agua y salmuera. Se seca la fase orgánica (MgSO_{4}), se filtra y se concentra. Se somete el residuo dos veces más a las mismas condiciones de alquilación para introducir el segundo grupo metilo. Por cromatografía a través de gel de sílice (acetato de etilo del 10% al 15% en hexano) se obtiene el 2-(S)-t-butoxicarbonilamino-3-[4'-(1''-benciloxicarbonil-1''-metil)etil]bencenopropanoato de bencilo (6,10 g, 11,5 mmoles, 80%).
Ácido 2-(S)-t-butoxicarbonilamino-3-[4'-(1''-benciloxicarbonil-1''-metil)etil]bencenopropanoico
A una solución agitada del 2-(S)-t-butoxicarbonilamino-3-[4'-(1''-benciloxicarbonil-1''-metil)etil]bencenopropanoato de bencilo (5,39 g, 10,2 mmoles) en metanol (125 ml) y THF (230 ml) se le añade a 0ºC una solución fría de hidróxido de litio (0,86 g, 20,4 mmoles) en agua (125 mL). Después de 2,5 horas a 0ºC se diluye la mezcla con agua (250 ml) y se lava 3 veces con éter. Se acidifica la fase acuosa con ácido cítrico del 10% y se extrae con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua y salmuera, se secan (Na_{2}SO_{4}), se filtran y se concentran, obteniéndose el ácido 2-(S)-t-butoxicarbonilamin3-[4'-(1''-benciloxicarbonil-1''-metil)etil)bencenopropanoico (4,13 g, 9,36 mmoles, 92%).
Ácido 2-(S)-t-butoxicarbonilamino-3-[4'-(1''-trimetilsililetiloxicarbonil-1''-metil)etil]bencenopropanoico
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2-(S)-t-butoxicarbonilamino-3-(4'-trimetilsililetiloxicarbonilmetil)bencenopropanoato de bencilo
A una suspensión agitada del yoduro de 2-cloro-1-metilpiridinio (2,02 g, 7,89 mmoles) en cloruro de metileno (3 ml) se le añade el 2-(S)-t-butoxicarbonilamino-3-(4'-carboximetil)bencenopropanoato de bencilo (2,17 g, 5,26 mmoles), 2-trimetilsililetanol (1,13 ml, 7,89 mmoles) y trietilamina (2,27 ml, 16,3 mmoles) en cloruro de metileno (12 ml). Después de 10 horas se añaden agua y acetato de etilo, se lava la fase orgánica con agua y salmuera, se seca (MgSO_{4}), se filtra y se concentra. Por cromatografía del residuo a través de gel de sílice (acetato de etilo al 5% en hexano) se obtiene el 2-(S)-t-butoxicarbonilamino-3-(4'-trimetilsililetiloxicarbonilmetil)bencenopropanoato de bencilo (2,72 g, 100%).
2-(S)-t-butoxicarbonilamino-3-[4'-(1''-trimetilsililetiloxicarbonil-1''-metil)etil]bencenopropanoato de bencilo
A una solución agitada del 2-(S)-t-butoxicarbonilamino-3-(4'-trimetilsililetiloxicarbonilmetil)bencenopropanoato de bencilo (4,29 g, 8,8 mmoles) en THF (40 ml), enfriada a -78ºC, se le añade una solución de bis(trimetilsilil)amida de litio (1M en THF, 19,2 ml, 19 mmoles). Pasados 45 minutos se añade el yodometano (1,04 ml, 18 mmoles) y se continúa la agitación durante 1,5 horas más. Se añade ácido acético (5 ml) y se deja calentar la mezcla t.amb. Se añade éter (500 ml), se lava la fase orgánica con ácido cítrico del 10%, NaHCO_{3} del 10%, NaOH 1 M y salmuera, se seca (MgSO_{4}), y se concentra. Se somete el residuo a las mismas condiciones de reacción empleando la bis(trimetilsilil)amida potásica como base con el fin de introducir el segundo grupo metilo. Se obtiene el 2-(S)-t-butoxicarbonilamino-3-[4'-(1''-trimetilsililetiloxicarbonil-1''-metil)etil]bencenopropanoato de bencilo en forma de aceite amarillo (2,0 g, 69%).
Ácido 2-(S)-t-butoxicarbonilamino-3-[4'-(1''-trimetilsililetiloxicarbonil-1''-metil)etil]bencenopropanoico
Se hidrogena una mezcla de 2-(S)-t-butoxicarbonilamino-3-[4-(1''-trimetilsililetiloxicarbonil-1''-metil)etil]bencenopropanoato de bencilo (0,823 g, 1,52 mmoles) y Pd al 10% sobre C (0,082 g) en etanol (10 ml) con una presión de hidrógeno de 1 atmósfera durante 1 hora. Se separa el catalizador por filtración y se evapora el disolvente, obteniéndose el ácido 2-(S)-t-butoxicarbonilamino-3-[4'-(1''-trimetilsililetiloxicarbonil-1''-metil)etil]bencenopropanoico en forma de aceite incoloro (0,65 g, 96%).
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Ácido 2-(S)-t-butoxicarbonilamino-3-[4'-(1''-(R,S)-trimetilsililetiloxicarbonil)etil]bencenopropanoico 
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2-(S)-t-butoxicarbonilamino-3-[4'-(1''-(R,S)-trimetilsililetiloxicarbonil)etil]bencenopropanoato de bencilo
A una solución agitada del 2-(S)-t-butoxicarbonilamino-3-(4'-trimetilsililetiloxicarbonilmetil)bencenopropanoato de bencilo (4,29 g, 8,8 mmoles) en THF (40 ml) enfriada a -78ºC se le añade una solución de bis(trimetilsilil)amida de litio (1 M en THF, 19,2 ml, 19,2 mmoles). Después de 45 minutos se añade el yodometano (1,04 ml, 18 mmoles) y se continúa la agitación durante 1,5 horas. Se añade ácido acético (5 ml), se calienta la mezcla a t.amb. y se le añade éter (500 ml). Se lava la solución con ácido cítrico del 10%, NaHCO_{3} del 10%, NaOH 1M y salmuera. Se seca la fase orgánica (MgSO_{4}) y se concentra, obteniéndose el 2-(S)-t-butoxicarbonilamino-3-[4'-(1''-(R,S)-trimetilsililetiloxicarbonil)etil]bencenopropanoato de bencilo (4,35 g, 98%).
La conversión en el ácido 2-(S)-t-butoxicarbonilamino-3-[4'-(1''-(R,S)trimetilsililetiloxicarbonil)etil)bencenopropanoico de la misma manera que se ha descrito antes para la desprotección del 2-(S)-t-butoxicarbonilamino-3-[4'-(1''-trimetilsililetiloxicaxbonil-1''-metil)etil]bencenopropanoato de bencilo.
Ácido 2-(R,S)-benciloxicarbonilamino-3-[4'-(1''-t-butoxicarbonil)ciclopentil]bencenopropanoico
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1-(4-metilfenil)(4-metilfenil)ciclopentano-carboxilato de t-butilo
A una suspensión del ácido 1-(4-metilfenil)ciclopentano-carboxílico (3,00 g, 14,7 mmoles) en diclorometano (50 ml) se le añade a 0ºC el cloruro de oxalilo (1,54 ml, 17,4 mmoles) y la DMF (2 gotas). Se agita la mezcla a 0ºC durante 1 hora y a t.amb. durante 2 horas. Se concentra la solución, se diluye con THF (40 ml) y se enfría a 0ºC. Se añade lentamente el t-butóxido potásico (1,80 g 16,2 mmoles) en THF (20 ml) y se agita la mezcla durante una noche a t. amb. Se añade más t-butóxido potásico (0,660 g, 5,88 mmoles). Después de 20 minutos se concentra la solución a sequedad y se recoge en acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con ácido cítrico del 10%, una solución saturada de NaHCO_{3} y salmuera, se seca (MgSO_{4}) y se concentra. Por cromatografía de columna flash (acetato de etilo al 10% en hexano) se obtiene el 1-(4-metilfenil)ciclopentano-carboxilato de t-butilo (3,27 g, 87%).
1-(4-bromometilfenil)ciclopentano-carboxilato de t-butilo
A una solución del 1-(4-metilfenil)ciclopentano-carboxilato de t-butilo (2,00 g, 7,68 mmoles) en CCl_{4} (80 ml) se le añade la N-bromosuccinimida (1,37 g, 7,68 mmoles) y peróxido de benzoílo (0,050 g). Se calienta esta mezcla a reflujo y se mantiene en reflujo durante 2 horas empleando una lámpara de luz solar (250 W). Se añade más N-bromosuccinimida (0,34 g, 1,9 mmoles) y después de 20 minutos se concentra la solución a 40 ml. Se separa el precipitado blanco por filtración. Se concentra el líquido filtrado, obteniéndose el 1-(4-bromometilfenil)ciclopentanocarboxilato de t-butilo (2,9 g, 100%) en forma de aceite amarillo que se emplea sin purificación adicional.
2-(R,S)-benciloxicarbonilamino-3-[4'-(1''-t-butoxicarbonil)ciclopentil]bencenopropanoato de etilo
A una solución agitada del 1-(4-bromometilfenil)ciclopentano-carboxilato de t-butilo (1,00 g, 2,95 mmoles) y éster etílico de la N-(difenilmetileno)-glicina (0,788 g, 2,95 mmoles) en THF (12 ml) se le añade a 0ºC durante 10 minutos la bis(trimetilsilil)amida sódica (1M en THF, 3,54 ml, 3,54 mmoles). Pasados 40 minutos se filtra la mezcla y se concentra. Se disuelve el residuo en acetato de etilo. Se lava con ácido cítrico del 10%, una solución saturada de NaHCO_{3} y salmuera y se seca (MgSO_{4}). Por evaporación del disolvente se obtiene el 2-(R,S)-difenilmetilenoamino-3-[4'-(1''-t-butoxicarbonil)ciclopentil]bencenopropanoato de etilo que se hidroliza por agitación en metanol (6 ml), agua (3 ml) y ácido acético (3 ml) durante 2 horas. Se basifica la mezcla con carbonato sódico se le añade y cloroformiato de bencilo (0,422 ml, 2,95 mmoles). Después de 1 hora se añaden agua y acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con ácido cítrico del 10%, una solución saturada de NaHCO_{3} y salmuera, se seca (MgSO_{4}) y se concentra. Por cromatografía flash (acetato de etilo al 20% en hexano) se obtiene el 2-(R,S)-benciloxicarbonilamino-3-[4'-(1''-t-butoxicarbonil)ciclopentil]bencenopropanoato de etilo (0,475 g, 0,958 mmoles, 32% con respecto al 1-(4-bromometilfenil)ciclopentano-carboxilato de t-butilo).
Ácido 2-(R,S)-benciloxicarbonilamino-3-[4'-(1''-t-butoxicarbonil)ciclopentil]bencenopropanoico
Se agita durante 2 horas una mezcla del 2-(R,S)-benciloxicarbonilamino-3-[4'-(1''-t-butoxicarbonil)ciclopentil]bencenopropanoato de etilo (0,475 g, 0,96 mmoles) y LiOH acuoso (1M, 1,44 ml) en THF (3 ml). Se añade HCl acuoso (1M, 2 ml) y se extrae la mezcla con acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con salmuera, se seca (MgSO_{4}) y se concentra, obteniéndose el ácido 2-(R,S)-benciloxicarbonilamino-3-[4'-(1''-t-butoxicarbonil)ciclopentil)bencenopropanoico (0,430 g, 96%).
Ácido 2-(R,S)-benciloxicarbonilamino-3-[4'-(1''-t-butoxicarbonil-1''-metil)etil]bencenopropanoico
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4-metilfenilacetato de t-butilo
A una solución agitada del ácido 4-metilfenilacético (20,6 g, 137 mmoles) en cloruro de metileno (100 ml) en un frasco de presión enfriado con un baño de hielo seco/acetona se le añade isobuteno (190 ml) y después ácido sulfúrico concentrado (2,5 ml). Pasadas 36 horas se enfría la mezcla (baño de hielo seco/acetona) y se elimina el isobuteno con una suave corriente de nitrógeno. Se trata el residuo con NaHCO_{3} del 10% y se extrae con cloruro de metileno (3x 100 ml). Se reúnen los extractos de cloruro de metileno, se lavan con NaHCO_{3} del 10% y salmuera y se secan (Na_{2}SO_{4}). Por evaporación del disolvente se obtiene el 4-metilfenilacetato de t-butilo en forma de aceite incoloro (25 g, 90%).
2-(4-metilfenil)-2,2-dimetilacetato de t-butilo
A una solución agitada del t-butóxido potásico (1 M en THF, 100 ml) en THF (150 ml) enfriada a 0ºC en atmósfera de argón se le añade el 4-metilfenilacetato de t-butilo (19,3 g, 93,5 mmoles) en THF (50 ml). Después de 30 minutos se añade el yodometano (7 ml) en THF (10 ml) durante 15 minutos y se agita la mezcla durante 45 min. Se añade más t-butóxido potásico (1 M en THF, 120 ml) y, después de 1 hora, se añade el yodometano (8 ml) en THF (25 ml). Se deja calentar la mezcla a t.amb. durante una noche y se evapora el disolvente. Se recoge el residuo en ácido sulfúrico 1N (250 ml) y se extrae con éter (3x100 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan (Na_{2}SO_{4}) y se concentran, obteniéndose el 2-(4-metilfenil)-2,2-dimetilacetato de t-butilo en forma de aceite ligeramente amarillo (19,4 g, 83 mmoles, 89%).
2-(4-bromometilfenil)-2,2-dimetilacetato de t-butilo
A una solución del 2-(4-metilfenil)-2,2-dimetilacetato de t-butilo (19,4 g, 83 mmoles) en tetracloruro de carbono (350 ml) se le añade la N-bromosuccinimida (16,2 g, 92 mmoles) y peróxido de benzoílo (0,5 g). Se calienta la mezcla a reflujo durante 1 hora. Se enfría la mezcla a t.amb. y se separa el precipitado por filtración. Se lava el líquido filtrado con NaHCO_{3} al 10% y salmuera, se seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra, obteniéndose el 2-(4-bromometilfenil)-2,2-dimetilacetato de t-butilo en forma de aceite ligeramente amarillo (26,4 g, 100%).
2-(R,S)-benciloxicarbonilamino-3-[4'-(1''-t-butoxicarbonil-1''-metil)etil]bencenopropanoato de etilo
A una solución agitada del 2-(4-bromometilfenil)-2,2-dimetilacetato de t-butilo (6,3 g, 20 mmoles) en THF (60 ml), enfriada con hielo, se le añade el éster etílico de la N-(difenilmetileno)glicina (5,6 g, 21 mmoles). Pasados 10 minutos se añade en una porción la bis(trimetilsilil)amida sódica (2M en THF, 11 ml). Se enfría la mezcla a 0ºC durante 1 hora. Se separa el sólido precipitado y se evapora el disolvente. Se recoge el residuo en ácido acético (20 ml), agua (20 ml) y metanol (40 ml) y se agita a t.amb. durante 3 horas. Se evapora el metanol y se lava la fase acuosa con una mezcla 1/1 de hexano/éter (2x50 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se extraen con agua (2x25 ml), se reúnen las fases acuosas y se enfrían con hielo. Se ajusta el pH aproximadamente a 7 con carbonato sódico. Se añade dioxano (60 ml) y después cloroformiato de bencilo (3,6 ml, 25 mmoles). Se agita la mezcla en hielo durante 1 hora, se diluye con agua (100 ml), se acidifica a pH 3 con ácido sulfúrico 1N y se extrae con acetato de etilo (3x100 ml). Se reúnen los extractos de acetato de etilo, se lavan con salmuera, se secan (Na_{2}SO_{4}) y se concentran, obteniéndose el 2-(R,S)-benciloxicarbonilamino-3-[4'-(1''-t-butoxicarbonil-1''-metil)etil]bencenopropanoato de etilo en bruto, en forma de aceite ligeramente amarillo (9,4 g). Se repite la reacción con 20 g (63,6 mmoles) del 2-(4'-bromometilfenil)-2,2-dimetilacetato de t-butilo para obtener más 2-(R,S)-benciloxicarbonilamino-[4'-(1''-t-butoxicarbonil-1''-metil)etil]bencenopropanoato de etilo (30 g). Se reúnen los dos lotes y se purifican por cromatografía a través de gel de sílice (mezcla 9/1 de hexano/acetato de etilo), obteniéndose el 2-(R,S)-benciloxicarbonilamino-3-[4'-(1''-t-butoxicarbonil-1''-metil)etil]bencenopropanoato de etilo en forma de aceite incoloro (23,7 g, 50,6 mmoles, 54% con respecto al 2-(4-bromometil)fenil-2,2-dimetilacetato de t-butilo).
Se obtiene el ácido 2-(R,S)-benciloxicarbonilamino-3-[4'-(1''-t-butoxicarbonil-1''-metil)etil]bencenopropanoico por hidrólisis con hidróxido de litio del 2-(R,S)-benciloxicarbonilamino-[4'-(1''-t-butoxicarbonil-1''-metil)etil]bencenopropanoato de etilo por un procedimiento similar al descrito antes para la síntesis del ácido 2-(R,S)-benciloxicarbonilamino-3-[4'-(1''-t-butoxicarbonil)ciclopentil]bencenopropanoico.
Ácido 2-(S)-t-butoxicarbonilamino-3-[4'-(1''-t-butoxicarbonil)ciclopropil]bencenopropanoico
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Ácido 1-(4-yodofenil)ciclopropano-1-carboxílico
Se agita una mezcla del ácido 1-fenilciclopropano-carboxílico (16,5 g, 101 mmoles), yodato sódico (5,04 g) y ácido sulfúrico concentrado (1 ml) en ácido acético (70 ml) y se calienta a 70ºC durante 2 días. Se añaden más yodato sódico (1,88 g) y ácido sulfúrico (1 ml) y se continúa la agitación durante 1 día. Se evapora el ácido acético y se reparte el residuo entre acetato de etilo y agua. Se lava la fase orgánica con tiosulfato sódico acuosa, se seca, se filtra y se concentra. Se recristaliza el residuo sólido en metanol/agua, obteniéndose el ácido 1-(4-yodofenil)ciclopropano-1-carboxílico (7,98 g, 27 mmoles, 27%).
1-(4-yodofenil)ciclopropano-1-carboxilato de t-butilo
A una solución del ácido 1-(4-yodofenil)ciclopropano-1-carboxílico (7,98 g, 27 mmoles) en cloruro de metileno (200 ml) que contiene DMF (0,25 ml) se le añade por goteo durante 30 minutos el cloruro de oxalilo (3,2 ml). Se agita la mezcla durante 1 hora y se elimina el disolvente a presión reducida. Se recoge el residuo en THF (100 ml) y se le añade t-butóxido potásico (1M en THF, 35 ml). Pasados 30 minutos se diluye la mezcla con hexano, se lava con agua, se seca, se filtra y se concentra. Se recristaliza el residuo sólido en metanol, obteniéndose el 1-(4-yodofenil)ciclopropano-1-carboxilato de t-butilo (5,74 g, 16,6 mmoles, 62%).
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2-(S)-t-butoxi-carbonilamino-3-[4'-(1''-t-butoxicarbonil)ciclopropil]bencenopropanoato de bencilo
Se somete a ultrasonidos a 40ºC durante 40 minutos y en atmósfera de argón una suspensión de cinc (0,874 g) en THF con dibromoetano (0,02 ml). Se añaden el éster bencílico de la N-Boc-yodo-L-alanina (4,20 g, 10,4 mmoles) y dimetilacetamida (5 ml) y se calienta la mezcla a 55ºC durante 1 hora. Se añade el 1-(4-yodofenil)-ciclopropano-1-carboxilato de t-butilo (3,26 g, 9,48 mmoles) en dimetilacetamida (10 ml) y después el tris(dibencilideno-acetona)dipaladio (0) (0,33 g) y la tri-o-tolil-fosfina (0,398 g). Se continúa el calentamiento en atmósfera de argón durante 16 horas. Se diluye la mezcla con acetato de etilo, se lava con agua, se seca, se filtra y se concentra. Por cromatografía del residuo a través de gel de sílice (de cloruro de metileno/hexano 1/3 a cloruro de metileno/acetato de etilo 95/5), obteniéndose el 2-(S)-t-butoxi-carbonilamino-3-[4'-(1''-t-butoxicarbonil)ciclopropil]bencenopropanoato de bencilo (3,15 g, 6,36 mmoles, 67%).
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Ácido 2-(S)-t-butoxicarbonilamino-3-[4'-(1''-t-butoxicarbonil)ciclopropil]bencenopropanoico
Se agita a t.amb. durante 16 horas una mezcla del 2-(S)-t-butoxi-carbonilamino-3-[4'-(1''-t-butoxicarbonil)ciclopropil]bencenopropanoato de bencilo (3,92 g, 7,92 mmoles) e hidróxido de litio hidratado (0,60 g) en THF (10 ml) y agua (5 ml). Se acidifica la mezcla con bisulfato potásico (2N) y se reparte entre acetato de etilo y agua. Se separa la fase orgánica, se seca, se filtra y se concentra. Por cromatografía del residuo a través de gel de sílice (de cloruro de metileno/hexano a cloruro de metileno/acetato de etilo) se obtiene el ácido 2-(S)-t-butoxicarbonilamino-3-[4'-(1''-t-butoxicarbonil)ciclopropil]bencenopropanoico (2,13 g, 5,25 mmoles, 66%) en forma de aceite, que cristaliza en reposo.
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Ácido 2-(R,S)-t-butoxicarbonilamino-3-[4'-(1''-t-butoxicarbonil-1''-metil)etil]bencenopropanoico 
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69 
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(1'-etoxicarbonil-1'-metil)etilbencen
En atmósfera de argón a una solución de fenilacetato de etilo (32,8 g, 200 mmoles) en THF (1000 ml) se le añade la bistrimetilsililamida sódica (2M en THF, 100 ml). Pasados 45 minutos se añade el yoduro de metilo (13 ml) en 15 minutos y se agita la mezcla a t.amb. durante 30 minutos. Se añade más bistrimetilsililamida sódica (2M en THF, 100 ml) y, pasados 30 minutos, se añade el yoduro de metilo (14 ml). Después de 30 minutos se diluye la mezcla con hexano y se lava con agua. Se seca la fase orgánica, se filtra y se concentra, obteniéndose el (1'-etoxicarbonil-1'-metil)etilbenceno (28,0 g, 146 mmoles, 73%).
4-yodo-(1'-carboxi-1'-metil)etilbenceno
Se agita una mezcla del (1'-etoxicarbonil-1'-metil)etilbenceno (28,0 g, 146 mmoles), yodo (24,7 g), yodato sódico (7,1 g) y ácido sulfúrico concentrado (4 ml) en ácido acético (200 ml) y se calienta a 55ºC durante 90 horas. Se evapora el disolvente y se reparte el residuo entre agua y hexano. Se lava la fase orgánica con una solución acuosa de tiosulfato sódico, se seca, se filtra y se concentra. Se recoge el residuo en etanol (200 ml) y agua (100 ml) y se le añade hidróxido potásico (20 g). Se calienta la mezcla a reflujo durante 5 horas y se enfría a t.amb. Se lava la mezcla con hexano. Se acidifica la fase acuosa con ácido clorhídrico concentrado y se extrae con hexano. Se seca la fase orgánica, se filtra y se concentra, obteniéndose el 4-yodo-(1'-carboxi-1'-metil)etilbenceno en forma de sólido (19,6 g, 67 mmoles, 47%).
