ES2302753T3

ES2302753T3 - Metodo para la purificacion de un alfa-hidroxiacido a escala industrial.

Info

Publication number: ES2302753T3
Application number: ES01981151T
Authority: ES
Inventors: Jan Van Krieken; Jan Van Breugel
Original assignee: Purac Biochem BV
Current assignee: Purac Biochem BV
Priority date: 2000-09-15
Filing date: 2001-09-14
Publication date: 2008-08-01
Anticipated expiration: 2021-09-14
Also published as: US20040129635A1; WO2002022545A1; AU2002212811A1; BRPI0113939B8; CN1592730A; BR0113939B1; EP1317409B1; ES2302753T5; EP1317409B2; CN1281570C; DE60133013T2; US7332085B2; EP1317409A1; DE60133013D1; JP2004509091A; BR0113939A; DE60133013T3; ATE387420T1

Abstract

Método para la purificación de un alfa-hidroxiácido a escala industrial el alfa-hidroxiácido siendo producido por fermentación, dicho método implica: (a) someter una corriente acuosa que contiene principalmente alfa-hidroxiácido [1] a una fase de extracción, con la formación de una fase acuosa que contiene principalmente alfa-hidroxiácido [2], la fase (a) comprende las siguientes fases de componente: (i) someter una corriente acuosa que contiene principalmente alfa-hidroxiácido [1] a una primera fase de extracción, donde la corriente acuosa que contiene principalmente alfa-hidroxiácido [1] es puesta en con-tacto con una corriente que es principalmente insoluble en agua y que contiene un agente de extracción [5], con la formación de una fase orgánica que contiene principalmente alfa-hidroxiácido y agente de extracción [6] y una primera fase acuosa que contiene principalmente contaminantes [7], y (ii) someter la fase orgánica que contiene principalmente alfa-hidroxiácido y agente de extracción [6] a una segunda fase de extracción, donde la fase orgánica que contiene principalmente alfa-hidroxiácido y agente de extracción [6] es puesta en contacto con una corriente acuosa [8], con la formación de una fase acuosa que contiene principalmente alfa-hidroxiácido [2] y una fase orgánica que contiene principalmente agente de extracción [9], con la fase orgánica que contiene principalmente agente de extracción [9] siendo devuelta a la fase (i). (b) concentrar la fase acuosa que contiene principalmente alfa-hidroxiácido [2] mediante evaporación del agua bajo presión reducida, con la formación de una solución de alfa-hidroxiácido concentrado en agua [3], y (c) someter la solución de alfa-hidroxiácido concentrado [3] a una cristalización, con formación de alfa-hidroxiácido puro [4], donde (i) la solución de alfa-hidroxiácido concentrado [3] está directamente enfriada en un dispositivo de cristalización por fusión, y/o (ii) la solución de alfa-hidroxiácido concentrada [3] es diluida con agua y se obtiene la cristalización en uno o más dispositivos de cristalización por enfriamiento y/o dispositivos de cristalización evaporativa, y/o (iii) la cristalización es obtenida en uno o más dispositivos de cristalización adiabática.

Description

Método para la purificación de un \alpha-hidroxiácido a escala industrial.

La presente invención se refiere a un método para la purificación de \alpha-hidroxiácidos, en particular ácido láctico o ácido glicólico, a escala industrial, al igual que a productos con pureza quiral máxima que pueden ser obtenidos mediante este método, y a aplicaciones de los mismos.

El ácido láctico es normalmente comercializado como una solución diluida o concentrada, porque el ácido láctico tiene una tendencia fuerte a formar ésteres intermoleculares (ácido láctico dimérico y polimérico). Además, el ácido láctico (incluso el ácido láctico muy puro) es fuertemente higroscópico. La purificación del ácido láctico (la mezcla racémica y, en particular, los enantiómeros del ácido láctico) a escala industrial es un proceso complicado y difícil de acuerdo con la técnica anterior.

Es conocido cómo producir ácido láctico, o ácido 2-hidroxipropiónico, de una manera fermentativa. En general, la producción fermentativa de ácido láctico incluye ante todo una fase de fermentación en la que un sustrato con carbohidrato tal como glucosa o sacarosa es convertido en ácido láctico por un microorganismo adecuado. Los microorganismos conocidos productores de ácido (S)-láctico son varias bacterias del género Lactobacillus, tales como Lactobacillus casei por ejemplo. Además, también se conocen los microorganismos que producen ácido (R)-láctico selectivamente. El producto de fermentación acuosa es luego procesado para obtener ácido láctico. La vía de procesamiento industrial usual generalmente consiste en la separación de la biomasa seguido de la acidificación, purificación y concentración.

En el caso del ácido (S)-láctico, el ácido láctico así obtenido es suficientemente puro para ser procesado en alimentos para el consumo humano. El ácido (S)- o (R)-láctico que se obtiene en última instancia por este método usual puede ser un 98% puro enantioméricamente o incluso mayor (es decir, un 98% o más del ácido láctico presente consiste en el enantiómero (S) o (R)). El producto además contiene azúcares residuales, no obstante. El producto es también de color amarillo y al calentarse éste se vuelve de marrón a negro por la descomposición de las impurezas. Además, en el caso del ácido (S)-láctico, las propiedades organolépticas frecuentemente dejan mucho que desear. El enantiómero del ácido láctico es por tanto moderadamente adecuado para la aplicación en alimentos, pero en general no es adecuado para aplicaciones farmacéuticas ni para la síntesis de compuestos quirales.

