ES2242261T3 - Nuevos atropisomeros de 2,3-disustituido-(5,6)-heteroarifusionado-pirimidin-4-onas. - Google Patents

Nuevos atropisomeros de 2,3-disustituido-(5,6)-heteroarifusionado-pirimidin-4-onas.

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ES2242261T3
ES2242261T3 ES98306744T ES98306744T ES2242261T3 ES 2242261 T3 ES2242261 T3 ES 2242261T3 ES 98306744 T ES98306744 T ES 98306744T ES 98306744 T ES98306744 T ES 98306744T ES 2242261 T3 ES2242261 T3 ES 2242261T3
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Abstract

LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE A NUEVOS ATROPOISOMEROS DE LAS 2,3 - DISUSTITUIDAS - (5,6) - HETEROARILFUSIONADAS - PIRIMIDIN - 4 ONAS, A LAS COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE CONTIENEN TALES COMPUESTOS Y AL USO DE LOS CITADOS COMPUESTOS PARA TRATAR TRASTORNOS DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL Y PERIFERICO DEL TIPO DE NEURODEGENERATIVO, PSICOTROPICO E INDUCIDO POR LAS DROGAS Y EL ALCOHOL.

Description

Nuevos atropisómeros de 2,3-disustituido-(5,6)-heteroarilfusionado-pirimidin-4-onas.
La presente invención se refiere a nuevos atropisómeros de 2,3-disustituido-(5,6)-heteroarilfusionado-pirimidin-4-onas de fórmula I, tal como se describe a continuación, a sus sales farmacéuticamente aceptables, a las composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en el tratamiento de los trastornos neurodegenerativos, psicotrópicos, así como los inducidos por fármacos y alcohol, del sistema nervioso central y periférico.
Se ha establecido bien el papel de los aminoácidos excitatorios, tales como ácido glutámico y ácido aspártico, como mediadores principales de la transmisión sináptica excitatoria en el sistema nervioso central. Watkins & Evans, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 21, 165 (1981); Monaghan, Bridges y Cotman, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 29, 365 (1989); Watkins, Krogsgaard-Larsen, y Honore, Trans. Pharm. Sci., 11, 25 (1990). Estos aminoácidos actúan en la transmisión sináptica principalmente a través de receptores de aminoácidos excitatorios. Estos aminoácidos participan también en una variedad de otros procedimientos fisiológicos tales como el control motor, la respiración, la regulación cardiovascular, la percepción sensorial, y la cognición.
Los receptores de aminoácido excitatorios se clasifican en dos tipos generales. Los receptores que se acoplan de manera directa con la apertura de los canales de cationes en la membrana celular de las neuronas se denominan "ionotrópicos". Este tipo de receptor se ha subdividido en al menos tres subtipos, que se definen mediante acciones despolarizantes de los agonistas selectivos N-metil-D-aspartato (NMDA), ácido \alpha-amino-3-hidroxi-5-metilisoxazol-4-propiónico (AMPA), y ácido kaínico (KA). El segundo tipo general es la proteína-G o segundo receptor de aminoácido excitatorio enlazado con el mensajero "metabotrópico". Este segundo tipo, cuando se activa mediante los agonistas quisquilato, ibotenato, o ácido trans-1-aminociclopentano-1,3-dicarboxílico, conduce a mejorar la hidrólisis del fosfoinosítido en la célula post sináptica. Ambos tipos de receptores parecen mediar no sólo en la transmisión sináptica normal a lo largo de las vías excitatorias, sino participar también en la modificación de la conexión sináptica durante el desarrollo y los cambios en la eficiencia de la transmisión sináptica a lo largo de la vida. Schoepp, Bockaert, y Sladeczek. Trends in Pharmacol. Sci., 11, 508 (1990); McDonald y Johnson, Brain Research Reviews, 15, 41
(1990).
La estimulación excesiva o inapropiada de los receptores de aminoácidos excitatorios conduce al daño celular neuronal o a la pérdida por medio de un mecanismo conocido como excitotoxicidad. Se ha sugerido que este procedimiento media en la degeneración neuronal en una variedad de dolencias. Las consecuencias médicas de dicha degeneración neuronal hacen que la disminución de estos procedimientos neurológicos degenerativos sea una importante meta terapéutica.
Se ha implicado la excitotoxicidad de los aminoácidos excitatorios en la patofisiología de numerosos trastornos neurológicos. Se ha implicado esta excitotoxicidad en la patofisiología de dolencias neurodegenerativas agudas y crónicas que incluyen apoplejía, isquemia cerebral, trauma en la médula espinal, trauma en la cabeza, enfermedad de Alzheimer, Corea de Huntington, esclerosis lateral amiotrópica, epilepsia, demencia inducida por SIDA, hipoxia perinatal, hipoxia (tal como las dolencias producidas por estrangulamiento, cirugía, inhalación de humo de tabaco, asfixia, ahogo, sofocamiento, electrocución o sobredosis de fármacos y alcohol), paro cardíaco, daño neuronal hipoglucémico, daño ocular y retinopatía, enfermedad de Parkinson idiopática e inducida por fármacos y déficits cerebrales como consecuencia de cirugía con bypass cardíaco e injerto. Otras dolencias neurológicas que se producen por disfunción del glutamato requieren neuromodulación. Estas otras dolencias neurológicas incluyen espasmos musculares, dolores de cabeza por migraña, incontinencia urinaria, psicosis, abandono de la adicción(tales como alcoholismo y adicción a fármacos que incluyen opio, cocaína y adicción a la nicotina), tolerancia al opio, ansiedad, emesis, edema cerebral, dolor crónico y agudo, convulsiones, neuropatía retinal, tinitus, y discinesia tardía. El uso de un agente neuroprotector, tal en forma de un antagonista del receptor AMPA, se cree que es útil en el tratamiento de estos trastornos y/o en la reducción de la cantidad de daño neurológico asociada con estos trastornos. Se cree también que los antagonistas del receptor de aminoácido excitatorio (EAA) son útiles como agentes analgésicos.
Diversos estudios han demostrado que los antagonistas del receptor AMPA son neuroprotectores en los modelos de isquemia focal y global. Se ha informado que el antagonista competitivo del receptor AMPA NBQX (2,3-dihidroxi-6-nitro-7.sulfamoilbenzo [f-] quinoxalina es efectivo para la prevención del daño isquémico global y focal. Sheardown y col., Science, 247, 571 (1900); Buchan y col., Neuroreport, 2, 473 (1991); LePeillet y col., Brain Research, 571, 115 (1992). El antagonista no competitivo del receptor AMPA GKYI 52466 ha demostrado ser un agente neuroprotector efectivo en los modelos de isquemia global en ratas. LaPeillet y col., Brain Research, 571, 115 (1992). Estos estudios sugieren con gran fuerza que la degeneración neuronal retardada en la isquemia cerebral implica la excitotoxicidad del glutamato, mediada al menos en parte por la activación del receptor AMPA. De esta manera, los antagonistas del receptor AMPA pueden demostrar ser útiles como agentes neuroprotectores y mejorar el resultado de la isquemia cerebral en seres humanos.
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La presente invención proporciona un atropisómero de fórmula I
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1 
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en la que V, X, Y y Z son todos carbonos, o uno de ellos es nitrógeno y los otros son carbonos;
cada uno de R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} se seleccionan, de manera independiente, entre hidrógeno, halógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), trifluorometilo, ciano, alcoxilo (C_{1}-C_{6}), alquiltio (C_{1}-C_{6}) y C(=O)-O-alquilo (C_{1}-C_{6}), con la condición que: (a) R^{1} no puede ser el mismo que R^{5} cuando cada uno de V, X y Z es carbono; (b) al menos uno de R^{1} y R^{5} debe ser diferente de hidrógeno; y (c) cuando V, X, Y ó Z es nitrógeno, entonces R^{5}, R^{4}, R^{3} ó R^{2}, respectivamente, están ausen-
tes;
el anillo A' es un anillo heteroaromático fusionado, en el que dicho anillo heteroaromático es un anillo de 5 ó 6 miembros, en el que dicho anillo heteroaromático de 6 miembros, tomado conjuntamente con los átomos de carbono comunes a ambos anillos del sistema bicíclico, tiene la fórmula
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2 
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y en el que dicho anillo heteroaromático de 5 miembros, tomado conjuntamente con los átomos de carbono comunes a ambos anillos del sistema bicíclico, tiene la fórmula
3 
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en el que las mencionadas posiciones "A", "B", "D" y "E" del anillo se pueden seleccionar de manera independiente entre carbono o nitrógeno, con la condición de que al menos uno de ellos sea nitrógeno;
en el que las mencionadas posiciones "F", "G" y "J" del anillo se pueden seleccionar de manera independiente entre carbono, nitrógeno, oxígeno o azufre, con la condición que: (a) si más de dos "F", "G", o "J" son un heteroátomo, entonces dicho anillo heteroaromático de 5 miembros se selecciona entre el grupo constituido por (1,2,3)-triazol, (1,2,3)-tiadiazol, (1,2,5)-tiadiazol, y (1,2,5)-oxadiazol; y (b) si dos de "F", "G" o "J" son heteroátomos, sólo uno de dichos heteroátomos puede ser oxígeno o azufre;
en el que dichos anillos heteroaromáticos fusionados se pueden sustituir opcionalmente de manera independiente con cualquiera de los átomos de carbono o nitrógeno capaces de formar un enlace adicional con un sustituyente seleccionado entre hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), halógeno, trifluorometilo, amino-(CH_{2})_{n}-, alquil (C_{1}-C_{6}) amino-(CH_{2})_{n}-,
dialquil (C_{1}-C_{6}) amino-(CH_{2})_{n} alcoxilo (C_{1}-C_{6}), hidroxi alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-O-alquilo (C_{1}-C_{6}), -CN, alquil (C_{1}-C_{6})-CO-O-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-O-CO-O-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6})-CO-O, hidroxilo, -NO_{2}, R^{15}-C(=O)-, R^{15}-O-C(=O), dialquilo (C_{1}-C_{6})-N-C(=O)-, cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), y R^{15}-NH-C(=O)-, y fenilo sustituido de manera opcional con halo, alquilo (C_{1}-C_{6}), -CN, o CF_{3};
R^{6} es fenilo de fórmula Ph^{1} o un heterociclo de 5 o seis miembros, en el que dicho heterociclo de seis miembros tiene la fórmula
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4 
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en el que "N" es nitrógeno; en la que las posiciones "K", "L" y "M" de dicho anillo se pueden seleccionar de manera independiente entre carbono o nitrógeno, con la condición que sólo uno de "K", "L" ó "M" puede ser nitrógeno;
en el que dicho heterociclo de cinco miembros tiene la fórmula
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5 
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en el que las posiciones "P", "Q" y "T" de dicho anillo se pueden seleccionar de manera independiente entre carbono, nitrógeno, oxígeno o azufre, con la condición que sólo uno de "P", "Q" o "T" puede ser oxígeno o azufre y al menos uno de "P", "Q" o "T" deberá ser un heteroátomo;
en el que dicho Ph^{1} es un grupo de fórmula
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6 
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en la que cada R^{15} es, de manera independiente, hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6});
cada uno de R^{9}, R^{10} y R^{11} se selecciona de manera independiente entre hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), sustituido de manera opcional con uno o tres átomos de halógeno, halo, CF_{3}, alcoxilo (C_{1}-C_{6}) sustituido de manera opcional con uno a tres átomos de hidrógeno, alquil (C_{1}-C_{6}) tiol, R^{16} O-(CH_{2})_{p}-, alquilo (C_{1}-C_{6})-NH-(CH_{2})_{p}-, dialquilo (C_{1}-C_{6})-N-
(CH_{2})_{p}-, cicloalquilo (C_{3}-C_{7})-NH-(CH_{2})_{p}-, H_{2}N-(C=O)-(CH_{2})_{p}-, alquilo (C_{1}-C_{6})-HN-(C=O)-(CH_{2})_{p}-, dialquilo (C_{1}-C_{6})-N-(C=O)-(CH_{2})_{p}-, cicloalquilo (C_{3}-C_{7})-NH-(C=O)-(CH_{2})_{p}-, R^{16} O-(C=O)-(CH_{2})_{p}-, alquil (C_{1}-C_{6})-(O=C)-O-alquilo (C_{1}-C_{6})-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-(O=C)-O-(alquilo (C_{1}-C_{6})-, alquilo (C_{1}-C_{6})-(O=C)-O-, alquilo (C_{1}-C_{6})-(O=C)-NH-(CH_{2})_{p}-, H(O=C)-NH-(CH_{2})_{p}-, alquil (C_{1}-C_{6})-(O=C)-N-[alquilo (C_{1}-C_{6})] (CH_{2})_{p}-, H(O=C)-N-[alquilo (C_{1}-C_{6})]
(CH_{2})_{p}-, hidroxilo, H-C(=O)-(CH_{2})_{p}-, alquilo (C_{1}-C_{6})-C(=O), alquilo (C_{1}-C_{6})-O-C(=O)-, R^{15}-(CH_{2})_{p}-O-C(=O)-, ami-
no-(CH_{2})_{p}-, hidroxi alquilo (C_{1}-C_{6})-, alquil (C_{1}-C_{6})-O alquilo (C_{1}-C_{6})- y ciano;
cada uno de R^{7}, R^{12} y R^{13} se selecciona, de manera independiente, entre hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}) sustituido de manera opcional con uno a tres átomos de halógeno, halo, CF_{3}, alcoxilo (C_{1}-C_{6}) sustituido de manera opcional con uno a tres átomos de halógeno, alquil (C_{1}-C_{6}) tiol, R^{16} O-(CH_{2})_{p}-, alquilo (C_{1}-C_{6})-NH-(CH_{2})_{p}-, dialquilo (C_{1}-C_{6})-N-(CH_{2})_{p}-, cicloalquilo (C_{3}-C_{7})-NH-(CH_{2})_{p}-, H_{2}N-(C=O)-(CH_{2})_{p}-, alquilo (C_{1}-C_{6})-HN-(C=O)-(CH_{2})_{p}-, dialquilo (C_{1}-C_{6})-N-(C=O)-(CH_{2})_{p}-, cicloalquilo (C_{3}-C_{7})-NH-(C=O)- (CH_{2})_{p}-, R^{16} O-(C=O)-(CH_{2})_{p}-, alquil (C_{1}-C_{6})-(O=C)-O-alquilo (C_{1}-C_{6})-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-(O=C)-O-(alquilo (C_{1}-C_{6})-, alquilo (C_{1}-C_{6})-(O=C)-O-, alquilo (C_{1}-C_{6})-(O=C)-NH-(CH_{2})_{p}-, H (O=C)-NH-(CH_{2})_{p}-, alquil (C_{1}-C_{6})-(O=C)-N-[alquilo (C_{1}-C_{6})] (CH_{2})_{p}-, H(O=C)-N-[alquilo (C_{1}-C_{6})] (CH_{2})_{p}-, hidroxilo, H-C (=O)-(CH_{2})_{p}-, alquilo (C_{1}-C_{6})-C (=O), alquilo (C_{1}-C_{6})-O-C (=O)-, R^{15}-(CH_{2})_{p}-O-C (=O)-, amino-(CH_{2})_{p}-, hidroxi alquilo (C_{1}-C_{6})-, alquil (C_{1}-C_{6})-O alquilo (C_{1}-C_{6})-, -CHO y ciano;
cada R^{14} es, hidrógeno, halógeno, ciano o trifluorometilo,
R^{16} es, hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6})-(C=O)-, alquilo (C_{1}-C_{6})-O-(C=O), alquilo (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, ó dialquilo (C_{1}-C6)-N-(C=O)-;
R^{8} es hidrógeno, ciano, alquilo (C_{1}-C_{6}), halógeno, trifluorometilo, -CHO ó alcoxilo (C_{1}-C_{6});
n es un entero entre cero y 3;
p es un entero entre cero y 3; y
en el que la línea discontinua representa un doble enlace opcional;
y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos.