4-yodo-(1'-t-butoxicarbonil-1'-metil)etilbenceno
A una solución del 4-yodo-(1'-carboxi-1'-metil)etilbenceno (18,7 g, 64,3 mmoles) en cloruro de metileno (150 ml) se le añade por goteo la dimetilformamida (0,5 ml) y después el cloruro de oxalilo (10 ml). Después de 1 hora se evapora el disolvente y se recoge el residuo en THF (100 ml) y se enfría con hielo. Se añade en 20 minutos el t-butóxido potásico (1M en THF, 75 ml). Se diluye la mezcla con hexano, se lava con agua, se seca, se filtra y se concentra. Se tritura el residuo con metanol/agua, obteniéndose el 4-yodo-(1'-t-butoxicarbonil-1'-metil)etilbenceno en forma de sólido (18,1 g, 52,1 mmoles, 81%).
2-t-butoxicarbonilamino-3-[4'-(1''-t-butoxicarbonil-1''-metil)etil]bencenopropenoato de bencilo
Se desgasifica una mezcla de (2-t-butoxicarbonilamino)acrilato de bencilo (8,00 g, 27,9 mmoles), 4-yodo-(1'-t-butoxicarbonil-1'-metil)etilbenceno (7,03 g, 20,3 mmoles), bicarbonato sódico (4,03 g), cloruro de tetrabutilamonio hidratado (6,47 g) y acetato de paladio (0,41 g) en dimetilformamida (100 ml) y se cubre con argón, tres veces. Se calienta la mezcla en atmósfera de argón a 80ºC durante 5 horas. Se enfría la mezcla, se diluye con acetato de etilo/ hexano y se lava con agua. Se seca la fase orgánica, se filtra y se concentra. Por cromatografía del residuo a través de gel de sílice (acetato de etilo/hexano de 98/2 a 9/1) se obtiene el 2-t-butoxicarbonilamino-3-[4'-(1''-t-butoxicarbonil-1''-metil)etil]bencenopropenoato de bencilo en forma de aceite, que solidifica por trituración con hexano (7,24 g, 14,6 mmoles, 72%).
Ácido 2-(R,S)-t-butoxicarbonilamino-3-[4'-(1''-t-butoxicarbonil-1''-metil)etil]bencenopropanoico
En un aparato Parr se hidrogena durante 26 horas una mezcla del 2-t-butoxicarbonilamino-3-[4'-(1''-t-butoxicarbonil-1''-metil)etil]bencenopropenoato de bencilo (7,39 g, 14,9 mmoles) y Pd al 10% sobre C (0,202 g) en etanol (75 ml) con una presión de hidrógeno de 45 psi. Se separa el catalizador por filtración y se evapora el disolvente. Se cristaliza el residuo en hexano, obteniéndose el ácido 2-(R,S)-t-butoxicarbonilamino-3-[4'-(1''-t-butoxicarbonil-1''-metil)etil]bencenopropanoico (4,67 g, 11,5 mmoles, 77%).
Ácido 2-(S)-t-butoxicarbonilamino-3-[4'-(1''-hidroxi-1''-metoxicarbonil)metil]bencenopropanoico
70
2-(S)-t-butoxicarbonilamino-3-[4'-(1''-hidroxi-1''-metoxicarbonil)metil]bencenopropanoato de bencilo
A una solución agitada del 2-(S)-t-butoxicarbonilamino-3-(4'-metoxicarbonilmetil)bencenopropanoato de bencilo (1,28 g, 3,0 mmoles) en THF seco (15 ml) enfriada a -78ºC se le añade en atmósfera de argón una solución enfriada (-78ºC) de la bis(trimetilsilil)amida potásica (0,81 M en THF, 9,3 ml, 7,5 mmoles). Después de 45 minutos se añade la N-fenilsulfonilfeniloxaziridina (1,18 g, 4,5 mmoles) en THF (15 ml) enfriada a -78ºC y se agita la mezcla a -78ºC durante 40 minutos. Se interrumpe la reacción con una solución saturada de NH_{4}Cl (10 ml) y se extrae la mezcla con éter y acetato de etilo. Se reúnen los extractos, se lavan con una solución saturada de NH_{4}Cl, NaHCO_{3} al 5%, HCl 0,5 N y salmuera, se seca (MgSO_{4}) y se concentra. Por cromatografía del residuo a través de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 4/1) se obtiene el 2-(S)-t-butoxicarbonilamino-3-[4'-(1''-hidroxi-1''-metoxicarbonil)metil]bencenopropanoato de bencilo (1,02 g, 77%).
Ácido 2-(S)-t-butoxicarbonilamino-3-[4'-(1''-hidroxi-1''-metoxicarbonil)metil]bencenopropanoico
Se hidrogena durante 30 minutos una mezcla del 2-(S)-t-butoxicarbonilamino-3-[4'-(1''-hidroxi-1''-metoxicarbonil)metil]bencenopropanoato de bencilo (0,330 g, 0,744 mmoles) y Pd al 5% sobre C (0,050 g) en etanol (10 ml) con una presión de hidrógeno de 1 atmósfera. Se separa el catalizador por filtración y se evapora el disolvente, obteniéndose el ácido 2-(S)-t-butoxicarbonilamino-[4'-(1''-hidroxi-1''-metoxicarbonil)metil]bencenopropanoico.
Ácido 2-(R,S)-(N-metil-N-benciloxicarbonilamino)-3-[4'-(1''-t-butoxicarbonil-1''-metil)etil]bencenopropanoico
71
A una solución del ácido 2-(R,S)-benciloxicarbonilamino-3-[4'-(1''-t-butoxicarbonil-1''-metil)etil]bencenopropanoico (0,53 g, 1,2 mmoles) en THF (20 ml), enfriada a 0ºC se le añade el yodometano (0,60 ml, 9,6 mmoles) y después el hidruro sódico (al 60% en aceite, 0,145 g, 3,6 mmoles). Se deja calentar la mezcla a t.amb. y se agita durante 25 horas. Se le añaden acetato de etilo y agua y se evaporan los disolventes. Se reparte el residuo entre agua y éter y se extrae la fase orgánica con una solución saturada de NaHCO_{3}. Se reúnen las fases acuosas, se acidifican a pH con HCl 6N y se extraen con acetato de etilo. Se seca la fase orgánica (MgSO_{4}), se filtra y se concentra, obteniéndose el ácido 2-(R,S)-(N-metil-N-benciloxicarbonilamino)-3-[4'-(1''-t-butoxicarbonil-1''-metil)etil]bencenopropanoico en forma de aceite (0,50 g, 91%).
Ácido 2-(S)-fluorenilmetoxicarbonilamino-3-[4'-(4'',5''-di-t-butoxicarboniltriazolil)]bencenopropanoico
72
Ácido 2-(S)-fluorenilmetoxicarbonilamino-3-(4'-aminobenceno)propanoico
Se calienta el ácido 2-(S)-fluorenilmetoxicarbonilamino-3-(4'-nitrobenceno)propanoico (6,00 g, 13,9 mmoles) en ácido acético (300 ml) para disolverlo y se le añade Pd al 10% sobre C (0,18 g). Se hidrogena la mezcla en un aparato Parr durante 4 horas con una presión de hidrógeno de 35 psi. Se separa el catalizador por filtración y se evapora el disolvente. Por trituración del residuo con acetato de etilo se obtiene el ácido 2-(S)-fluorenilmetoxicarbonilamino-3-(4'-aminobenceno)propanoico (3,99 g, 9,93 mmoles, 71%).
Ácido 2-(S)-fluorenilmetoxicarbonilamino-3-(4'-azidobenceno)propanoico
A una suspensión del ácido 2-(S)-fluorenilmetoxicarbonilamino-3-(4'-aminobenceno)propanoico (4,02 g, 10,0 mmoles) en una mezcla de agua (200 ml) y HCl concentrado (3 ml), enfriada a 5ºC, se le añade una solución de nitrito sódico (0,71 g) en agua (5 ml). Se agita la mezcla a 5-10ºC durante 4 horas. Se añade la azida sódica (0,71 g) en agua (5 ml) y se deja calentar la mezcla a t.amb. Después de 90 minutos se recoge el precipitado por filtración y se seca con aire, obteniéndose el ácido 2-(S)-fluorenilmetoxicarbonilamino-3-(4'-azidobenceno)propanoico (4,02 g, 9,4 mmoles, 94%).
Ácido 2-(S)-fluorenilmetoxicarbonilamino-3-[4'-(4'',5''-di-t-butoxicarboniltriazolil)]bencenopropanoico
Se calienta a 80-90ºC durante 24 horas una mezcla del ácido 2-(S)-fluorenilmetoxicarbonilamino-3-(4'-azidobenceno)propanoico (3,25 g, 7,59 mmoles) y acetilenodicarboxilato de di-t-butilo (1,75 g, 7,75 mmoles) en dioxano (15 ml). Se evapora el disolvente y se fracciona el residuo a través de gel de sílice (gradiente de cloroformo/hexano/etanol/ácido acético = 1/1/0,01/0,01 a cloroformo/etanol/ácido acético = 1/0,01/0,01), obteniéndose el ácido 2-(S)-fluorenilmetoxicarbonilamino-3-[4'-(4'',5''-di-t-butoxicarboniltriazolil)]bencenopropanoico (2,56 g, 3,91 mmoles, 51%).
Ácido 2-(R,S)-benciloxicarbonilamino-3-[4'-(1''-etoxisulfonil-1''-metil)etil)benceno]propanoico 
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73 
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Ácido 4-metilfenilmetanosulfónico, sal sódica
A una solución de sulfito sódico (14,3 g, 113 mmoles) en agua (60 ml) se le añade el cloruro de 4-metilbencilo (15,0 ml, 113 mmoles). Se agita la mezcla a reflujo durante 12 horas y se enfría a t.amb. Se recoge el precipitado por filtración y se lava con agua y éter, obteniéndose el ácido 4-metilfenilmetanosulfónico, sal sódica (12,5 g, 60 mmoles, 53%).
4-metilfenilmetanosulfonato de etilo
A la sal sódica del ácido 4-metilfenilmetanosulfónico (9,22 g, 44,3 mmoles) enfriada sobre hielo en un frasco equipado con un agitador en cabeza se le añade el pentacloruro de fósforo (9,22 g, 44,3 mmoles) y oxicloruro de fósforo (1,5 ml). Se agita la mezcla a 0ºC durante 2 horas y se deja calentar a t.amb. Se elimina el oxicloruro de fósforo con vacío y se enfría el residuo a -10ºC. Se añade etanol (13 ml) y después se añade lentamente durante 2 horas la piridina (18 ml). Se mantiene la mezcla en el frigorífico durante una noche y después se deja calentar a t.amb. Se añade cloruro de metileno, se lava la mezcla con HCl 1N y salmuera y se seca (K_{2}CO_{3}). Por evaporación del disolvente y posterior cromatografía del residuo a través de gel de sílice (acetato de etilo al 15% en hexano) se obtiene el 4-metilfenilmetanosulfonato de etilo (3,13 g, 14,6 mmoles, 33%).
1-metil-1-(4-metilfenil)-etanosulfonato de etilo
A una solución de butil-litio (2,5 M en hexanos, 2,94 ml) en THF (3,5 ml), enfriada a -60ºC, se le añade el 4-metilfenilmetanosulfonato de etilo (1,05 g, 4,91 mmoles) en THF (5 ml). Después de 15 minutos se añade el yodometano (0,61 ml, 9,8 mmoles) y se agita la mezcla entre -50 y -30ºC durante 1 hora. Se enfría de nuevo la mezcla a -60ºC y se le añaden más butil-litio (2,94 ml) e yodometano (0,61 ml). Se interrumpe la reacción con cloruro amónico acuosa y se extrae la mezcla con éter. Se seca la fase orgánica (K_{2}CO_{3}), se filtra y se concentra. Por cromatografía del residuo a través de gel de sílice (acetato de etilo al 15% en hexano) se obtiene el 1-metil-1-(4-metilfenil)-etanosulfonato de etilo (0,917 g, 3,79 mmoles, 77%).
1-metil-1-(4-bromometilfenil)etanosulfonato de etilo
A una solución del 1-metil-1-(4-metilfenil)-etanosulfonato de etilo (0,458 g, 1,89 mmoles) en tetracloruro de carbono (8 ml) se le añade la N-bromosuccinimida (0,370 g, 2,08 mmoles) y cloruro de benzoílo (0,009 g). Se calienta la mezcla a reflujo durante 1,5 horas, se enfría a t.amb. y se filtra. Se lava el líquido filtra con una solución acuosa de bicarbonato sódico y con salmuera, se seca, se filtra y se concentra, obteniéndose el 1-metil-1-(4-bromometilfenil)etanosulfonato de etilo (0,64 g, 100%) que se emplea directamente para la reacción siguiente.
Ácido 2-(R,S)-benciloxicarbonilamino-3-[4'-(1''-etiloxisulfonil-1''-metil)etil)benceno]propanoico
A una solución del 1-metil-1-(4-bromometilfenil)etanosulfonato de etilo (0,64 g, 1,98 mmoles) y éster t-butílico de la N-difenilmetilenoglicina (0,586 g, 1,98 mmoles) en THF (6,5 ml), enfriada con hielo, se le añade la bis(trimetilsilil)amida sódica (2M en THF, 1,04 ml). Después de 30 minutos se evapora el disolvente, se recoge el residuo en ácido acético (2 ml), agua (2 ml) y metanol (4 ml) y se agita a t.amb. durante 4 horas. Se evapora el metanol, se añade agua y se lava la mezcla con hexano/éter = 1/1 (2x20 ml). Se lava la fase orgánica con agua. Se reúnen las fases orgánicas, se enfrían con hielo y se ajusta su pH a 7 con bicarbonato sódico. Se añade dioxano y después cloroformiato de bencilo (0,38 ml, 2,65 mmoles) y se agita la mezcla en torno a t.amb. durante una noche. Se añade agua y se acidifica la mezcla a pH 3 con H_{2}SO_{4} 1N. Se extrae la mezcla con acetato de etilo, se seca la fase orgánica, se filtra y se concentra. Por cromatografía del residuo a través de gel de sílice (acetato de etilo del 10 al 20% en hexano) se obtiene el 2-(R,S)-benciloxicarbonilamino-3-[4'-(1''-etiloxisulfonil-1''-metil)etil)benceno]propanoato de t-butilo (0,645 g, 68%).
A una solución del éster en bruto en cloruro de metileno (9 ml), enfriada con hielo, se le añade el ácido trifluoracético (1,5 ml). Se agita la mezcla durante 4 horas, se calienta a t.amb. Se interrumpe la reacción con una solución acuosa de bicarbonato sódico y se extrae la mezcla con cloruro de metileno. Se evapora el disolvente y por cromatografía del residuo a través de gel de sílice (de cloruro de metileno a metanol al 10% en cloruro de metileno) se obtiene el ácido 2-(R,S)-benciloxicarbonilamino-3-[4'-(1''-etiloxisulfonil-1''-metil)etil)benceno]propanoico (0,396 g, 0,88 mmoles, 69%).
Síntesis de fragmentos de aminopiridona 3-amino-1-(4-metoxibencil)-4-metil-2-piridona
74
1-(4-metoxibencil)-4-metil-3-nitro-piridona
A una suspensión agitada de la 4-metil-3-nitro-2-piridona (2,0 g, 13 mmoles) en DMF (60 ml) se le añade el NaH (suspensión al 60% en aceite, 0,52 g). Después de 1 hora se añade el cloruro de 4-metoxibencilo y se agita la mezcla t.amb. durante una noche. Se añade acetato de etilo, se lava la fase orgánica con agua, se seca, se filtra y se concentra. Por cromatografía del residuo a través de gel de sílice (acetato de etilo/hexano) se obtiene la 1-(4-metoxibencil)-4-metil-3-nitro-piridona (2,0 g, 7,3 mmoles, 56%).
3-amino-1-(4-metoxibencil)-4-metil-2-piridona
En un aparato Parr se hidrogena durante 5,5 horas una mezcla de la 1-(4-metoxibencil)-4-metil-3-nitro-piridona (1,5 g, 5,5 mmoles) y Pd al 10% sobre C (0,15 g) en etanol (150 ml) con una presión de hidrógeno de 40 psi. Se separa el catalizador por filtración y se evapora el disolvente, obteniéndose la 3-amino-1-(4-metoxibencil)-4-metil-2-piridona (1,3 g, 5,3 mmoles, 96%).
Los siguientes fragmentos de aminopiridona se obtienen de manera similar:
Para el compuesto 53, la 3-amino-4-metil-1-(4-trifluormetoxibencil)-2-piridona;
para los compuestos 54, 96, 100 y 101, la 3-amino-1-(4-isopropilbencil)-4-metil-2-piridona;
para el compuesto 55, la 3-amino-1-(4-clorobencil)-4-metil-2-piridona;
para el compuesto 56, la 3-amino-1-(4-metilbencil)-4-metil-2-piridona;
para el compuesto 149, la 3-amino-1-(4-metoxi-3-metilbencil)-4-metil-2-piridona;
para el compuesto 150, la 3-amino-1-(4-etilbencil)-4-metil-2-piridona;
para el compuesto 153, la 3-amino-1-(4-metoxi-2,3,5,6-tetrafluorbencil)-4-metil-2-piridona;
para los compuestos 154 y 155, la 3-amino-1-(3,4-metilenodioxibencil)-4-metil-2-piridona;
para el compuesto 156, la 3-amino-1-(2-fenoxibencil)-4-metil-2-piridona;
para los compuestos 160 y 232, la 3-amino-1-(4-metoxi-3-t-butoxicarboniloxibencil)-4-metil-2-piridona;
para el compuesto 51, la 3-amino-1-(4-isopropiloxibencil)-4-metil-2-piridona;
para los compuestos 135, 139, 140 y 141, la 3-amino-1-(4-etoxibencil)-4-metil-2-piridona;
para los compuestos 145 y 146, la 3-amino-1-(5-metilhexil)-4-metil-2-piridona;
para los compuestos 143 y 144, la 3-amino-1-(metoxietoxietil)-4-metil-2-piridona;
para los compuestos 188, 189 y 190, la 3-amino-1-(metoxietoximetil)-4-metil-2-piridona;
para los compuestos 236 y 237, la 3-amino-1-(4-metoxibutil)-4-metil-2-piridona;
para los compuestos 69, 70, 191, 192 y 193, la 3-amino-1-pentil-4-metil-2-piridona;
para los compuestos 81, 82, 83, 178 y 184, la 3-amino-1-(\alpha-metilbencil)-4-metil-2-piridona;
para los compuestos 137, 142, 204, 205, 206, 207, 208 y 209, la 3-amino-1-hexil-4-metil-2-piridona;
para el compuesto 138, la 3-amino-1-heptil-4-metil-2-piridona;
para el compuesto 179, la 3-amino-1-(4-metilbutil)-4-metil-2-piridona;
para el compuesto 183, la 3-amino-1-(4-metilpentil)-4-metil-2-piridona;
para los compuestos 199 y 200, la 3-amino-1-(4-feniletil)-4-metil-2-piridona;
para el compuesto 182, la 3-amino-1-(4-fenilpropil)-4-metil-2-piridona;
para los compuestos 213, 214 y 215, la 3-amino-1-(1-fenilciclopropilmetil)-4-metil-2-piridona;
para el compuesto 91, la 3-amino-1-(4-metoxibencil)-4,6-dimetil-2-piridona;
para el compuesto 12, la 3-amino-1-(ciclohexilbut-2-enil)-4-metil-2-piridona;
para los compuestos 67, 68, 194, 195 y 196, la 3-amino-1-(ciclohexilmetil)-4-metil-2-piridona;
para los compuestos 18, 197 y 198, la 3-amino-1-bencil-4-metil-2-piridona;
para el compuesto 19, la 3-amino-1-(2-metoxibencil)-4-metil-2-piridona;
para el compuesto 20, la 3-amino-1-(3-metoxibencil)-4-metil-2-piridona;
para el compuesto 21, la 3-amino-1-fenetil-4-metil-2-piridona;
para el compuesto 23, la 3-amino-1-(2-piridil)-4-metil-2-piridona;
para los compuestos 93 y 219, la 3-amino-1-(4-metoxibencil)-4,6-dimetil-2-piridona.
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La 3-amino-1-(3-furanilmetil)-4-metil-2-piridona y la 3-amino-1-(3-tetrahidrofuranilmetil)-4-metil-2-piridona (para los compuestos 201, 202, 203, 210, 211 y 212).
En un aparato Parr se hidrogena durante 5 horas una mezcla de la 1-(3-furanilmetil)-4-metil-3-nitro-2-piridona (0,362 g) y Pd al 10% sobre C (0,082 g) en etanol (15 ml) con una presión de hidrógeno de 40 psi. Se separa el catalizador por filtración y se evapora el disolvente, obteniéndose una mezcla de la 3-amino-1-(3-furanilmetil)-4-metil-2-piridona y la 3-amino-1-(3-tetrahidrofuranilmetil)-4-metil-2-piridona (en proporción aprox. de 1:3; 0,294 g).
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3-amino-1-(4-metoxibencil)-4-etil-2-piridona (para el compuesto 92) 
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75 
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1-(4-metoxibencil)-4-hidroxietil-3-nitro-2-piridona
A una mezcla agitada de la 1-(4-metoxibencil)-4-metil-3-nitro-2-piridona (1,38 g, 5,0 mmoles) y paraformaldehído (0,152 g) en sulfóxido de dimetilo (8 ml) se le añade metóxido sódico (0,018 g). Después de 2 horas se diluye la mezcla con acetato de etilo y se lava con agua. Se extrae la fase acuosa con acetato de etilo, se reúnen las fases orgánicas, se secan, se filtra y se concentran. Se tritura el sólido residual con cloroformo/acetato de etilo (10 ml, mezcla 1/1) y se recoge por filtración la 1-(4-metoxibencil)-4-hidroxietil-3-nitro-2-piridona (0,496 g). Por fraccionamiento del líquido sobrenadante a través de gel de sílices (de cloroformo/acetato de etilo a acetato de etilo/metanol 99/1) se obtiene un producto adicional (0,404 g) (rendimiento total = 2,96 mmoles, 59%).
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1-(4-metoxibencil)-4-vinil-3-nitro-2-piridona
A una solución de la 1-(4-metoxibencil)-4-hidroxietil-3-nitro-2-piridona (0,35 g, 1,2 mmoles) en piridina (4 ml) se le añade el cloruro de bencenosulfonilo (0,2 ml). Después de 4 días se diluye la mezcla con acetato de etilo y se lava con ácido clorhídrico diluido. Se basifica la fase acuosa a pH 13 con KOH acuoso y después de 30 minutos se extrae con acetato de etilo. Se seca la fase orgánica, se filtra y se concentra, obteniéndose la 1-(4-metoxibencil)-4-vinil-3-nitro-2-piridona (0,29 g, 1,0 mmoles, 83%).
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3-amino-1-(4-metoxibencil)-4-etil-2-piridona
En un aparato Parr se hidrogena durante 4 horas una mezcla de la 1-(4-metoxibencil)-4-vinil-3-nitro-2-piridona (0,21 g, 0,73 mmoles) en etanol (30 ml) con Pd al 10% sobre C (0,26 g) con una presión de hidrógeno de 40 psi. Se separa el catalizador por filtración y se evapora el disolvente, obteniéndose la 3-amino-1-(4-metoxibencil)-4-etil-2-piridona (0,17 g, 0,56 mmoles, 76%).