La pureza del producto puede ser aumentada por esterificación seguida de hidrólisis, de modo que es adecuada para aplicaciones farmacéuticas. Como resultado de esta esterificación/hidrólisis, sin embargo, se reduce la pureza enantiomérica y el ácido láctico además contiene una pequeña cantidad del alcohol que ha sido usado en la esterificación. Ejemplos de otros métodos para la purificación del ácido láctico incluyen el sometimiento de las soluciones acuosas de ácido láctico a una extracción o más, destilación (por vapor) y/o fases de evaporación, fases de electrodiálisis y cristalizaciones (véase por ejemplo Ullmans Encyklopädie der Technischen Chemie, Verlag Chemie GmbH, Weinheim, fourth edition, Part 17, pages 1-7 (1979); H. Benninga, "History of Lactic Acid Making", Kluwer Academic Publishers, Dordrecht - Boston - London (1990); C. H. Holten, "Lactic Acid; Properties and Chemistry of Lactic Acid and Derivatives", Verlag Chemie GmbH, Weinheim (1971); The Merck Index, Merck & Co., Inc., edición decimoprimera, página 842 (1989); Römmp Chemie Lexicon, G. Thieme Verlag, Stuttgart and New York, ninth edition, Part 4, pages 2792-2893 (1991) y las solicitudes de patente holandesas 1013265 y 1013682.

En la patente alemana 593,657 (concedida el 15 Febrero 1934) se describe un experimento de laboratorio donde una solución acuosa de ácido láctico, que contenía un exceso del componente (S) y prácticamente ningún anhídrido de ácido láctico, fue concentrada mediante una técnica de evaporación de película fina, si fuera necesario a presión reducida. La solución de ácido láctico concentrado fue luego rápidamente enfriada, con formación de cristales. Después de ello, los cristales fueron separados del agua madre, lavados con éter y recristalizados reiteradamente del acetato de etilo o cloroformo o un solvente comparable hasta que los cristales mostraron un punto exacto de fusión de 53ºC. La pureza quiral o el exceso enantiomérico y el color no están proporcionados.

En H. Borsook, H. M. Huffman, Y-P. Liu, J. Biol. Chem. 102, 449-460 (1933) se describe un experimento de laboratorio donde una mezcla acuosa, que contenía el 50 por ciento de ácido láctico con un exceso de ácido (S)-láctico, el 30 por ciento de anhídrido de ácido láctico y dímero de ácido láctico y el 15 por ciento de agua, fue sometida a destilación fraccionada a aproximadamente 0,13 mbares y 105ºC. La fracción mediana fue luego destilada otra vez y a continuación fue enfriada en un baño de hielo/sal formándose una masa de cristal sólida. Se dice que la destilación tiene que ser realizada con cantidades pequeñas, porque con cantidades más grandes se produce una pérdida de producto como resultado del tiempo de calentamiento largo. La masa de cristal sólido fue luego recristalizada tres veces de un volumen igual de iguales cantidades de éter dietílico y éter diisopropílico, y los cristales fueron aislados y secados a la temperatura ambiente en un secador de vacío. De esta manera fue posible obtener ácido (S)-láctico con un punto de fusión de 52,7-52,8ºC que contenía menos del 0,1 por ciento de impurezas tales como agua, anhídrido de ácido láctico o dímero de ácido láctico. La pureza quiral o el exceso enantiomérico y el color del ácido (S)-láctico no están proporcionados.

En L.B. Lockwood, D.E. Yoder, M. Zienty, Ann. N.Y. Acad. Sci. 119, 854 (1965) la destilación y cristalización de ácido láctico en una escala de laboratorio está también descrita, el punto de fusión del ácido láctico ópticamente puro obtenido siendo 54ºC. El color no está proporcionado.

En 1934 la cristalización de ácido láctico fue investigada por Boehringer Ingelheim, pero no se encontró que este método diera buenos resultados, debido a problemas con la purificación y el tratamiento posterior. Después de la segunda Guerra Mundial, no obstante, resultó que Boehringer Ingelheim fue capaz de producir ácido láctico para aplicaciones farmacéuticas a escala de aproximadamente 12 a 15 toneladas por mes, con un rendimiento de aproximadamente el 77 al 86 por ciento. En este proceso, una solución acuosa de ácido láctico fue purificada mediante destilación por vapor a presión reducida (aproximadamente 13 mbares), seguido de la cristalización a -25ºC, tras lo cual los cristales fueron disueltos en agua y la solución fue tratada con ferrocianuro de potasio (para eliminar metales pesados) y carbón activo. La pureza quiral o el exceso enantiomérico u otras propiedades tales como el color y el olor del ácido (S)-láctico así producido no son conocidas (véase H. Benninga, "History of Lactic Acid Making", Kluwer Academic Publishers, Dordrecht - Boston - London, páginas 347-350 (1990)).

El ácido (S)-láctico cristalino ha sido comercializado por, por ejemplo, Fluka y Sigma con purezas superiores al 99% (véase por ejemplo M.L. Buszko, E.R. Andrew, Mol. Phys. 76, 83-87 (1992) y T.S. Ing, A.W. Yu, V. Nagaraja, N. A. Amin, S. Ayache, V. C. Gandhi, J. T. Daugirdas, Int. J. Artif. Organs 17, 70-73 (1994)). El ácido (S)-láctico cristalino con un contenido de agua inferior al 1 por ciento en peso es conocido por EP A 563,455 (véase Ejemplo 1). La estructura cristalina del ácido láctico está descrita en A. Schouten, J.A. Kanters, J. van Krieken, J. Mol. Struct. 323: 165-168 (1994).

El ácido láctico puede también ser obtenido de una manera sintética. Esto es sabido. El producto del método de producción sintética, no obstante, es una mezcla racémica que por tanto contiene ácido (S)-láctico y ácido (R)-láctico en iguales cantidades. Es cierto que los enantiómeros separados pueden ser separados mediante técnicas conocidas, tales como técnicas de separación de diastereoisómeros, donde uno de los enantiómeros cristaliza como una sal y esta sal es luego convertida de nuevo en ácido láctico enantiomérico, pero el producto enantiomérico finalmente obtenido inevitablemente seguirá conteniendo cantidades significantes del otro enantiómero.