Esta invención se refiere también a atropisómeros y sus sales farmacéuticamente aceptables que se definen como los atropisómeros de fórmula I anteriores, con la condición que cuando R^{11} es hidrógeno, uno de R^{13} y R^{14} es diferente de hidrógeno.
La presente invención proporciona también sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de atropisómeros de fórmula I. Los ácidos que se usan para preparar las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos base de esta invención anteriormente mencionados son aquellos que forman sales de adición de ácido no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, tales como clorhidrato, bromhidrato, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, acetato, lactato, citrato, citrato ácido, tartrato, bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluénsulfonato y pamoato [es decir, sales de 1,1'-metilén-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)].
Esta invención proporciona también una composición farmacéutica para tratar la apoplejía, isquemia cerebral, trauma en la médula espinal, trauma en la cabeza, Enfermedad de Alzheimer, Corea de Huntington, esclerosis lateral amiotrópica, epilepsia, demencia inducida por el SIDA, espasmos musculares, dolores de cabeza con migraña, incontinencia urinaria, psicosis, convulsiones, hipoxia perinatal, hipoxia (tal como las dolencias producidas por estrangulamiento, cirugía, inhalación de humo de tabaco, asfixia, ahogo, sofocamiento, electrocución o sobredosis de fármacos o alcohol), paro cardíaco, daño neuronal hipoglucémico, tolerancia al opio, abandono de la adicción (tal como alcoholismo, y adicción a fármacos que incluyen adicción al opio, cocaína y nicotina), daño ocular, retinopatía, neuropatía retinal, tinnitus, Enfermedad de Parkinson inducida de manera idiopática y por fármacos, ansiedad, emesis, edema cerebral, dolor crónico o agudo, discinesis tardía o déficits cerebrales como consecuencia de cirugía con bypass cardíaco e injerto, en un mamífero, que comprende una cantidad farmacológicamente efectiva de un atropisómero de fórmula I y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
Esta invención proporciona también el uso de un atropisómero de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para tratar la apoplejía, isquemia cerebral, trauma en la médula espinal, trauma en la cabeza, Enfermedad de Alzheimer, Corea de Huntington, esclerosis lateral amiotrópica, epilepsia, demencia inducida por SIDA, espasmos musculares, dolores de cabeza con migraña, incontinencia urinaria, psicosis, convulsiones, hipoxia perinatal, hipoxia (tal como las dolencias producidas por estrangulamiento, cirugía, inhalación de humo de tabaco, asfixia, ahogo, sofocamiento, electrocución o sobredosis de fármacos o alcohol), paro cardíaco, daño neuronal hipoglucémico, tolerancia al opio, abandono de la adicción (tal como alcoholismo y adicción a fármacos que incluye adicción al opio, cocaína y nicotina), daño ocular, retinopatía, neuropatía retinal, tinitus, Enfermedad de Parkinson inducida de manera idiopática y por fármacos, ansiedad, emesis, edema cerebral, dolor crónico o agudo, discinesia tardía o déficits cerebrales como consecuencia de cirugía con bypass cardíaco e
injerto.
Esta invención proporciona también una composición farmacéutica para tratar un trastorno o dolencia, el tratamiento o prevención de la cual se puede efectuar o facilitar reduciendo o inhibiendo la neurotransmisión del glutamato en un mamífero, que comprende una cantidad farmacológicamente efectiva de un atropisómero de fórmula I, o una sal farmacéuticamente efectiva del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Esta invención proporciona también el uso de un atropisómero de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno o dolencia, el tratamiento de la cual se puede efectuar o facilitar reduciendo o inhibiendo la neurotransmisión del glutamato.
Esta invención proporciona también una composición farmacéutica para tratar la apoplejía, isquemia cerebral, trauma en la medula espinal, trauma en la cabeza, Enfermedad de Alzheimer, Corea de Huntington, esclerosis lateral amiotrópica, epilepsia, demencia inducida por SIDA, espasmos musculares, dolores de cabeza con migraña, incontinencia urinaria, psicosis, convulsiones, hipoxia perinatal, hipoxia (tal como las dolencias producidas por estrangulamiento, cirugía, inhalación de humo de tabaco, asfixia, ahogo, sofocamiento, electrocución o sobredosis de fármacos o alcohol), paro cardíaco, daño neuronal hipoglucémico, tolerancia al opio, abandono de la adicción (tales como alcoholismo y adicción a fármacos que incluyen adicción al opio, cocaína y nicotina), daño ocular, retinopatía, neuropatía retinal, tinitus, Enfermedad de Parkinson inducida de manera idiopática y por fármacos, ansiedad, emesis, edema cerebral, dolor crónico o agudo, discinesia tardía o déficits cerebrales como consecuencia de cirugía con bypass cardíaco e injerto, en un mamífero, que comprende una cantidad efectiva antagonizante del receptor AMPA de un atropisómero de fórmula I, o una sal farmacéutica del mismo, y un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
Esta invención proporciona también un procedimiento para tratar una dolencia seleccionada entre apoplejía, isquemia cerebral, trauma en la médula espinal, trauma en la cabeza, Enfermedad de Alzheimer, Corea de Huntington, esclerosis lateral amiotrópica, epilepsia, demencia inducida por SIDA, espasmos musculares, dolores de cabeza con migraña, incontinencia urinaria, psicosis, convulsiones, hipoxia perinatal, hipoxia (tal como las dolencias producidas por estrangulamiento, cirugía, inhalación de humo de tabaco, asfixia, ahogo, sofocamiento, electrocución o sobredosis por fármacos o alcohol), paro cardíaco, daño neuronal hipoglucémico, tolerancia al opio, abandono de la adicción (tales como alcoholismo y adicción a fármacos que incluyen adicción al opio, cocaína y nicotina), daño ocular, retinopatía, neuropatía retinal, tinitus, Enfermedad de Parkinson inducida de manera idiopática y por fármacos, ansiedad, emesis, edema cerebral, dolor crónico o agudo, discinesia tardía y déficits cerebrales como consecuencia de cirugía con bypass cardíaco e injerto, en un mamífero, que comprende administrar a un mamífero que esté necesitado de dicho tratamiento una cantidad efectiva antagonizante del receptor AMPA de un atropisómero de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Esta invención se refiere también a una composición farmacéutica para tratar un trastorno o dolencia, el tratamiento de la cual se puede efectuar o facilitar reduciendo o inhibiendo la neurotrasmisión del glutamato en un mamífero, que comprende una cantidad efectiva antagonizante del receptor AMPA de un atropisómero de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Esta invención se refiere también a un procedimiento para tratar un trastorno o dolencia, el tratamiento de la cual se puede efectuar o facilitar reduciendo o inhibiendo la neurotransmisión del glutamato en un mamífero, que comprende administrar a un mamífero que esté necesitado de dicho tratamiento una cantidad efectiva antagonizante del receptor AMPA de un atropisómero de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
A no ser que se indique otra cosa, los grupos alquilo mencionados en el presente documento, así como las fracciones alquilo de otros grupos mencionados en el presente documento (por ejemplo, alcoxilo), pueden ser lineales o ramificados, y pueden ser también cíclicos (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo) o ser lineales o ramificados y contener fracciones cíclicas.
El término "tratar" tal como se usa en el presente documento, se refiere a revertir, aliviar, inhibir el progreso de, o prevenir, el trastorno o dolencia para el cual se aplica dicho término, o uno o más síntomas de dicho trastorno o dolencia. El término "tratamiento", tal como se usa en el presente documento, se refiere al acto de tratar, tal como "tratar" se ha definido con anterioridad de manera inmediata.
El término "cantidad farmacológicamente efectiva" tal como se usa en el presente documento significa una cantidad suficiente para tratar el trastorno o dolencia indicada, o una cantidad efectiva antagonizante del receptor AMPA, como puede ser el caso.
A no ser que se indique otra cosa "halo" y "halógeno", tal como se usan en el presente documento, se refieren a flúor, bromo, cloro o yodo.
Los compuestos de fórmula I en los que el anillo A' fusionado sea un aril heterociclo de 6 miembros incluyen com-
puestos en los que las posiciones A, B, D y E del anillo asumen las siguientes combinaciones respectivas de átomos:
A B C D
Nitrógeno Carbono Carbono Carbono
Carbono Nitrógeno Carbono Carbono
Carbono Carbono Nitrógeno Carbono
Nitrógeno Carbono Nitrógeno Carbono
Carbono Nitrógeno Carbono Nitrógeno
Nitrógeno Nitrógeno Carbono Carbono
Carbono Nitrógeno Nitrógeno Carbono
Carbono Carbono Nitrógeno Nitrógeno
Los compuestos de fórmula I en los que el anillo A fusionado es un aril heterociclo de 5 miembros incluyen compuestos en los que las combinaciones de heteroátomos asumen las siguientes combinaciones respectivas de átomos:
F G J
Nitrógeno Carbono Carbono
Carbono Nitrógeno Carbono
Carbono Carbono Nitrógeno
Nitrógeno Nitrógeno Carbono
Nitrógeno Carbono Nitrógeno
Carbono Nitrógeno Nitrógeno
Nitrógeno Nitrógeno Nitrógeno
Oxígeno Carbono Carbono
Carbono Oxígeno Carbono
Carbono Carbono Oxígeno
Azufre Carbono Carbono
F G J
Carbono Azufre Carbono
Carbono Carbono Azufre
Nitrógeno Oxígeno Carbono
Nitrógeno Carbono Oxígeno
Oxígeno Nitrógeno Carbono
Oxígeno Carbono Nitrógeno
Carbono Oxígeno Nitrógeno
Carbono Nitrógeno Oxígeno
Nitrógeno Azufre Carbono
Nitrógeno Carbono Azufre
Azufre Nitrógeno Carbono
Azufre Carbono Nitrógeno
Carbono Azufre Nitrógeno
Carbono Nitrógeno Azufre
Nitrógeno Nitrógeno Azufre
Nitrógeno Azufre Nitrógeno
Nitrógeno Oxígeno Nitrógeno
Cuando R6 es heteroarilo, una persona normalmente experta en la técnica entenderá que el heteroarilo incluye piridin-2-il, 1,3-pirazin-4-il, 1,4-pirazin-2-il, 1,3-pirimidin-2-il, pirrol-2-il, 1,3-imidazol-4-il, 1,3-imidazol-2-il, 1,3,4-triazol-2-il, 1,3-oxazol-4-il, 1,3-oxazol-2-il, 1,3-tiazol-4-il, 1,3-tiazol-2-il, 1,2,4-oxadiazol-3-il, 1,2,4-oxadiazol-5-il, fur-2-il, 1,3-oxazol-5-il y 1,3,4-oxadiazol-2-il sustituidos o no sustituidos, en el que el mencionado heteroarilo se puede sustituir de manera opcional en cualquiera de los átomos capaces de formar un enlace adicional, hasta un máximo de tres sustituyentes.
Los compuestos de fórmula I pueden tener centros quirales y por tanto pueden existir en diferentes formas enantiómeras y diasterómeras. Esta invención se refiere a todos los isómeros ópticos y a todos los estereoisómeros de los compuestos de fórmula I y mezclas de los mismos, y a todas las composiciones farmacéuticas y procedimientos de tratamiento definidos anteriormente que los contienen o emplean, respectivamente.
Debido al sustituyente en la posición "2" y al grupo carbonilo en posición "4" en la pirimidin-4-ona de fórmula I, el anillo ligado al nitrógeno en la posición "3" no puede rotar libremente. Esta rotación restringida significa que los compuestos de fórmula I existen en dos formas isómeras o atropisómeros. Estos atropisómeros se pueden separar.
Esta invención se refiere a aquellos estereoisómeros de los compuestos de fórmula I que son atropisómeros. Los atropisómeros son compuestos isómeros que son quirales, es decir, cada isómero no se puede superponer sobre su imagen especular y los isómeros, una vez separados, rotan la luz polarizada en direcciones iguales pero opuestas. Los atropisómeros se distinguen de los enantiómeros en que los atropisómeros no poseen un átomo asimétrico único. Dichos compuestos son isómeros conformacionales que se producen cuando la rotación alrededor de un enlace simple en la molécula está impedida o muy ralentizada como resultado de las interacciones estéricas con diferentes partes de la molécula y los sustituyentes en ambos extremos del enlace simple no son simétricos. Un recuento detallado de atropisómeros se puede encontrar en Jerry March, Advanced Organic Chemistry, 101-102 (4ª ed. 1992) y en Oki, Top. Sterochem., 14, 1-81 (1983).
Las líneas en negrita en la fórmula I indican que los átomos en negrita, y los grupos ligados a los mismos, están impedidos estéricamente de forma que existen ortogonalmente por encima del plano del anillo de pirimidin-4-ona fusionado. Este impedimento estérico se debe a una barrera de energía rotacional que impide la rotación libre alrededor del enlace simple que conecta el nitrógeno en la posición "3" del anillo bicíclico A' que contiene el núcleo con el anillo aromático de seis miembros que contiene V, X, Y, y Z. Esta invención se refiere a todos los atropisómeros que se representan mediante la fórmula I anterior, así como también a los atropisómeros opuestos de todos los compuestos mencionados y a todas las mezclas no racémicas de uno cualquiera o más atropisómeros. El término "compuestos de la fórmula I", tal como se denominan a partir de ahora en el presente documento, se pretende que incluya todos los atropisómeros de la invención, es decir, aquellos representados mediante la fórmula I anterior, así como los atropisómeros opuestos de dichos compuestos y todas las mezclas no racémicas de uno o más atropisómeros seleccionados de los que se representan en la fórmula I y sus atropisómeros opuestos.
La fórmula I anterior incluye compuestos idénticos a los que se representan, excepto por el hecho que uno o más átomos de hidrógeno o carbono se sustituyen por isótopos de los mismos. Dichos compuestos son útiles como herramientas de investigación y diagnóstico en estudios farmacocinéticos metabólicos, y en ensayos de ligando. Entre las aplicaciones específicas de investigación se incluyen los ensayos de enlace con radioligando, estudios de auto radiografía, y estudios de ligandos in vivo.
Entre los ejemplos de los compuestos preferidos de esta invención están los compuestos de fórmula I en los que R^{1} está por encima del plano del anillo bicíclico A que contiene el núcleo de fórmula I.
Otros ejemplos de compuestos preferidos de esta invención son los compuestos de fórmula I en los que el anillo A' es tieno, R^{6} es 2, 4, ó 5-tiazolil sustituidos con un grupo metilo, R^{1} es cloro o metilo, Z es carbono o nitrógeno, y cada uno de V, X, e Y es carbono.
Otros ejemplos de compuestos preferidos de esta invención son los compuestos de fórmula I en los que el anillo A' es tieno, R^{6} es 2, 4, ó 5-tiazolil sustituidos con un grupo metilo, R^{1} es metilo o cloro, Z es nitrógeno, y cada uno de V, X, e Y es carbono.
Otros ejemplos de compuestos preferidos de esta invención son los compuestos de fórmula I en los que el anillo A' es tieno, R^{6} es fenilo, 2-clorofenilo, 2-fluorofenilo, 2-bromofenilo o 2-hidroxifenilo, cada uno de R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5}, si están presentes, es hidrógeno, y R^{1} es metilo o cloro.
Otros ejemplos de compuestos preferidos de esta invención son los compuestos de fórmula I en los que el anillo A' es tieno, R^{6} es 2-piridilo, cada uno de V, X, Y y Z es carbono, cada uno de R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} es hidrógeno, y R^{1} es cloro o metilo.