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3-amino-1-(4-metoxibencil)-4-(2'-tetrahidropiraniloxi)etil-2-piridona (para el compuesto 223) 1-(4-metoxibencil)-4-(2'-tetrahidropiraniloxi)etil-3-nitro-2-piridona
A una solución agitada de la 1-(4-metoxibencil)-4-hidroxietil-3-nitro-2-piridona (0,26 g, 0,85 mmoles) en cloruro de metileno (7 ml) se le añade el dihidropirano (0,4 ml) y el ácido p-toluenosulfónico (0,002 g). Después de 2 horas se lava la mezcla con agua, se seca, se filtra y se concentra. Por cromatografía del residuo a través de gel de sílice (acetato de etilo/hexano = 1/1) se obtiene la 1-(4-metoxibencil)-4-(2'-tetrahidropiraniloxi)etil-3-nitro-2-piridona (0,32 g, 96%).
3-amino-1-(4-metoxibencil)-4-(2'-tetrahidropiraniloxi)etil-2-piridona
En un aparto Parr se hidrogena durante 5 horas una mezcla de la 1-(4-metoxibencil)-4-(2'-tetrahidropiraniloxi)etil-3-nitro-2-piridona (0,32 g, 0,82 mmoles) y Pd al 10% sobre C (0,035 g) en etanol (50 ml) con una presión de hidrógeno de 40 psi. Se separa el catalizador por filtración y se evapora el disolvente, obteniéndose la 3-amino-1-(4-metoxibencil)-4-(2'-tetrahidropiraniloxi)etil-2-piridona (0,27 g, 92%).
3-amino-1-(4-metoxibencil)-5-bromo-4-metil-2-piridona (para el compuesto 220) 5-bromo-4-metil-3-nitro-piridona
A una solución agitada de la 4-metil-3-nitro-2-piridona (0,45 g, 2,9 mmoles) en ácido acético glacial (3 ml) se le añade por goteo acetato sódico (0,24 g) y después bromo (0,15 ml). Después de 5,5 horas se diluye la mezcla con acetato de etilo, se lava con agua, se seca, se filtra y se concentra, obteniéndose la 5-bromo-4-metil-3-nitro-piridona (0,62 g, 2,6 mmoles, 90%).
1-(4-metoxibencil)-5-bromo-4-metil-3-nitro-2-piridona
A una solución agitada de la 5-bromo-4-metil-3-nitro-piridona (0,60 g, 2,5 mmoles) en DMF (15 ml) se le añade hidruro sódico (suspensión al 60% en aceite, 0,103 g). Después de 30 minutos se añade el cloruro de 4-metoxibencilo (0,35 ml) y se agita la mezcla a t.amb. durante una noche. Se añade acetato de etilo, se lava la fase orgánica con agua, se seca (Na_{2}SO_{4}), se filtra y se concentra. Por cromatografía del residuo a través de gel de sílice (acetato de etilo/hexano = 1/1) se obtiene la 1-(4-metoxibencil)-5-bromo-4-metil-3-nitro-2-piridona (0,60 g, 1,7 mmoles, 68%).
3-amino-1-(4-metoxibencil)-5-bromo-4-metil-2-piridona
A una solución agitada de la 1-(4-metoxibencil)-5-bromo-4-metil-3-nitro-2-piridona (0,23 g, 0,65 mmoles) en ácido acético glacial (3 ml) se le añade una solución de cloruro estannoso dihidratado (1,0 g) en HCl concentrado (2 ml). Después de 3,5 horas se diluye la mezcla reaccionante con agua, se neutraliza con NaHCO_{3} y se extrae con cloruro de metileno. Se seca la fase orgánica, se filtra y se concentra, obteniéndose la 1-(4-metoxibencil)-5-bromo-4-metil-3-amino-2-piridona (0,13 g, 0,40 mmoles, 61%).
Se sintetiza la 3-amino-1-(hexil)-5-bromo-4-metil-2-piridona (para el compuesto 238) de manera similar.
3-amino-5-etil-4-metil-2-piridona (para el compuesto 222) 
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76 
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5-trimetilsililetinil-4-metil-3-nitro-2-piridona
En un tubo sellado se calienta a 90ºC durante 7 horas una mezcla de la 5-bromo-4-metil-3-nitro-2-piridona (1,0 g, 2,8 mmoles), trimetilsililacetileno (1,2 ml, 8,5 mmoles), cloruro de bis(trifenilfosfina)Pd (II) (0,100 g) e yoduro cuproso (0,025 g) en DMF (4 ml) y trietilamina (2 ml). Se añade acetato de etilo y se lava la mezcla con agua, se seca, se filtra y se concentra. Por cromatografía del residuo a través de gel de sílice (acetato de etilo al 40% en hexano) se obtiene la 5-trimetilsililetinil-4-metil-3-nitro-2-piridona (1,0 g, 2,7 mmoles, 96%).
5-etinil-4-metil-3-nitro-2-piridona
A una solución agitada de la 5-trimetilsililetinil-4-metil-3-nitro-2-piridona (1,0 g, 2,7 mmoles) en THF (10 ml) se le añade el fluoruro de tetrabutilamonio (1M en THF, 2 ml). Después de 30 minutos se diluye la mezcla con acetato de etilo, se lava con agua, se seca, se filtra y se concentra. Por cromatografía del residuo a través de gel de sílice (acetato de etilo al 40% en hexano) se obtiene la 5-etinil-4-metil-3-nitro-2-piridona (0,18 g, 22%).
3-amino-5-etil-4-metil-2-piridona
En un aparato Parr se hidrogena durante una noche una mezcla de la 5-etinil-4-metil-3-nitro-2-piridona (0,18 g, 0,6 mmoles) y Pd al 10% sobre C (0,02 g) en etanol/acetato de etilo (50 ml, mezcla 1/1) con una presión de hidrógeno de 35 psi. Se separa el catalizador por filtración y se evaporan los disolventes, obteniéndose la 3-amino-5-etil-4-metil-2-piridona.
3-amino-1-(4-metoxibencil)-5-yodo-4-metil-2-piridona (para el compuesto 229) 5-yodo-4-metil-3-nitro-2-piridona
A una solución de la 4-metil-3-nitro-2-piridona (2,00 g, 13 mmoles) en ácido acético (12 ml) y ácido sulfúrico concentrado (1,6 ml) se le añade yodo (1,32 g) e yodato sódico (0,55 g). Se calienta la mezcla a 75ºC durante 2,5 horas y después se agita a t.amb. durante una noche. Se le añade agua (100 ml) y se recoge por filtración la 5-yodo-4-metil-3-nitro-2-piridona precipitada (2,97 g, 82%).
1-(4-metoxibencil)-5-yodo-4-metil-3-nitro-2-piridona
Se agita a t.amb. durante 2,5 horas una mezcla de la 5-yodo-4-metil-3-nitro-2-piridona precipitada (2,90 g, 10,4 mmoles) e hidruro sódico (al 60% en aceite, 0,44 g, 11 mmoles). Se le añade el cloruro de 4-metoxibencilo (1,50 ml) y se agita la mezcla a t.amb. durante 18 h. Se añade agua y se extrae la mezcla con acetato de etilo. Se lava la fase orgánica, se seca y se concentra. Por cromatografía del residuo a través de gel de sílice (acetato de etilo al 35% en éter de petróleo) y posterior cristalización en agua se obtiene la 1-(4-metoxibencil)-5-yodo-4-metil-3-nitro-2-piridona (3,11 g, 75%).
3-amino-1-(4-metoxibencil)-5-yodo-4-metil-2-piridona
A una solución agitada de la 1-(4-metoxibencil)-5-yodo-4-metil-3-nitro-2-piridona (1,00 g, 2,5 mmoles) en ácido acético (12 ml), enfriada con hielo, se le añade una solución de cloruro estannoso dihidratado (2,85 g, 12,6 mmoles) en HCl concentrado (8 ml). Después de 1 hora se filtra la mezcla y se neutraliza el líquido filtrado con carbonato sódico sólido (se añade agua, si fuera necesario). Se extrae la mezcla con cloruro de metileno, se lava la fase orgánica, se seca y se concentra, obteniéndose la 3-amino-1-(4-metoxibencil)-5-yodo-4-metil-2-piridona (0,265 g, 29%), en forma de aceite.
3-amino-1-hexil-5-fenil-4-metil-2-piridona (para el compuesto 231) 1-hexil-5-yodo-4-metil-3-nitro-2-piridona
Se agita a t.amb. durante 1 hora una mezcla de la 5-yodo-4-metil-3-nitro-2-piridona (8,0 g, 28,6 mmoles) e hidruro sódico (1,03 g, 43 mmoles) en DMF (150 ml). Se le añade el bromuro de n-hexilo (8,03 ml, 57,2 mmoles) y se agita la mezcla durante 24 horas. Se le añade agua y se extrae la mezcla con acetato de etilo. Se lava la fase orgánica, se seca, se filtra y se concentra. Por cromatografía de una porción del residuo a través de gel de sílice (éter de petróleo al 20% en cloruro de metileno) se obtiene la 1-hexil-5-yodo-4-metil-3-nitro-2-piridona.
1-hexil-4-metil-3-nitro-5-fenil-2-piridona
Se mantiene en ebullición a reflujo durante 2 días una mezcla del cloruro de bis(trifenilfosfina)Pd (II) (0,024 g), cloruro de litio (0,067 g), 1-hexil-5-yodo-4-metil-3-nitro-2-piridona (0,15 g, 0,41 mmoles) y feniltributil-estaño (0,11 ml, 0,62 mmoles) en THF (15 ml). Se enfría la mezcla, se diluye con acetato de etilo y se lava con fluoruro potásico acuoso y agua. Se seca la fase orgánica, se filtra y se concentra. Por cromatografía del residuo a través de gel de sílice (gradiente de éter de petróleo/cloruro de metileno = 1/1 a cloruro de metileno) se obtiene la 1-hexil-4-metil-3-nitro-5-fenil-2-piridona (0,093 g, 72%).
3-amino-1-hexil-4-metil-5-fenil-2-piridona
En un aparato Parr se hidrogena durante 4 horas una mezcla de la 1-hexil-4-metil-3-nitro-5-fenil-2-piridona (0,093 g, 0,30 mmoles) y Pd al 10% sobre C en acetato de etilo (100 ml) con una presión de hidrógeno de 45 psi. Se separa el catalizador por filtración y se evapora el disolvente, obteniéndose la 3-amino-1-hexil-4-metil-5-fenil-2-piridona (0,083 g, 97%).
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3-amino-1-hexil-4-metil-5-metoxicarbonil-2-piridona (para los compuestos 240 y 121) 1-hexil-4-metil-3-nitro-5-metoxicarbonil-2-piridona
Se agita una mezcla de la 1-hexil-5-yodo-4-metil-3-nitro-2-piridona (0,500 g, 1,37 mmoles), tris(dibencilideno-acetona)dipaladio (0,003 g), difenilfosfino-ferroceno (0,154 g) y acetato potásico (0,565 g) en DMSO (10 ml) y metanol (10 ml) y se calienta a 60ºC en atmósfera de monóxido de carbono durante 4 horas. Se diluye la mezcla con acetato de etilo, se lava con bicarbonato sódico acuoso, se seca (MgSO_{4}), se filtra y se concentra. Por cromatografía del residuo a través de gel de sílice (acetato de etilo al 30% en éter de petróleo) se obtiene la 1-hexil-4-metil-3-nitro-5-metoxicarbonil-2-piridona (0,305 g, 75%).
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3-amino-1-hexil-4-metil-5-metoxicarbonil-2-piridona
En un aparto Parr se hidrogena durante 5 horas una mezcla de la 1-hexil-4-metil-3-nitro-5-metoxicarbonil-2-piridona (0,145 g, 0,49 mmoles) y una cantidad catalítica de Pd al 10% sobre C en acetato de etilo (100 ml) con una presión de hidrógeno de 45 psi. Se separa el catalizador por filtración y se evapora el disolvente, obteniéndose la 3-amino-1-hexil-4-metil-5-metoxicarbonil-2-piridona (0,133 g, 100%).
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cis- y trans-3-amino-1-(4-metoxiciclohexilmetil)-4-metil-2-piridona (para los compuestos 147, 148, 235 y 239) bromuro de 4-metoxiciclohexilmetilo
A una solución agitada del 4-metoxiciclohexilmetanol (mezcla de cis y trans) (1,8 g, 12 mmoles) en acetonitrilo (90 ml) y piridina (1,29 g), enfriada con hielo, se le añade el dibromotrifenilfosforano (6,3 g, 15 mmoles). Se deja calentar la mezcla a t.amb. y se agita durante 2 días. Se lava la mezcla a través de un cartucho corto de gel de sílice y se concentra. Se recoge el residuo en acetato de etilo, se lava con HCl 2N y con agua, se seca y se concentra. Se trata el residuo con hexano y se separan los sólidos por filtración. Por concentración del líquido filtrado se obtiene el bromuro de 4-metoxiciclohexilmetilo en forma de aceite (1,6 g, 61%, mezcla de isómeros cis y trans).
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cis- y trans-3-nitro-1-(4-metoxiciclohexilmetil)-4-metil-2-piridona
Se agita a t.amb. durante 1 hora una mezcla de la 4-metil-3-nitro-2-piridona (0,93 g, 6,0 mmoles) e hidruro sódico (al 60% en aceite, 0,25 g, 6,3 mmoles) en DMF (20 ml). Se le añade el bromuro de 4-metoxiciclohexilmetilo (1,5 g, 7,2 mmoles) en DMF (5 ml). Después de 60 horas se diluye la mezcla con agua y se extrae con acetato de etilo. Se lava la fase orgánica, se seca (MgSO_{4}) y se concentra. Por cromatografía del residuo a través de gel de sílice (acetato de etilo/hexano del 1/1 a 3/1) se obtiene la cis-3-nitro-1-(4-metoxiciclohexilmetil)-4-metil-2-piridona, que cristaliza en acetato de etilo/hexano (0,16 g, 10%) y la trans-3-nitro-1-(4-metoxiciclohexilmetil)-4-metil-2-piridona, que cristaliza en acetato de etilo/hexano (0,18 g, 11%).
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cis-3-mino-1-(4-metoxiciclohexilmetil)-4-metil-2-piridona
En un aparato Parr se hidrogena durante 22 horas una mezcla de la cis-3-nitro-1-(4-metoxiciclohexilmetil)-4-metil-2-piridona (0,16 g, 0,57 mmoles) y Pd al 10% sobre C (0,06 g) en etanol con una presión de hidrógeno de 50 psi. Se separa el catalizador por filtración y se evapora el disolvente, obteniéndose la cis-3-amino-1-(4-metoxiciclohexilmetil)-4-metil-2-piridona (0,13 g, 0,52 mmoles, 91%).
Se obtiene la trans-3-amino-1-(4-metoxiciclohexilmetil)-4-metil-2-piridona por un método similar.
4-amino-2-(4-metoxibencil)-5-metil-3-piridazinona (para el compuesto 242) 
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4-ciano-2-(4-metoxibencil)-5-metil-3-piridazinona
Se agita a t.amb. durante 1 hora una mezcla de la 4-ciano-5-metil-3-piridazinona (P. Schmidt y J. Druey, Helvetica Chimica Acta 37, 1467, 1954) (0,93 g, 6,9 mmoles) y NaH (al 50% en aceite, 0,344 g, 8,6 mmoles) en DMF (15 ml). Se añade el cloruro de 4-metoxibencilo (1,34 g, 8,6 mmoles) y se agita la mezcla durante 16 horas. Se diluye la mezcla con agua y se extrae con acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con agua, se seca, se filtra y se concentra. Por trituración del residuo con acetato de etilo se obtiene la 4-ciano-2-(4-metoxibencil)-5-metil-3-piridazinona (0,83 g, 3,2 mmoles, 46%).
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4-carboxi-2-(4-metoxibencil)-5-metil-3-piridazinona
A una suspensión agitada de la 4-ciano-2-(4-metoxibencil)-5-metil-3-piridazinona (0,51 g, 2,0 mmoles) en agua se le añade KOH acuoso 5 N (2,61 ml). Se calienta la mezcla a reflujo durante 24 horas. Se enfría la mezcla, se filtra y se acidifica con HCl del 10%. Se recoge por filtración la 4-carboxi-2-(4-metoxibencil)-5-metil-3-piridazinona sólida (0,54 g, 2,0 mmoles, 100%).
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4-benciloxicarbonilamino-2-(4-metoxibencil)-5-metil-3-piridazinona
A una solución agitada de la 4-carboxi-2-(4-metoxibencil)-5-metil-3-piridazinona (0,50 g, 1,8 mmoles) en benceno (20 ml) se le añade la difenilfosforil-azida (0,63 g, 2,3 mmoles) y la trietilamina (0,76 ml, 5,5 mmoles). Se agita la mezcla a t.amb. durante 30 minutos, se calienta a reflujo durante 30 minutos y se enfría. Se le añade el alcohol bencílico (0,24 g, 2,2 mmoles) y se mantiene la mezcla en ebullición a reflujo durante 17 horas. Se enfría la mezcla, se lava con ácido cítrico acuoso, agua, una solución acuosa de bicarbonato sódico y salmuera, se seca, se filtra y se concentra. Por cromatografía del residuo a través de gel de sílice (acetato de etilo del 15 al 25% en hexano) se obtiene la 4-benciloxicarbonilamino-2-(4-metoxibencil)-5-metil-3-piridazinona (0,39 g, 1,0 mmoles, 56%).
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4-amino-2-(4-metoxibencil)-5-metil-3-piridazinona
En un aparato Parr se hidrogena durante 1,3 horas una mezcla de la 4-benciloxicarbonilamino-2-(4-metoxibencil)-5-metil-3-piridazinona (0,39 g, 1,0 mmoles) y Pd al 10% sobre C (0,10 g) en etanol (40 ml) y acetato de etilo (5 ml) con una presión de hidrógeno de 45 psi. Se separa el catalizador por filtración y se evaporan los disolventes, obteniéndose la 4-amino-2-(4-metoxibencil)-5-metil-3-piridazinona (0,23 g, 1,0 mmoles, 91%).
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Síntesis de fragmentos del extremo N Ácido 2,2-dimetil-(4'-bifenil)acético (para el compuesto 159) 4-bifenilacetato de metilo
A una solución del ácido 4-bifenilacético (10 g, 47 mmoles) en metanol (150 ml) se le añade HCl concentrado (3 ml). Se calienta la mezcla a reflujo durante 16 horas, se enfría a t.amb. y se evapora el disolvente. Por cromatografía del residuo a través de gel de sílice (éter de petróleo y después acetato de etilo/éter de petróleo = 1/4) se obtiene el 4-bifenilacetato de metilo (10,4 g, 98%).
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2,2-dimetil-(4-bifenil)acetato de metilo
A una solución del 4-bifenilacetato de metilo (10 g, 44 mmoles) en THF (200 ml) se le añade la bis(trimetilsilil)amida sódica (1M en THF, 48 ml). Se agita la mezcla a t.amb. durante 15 minutos y se le añade el yodometano (2,9 ml). Después de 15 minutos se añade más bis(trimetilsilil)amida sódica (1M en THF, 48 ml). Después de 15 minutos se añade yodometano (2,9 ml) y se agita la mezcla a t.amb. durante 3 horas. Se añade salmuera y se extrae la mezcla con dos porciones de éter. Se reúnen las fases orgánicas, se secan (MgSO_{4}), se filtran y se concentran, obteniéndose el 2,2-dimetil-(4-bifenil)acetato de metilo (10,9 g, 43 mmoles, 98%).
Ácido 2,2-dimetil-(4-bifenil)acético
Se calienta a reflujo durante 18 horas una mezcla del 2,2-dimetil-(4-bifenil)acetato de metilo (4,18 g, 16,5 mmoles e hidróxido sódico (3,29 g) en etanol (56 ml) y agua (25 ml). Se enfría la mezcla a t.amb. y se acidifica con HCl 6N hasta pH 2. Se recoge el precipitado por filtración y se recristaliza en éter, obteniéndose el ácido 2,2-dimetil-(4-bifenil)acético (1,37 g, 5,7 mmoles, 35%).
Ácido 2-(S)-metil-2-naftilacético (para el compuesto 46)
78
4-(S)-4-isopropil-3-(2-naftilacetil)-2-oxalidinona
A una solución agitada del ácido 2-naftilacético (0,960 g, 5,15 mmoles) en cloruro de metileno (10 ml) se le añade el cloruro de oxalilo (0,58 ml, 6,7 mmoles) y DMF (1 gota). Después de 1,5 horas se evapora el disolvente, obteniéndose el cloruro de 2-naftilacetilo. Se enfría a -78ºC una solución del cloruro de 2-naftilacetilo en THF (3 ml) y mediante una cánula se vierte lentamente sobre una solución agitada de la sal de litio de la 4-(S)-(+)-4-isopropil-2-oxazolidinona (obtenida tratando a -78ºC una solución de la 4-(S)-(+)-4-isopropil-2-oxazolidinona (0,60 g, 5,2 mmoles) en THF (4 ml) con una solución de butil-litio (1,6 M en hexano) durante 15 minutos). Después de 2 horas se añaden ácido cítrico del 10% y acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con NaHCO_{3} y salmuera, se seca (MgSO_{4}) y se concentra. Por cromatografía de columna flash del residuo (acetato de etilo al 15% en hexanos) se obtiene la 4-(S)-4-isopropil-3-(2-naftilacetil)-2-oxalidinona en forma de aceite ligeramente amarillo (0,91 g, 60%).
4-(S)-4-isopropil-3-(2-(S)-metil-2-naftilacetil)-2-oxazolidinona
Se añade lentamente la 4-(S)-4-isopropil-3-(2-naftilacetil)-2-oxalidinona (0,9 g, 3,0 mmoles) en THF (5 ml) a una solución enfriada (-78ºC) de la bis(trimetilsilil)amida de litio (1M en THF, 3,34 ml). Después de 30 minutos se añade el yodometano (0,19 ml, 3,04 mmoles). Se agita la mezcla a -78ºC durante 30 minutos y a 0ºC durante 2 horas. Se añade ácido acético y después acetato de etilo y agua. Se lava la fase orgánica con una solución acuosa de NaHCO_{3} y salmuera, se seca (MgSO_{4}) y se concentra. Por cromatografía de columna flash del residuo (acetato de etilo al 10% en hexano) se obtiene la 4-(S)-4-isopropil-3-(2-(S)-metil-2-naftilacetil)-2-oxazolidinona (0,25 g, 30%).
Ácido 2-(S)-metil-2-naftilacético
A una solución agitada de la 4-(S)-4-isopropil-3-(2-(S)-metil-2-naftilacetil)-2-oxazolidinona (0,25 g, 0,8 mmoles) en THF (6 ml) y agua (2 ml) se le añade a 0ºC el LiOH\cdotH_{2}O (0,067 g, 1,6 mmoles). Después de 4 horas se añaden el Na_{2}SO_{4} (0,64 g, 4,5 mmoles) y agua. Se evapora el THF y se lava la fase acuosa con cloruro de metileno. Se acidifica la fase acuosa con HCl 1N y se extrae con acetato de etilo. Se seca la fase orgánica (MgSO_{4}) y se concentra, obteniéndose el ácido 2-(S)-metil-2-naftilacético en forma de sólido ligeramente amarillo (0,15 g, 95%).