En la solicitud de patente europea 552,255 se dice que el ácido glicólico de calidad industrial puede ser cristalizado poniendo una solución del mismo en un congelador, dando lugar a cristales que son filtrados. Será evidente que tal método es inadecuado para ser realizado a escala industrial. Tal método es también aplicado en DE A 2,810,975.

En WO 00/56693 un método está descrito para la purificación de ácido láctico a escala industrial, el método implicando: (a) la destilación bajo presión reducida de una solución de ácido láctico concentrado con un contenido de ácido total de al menos el 95% en peso y un contenido de ácido láctico monomérico de al menos el 80% en peso, calculado en función de la solución de ácido láctico concentrado, y con una proporción de enantiómeros de ácido láctico no igual a 1, y (b) el sometimiento de la solución de ácido láctico destilado a una cristalización, con formación de ácido láctico puro, donde el ácido láctico puro tiene un contenido de ácido total de al menos el 99% en peso, un contenido de ácido láctico monomérico de al menos el 98% en peso, una pureza quiral del 99% o más, calculada en función de la cantidad total de ácido láctico puro, un color de no más de 10 unidades APHA y un olor aceptable.

Las desventajas de este método son que la fase (a) produce una cantidad de residuo que es del orden del 5-10% en peso de la cantidad total de ácido láctico que está presente en la alimentación. El rendimiento, aunque no es bajo, puede ser mejorado. La fase (b) de este método proporciona aproximadamente un 45% en peso de producto final, calculado en función de la alimentación de la fase (a), y aproximadamente un 45% en peso de agua madre, que es relativamente puro.

La presente invención se destina a mejorar el rendimiento del método según WO 00/56693, en particular el rendimiento de la fase (a). Además, se ha descubierto que no sólo el ácido láctico sino también otros -hidroxiácidos tales como el ácido glicólico pueden ser purificados muy eficazmente por el método según la presente invención.

La presente invención en consecuencia se refiere a un método para la purificación de un \alpha-hidroxiácido en una escala industrial (es decir, una escala de al menos 1000 toneladas por año), el \alpha-hidroxiácido que es producido por fermentación con el método implicando:

(a): someter una corriente acuosa que contiene principalmente \alpha-hidroxiácido [1] a una fase de extracción, con la formación de una fase acuosa que contiene principalmente \alpha-hidroxiácido [2], la fase (a) comprende las fases de componente siguientes:

(i): someter una corriente acuosa que contiene principalmente \alpha-hidroxiácido [1] a una primera fase de extracción, donde la corriente acuosa que contiene principalmente \alpha-hidroxiácido [1] es puesta en contacto con una corriente que es principalmente insoluble en agua y que contiene un agente de extracción [5], con la formación de una fase orgánica que contiene principalmente \alpha-hidroxiácido y agente de extracción [6] y una primera fase acuosa que contiene principalmente contaminantes [7], y

(ii): someter la fase orgánica que contiene principalmente \alpha-hidroxiácido y agente de extracción [6] a una segunda fase de extracción, dónde la fase orgánica que contiene principalmente \alpha-hidroxiácido y agente de extracción [6] es puesta en contacto con una corriente acuosa [8], con la formación de una fase acuosa que contiene principalmente \alpha-hidroxiácido [2] y una fase orgánica que contiene principalmente agente de extracción [9], con la fase orgánica que contiene principalmente agente de extracción [9] siendo devuelta a la fase (i).

(b): concentrar la fase acuosa que contiene principalmente \alpha-hidroxiácido [2] mediante evaporación de agua bajo presión reducida, con la formación de una solución de \alpha-hidroxiácido concentrado en agua [3], y

(c): someter la solución de \alpha-hidroxiácido concentrado [3] a una cristalización, con formación de \alpha-hidroxiácido puro [4], donde

(i): la solución de \alpha-hidroxiácido concentrado [3] está directamente enfriada en un dispositivo de cristalización por fusión, y/o

(ii): la solución de \alpha-hidroxiácido concentrado [3] es diluida con agua y la cristalización es provocada en uno o más dispositivos de cristalización por enfriamiento y/o dispositivos de cristalización evaporativa, y/o

(iii): cristalización es provocada en uno o más dispositivos de cristalización adiabática.

Un \alpha-hidroxiácido significa un ácido carbónico que es sustituido por un grupo hidroxi en el átomo de carbono \alpha. La fórmula general de un \alpha-hidroxiácido es en consecuencia:

1

donde R es un átomo de hidrógeno, un grupo C_{1}-C_{5} alquilo (preferiblemente un grupo metilo), un grupo C_{6}-C_{12} arilo o un grupo cicloalquilo o arilo heterociclico. El \alpha-hidroxiácido según la invención es preferiblemente ácido láctico (R es metilo) o ácido glicólico (R es hidrógeno) y es en particular ácido láctico.

Se ha descubierto que el rendimiento de este método es superior a aquel según WO 00/56693. En la fase (a) del método según la presente invención hay considerablemente menos pérdida que en la fase (a) del método según WO 00/56693, es decir menos del 5% en peso del \alpha-hidroxi de la alimentación, calculado en función de la alimentación entera, se pierde como producto refinado. La fase (b) del presente método está también descrito en WO 00/56693 para la preparación de la alimentación de la fase (a) del método descrito en tal documento. Además, la fase (c) del presente método produce un agua madre que es relativamente pura y que puede ser purificada fácilmente en \alpha-hidroxiácido para aplicaciones que requieren un producto menos puro, p. ej. los alimentos. En cambio, el \alpha-hidroxiácido que se obtiene por el presente método es extremadamente puro y muy adecuado para aplicaciones farmacéuticas.

La corriente acuosa que contiene principalmente \alpha-hidroxiácido [1] preferiblemente contiene del 0,1 a 25% en peso de \alpha-hidroxiácido, calculado en función de la corriente entera.