Otros ejemplos de compuestos preferidos de esta invención son los compuestos de fórmula I en los que el anillo A' es tieno, R^{6}2-fluorofenilo, Z es nitrógeno, cada uno de V, X e y es carbono, cada uno de R^{3}, R^{4} y R^{5} es hidrógeno, y R^{1} es cloro o metilo.
En toda esta aplicación, el grupo de fórmula
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que aparece en la fórmula I, y los atropisómeros opuestos de cada grupo, se denominan, colectivamente, como R^{17}
Los compuestos de fórmula I se pueden preparar de acuerdo con los procedimientos de los Esquemas 1 y 2. En los Esquemas de reacción y en la descripción que sigue, A', A, B, D, E, F, G, J, K, L, M, P, Q, T, V, X, Y, Z, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{16}, R^{17}, Ph^{1}, n y p, a no ser que se indique otra cosa, tal como se ha definido anteriormente para la fórmula I.
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Esquema 1
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Esquema 2
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El Esquema 1 se refiere a la preparación de compuestos de fórmula I a partir de compuestos de fórmula V. Los compuestos de fórmula V están comercialmente disponibles o se pueden preparar mediante procedimientos bien conocidos por aquellos normalmente expertos en la técnica. Los compuestos de fórmula V, en los que A' es un ácido 4-amino-(1,2)-piridazina-5-carboxílico se pueden preparar de acuerdo con los procedimientos descritos en J. Het. Chem., 14, 1099 (1977); Aust. J. Chem., 22, 1745 (1969); y J. Het. Chem., 5, 845 (1968). Los compuestos de fórmula V en los que "A" es un ácido 4-amino-(1,2)-piridazina-3-carboxílico se pueden fabricar de acuerdo con los procedimientos descritos en J. Het. Chem., 5, 523 (1968). Los compuestos de fórmula V, en los que A' es el ácido 2-amino-(1,2)-piridazina-3-carboxílico se pueden fabricar de acuerdo con los procedimientos descritos en J. Het. Chem., 5, 523 (1968); y J. Org. Chem., 50, 346 (1995). Los compuestos de fórmula V, en los que A' es el ácido 5-amino-(1,2,5)-tiadiazol-4-carboxílico se puede preparar de acuerdo con los procedimientos descritos en Chem. Beritche, 99, 1618 (1966). Los compuestos de fórmula V, en los que A' es el ácido 4-amino-(1,2,5)-tiadiazol-3-carboxílico se pueden fabricar de acuerdo con los procedimientos descritos en J. Med. Chem., 22, 944 (1979) y Tetrahedron Lett., 2143 (1971). Los compuestos de fórmula V en los que A' es el ácido 4-amino-(1,2,5)-oxadiazol-3-carboxílico se pueden fabricar de acuerdo con los procedimientos descritos en Heterocycles, 20, 2351 (1983). Los compuestos de fórmula V, en los que A' es el ácido 3-amino-tiofeno-2-carboxílico se pueden preparar de acuerdo con el procedimiento descrito en la publicación de Patente Europea 269.295 publicada el 1 de Junio de 1988.
Un compuesto de fórmula V se puede convertir en una acetamida de fórmula IV haciendo reaccionar este con cloruro de acetilo o anhídrido acético, en presencia de una base, en una reacción con solvente inerte. Entre los solventes adecuados se incluyen cloruro de metileno, dicloroetano, tetrahidrofurano y dioxano. El cloruro de metileno es el solvente preferido. Las bases adecuadas incluyen trialquilaminas (por ejemplo, trietilamina y tributilamina), dimetilaminopiridina y carbonato de potasio. Se prefiere la trietilamina. La temperatura de esta reacción puede oscilar entre aproximadamente 0ºC y aproximadamente 35ºC, y es preferible de aproximadamente 30ºC. las reacción se lleva a cabo generalmente durante aproximadamente 1 hora a aproximadamente 10 horas, de manera preferible durante aproximadamente 3 horas.
La acetamida de fórmula IV se puede ciclar para formar un compuesto de fórmula III, haciéndola reaccionar con un agente deshidratante en presencia de un catalizador en una reacción con solvente inerte seco. Los agentes deshidratante adecuados incluyen anhídrido acético, pentóxido de fósforo, diciclohexilcarbodiimida y cloruro de acetilo. Se prefiere el anhídrido acético. Los ejemplos de catalizadores que se pueden usar son acetato de sodio o potasio, ácido acético, ácido p-tolueno sulfónico y eterato de trifluoruro de boro. El catalizador preferido es acetato de sodio. Esta reacción se lleva a cabo generalmente en una reacción con solvente inerte seco tal como dioxano, tolueno, diglima o dicloroetano. Se lleva a cabo de manera preferible en dioxano. La temperatura de esta reacción puede oscilar entre aproximadamente 80ºC y aproximadamente 110ºC. La reacción se lleva a cabo típicamente durante aproximadamente 1 hora y aproximadamente 24 horas. De manera preferible, la reacción se lleva a cabo a aproximadamente 100ºC durante aproximadamente 3 a 10 horas.
De manera alternativa, el compuesto de fórmula V se puede convertir directamente en un compuesto de fórmula II haciéndolo reaccionar con anhídrido acético, en presencia de un catalizador ácido, en un solvente. Entre los catalizadores ácidos adecuados se incluyen ácido acético, ácido sulfúrico, y ácido p-tolueno sulfónico. Los solventes adecuados incluyen ácido acético, tolueno y xileno. El ácido acético es el catalizador preferido y el solvente preferido. La temperatura de esta reacción puede oscilar entre aproximadamente 20ºC y aproximadamente 150ºC durante aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 10 horas. De manera preferible, la reacción se lleva a cabo a aproximadamente 120ºC durante aproximadamente 2 a 5 horas.
El compuesto de fórmula III, formado por cualquiera de lo procedimientos anteriores, se puede hacer reaccionar a continuación con una amina de fórmula R^{17}NH_{2} en un solvente prótico polar, en presencia de un catalizador ácido, para formar un compuesto de fórmula II. Los catalizadores ácidos adecuados incluyen ácido acético, ácido p-tolueno sulfónico. Los solventes próticos polares adecuados incluyen ácido acético, metanol, etanol e isopropanol. El ácido acético es el catalizador preferido y el solvente preferido. La temperatura de esta reacción puede oscilar entre aproximadamente 20ºC y aproximadamente 117ºC y es preferible de aproximadamente 117ºC. Normalmente se deja proceder la reacción entre aproximadamente 1 hora a aproximadamente 24 horas. Se deja proceder la reacción de manera preferible durante 6 horas.
De manera alternativa, un compuesto de fórmula IV se puede convertir directamente en un compuesto de fórmula II mediante reacción con un agente deshidratante, una amina de fórmula R^{17}NH_{2}, y una base, en una reacción con solvente inerte. Los ejemplos de agentes deshidratantes apropiados son tricloruro de fósforo, oxicloruro de fósforo, pentacloruro de fósforo y cloruro de tionilo, siendo preferido el tricloruro de fósforo. Las bases adecuadas incluyen piridina, lutidina, dimetilaminopiridina, trietilamina y N-metil morfolino, siendo preferida la piridina. Los solventes adecuados incluyen tolueno, ciclohexano, benceno y xileno. El tolueno es el solvente preferido. En algunas circunstancias, cuando los reactivos que se combinan son un líquido, la reacción puede hacerse proseguir tal cual. La temperatura de la reacción puede oscilar entre aproximadamente 50ºC y aproximadamente 150ºC entre aproximadamente 1 hora a aproximadamente 24 horas. La reacción se lleva a cabo de manera preferible a aproximadamente 110ºC durante aproximadamente 4 horas.
La reacción del compuesto de fórmula II con un aldehído de fórmula R^{6}CHO en presencia de un catalizador y un agente deshidratante, en un solvente adecuado, da como resultado el correspondiente compuesto de fórmula I. El catalizador se selecciona entre cloruro de zinc, cloruro de aluminio, cloruro de estaño y eterato trifluoruro de boro, y es preferible el cloruro de zinc. El agente deshidratante se selecciona entre anhídrido acético y anhídrido propiónico, y es preferible el anhídrido acético. Los solventes polares adecuados incluyen ácido acético y ácido propiónico. La temperatura de esta reacción puede oscilar entre aproximadamente 60ºC y aproximadamente 100ºC entre aproximadamente 30 minutos y aproximadamente 24 horas. De manera preferible, la reacción se lleva a cabo a aproximadamente 100ºC durante aproximadamente 3 horas.
De manera alternativa, un compuesto de fórmula V se puede convertir en un compuesto de fórmula II de acuerdo con los procedimientos ilustrados en el Esquema 2. El compuesto de fórmula II, así formado, se puede convertir a continuación en un compuesto de fórmula I de acuerdo con los procedimientos del Esquema I. Haciendo referencia al Esquema 2, se hace reaccionar un compuesto de fórmula V con un agente de acoplamiento, una amina de fórmula R^{17}NH_{2}, y una base, en una reacción con solvente inerte, para formar un compuesto de fórmula VI. Los agentes de acoplamiento apropiados son aquellos que activan la funcionalidad carboxílica, tales como diciclohexilcarbodiimida, N-3-dimetilaminopropil-N'-etilcarbodiimida, 2-etoxi-1-etoxicarbonil-1,2-dihidroquinolina (EEDQ), carboniletilcarbodiimida (CDI), y cianuro de dietilfosforilo. Las bases adecuadas incluyen dimetilaminopiridina (DMAP), hidroxibenzotriaazol (HBT) y trietilamina. Se prefiere la dimetilaminopiridina. El acoplamiento se lleva a cabo en un solvente inerte, de manera preferible un solvente aprótico tal como acetonitrilo, diclorometano, dicloroetano, o dimetilformamida. El solvente preferido es diclorometano. La temperatura de esta reacción puede oscilar de manera general entre aproximadamente -30 y aproximadamente 80ºC, y es preferible entre aproximadamente 0 y aproximadamente 25ºC.
El compuesto de fórmula VI así formado se puede convertir en un compuesto de fórmula VII mediante reacción con cloruro de acetilo o anhídrido acético en presencia de una base tal como trialquilamina (por ejemplo, trieti lamina o tributil amina), dimetilaminopiridina o carbonato de potasio, de manera preferible trietil amina, en un solvente tal como cloruro de metileno, tetrahidrofurano o cloroformo, de manera preferible cloruro de metileno, a una temperatura entre aproximadamente 0ºC y aproximadamente 35ºC, entre aproximadamente 1 hora a aproximadamente 10 horas, de manera preferible a aproximadamente 30ºC durante aproximadamente 3 horas.
La ciclación del compuesto de fórmula VII mediante reacción con trifenilfosfina, una base, y un azodicarboxilato de dialquilo en una reacción con solvente inerte da como resultado el correspondiente compuesto de fórmula II. Las bases adecuadas para uso en esta reacción incluyen piridina, trietilamina y 4-dimetilaminopiridina. Se prefiere la 4-dimetilaminopiridina. Los ejemplos de solventes que se pueden usar incluyen dimetilformamida, tetrahidrofurano y dioxano, siendo preferido el dioxano. La temperatura de la reacción puede oscilar entre aproximadamente 25ºC y aproximadamente 125ºC durante aproximadamente 1 hora a aproximadamente 24 horas. La reacción se lleva a cabo de manera preferible a aproximadamente 100ºC durante aproximadamente 8 a 15 horas. El compuesto resultante de fórmula II se puede convertir a continuación en el correspondiente compuesto de fórmula I de acuerdo con el procedimiento descrito en el Esquema 1.
Los compuestos de fórmula II se pueden también fabricar de acuerdo con los procedimientos descritos en Miyashita, y col., Heterocycles, 42, 2, 691-699 (1996)
Los compuestos preparados mediante los procedimientos de los Esquemas 1 y 2 son mezclas racémicas de atropisómeros. Con el fin de obtener los atropisómeros individuales puros, se deberá separar las mezclas racémicas. Se puede conseguir esta separación mediante cromatografía líquida de alta resolución usando una columna quiral. Entre los ejemplos de columnas quirales adecuadas se incluyen Chiral pak AD y Chiral cel OA, OB, OC, OD y OK, pero también se pueden usar otras columnas quirales. Con la columna quiral apropiada, los atropisómeros individuales se eluirán con tiempos de retención diferentes. La recogida y concentración del eluyente a partir de los atropisómeros individuales dará como resultado los atropisómeros puros.
De manera alternativa, para mezclas racémicas de atropisómeros que contienen una fracción ácida o básica, se puede alcanzar la resolución quiral formando sales diasterómeras con ácidos ópticamente puros (por ejemplo, ácido tartárico) cuando el racemato contiene una fracción básica o con bases ópticamente puras (por ejemplo \alpha-metilbencil amina) cuando el racemato contiene una fracción ácida. Las recristalizaciones repetidas de estas sales diasterómeras permitirán que se obtenga el atropisómero puro simple. El atropisómero puro simple se puede usar directamente como una sal o se puede neutralizar para obtener la base libre o el atropisómero ácido libre.
Para aquellos atropisómeros que se pueden racemizar cuando se calientan, puede ser posible efectuar una resolución quiral llevando a cabo la recristalización de la sal diasterómera anteriormente descrita a una temperatura a la cual los atropisómeros se interconvierten fácilmente. Bajo dichas condiciones, todo el material racémico se puede decantar en el atropisómero deseado a medida que cristaliza fuera de la solución. Este es el procedimiento preferido para llevar a cabo la resolución de la sal quiral anterior, y que proporciona rendimientos cercanos al 100%.
A no ser que se indique otra cosa, la presión de cada una de las reacciones anteriores no es crítica. Generalmente, las reacciones se llevarán a cabo a presiones de aproximadamente una a aproximadamente tres atmósferas, de manera preferible a presión ambiente (aproximadamente una atmósfera).
Los compuestos de fórmula I que tienen naturaleza básica son capaces de formar una variedad amplia de sales diferentes con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. Aunque dichas sales deberán ser farmacéuticamente aceptables para la administración en animales, a menudo es deseable en la práctica aislar inicialmente un compuesto de fórmula I a partir de la mezcla de reacción como una sal farmacéuticamente inaceptable y a continuación convertir simplemente esta última en el compuesto de base libre mediante tratamiento con un reactivo alcalino, y convertir de manera consiguiente la base libre en una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácido de los compuestos base de esta invención se preparan fácilmente tratando el compuesto base con una cantidad esencialmente equivalente del mineral o ácido orgánico escogido en un medio solvente acuoso o en un solvente orgánico adecuado tal como metanol o etanol. Tras una cuidadosa evaporación del solvente se obtiene la sal sólida deseada.
Los ácidos que se usan para preparar las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos base de esta invención son aquellos que forman sales de adición de ácido no tóxicas, es decir sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, tales como sales de clorhidrato, bromhidrato, yodidrato, nitrato, sulfato o bisulfato, fosfato o fosfato ácido, acetato, lactato, citrato o citrato ácido, tartrato o bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato y pamoato [es decir, 1,1'-metilén-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)].
Los compuestos de fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos (denominados también a partir de ahora en el presente documento como compuestos activos de la invención) son útiles para el tratamiento de los déficits neurodegenerativos, psicotrópicos e inducidos por fármacos y alcohol, y son potentes antagonistas del receptor AMPA. Los compuestos activos de la invención se pueden usar por tanto en el tratamiento o prevención de la apoplejía, isquemia cerebral, trauma en la médula espinal, trauma en la cabeza, Enfermedad de Alzheimer, Corea de Huntington, esclerosis lateral amiotrópica, epilepsia, demencia inducida por SIDA, espasmos musculares, dolores de cabeza con migraña, incontinencia urinaria, psicosis, convulsiones, hipoxia perinatal (tal como las dolencias producidas por estrangulamiento, cirugía, inhalación de humo de tabaco, asfixia, ahogo, sofocamiento, electrocución, o sobredosis de fármacos o alcohol), paro cardíaco, daño neuronal hipoglucémico, tolerancia al opio, abandono de la adicción (tales como alcoholismo y adicción a fármacos que incluyen adicción al opio, cocaína y nicotina), daño ocular, retinopatía, neuropatía retinal, tinitus, Enfermedad de Parkinson inducida de manera idiopática y por fármacos, ansiedad, emesis, edema cerebral, dolor crónico o agudo, discinesia tardía y déficits cerebrales como consecuencia de cirugía con bypass cardíaco e injerto.