Se obtiene el ácido 2-(S)-metil-1-naftilacético (para el compuesto 45) de manera similar empleando como material de partida el ácido 1-naftilacético.
Se obtiene el ácido 2-(S)-metil-1-naftilacético (para el compuesto 44) empleando como materiales de partida el ácido 1-naftilacético y la (4R)-(-)-isopropil-2-oxazolidinona.
Ácido 2,2-dimetil-2-naftilacético (para el compuesto 107) 
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79 
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2-naftilacetato de bencilo
A una solución agitada del ácido 2-naftilacético (1 g, 5,4 mmoles) en acetonitrilo (10 ml) se le añaden el DBU (0,97 ml, 6,4 mmoles) y bromuro de bencilo (0,77 ml, 6,4 mmoles). Después de 3 horas se concentra la mezcla y se recoge el residuo en acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con ácido cítrico del 10%, NaHCO_{3} del 10% y salmuera, se seca (MgSO_{4}) y se concentra, obteniéndose el 2-naftilacetato de bencilo en forma de sólido blanco (1,5 g, 100%).
2,2-dimetil-(2-naftil)acetato de bencilo
Se añade lentamente el 2-naftilacetato de bencilo (0,750 g, 2,72 mmoles) en THF (4 ml) a una solución enfriada (0ºC) de la bis(trimetilsilil)amida sódica (1M en THF, 4,1 ml) e yodometano (0,25 ml). Después de 30 minutos a t.amb. se le añade bis(trimetilsilil)amida sódica adicional (4,1 ml) e yodometano (0,25 ml). Después de 1 hora se añade acetato de etilo y se lava la mezcla con ácido cítrico del 10%, NaHCO_{3} del 10% y salmuera. Se evapora el disolvente y por cromatografía de columna flash del residuo (acetato de etilo al 10% en hexano) se obtiene el 2,2-dimetil-(2-naftil)acetato de bencilo en forma de aceite incoloro (0,46 g, 1,5 mmoles, 55%).
Ácido 2,2-dimetil-(2-naftil)acético
Se hidrogena durante 16 horas una mezcla del 2,2-dimetil-(2-naftil)acetato de bencilo (0,46 g, 1,5 mmoles) y Pd al 10% sobre C (0,040 g) en etanol (5 ml) con una presión de hidrógeno de 1 atmósfera. Se separa el catalizador por filtración y se evapora el disolvente, obteniéndose el ácido 2,2-dimetil-(2-naftil)acético (0,33 g, 1,5 mmoles, 100%).
Ácido (4-dimetilaminofenil)-2,2-dimetilacético (para el compuesto 230) 4-nitrofenil-2,2-dimetilacetato de etilo
A una solución agitada del 4-nitrofenilacetato de etilo (7,50 g, 35,9 mmoles) en THF (200 ml) se le añade la bis(trimetilsilil)amida sódica (1M en THF, 39 ml). Después de 15 minutos se añade el yodometano (2,35 ml). Después de 30 minutos se añade más bis(trimetilsilil)amida sódica (1M en THF, 39 ml) y después yodometano (2,35 ml). Después de 17 horas se diluye la mezcla con salmuera y se extrae con éter. Se seca la fase orgánica, se filtra y se concentra. Por cromatografía del residuo a través de gel de sílice (acetato de etilo al 8% en éter de petróleo) se obtiene el 4-nitrofenil-2,2-dimetilacetato de etilo (3,31 g, 39%) en forma de aceite incoloro.
(4-aminofenil)-2,2-dimetilacetato de etilo
En un aparato Parr se hidrogena durante 2 horas una mezcla del 4-nitrofenil-2,2-dimetilacetato de etilo (3,30 g, 13,9 mmoles) y Pd al 10% sobre C en metanol (40 ml) con una presión de hidrógeno de 50 psi. Se separa el catalizador por filtración y se evapora el disolvente, obteniéndose el (4-aminofenil)-2,2-dimetilacetato de etilo (2,63 g, 91%) en forma de aceite incoloro.
(4-dimetilaminofenil)-2,2-dimetilacetato de etilo
A una solución del (4-aminofenil)-2,2-dimetilacetato de etilo (1,00 g, 4,82 mmoles) en THF (30 ml) se le añade la bis(trimetilsilil)amida sódica (1M en THF, 5 ml). Después de 15 minutos se añade el yodometano (0,33 ml). Después de 2 horas se diluye la mezcla con agua y se extrae con acetato de etilo. Se seca la fase orgánica, se filtra y se concentra. Por cromatografía del residuo a través de gel de sílice (acetato de etilo al 5% en éter de petróleo) se obtiene el (4-dimetilaminofenil)-2,2-dimetilacetato de etilo (1,05 g, 92%).
Ácido (4-dimetilaminofenil)-2,2-dimetilacético
Se mantiene en ebullición a reflujo durante 18 horas una mezcla del (4-dimetilaminofenil)-2,2-dimetilacetato de etilo (1,00 g, 4,25 mmoles) e hidróxido sódico (0,85 g) en etanol (20 ml) y agua (9 ml). Se enfría la mezcla, se acidifica con HCl del 10% y se lava con acetato de etilo. Se concentra la fase acuosa. Se disuelve el residuo en una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y se extrae con acetato de etilo. Se seca la fase orgánica, se filtra y se concentra, obteniéndose el ácido (4-dimetilaminofenil)-2,2-dimetilacético en forma de sólido rojo pálido (0,81 g, 92%).
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Síntesis representativa de los compuestos finales 3-[2'-(S)-(2'''-naftilacetil)amino-3'-(4''-carboximetil)benceno]propanoilamino-1-(4-metoxibencil)-4-metil-2-piridona (compuesto 59) 
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80 
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3-[2'-(S)-benciloxicarbonilamino-3'-(4''-t-butoxicarbonilmetil)benceno]propanoilamino-1-(4-metoxibencil)-4-metil-2-piridona
Se agita a 0ºC durante 15 minutos una mezcla del ácido 2-(S)-benciloxicarbonilamino-3-(4'-t-butoxicarbonilmetil)benceno]propanoico (0,412 g, 1,00 mmoles) y EDC (0,211 g) en cloruro de metileno (10 ml). Se le añade la 3-amino-1-(4-metoxibencil)-4-metil-2-piridona (0,244 g, 1,00 mmoles) y se agita la mezcla a t.amb. durante una noche. Por cromatografía de la mezcla a través de gel de sílice (cloruro de metileno/acetato de etilo = 3/2) se obtiene la 3-[2'-(S)-benciloxicarbonilamino-3'-(4''-t-butoxicarbonilmetil)benceno]propanoilamino-1-(4-metoxibencil)-4-metil-2-piridona (0,441 g, 0,69 mmoles, 69%).
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3-[2'-(S)-amino-3'-(4''-t-butoxicarbonilmetil)benceno]propanoilamino-1-(4-metoxibencil)-4-metil-2-piridona
Se calienta a 60-65ºC durante 30 minutos una mezcla de la 3-[2'-(S)-benciloxicarbonilamino-3'-(4''-t-butoxicarbonilmetil)benceno]propanoilamino-1-(4-metoxibencil)-4-metil-2-piridona (0,441 g, 0,69 mmoles), Pd al 10% sobre C y ciclohexeno (1,4 ml) en etanol (13 ml). Se separa el catalizador por filtración y se evapora el disolvente, obteniéndose la 3-[2'-(S)-amino-3'-(4''-t-butoxicarbonilmetil)benceno]propanoilamino-1-(4-metoxibencil)-4-metil-2-piridona (0,325 g, 0,65 mmoles, 95%).
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3-[2'-(S)-2'''-naftilacetil)amino-3'-(4''-t-butoxicarbonilmetil)benceno]propanoilamino-1-(4-metoxibencil)-4-metil-2-piridona
Se hace reaccionar la 3-[2'-(S)-amino-3'-(4''-t-butoxicarbonilmetil)benceno]propanoilamino-1-(4-metoxibencil)-4-metil-2-piridona con el ácido 2-naftilacético empleando el EDC, del modo descrito antes, obteniéndose la 3-[2'-(S)-2'''-naftilacetil)amino-3'-(4''-t-butoxicarbonilmetil)benceno]propanoilamino-1-(4-metoxibencil)-4-metil-2-piridona.
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3-[2'-(S)-(2'''-naftilacetil)amino-3'-(4''-carboximetil)benceno]propanoilamino-1-(4-metoxibencil)-4-metil-2-piridona
Se agita a t.amb. durante 1 hora una solución de la 3-[2'-(S)-2'''-naftilacetil)amino-3'-(4''-t-butoxicarbonilmetil)benceno]propanoilamino-1-(4-metoxibencil)-4-metil-2-piridona (0,036 g) en ácido trifluoracético (1 ml). Se elimina el disolvente y se purifica el residuo por HPLC, obteniéndose la 3-[2'-(S)-(2'''-naftilacetil)amino-3'-(4''-carboximetil)benceno]propanoilamino-1-(4-metoxibencil)-4-metil-2-piridona (0,0078 g).
De manera similar se sintetizan los compuestos 57, 58, 60, 61, 62, 63, 64, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 162, 163, 164, 165, 166, 167 y 168.
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3-[2'-(S)-(1'''-naftil)acetilamino-3'-(4''-carboximetil)benceno]propanoilamino-1-(4-trifluormetoxibencil)-4-me-til-2-piridona (compuesto 53) 
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81 
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3-[2'-(S)-t-butoxicarbonilamino-3'-(4''-metoxicarbonilmetil)benceno]propanoilamino-1-(4-trifluormetoxibencil)-4-metil-2-piridona
Se obtiene este compuesto por reacción mediada por el EDC del ácido 2-(S)-t-butoxicarbonilamino-3-(4'-metoxicarbonilmetil)benceno]propiónico con la 3-amino-4-metil-1-(4-trifluormetoxibencil)-2-piridona (42%).
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3-[2'-(S)-1'''-naftil)acetilamino-3'-(4''-metoxicarbonilmetil)benceno]propanoilamino-1-(4-trifluormetoxibencil)-4-metil-2-piridona
Se obtiene este compuesto a partir de la 3-[2'-(S)-t-butoxicarbonilamino-3'-(4''-metoxicarbonilmetil)benceno]propanoilamino-1-(4-trifluormetoxibencil)-4-metil-2-piridona por eliminación estándar del grupo protector t-butoxicarbonilo y posterior condensación mediada por EDC con el ácido 1-naftilacético (52% de los dos pasos).
3-[2'-(S)-(1'''-naftil)acetilamino-3'-(4''-carboximetil)benceno]propanoilamino-1-(4-trifluormetoxibencil)-4-me-til-2-piridona
A una solución de la 3-[2'-(S)-1'''-naftil)acetilamino-3'-(4''-metoxicarbonilmetil)benceno]propanoilamino-1-(4-trifluormetoxibencil)-4-metil-2-piridona (0,024 g, 0,035 mmoles) en metanol (0,5 ml) se le añade NaOH acuoso (1M, 0,05 ml). Se agita la mezcla a t.amb. durante 3 horas, se acidifica con un ligero exceso de HCl 1N y se concentra hasta un volumen pequeño. Se filtra el precipitado, se lava con agua y se disuelve de nuevo en acetato de etilo. Se seca la fase orgánica (MgSO_{4}) y se concentra. Se tritura el residuo con éter, metanol, acetato de etilo y cloruro de metilo. Se recristaliza el residuo en acetato de etilo caliente, obteniéndose la 3-[2'-(S)-(1'''-naftil)acetilamino-3'-(4''-carboximetil)benceno]propanoilamino-1-(4-trifluormetoxibencil)-4-metil-2-piridona (0,017 g, 45%).
De manera similar se obtienen los compuestos 54, 55 y 56.
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3-[2'-(S)-(1'''-naftilacetil)amino-3'-(4''-carboximetil)benceno]propanoilamino-1-(4-metoxi)bencil-4-metil-2-piridona (compuesto 88) 
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82 
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3-[2'-(S)-t-butoxicarbonilamino-3'-(4''-t-butoxicarbonilmetil)benceno]propanoilamino-1-(4-metoxibencil)-4-metil-2-piridona
A una solución agitada del ácido 2-(S)-t-butoxicarbonilamino-3-(4'-t-butoxicarbonilmetilbenceno)-propanoico (0,388 g, 1,02 mmoles) en cloruro de metileno (3 ml) se le añade a 0ºC en atmósfera de nitrógeno el EDC (0,211 g). Después de 15 minutos se le añade la 1-(4-metoxibencil)-4-metil-3-amino-2-piridona (0,250 g, 1,02 mmoles) en cloruro de metileno (2 ml). Se agita la mezcla a 0ºC durante 1 hora y a t.amb. durante una noche. Se añade la dimetilaminopiridina (0,002 g) y se continúa la agitación durante 2 horas. Se diluye la mezcla con cloruro de metileno, se lava con agua, se seca (Na_{2}SO_{4}), se filtra y se concentra. Por cromatografía del residuo a través de gel de sílice (acetato de etilo/hexano = 1/1) se obtiene la 3-[2'-(S)-t-butoxicarbonilamino-3'-(4''-t-butoxicarbonilmetil)benceno]propanoilamino-1-(4-metoxibencil)-4-metil-2-piridona (0,45 g, 0,74 mmoles, 73%).
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3-[2'-(S)-(1'''-naftilacetil)amino-3'-(4''-carboximetil)benceno]propanoilamino-1-(4-metoxi)bencil-4-metil-2-piridona
Se agita a t.amb. durante 2 horas una solución de la 3-[2'-(S)-t-butoxicarbonilamino-3'-(4''-t-butoxicarbonilmetil)benceno]propanoilamino-1-(4-metoxibencil)-4-metil-2-piridona (0,45 g, 0,74 mmoles) en cloruro de metileno (10 ml) y ácido trifluoracético (1 ml). Se evaporan los disolventes. Se recoge el residuo en éter/hexano = 1/1 y se concentra a sequedad, obteniéndose la sal trifluoracetato de la 3-[2'-(S)-t-butoxicarbonilamino-3'-(4''-t-butoxicarbonilmetil)benceno]propanoilamino-1-(4-metoxibencil)-4-metil-2-piridona (0,33 g). A esta sal (0,10 g) en cloruro de metileno (5 ml) se le añade la diisopropiletilamina para ajustar el pH aprox. a 7. Se enfría la mezcla a 0ºC y se le añade el cloruro de 1-naftilacetilo (0,050 g) en cloruro de metileno (5 ml). Se agita la mezcla a 0ºC durante 1 hora, se deja calentar a t.amb. y se agita a t.amb. durante 2 horas. Se evapora el disolvente y se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice y posterior cromatografía de capa fina preparativa, obteniéndose la 3-[2'-(S)-(1'''-naftilacetil)amino-3'-(4''-carboximetil)benceno]propanoilamino-1-(4-metoxibencil)-4-metil-2-piridona (0,03 g, 0,05 mmoles, 7%).
De manera similar se obtienen los compuestos 89 y 243.
3-[2'-(S)-(1'''-naftilacetil)amino-3'-(4''-carboximetil)benceno]propanoilamino-1-(4-metoxi)bencil-4-etil-2-pi-ridona (compuesto 92) 
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83 
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3-[2'-(S)-t-butoxicarbonilamino-3'-(4''-t-butoxicarbonilmetil)benceno]propanoilamino-1-(4-metoxibencil)-4-etil-2-piridona
A una solución agitada del ácido 2-(S)-t-butoxicarbonilamino-3-(4'-t-butoxicarbonilmetilbenceno)-propanoico (0,29 g, 0,77 mmoles) en cloruro de metileno (5 ml) se le añade a 0ºC en atmósfera de nitrógeno el EDC (0,163 g). Después de 20 minutos se le añade la 1-(4-metoxibencil)-4-etil-3-amino-2-piridona (0,20 g, 0,78 mmoles) en cloruro de metileno (5 ml). Se agita la mezcla a 0ºC durante 1 hora y a t.amb. durante 3 días. Se diluye la mezcla con cloruro de metileno, se lava con agua, se seca (Na_{2}SO_{4}), se filtra y se concentra. Por cromatografía del residuo a través de gel de sílice (acetato de etilo/hexano = 3/1) se obtiene la 3-[2'-(S)-t-butoxicarbonilamino-3'-(4''-t-butoxicarbonilmetil)benceno]propanoilamino-1-(4-metoxibencil)-4-etil-2-piridona (0,165 g, 0,26 mmoles, 34%).
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3-[2'-(S)-amino-3'-(4''-t-butoxicarbonilmetil)benceno]propanoilamino-1-(4-metoxibencil)-4-etil-2-piridona
A una solución agitada de la 3-[2'-(S)-t-butoxicarbonilamino-3'-(4''-t-butoxicarbonilmetil)benceno]propanoilamino-1-(4-metoxibencil)-4-etil-2-piridona (0,15 g, 0,24 mmoles) en cloruro de metileno (4 ml) se le añade a -5ºC el ácido trifluoracético (0,5 ml). Después de 4,5 horas se añade a 0ºC el NaHCO_{3} y se extrae la mezcla con dos porciones de cloruro de metileno. Se seca la fase orgánica, se filtra y se concentra. Por cromatografía del residuo a través de gel de sílice (metanol al 5% en cloruro de metileno) se obtiene la 3-[2'-(S)-amino-3'-(4''-t-butoxicarbonilmetil)benceno]propanoilamino-1-(4-metoxibencil)-4-etil-2-piridona (0,065 g, 0,12 mmoles, 50%).
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3-[2'-(S)-(1'''-naftilacetil)amino-3'-(4''-t-butoxicarbonilmetil)benceno]propanoilamino-1-(4-metoxibencil)-4-etil-2-piridona
A una solución agitada del ácido 1-naftilacético (0,023 g, 0,12 mmoles) en cloruro de metileno (3 ml) se le añade a 0ºC y atmósfera de nitrógeno el EDC (0,026 g). Después de 20 minutos se añade la 3-[2'-(S)-amino-3'-(4''-t-butoxicarbonilmetil)benceno]propanoilamino-1-(4-metoxibencil)-4-etil-2-piridona (0,065 g, 0,12 mmoles) en cloruro de metileno. Se agita la mezcla a 0ºC durante 2 horas y se deja calentar a t.amb. durante una noche. Se diluye la mezcla con cloruro de metileno, se lava con agua, se seca, se filtra y se concentra. Por cromatografía del residuo a través de gel de sílice (metanol al 5% en cloruro de metileno) se obtiene la 3-[2'-(S)-(1'''-naftilacetil)amino-3'-(4''-t-butoxicarbonilmetil)benceno]propanoilamino-1-(4-metoxibencil)-4-etil-2-piridona (0,088 g, 0,12 mmoles, 100%).
3-[2'-(S)-(1'''-naftilacetil)amino-3'-(4''-carboximetil)benceno]propanoilamino-1-(4-metoxi)bencil-4-etil-2-piri-dona
A una solución de la 3-[2'-(S)-(1'''-naftilacetil)amino-3'-(4''-t-butoxicarbonilmetil)benceno]propanoilamino-1-(4-metoxibencil)-4-etil-2-piridona (0,086 g, 0,12 mmoles) en cloruro de metileno (3 ml) se le añade ácido trifluoracético (1 ml). Se agita la mezcla a t.amb. y atmósfera de nitrógeno durante 8 horas. Se añade más ácido trifluoracético (0,5 ml) y después de 3 horas se evaporan los disolventes. Se añade cloruro de metileno/éter al residuo y se recoge por filtración la 3-[2'-(S)-(1'''-naftilacetil)amino-3'-(4''-carboximetil)benceno]propanoilamino-1-(4-metoxibencil)-4-etil-2-piridona sólida (0,038 g, 0,06 mmoles, 50%).
De manera similar se obtienen los compuestos 91, 93, 51 y 244.
3-[2'-(R,S)-(2''''-naftilacetil)amino-3'-[4''-(1'''-metil)etil]benceno]propanoilamino-1-(4-metoxi-3-metilbencil)-4-metil-2-piridona (compuesto 149)
84
3-[2'-(R,S)-benciloxicarbonilamino-3'-[4''-(1'''-t-butoxicarbonil-1'''-metil)etil]benceno]propanoilamino-1-(4-metoxi-3-metilbencil)-4-metil-2-piridona
A una solución del ácido 2-(R,S)-benciloxicarbonilamino-3-[4'-(1''-t-butoxicarbonil-1''-metil)etilbenceno]propanoico (0,250 g, 0,57 mmoles) en cloruro de metileno (25 ml) se le añade a 0ºC y atmósfera de nitrógeno el EDC (0,125 g). Se agita la mezcla a 0ºC durante 20 minutos. Se añade la 3-amino-1-(4-metoxi-3-metilbencil)-4-metil-2-piridona (0,13 g, 0,50 mmoles) en cloruro de metileno (2 ml) y se agita la mezcla en torno a t.amb. durante 1 hora. Se evapora el disolvente y por cromatografía del residuo a través de gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo = 45/65) se obtiene la 3-[2'-(R,S)-benciloxicarbonilamino-3'-[4''-(1'''-t-butoxicarbonil-1'''-metil)etil]benceno]propanoilamino-1-(4-metoxi-3-metilbencil)-4-metil-2-piridona (0,252 g, 0,37 mmoles, 65%).
3-[2'-(R,S)-amino-3'-[4''-(1'''-t-butoxicarbonil-1'''-metil)etil]benceno]propanoilamino-1-(4-metoxi-3-metilbe-ncil)-4-metil-2-piridona
En un aparato Parr se hidrogena durante 8 horas una mezcla de la 3-[2'-(R,S)-benciloxicarbonilamino-3'-[4''-(1'''-t-butoxicarbonil-1'''-metil)etil]benceno]propanoilamino-1-(4-metoxi-3-metilbencil)-4-metil-2-piridona (0,252 g, 0,37 mmoles) y Pd al 10% sobre C en etanol (40 ml) con una presión de hidrógeno de 50 psi. Se separa el catalizador por filtración y se evapora el disolvente, obteniéndose la 3-[2'-(R,S)-amino-3'-[4''-(1'''-t-butoxicarbonil-1'''-metil)etil]benceno]propanoilamino-1-(4-metoxi-3-metilbencil)-4-metil-2-piridona (0,090 g, 0,16 mmoles, 44%) que se emplea directamente para el paso siguiente.
3-[2'-(R,S)-(2''''-naftilacetil)amino-3'-[4''-(1'''-t-butoxicarbonil-1'''-metil)etil]benceno]propanoilamino-1-(4-metoxi-3-metilbencil)-4-metil-2-piridona
Se agita a 0ºC y atmósfera de nitrógeno durante 15 minutos una mezcla de ácido 2-naftilacético (0,153 g, 0,82 mmoles) y EDC (0,16 g) en cloruro de metileno (15 ml). Se le añade la 3-[2'-(R,S)-amino-3'-[4''-(1'''-t-butoxicarbonil-1'''-metil)etil]benceno]propanoilamino-1-(4-metoxi-3-metilbencil)-4-metil-2-piridona (0,090 g, 0,16 mmoles) en cloruro de metileno (3 ml) y se agita la mezcla a t.amb. durante 18 horas. Se evapora el disolvente y por cromatografía del residuo a través de gel de sílice (acetato de etilo) se obtiene la 3-[2'-(R,S)-(2''''-naftilacetil)amino-3'-[4''-(1'''-t-butoxicarbonil-1'''-metil)etil]benceno]propanoilamino-1-(4-metoxi-3-metilbencil)-4-metil-2-piridona (0,067 g, 0,09 mmoles, 56%).