La fase acuosa que contiene principalmente \alpha-hidroxiácido [2] preferiblemente contiene del 0,1 a 25% en peso de \alpha-hidroxiácido, calculado en función de la fase acuosa entera, y tiene un color que tiene preferiblemente no más de 100 unidades APHA y en particular no más de 60 unidades APHA. En cambio, la corriente [2] puede ser una corriente concentrada que contiene del 30 al 80% en peso, preferiblemente del 30 al 50% en peso de \alpha-hidroxiácido, calculado en función de la corriente entera, esta corriente teniendo un color que tiene preferiblemente no más de 200 APHA. Si este tipo de corriente concentrada [2] es aplicado, esto tendrá la ventaja de que la primera fase acuosa que contiene principalmente contaminantes [7] puede ser descargada sin purificación adicional o tratamiento adicional.

La solución de \alpha-hidroxiácido concentrado [3] preferiblemente tiene un contenido de ácido total de al menos el 70% en peso, más preferiblemente al menos el 80% en peso y en particular al menos del 85 al 95% en peso, calculado en función de la solución entera de \alpha-hidroxiácido concentrado [3].

Si el \alpha-hidroxiácido es ácido láctico, la corriente [3] preferiblemente tiene un contenido de ácido total de al menos el 80% en peso, más preferiblemente al menos el 90% en peso y en particular del 90 al 95% en peso. La pureza quiral de la solución es luego al menos del 90%, más preferiblemente al menos del 95% y en particular al menos del 98%.

Si el \alpha-hidroxiácido es ácido glicólico, la corriente [3] preferiblemente tiene un contenido de ácido total de al menos el 70% en peso, más preferiblemente al menos el 80% en peso y en particular del 85 al 95% en peso. Como será evidente para el experto, en el caso del ácido glicólico la quiralidad no tiene importancia.

El contenido de ácido total (TA) es el contenido de ácido después de la saponificación de enlaces estéricos intermoleculares con un exceso de base y se determina por retrotitulación con ácido. El contenido de ácido total por lo tanto proporciona la cantidad de ácido láctico monomérico, dimérico y polimérico y se expresa como el tanto por ciento en peso de ácido láctico monomérico. El contenido de ácido libre (FA) está determinado por titulación directa con la base, es decir, antes de la saponificación de los grupos éster intramoleculares. El contenido de ácido láctico monomérico (MM) está aquí definido como:

MM = TA - 2x(TA - FA)

a condición de que TA - FA < 10%. Esto significa que no mucho ácido láctico dimérico o polimérico puede estar presente. Está también asumido que el ácido láctico no monomérico está presente en forma de ácido lactoil láctico (dímero).

La pureza quiral (para un exceso de (S)-isómero) está aquí definida como:

Pureza \ quiral = 100% \ x \ \{((S)-isómero)/((R)-isómero + (S)-isómero)\}

Con el método según la invención un \alpha-hidroxiácido puede ser obtenido siendo ambos incoloros y quiralmente puros. El grado de coloración está determinado de acuerdo con ASTM D 5386 - 93 y está expresado en "unidades APHA". El método es adecuado para determinar la coloración de líquidos claros. Una coloración de al menos 10 unidades APHA significa que el líquido pertinente tiene una coloración visualmente imperceptible y es por tanto incoloro como se observa a simple vista. La coloración está también determinada después del calentamiento (durante aproximadamente dos horas bajo reflujo).

Las ventajas de la presente invención son que el \alpha-hidroxiácido puede ser obtenido con una pureza elevada y con un rendimiento elevado por unidad de peso de la alimentación suministrada por unidad de tiempo. Además, con el método según la presente invención, el \alpha-hidroxiácido puede ser obtenido con un color (después del calentamiento durante dos horas bajo enfriamiento de reflujo) de no más de 50 APHA, preferiblemente no más de 25 APHA y en particular no más de 10 APHA (estos valores son aplicables a una solución de \alpha-hidroxiácido que contiene el 92% en peso de \alpha-hidroxiácido puro. Otra ventaja de la presente invención es que la primera fase de extracción (i) de fase (a) puede ser realizada bajo presión atmosférica. Otra ventaja de trabajar a presión atmosférica durante la extracción es un tiempo de respuesta corto (el sistema rápidamente alcanza el equilibrio), lo cual resulta en que el método puede ser vigilado y controlado eficazmente y es menos sensible a la interferencia. Además, es más fácil extender el método a un proceso industrial a gran escala. Finalmente, la extracción es más simple que las extracciones correspondientes que son conocidas a partir de la técnica anterior, porque sólo los sistemas líquido/líquido están implicados y se ha descubierto que corrientes acuosas relativamente impuras que contienen \alpha-hidroxiácido, es decir corrientes que por ejemplo contienen cantidades grandes de azúcares residuales, pueden ser eficazmente purificadas de esta manera.

La Figura 1 muestra una forma de realización preferida del proceso según la invención.

Según la Figura 1, una corriente acuosa que contiene principalmente \alpha-hidroxiácido [1] es sometida a una primera extracción, con la corriente [5] que contiene el agente de extracción. El \alpha-hidroxiácido es por lo tanto extraído de la fase acuosa hasta la fase orgánica (corriente [6]), con la fase acuosa principalmente conteniendo contaminantes y una pequeña cantidad de \alpha-hidroxiácido (corriente [7]). La corriente [6] es sometida a una segunda extracción con la formación de una fase acuosa que contiene principalmente \alpha-hidroxiácido (corriente [2]) y una fase orgánica que contiene principalmente agente de extracción [9]. Finalmente, la corriente [2] es concentrada por evaporación de agua, formando la solución de \alpha-hidroxi concentrada en agua [3].