La actividad in vitro e in vivo de los compuestos de la invención para el antagonismo del receptor AMPA se puede determinar mediante procedimientos disponibles para una persona normalmente experta en la técnica. Un procedimiento para determinar la actividad de los compuestos de la invención es mediante inhibición de las crisis inducidas por pentiléntetrazol (PZT). Otro procedimiento para determinar la actividad de los compuestos de la invención es mediante el bloqueo de la recaptación de ^{45}Ca^{2+} inducida por activación del receptor AMPA.
Un procedimiento específico para determinar la inhibición de las crisis inducidas por pentiléntetrazol (PTZ) es como sigue. La actividad de los compuestos de la invención para inhibición de las crisis inducidas por pentiléntetrazol (PTZ) en ratones se puede determinar de acuerdo con el siguiente procedimiento. Este ensayo examina la capacidad de los compuestos para bloquear las crisis y muertes producidas mediante el PTZ. Las medidas tomadas son ataques de latencia clónicos y tónicos, y la muerte. Los ID50 se determinan en función del porcentaje de protección.
Ratones CD-1 macho de Charles River, pesando 14-16 g a la llegada y 25-35 g en el momento del ensayo, sirven como sujetos para estos experimentos. Se alojaron 13 ratones por jaula bajo condiciones de laboratorio normalizadas en un ciclo de iluminación L:D /7 a. m.: 7 p.m. durante al menos 7 días antes del experimento. Alimento y agua están disponibles ad libitum hasta el momento del ensayo.
Todos los compuestos se administraron en un volumen de 10 ml/kg. Los vehículos de fármaco dependerán de la solubilidad del compuesto, pero la selección se realizará de forma típica usando solución salina, agua destilada o E:D:S/5:5:90 (emulphor al 5%, DMSO al 5%, y solución salina al 90%) como el vehículo de inyección.
Se administraron a los ratones los compuestos o vehículos de ensayo (i.p., s.c., ó p.o.) y se colocaron en jaulas de plexiglás en grupos de cinco. En un momento predeterminado tras estas inyecciones, se administró a los ratones una inyección de PTZ (i.p., 120 mg/kg) y se colocaron en jaulas individuales de plexiglás. Las medidas tomadas durante este período de ensayo de cinco minutos son: (1) latencia hasta las crisis clónicas, (2) latencia hasta las crisis tónicas, y (3) latencia hasta la muerte. Los grupos de tratamiento se compararon con los grupos tratados con vehículo mediante los ensayos Kruskal-Wallis Anova y Mamm-Whitney U (Statview). Se calculó para cada grupo el porcentaje de protección (número de sujetos que no muestran crisis o muerte (tal como se indicó mediante una puntuación de 300 s) en cada medida. Se determinaron las ID_{50} mediante análisis prohibit (Biostat).
Otro procedimiento para determinar la actividad de los compuestos es determinar el efecto de los compuestos sobre la coordinación motora en ratones. Esta actividad se puede determinar de acuerdo con el siguiente procedimiento.
Ratones CD-1 machos de Charles River, pesando 14-16 g a la llegada y 23-35 g en el momento del ensayo, sirven como sujetos para estos experimentos. Se alojaron 13 ratones por jaula bajo condiciones de laboratorio normalizadas en un ciclo de iluminación L:D/7 a.m.: 7 p.m. durante al menos 7 días antes del experimento. Alimento y agua están disponibles ad libitum hasta el momento del ensayo.
Todos los compuestos se administraron en un volumen se 10 ml/kg. Los vehículos del fármaco dependerán de la solubilidad del compuesto, pero la selección se realizará de forma típica usando solución salina, agua destilada o E:D:S/5:5:90 (emulphor al 5%, DMSO al 5%, y solución salina al 90%) como el vehículo de inyección.
El equipo usado en estos estudios consistió en un grupo de cinco cuadrados de malla de alambre de 13,34 x 13,34 cm suspendidos sobre pértigas de acero de 11,43 cm, conectados a una pértiga de 165,1 cm que se eleva 38,1 cm por encima de la mesa de laboratorio. Estos cuadrados de malla de alambre pueden girarse hacia arriba y hacia abajo.
Se administraron a los ratones los compuestos o vehículos de ensayo (i.p., s.c., ó p.o) y se colocaron en jaulas de plexiglás en grupos de cinco. En un momento predeterminado tras estas inyecciones, los ratones se colocaron en la parte superior de los cuadrados de malla de alambre y se hicieron oscilar de manera que se pusieron boca abajo. Durante el ensayo de un minuto se puntuó 0 a los ratones que se cayeron de la pantalla, 1 si se agarraron boca arriba o 2 si treparon hasta la parte superior. Los grupos de tratamiento se compararon con los grupos tratados con vehículo mediante los ensayos de Kruskal-Wallis y Mann-Whitney U (Statview).
Se describe a continuación un procedimiento específico para determinar el bloqueo de la recaptación de ^{45}Ca^{2+} que induce la activación del receptor AMPA.
Cultivos neuronales primarios
Se prepararon cultivos primarios de neuronas granulares cerebelares de rata, tal como se ha descrito en Parks, T.N., Artman, L.D, Alasti, N., y Nemeth, E. F., Modulation Of N-Methyl-D-Aspartate Receptor-Mediated Increases In Cytosolic Calcium in Cultured Rat Cerebellar Granule Cells, Brain Res. 552, 13-22 (1991). De acuerdo con este procedimiento, se retiró el cerebelo de ratas CD de 8 días de edad, se desmenuzó en piezas de 1 mm y se incubaron durante 15 minutos a 37ºC en una solución de Tyrode libre de calcio-magnesio que contenía tripsina al 0,1%. El tejido se trituró a continuación usando una pipeta pasteur de calibre fino. La suspensión celular plaqueó sobre placas de cultivo de tejido con 96 pocillos recubiertos de poli-D-lisina a razón de 10^{5} células por pocillo. El medio está constituido por medio Esencial Mínimo (MEM) con sales de Earle, Suero Bovino Fetal inactivado por calor al 10%, L-glutamina 2 mM, glucosa 21 mM, penicilina-estreptomicina (100 unidades por ml) y KCl 25 mM. Tras 24 horas, se reemplazó el medio con medio fresco que contenía citosina arabinosido 10 mM para inhibir la división celular. Los cultivos se deberían usar a 6-8 DIV.
Recaptación de ^{45}Ca^{2+} inducida mediante activación del receptor AMPA
Los efectos de los fármacos sobre la recaptación de ^{45}Ca^{2+} inducida mediante activación del receptor AMPA se pueden examinar en cultivos de células granulares cerebelares de rata. Los cultivos en placas con 96 pocillos se preincubaron durante aproximadamente 3 horas en medio libre de suero y a continuación durante 10 minutos en una solución de sal equilibrada libre de Mg^{2+} (en mM: 120 de NaCl, 5 de KCl, 0,33 de NaH_{2}PO_{4}, 1,8 de CaCl_{2}, 22,0 de glucosa y 10,0 de HEPES a pH 7,4) que contenía 0,5 mM de DTT, 10 \muM de glicina y fármacos a una concentración final de 2 X. La reacción se comenzó mediante adición rápida de un volumen igual de la solución de sal equilibrada que contenía 100 mM del ácido kaínico del agonista del receptor AMPA y ^{45}Ca^{2+} (actividad específica final de 250 Ci/mmol). Tras 10 minutos a 25ºC, se paró la reacción aspirando la solución que contenía el ^{45}Ca^{2+} y se lavaron las células 5 X en una solución de sal equilibrada enfriada en hielo que no contenía calcio añadido y 0,5 mM de EDTA. A continuación se lisaron las células mediante incubación durante la toda la noche en Triton-X100 al 0,1% y a continuación se determinó la radioactividad en el lisado. Todos los compuestos de la invención, que fueron ensayados, tuvieron un IC_{50} de menos de 5 mM.
Las composiciones de la presente invención se pueden formular de manera convencional usando uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. De esta manera, los compuestos activos de la invención se pueden formular para administración oral, bucal, transdermal (por ejemplo, parches), intranasal, parenteral (por ejemplo, intravenosa, intramuscular o subcutánea) o rectal o en forma adecuada para la administración mediante inhalación o insufla-
ción.
Para la administración oral, las composiciones farmacéuticas pueden tomar la forma de, por ejemplo, comprimidos o cápsulas preparados mediante medios convencionales con excipientes farmacéuticamente aceptables tales como agentes ligantes (por ejemplo, almidón de maíz pregelatinizado, polivinil pirrolidona o hidroxipropil metilcelulosa); de relleno (por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina o fosfato de calcio); lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco o sílice); desintegrantes (por ejemplo, almidón de patata o almidón de glicolato de sodio); o agentes humectantes (por ejemplo, lauril sulfato de sodio). Los comprimidos se pueden recubrir mediante procedimientos bien conocidos en la técnica. Las preparaciones líquidas para administración oral pueden tomar la forma de, por ejemplo, soluciones, jarabes o suspensiones, o se pueden presentar en forma de un producto seco para constitución con agua u otros vehículos adecuados antes de uso. Dichas preparaciones líquidas se pueden preparar mediante medios convencionales con aditivos farmacéuticamente aceptables tales como agentes suspensores (por ejemplo, jarabe de sorbitol, metil celulosa o grasas comestibles hidrogenadas); agentes emulsificantes (por ejemplo, lecitina o acacia); vehículos no acuosos (por ejemplo, aceite de almendra, ésteres grasos o alcohol etílico); y conservantes (por ejemplo, metil o propil p-hidroxibenzoatos o ácido sórbico).
Para la administración bucal, la composición puede tomar la forma de comprimidos o pastillas formuladas de manera convencional.
Los compuestos activos de la invención se pueden formular para administración parenteral mediante inyección, que incluye el uso de técnicas de cateterización convencional o infusión. Las formulaciones para inyección se pueden presentar en forma de dosificación unitaria, por ejemplo, en ampollas o en contenedores multidosis, con un conservante añadido. Las composiciones pueden tomar dichas formas como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos, y pueden contener agente de formulación tales como agentes suspensores, estabilizantes y/o dispersantes. De manera alternativa, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para reconstitución con un vehículo adecuado, por ejemplo, estéril con agua libre de pirógenos, antes de uso.
Los compuestos activos de la invención se pueden formular también en composiciones rectales tales como supositorios o enemas para retención, por ejemplo, que contienen bases para supositorio convencional tales como mantequilla de cacahuete u otros glicéridos.
Para administración intranasal o administración mediante inhalación, los compuestos activos de la invención se liberan de manera conveniente en forma de una solución o suspensión desde un contenedor con bomba rociadora que se presiona o bombea por el paciente o como una presentación de rociador en aerosol desde un contenedor presurizado o un nebulizador, con el uso de un propelente adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación se puede determinar proporcionando una válvula para liberar una cantidad medida. El contenedor presurizado o nebulizador puede contener una solución o suspensión del compuesto activo. Las cápsulas y cartuchos (fabricados, por ejemplo, de gelatina) para uso en un inhalador o insuflador se pueden formular conteniendo una mezcla en polvo de un compuesto de la invención y una base en polvo adecuada tal como lactosa o almidón.
Una dosis propuesta de compuestos activos de la invención para administración por vía oral, parenteral o bucal al adulto humano medio para el tratamiento de las dolencias mencionadas anteriormente (por ejemplo, apoplejía) es 0,01 a 50 mg/kg del ingrediente activo por dosis unitaria que se podría administrar, por ejemplo, de 1 a 4 veces por
día.
Las formulaciones en aerosol para el tratamiento de las dolencias mencionadas anteriormente (por ejemplo, apoplejía) en el adulto humano medio se reordenan de manera preferible de forma que cada dosis medida o "puff" de aerosol contiene de 20 mg a 1000 mg del compuesto de la invención. La administración puede ser varias veces al día, por ejemplo, 2, 3, 4 u 8 veces, tomando por ejemplo, 1, 2, ó 3 dosis cada vez.
Los siguientes ejemplos ilustran la preparación de los compuestos de la presente invención. Se utilizaron reactivos comerciales sin purificación adicional. Los puntos de fusión no están corregidos. Todos los datos de RMN se registraron a 250, 300 ó 400 MHz en cloroformo deuterado a no ser que se especifique otra cosa y se proporcionaron en partes por millón (d) y se referencian a la señal de bloqueo del deuterio en el solvente de la muestra. Todas las reacciones no acuosas se llevaron a cabo en material de vidrio seco con solventes secos bajo atmósfera inerte por conveniencia y para maximizar los rendimientos. Todas las reacciones se agitaron con un agitador magnético a no ser que se indique otra cosa. A no ser que se indique otra cosa, todos los espectros de masa se obtuvieron usando condiciones de impacto químico. La temperatura ambiente se refiere a 20-25ºC. Los puntos de fusión no están corregidos.
Ejemplo 1 3-(2-metil-fenil)-2-[2-(2-fluoro-fenil)-vinil]-3H-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ona
El cloruro de zinc anhidro (7,0 g, 51,4 mmol) se fundió con una purga de nitrógeno en un matraz de fondo redondo con una llama abierta. Se permitió al recipiente de reacción retornar a la temperatura ambiente, a continuación se añadió dioxano (100 mL). Se añadió a esta mezcla 2-metil-3-(2-metilfenil)-3H-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ona (7,0 g, 27,34 mmol, preparación 2), anhídrido acético (7,7 mL, 82,0 mmol), y 2-fluorobenzaldehído (8,6 mL, 10,2 mmol). La reacción se mantuvo a reflujo durante 14 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente, y se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica combinada se filtró para obtener una cantidad pequeña de producto que había precipitado. El filtrado se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para dejar un sólido de color mostaza. Este material se añadió al producto que se había recogido previamente y el material combinado se cromatografió mediante cromatografía súbita en gel de sílice (60 x 185 mm) eluyendo con acetato de etilo / hexano al 25-40% para dar como resultado 5,06 g (51%) de 3-(2-metil-fenil)-2-[2-(2-fluoro-fenil)-vinil]-3H-tieno [3,2-d]pirimidin-4-ona en forma de un sólido amarillo
pálido.
Pf 220-221ºC; ^{1}H RMN \delta 8,03 (d, J = 15,8 Hz, 1 H), 7,82 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 7,45-7,37 (m, 4 H), 7,25-7,10 (m, 3 H), 7,07-6,99 (m, 2 H), 6,44 (d, J = 15, 9 Hz, 1 H), 2,11 (s, 3 H). Análisis calculado para C_{21}H_{15}FN_{2}OS: C, 68,76; H, 4,23; N, 7,64. Encontrado: C, 68,89; H, 4,16; N, 7,72.
Ejemplo 2 3-(2-cloro-fenil)-2-[2-fluoro-fenil)-vinil]-3H-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ona
A una mezcla de cloruro de zinc fundido (0,35 g, 2,56 mmmol) y dioxano (15 mL), 2-metil-3-(2-clorofenil)-3H-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ona (0,344 g, 1,24 mmol, preparación 3), y anhídrido acético (0,35 mL, 3,73 mmol) se añadió 2-fluorobenzaldehído (0,39 mL, 3,73 mmol). La reacción se mantuvo a reflujo durante 30 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo y agua. Las dos fases de la mezcla se trataron con bicarbonato de sodio acuoso hasta que la capa acuosa permaneció básica. Las fases se filtraron para eliminar un residuo insoluble y a continuación se separaron. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica combinada se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para dejar un residuo marrón. Este material se capturó en acetato de etilo y se diluyó con hexano hasta que se formó un precipitado (0,153 g, 32%) de 3-(2-cloro-fenil)-2-[2-(2-fluoro-fenil)-vinil]-3H-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ona, en forma de un sólido amarillo.