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3-[2'-(R,S)-(2''''-naftilacetil)amino-3'-[4''-(1'''-carboxi-1'''-metil)etil]benceno]propanoilamino-1-(4-metoxi-3-metilbencil)-4-metil-2-piridona
Se agita a t.amb. durante 3 horas una solución de la 3-[2'-(R,S)-(2''''-naftilacetil)amino-3'-[4''-(1'''-t-butoxicarbonil-1'''-metil)etil]benceno]propanoilamino-1-(4-metoxi-3-metilbencil)-4-metil-2-piridona (0,067 g, 0,09 mmoles) en cloruro de metileno (4 ml) y ácido trifluoracético (4 ml). Se evaporan los disolventes y se tritura el residuo con éter. Por recristalización del sólido en acetato de etilo/éter se obtiene la 3-[2'-(R,S)-(2''''-naftilacetil)amino-3'-[4''-(1'''-carboxi-1'''-metil)etil]benceno]propanoilamino-1-(4-metoxi-3-metilbencil)-4-metil-2-piridona (0,031 g, 0,047 mmoles, 52%).
De manera similar se sintetizan los compuestos 135, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 147, 148, 150, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 159, 160, 169, 170, 171, 172, 173, 174, 175, 178, 179, 180, 181, 182, 183, 184, 186, 187, 188, 189, 190, 191, 192, 193, 194, 195, 196, 197, 198, 199, 200, 204, 205, 206, 207, 208, 209, 213, 214, 215, 216, 217, 222, 223, 230, 232, 235, 236, 237 y 239.
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3-[2'-(R,S)-benciloxicarbonilamino-3'-[4''-(1'''-metil-1'''-t-butoxicarbonil)etil]benceno]propanoilamino-1-(3-furanilmetil)-4-metil-2-piridona y 3-[2'-(R,S)-benciloxicarbonilamino-3'-[4''-(1'''-metil-1'''-t-butoxicarbonil)etil]benceno]propanoilamino-1-(3-tetrahidrofuranilmetil)-4-metil-2-piridona (para los compuestos 201, 202, 203, 210, 211 y 212)
Se hacen reaccionar el ácido 2-(R,S)-benciloxicarbonilamino-3-[4'-(1'''-metil-1'''-t-butoxicarbonil)etil]bencenopropanoico (0,953 g, 2,2 mmoles) y la mezcla de la 3-amino-1-(3-furanilmetil)-4-metil-2-piridona y la 3-amino-1-(3-tetrahidrofuranilmetil)-4-metil-2-piridona (0,294 g, 1,44 mmoles) empleando el EDC (0,47 g) del modo descrito anteriormente. Por cromatografía de la mezcla reaccionante a través de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 2/3) se obtiene la 3-[2'-(R,S)-benciloxicarbonilamino-3'-[4''-(1'''-metil-1'''-t-butoxicarbonil)etil]benceno]propanoilamino-1-(3-furanilmetil)-4-metil-2-piridona (0,200 g, 0,31 mmoles, 14%) y la 3-[2'-(R,S)-benciloxicarbonilamino-3'-[4''-(1'''-metil-1'''-t-butoxicarbonil)etil]benceno]propanoilamino-1-(3-tetrahidrofuranilmetil)-4-metil-2-piridona (0,542 g, 0,86 mmoles, 39%).
Por procedimientos similares a los descritos antes se convierte la 3-[2'-(R,S)-benciloxicarbonilamino-3'-[4''-(1'''-metil-1'''-t-butoxicarbonil)etil]benceno]propanoilamino-1-(3-furanilmetil)-4-metil-2-piridona en los compuestos 201, 202 y 203.
Por procedimientos similares a los descritos antes se convierte la 3-[2'-(R,S)-benciloxicarbonilamino-3'-[4''-(1'''-metil-1'''-t-butoxicarbonil)etil]benceno]propanoilamino-1-(3-tetrahidrofuranilmetil)-4-metil-2-piridona en los compuestos 210, 211 y 212.
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(Esquema pasa a página siguiente)
3-[2'-(R,S)-(N-metil-N-(2''''-naftilacetil)amino-3'-[4''-(1'''-carboxi-1'''-metil)etil]benceno]propanoilamino-1-(4-metoxibencil)-4-metil-2-piridona (compuesto 152)
85
3-[2'-(R,S)-(N-metil-N-benciloxicarbonilamino)-3'-[4''-(1'''-t-butoxicarbonil-1'''-metil)etil]benceno]propanoilamino-1-(4-metoxibencil)-4-metil-2-piridona
Se agita a 0ºC y atmósfera de nitrógeno durante 20 minutos una mezcla del ácido 2-(R,S)-(N-metil-N-benciloxicarbonilamino)-3-[4''-(1''-t-butoxicarbonil-1''-metil)etil]benceno]propanoico (0,50 g, 1,1 mmoles) y EDC (0,25 g) en cloruro de metileno (30 ml). Se le añade la 1-(4-metoxibencil)-4-metil-3-amino-2-piridona (0,15 g) en cloruro de metileno (3 ml), se deja calentar la mezcla a t.amb. y se agita durante una noche. Se evapora el disolvente y por cromatografía del residuo a través de gel de sílice (acetato de etilo al 45% en éter de petróleo) se obtiene la 3-[2'-(R,S)-(N-metil-N-benciloxicarbonilamino)-3'-[4''-(1'''-t-butoxicarbonil-1'''-metil)etil]benceno]propanoilamino-1-(4-metoxibencil)-4-metil-2-piridona en forma de aceite (0,36 g, 0,52 mmoles, 85%).
3-[2'-(R,S)-(N-metil-N-(2''''-naftilacetil)amino)-3'-[4''-(1'''-t-butoxicarbonil-1'''-metil)etil]benceno]propanoil-amino-1-(4-metoxibencil)-4-metil-2-piridona
Se calienta a 70ºC durante 30 minutos una mezcla de la 3-[2'-(R,S)-(N-metil-N-benciloxicarbonilamino)-3'-[4''-(1'''-t-butoxicarbonil-1'''-metil)etil]benceno]propanoilamino-1-(4-metoxibencil)-4-metil-2-piridona (0,36 g, 0,52 mmoles) y Pd al 10% sobre C (0,1 g) en etanol (12 ml) y ciclohexeno. Se separa el catalizador por filtración y se evapora el disolvente, obteniéndose la 3-[2'-(R,S)-(N-metilamino)-3'-[4''-(1'''-t-butoxicarbonil-1'''-metil)etil]benceno]propanoilamino-1-(4-metoxibencil)-4-metil-2-piridona que se emplea directamente para el paso siguiente.
Se agita a 0ºC durante 20 minutos una mezcla del ácido 2-naftilacético (0,25 g, 1,3 mmoles) y EDC (0,29 g) en cloruro de metileno (10 ml). Se le añade la 3-[2'-(R,S)-(N-metilamino)-3'-[4''-(1'''-t-butoxicarbonil-1'''-metil)etil]benceno]propanoilamino-1-(4-metoxibencil)-4-metil-2-piridona en cloruro de metileno (3 ml), se deja calentar la mezcla a t.amb. y se agita durante 18 horas. Se evapora el disolvente y por cromatografía del residuo a través de gel de sílice (acetato de etilo al 70% en éter de petróleo) se obtiene la 3-[2'-(R,S)-(N-metil-N-(2''''-naftilacetil)amino)-3'-[4''-(1'''-t-butoxicarbonil-1'''-metil)etil]benceno]propanoilamino-1-(4-metoxibencil)-4-metil-2-piridona (0,263 g, 0,37 mmoles, 70%).
3-[2'-(R,S)-(N-metil-N-(2''''-naftilacetil)amino-3'-[4''-(1'''-carboxi-1'''-metil)etil]benceno]propanoilamino-1-(4-metoxibencil)-4-metil-2-piridona
Se obtiene este compuesto en un rendimiento del 66% por desprotección con ácido trifluoracético/cloruro de metileno 1/1 de la 3-[2'-(R,S)-(N-metil-N-(2''''-naftilacetil)amino)-3'-[4''-(1'''-t-butoxicarbonil-1'''-metil)etil]benceno]propanoilamino-1-(4-metoxibencil)-4-metil-2-piridona.
3-[2'-(R,S)-(2''''-naftilacetil)amino-3'-[4''-(1'''-carboxi-1'''-metil)etil]benceno]propanoilamino-5-yodo-1-(4-metoxibencil)-4-metil-2-piridona (compuesto 229) 
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86 
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3-[2'-(R,S)-N-benciloxicarbonilamino-3'-[4''-(1'''-t-butoxicarbonil-1'''-metil)etil]benceno]propanoilamino-5-yodo-1-(4-metoxibencil)-4-metil-2-piridona
En atmósfera de nitrógeno se agita a 0ºC durante 15 min. una mezcla del ácido 2-(R,S)-N-benciloxicarbonilamino-3-[4'-1''-t-butoxicarbonil-1''-metil)etil]bencenopropanoico (0,47 g, 1,1 mmoles) y EDC (0,24 g) en cloruro de metileno (5 ml). Se añade la 5-yodo-1-(4'-metoxibencil)-4-metil-3-amino-2-piridona (0,26 g, 0,70 mmoles) en cloruro de metileno (5 ml) y se deja calentar la mezcla a t.amb. Después de 36 horas se evapora el disolvente y por cromatografía del residuo a través de gel de sílice (acetato de etilo al 40% en éter de petróleo) se obtiene la 3-[2'-(R,S)-N-benciloxicarbonilamino-3'-[4''-(1'''-t-butoxicarbonil-1'''-metil)etil]benceno]propanoilamino-5-yodo-1-(4-metoxibencil)-4-metil-2-piridona en forma de aceite (0,24 g, 43%).
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3-[2'-(R,S)-(2''''-naftilacetil)amino-3'-[4''-(1'''-t-butoxicarbonil-1'''-metil)etil]benceno]propanoilamino-5-yo-do-1-(4-metoxibencil)-4-metil-2-piridona
A una solución de la 3-[2'-(R,S)-N-benciloxicarbonilamino-3'-[4''-(1'''-t-butoxicarbonil-1'''-metil)etil]benceno]propanoilamino-5-yodo-1-(4-metoxibencil)-4-metil-2-piridona (0,125 g, 0,16 mmoles) en cloruro de metileno (1,6 ml) se le añade la diisopropiletilamina (0,055 ml) y el yoduro de trimetilsililo (0,023 ml, 0,16 mmoles). Después de 1 hora se añade más yoduro de trimetilsililo (0,012 ml). Después de 1,5 horas se añade metanol (0,068 ml) y se evapora el disolvente. Se añade más metanol (1 ml) y se repite la evaporación, obteniéndose la 3-[2'-(R,S)-amino-3'-[4''-(1'''-t-butoxicarbonil-1'''-metil)etil]benceno]propanoilamino-5-yodo-1-(4-metoxibencil)-4-metil-2-piridona, que se emplea directamente para el paso siguiente.
A una solución del ácido 2-naftilacético (0,29 g, 1,6 mmoles) en cloruro de metileno (7 ml) se le añade a 0ºC el EDC (0,36 g, 1,9 mmoles). Después de 15 minutos se añade la 3-[2'-(R,S)-amino-3'-[4''-(1'''-t-butoxicarbonil-1'''-metil)etil]benceno]propanoilamino-5-yodo-1-(4-metoxibencil)-4-metil-2-piridona en cloruro de metileno (1 ml). Se deja calentar la mezcla a t.amb. y se agita durante 20 horas. Se evapora el disolvente y por cromatografía del residuo a través de gel de sílice (acetato de etilo al 35% en éter de petróleo) se obtiene la 3-[2'-(R,S)-(2''''-naftilacetil)amino-3'-[4''-(1'''-t-butoxicarbonil-1'''-metil)etil]benceno]propanoilamino-5-yodo-1-(4-metoxibencil)-4-metil-2-piridona (0,041 g, 31%).
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3-[2'-(R,S)-(2''''-naftilacetil)amino-3'-[4''-(1'''-carboxi-1'''-metil)etil]benceno]propanoilamino-5-yodo-1-(4-metoxibencil)-4-metil-2-piridona
Se obtiene este compuesto en un rendimiento del 83% por desprotección de la 3-[2'-(R,S)-(2''''-naftilacetil)amino-3'-[4''-(1'''-t-butoxicarbonil-1'''-metil)etil]benceno]propanoilamino-5-yodo-1-(4-metoxibencil)-4-metil-2-piridona
con ácido trifluoracético/cloruro de metileno (1/1).
De manera similar se obtiene el compuesto 231.
3-[2'-(R,S)-benciloxicarbonilamino-3'-[4''-(1'''-carboxi-1'''-metil)etil]benceno]propanoilamino-1-(5-metilhe-xil)-4-metil-2-piridona (compuesto 146)
87
Se agita a t.amb. durante 2 horas una solución de la 3-[2'-(R,S)-benciloxicarbonilamino-3'-[4''-(1'''-t-butoxicarbonil-1'''-metil)etil]benceno]propanoilamino-1-(5-metilhexil)-4-metil-2-piridona (obtenida como compuesto intermedio de la síntesis del anterior compuesto 145) (0,054 g, 0,08 mmoles) en ácido trifluoracético (2,5 ml). Se concentra la mezcla, se recoge el éter y se concentra. Se cristaliza el residuo en cloruro de metileno/éter, obteniéndose la 3-[2'-(R,S)-benciloxicarbonilamino-3'-[4''-(1'''-carboxi-1'''-metil)etil]benceno]propanoilamino-1-(5-metilhexil)-4-metil-2-piridona (0,034 g, 0,06 mmoles, 68%).
3-[2'-(R,S)-(2''''-naftilacetil)amino-3'-[4''-(1'''-carboxi-1'''-metil)etil]benceno]propanoilamino-5-acrilamido-1-(4-metoxibencil)-4-metil-2-piridona (compuesto 221)
88 
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89
3-[2'-(R,S)-(2''''-naftilacetil)amino-3'-[4''-(1'''-t-butoxicarbonil-1'''-metil)etil]benceno]propanoilamino-5-acrilamido-1-(4-metoxibencil)-4-metil-2-piridona
En atmósfera de nitrógeno se calienta a 100ºC durante 4,5 horas una mezcla de la 3-[2'-(R,S)-(2''''-naftilacetil)amino-3'-[4''-(1'''-t-butoxicarbonil-1'''-metil)etil]benceno]propanoilamino-5-bromo-1-(4-metoxibencil)-4-metil-2-piri-
dona (0,080 g, 0,10 mmoles), acrilamida (0,022 g) y cloruro de bis(trifenilfosfina)Pd (II) (0,010 g) en NMP (2 ml) y trietilamina (1 ml). Se diluye la mezcla con cloruro de metileno y se lava con agua. Se seca la fase orgánica, se filtra y se concentra. Por cromatografía del residuo a través de gel de sílice (metanol al 5% en cloruro de metileno) se obtiene la 3-[2'-(R,S)-(2''''-naftilacetil)amino-3'-[4''-(1'''-t-butoxicarbonil-1'''-metil)etil]benceno]propanoilamino-5-acrilamido-1-(4-metoxibencil)-4-metil-2-piridona en bruto, que se emplea directamente para la reacción siguiente.
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3-[2'-(R,S)-(2''''-naftilacetil)amino-3'-[4''-(1'''-carboxi-1'''-metil)etil]benceno]propanoilamino-5-acrilamido-1-(4-metoxibencil)-4-metil-2-piridona
Se agita a t.amb. durante 3 horas una solución de la 3-[2'-(R,S)-(2''''-naftilacetil)amino-3'-[4''-(1'''-t-butoxicarbonil-1'''-metil)etil]benceno]propanoilamino-5-acrilamido-1-(4-metoxibencil)-4-metil-2-piridona en cloruro de metileno (3 ml) y ácido trifluoracético (1 ml). Se evapora el disolvente. Por cromatografía del residuo a través de gel de sílice (cloruro de metileno al 5% en metanol) y posterior HPLC en fase inversa se obtiene la 3-[2'-(R,S)-(2''''-naftilacetil)amino-3'-[4''-(1'''-carboxi-1'''-metil)etil]benceno]propanoilamino-5-acrilamido-1-(4-metoxibencil)-4-metil-2-piridona (0,003 g, 0,004 mmoles, 4%).
3-[2'-(S)-(2''''-naftilacetil)amino-3'-[4''-(1'''-carboxi-1'''-metil)etil]benceno]propanoilamino-5-bromo-1-(4-metoxibencil)-4-metil-2-piridona (compuesto 220)
90
3-[2'-(S)-t-butoxicarbonilamino-3'-[4''-(1'''-t-butoxicarbonil-1'''-metil)etil]benceno]propanoilamino-5-bromo-1-(4-metoxibencil)-4-metil-2-piridona
A una solución del ácido 2-(S)-t-butoxicarbonilamino-3-[4'-(1''-t-butoxicarbonil-1''-metil)etil]bencenopropanoico (3,20 g, 7,88 mmoles) en cloruro de metileno (20 ml) y DMF (5 ml) se le añade a 0ºC el HOAT (1,07 g) y la 1-(4-metoxibencil)-5-bromo-4-metil-3-amino-2-piridona (2,80 g, 8,67 mmoles). Se añaden el EDC (1,66 g) y el TMP (1,04 ml) y se agita la mezcla mientras se calienta a t.amb. durante una noche. Se evapora el cloruro de metileno y se añade la DMF (25 ml). Se añaden más EDC (0,80 g), HOAT (0,50 g) y TMP (0,5 ml). Después de 3 horas se diluye la mezcla con acetato de etilo y se lava con HCl 1N, solución acuosa de bicarbonato sódico y salmuera. Se seca la fase orgánica (MgSO_{4}), se filtra y se concentra. Por cromatografía del residuo a través de gel de sílice (acetato de etilo/hexano = 1/3) se obtiene la 3-[2'-(S)-t-butoxicarbonilamino-3'-[4''-(1'''-t-butoxicarbonil-1'''-metil)etil]benceno]propanoilamino-5-bromo-1-(4-metoxibencil)-4-metil-2-piridona (2,48 g, 3,49 mmoles, 44%).
3-[2'-(S)-amino-3'-[4''-(1'''-t-butoxicarbonil-1'''-metil)etil]benceno]propanoilamino-5-bromo-1-(4-metoxiben-cil)-4-metil-2-piridona
A la 3-[2'-(S)-t-butoxicarbonilamino-3'-[4''-(1'''-t-butoxicarbonil-1'''-metil)etil]benceno]propanoilamino-5-bromo-1-(4-metoxibencil)-4-metil-2-piridona (0,836 g, 1,18 mmoles) en cloruro de metileno (8 ml) se le añade a 0ºC una solución enfriada del ácido trifluoracético (2,2 ml) en cloruro de metileno (9 ml). Después de 3 horas a 0ºC se le añade una solución acuosa de NaHCO_{3} y se extrae la mezcla con cloruro de metileno. Se seca la fase orgánica (MgSO_{4}), se filtra y se concentra. Por cromatografía del residuo a través de gel de sílice (metanol del 1 al 2% en cloruro de metileno) se obtiene la 3-[2'-(S)-amino-3'-[4''-(1'''-t-butoxicarbonil-1'''-metil)etil]benceno]propanoilamino-5-bromo-1-(4-metoxibencil)-4-metil-2-piridona (0,434 g, 0,708 mmoles, 60%).
3-[2'-(S)-2''''-naftilacetil)amino-3'-[4''-(1'''-t-butoxicarbonil-1'''-metil)etil]benceno]propanoilamino-5-bromo-1-(4-metoxibencil)-4-metil-2-piridona
Se agita durante 20 minutos una mezcla enfriada a 0ºC del ácido 2-naftilacético (0,145 g, 0,778 mmoles) y EDC (0,149 g) en cloruro de metileno (4 ml). Se añade la 3-[2'-(S)-amino-3'-[4''-(1'''-t-butoxicarbonil-1'''-metil)etil]benceno]propanoilamino-5-bromo-1-(4-metoxibencil)-4-metil-2-piridona (0,434 g, 0,708 mmoles) en cloruro de metileno (3 ml) y se deja calentar la mezcla a t.amb. Después de 40 minutos se evapora el disolvente. Por cromatografía del residuo a través de gel de sílice (cloruro de metileno y después metanol al 2% en cloruro de metileno) y posterior cromatografía adicional empleando acetato de etilo al 30% en hexano se obtiene 3-[2'-(S)-2''''-naftilacetil)amino-3'-[4''-(1'''-t-butoxicarbonil-1'''-metil)etil]benceno]propanoilamino-5-bromo-1-(4-metoxibencil)-4-metil-2-piridona (69%).
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3-[2'-(S)-(2''''-naftilacetil)amino-3'-[4''-(1'''-carboxi-1'''-metil)etil]benceno]propanoilamino-5-bromo-1-(4-metoxibencil)-4-metil-2-piridona
A una solución de la 3-[2'-(S)-2''''-naftilacetil)amino-3'-[4''-(1'''-t-butoxicarbonil-1'''-metil)etil]benceno]propanoilamino-5-bromo-1-(4-metoxibencil)-4-metil-2-piridona (0,729 g, 0,935 mmoles) en cloruro de metileno (36 ml) se le añade el ácido trifluoracético (10 ml). Se agita la mezcla a t.amb. hasta que la CCF indica que los materiales de partida se han consumido por completo. Se evaporan los disolventes. Se recoge el residuo en cloruro de metileno y se evapora y se repite este procedimiento tres veces. Por triturado del residuo con éter se obtiene la 3-[2'-(S)-(2''''-naftilacetil)amino-3'-[4''-(1'''-carboxi-1'''-metil)etil]benceno]propanoilamino-5-bromo-1-(4-metoxibencil)-4-metil-2-piridona (0,577 g, 0,797 mmoles, 85%).
De manera similar se sintetizan los compuestos 233 y 234 empleando como material de partida el ácido 2-(S)-t-butoxicarbonilamino-3-[4'-(1''-t-butoxicarbonil-1''-metil)etil]bencenopropanoico.
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3-[2'-(S)-(2''''-naftilacetil)amino-3'-[4''-(1'''-carboxi)ciclopropil]benceno]propanoilamino-1-(4-metoxibencil)-4-metil-2-piridona (compuesto 218) 
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3-[2'-(S)-t-butoxicarbonilamino-3'-[4''-(1'''-t-butoxicarbonil)ciclopropil]benceno]propanoilamino-1-(4-metoxi-bencil)-4-metil-2-piridona
A una solución del ácido 2-(S)-t-butoxicarbonilamino-3-[4'-(1''-t-butoxicarbonil)ciclopropil]benceno]propanoico (0,30 g, 0,74 mmoles) en cloruro de metileno (3 ml) se le añade a 0ºC y en atmósfera de nitrógeno el EDC (0,15 g). Se agita la mezcla a 0ºC durante 20 minutos. Se añade la 3-amino-1-(4-metoxibencil)-4-metil-2-piridona (0,22 g, 0,90 mmoles) en cloruro de metileno (2 ml) y se agita la mezcla mientras se calienta a t.amb. durante una noche. Se diluye la mezcla con acetato de etilo, se lava con agua, KHSO_{4} 1N, se seca, se filtra y se concentra, obteniéndose la 3-[2'-(S)-t-butoxicarbonilamino-3'-[4''-(1'''-t-butoxicarbonil)ciclopropil]benceno]propanoilamino-1-(4-metoxibencil)-4-metil-2-piridona (0,41 g, 0,65 mmoles, 88%) que se emplea sin purificación adicional.