Según la Figura 1, la corriente [6] es sometida a una fase de lavado con agua, donde cualquier contaminante restante soluble en agua es eliminado de la fase orgánica que contiene \alpha-hidroxiácido. En esta fase de lavado es inevitable que una pequeña cantidad de \alpha-hidroxiácido sea también lavada fuera de la fase orgánica (corriente [6]), de modo que la corriente [10] es retroalimentada preferiblemente en el proceso, en particular antes de la fase (a) del presente método. Además, la fase orgánica, que contiene principalmente agente de extracción, que se forma después de la segunda extracción (corriente [9]) es preferiblemente lavada con una solución acuosa de una base inorgánica de un metal alcalino, preferiblemente hidróxido sódico, para eliminar cualquier ácido y otros contaminantes también presentes procedentes de la corriente [9]. La corriente purificada [9] de este modo, puede ser usada otra vez para la primera extracción, es decir, puede ser aplicada como una alimentación para la corriente [5]. En la purificación de la corriente [9] una corriente acuosa [11] es liberada, la cual es descargada como una corriente de desechos.

La corriente acuosa [7] que se forma durante la primera fase de extracción (extracción hacia adelante) preferiblemente contiene al menos el 90% en peso de agua, calculado en función de la mezcla completa, y en particular al menos el 95% en peso de agua. Además, la corriente [7] preferiblemente no contiene más del 5% en peso de \alpha-hidroxiácido. Para una extracción eficaz la corriente [7] es en consecuencia retroalimentada en el proceso antes de la fase (a). Además, la primera fase acuosa que contiene principalmente los contaminantes [7] es concentrada por evaporación de agua antes de que esta corriente sea posteriormente procesada, bien como una corriente de desechos o como una corriente de retroalimentación.

Según otra forma de realización preferida de la invención, puede ser omitida la concentración de la corriente [7]. En este caso una fase de concentración es realizada antes de la fase (a), con la corriente [1] estando concentrada de manera que una corriente acuosa que contiene \alpha-hidroxiácido concentrado es obtenida que contiene del 40 al 50% en peso de \alpha-hidroxiácido, calculado en función de la corriente entera. Esta corriente acuosa que contiene \alpha-hidroxiácido concentrado es luego sometida a la primera fase de extracción, formándose una corriente [7] que contiene principalmente sólo agua y contaminantes.

La Fase (i) del método según la invención es preferiblemente realizado a presión atmosférica y a una temperatura de 0º a 60ºC, en particular a una temperatura de 10º y 50ºC. Si el agente de extracción no contiene alcohol ni acetona, no obstante, la fase (i) es preferiblemente realizada a presión atmosférica y a una temperatura de 60º a 100ºC. La proporción volumétrica de la corriente acuosa que contiene principalmente \alpha-hidroxiácido [1] y la corriente principalmente insoluble en agua que contiene el agente de extracción [5] es preferiblemente entre 20:1 y 1:20, más preferiblemente entre 3:1 y 1:7 y en particular entre 2:1 y 1:5.

La Fase (ii) del método según la invención es preferiblemente realizado a una presión de 1 a 10 bar, en particular a una presión de 2 a 9 bar, y a una temperatura de 100ºC a 180ºC, en particular a una temperatura de 120º y 160ºC. La proporción volumétrica de la fase orgánica que contiene principalmente \alpha-hidroxiácido y agente de extracción [6] y la corriente acuosa [8] - fase (ii) - es preferiblemente entre 20:1 y 1:20, más preferiblemente entre 3:1 y 1:7 y en particular entre 2:1 y 1:5, y especialmente entre 1:2 y 1:4.

El agente de extracción que se usa en la fase (i) del método según la presente invención preferiblemente comprende (1) una amina y (2) un hidrocarburo. El agente de extracción preferiblemente también comprende (3) un alcohol y/o una acetona. Además se ha encontrado que también se pueden conseguir buenos resultados con éter isopropílico, como está descrito por ejemplo en US 1,906,068, que está aquí registrado a modo de referencia. Como ha sido observado, las condiciones bajo las cuales se realiza la fase (i) del método según la invención son varias. Si el agente de extracción no contiene alcohol ni acetona, la fase (i) es preferiblemente realizada a presión atmosférica y a una temperatura de 60º a 100ºC. De lo contrario, la fase (i) es preferiblemente realizada a presión atmosférica y a una temperatura de 0º a 60ºC, en particular a una temperatura de 10º y 50ºC.

La amina es preferiblemente una amina terciaria con al menos 18 átomos de carbono y preferiblemente contiene de 24 a 42 átomos de carbono. Si el agente de extracción contiene un alcohol, lo cual es preferible, el alcohol es un C_{8}-C_{12} alcohol.

El hidrocarburo es preferiblemente una fracción de petróleo que consiste en alcanos saturados y preferiblemente tiene un punto de inflamabilidad de al menos 40ºC, más preferiblemente de al menos 70ºC y en particular un punto de inflamabilidad de al menos 90ºC. Un punto de inflamabilidad más alto tiene la ventaja de que requisitos de seguridad menos rigurosos necesitan ser establecidos para el equipamiento usado en la fase (a). La gama de ebullición del hidrocarburo es preferiblemente 150º a 275ºC, en particular 170º a 260ºC. El hidrocarburo es en particular Isopar K^{TM} o Isopar M^{TM}.

El agente de extracción preferiblemente contiene del 40 al 75% en peso (1), del 5 al 60% en peso (2) y del 0 al 25% en peso (3), y en particular del 45 al 55% en peso (1), del 45 al 55% en peso (2) y del 0 al 10% en peso (3).