Pf 215-216ºC; ^{1}H RMN \delta 8,05 (d, J = 15,5 Hz, 1 H), 7,84 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 7,65-7,61 (m, 1 H), 7,51-7,40 (m, 2 H), 7,39-7,36 (m, 1 H), 7,29-7,22 (m, 2 H), 7,08-7,00 (m, 2 H), 6, 42 (d, J = 15,5 Hz, 1 H), Análisis calculado para C_{20}H_{12}FClN_{2}OS: C, 62,75; H, 3,14; N, 7,32. Encontrado: C, 62,45; H, 3,14; N, 7,40.
Ejemplo 3 3-(2-metil-fenil)-2-[2-pirid-2-il-vinil]-3H-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ona
A una mezcla de cloruro de zinc fundido (2,13 g, 15,6 mmol) y dioxano (75 mL), 2-metil-3-(2-metilfenil)-3H-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ona (2,0 g, 7,81 mmol, preparación 2), y anhídrido acético (2,2 mL, 23,4 mmol) se añadió 2-piridina carboxialdehído (2,2 mL, 23,4 mmol). La reacción se mantuvo a reflujo durante 1,5 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente, y se diluyó con bicarbonato de sodio acuoso. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y los extractos orgánicos se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron para dejar un residuo oscuro. Este material se cromatografió mediante cromatografía súbita en gel de sílice (45 x 125 mm). La elución con acetato de etilo / hexano al 40% eliminó una impureza que no se pesó. La elución continuada con acetato de etilo / hexano al 40% dio una espuma amarillla pegajosa. La espuma se trituró con acetato de etilo / hexano al 5% para dar como resultado 1,9 g (70%) de 3-(2-metil-fenil)-2-[2-pirid-2-il-vinil]-3H-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ona en forma de un sólido amarillo.
Pf 203ºC; ^{1}H RMN \delta 8,47 (d, J = 3 Hz, 1 H), 7,92 (d, J = 14,7 Hz, 1 H), 7,82 (d, J = 4 Hz, 1 H), 7,60 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 7,43 -7,37 (m, 4 H), 7,26-7,12 (m, 3 H), 6,89 (d, J = 14,7 Hz, 1 H), 2,10 (s, 3 H). Análisis calculado para C_{20}H_{15}N_{3}OS: C, 69,36; H, 4,62; N, 12,14. Encontrado: C, 69,10; H, 4,50; N, 12,19.
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(Tabla pasa a página siguiente)
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Ejemplo 4
Los compuestos de la Tabla 1 fueron todos fabricados esencialmente mediante el mismo procedimiento que se ha ejemplificado en los Ejemplos 1-3.
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TABLA 1
11
12
13
14 
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Ejemplo 5
Los compuestos de la Tabla 2 se prepararon esencialmente mediante la misma metodología descrita en los Ejemplos 1-3, con la excepción de que se emplearon en las reacciones los productos de las preparaciones 15 y 17.
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TABLA 2
16
Ejemplo 6 2-[2-(2-fluoro-fenil)-vinil]-3-o-tolil-3H-pteridin-4-ona
Una mezcla de cloruro de zinc fundido (0,17 g, 1,25 mmol), dioxano (15 mL), 2-metil-3-(2-metil-fenil)-3H-pteridin-4-ona (0,174 g, 0,69 mmol, preparación 8), y 2-fluorobenzaldehído (0,22 mL, 2,07 mmol), y anhídrido acético (0,195 mL, 2,07 mmol) se mantuvo a reflujo durante toda la noche. La reacción se enfrió y concentró. El material residual se repartió entre bicarbonato de sodio acuoso saturado y cloruro de metileno. Las capas se agitaron cuidadosamente y se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró. El residuo se cromatografió mediante cromatografía súbita en gel de sílice (0,75 x 4 pulgadas (10,16 cm) (10,16 cm)) con elución que se llevó a cabo como sigue: acetato de etilo / hexano al 50% (300 mL), precursor, acetato de etilo / hexano al 60% (400 mL). Se aisló 2-[2-(2-fluoro-fenil)-vinil]-3-o-tolil-3H-pteridin-4-ona (0,137 g, 55%) en forma de un sólido cristalino amarillo. Una muestra se recristalizó a partir de acetato de etilo.
Pf > 250ºC ^{1}H RMN \delta 8,98 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8,80 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8,36 (d, J = 15,5 Hz, 1 H), 7,54-7,40 (m, 3 H), 7,35-7,20 (m, 3 H), 7,15-6,98 (m, 2 H), 6,49 (d, J = 15 Hz, 1 H), 2,15 (s, 3 H). Análisis calculado para C_{21}H_{15}FN_{4}O: C, 70,38; H, 4,22; N, 15,63. encontrado: C, 70,07; H,4,21; N, 15,78.
Ejemplo 7
Los compuestos de la Tabla 3 se prepararon siguiendo esencialmente el mismo procedimiento que se encuentra en el Ejemplo 6, comenzando con el producto de la preparación 8 o de la preparación 11.
17 
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TABLA 3
18
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Ejemplo 8 2-[2-(2-fluoro-fenil)-vinil]-3-o-tolil-3H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos de los Ejemplos 1-3 a partir del producto de la preparación 20.
Pf 211-211,5ºC; ^{1}H RMN \delta 9,26 (s, 1 H), 8,70 (d, J = 5 Hz, 1 h), 8,18 (d, J = 15,5 Hz, 1 H), 8,08 (d, J = 4,5 Hz, 1 H), 7,54-7,48 (m, 3h), 7,46-7,15 (m, 3 H), 7,13-7,00 (m, 2 h), 6,47 (d, J = 15,5 Hz, 1 H), 2,13 (s, 3 H). Análisis calculado para C_{22}H_{16}FN_{3}O\cdot0,125 H_{2}O: C, 73,47; H, 4,55; N, 11,68. Encontrado: C, 73,35; H, 4,49; N, 11,66.
Ejemplo 9 Clorhidrato de 3-(2-cloro-fenil)-2-(2-piridin-2-il-etil)-3H-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ona
Una mezcla de 3-(2-cloro-fenil)-2-[2-pirid-2-il-vinil]-3H-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ona (0,12 g, 0,33 mmol), etanol, (10 mL), ácido fórmico (0,55 mL, 14,8 mmol) y paladio sobre carbono al 10% (0,12 g) se mantuvo a reflujo durante 4 horas, se enfrió y se diluyó con etanol y agua. La mezcla se filtró a través de Celite® (marca registrada) y la almohadilla se enjuagó con acetato de etilo y agua. El filtrado se trató con bicarbonato de sodio saturado y las fases se separaron. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica combinada se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró para dar como resultado 0,094 g de 3-(2-cloro-fenil)-2-(2-piridin-2-il-etil)-3H-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ona en forma de una película castaña. El material se disolvió en dioxano (3 mL) y se trató con éter saturado con cloruro de hidrógeno. El sólido se recogió y peso 0,094 g. El sólido se capturó en agua, se concentró y se secó azeotrópicamente suspendiendo el producto en cloroformo y concentrando tres veces para dar como resultado el clorhidrato de 3-(2-cloro-fenil)-2-(2-piridin-2-il-etil)-3H-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ona (0,038 g, 31%) en forma de un sólido amarillo.
Pf 136ºC. Análisis calculado para C_{19}H_{14}ClN_{3}OS\cdotHCl 1,5 H_{2}O: C, 52,13; H, 4,11; N, 9,15. Encontrado: C, 51,96; H, 3,78; N, 9,27.
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Ejemplo 10
Los compuestos de la Tabla 4 se prepararon siguiendo el procedimiento del Ejemplo 9.
20
TABLA 4
22
Ejemplo 11
Los compuestos de la Tabla 5 se prepararon siguiendo el procedimiento del Ejemplo 9.
23
TABLA 5
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Ejemplo 12 5-(2-piridin-2-il-vinil)-6-o-tolil-3,6-dihidro-[1,2,3]triazolo[1,6-d]pirimidin-7-ona
A una mezcla de cloruro de zinc fundido (0,551 g, 4,04 mmol) y dioxano (20 mL) se añadió 5-metil-6-o-tolil-3,6-dihidro-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-ona 80,488 g, 2,02 mmol), 2-piridincarboxaldehído (0,58 mL, 6,06 mmol), y anhídrido acético (0,57 mL, 6,06 mmol). La mezcla se calentó a 70ºC durante 6 horas, se enfrió, y se detuvo rápidamente con bicarbonato de sodio saturado. La mezcla se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. El dioxano se eliminó a presión reducida y el líquido negro resultante se extrajo con cloruro de metileno. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se trató con carbón activo, se filtró y se concentró. El residuo (1,5 g) se cromatografió mediante cromatografía súbita en gel de sílice (50 g). La elución con acetato de etilo / hexano al 50% y 60% dio la 5-(2-piridin-2-il-vinil)-6-o-tolil-3,6-dihidro-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-ona (0,023 g,
3,5%).
^{1}H RMN \delta 9,06 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 8,70 (m, 2 H), 7,60 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,50 (t, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,32-7,00 m (m, 4 H), 6,80 (t, J = 8,2 Hz, 1 H), 6,59 (t, J = 8 Hz, 1 H), 2,28 (s, 3 H); MS m/e = 330. El producto se trató con cloruro de hidrógeno (HCl) en dioxano para formar la sal de clorhidrato, que tuvo un punto de fusión (pf) de 80-85ºC.
Preparación 1
Ácido 3-acetamidotiofeno-2-carboxílico
A una solución de 3-aminotiofeno-2-carboxilato de metilo (10 g, 0,0637 mol) y trietilamina 810,3 g, 0,102 mol) en cloruro de metileno, se añadió cloruro de acetilo (8,0 g, 0,102 mol en 10 mL de cloruro de metileno), gota a gota. La reacción se agitó 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla se detuvo rápidamente con agua y las fases se separaron. La capa acuosa se extrajo dos veces con cloruro de metileno y la fase orgánica combinada se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para dar como resultado 14,0 g de un producto sólido amarillo, que fue adecuado para reacción sin purificación adicional.
^{1}H RMN \delta 8,10 (d, J = 5,4 Hz, 1 H), 7,43 (d, J = 5,4 Hz, 1 H), 3,86 (s, 1 H), 2,20 (s, 3 H); Ms m/e = 199.
El producto se añadió a 200 mL de hidróxido de potasio metanólico al 10% y se calentó a 60-65ºC durante 4 horas. La reacción se concentró y el residuo se capturó en agua. La solución acuosa se extrajo con éter y a continuación se hizo ácida con ácido clorhídrico 6 N (HCl). El precipitado se filtró, se lavó bien con agua, y se secó para dar como resultado 9,5 g (80%) de ácido 3-acetamidotiofeno-2-carboxílico en forma de un sólido castaño.
Pf 212-213ºC; ^{1}H RMN (DMSO d_{6}) \delta 7,82 (d, J = 5,4 Hz, 1 H), 7,72 (d, J = 5,4 Hz, 1 H), 2,06 (s, 3 H).
Preparación 2
2-metil-3-(2-metilfenil)-3H-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ona
A una mezcla de ácido 3-acetamidotiofeno-2-carboxílico (15,1 g, 75,67 mmol) y acetato de sodio (6,45 g, 78,6 mmol) en dioxano (200 mL) se añadió anhídrido acético (71 mL, 75,7 mmol). La reacción se mantuvo a reflujo durante 2 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente y se repartió entre cloroformo y agua. Las fases se separaron y la capa acuosa se extrajo con cloroformo. La fase orgánica combinada se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para dejar 15,1 g de 2-metil-tieno[3,2-d][1,3]oxazin-4-ona en forma de un aceite marrón que solidificó lentamente.
^{1}H RMN \delta 7,78 (d, J = 6,5 Hz, 1 H), 7,14 (d, J = 6,5 Hz, 1 H), 2,40 (s, 3 H); MS m/e = 167. El material se usó sin purificación adicional.
Se combinaron en ácido acético (175 mL) 2-metil-tieno[3,2-d][1,3]oxazin-4-ona (12,7 g, 76 mmol) y o-toluidina (16,2 mL, 152 mmol), y se mantuvieron a reflujo durante 3 horas. La reacción se concentró y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La mezcla de las dos fases se trató con bicarbonato de sodio hasta que la capa acuosa fue básica y a continuación las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica combinada se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para dejar un aceite negro. Este residuo se purificó mediante cromatografía súbita en gel de sílice (60 x 200 mm). La elución con acetato de etilo / hexano al 20% dio 16,2 g de producto impuro y 3 g de subproducto de diamida no ciclada. El producto impuro se cromatografió una segunda vez como anteriormente pero con elución de acetato de etilo / hexano al 10% y 15%. De esta manera se aislaron 9,2 g (47%) de la metil-3-(2-metilfenil)-3H-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ona en forma de un sólido amarillo pálido. ^{1}H RMN \delta 7,70 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 7,39-7,30 (m, 3 H), 7,29 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 7,13 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 2,15 (s, 3 H), 2,10 (s, 3 H).
\newpage
Preparación 3
2-metil-3-(2-clorofenil)-3H-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ona
Se combinaron en ácido acético (20 mL) 2-metil-tieno[3,2-d][1,3]oxazin-4-ona (1,67 g, 10 mmol) y o-cloroanilina (2,1 mL, 20 mmol), y se mantuvieron a reflujo durante 4,5 horas. La reacción se repartió entre acetato de etilo y agua. La mezcla de dos fases se trató con bicarbonato de sodio hasta que la capa acuosa fue básica y a continuación las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica combinada se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para dejar un aceite marrón. Este residuo se purificó mediante cromatografía súbita en gel de sílice (30 x 150 mm). La elución con acetato de etilo / hexano al 10% y 20% dio 1,42 g (51%) de la 2-metil-3-(2-clorofenil)-3H-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ona que se aisló en forma de un aceite marrón que solidificó permaneciendo.
PF 118-121ºC; ^{1}H RMN \delta 7,78 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 7,57 (m, 1 H), 7,46-7,43 (m, 2 H), 7,33-7,29 (m, 2 H), 2,20 (s, 3 H); MS m/e = 276.
Preparación 4
2-metil-3-(2-cloropirid-3-il)-3H-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ona
Se añadió tricloruro de fósforo (0,02 mL, 2,3 mmol) a una mezcla de piridina (4 mL), 3-amino-2-cloropiridina (0,514 g, 4 mmol), y ácido 3-acetamidotiofeno-2-carboxílico (0,370 g, 4 mmol). La reacción se calentó a 105ºC durante 3 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente y se repartió entre acetato de etilo y agua. Las fases se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró hasta un aceite marrón verdoso. Este residuo se cromatografió mediante cromatografía súbita en gel de sílice (20 x 120 mm) eluyendo con acetato de etilo / hexano al 20-40% para dar como resultado 0,350 g (63%) de la 2-metil-3-(2-cloropirid-3-il)-3H-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ona en forma de una espuma amarilla.
^{1}H RMN \delta 8,58-8,56 (m, 1 H), 7,83 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 7,74-7,71 (m, 1 H), 7,50-7,46 (m, 1 H), 7,33 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 2,24 (s, 3 H); MS m/e = 277.