3-[2'-(S)-amino-3'-[4''-(1'''-t-butoxicarbonil)ciclopropil]benceno]propanoilamino-1-(4-metoxibencil)-4-metil-2-piridona
A una solución de la 3-[2'-(S)-t-butoxicarbonilamino-3'-[4''-(1'''-t-butoxicarbonil)ciclopropil]benceno]propanoilamino-1-(4-metoxibencil)-4-metil-2-piridona (0,41 g, 0,65 mmoles) en cloruro de metileno (1 ml), enfriada a 0ºC, se le añade una solución enfriada con hielo de ácido trifluoracético (2 ml) en cloruro de metileno (7 ml). Después de 3 horas a 0ºC se interrumpe la reacción con carbonato potásico acuoso. Se seca la fase orgánica, se filtra y se concentra. Por cromatografía del residuo a través de gel de sílice (acetato de etilo y después etanol al 10% en cloroformo) se obtiene la 3-[2'-(S)-amino-3'-[4''-(1'''-t-butoxicarbonil)ciclopropil]benceno]propanoilamino-1-(4-metoxibencil)-4-metil-2-piridona (0,067 g, 0,13 mmoles, 19%).
3-[2'-(S)-(2''''-naftilacetil)amino-3'-[4''-(1'''-t-butoxicarbonil)ciclopropil]benceno]propanoilamino-1-(4-metoxibencil)-4-metil-2-piridona
A una solución agitada del ácido 2-naftilacético (0,031 g) en cloruro de metileno (1 ml), enfriada a 0ºC, se le añade el EDC (0,032 g) y la 3-[2'-(S)-amino-3'-[4''-(1'''-t-butoxicarbonil)ciclopropil]benceno]propanoilamino-1-(4-metoxibencil)-4-metil-2-piridona (0,067 g, 0,13 mmoles) en cloruro de metileno. Después de 3 horas a 0ºC se cromatografía la mezcla directamente a través de gel de sílice (cloruro de metileno y después metanol al 2% en cloruro de metileno), obteniéndose la 3-[2'-(S)-(2''''-naftilacetil)amino-3'-[4''-(1'''-t-butoxicarbonil)ciclopropil]benceno]propanoilamino-1-(4-metoxibencil)-4-metil-2-piridona (0,080 g, 0,11 mmoles, 84%).
3-[2'-(S)-(2''''-naftilacetil)amino-3'-[4''-(1'''-carboxi)ciclopropil]benceno]propanoilamino-1-(4-metoxibencil)-4-metil-2-piridona
A una solución agitada de la 3-[2'-(S)-(2''''-naftilacetil)amino-3'-[4''-(1'''-t-butoxicarbonil)ciclopropil]benceno]propanoilamino-1-(4-metoxibencil)-4-metil-2-piridona (0,080 g, 0,11 mmoles) en cloruro de metileno (1 ml) se le añade una solución del ácido trifluoracético (1 ml) en cloruro de metileno (3 ml). Pasados 90 minutos se evaporan los disolventes. Se recoge el residuo en cloruro de metileno/éter y se evaporan los disolventes. Se repite dos veces más la co-evaporación del cloruro de metileno y éter. Se recoge el residuo en cloruro de metileno y se filtra. Por adición de éter precipita la 3-[2'-(S)-(2''''-naftilacetil)amino-3'-[4''-(1'''-carboxi)ciclopropil]benceno]propanoilamino-1-(4-metoxibencil)-4-metil-2-piridona (0,05 g, 0,08 mmoles, 73%) en forma de sólido.
3-[2'-(S)-(1''''-naftilacetil)amino-3'-[4''-(1'''-(R,S)-carboxi-2'''-hidroxi)etil]benceno]propanoilamino-1-(4-metoxibencil)-4-metil-2-piridona (compuesto 136)
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3-[2'-(S)-benciloxicarbonilamino-3'-[4''-(1'''-(R,S)-t-butoxicarbonil-2'''-trimetilsililetiloxi)etil]benceno]propa-noilamino-1-(4-metoxibencil)-4-metil-2-piridona
A una solución del ácido 2-(S)-benciloxicarbonilamino-3-[4'-(1''-(R,S)-t-butoxicarbonil-2''-trimetilsililetiloxi)etil]benceno]propanoico (0,91 g, 1,7 mmoles) en cloruro de metileno (15 ml), enfriada a 0ºC, se le añade el EDC (0,39 g, 2,0 mmoles). Después de 15 minutos se añade la 3-amino-1-(4-metoxibencil)-4-metil-2-piridona (0,40 g, 1,6 mmoles) en cloruro de metileno (8 ml). Se deja calentar la mezcla a t.amb. y se agita durante 20 horas. Se diluye la mezcla con cloruro de metileno, se lava con agua, se seca (MgSO_{4}), se filtra y se concentra. Por cromatografía del residuo a través de gel de sílice (acetato de etilo/hexano = 1/1) se obtiene la 3-[2'-(S)-benciloxicarbonilamino-3'-[4''-(1'''-(R,S)-t-butoxicarbonil-2'''-trimetilsililetiloxi)etil]benceno]propanoilamino-1-(4-metoxibencil)-4-metil-2-piridona (0,81 g, 1,1 mmoles, 65%).
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3-[2'-(S)-amino-3'-[4''-(1'''-(R,S)-t-butoxicarbonil-2'''-trimetilsililetiloxi)etil]benceno]propanoilamino-1-(4-metoxibencil)-4-metil-2-piridona
En un aparato Parr se hidrogena durante una noche una mezcla de la 3-[2'-(S)-benciloxicarbonilamino-3'-[4''-(1'''-(R,S)-t-butoxicarbonil-2'''-trimetilsililetiloxi)etil]benceno]propanoilamino-1-(4-metoxibencil)-4-metil-2-piridona (0,25 g, 0,33 mmoles) y Pd al 10% sobre C en acetato de etilo (20 ml) y ácido acético (5 gotas). Se filtra la mezcla, se lava con agua, se seca, se filtra y se concentra. Por cromatografía del residuo a través de gel de sílice (cloruro de metileno/metanol de 99/1 a 95/5) se obtiene la 3-[2'-(S)-amino-3'-[4''-(1'''-(R,S)-t-butoxicarbonil-2'''-trimetilsililetiloxi)etil]benceno]propanoilamino-1-(4-metoxibencil)-4-metil-2-piridona (0,10 g, 0,15 mmoles, 45%).
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3-[2'-(S)-(1''''-naftilacetil)amino-3'-[4''-(1'''-(R,S)-t-butoxicarbonil-2'''-trimetilsililetiloxi)etil]benceno]propa-noilamino-1-(4-metoxibencil)-4-metil-2-piridona
Se obtiene este compuesto mediante la reacción de condensación de la 3-[2'-(S)-amino-3'-[4''-(1'''-(R,S)-t-butoxicarbonil-2'''-trimetilsililetiloxi)etil]benceno]propanoilamino-1-(4-metoxibencil)-4-metil-2-piridona con ácido 1-naftil-acético, mediada por el EDC.
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3-[2'-(S)-(1''''-naftilacetil)amino-3'-[4''-(1'''-(R,S)-carboxi-2'''-hidroxi)etil]benceno]propanoilamino-1-(4-me-toxibencil)-4-metil-2-piridona
Se agita a t.amb. durante 4 horas una solución de la 3-[2'-(S)-(1''''-naftilacetil)amino-3'-[4''-(1'''-(R,S)-t-butoxicarbonil-2'''-trimetilsililetiloxi)etil]benceno]propanoilamino-1-(4-metoxibencil)-4-metil-2-piridona (0,064 g, 0,10 moles) en ácido trifluoracético (5 ml). Se concentra la mezcla y se somete de nuevo a las mismas condiciones de reacción. Por concentración y co-evaporación del residuo con éter varias veces se obtiene la 3-[2'-(S)-(1''''-naftilacetil)amino-3'-[4''-(1'''-(R,S)-carboxi-2'''-hidroxi)etil]benceno]propanoilamino-1-(4-metoxibencil)-4-metil-2-piridona que se recristaliza en acetato de etilo/éter (0,003 g, 0,005 mmoles, 5%).
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3-[2-(S)-benciloxicarbonilamino-3-[4'-(1''-(R,S)-carboxi-2''-hidroxi)etil]benceno]propanoilamino-1-(4-metoxi-bencil)-4-metil-2-piridona (compuesto 50)
Se agita a t.amb. durante 4 horas una solución de la 3-[2'-(S)-benciloxicarbonilamino-3'-[4''-(1'''-(R,S)-t-butoxicarbonil-2'''-trimetilsililetiloxi)etilbenceno]propanoilamino-1-(4-metoxibencil)-4-metil-2-piridona (0,14 g, 0,19 mmoles) en ácido trifluoracético (10 ml). Se concentra la mezcla y se co-evapora el residuo con éter varias veces. Por trituración con éter se obtiene la 3-[2-(S)-benciloxicarbonilamino-3-[4''-(1'''-(R,S)-carboxi-2'''-hidroxi)etil]benceno]propanoilamino-1-(4-metoxibencil)-4-metil-2-piridona (0,03 g, 0,05 mmoles, 26%).
4-[2'-(R,S)-(2''''-naftilacetil)amino-3'-[4''-(1'''-carboxi-1'''-metil)etil]benceno]propanoilamino-2-(4-metoxibencil)-5-metil-3-piridazinona (compuesto 242)
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4-[2'-(R,S)-(2''''-naftilacetil)amino-3'-[4''-(1'''-t-butoxicarbonil-1'''-metil)etil]benceno]propanoilamino-2-(4-metoxibencil)-5-metil-3-piridazinona
A una solución agitada del ácido 2-(R,S)-(2-naftilacetil)amino-3-[4'-(1''-t-butoxicarbonil-1''-metil)etil]bencenopropanoico (0,31 g, 0,66 moles) en cloruro de metileno (5 ml) se le añade a t.amb. la dimetilformamida (3 gotas) y después cloruro de oxalilo (2 M en cloruro de metileno, 0,33 ml, 0,66 mmoles). Se agita la mezcla a t.amb. durante 1 hora. Se añade la trietilamina (0,13 ml), la 4-amino-2-(4-metoxibencil)-5-metil-3-piridazinona (0,12 g, 0,47 mmoles) y la DMAP (0,005 g). Se agita la mezcla a t.amb. durante una noche y se calienta a reflujo durante 6 horas. Se evaporan los disolventes y se fracciona el residuo a través de gel de sílice (acetato de etilo/hexano = 1/1), obteniéndose la 4-[2'-(R,S)-(2''''-naftilacetil)amino-3'-[4''-(1'''-t-butoxicarbonil-1'''-metil)etil]benceno]propanoilamino-2-(4-metoxibencil)-5-metil-3-piridazinona (0,08 g, 0,11 mmoles, 17%).
4-[2'-(R,S)-(2''''-naftilacetil)amino-3'-[4''-(1'''-carboxi-1'''-metil)etil]benceno]propanoilamino-2-(4-metoxibencil)-5-metil-3-piridazinona
Se agita a t.amb. durante 1,3 horas una solución de la 4-[2'-(R,S)-(2''''-naftilacetil)amino-3'-[4''-(1'''-t-butoxicarbonil-1'''-metil)etil]benceno]propanoilamino-2-(4-metoxibencil)-5-metil-3-piridazinona (0,06 g, 0,09 mmoles) en ácido trifluoracético (2,5 ml). Se evapora el disolvente y se co-evapora el residuo con éter, tres veces. Por trituración con acetato de etilo se obtiene la 4-[2'-(R,S)-(2''''-naftilacetil)amino-3'-[4''-(1'''-carboxi-1'''-metil)etil]benceno]propanoilamino-2-(4-metoxibencil)-5-metil-3-piridazinona (0,03 g, 0,04 mmoles, 44%).
De manera similar se sintetiza el compuesto 238.
3-[2-(S)-{[2'-(S)-metil-2'-[4''-(2'''-metilpropil)]fenil]acetilamino}-3'-4''-(1'''-carboxi-1'''-metil)etil]benceno]propanoilamino-1-(4-metoxibencil)-4-metil-2-piridona (compuesto 127)
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Sal clorhidrato de la 3-[2-(S)-amino-3-[4'-(1''-benciloxicarbonil-1''-metil)etil]benceno]propanoilamino-1-(4-metoxibencil)-4-metil-2-piridona
Se disuelve la 3-[2'-(S)-t-butoxicarbonilamino-3'-[4''-(1'''-benciloxicarbonil-1'''-metil)etil]benceno]propanoilamino-1-(4-metoxibencil)-4-metil-2-piridona (1 g, 1,5 mmoles) en HCl (4N) en dioxano (11,3 ml). Después de 30 minutos se concentra la mezcla a sequedad, obteniéndose la sal clorhidrato de la 3-[2'-(S)-amino-3'-[4''-(1'''-benciloxicarbonil-1'''-metil)etil]benceno]propanoilamino-1-(4-metoxibencil)-4-metil-2-piridona en forma de sólido incoloro.
3-[2'-(S)-{[2''-(S)-metil-2''-[4'''-(2''''-metilpropil)]fenil]acetilamino}-3'-4''-(1'''-carboxi-1'''-metil)etil]bence-no]propanoilamino-1-(4-metoxibencil)-4-metil-2-piridona
A una solución del ácido 2-(S)-metil-[4-(2-metilpropil)]fenilacético (0,031 g, 0,15 mmoles), TBTU (0,058 g, 0,18 mmoles) y NMM (0,058 ml, 0,53 mmoles) en acetonitrilo (3 ml) se le añade la sal clorhidrato de la 3-[2'-(S)-amino-3'-[4''-(1'''-benciloxicarbonil-1'''-metil)etil]benceno]propanoilamino-1-(4-metoxibencil)-4-metil-2-piridona (0,091 g,
0,15 mmoles). Después de 2 horas se añade el acetato de etilo (30 ml). Se lava la solución con ácido cítrico del 10%, salmuera, se seca (MgSO_{4}) y se concentra. Se obtiene la 3-[2'-(S)-{[2''-(S)-metil-2''-[4'''-(2''''-metilpropil)]fenil]acetilamino}-3'-4''-(1'''-benciloxicarbonil-1'''-metil)etil]benceno]propanoilamino-1-(4-metoxibencil)-4-metil-2-piridona en forma de aceite transparente (0,103 g, 0,135 mmoles).
Se agita durante 20 horas una mezcla de la 3-[2'-(S)-{[2''-(S)-metil-2''-[4'''-(2''''-metilpropil)]fenil]acetilamino}-3'-4''-(1'''-benciloxicarbonil-1'''-metil)etil]benceno]propanoilamino-1-(4-metoxibencil)-4-metil-2-piridona (0,103 g, 0,135 mmoles) y Pd al 10% sobre C (0,010 g) en etanol (4 ml) con una presión de hidrógeno de 1 atmósfera. Se separa el catalizador por filtración, se evapora el disolvente y después de la purificación por HPLC preparativa se obtiene la 3-[2'-(S)-{[2''-(S)-metil-2''-[4'''-(2''''-metilpropil)]fenil]acetilamino}-3'-4''-(1'''-carboxi-1'''-metil)etil]benceno]propanoilamino-1-(4-metoxibencil)-4-metil-2-piridona (0,019 g, 0,03 mmoles, 20%).
De manera similar se obtienen los compuestos 112, 113, 114, 117, 119, 126 y 133.
Se obtienen los compuestos 108 y 124 de manera similar, empleando como material de partida el ácido 2-(R,S)-benciloxicarbonilamino-3-[4'-(1''-t-butoxicarbonil)ciclopentil]bencenopropanoico.
3-[2'-(S)-[(4''''-trifluormetilfenil)dimetilacetil]amino-3'-[4''-(1'''-carboxi-1'''-metil)etil]benceno]propanoilami-no-5-bromo-1-(4-metoxibencil)-4-metil-2-piridona (compuesto 227)
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3-[2'-(S)-(4''''-trifluormetilfenil)dimetilacetilamino-3'-[4''-(1'''-benciloxicarbonil-1'''-metil)etil]benceno]propanoilamino-5-bromo-1-(4-metoxibencil)-4-metil-2-piridona
Se mantiene en reposo durante 15 minutos una solución enfriada con hielo de la 3-[2'-(S)-t-butoxicarbonilamino-3'-[4''-(1'''-benciloxicarbonil-1'''-metil)etil]benceno]propanoilamino-5-bromo-1-(4-metoxibencil)-4-metil-2-piridona (0,22 g, 0,3 mmoles) en ácido trifluoracético (5 ml). Se evapora el disolvente y se recoge el residuo en cloruro de metileno (1 ml). Se añade la diisopropiletilamina (0,2 ml) y se vierte la mitad de la mezcla reaccionante sobre una solución del ácido 4-trifluormetilfenildimetilacético (0,3 mmoles) y EDC (0,33 mmoles) en cloruro de metileno (0,5 ml). Se agita la mezcla a t. amb. durante una noche. Por cromatografía de la mezcla reaccionante a través de gel de sílice (en isopropanol del 2 al 5% en cloruro de metileno) se obtiene la 3-[2'-(S)-(4''''-trifluormetilfenil)dimetilacetilamino-3'-[4''-(1'''-benciloxicarbonil-1'''-metil)etil]benceno]propanoilamino-5-bromo-1-(4-metoxibencil)-4-metil-2-piridona (0,10 g).
3-[2'-(S)-(4''''-trifluormetilfenil)dimetilacetilamino-3'-[4''-(1'''-carboxi-1'''-metil)etil]benceno]propanoilamino-5-bromo-1-(4-metoxibencil)-4-metil-2-piridona
Se agita a t.amb. durante 2 horas una mezcla de la 3-[2'-(S)-(4''''-trifluormetilfenil)dimetilacetilamino-3'-[4''-(1'''-benciloxicarbonil-1'''-metil)etil]benceno]propanoilamino-5-bromo-1-(4-metoxibencil)-4-metil-2-piridona (0,021 g)
en HBr al 30% en ácido acético (2 ml). Se evaporan los disolventes y se tritura el residuo en éter. Se purifica el residuo por HPLC preparativa, obteniéndose la 3-[2'-(S)-(4''''-trifluormetilfenil)dimetilacetilamino-3'-[4''-(1'''-carboxi-1'''-metil)etil]benceno]propanoilamino-5-bromo-1-(4-metoxibencil)-4-metil-2-piridona (0,013 g, 0,017 mmoles).
Se obtiene de manera similar el compuesto 228.
3-[2'-(S)-(1''''-naftilacetil)amino-3'-[4''-(1'''-carboxi-1'''-metil)etil]benceno]propanoilamino-1-(4-metoxiben-cil)-4-metil-2-piridona (compuesto 2)
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3-[2'-(S)-t-butoxicarbonilamino-3'-[4''-1'''-trimetilsililetiloxicarbonil-1'''-metil)etil]benceno]propanoilamino-1-(4-metoxibencil)-4-metil-2-piridona
A una solución del ácido 2-(S)-t-butoxicarbonilamino-3-[4'-(1''-trimetilsililetiloxicarbonil-1''-metil)etil]bencenopropanoico (0,685 g, 1,52 mmoles) en cloruro de metileno (5 ml), enfriada a 0ºC, se le añade el EDC (0,408 g, 2,13 mmoles) y la 3-amino-1-(4-metoxibencil)-4-metil-2-piridona (0,371 g, 1,52 mmoles). Se calienta la mezcla a t.amb. y se agita durante una noche. Se añade acetato de etilo y se lava la fase orgánica con ácido cítrico del 10%, NaHCO_{3} y salmuera, se seca (MgSO_{4}) y se concentra. Por cromatografía del residuo a través de gel de sílice (acetato de etilo/hexano = 3/2) se obtiene la 3-[2'-(S)-t-butoxicarbonilamino-3'-[4''-1'''-trimetilsililetiloxicarbonil-1'''-metil)etil]benceno]propanoilamino-1-(4-metoxibencil)-4-metil-2-piridona en forma de sólido blanco mate (0,533 g, 52%).
3-[2'-(S)-(1''''-naftilacetil)amino-3'-[4''-1'''-trimetilsililetiloxicarbonil-1'''-metil)etil]benceno]propanoilamino-1-(4-metoxibencil)-4-metil-2-piridona
Se disuelve la 3-[2'-(S)-t-butoxicarbonilamino-3'-[4''-1'''-trimetilsililetiloxicarbonil-1'''-metil)etil]benceno]propanoilamino-1-(4-metoxibencil)-4-metil-2-piridona (0,106 g, 0,15 mmoles) en HCl 4N en dioxano (4,6 ml). Después de 45 minutos se concentra la mezcla y se añade la sal clorhidrato de amina a una solución del ácido 1-naftilacético (0,029 g, 0,15 mmoles), TBTU (0,060 g, 0,18 mmoles) y NMM (0,060 ml, 0,54 mmoles) en acetonitrilo (4 ml). Después de 2 horas a t. amb. se añade acetato de etilo y se lava la fase orgánica con ácido cítrico del 10%, NaHCO_{3} acuoso y salmuera. Se seca la fase orgánica y se concentra, obteniéndose la 3-[2'-(S)-(1''''-naftilacetil)amino-3'-[4''-1'''-trimetilsililetiloxicarbonil-1'''-metil)etil]benceno]propanoilamino-1-(4-metoxibencil)-4-metil-2-piridona en forma de aceite amarillo (0,124 g, 100%).
3-[2'-(S)-(1''''-naftilacetil)amino-3'-[4''-(1'''-carboxi-1'''-metil)etil]benceno]propanoilamino-1-(4-metoxiben-cil)-4-metil-2-piridona
Se trata la 3-[2'-(S)-(1''''-naftilacetil)amino-3'-[4''-1'''-trimetilsililetiloxicarbonil-1'''-metil)etil]benceno]propanoilamino-1-(4-metoxibencil)-4-metil-2-piridona (0,124 g, 0,15 mmoles) con una solución de fluoruro de tetrabutilamonio en THF (1M, 0,24 ml). Después de agitar a t.amb. durante 1 hora se concentra la solución y se recoge en acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con ácido cítrico del 10% y salmuera. Se concentra la mezcla y se purifica el residuo por HPLC prep., obteniéndose la 3-[2'-(S)-(1''''-naftilacetil)amino-3'-[4''-(1'''-carboxi-1'''-metil)etil]benceno]propanoilamino-1-(4-metoxibencil)-4-metil-2-piridona (0,030 g, 0,04 mmoles, 27%) en forma de sólido amorfo e incoloro.
De manera similar se obtienen los compuestos 44, 94, 97, 98, 100 y 101.
El compuesto 3 se obtiene de manera similar empleando el ácido 2-(S)-(t-butoxicarbonilamino)-3-[4'-(1''-metil-1''-trimetilsililetiloxicarbonilmetil)]bencenopropanoico.
Los compuestos 18, 19, 20, 21 y 41 se obtiene de manera similar empleando el ácido 2-(S)-(t-butoxicarbonilamino)-3-[4'-(trimetilsililetiloxicarbonilmetil)benceno]propanoico.