La Fase (b) del método según la invención es preferiblemente realizada en uno o más evaporadores de película descendente y/o evaporadores de película fina y/o evaporadores de película untada, con la fase (b) preferiblemente siendo realizada a presión atmosférica a una presión de 0,1 bar, en particular 0,8 a 0,2 bar y a una temperatura de 25º a 140ºC, más preferiblemente de 40º a 100ºC y en particular 60º a 85ºC. La corriente [2] está preferiblemente a una presión de 0,5 a 1 bar, en particular de 0,7 a 0,9 bar, y a una temperatura de 50º a 100ºC, en particular de 70º a 90ºC.

Las técnicas de cristalización conocidas pueden en principio ser aplicadas en la fase (c). Un ejemplo de tal técnica es la cristalización por fusión (o cristalización por enfriamiento), donde el producto concentrado o destilado, condensado y líquido, que por ejemplo contiene el (S)-\alpha-hidroxiácido o (R)-\alpha-hidroxiácido en un estado fundido, está directamente enfriado, de modo que el (S)- o (R)-\alpha-hidroxiácido se cristaliza. Es preferible mantener la temperatura en la que ocurre la cristalización (la temperatura de cristalización) lo más baja posible, de modo que la formación de oligómeros y polímeros del \alpha-hidroxiácido esté lo más limitada posible.

La cristalización por fusión es un proceso donde un material cristalino es obtenido a partir de una fusión del material que debe ser cristalizado. Esta técnica está por ejemplo descrita con detalle en Kirk-Othmer, Encyclopedia of Chemical Technology, cuarta edición, parte 7, páginas 723-727 (1993), en J.W. Mullin, "Crystallization", tercera edición corregida, Butterworth-Heinemann Ltd., páginas 309-323 (1993) y en J. Ullrich y B. Kallies, Current Topics in Crystal Growth Research, 1 (1994), que han sido registrados en la presente como referencia. La ventaja principal de la cristalización por fusión respecto a la destilación es que se necesita mucha menos energía, porque la entalpía de la fusión de compuestos orgánicos es generalmente inferior a la entalpía de evaporación. Esta ventaja también ocurre con otras técnicas de cristalización, porque la entalpía de cristalización es normalmente inferior a la entalpía de evaporación. Otra ventaja de cristalización por fusión con respecto a la destilación es además que el proceso puede generalmente efectuarse a una temperatura mucho inferior - lo cual es ventajoso cuando el mineral orgánico es térmicamente inestable.

La cristalización por fusión puede llevarse a cabo con la ayuda de una cristalización de la suspensión o una cristalización del estrato, si fuera necesario en combinación con una columna de lavado o una centrifugadora, u otra técnica de purificación. Ejemplos de un equipamiento y procesos adecuados están descritos en Kirk-Othmer, Encyclopedia of Chemical Technology, cuarta edición, parte 7, páginas 723-727 (1993), en J.W. Mullin, "Crystallization", tercera edición corregida, Butterworth-Heinemann Ltd., páginas 309-323 (1993) y J. Ullrich y B. Kallies, Current Topics in Crystal Growth Research, 1 (1994), cuyo contenido ha sido registrado aquí como referencia.

También se ha descubierto que la cristalización de una solución acuosa da resultados óptimos. En este tratamiento de cristalización, la solución de ácido láctico concentrado es diluida con agua y ésta es luego sometida a una o más fases de cristalización por enfriamiento y/o evaporativa. En estas técnicas, el producto concentrado o destilado es directamente enfriado (cristalización por enfriamiento) o concentrado por evaporación de agua (cristalización evaporativa). La fuerza motriz para la cristalización en la técnica de cristalización por enfriamiento es la obtención de sobresaturación en la solución de ácido láctico concentrado reduciendo la temperatura de la solución de ácido láctico concentrado. Como resultado de la temperatura inferior de la solución la solubilidad se reduce y se produce la sobresaturación.

La fuerza motriz para la cristalización en la técnica de cristalización evaporativa es la obtención de sobresaturación en la solución de ácido láctico concentrado por evaporación de agua, como resultado de ello la concentración de la solución aumenta mientras que la temperatura permanece constante. La cristalización del ácido láctico ocurre después durante la evaporación de agua.

Otra técnica de cristalización altamente adecuada es la cristalización adiabática, donde la fuerza motriz para la cristalización es la obtención de la sobresaturación en la solución de ácido láctico concentrado por evaporación del agua sin suministro de calor. La evaporación del agua tiene dos efectos: (a) la temperatura de la solución de ácido láctico concentrado se vuelve inferior y (b) la concentración del ácido aumenta. Ambos efectos llevan a una reducción en la solubilidad y a un aumento en la sobresaturación.

La fase de cristalización (c) es preferiblemente realizada según la invención mediante cristalización adiabática o cristalización por enfriamiento, en particular, mediante cristalización adiabática. Cristales simientes son preferiblemente añadidos a la solución de ácido láctico concentrado en la cristalización.

El ácido láctico que es cristalizado puede después ser separado por los métodos conocidos para la separación líquido-sólido del líquido restante, o agua madre.

Ejemplos de técnicas de separación adecuadas para separar los cristales de ácido láctico del agua madre son el centrifugado, la decantación, la filtración, la separación mediante una o más columnas de lavado, o una combinación de dos o más de estas técnicas. En el contexto de la invención se ha descubierto que el centrifugado y la separación con una o más columnas de lavado es particularmente apropiado.

El agua madre que es obtenido además contiene cantidades considerables de ácido láctico. Para una gestión óptima del proceso es en consecuencia preferible retroalimentar este agua madre en el proceso.

Después del aislamiento, los cristales de ácido láctico obtenidos son directamente disueltos en un solvente adecuado, normalmente agua, para prevenir que ocurra la coagulación de los cristales de ácido láctico higroscópico. La concentración de la solución de ácido láctico así obtenida puede en principio tener cualquier concentración deseada. En la práctica normalmente ésta variará del 30 al 95%. Las concentraciones que ocurren comúnmente en el mercado son del 80-90%.