Preparación 5
2-metil-3-(2-bromofenil)-3H-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ona
Se añadió tricloruro de fósforo (0,03 mL, 3,45 mmol) a una mezcla de piridina (6 mL), 2-bromoanilina (1,03 g, 6 mmol) y ácido 3-acetamidotiofeno-2-carboxílico (0,555 g, 3 mmol). La reacción se calentó a 105ºC durante 4 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente y se repartió entre cloroformo y agua (un precipitado insoluble se eliminó mediante filtración). Las fases se separaron y la capa acuosa se extrajo con cloroformo. La fase orgánica combinada se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró hasta una película amarilla apagada. Este residuo se cromatografió mediante cromatografía súbita en gel de sílice (30 x 125 mm) eluyendo con acetato de etilo / hexano al 15-25% para dar como resultado 0,411 g (47%) de la 2-metil-3-(2-bromofenil)-3H-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ona en forma de una espuma amarilla.
^{1}H RMN \delta 7,76-7,55 (m, 2 H), 7,44 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,39-7,05 (m, 3 H), 2,10 (s, 3 H); MS m/e = 320 y 322.
Preparación 6
o-toluamida del ácido 3-aminopirazina-2-carboxílico
Se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente una mezcla de ácido 3-aminopirazina carboxílico (5,0 g, 35,94 mmol), cloruro de metileno (110 mL), 4-dimetilaminopiridina (10,98 g, 89,85 mmol), o-toluidina (4,22 mL, 39,53 mmol) y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (8,27 g, 43,13 mmol). El solvente se eliminó y el residuo se diluyó con acetato de etilo. Esta fase orgánica se extrajo con cloruro de litio 1 N (LiCl), agua, y salmuera, se secó sobre sulfato de calcio y se concentró. El residuo se cromatografió mediante cromatografía súbita en gel de sílice (2,75 x 4 pulgadas (10,16 cm) (10,16 cm) (10,16 cm)) llevando a cabo a la elución como sigue: hexano (300 mL), nil; acetato de etilo / hexano al 20% (500 mL) o-toluidina recuperada que no se pesó; acetato de etilo / hexano al 20% (1000 mL) y acetato de etilo / hexano al 30% (2000 mL), 4,79 g (58%) o-toluamida del ácido 3-aminopirazina-2-carboxílico en forma de un sólido cristalino amarillo.
Pf 135-137ºC; ^{1}H RMN \delta 9,80 (br s, 1 H), 8,22 (d, J = 2,5 hz, 1 H), 8,11 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,87 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,33-7,23 (m, 2 H), 7,10 (dt, J = 1,75 hz, 1 H), 2,39 (s, 3 H).
Preparación 7
o-toluamida del ácido 3-acetamidopirazina-2-carboxílico
Una mezcla de o-toluamida del ácido 3-aminopirazina-2-carboxílico (1,0 g, 4,39 mmol) y anhídrido acético (12 mL) se mantuvo a reflujo 2 horas. El solvente se eliminó y el residuo se trituró con acetato de etilo caliente. La suspensión de acetato de etilo se enfrió y el producto se recogió y enjuagó con éter para dar como resultado 0,893 g (75%) de o-toluamida del ácido 3-acetamidopirazina-2-carboxílico.
1H RMN \delta 11,88 (br s, 1 H), 10,0 (br s, 1 H), 8,65 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 8,28 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 8,04 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,38-7,24 (m, 2 H), 7,20-7,11 (m, 1 H), 2,39 (s, 3 H), 2,38 (s, 3 H). El material se usó sin purificación adicional.
Preparación 8
2-metil-3-(2-metil-fenil)-3H-pteridin-4-ona
A una mezcla de o-toluamida del ácido 3-acetomidopirazina-2-carboxílico (1,0 g, 3,70 mmol), trifenifosfina (2,91 g, 11,1 mmol), y 4-dimetilaminopiridina (0,045 g, aproximadamente 10% mol) en dioxano (45 mL) se añadió azodicarboxilato de dietilo (1,75 mL, 11,1 mmol) gota a gota mediante jeringa. La reacción se mantuvo a reflujo durante toda la noche, se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró. El residuo se repartió entre cloruro de metileno y agua. Las fases se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró. El residuo se cromatografió mediante cromatografía súbita en gel de sílice (2,25 x 4 pulgadas (10,16 cm) (10,16 cm) (10,16 cm), empaquetada en hexano) llevando a cabo a la elución como sigue: acetato de etilo / hexano al 20% -80%, precursor; acetato de etilo / hexano al 85% (100 mL), 0,71 g (76%) de 2-metil-3-(2-metil-fenil)-3H-pteridin-4-ona que fue adecuado para uso sin purificación adicional. Una muestra se recristalizó a partir de acetato de etilo.
Pf 186-187ºC; ^{1}H RMN \delta 8,98 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8,83 (d, J = 2 Hz, 1 H), 7,51-7,35 (m, 3 H), 7,18 (d, J = 7 Hz, 1 H), 2,30 (s, 3 H), 2, 16 (s, 3 H).
Preparación 9
2-clorofenilamida del ácido 3-aminopirazina-2-carboxílico
Una mezcla de ácido 3-aminopirazina carboxílico (7,0 g, 50,32 mmol), cloruro de metileno (60 mL), dimetilformamida (40 mL), 4-dimetilaminopiridina (15,37 g, 126 mmol), 2-cloroanilina (5,82 mL, 55,35 mmol), y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (11,58 g, 60,38 mmol) se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. El solvente se eliminó y el residuo se mezcló con acetato de etilo y cloruro de litio 1 N. El precipitado que se formó se filtró y enjuagó con cloruro de litio 1 N, acetato de etilo, y éter y a continuación se secó al aire para dar como resultado 6,22 g (50%) de 2-clorofenilamida del ácido 3-aminopirazina-2-carboxílico en forma de cristales amarillos vellosos.
Pf 177-179ºC; ^{1}H RMN \delta 10,47 (br s, 1 H), 8,52 (dd, J = 1,5, 8,5 Hz, 1 H), 8,23 (d, J = 2,5 Hz, 1 H9, 7,928d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,43 (dd, J = 1,5, 8 Hz, 1 H), 7,33 (8dt, J = 1,5, 7,5 Hz, 1 H), 7,09 (dt, J = 1,5, 7,5 Hz, 1 H).
Preparación 10
2-clorfenilamida del ácido 3-acetamidopirazina-2-carboxílico
Se mantuvo a reflujo durante 2 horas una mezcla de 2-clorofenil del acido 3-aminopirazina-2-carboxílico (4,0 g, 16,1 mmol) y anhídrido acético (25 mL). El solvente se eliminó y el residuo se repartió entre cloruro de metileno y bicarbonato de sodio acuoso saturado. Las fases se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró.
El residuo se cromatografió mediante cromatografía súbita en gel de sílice (2,25 x 4 pulgadas, 5,72 x 10,2 cm) llevando a cabo a la elución como sigue: hexano 8200 mL) y acetato de etilo / hexano al 25% (500 ml), precursor; acetato de etilo / hexano al 40% (700 mL, 0,69 de un material no identificado; acetato de etilo / hexano al 40% (200 mL) y acetato de etilo / hexano al 60% (500 mL), 0,836 g (18%) de la 2-clorofenilamida del ácido 3-acetamidopirazina-2-carboxílico.
Pf 194-196ºC; ^{1}H RMN \delta 11,70 (br s, 1 H), 10,65 (br s, 1 H), 8,66 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 8,49 (dd, J = 1,5, 8 Hz, 1 H), 8,31 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,46 (dd, J = 1,5, 10 Hz, 1 H), 7,36 (dt, J = 1,5, 9 Hz, 1 H), 7,14 (dt, J = 1,5, 7,5 Hz, 1 H), 2,42 (s, 3 H). El material se usó sin purificación adicional.
Preparación 11
2-metil-3-(2-cloro-fenil)-3H-pteridin-4-ona
A una mezcla de 2-clorofenilamida del ácido 3-acetamidopirazina-2-carboxílico (0,816 g, 2,81 mmol), trifenilfosfina (2,21 g, 8,43 mmol), y 4-dimetilaminopiridina (0,034 g, 0,28 mmol) en dioxano (35 mL) se añadió azodicarboxilato (1,33 mL, 8,43 mmol), gota a gota mediante jeringa. La reacción se mantuvo a reflujo durante toda la noche, se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró. El residuo se repartió entre cloruro de metileno y agua. Las fases se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró. El residuo se cromatografió mediante cromatografía súbita en gel de sílice (1,5 x 5 pulgadas (3,81 x 12,70 cm), empaquetada en hexano) llevando a cabo a la elución como sigue: acetato de etilo / hexano al 20% (250 mL), precursor; acetato de etilo / hexano al 40% (1600 mL), óxido trifenilfosfina no pesado; acetato de etilo / hexano al 60% (500 mL) y acetato de etilo / hexano al 75% (500 mL), nil; acetato de etilo / hexano al 80% (1000 mL), 0,62 g (81%) de 2-metil-3-(2-cloro-fenil)-3H-pteridin-4-ona en forma de una espuma marrón que fue adecuada para uso sin purificación adicional.
PF 74-80ºC: ^{1}H RMN \delta 8,98 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8,884 (d, J = 2 Hz, 1 H), 7,70-7,63 (m, 1 H), 7,53 (sym m, 2 H), 7,42-7,33 (m, 1 H), 2,34 (s, 3 H).
Preparación 12
3-acetamidotiofeno-4-carboxilato de metilo
Una mezcla de clorhidrato de metil 3-aminotiofeno-4-carboxilato (3,1 g, 16 mmol) y trietilamina (6,7 mL, 48 mmol) en cloruro de metileno (75 mL) se agitó 30 minutos y a continuación se enfrió sobre hielo húmedo. Se añadió cloruro de acetilo (1,4 mL, 19,2 mmol) y la reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó 1 hora. La reacción se detuvo rápidamente con agua y se diluyó con cloruro de metileno. Las fases se separaron y la capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica combinada se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró para dar como resultado 2,85 g (91%) de 3-acetamidotiofeno-4-carboxilato de metilo en forma de un aceite marrón que solidificó permaneciendo. El producto fue adecuado para uso sin purificación
^{1}H RMN \delta 7,98 (d, 2 H), 3,87 (s, 3 H), 2, 18 (s, 3 H)
Preparación 13
Ácido 3-acetamidotiofeno-4-carboxílico
Se añadió 3-acetamidotiofeno-4-carboxilato de metilo (10,0 g, 50, 25 mmol) a una solución de hidróxido de potasio metanólico al 5% (100 mL). La mezcla se mantuvo a reflujo durante 2 horas, se enfrió, y se concentró. El residuo se disolvió en agua y se ajustó la acidez a pH 1 mediante adición de ácido clorhídrico 1 N (HCl). El precipitado se recogió, se lavó con agua, y se secó al aire para dar como resultado 8,66 g (93%) de ácido 3-acetamidotiofeno-4- carboxílico.
Pf 206ºC; ^{1}H RMN \delta 8,29 (d, 1 H), 7,88 (d, 1 H), 2,11 (s, 3 H). El producto se usó sin purificación.
Preparación 14
2-metil-tieno[3,4-d][1,3]oxazin-4-ona
Se mantuvo a reflujo durante toda la noche una mezcla de ácido 3-acetamidotiofeno-4-carboxílico (1,6 g, 8, 65 mmol), dioxano (40 mL), anhídrido acético (10,2 mL, 86,5 mmol), y acetato de sodio (0,75 g, 9,08 mmol). La reacción se enfrió y se concentró. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. Las fases se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró para dar como resultado 1,39 g (96%) de 2-metil-tieno[2,4-d][1,3]oxazin-4-ona en forma de un sólido castaño.
1H RMN \delta 8,34 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,40 D, J = 3,4 Hz, 1 H), 2,38 (s, 3 H). El producto fue adecuado para uso sin purificación.
Preparación 15
2-metil-3-o-tolil-3H-tieno[3,4-d]pirimidin-4-ona
Se añadió o-toluidina a una suspensión de 2-metil-tieno[3,4-d][1,3]oxazin-4-ona (1,0 g, 5,99 mmol) y ácido acético (15 mL). La mezcla se mantuvo a reflujo 3 horas, se enfrió, y se concentró. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua y la fase acuosa se hizo básica mediante adición cuidadosa de bicarbonato de sodio acuoso saturado. Las fases se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró hasta un aceite negro. El aceite se cromatografió mediante cromatografía súbita en gel de sílice (30 x 100 mm) eluyendo con etil acetato / hexano al 20%. Las fracciones del producto se combinaron para dar como resultado 0,303 g de 2-metil-3-o-tolil-3H-tieno[3,4-d]pirimidin-4-ona en forma de un aceite castaño que solidificó permaneciendo.
Pf 122-123ºC; 1H RMN \delta 8,25 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 7,47 (d, J = 3,3 Hz, 1 H), 7,37-7,32 (m, 3 H), 7,12 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 2,13 (s, 3 H), 2,10 (s, 3 H).
Se cromatografíaron las fracciones mezcladas una segunda vez. Las fracciones del producto de esta purificación se combinaron, concentraron y los residuos se trituraron con acetato de etilo / hexano al 10% para dar como resultado 0,447 g más de producto. De esta manera, se obtuvieron 0,75 g (49%) de producto. Las últimas fracciones de la cromatografía contenían como subproducto diamida no ciclada que podría ciclarse de acuerdo con el procedimiento de la preparación 17.
Preparación 16
2-clorofenilamida del ácido 3-acetamidotiofeno-4-carboxílico
Se añadió 2-cloroanilina (1,64 mL, 15,57 mmol) a una suspensión de 2-metil-tieno[3,4-d][1,3]oxazin-4-ona (1,3 g, 7,78 mmol) y ácido acético (15 mL). La mezcla se mantuvo a reflujo 4 horas, se enfrió y se concentró. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua y la fase acuosa se hizo básica mediante adición cuidadosa de bicarbonato de sodio acuoso saturado. Las fases se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró hasta un aceite negro. El aceite se cromatografió mediante cromatografía súbita en gel de sílice (30 x 100 mm) eluyendo con acetato de etilo / hexano al 10%. El primer componente eluído de la columna, 0,363 g de sólido blanco se identificó como 2-clorofenilamida del ácido 3-acetamidotiofeno-4-carboxílico.
^{1}H RMN \delta 8,33 (d, J = 9,7 Hz, 1 H), 8,28 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 8,23 (br s, 1 H), 7,78 (d, J = 3,3 Hz, 1 H), 7,44-7,41 (m, 1 h), 7,30-7,24 (m, 1 H), 7,14-7,11 (m, 1 H), 2,19 (s, 3 H); MS m/e = 294)
La continuación de la elusión proporcionó 0,273 g de un sólido blanco no identificado que tuvo ^{1}H RMN \delta 8,36 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,56 (br s, 1 h), 7,35-7,33 (m, 1 h), 7,28-7,22 (m, 1 H), 7,04-6,99 (m, 1 H), 2,22 (s, 3 H).
Preparación 17
2-metil-3-(2-cloro-fenil)-3H-tieno[3,4-d]pirimidin-4-ona
Una mezcla de 2-clorofenilamida del ácido 3-acetamidotiofeno-4-carboxílico (0,36 g, 1,23 mmol), tolueno (15 mL), y oxicloruro de fósforo (0,35 mL, 3,7 mmol) se mantuvo a reflujo 8 horas con eliminación azeótropa de agua (equipo Dean-Stark). La reacción se enfrió y se repartió entre acetato de etilo y agua. Las fases se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró. El residuo se cromatografió mediante cromatografía súbita en gel de sílice (20 x 85 mm) eluyendo con acetato de etilo / hexano al 10%. Tras un precursor no pesado, se aisló 2-metil-3-(2-cloro-fenil)-3H-tieno[3,4-d]pirimidin-4-ona en forma de un sólido color crema.