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3-[2'-(S)-(1''''-naftilacetil)amino-3'-[4''-(1'''-hidroxi-1'''-carboxi)metil]benceno]propanoilamino-1-(4-metoxi-bencil)-4-metil-2-piridona (compuesto 8) 
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100 
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101 
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3-[2-(S)-t-butoxicarbonilamino-3'-[4''-(1'''-hidroxi-1'''-metoxicarbonil)metil]benceno]propanoilamino-1-(4-metoxibencil)-4-metil-2-piridona
A una solución del ácido 2-(S)-t-butoxicarbonilamino-3-[4'-(1''-hidroxi-1''-metoxicarbonil)metil]bencenopropanoico (0,74 mmoles) en cloruro de metileno (10 ml), enfriada con hielo, se le añade el EDC (0,157 g, 0,82 mmoles). Se agita la mezcla durante 15 minutos. Se le añaden la 3-amino-1-(4-metoxibencil)-4-metil-2-piridona (0,182 g, 0,794 mmoles) en cloruro de metileno (5 ml) y se agita la mezcla a 0ºC durante 1 hora y a t.amb. durante 20 horas. Se añade más EDC (0,157 g, 0,82 mmoles) y se agita la mezcla durante 3 horas. Se eliminan los componentes volátiles a presión reducida. Se recoge el residuo en acetato de etilo y se lava con agua, HCl 0,75 N frío y agua, se seca (MgSO_{4}) y se concentra. Por cromatografía del residuo a través de gel de sílice (acetato de etilo/hexano = 7/3) se obtiene la 3-[2'-(S)-t-butoxicarbonilamino-3'-[4''-(1'''-hidroxi-1'''-metoxicarbonil)metil]benceno]propanoilamino-1-(4-metoxibencil)-4-metil-2-piridona (0,130 g, 30%).
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3-[2'-(S)-(1''''-naftilacetil)amino-3'-[4''-(1'''-hidroxi-1'''-metoxicarbonil)metil]benceno]propanoilamino-1-(4-metoxibencil)-4-metil-2-piridona
Se agita durante 30 minutos una solución de la 3-[2'-(S)-t-butoxicarbonilamino-3'-[4''-(1'''-hidroxi-1'''-metoxicarbonil)metil]benceno]propanoilamino-1-(4-metoxibencil)-4-metil-2-piridona (0,130 g, 0,224 mmoles) en ácido trifluoracético/CH_{2}Cl_{2} (3/2, 10 ml) frío. Se eliminan los componentes volátiles con vacío, obteniéndose la sal trifluoracetato en bruto.
A una solución del ácido 1-naftilacético (0,050 g, 0,269 mmoles) en CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}CN (1/1, 20 ml) se le añade el TBTU (0,086 g, 0,27 mmoles) y N-metilmorfolina (0,094 ml, 0,67 mmoles) y se agita la mezcla a t.amb. durante 15 minutos. Se añade la anterior sal trifluoracetato en bruto y se agita la mezcla a t.amb. durante 2 horas. Se eliminan los componentes volátiles a presión reducida. Se recoge el residuo en acetato de etilo, se lava con NaHCO_{3} del 5%, HCl 1N y salmuera, se seca (MgSO_{4}) y se concentra. Por cromatografía flash del residuo (acetato de etilo/hexano = 9/1) se obtiene la 3-[2'-(S)-(1''''-naftilacetil)amino-3'-[4''-(1'''-hidroxi-1'''-metoxicarbonil)metil]benceno]propanoilamino-1-(4-metoxibencil)-4-metil-2-piridona (0,050 g, 34%).
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3-[2'-(S)-(1''''-naftilacetil)amino-3'-[4''-(1'''-hidroxi-1'''-carboxi)metil]benceno]propanoilamino-1-(4-metoxi-bencil)-4-metil-2-piridona
A una solución agitada de la 3-[2'-(S)-(1''''-naftilacetil)amino-3'-[4''-(1'''-hidroxi-1'''-metoxicarbonil)metil]benceno]propanoilamino-1-(4-metoxibencil)-4-metil-2-piridona (0,049 g, 0,077 mmoles) en THF (10 ml) se le añade LiOH (1N en agua, 0,23 ml, 0,23 mmoles). Pasadas 3 horas se acidifica la mezcla a pH 2 con HCl 2N y se elimina el THF a presión reducida. Se recoge el precipitado, se disuelve de nuevo con THF (10 ml) y se filtra la solución. Por concentración y adición de agua se obtiene la 3-[2'-(S)-(1''''-naftilacetil)amino-3'-[4''-(1'''-hidroxi-1'''-carboxi)metil]benceno]propanoilamino-1-(4-metoxibencil)-4-metil-2-piridona (0,039 g, 80%) en forma de sólido incoloro.
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3-[2'-(S)-(1'''-naftilacetil)amino-3'-(4''-sulfonilmetil)benceno]propanoilamino-1-(4-metoxibencil)-4-metil-2-piridona (compuesto 42) 
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102 
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Ácido 2-(S)-t-butoxicarbonilamino-3-(4'-clorometil)bencenopropanoico
Se suspende el ácido 2-(S)-amino-3-(4'-clorometil)bencenopropanoico (J. Med. Chem. 36, pp. 1681-1688, 1993) (1,00 g, 4,0 mmoles) en dioxano (10 ml) y se le añaden Na_{2}CO_{3} (0,425 g, 4,00 mmoles) y agua (20 ml). Se añade el dicarbonato de di-t-butilo (096 g, 4,4 mmoles) en dioxano (10 ml) y se agita la mezcla a t.amb. durante 2 horas. Se añade el HCl 1N (20 ml) y se extrae el producto con éter (150 ml). Se lava el extracto con HCl 1N (25 ml) y salmuera (25 ml), se seca (MgSO_{4}) y se concentra, obteniéndose el ácido 2-(S)-t-butoxicarbonilamino-3-(4'-clorometil)bencenopropanoico en forma de goma transparente (0,985 g, 78%).
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3-[2'-(S)-t-butoxicarbonilamino-3'-(4''-clorometil)benceno]propanoilamino-1-(4-metoxibencil)-4-metil-2-piridona
A una mezcla agitada del ácido 2-(S)-t-butoxicarbonilamino-3-(4'-clorometil)bencenopropanoico (0,420 g, 1,34 mmoles) y 3-amino-1-(4-metoxibencil)-4-metil-2-piridona (0,327 g, 1,34 mmoles) en DMF (10 ml) se le añaden la DIEA (0,47 ml, 2,68 mmoles), HOAt (0,182 g, 1,34 mmoles) y HATU (0,509 g, 1,34 mmoles). Después de 3 horas se diluye la mezcla con éter, se lava la fase orgánica con NaOH 2,5 N, HCl 1N y salmuera (25 ml), se seca (MgSO_{4}) y se concentra. Por cromatografía flash del residuo a través de gel de sílice (acetato de etilo/hexano = 3/1) se obtiene la 3-[2'-(S)-t-butoxicarbonilamino-3'-(4''-clorometil)benceno]propanoilamino-1-(4-metoxibencil)-4-metil-2-piridona en forma de espuma ligeramente marrón (0,256 g, 35%).
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3-[2'-(S)-(1'''-naftilacetil)amino-3'-(4''-clorometil)benceno]propanoilamino-1-(4-metoxibencil)-4-metil-2-piridona
Se agita durante 90 minutos una solución de la 3-[2'-(S)-t-butoxicarbonilamino-3'-(4''-clorometil)benceno]propanoilamino-1-(4-metoxibencil)-4-metil-2-piridona (0,234 g, 0,433 mmoles) en HCl 4N en dioxano (10 ml). Se eliminan los componentes volátiles a presión reducida y se co-evapora el residuo con hexano, obteniéndose la sal clorhidrato de la 3-[2'-(S)-amino-3'-(4''-clorometil)benceno]propanoilamino-1-(4-metoxibencil)-4-metil-2-piridona en forma de polvo amarillo. Se disuelve la sal clorhidrato en DMF (10 ml) y se le añaden ácido 1-naftilacético (0,081 g, 0,433 mmoles), TBTU (0,139 g, 0,0433 mmoles) y NMM (0,285 ml, 2,6 mmoles). Pasados 90 min se añade el acetato de etilo (100 ml). Se lava la fase orgánica con NaOH 2,5N, HCl 1N y salmuera (25 ml), se seca (MgSO_{4}) y se concentra. Por trituración del residuo con éter se obtiene la 3-[2'-(S)-(1'''-naftilacetil)amino-3'-(4''-clorometil)benceno]propanoilamino-1-(4-metoxibencil)-4-metil-2-piridona (0,160, 60%) en forma de sólido ligeramente amarillo.
3-[2'-(S)-(1'''-naftilacetil)amino-3'-(4''-sulfonilmetil)benceno]propanoilamino-1-(4-metoxibencil)-4-metil-2-piridona
A una solución de la 3-[2'-(S)-(1'''-naftilacetil)amino-3'-(4''-clorometil)benceno]propanoilamino-1-(4-metoxibencil)-4-metil-2-piridona (0,154 g, 0,25 mmoles) en DMF (4 ml) se le añade el sulfito sódico (0,200 g, 1,6 mmoles). Se agita la mezcla a t.amb. y se le añade agua (5 x 0,5 ml) hasta que persista la turbidez. Se calienta la mezcla a 70ºC y se le añade más agua (1 ml). Después de 15 minutos se añade más agua (1,5 ml), se agita la mezcla y se calienta a 70ºC durante 1 hora. Se enfría a t.amb., se le añade HCl 1N (2 ml) y después DMF suficiente (2 ml) para volver a disolver el material precipitado. Se somete la mezcla reaccionante a HPLC preparativa, obteniéndose la 3-[2'-(S)-(1'''-naftilacetil)amino-3'-(4''-sulfonilmetil)benceno]propanoilamino-1-(4-metoxibencil)-4-metil-2-piridona; sólido amorfo incoloro.
Síntesis de ácidos oxámicos 3-[2'-(S)-(1'''-naftilacetil)amino-3'-(4''-oxalilamino)benceno]propanoilamino-1-(4-metoxibencil)-4-metil-2-piridona (compuesto 52)
103
3-[2'-(S)-t-butoxicarbonilamino-3'-(4''-nitro)benceno]propanoilamino-1-(4-metoxibencil)-4-metil-2-piridona
A una solución de la 3-amino-1-(4-metoxibencil)-4-metil-2-piridona (5,03 g, 20,6 mmoles), DIEA (3,76 ml, 21,6 mmoles) y N-Boc-p-nitrofenilalanina (6,71 g, 21,6 mmoles) en acetonitrilo (100 ml), enfriada con hielo, se le añade el TBTU (7,94 g, 24,7 mmoles). Se agita la mezcla a t.amb. durante una noche. Se añade más DIEA (3,76 ml, 21,6 mmoles) y se agita la suspensión durante 6 horas más. Se añade el HCl 1N (50 ml) y se elimina el acetonitrilo a presión reducida. Se añade acetato de etilo (300 ml), se separa la suspensión orgánica y se lava con HCl 1N, NaOH 2,5 N y salmuera. Se añade acetato de etilo (50 ml) y THF (100 ml) a la suspensión para disolver todos los sólidos, se lava la fase orgánica con salmuera y se seca (MgSO_{4}/gel de sílice/carbón). Por evaporación del disolvente se obtiene la 3-[2'-(S)-t-butoxicarbonilamino-3'-(4''-nitro)benceno]propanoilamino-1-(4-metoxibencil)-4-metil-2-piridona (9,73 g, 88%).
3-[2'-(S)-t-butoxicarbonilamino-3'-(4''-amino)benceno]propanoilamino-1-(4-metoxibencil)-4-metil-2-piridona
Se hidrogena durante 2 días una mezcla de la 3-[2'-(S)-t-butoxicarbonilamino-3'-(4''-nitro)benceno]propanoilamino-1-(4-metoxibencil)-4-metil-2-piridona (4,79 g, 8,93 mmoles) y Pd(OH)_{2} al 20% sobre carbón (0,50 g) en THF (100 ml) con una presión de hidrógeno de 1 atmósfera. Se separa el catalizador por filtración y se evapora el disolvente, obteniéndose la 3-[2'-(S)-t-butoxicarbonilamino-3'-(4''-amino)benceno]propanoilamino-1-(4-metoxibencil)-4-metil-2-piridona (4,89 g, 100%).
3-[2'-(S)-t-butoxicarbonilamino-3'-(4''-metiloxalilamino)benceno]propanoilamino-1-(4-metoxibencil)-4-metil-2-piridona
A una mezcla de la 3-[2'-(S)-t-butoxicarbonilamino-3'-(4''-amino)benceno]propanoilamino-1-(4-metoxibencil)-4-metil-2-piridona (8,93 mmoles) y DIEA (1,56 ml, 8,93 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (100 ml), enfriada con hielo, se le añade el cloruro de metiloxalilo (0,82 ml, 8,93 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml) durante 30 minutos. Se deja calentar la mezcla t.amb. y se agita durante 3 horas. Se lava la mezcla reaccionante con HCl 1N y salmuera, se seca (MgSO_{4}), se filtra y se concentra. Por cromatografía del residuo a través de gel de sílice (acetato de etilo/hexano = 3/1) se obtiene la 3-[2'-(S)-t-butoxicarbonilamino-3'-(4''-metiloxalilamino)benceno]propanoilamino-1-(4-metoxibencil)-4-metil-2-piridona en forma de sólido anaranjado (3,916 g, 75%).
3-[2'-(S)-amino-3'-(4''-oxalilamino)benceno]propanoilamino-1-(4-metoxibencil)-4-metil-2-piridona, sal clorhidrato
Se agita durante 1 hora la 3-[2'-(S)-t-butoxicarbonilamino-3'-(4''-metiloxalilamino)benceno]propanoilamino-1-(4-metoxibencil)-4-metil-2-piridona (3,680 g, 6,21 mmoles) con HCl 4N en dioxano (40 ml). Se eliminan los componentes volátiles a presión reducida, obteniéndose la sal clorhidrato de la amina en forma de sólido anaranjado (3,52 g, >100%).
3-[2'-(S)-(1'''-naftilacetil)amino-3'-(4''-oxalilamino)benceno]propanoilamino-1-(4-metoxibencil)-4-metil-2-piridona
Se disuelve la anterior sal clorhidrato en bruto (0,100 g, 0,189 mmoles) en DMF (3 ml). Se le añaden el ácido 1-naftilacético (0,035 g, 0,189 mmoles), la DIEA (0,1 ml, 0,567 mmoles) y el TBTU (0,073 g, 0,227 mmoles) y se agita la mezcla a t.amb. durante 1 hora. Se añade NaOH 1N (1 ml) y se agita la mezcla durante 1 hora. Se añade el HCl 1N, se recoge el precipitado y se lava con agua. Se disuelve el material en bruto en DMF (3 ml) y se le añade por goteo el HCl 1N (20 ml). Se agita la suspensión y se somete a ultrasonidos durante 1 hora. Se recoge el sólido por filtración, se lava con agua y se seca, obteniéndose la 3-[2'-(S)-(1'''-naftilacetil)amino-3'-(4''-oxalilamino)benceno]propanoilamino-1-(4-metoxibencil)-4-metil-2-piridona (0,082 g, 67%).
Se obtienen los compuestos 4, 5, 6, 7, 9, 10, 11, 13, 14, 15, 16, 17, 22, 25, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 43, 47, 48, 49, 102, 103, 104, 105 a partir de la anterior sal clorhidrato de la 3-[2'-(S)-amino-3'-(4''-oxalilamino)benceno]propanoilamino-1-(4-metoxibencil)-4-metil-2-piridona por reacción con un ácido carboxílico, isocianato o cloruro de carbamoílo apropiados y posterior hidrólisis del éster metílico del modo descrito anteriormente.
3-[2'-(S)-(1'''-naftilacetil)amino-3'-[4''-(N-oxalil-N-hidroxi)amino]benceno]propanoilamino-1-(4-metoxibencil)-4-metil-2-piridona (compuesto 1)
104
3-[2'-(S)-(1'''-naftilacetil)amino-3'-(4''-nitro)benceno]propanoilamino-1-(4-metoxibencil)-4-metil-2-piridona
Se suspende la 3-[2'-(S)-t-butoxicarbonilamino-3'-(4''-nitro)benceno]propanoilamino-1-(4-metoxibencil)-4-metil-2-piridona (1,00 g, 1,86 mmoles) en HCl 4N en dioxano (15 ml) y se agita la mezcla a t.amb. durante 1 hora. Se eliminan los componentes volátiles a presión reducida, obteniéndose la sal clorhidrato de la amina, que se disuelve en DMF seca (10 ml). Se añaden la N-metilmorfolina (0,7 ml, 7 mmoles) y ácido 1-naftilacético (0,349 g, 1,87 mmoles) y después el TBTU (0,61 g, 1,9 mmoles). Se agita la mezcla a t.amb. durante 2 días. Se añade HCl 1N (40 ml) y después de 1 hora se recoge el precipitado por filtración y se lava con agua y éter. Por secado con vacío se obtiene la 3-[2'-(S)-(1'''-naftilacetil)amino-3'-(4''-nitro)benceno]propanoilamino-1-(4-metoxibencil)-4-metil-2-piridona en forma de sólido de color marrón (0,810 g, 72%).
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3-[2'-(S)-(1'''-naftilacetil)amino-3'-[4''-(N-metiloxalil-N-hidroxi)amino]benceno]propanoilamino-1-(4-metoxi-bencil)-4-metil-2-piridona
Se agita una lámina de aluminio (1 cm^{2}) durante 5 minutos en HgCl_{2} acuoso del 3% (50 ml). Se lava la amalgama resultante con MeOH y THF y se utiliza inmediatamente. A una solución de la 3-[2'-(S)-(1'''-naftilacetil)amino-3'-(4''-nitro)benceno]propanoilamino-1-(4-metoxibencil)-4-metil-2-piridona (0,100 g, 0,165 mmoles) en THF/agua = 10/1 (10 ml), enfriada en un baño de hielo/sal, se le añade la amalgama de aluminio preparada antes (0,200 g). Después de 2 horas se filtra la mezcla a través de Celite utilizando el THF para los lavados. Se enfría el líquido filtrado con hielo, se le añade NaHCO_{3} sólido (0,100 g, 1,19 mmoles) y después el cloruro de metiloxalilo (0,060 g, 0,5 mmoles). Después de agitar a -5ºC durante 1 hora se añade agua (20 ml) y se extrae la mezcla 3 veces con cloruro de metileno. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan (MgSO_{4}) y se concentran, obteniéndose la 3-[2'-(S)-(1'''-naftilacetil)amino-3'-[4''-(N-metiloxalil-N-hidroxi)amino]benceno]propanoilamino-1-(4-metoxibencil)-4-metil-2-piridona (0,070 g, 71%).
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3-[2'-(S)-(1'''-naftilacetil)amino-3'-[4''-(N-oxalil-N-hidroxi)amino]benceno]propanoilamino-1-(4-metoxiben-cil)-4-metil-2-piridona
Se disuelve la 3-[2'-(S)-(1'''-naftilacetil)amino-3'-[4''-(N-metiloxalil-N-hidroxi)amino]benceno]propanoilamino-1-(4-metoxibencil)-4-metil-2-piridona (0,065 g, 0,11 mmoles) en THF/agua = 2/1 (10 ml) y se le añade NaOH acuoso del 5% (0,5 ml). Después de agitar a t.amb. durante 75 minutos se acidifica la solución con HCl 2N y se eliminan los componentes volátiles con vacío. Se disuelve el residuo en DMF-agua (5 ml + 1 ml) y se purifica por HPLC preparativa, obteniéndose la 3-[2'-(S)-(1'''-naftilacetil)amino-3'-[4''-(N-oxalil-N-hidroxi)amino]benceno]propanoilamino-1-(4-metoxibencil)-4-metil-2-piridona en forma de sólido amorfo blanco (0,035 g, 48%).
De manera similar se obtienen los compuestos 24, 26, 95 y 96.
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(Esquema pasa a página siguiente)
3-[2'-(S)-(2''''-naftilacetil)amino-3'-[4''-(4''',5'''-dicarboxitriazolil)]benceno]propanoilamino-1-(4-metoxiben-cil)-5-bromo-4-metil-2-piridona (compuesto 241)
105
3-[2'-(S)-fluorenilmetoxicarbonilamino-3'-[4''-(4''',5'''-di-t-butoxicarboniltriazolil)]benceno]propanoilamino-1-(4-metoxibencil)-5-bromo-4-metil-2-piridona
Al ácido 2-(S)-fluorenilmetoxicarbonilamino-3-[4'-(4'',5''-di-t-butoxicarboniltriazolil)]bencenopropanoico (0,578 g, 0,884 mmoles) en cloruro de metileno (2 ml) se le añade a 0ºC el EDC (0,186 g). Se agita la mezcla a 0ºC durante 15 minutos y se le añade la 1-(4-metoxibencil)-5-bromo-4-metil-3-amino-2-piridona (0,411 g, 1,28 mmoles). Se agita la mezcla, calentándola a t.amb., durante 2,5 horas. se fracciona la mezcla directamente a través de gel de sílice (de acetato de etilo/hexano 1/3 a acetato de etilo/hexano 1/1) obteniéndose la 3-[2'-(S)-fluorenilmetoxicarbonilamino-3'-[4''-(4''',5'''-di-t-butoxicarboniltriazolil)]benceno]propanoilamino-1-(4-metoxibencil)-5-bromo-4-metil-2-piridona (0,568 g, 0,592 mmoles, 67%).
3-[2'-(S)-amino-3'-[4''-(4''',5'''-di-t-butoxicarboniltriazolil)]benceno]propanoilamino-1-(4-metoxibencil)-5-bromo-4-metil-2-piridona
Se calienta a 40ºC durante 5 minutos una mezcla de la 3-[2'-(S)-fluorenilmetoxicarbonilamino-3'-[4''-(4''',5'''-di-t-butoxicarboniltriazolil)]benceno]propanoilamino-1-(4-metoxibencil)-5-bromo-4-metil-2-piridona (0,272 g, 0,284 mmoles) y etanolamina (1 ml) en tetrahidrofurano (1 ml). Se diluye la mezcla con acetato de etilo, se lava con agua. se seca, se filtra y se concentra. Por cromatografía del residuo a través de gel de sílice (gradiente de cloruro de metileno/metano de 99,5/0,5 a 97/3) se obtiene la 3-[2'-(S)-amino-3'-[4''-(4''',5'''-di-t-butoxicarboniltriazolil)]benceno]propanoilamino-1-(4-metoxibencil)-5-bromo-4-metil-2-piridona (0,152 g, 0,206 mmoles, 73%).
3-[2'-(S)-(2''''-naftilacetil)amino-3'-[4''-(4''',5'''-dicarboxitriazolil)]benceno]propanoilamino-1-(4-metoxiben-cil)-5-bromo-4-metil-2-piridona
A una solución del ácido 2-naftilacético (0,035 g, 0,19 mmoles) en cloruro de metileno (1 ml) enfriada a 0ºC se le añade el EDC (0,037 g). Se agita la mezcla a 0ºC durante 15 minutos y se le añade la 3-[2'-(S)-amino-3'-[4''-(4''',5'''-di-t-butoxicarboniltriazolil)]benceno]propanoilamino-1-(4-metoxibencil)-5-bromo-4-metil-2-piridona (0,076 g, 0,10 mmoles) en cloruro de metileno (1 ml). Después de 1 hora se fracciona la mezcla directamente a través de gel de sílice, obteniéndose la 3-[2'-(R,S)-(2''''-naftilacetil)amino-3'-[4''-(4''',5'''-di-t-butoxicarboniltriazolil)]benceno]propanoilamino-5-bromo-1-(4-metoxibencil)-4-metil-2-piridona (0,081 g). Se disuelve este producto en cloruro de metileno (1 ml) y ácido trifluoracético (1 ml). Después de 2 horas se evaporan los disolventes y se tritura el residuo con éter, obteniéndose la 3-[2'-(S)-(2''''-naftilacetil)amino-3'-[4''-(4''',5'''-dicarboxitriazolil)]benceno]propanoilamino-1-(4-metoxibencil)-5-bromo-4-metil-2-piridona (0,046 g, 0,058 mmoles, 31%).