La invención proporciona un \alpha-hidroxiácido o una solución de \alpha-hidroxiácido con una pureza quiral de al menos el 99% y un color de no más de 10 unidades APHA, con el \alpha-hidroxiácido o la solución de \alpha-hidroxiácido con un olor aceptable, en particular para aplicaciones farmacéuticas. En el caso de una solución de \alpha-hidroxiácido el solvente es preferiblemente agua. La pureza quiral, si fuera aplicable, es preferiblemente al menos del 99%, en particular al menos del 99,5%, que corresponde al exceso enantiomérico (ee) del 99% o mayor. Más preferible es ácido láctico, o la solución del mismo, cuya pureza quiral es al menos del 99,8% (es decir, al menos del 99,6% ee).

El \alpha-hidroxiácido o la solución de \alpha-hidroxiácido también reúne los requisitos siguientes:

\Box: contenido de alcohol: no más de 250 ppm (alcohol es metanol, etanol u otro alcohol, como alcohol como tal o en forma de un lactato).

\Box: nitrógeno total: no más de 5 ppm.

\Box: azúcar total: no más de 100 ppm.

\Box: ácidos orgánicos (aparte del ácido láctico): no más de 250 ppm.

En cuanto al olor, el \alpha-hidroxiácido o la solución de \alpha-hidroxiácido posee una mejora considerable para la aplicación en alimentos y una pureza química mayor que los productos según la técnica anterior.

El \alpha-hidroxiácido puede ser tanto (S)-\alpha-hidroxiácido como (R)-\alpha-hidroxiácido, dependiendo del microorganismo usado en la fermentación.

Por su elevada pureza quiral el (S)-\alpha-hidroxiácido y el (R)-\alpha-hidroxiácido o las soluciones de los mismos pueden de manera muy adecuada ser aplicadas para la síntesis quiral. El (S)-\alpha-hidroxiácido quiralmente puro o las soluciones del mismo son también muy adecuadas para ser aplicadas en preparaciones farmacéuticas.

La invención está ahora ilustrada mediante el ejemplo siguiente.

Ejemplo 1

Una solución de ácido (S)-láctico obtenido a escala industrial con el método que está descrito en la solicitud de patente holandesa 1013265 se usa como la materia prima. Este método comprende la fermentación en ácido láctico, tratamiento del medio de fermentación por acidificación y eliminación de las sales así formadas. Esto da una solución de ácido láctico que es luego sometida a una fase de extracción de acuerdo con la fase (a) del método según la presente invención. Después de la extracción, la solución es tratada con carbón activo para eliminar cualquier agente de extracción presente. Las propiedades de la solución de ácido láctico fueron las siguientes:

2

La solución es luego concentrada usando un destilador de corto recorrido KDL-4 (condiciones: baño de aceite 130ºC, nivel de alimentación 10 ml/min, presión 100 mbar, velocidad del rotor 250 r.p.m., el agua de enfriamiento es agua del grifo). La concentración de ácido láctico del depósito fue aproximadamente el 91% en peso, calculado en función del depósito.

La cristalización fue realizada de la manera siguiente. 327 g del ácido láctico concentrado fueron puestos en un matraz de tres cuellos de fondo redondo y el matraz fue colocado en un baño con termostato. A 31ºC la solución fue inoculada con 0,12 g de una suspensión de cristales de ácido láctico muy pequeños. El matraz fue enfriado a 30ºC, mientras que se agitaba, y los cristales simientes fueron dejados crecer durante 20 min a esta temperatura. La suspensión fue adicionalmente enfriada como sigue: de 30º a 26ºC en 2 horas, seguido de enfriamiento a 15ºC en 3 horas. Después de la cristalización, la suspensión fue centrifugada (centrifugadora de laboratorio Sieva, Hermle), dando 150 g de cristales de ácido láctico. Esto significa que el rendimiento es del 54% (calculado en función del ácido láctico). Los cristales fueron disueltos en una pequeña cantidad de agua, dando una solución del 90% en peso de ácido láctico. El color (fresco) fue 8 APHA y 15 APHA (después del calentamiento), respectivamente.

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Referencias citadas en la descripción Esta lista de referencias citada por el solicitante ha sido recopilada exclusivamente para la información del lector. No forma parte del documento de patente europea. La misma ha sido confeccionada con la mayor diligencia; la OEP sin embargo no asume responsabilidad alguna por eventuales errores u omisiones. Patentes citadas en la descripción

\bullet NL 1013265 [0005] [0057]

\bullet NL 1013682 [0005]

\bullet DE 593657 [0006]

\bullet EP 563455 A [0010]

\bullet EP 552255 A [0012]

\bullet DE 2810975 A [0012]

\bullet WO 0056693 A [0013] [0015] [0018] [0018] [0018]

\bullet US 1906068 A [0035]

\newpage

Bibliografía distinta de patentes citada en la descripción

\bulletUllmans Encyklopädie der Technischen Chemie 1979. vol. 17, 1-7 [0005]

\bullet H. BENNINGA. History of Lactic Acid Making Kluwer Academic Publishers 1990. [0005]

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\bulletThe Merck Index, Merck & Co., Inc. 1989. 842- [0005]

\bulletRömmp Chemie Lexicon G. Thieme Verlag 1991. vol. 4, 2792-2893 [0005]

\bullet H. BORSOOK; H. M. HUFFMAN Y-P. LIU. J. Biol. Chem., 1933, vol. 102, 449-460 [0007]

\bullet L.B. LOCKWOOD D.E. YODER M. ZIENTY. Ann. N.Y. Acad. Sci., 1965, vol. 119, 854- [0008]

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\bullet T.S. ING A.W. YU V. NAGARAJA N. A. AMIN S. AYACHE V. C. GANDHI J. T. DAUGIRDAS. Int. J. Artif. Organs, 1994, vol. 17, 70-73 [0010]

\bullet A. SCHOUTEN J.A. KANTERS J. VAN KRIEKEN. J. Mol. Struct., 1994, vol. 323, 165-168 [0010]

\bulletKIRK-OTHMER. Encyclopedia of Chemical Technology, 1993, vol. 7, 723-727 [0041] [0042]

\bullet J.W. MULLIN. Crystallization, 1993, 309-323 [0041] [0042]

\bullet J. ULLRICH B. KALLIES. Current Topics in Crystal Growth Research, 1994, vol. 1, [0041] [0042].