^{1}H RMN \delta 8,28-8,26 (m, 1 H), 7,56-7,55 (m, 1 H), 7,49-7,40 (m, 3 H), 7,31 (m, 1 H), 2,10 (s, 3 H); MS m/e = 277.
Preparación 18
Ácido 3-aminopiridina-4-carboxílico
Se añadió bromo (1,84 mL, 35,8 mmol) gota a gota a una mezcla enfriada en hielo de 3,4-piridinodicarboximida (5,2 g, 35,11 mmol) en hidróxido de sodio al 10% (85 mL). La solución resultante se calentó a 80ºC durante 1 hora, se enfrió en hielo, y se ajustó cuidadosamente la acidez a pH 5,5 con ácido acético. El precipitado se recogió, se lavó bien con agua y se secó al aire para dar como resultado el ácido 3-aminopiridina-4-carboxílico (2,74 g, 57%).
^{1}H RMN (DMSO d_{6}) \delta 8,20 (s, 1 H), 7,72 (d, J = 5 Hz, 1 H)), 7,45 (d, J = 5 Hz, 1 H). El material se usó sin purificación.
Preparación 19
2-metil-3-oxa-1,7-diaz-naftalén-4-ona
Se mantuvo a reflujo una mezcla de ácido 3-aminopiridina-4-carboxílico (3,38 g, 24,5 mmol), anhídrido acético (15 mL), y ácido sulfúrico (3 gotas). La reacción se enfrió y detuvo rápidamente de manera cuidadosa con bicarbonato de sodio sólido. La mezcla se filtró a través de Celite® (marca registrada). El filtrado se extrajo con acetato de etilo. Esta fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para dar la 2-metil-3-oxa-1,7-diaza-naftalén-4-ona (1,95 g, 49%) en forma de un material cristalino marrón.
^{1}H RMN \delta 9,00 (s, 1 H), 8,78 (d, J = 5 Hz, 1 H), 7,96 (d, J = 5 Hz, 1 H), 2,52 (s, 3 H). El producto fue adecuado para uso sin purificación adicional.
Preparación 20
2-metil-3-o-tolil-3H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ona
Se disolvió 2-metil-3-oxa-1,7-diaza-naftalén-4-ona (1,95 g, 12,0 mmol) en ácido acético (30 mL) y se añadió o-toluidina (1,92 mL, 18 mmol). La reacción se mantuvo a reflujo durante 7 horas, se enfrió y se concentró. El residuo se capturó en acetato de etilo y se extrajo con agua, bicarbonato de sodio acuoso saturado, y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se cromatografió mediante cromatografía súbita en gel de sílice (2 x 4 pulgadas (10,16 cm), se empaquetó en hexano) llevando a cabo a la elución como sigue; acetato de etilo /
hexano al 10% (500 mL); acetato de etilo / hexano al 25% (800 mL); acetato de etilo / hexano al 25% (200 mL) y acetato de etilo / hexano al 40% (200 mL), se recuperó 2-metil-3-oxa-1,7-diaza-naftalén-4-ona sin pesar; acetato de etilo / hexano al 40% (300 mL), la fracción mezclada que no se pesó; acetato de etilo / hexano al 40% (3000 mL), 2-metil-3-o-tolil-3H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ona (2,47 g, 81%) en forma de un sólido color crema.
1H RMN \delta 9,15 (s, 1 H), 8,70 (d, J = 5 Hz, 1 H), 8,05 (d, J = 5 Hz, 1 H), 7,46-7,35 (m, 3 H), 7,16 (d, J = 7 Hz, 1 H), 2,23 (s, 3 h), 2,13 (s, 3 H). Este producto fue adecuado para uso sin purificación adicional.
Preparación 21
o-toluamida del ácido cianoacético
Se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche una mezcla de o-toluidina (5,0 mL, 47 mmol), cloruro de metileno (15 mL), ácido cianoacético (8,0 g, 94 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (12,7 g, 94 mmol), 4-dimetil aminopiridina (5 cristales, cantidad catalítica) y clorhidrato de 1-(3-dimetil aminopropil)-3-etilcarbodiimida (16,2 g, 94 mmol). La reacción se concentró, y el residuo amarillo pálido se repartió entre acetato de etilo y agua. Las fases se separaron y la capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio saturado y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró hasta 5,2 g de un sólido color crema. Este sólido se recristalizó en cloruro de metileno en dos cosechas para dar como resultado la o-toluamida del ácido cianoacético (4,71 g, 57%) en forma de cristales blancos.
Pf 129-130ºC; ^{1}H RMN \delta 9,66 (s, 1 H), 8,00-7,07 (m, 6 H), 3,92 (s, 2 H), 2,20 (s, 3 H).
Preparación 22
o-toluamida del ácido 5-amino-1-bencil-1,2,3-triazol-4-carboxílico
Una mezcla de sodio (0,598 g, 26 mmol) y etanol (50 mL) se agitó hasta que todo el sodio se hizo reaccionar para formar etóxido de sodio. A esta solución se añadió o-toluamida del ácido cianoacético (2,32 g, 13 mmol). La mezcla llegó a ser brevemente homogénea y amarilla, a continuación, el sólido amarillo precipitó. En este punto se añadió benzil azida (1,73 mL, 13 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. La mezcla se concentró y el residuo sólido amarillo se lixivió en agua y se acidificó hasta pH 4 mediante adición de ácido acético. El lixiviado se agitó 30 minutos y el sólido rojo brillante formado se recogió y se secó (5,2 g). El sólido se cromatografió mediante cromatografía súbita en gel de sílice (100 g) eluyendo con hidróxido de amonio al 0,05% / metanol al 1% /
cloruro de metileno para dar como resultado 3,5 g de producto impuro en dos fracciones. Este producto crudo se recristalizó en metanol / isopropil éter al 16% para dar como resultado la o-toluamida del ácido 5-amino-1-bencil-1,2,3-triazol-4-carboxílico (1,52 g, 38%) en forma de un sólido naranja pálido.
Pf 140-144ºC; ^{1}H RMN \delta 8,54 (s, 1 h), 8,00 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,43-7,22 (m, 7 H), 7,07 (t, J = 7,5 Hz, 1 H), 5,41 (s, 2 H), 4,86 (s, 2 H), 2,37 (s, 3 H). La concentración de los licores madre dio como resultado 0,618 g más de producto.
Preparación 23
1-bencil-5-metil-6-o-tolil-3,6-dihidro-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-ona
Una mezcla de sodio (1,14 g, 49,5 mmol) y etanol (100 mL) se agitó hasta que se hizo reaccionar todo el sodio para formar etóxido de sodio. A esta solución se añadió o-toluamida del ácido 5-amino-1-bencil-1,2,3-triazol-4-carboxílico (7,6 g, 24,7 mmol) y acetato de etilo (50 mL). La reacción se mantuvo a reflujo 48 horas, se enfrió y se concentró hasta un sólido naranja. Este sólido se repartió entre agua y cloruro de metileno. Las fases se separaron y la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio. La concentración de esta fase orgánica dio como resultado 0,5 g de producto. La capa acuosa procedente de la extracción se acidificó a pH 6,5 con ácido acético y se extrajo con cloroformo (2 x 100 ml). Se añadió metanol (20 mL) al cloroformo para ayudar a mantener el producto precipitado. Esta fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para dar 6,93 g de cristales blancos. Los productos se combinaron para dar como resultado 7,43 g (90%) de 1-bencil-5-metil-6-o-tolil-3,6-dihidro-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-ona.
Pf 178-180ºC; ^{1}H RMN (DMSO d_{6}) \delta 9,86 (s, 1 H), 7,49-7,09 (m, 6 H), 5,49 (s, 2 H), 2,24 (s, 3 H), 2,05 (br s, 3 H).
Preparación 24
5-metil-6-o-tolil-3,6-dihidro-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-ona
Una mezcla de 1-bencil-5-metil-6-o-tolil-3,6-dihidro-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-ona (4,0 g, 12,07 mmol), ácido acético (150 mL), etanol (25 mL), e hidróxido de paladio sobre carbono (4,0 g) se hidrogenó en un equipo parr. Tras 5 horas, el catalizador se eliminó por filtración y se reemplazó con hidróxido de paladio fresco sobre carbono (4,0 g). La hidrogenación continuó 48 horas más. La reacción se filtró, y el filtrado se concentró para dar como resultado la 5-metil-6-o-tolil-3,6-dihidro-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-ona (0,4888 g, 17%) en forma de un polvo
blanco.
^{1}H RMN \delta 9,31 (s, 1 H), 7,85 (m, 1 H), 7,30-6,95 (m, 3 H), 1,88 (s, 6 H). El producto se usó sin purificación.
Preparación 25
4-metiltiazol-2-carboxaldehído
Una solución de 4-metiltiazol (0,91 mL, 10,0 mmol) en tetrahidrofurano (30 mL) se refrigeró a -78ºC y se añadió butil litio (6,0 mL, 15 mmol, solución al 2,5 molar en hexano) gota a gota durante 15 min. La solución amarillo pálido se agitó durante 1 h a -78ºC y se convirtió en un lodo espeso. Se añadió dimetilformamida (1,2 mL, 15 mmol) a la reacción mediante jeringa durante 5 min. La reacción se agitó durante 2 h más a -79ºC, a continuación se dejó calentar a 0ºC y se vertió sobre hielo húmedo. Se ajustó la acidez de la mezcla a pH 4 con HCl 1 N y se extrajo con éter. Los extractos combinados de éter se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron para dar como resultado el 4-metiltiazol-2-carboxaldehído (0,734 g, 57 5) en forma de un aceite marrón.
^{1}H RMN \delta 9,88 (s, 1 H), 7,29 (s, 1 H), 2,50 (s, 3 H). El material se usó sin purificación adicional.
Preparación 26
2-metiltiazol-4-carboxaldehído
Una solución de 2-metiltiazol-4-carboxilato de etilo (1,0 g, 5,8 mmol) en tetrahidrofurano (35 mL) se refrigeró hasta -50ºC y se añadió hidruro de diisobutilaluminio (12 mL, 11,97 mmol, solución 1 molar en tetrahidrofurano) gota a gota mediante jeringa durante 15 min. la solución se agitó durante 30 min a -50º C, a continuación se dejo calentar hasta temperatura ambiente durante 3 h. La reacción se refrigeró sobre hielo húmedo y se detuvo rápidamente de manera cuidadosa con 10 mL de metanol / tetrahidrofurano al 50%. La reacción se trató con tartrato sódico potásico acuoso semisaturado (sal de Rochelle) y la mezcla se filtró. La almohadilla del filtro se lavó abundantemente con éter y agua. El filtrado completo se combinó y extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró hasta el 4-hidroximetil-2-metiltiazol (0,57 g, 76%) en forma de un aceite castaño.
^{1}H RMN \delta 6,97 (s, 1 H), 4,54 (s, 2 H), 4,43 (br s, 1 H), 2,63 (2, 3 H). El material se usó sin purificación adicional.
Una solución a temperatura ambiente de 4-hidroximetil-2-metiltiazol (1,0 g, 7,75 mmol) y diclorometano (50 mL) se trató con periodinano Dess-Martin (4,12 g, 9,69 mmol) toda de una vez, Se dejó agitar la mezcla durante toda la noche. Se añadió más periodinano (1,2 g) y la reacción se dejó agitar durante 4 horas más. La reacción se vertió en 50 mL de tiosulfato de sodio acuoso saturado y se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica combinada se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró para dar como resultado 0,901 g (92%) del 2-metiltiazol-4-carboxaldehído en forma de un sólido céreo de color crema que tenía: ^{1}H RMN \delta 9,96 (s, 1 H), 8,03 (s, 1 H), 2,77 (s, 3 H). El producto fue adecuado para uso sin purificación.
Preparación 27
2-dimetilaminometiltiazol-4-carboxaldehído
Se añadió bromopiruvato de etilo (6,3 mL) a un lodo de clorhidrato de 2-dimetilaminotioacetamida (7,7 g, 50 mmol) en etanol (100 mL). La mezcla se mantuvo a reflujo 6 horas y a continuación se enfrió hasta temperatura ambiente. Se añadió más bromopiruvato de etilo (3,2 mL para un total de 75 mmol) y la reacción se mantuvo a reflujo 2,5 horas más. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo se repartió entre agua y acetato de etilo y se llevó a pH 10 con adición de carbonato de potasio sólido. Las fases se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con agua y salmuera, a continuación se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para dar como resultado un aceite de color ámbar. Este aceite se purificó mediante cromatografía súbita en gel de sílice (120 g). La elución se llevó a cabo como sigue: metanol / cloroformo al 2%, 200 mL, precursor; metanol / cloroformo al 10%, 75 mL, nil; 750 mL, 10,7 g (100%) del 2-dimetilaminometitiazol-4-carboxilato de etilo en forma de un aceite amarillo transparente. El material fue adecuado para uso sin purificación adicional.
^{1}H RMN \delta 8,07 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), 4,32 (q, J = 7 Hz, 2 H), 3,73 (s, 2 H), 2,28 (s, 6 H), 1,31 (t, J = 7 Hz, 3 H)
A una mezcla de un hidruro de aluminio y litio (4,5 g, 119 mmol) en tetrahidrofurano enfriado en hielo (100 mL) se añadió 3-dimetilaminometiltiazol-4-carboxilato de etilo (8,5 g, 39,7 mmol en 40 mL de tetrahidrofurano) gota a gota durante 40 min manteniendo una temperatura interna de 5-10ºC. La mezcla se agitó a este intervalo de temperatura durante 90 min. La reacción se detuvo rápidamente de manera cuidadosa con cloruro de amonio acuoso saturado (30 mL). El lodo gris resultante se agitó 15 min y se filtró a través de celite. La almohadilla se lavó bien con acetato de etilo. El filtrado se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. La concentración de esta solución orgánica dio 4,2 g (62%) de 2-dimetilaminoetil-4-hidroximetiltiazol en forma de un aceite de color ámbar. El material se usó sin purificación adicional.
^{1}H RMN \delta 7,12 (s, 1 H), 4,71 (s, 2 H), 3,73 (s, 2 H), 2,50 (br s, 1 H), 2,32 (s, 6 H).
Una solución de 2-dimetilaminometil-4-hidroximetiltiazol (4,2 g, 27,3 mmol) en cloruro de metileno (200 mL) se trató con reactivo de Dess-martin (14,5 g, 34,1 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Se añadió más reactivo de Dess-Martin (2,9 g) y la mezcla se agitó durante 4 horas más. La reacción se detuvo rápidamente mediante adición de tiosulfato de sodio acuoso saturado (100 mL) y se ajustó el pH de la mezcla resultante a pH 10 mediante adición de carbonato de potasio sólido. La mezcla en dos fases se filtró. Las fases se separaron del filtrado y la capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron para dar como resultado un sólido amarillo. Este sólido se purificó mediante cromatografía súbita en gel de sílice (50 x 13 mm) eluyendo en primer lugar con cloroformo (200 mL) y a continuación con metanol / cloroformo al 2% recogiendo fracciones de 25 mL. Las fracciones 51-80 se combinaron y concentraron para dejar 2,9 g de un aceite amarillo lechoso. Este aceite se trituró con cloroformo etéreo al 50% y un sólido se eliminó mediante filtración. El filtrado se concentró para dar como resultado 2,6 g (62%) de 2-dimetilaminometiltiazol-4-carboxaldehído en forma de un aceite amarillo. Este producto se usó sin purificación adicional.
^{1}H RMN \delta 9,95 (s, 1 H), 8,14 (s, 1 H), 3,81 (s, 2 H), 2,36 (s, 6 H).
Separación de atropisómeros
Se puede llevar a cabo la separación de los atropisómeros individuales de las mezclas racémicas de compuestos de fórmula I o de mezclas que contienen cantidades desiguales de atropisómeros opuestos de fórmula I usando HPLC, tal como se ha ejemplificado anteriormente.