Los químicos que tengan los conocimientos ordinarios de química orgánica podrán apreciar que los esquemas de síntesis descritos anteriormente tienen una finalidad meramente ilustrativa y que pueden modificarse empleando la metodología sintética convencional para obtener cualquiera de los compuestos de las fórmulas (I), (II) o (III). En función de la modificación introducida en dichos esquemas de síntesis, es posible que también tengan que modificarse las correspondientes condiciones de reacción concretas. Por ejemplo, tales modificaciones pueden implicar el uso de condiciones de temperatura o de presión más elevadas o más bajas que las aquí indicadas o la adición de nuevos pasos de síntesis, por ejemplo las transformaciones de grupos funcionales. Sin embargo, dado que puede hacerse fácilmente el seguimiento del progreso de las reacciones con técnicas tales como la cromatografía de líquidos de alta eficacia, la cromatografía de gases, la espectroscopía de masas, la cromatografía de capa fina, la espectroscopía de resonancia magnética nuclear y similares, dichas modificaciones se consideran pertenecientes a la técnica.
Métodos biológicos y materiales
Los métodos generales para la determinación de las constantes de fijación cinética y de equilibrio entre receptor y ligando empleando la resonancia llamada "surface plasmon resonance" aplicada al dominio SH2 de la lck se han descrito en: M.M. Morelock, R.H. Ingraham, R. Betageri, S. Jakes, J. Med. Chem. 38, pp. 1309-1318, 1995.
Métodos generales de biosensor. El tampón de la fase móvil, 10 mM HEPES, pH = 7,4, 150 mM NaCl y 0,05% de P-20, se mantiene en un caudal de 5 \mul/min en todos los ensayos. Todas las soluciones de tampones y de proteínas se filtran a través de un filtro de 0,2 \mum y se desgasifican inmediatamente antes del uso.
Preparación de la superficie. Se diluye la estreptavidina a 0,25 mg/ml en tampón 20 mM NaOAc, de pH 4,5 y se inmoviliza por condensación con amina libre hasta aproximadamente 3000 RU los 4 células de flujo desde un único chip de sensor. Para las determinaciones de la Kd de la fijación, a una superficie de 2500 RU de estreptavidina se le inyectan 15 \mul de 20 nM de biotina-ácido \varepsilon-aminohexanoico-EPQpYEEIPIA. Esta cantidad de péptido proporciona una sustancia que fija un máximo de 500 RU del dominio GST-SH2 de la p56lck.
Determinaciones de la Kd de superficie. Se valora el GST-SH2 de la p56lck sobre esta superficie desde 100 hasta 0,31 nM ya sea con una inyección única, ya sea con inyecciones espalda-a-espalda (inyección "k") con el fin de alcanzar el equilibrio. Se regenera la superficie con 4 \mul de HCl 20 mM y después con 4 \mul de tris-base 150 mM. Los valores empleados para el análisis son los valores de la meseta de equilibrio, a partir de los cuales se ha restado el índice de refracción de la muestra. Para los datos analizados de la función lineal se emplean los valores de la meseta de equilibrio sin restarles el índice de refracción de la muestra.
Determinaciones de la Kd de solución libre. En una placa de microvaloración de 96 hoyos se distribuyen a razón de 100 \mul por hoyo el dominio SH2 20 nM suspendido en tampón de ensayo que contiene 0,2 mg/ml de BSA y DTT 1 mM. La concentración más alta del compuesto ensayado se añade al último hoyo y se valora con diluciones de 2 veces hasta un final de 10 concentraciones a ensayar. Se inyectan 25 \mul de la mezcla sobre una superficie de estreptavidina-biotina-ácido \varepsilon-aminohexanoico-EGQpYEEIPIA y se regenera con 4 \mul de HCl 20 mM. Después de cada 11 muestras se inyectan 25 \mul de tris-base 150 mM. Para el trabajo programado por una noche se realizan por ejemplo 8 ensayos.
Resumen del ensayo de células T primarias. Se ensayan los inhibidores del dominio SH2 de la lck para determinar su capacidad de bloquear la producción de interleucina 2 (IL-2) causada por linfocitos T primarios humanos activados. Se aíslan células mononucleares de sangre periférica total por centrifugación en un medio de partición ficoll-Pague. Se purifican las células positivas CD4 aplicando una selección negativa. Se colocan en placas las células aisladas a razón de 2x10^{5} células/hoyo en medio RPMI 1640 suplementado con 1,25 mg/ml de albúmina de suero bocino, nitrato férrico 240 nM, transferrina 150 nM, ácido linoleico 18 \muM, selenito sódico 80 nM, solución de aminoácidos no esenciales, piruvato sódico 1 mM, penicilina sódica 100 u/ml, estreptomicina sulfato 100 u/ml y L-glutamina 2 mM en placas de 96 hoyos de fondo plano. Se añaden los compuestos, en diluciones apropiadas, y se incuban las células a 37ºC durante 60 minutos. Las células T positivas CD4 se activan seguidamente por adición de anti-CD3 (60 ng/ml), anti-CD28 (500 ng/ml) y esferillas recubiertas con IgG de cabra anti-ratón y se incuban a 37ºC durante una noche. Se centrifugan las células y se ensayan los líquidos sobrenadantes para determinar la IL-2 mediante un ensayo ELISA.
Discusión y demostración de la actividad
La regulación de los mecanismos metabólicos intracelulares por modificación covalente de los compuestos intermedios de proteínas y enzimas por fosforilación de serina y treonina es un proceso que se está estudiando desde la década de los años 1930. Ahora se acepta que la fosforilación de la proteína es el medio primario que tienen las células para regular el metabolismo intracelular como respuesta a los estímulos extracelulares. Estos incluyen a los estímulos ambientales, por ejemplo el calor, la luz y el estrés, la señalización de célula a célula, por ejemplo los neurotransmisores y hormonas, así como los agentes farmacológicos. A principios de la década de los años 1980 se ha descubierto una forma adicional de fosforilación de proteínas, en la que la fosforilación va dirigida a restos tirosina. Debido a que las primeras enzimas, de las que se reconoce que realizan esta fosforilación, son los oncógenos víricos v-src y el receptor de insulina, un receptor hormonal mitógeno, la implicación fue que la fosforilación de las proteínas sobre la tirosina parecía guardar relación con el crecimiento y la transformación celular. Esto se ha confirmado por el hecho de que componentes conocidos del grupo de las tirosina-quinasas y de las fosfatasas han experimentado una fuerte expansión a raíz de su descubrimiento. Ahora se sabe que la fosforilación de la tirosina controla prácticamente todos los aspectos del crecimiento y proliferación celular, desde la transcripción genética inducida por hormonas y antígenos, hasta el control del ciclo celular.
Después de que se haya reconocido la fosforilación de la tirosina como mecanismo de señalización general, la investigación se ha centrado en la comprensión de los mecanismos de la respuesta celular a la fosforilación de la tirosina. La investigación inicial se centró en sustratos de tirosina-quinasa con la hipótesis de que, en el momento que las tirosina-quinasas de receptor se activan por fijación con la hormona, las segundas proteínas mensajeras se fosforilan y amplifican la respuesta. Se ha observado que un número reducido de proteínas se convierten transitoriamente en tirosina-fosforiladas en respuesta a una activación hormonal, mientras que la magnitud de las respuestas mitógenas sería difícil de explicar, dados los modelos de amplificación de señal operativos para la fosforilación de la serina y de la treonina. Con el descubrimiento de los dominios SH2, los mecanismos de fosforilación de la tirosina se han visto más claros. Más que una amplificación de la señal a través de la fosforilación de un gran número de proteínas mensajeras segundas, el objetivo de la tirosina-quinasa de receptor activada es fijar proteínas de modo dependiente del dominio SH2 sobre un complejo de activación alrededor del receptor propiamente dicho. Esto implica a menudo la intervención de "quinasas directoras" (switch kinases), que se activan con la fosforilación de la tirosina, pero que son realmente serina/treonina-quinasas, con lo cual convierten la señal de las tirosina-quinasas a las serina/treonina-quinasas. Sin el dominio SH2 de las proteínas del complejo de activación, la tirosina-quinasa de receptor activada resultaría totalmente ineficaz e incapaz de activar la célula.
Dada la dependencia de los dominios SH2 para la señalización de la tirosina-quinasa y la especificidad observada de los diferentes dominios SH2 en un amplio espectro de mecanismos de señalización, estos dominios son excelentes dianas de estrategias terapéuticas. Los compuestos que antagonizan los dominios SH2 específicos de proteínas de señalización es probable que sean eficaces contra un amplio número de enfermedades relacionadas con la proliferación celular (incluidas la oncología y la autoinmunidad).
Dado que las proteínas que contienen el dominio SH2 son intracelulares, cualquier agente terapéutico empleado para actuar sobre ellas deberá ser capaz de atravesar las membranas biológicas. Por consiguiente, el mayor obstáculo que tiene que superar un agente terapéutico eficaz es la capacidad del compuesto para ser eficaz en un cultivo celular. Un objetivo del esfuerzo de síntesis detallado antes estriba en obtener compuestos que tengan permeabilidad celular y actividad en cultivo celular. Estas características pueden cuantificarse observando la inhibición de la producción de la IL-2 en linfocitos T positivos de CD4 de sangre humana después de una unión cruzada del receptor de células T con el CD28. El conjunto de datos recogido en la tabla 3 ilustra la eficacia de los compuestos de esta invención para bloquear la producción de la IL-2.
TABLA 3
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\newpage
Tal como se demuestra con los valores de la tabla 3, los compuestos de la invención bloquean eficazmente la producción de la IL-2. Inhibiendo la producción de la IL-2, estos compuestos serán agentes inmunosupresivos. Más concretamente, los compuestos de las fórmulas (I)-(V) se dirigen contra el dominio SH2 de proteínas reguladoras particulares y, en especial, de tirosina-quinasas que tienen uno o dos dominios SH2. Los compuestos de esta invención inhiben la asociación física del dominio SH2 de estas proteínas reguladoras con sus ligandos nativos. Debido a que la transducción normal de señales necesita esta interacción física, los compuestos de esta invención, en su condición de agentes inmunosupresores, son capaces de modular los mecanismos de transducción de señales. Sin querer someterse a ninguna teoría, se cree que el resultado de tal inmunidad suprimida incluye la reducción de los procesos siguientes: la síntesis de la inmunoglobulina, la activación de las células T, la proliferación celular de linfocitos de sangre periférica, la respuesta inmune y la proliferación de linfocitos T y B sin toxicidad serían efectos secundarios no deseados. Por consiguiente, el desbaratamiento de la interacción entre el dominio SH2 de las proteínas reguladoras y sus ligandos nativos es un medio atractivo para prevenir y tratar una gran variedad de trastornos asociados con interacciones de fijación sobre el SH2, como son las enfermedades neoplásicas y las enfermedades inflamatorias crónicas. Las enfermedades neoplásicas representativas incluyen (pero no se limitan a): leucemias (incluidas, pero sin limitarse a ellas: la leucemia linfocítica agua, la linfoblástica aguda, la linfocítica crónica, la mieloblástica aguda y la mielocítica crónica), los carcinomas (incluidos, pero sin limitarse a ellos: el adenocarcinoma y el carcinoma de colon, ovarios, cérvix, esófago, estómago, intestino delgado, páncreas y pulmones), sarcomas (incluidos, pero sin limitarse a ellos: el oesteroma, el osteosarcoma, el lepoma, el liposarcoma, el hemangioma, el hemangiosarcoma y el sarcoma de Kaposi), los melanomas malignos (incluidos, pero sin limitarse a ellos: el amelanótico y el melanótico), los tipos mixtos de neoplasias (incluidos, pero sin limitarse a ellos: el carcinosarcoma, de tipo tisular linfoide, de retículoa folicular, el sarcoma celular y la enfermedad de Hodgkin), el neuroblastoma, la malaria cerebral, el síndrome de derrame capilar, las enfermedades hematológicas malignas y similares. Las enfermedades inflamatorias crónicas representativas incluyen (pero no se limitan a:) la artritis reumatoide, la esclerosis múltiple, el síndrome de Guillain-Barre, la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerosa, la psoriasis, la enfermedad del hospedante contra injerto, el lupus eritematoso y la diabetes mellitus dependiente de la insulina. Otros trastornos asociados con la interacción de fijación sobre el dominio SH2 serán evidentes para los expertos en la materia.
Los compuestos de esta invención pueden administrarse mediante cualquier forma de dosificación convencional y de cualquier manera convencional. Los expertos podrán elegir estos métodos de tratamiento, incluidos sus niveles de dosificación y otros requisitos, aplicando métodos y técnicas ya conocidos. Por ejemplo, puede combinarse un compuesto de esta invención un vehículo o adyuvante farmacéuticamente aceptable para la administración a un paciente que necesite un tratamiento de este tipo de un modo farmacéuticamente aceptable y en una cantidad eficaz para tratar el trastorno inmune (incluido el alivio de la severidad de los síntomas).
Los compuestos pueden administrarse solos o en combinación con agentes terapéuticos convencionales, por ejemplo inmunosupresores convencionales. De modo ventajoso, las terapias de combinación recurren a dosis más bajas de los agentes terapéuticos convencionales, evitando de este modo la posible toxicidad y los efectos secundarios adversos provocados por tales agentes cuando se emplean en monoterapia. Los compuestos de esta invención pueden combinarse físicamente con los agentes terapéuticos convencionales en una sola composición farmacéutica. De modo ventajoso, los compuestos pueden administrarse juntos en una sola forma de dosificación. Con preferencia, las composiciones farmacéuticas, que contienen tales combinaciones de compuestos, tendrán por lo menos un 15%, con mayor preferencia por lo menos un 20% de un compuesto de la fórmula (I) (p/p). Como alternativa, los compuestos pueden administrarse por separado (ya sea de forma consecutiva o simultánea). Las dosis separadas permiten una mayor flexibilidad en el régimen de dosificación.
Según esta invención, los compuestos de las fórmulas (I)-(V) y las composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos pueden administrarse a un paciente por cualquier método convencional y en cualquier forma de dosificación farmacéuticamente aceptable, incluidas, pero sin limitarse a ellas, la intravenosa, intramuscular, subcutánea, intrasinovial, por infusión, sublingual, transdérmica, oral, tópica o por inhalación. Los modos preferidos de administración son el oral y el intravenoso.
Las formas de dosificación de los compuestos aquí descritos incluyen vehículos y adyuvantes farmacéuticamente aceptables, ya conocidos de los expertos en la materia. Estos vehículos y adyuvantes incluyen, por ejemplo, los intercambiadores iónicos, la alúmina, el estearato de aluminio, la lecitina, las proteínas de suero, las sustancias tampón, el agua, las sales o los electrolitos y las sustancias basadas en la celulosa. Las formas preferidas de dosificación incluyen las tabletas, las cápsulas, las píldoras, los líquidos, las soluciones, las suspensiones, las emulsiones, las pastillas, los jarabes, los polvos reconstituibles, los granulados, los supositivos y los parches transdérmicos. Los métodos para la fabricación de tales formas de dosificación ya son conocidos (véase, por ejemplo H.C. Ansel y N.G. Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 5ª ed., Lea and Febiger, 1990). Los niveles de dosificación y los requisitos son bien reconocidos en la técnica y los expertos en la materia los podrán elegir aplicando técnicas y métodos disponibles, adecuados para el paciente concreto. En algunas formas de ejecución, los niveles de dosificación se sitúan entre 1 y 1000 mg/dosis para un paciente de 70 kg de peso. Aunque una dosis por día puede ser suficiente, se podrán administrar hasta 5 dosis por día. En el caso de dosis oral, pueden ser necesarios hasta 2000 mg/día. Los expertos en la materia podrán apreciar que en función de factores concretos podrá ser necesaria una dosificación menor o mayor que la indicada. Por ejemplo, la dosificación concreta y el régimen de tratamiento dependerán de factores tales como el estado general de salud de paciente, la severidad y el curso del trastorno que sufre el paciente o la predisposición que tiene de adquirirlo y también del criterio del facultativo que atiende al paciente.
Los ejemplos anteriores revelan la obtención y el uso de los compuestos de esta invención. Estos ejemplos se han incluido con el fin de ilustrar las formas específicas y preferidas de ejecución de esta invención y en modo alguno se han pensado como limitación del alcance de la invención.
Se han descrito un gran número de formas de ejecución de esta invención, pero es obvio que nuestros diseños básicos podrán modificarse para llegar a otras formas de ejecución que utilicen los productos y métodos de esta invención. Por consiguiente, se podrá apreciar que el alcance de esta invención se define mejor en las reivindicaciones que siguen que en las formas de ejecución específicas que se han presentado anteriormente a título de ejemplos.
Todas las informaciones que se citan, incluidas las publicaciones científicas se incorporan a la presente en su totalidad como referencias.

Claims (6)

1. Un compuesto de la fórmula (I):
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en la que:
el anillo "a" se elige entre el grupo formado por cicloalquilo, arilo y heterociclilo;
A es arilo o heterociclilo, dicho arilo o heterociclilo está unido opcionalmente a un carbonilo adyacente mediante un engarce de tipo alcoxi, alquilo inferior, amido o amido-alquilo;
Q se elige entre el grupo formado por un enlace, >C=O, >S(O)_{2} y >C=S;
B es H o metilo;
C es -C(alquilo C_{1}-C_{4})(alquilo C_{1}-C_{4})COOH; CF_{2}PO_{3}H_{2}; NHCOCOOH; CH_{2}SO_{3}H o CHOHCOOH;
R es un enlace;
D es >C=O;
E es un grupo de la fórmula
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en la que
R_{1} es alquilo; cicloalquilo o arilo; dicho cicloalquilo o arilo puede estar unido al N adyacente a través de un engarce de tipo alquilo inferior;
R_{2} y R_{3} con independencia entre sí son H o metilo; y R_{2} y R_{3} son idénticos o diferentes;
R_{4} es metilo; y
Z es O;
en la que el término "cicloalquilo" aquí mencionado significa un grupo cicloalquilo saturado que contiene de tres a ocho átomos de carbono, que puede estar total o parcialmente halogenado o sustituido de una a cuatro veces por sustituyentes elegidos entre halógeno, amino, ciano, nitro, metoxi, etoxi e hidroxi;
el término "arilo" aquí mencionado indica grupos fenilo y naftilo, que pueden estar total o parcialmente halogenados o sustituidos por halógeno, alquilo; hidroxilo; nitro; -COOH; -CO(alcoxi inferior); -CO(alquilo inferior); amino; alquilamino; dialquilamino; alcoxi; -NCOH; -NCO(alquilo inferior); -NSO_{2}-Ph(halógeno)_{0-3}; Ph; -O-Ph; naftilo; -O-naftilo; pirrolilo; o pirrolilo sustituido por alquilo inferior; piridilo; piridinilo; pirazinilo; pirimidinilo o piridazinilo;
el término "heterociclilo" indica un resto bencimidazolilo, furazanilo; imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, quinolilo, isoquinolilo, indolilo, oxazolilo, piridilo, pirrolilo, pirrolinilo, pirazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, quinoxalilo, piperidinilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, furilo, tienilo, triazolilo, tiazolilo, \beta-carbolinilo, tetrazolilo, tiazolidinilo, benzofuranilo, tiamorfolinil-sulfona, benzoxazolilo, oxopiperidinilo, oxopirrolidinilo, oxoazepinilo, azepinilo, isoxazolilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, tiadiazolilo, benzodioxolilo, tetrahidrotiofenilo y sulfolanilo;
que pueden estar sin sustituir, total o parcialmente halogenados, o sustituidos por: alquilo; hidroxilo; nitro; -COOH; -CO(alcoxi inferior); -CO(alquilo inferior); amino; alquilamino; dialquilamino; alcoxi; -NCOH; -NCO(alquilo inferior); -NSO_{2}-Ph(halógeno)_{0-3}; Ph; -O-Ph; naftilo; -O-naftilo; pirrolilo; pirrolilo sustituido por alquilo inferior; piridilo; pirazinilo; pirimidinilo o piridazinilo;
el término "alcoxi" indica un resto alquilo que contiene un grupo oxi en posición terminal;
el término "alquilo" indica un resto alifático saturado, lineal o ramificado, que contiene de uno a diez átomos de carbono, que puede estar total o parcialmente halogenado o sustituido de una a cuatro veces por sustituyentes elegidos entre halógeno, amino, ciano, nitro, metoxi, etoxi e hidroxi;
el término "inferior" indica un resto que contiene de uno a seis átomos de carbono y
el término "halógeno" indica un resto halógeno elegido entre flúor, cloro, bromo o yodo.
2. Un compuesto de la fórmula (II):
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en la que:
R_{1} es arilo o arilo unido al N adyacente mediante un engarce de tipo alquilo inferior,
R_{2} y R_{3} con independencia entre sí son H, halógeno o alquilo inferior, y R_{2} y R_{3} son idénticos o diferentes;
R_{4} es alquilo inferior;
R_{5} es C(CH_{3})_{2}COOH); CF_{2}PO_{3}H_{2}; NHCOCOOH; CH_{2}SO_{3}H o CHOHCOOH, y
R_{6} es heterociclilo o arilo; dicho heterociclilo o arilo está opcionalmente unido al carbonilo adyacente mediante un engarce de tipo amino; alquilo inferior; (alquilo inferior)-amino; amido o amido-alquilo;
en la que las expresiones "arilo", "heterociclilo", "alquilo" e "inferior" tienen los significados definidos en la reivindicación 1.
3. Un compuesto según la reivindicación 2, en el que:
R_{1} es bencilo o bencilo sustituido en posición para por alcoxi inferior;
R_{2} y R_{3} son en cada caso H;
R_{4} es metilo o etilo;
R_{5} es C(CH_{3})_{2}COOH; CF_{2}PO_{3}H_{2}; NHCOCOOH; o CHOHCOOH; y
R_{6} es fenilo, fenilo sustituido en posición para por un grupo elegido entre: halógeno, hidroxi, alquilo inferior que puede estar total o parcialmente halogenado; naftilo o bencimidazolilo; dicho grupo fenilo, fenilo sustituido, naftilo o bencimidazolilo está opcionalmente unido al carbonilo adyacente mediante un engarce de tipo alquilo inferior, amino o amido-alquilo inferior;
en el que las expresiones "alcoxi", "alquilo", "inferior" y "halógeno" tienen los significados definidos en la reivindicación 1.
4. Un compuesto de la fórmula (II) según la reivindicación 2, elegido entre el grupo formado por:
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5. Una composición farmacéutica que contiene un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 4 y un vehículo o adyuvante farmacéuticamente aceptable.
6. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 4 para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento o la prevención de un trastorno elegido entre las enfermedades neoplásicas, las enfermedades inflamatorias crónicas, la artritis reumatoide, la esclerosis múltiple, el síndrome de Guillain-Barre, la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerante, la psoriasis, la enfermedad del hospedante contra injerto, el lupus eritematoso y la diabetes mellitus dependiente de la insulina.
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