Todas las condiciones experimentales de separación analítica mediante HPLC descritas anteriormente se llevaron a cabo con un Hewlett Packard modelo 1050 HPLC. Las dimensiones de las columnas analíticas fueron 4,6 mm x 25 cm y el tamaño de partícula de la fase estacionaria fue de 10 micrómetros. Se disolvieron todas las muestras en metanol.
Ejemplo 13 Condiciones de HPLC para la separación de atropisómeros del Ejemplo 1 en el que R^{1} es 2-metilfenilo y R^{2} es 2-fluorofenilo
Columna Chiralcel OD
Fase Móvil 90/10 hexano / alcohol isopropílico con dietilamina al 0,1%
Caudal 1 mL/ min
Detección UV (250 nM)
Tiempo de Retención (primer atropisómero) 28,325 min
Tiempo de Retención (segundo atropisómero) 31,808 min
Ejemplo 14 Condiciones de separación de atropisómeros del Ejemplo 4 en el que R^{1} es 2-cloropirid-3-ilo y R^{2} es 2-fluorofenilo
Columna Chiralcel OD
Fase Móvil 80/20 hexano / alcohol isopropílico con dietilamina al 0,1%
Caudal 1 mL/min
Detección UV (250 nM)
Tiempo de Retención (primer atropisómero) 18,679 min
Tiempo de Retención (segundo atropisómero) 22,102 min
Ejemplo 15 Condiciones de HPLC para la separación de atropisómeros del Ejemplo 4 en el que R^{1} es 2-metilfenilo y R^{2} es 2-clorofenilo
Columna Chiralcel OD
Fase Móvil 80/20 hexano / alcohol isopropílico con dietilamina al 0,1%
Caudal 1 mL/min
Detección UV (250 nM)
Tiempo de Retención (primer atropisómero) 18,434 min
Tiempo de Retención (segundo atropisómero) 20,585 min
Ejemplo 16 Condiciones de HPLC para la separación de atropisómeros del ejemplo 4 en el que R^{1} es 2-clorofenilo y R^{2} es 2-metoxifenilo
Columna Chiralpak AD
Fase Móvil 80/20 hexano / alcohol isopropílico con dietilamina al 0,1%
Caudal 1 mL/min
Detección UV (250 nM)
Tiempo de Retención (primer atropisómero) 9,162 min
Tiempo de Retención (segundo atropisómero) 17,397 min
Ejemplo 17 Condiciones de HPLC para la separación de atropisómeros del Ejemplo 4 en el que R^{1} es 2-metilfenilo y R^{2} es 2-metil-1,3-tiazol-4-ilo
Columna Chiralpak AD
Fase Móvil 80/20 hexano / alcohol isopropílico con dietilamina al 0,1%
Caudal 1 mL/min
Detección UV (250 nM)
Tiempo de Retención (primer atropisómero) 10,755 min
Tiempo de Retención (segundo atropisómero) 14,230 min
Ejemplo 18 Condiciones de HPLC para la separación de atropisómeros del Ejemplo 4 en el que R^{1} es 2-metilfenil-3-ilo y R^{2} es 2-metil-1,3-tiazol-4-ilo
Columna Chiralcel OD
Fase Móvil 90/10 hexano / alcohol isopropílico con dietilamina al 0,1%
Caudal 1 mUmin
Detección UV (250 nM)
Tiempo de Retención (primer atropisómero) 38,038 min
Tiempo de Retención (segundo atropisómero) 45,0232 min

Claims (14)

1. Un atropisómero de fórmula
25 
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en la que cualquiera de V, X, Y y Z son todos carbono, o uno de ellos es nitrógeno y los otros son carbono;
cada uno de R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} se selecciona, de manera independiente, entre hidrógeno, halógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), trifluorometilo, ciano, alcoxilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6}) tio y C(=O)-O-alquilo (C_{1}-C_{6}), con la condición que: (a) R^{1} no puede ser el mismo que R^{5} cuando cada V, X y Z es carbono; (b) al menos uno de R^{1} y R^{5} debe ser diferente de hidrógeno; y (c) cuando V, X, Y ó Z es nitrógeno, entonces R^{5}, R^{4}, R^{3} ó R^{2}, respectivamente, está ausente;
el anillo A' es un anillo heteroaromático fusionado, en el que dicho anillo heteroaromático es un anillo de 5 ó 6 miembros, en el que dicho anillo heteroaromático de 6 miembros, tomado conjuntamente con los átomos de carbono comunes a ambos anillos del sistema bicíclico, tiene la fórmula
26
y en el que dicho anillo heteroaromático de 5 miembros, tomado conjuntamente con los átomos de carbono comunes a ambos anillos del sistema bicíclico, tiene la fórmula
27
en la que las posiciones "A", "B", "D" y "E" de dicho anillo se pueden seleccionar de manera independiente entre carbono o nitrógeno, con la condición de que al menos uno de ellos sea nitrógeno;
en la que las posiciones "F", "G" y "J" de dicho anillo se pueden seleccionar de manera independiente entre carbono, nitrógeno, oxígeno o azufre, con la condición que: (a) si más de dos de "F", "G", o "J" son un heteroátomo, entonces dicho anillo heteroaromático de 5 miembros se selecciona entre el grupo constituido por (1,2,3)-triazol, (1,2,3)-tiadiazol, (1,2,5)-tiadiazol, y (1,2,5)-oxadiazol; y (b) si dos de "F", "G" o "J" son heteroátomos, sólo uno de los dos heteroátomos puede ser oxígeno o azufre;
en el que dichos anillos heteroaromáticos fusionados pueden opcionalmente sustituirse de manera independiente en cualquiera de los átomos de carbono o nitrógeno capaces de formar un enlace adicional con un sustituyente seleccionado entre hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), halógeno, trifluorometilo, amino-(CH_{2})_{n}-, alquil (C_{1}-C_{6})-amino-(CH_{2})_{n}-, dialquil (C_{1}-C_{6})-amino-(CH_{2})_{n} alcoxilo (C_{1}-C_{6}), hidroxi alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-O-alquilo (C_{1}-C_{6})-, -CN, alquil (C_{1}-C_{6})-CO-O-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-O-CO-O-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6})-CO-O, hidroxilo, -NO_{2}, R^{15}-C (=O)-, R^{15}-O-C (=O), dialquilo (C_{1}-C_{6})-N-C (=O)-, cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), y R^{15}-NH-C (=O)-, y fenilo sustituido de manera opcional con halo, alquilo (C_{1}-C_{6}), -CN, o CF_{3};
R^{6} es fenilo de fórmula Ph^{1} o un heterociclo de cinco o seis miembros, en el que dicho heterociclo de seis miembros tiene la fórmula
28
en la que "N" es nitrógeno; en la que las posiciones "K", "L" y "M" de dicho anillo se pueden seleccionar de manera independiente entre carbono o nitrógeno, con la condición que sólo uno de "K", "L" ó "M" puede ser nitrógeno;
en la que dicho heterociclo de cinco miembros tiene la fórmula
29
en la que las posiciones "P", "Q" y "T" de dicho anillo se pueden seleccionar de manera independiente entre carbono, nitrógeno, oxígeno o azufre, con la condición que sólo uno de "P", "Q" o "T" puede ser oxígeno o azufre y al menos uno de "P", "Q" o "T" deberá ser un heteroátomo;
en el que dicho Ph^{1} es un grupo de fórmula
30
en la que cada R^{15} es, de manera independiente, hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6});
cada uno de R^{9}, R^{10} y R^{11} se selecciona de manera independiente entre hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), sustituido de manera opcional con uno o tres átomos de halógeno, halo, CF_{3}, alcoxilo (C_{1}-C_{6}) sustituido de manera opcional con uno a tres átomos de halógeno, alquil (C_{1}-C_{6}) tiol, R^{16} O-(CH_{2})_{p}-, alquilo (C_{1}-C_{6})-NH-(CH_{2})_{p}-, dialquilo (C_{1}-C_{6})-N-
(CH_{2})_{p}-, cicloalquilo (C_{3}-C_{7})-NH-(CH_{2})_{p}-, H_{2}N-(C=O)-(CH_{2})_{p}-, alquilo (C_{1}-C_{6})-HN-(C=O)-(CH_{2})_{p}-, dialquilo (C_{1}-C_{6})-N-(C=O)-(CH_{2})_{p}-, cicloalquilo (C_{3}-C_{7})-NH-(C=O)-(CH_{2})_{p}-, R^{16} O-(C=O)-(CH_{2})_{p}-, alquil (C_{1}-C_{6})-(O=C)-O-alquilo (C_{1}-C_{6})-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-(O=C)-O-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6})-(O=C)-O-, alquilo (C_{1}-C_{6})-(O=C)-NH-(CH_{2})_{p}-, H(O=C)-NH-(CH_{2})_{p}-, alquil (C_{1}-C_{6})-(O=C)-N-[alquilo (C_{1}-C_{6})] (CH_{2})_{p}-, H(O=C)-N-[alquilo (C_{1}-C_{6})]
(CH_{2})_{p}-, hidroxilo, H-C(=O)-(CH_{2})_{p}-, alquilo (C_{1}-C_{6})-C(=O), alquilo (C_{1}-C_{6})-O-C(=O)-, R^{15}-(CH_{2})_{p}-O-C(=O)-, ami-
no-(CH_{2})_{p}-, hidroxi alquilo (C_{1}-C_{6})-, alquil (C_{1}-C_{6})-O alquilo (C_{1}-C_{6})- y ciano;
cada uno de R^{7}, R^{12} y R^{13} se selecciona, de manera independiente, entre hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}) sustituido de manera opcional con uno a tres átomos de halógeno, halo, CF_{3}, alcoxilo (C_{1}-C_{6}) sustituido de manera opcional con uno a tres átomos de halógeno, alquil (C_{1}-C_{6}) tiol, R^{16} O-(CH_{2})_{p}-, alquilo (C_{1}-C_{6})-NH-(CH_{2})_{p}-, dialquilo (C_{1}-C_{6})-N-
(CH_{2})_{p}-, cicloalquilo (C_{3}-C_{7})-NH-(CH_{2})_{p}-, H_{2}N-(C=O)-(CH_{2})_{p}-, alquilo (C_{1}-C_{6})-HN-(C=O)-(CH_{2})_{p}-, dialquilo (C_{1}-C_{6})-N-(C=O)-(CH_{2})_{p}-, cicloalquilo (C_{3}-C_{7})-NH-(C=O)-(CH_{2})_{p}-, R^{16} O-(C=O)-(CH_{2})_{p}-, alquil (C_{1}-C_{6})-(O=C)-O-alquilo (C_{1}-C_{6})-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-(O=C)-O-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6})-(O=C)-O-, alquilo (C_{1}-C_{6})-(O=C)-NH-(CH_{2})_{p}-, H(O=C)-NH-(CH_{2})_{p}-, alquil (C_{1}-C_{6})-(O=C)-N-[alquilo (C_{1}-C_{6})] (CH_{2})_{p}-, H(O=C)-N-[alquilo (C_{1}-C_{6})]
(CH_{2})_{p}-, hidroxilo, H-C(=O)-(CH_{2})_{p}-, alquilo (C_{1}-C_{6})-C(=O), alquilo (C_{1}-C_{6})-O-C(=O)-, R^{15}-(CH_{2})_{p}-O-C(=O)-, ami-
no-(CH_{2})_{p}-, hidroxi alquilo (C_{1}-C_{6})-, alquil (C_{1}-C_{6})-O alquilo (C_{1}-C_{6})-, -CHO y ciano;
cada R^{14} es, de manera independiente, hidrógeno o halógeno;
cada R^{16} es, de manera independiente hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}).(C=O)-, alquilo (C_{1}-C_{6})-O-(C=O), alquilo (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, o dialquilo (C_{1}-C_{6})-N-(C=O)-;
cada R^{8} es hidrógeno, ciano, alquilo (C_{1}-C_{6}), halógeno, trifluorometilo, -CHO ó alcoxilo (C_{1}-C_{6});
n es un entero entre cero y 3;
p es un entero entre cero y 3; y
en el que la línea discontinua representa un doble enlace opcional;
con la condición que cuando R^{11} es hidrógeno, uno de R^{13} y R^{14} es diferente de hidrógeno;
y las sales farmacéuticamente aceptables de dicho atropisómero.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que el anillo A' es tieno, R^{6} es 2, 4 ó 5 tiazolilo sustituido con un grupo metilo, R^{1} es metilo, Z es carbono o nitrógeno y cada uno de V, X e Y es carbono.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que el anillo A' es tieno, R^{6} es 2, 4, ó 5-tiazolilo sustituido con un grupo metilo, R^{1} es cloro, Z es nitrógeno y cada uno de V, X, e Y es carbono.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que el anillo A' es tieno, R^{6} es fenilo, 2-clorofenilo, 2-fluorofenilo, 2-bromofenilo ó 2-hidroxifenilo, cada uno de R^{2}, R^{3} y R^{5}, si está presente, es hidrógeno, y R^{1} es metilo o cloro.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que el anillo A' es tieno, R^{6} es 2-piridilo, cada uno de V, X, Y y Z es carbono, cada uno de R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} es hidrógeno, y R^{1} es cloro.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que el anillo A' es tieno, R^{6} es 2-fluorofenilo, Z es nitrógeno, cada uno de V, X, Y y Z es carbono, cada uno de R^{3}, R^{4} y R^{5} es hidrógeno, y R^{1} es cloro.
7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2, 3 ó 5 en el que el anillo A' es tieno y tomado conjuntamente con el anillo de pirimidinona forma una 3H-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ona.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que el enlace representado mediante una línea continua y discontinua es un doble enlace carbono-carbono.
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4 en el que Z es nitrógeno.
10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4 en el que Z es carbono y en el que el anillo A' es tieno y tomado conjuntamente con el anillo de pirimidinona forma una 3H-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ona.
11. Una composición farmacéutica para tratar la apoplejía, isquemia cerebral, trauma en la médula espinal, trauma en la cabeza, Enfermedad de Alzheimer, Corea de Huntington, esclerosis lateral amiotrópica, demencia inducida por SIDA, espasmos musculares, dolores de cabeza con migraña, incontinencia urinaria, psicosis, convulsiones, hipoxia perinatal, paro cardíaco, daño neuronal hipoglucémico, tolerancia y abandono al opio, daño ocular y retinopatía, Enfermedad de Parkinson inducida de manera idiopática y por fármacos, ansiedad, emesis, edema cerebral, dolor crónico o agudo, discinesia tardía o déficits cerebrales como consecuencia de cirugía con bypass cardíaco e injerto, en un mamífero, que comprende una cantidad farmacológicamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
12. Una composición farmacéutica para tratar un trastorno o dolencia, el tratamiento o prevención de la cual se puede efectuar o facilitar reduciendo o inhibiendo la neurotransmisión del glutamato en un mamífero, que comprende una cantidad farmacológicamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
13. El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en la fabricación de un medicamento para tratar la apoplejía, isquemia cerebral, trauma en la médula espinal, trauma en la cabeza, Enfermedad de Alzheimer, Corea de Huntington, esclerosis lateral amiotrópica, demencia inducida por SIDA, espasmos musculares, dolores de cabeza con migraña, incontinencia urinaria, psicosis, convulsiones, hipoxia perinatal, paro cardíaco, daño neuronal hipoglucémico, tolerancia y abandono al opio, daño ocular y retinopatía, Enfermedad de Parkinson inducida de manera idiopática y por fármacos, ansiedad, emesis, edema cerebral, dolor crónico o agudo, discinesia tardía o déficits cerebrales como consecuencia de cirugía con bypass cardíaco e injerto.
14. El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno o dolencia, el tratamiento de la cual se puede efectuar o facilitar reduciendo o inhibiendo la neurotransmisión del glutamato.
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