Claims

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```
1. Método para la purificación de un \alpha-hidroxiácido a escala industrial el \alpha-hidroxiácido siendo producido por fermentación, dicho método implica:

(a)

someter una corriente acuosa que contiene principalmente \alpha-hidroxiácido [1] a una fase de extracción, con la formación de una fase acuosa que contiene principalmente \alpha-hidroxiácido [2], la fase (a) comprende las siguientes fases de componente:

(i)

someter una corriente acuosa que contiene principalmente \alpha-hidroxiácido [1] a una primera fase de extracción, donde la corriente acuosa que contiene principalmente \alpha-hidroxiácido [1] es puesta en contacto con una corriente que es principalmente insoluble en agua y que contiene un agente de extracción [5], con la formación de una fase orgánica que contiene principalmente \alpha-hidroxiácido y agente de extracción [6] y una primera fase acuosa que contiene principalmente contaminantes [7], y

(ii)

someter la fase orgánica que contiene principalmente \alpha-hidroxiácido y agente de extracción [6] a una segunda fase de extracción, donde la fase orgánica que contiene principalmente \alpha-hidroxiácido y agente de extracción [6] es puesta en contacto con una corriente acuosa [8], con la formación de una fase acuosa que contiene principalmente \alpha-hidroxiácido [2] y una fase orgánica que contiene principalmente agente de extracción [9], con la fase orgánica que contiene principalmente agente de extracción [9] siendo devuelta a la fase (i).

(b)

concentrar la fase acuosa que contiene principalmente \alpha-hidroxiácido [2] mediante evaporación del agua bajo presión reducida, con la formación de una solución de \alpha-hidroxiácido concentrado en agua [3], y

(c)

someter la solución de \alpha-hidroxiácido concentrado [3] a una cristalización, con formación de \alpha-hidroxiácido puro [4], donde

(i)

la solución de \alpha-hidroxiácido concentrado [3] está directamente enfriada en un dispositivo de cristalización por fusión, y/o

(ii)

la solución de \alpha-hidroxiácido concentrada [3] es diluida con agua y se obtiene la cristalización en uno o más dispositivos de cristalización por enfriamiento y/o dispositivos de cristalización evaporativa, y/o

(iii)

la cristalización es obtenida en uno o más dispositivos de cristalización adiabática.
2. Método según la reivindicación 1, donde el \alpha-hidroxiácido es ácido láctico o ácido glicólico.
3. Método según la reivindicación 2, donde el \alpha-hidroxiácido es ácido láctico.
4. Método según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la fase acuosa que contiene principalmente \alpha-hidroxiácido [2] contiene del 0,1 al 25% en peso de \alpha-hidroxiácido y tiene un color de no más de 100 unidades APHA.
5. Método según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la fase acuosa que contiene principalmente \alpha-hidroxiácido [2] tiene un color de no más de 100 unidades APHA.
6. Método según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la fase acuosa que contiene principalmente \alpha-hidroxiácido [2] contiene del 30 al 80% en peso de \alpha-hidroxiácido, calculado en función de la corriente entera, esta corriente teniendo un color que no tiene más de 200 unidades APHA, donde la fase (a) comprende las fases de componente siguientes:

(i)

someter una corriente acuosa que contiene principalmente \alpha-hidroxiácido [1] a una primera fase de extracción, donde la corriente acuosa que contiene principalmente \alpha-hidroxiácido [1] es puesta en contacto con una corriente que es principalmente insoluble en agua y que contiene un agente de extracción [5], con la formación de una fase orgánica que contiene principalmente \alpha-hidroxiácido y agente de extracción [6] y una primera fase acuosa que contiene principalmente contaminantes [7], y

(ii)

someter la fase orgánica que contiene principalmente \alpha-hidroxiácido y agente de extracción [6] a una segunda fase de extracción, donde la fase orgánica que contiene principalmente \alpha-hidroxiácido y agente de extracción [6] es puesta en contacto con una corriente acuosa [8], con la formación de una fase acuosa que contiene principalmente \alpha-hidroxiácido [2] y una fase orgánica que contiene principalmente agente de extracción [9], la fase orgánica que contiene principalmente agente de extracción [9] siendo devuelta a la fase (i).
7. Método según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la fase orgánica que contiene principalmente \alpha-hidroxiácido y agente de extracción [6] es sometida a una fase de lavado con agua antes de la fase (ii), con la formación de una fase acuosa que contiene principalmente contaminantes [10].
```
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```
8. Método según la reivindicación 8, donde la fase acuosa que contiene principalmente contaminantes [10] es retroalimentada en el proceso antes de la fase (a).
9. Método según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la fase (i) se realiza a la presión atmosférica y a una temperatura de 0º a 60ºC.
10. Método según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la fase (i) se realiza a la presión atmosférica y una temperatura de 60º a 100ºC.
11. Método según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la proporción volumétrica de la corriente acuosa que contiene principalmente \alpha-hidroxiácido [1] y la corriente principalmente insoluble en agua que contiene el agente de extracción [5] es entre 20:1 y 1:20.
12. Método según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la fase (ii) se realiza a una presión de 1 a 10 bar y a una temperatura de 100ºC a 180ºC.
13. Método según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la proporción volumétrica de la fase orgánica que contiene principalmente \alpha-hidroxiácido y agente de extracción [6] y la corriente acuosa [8] es entre 20:1 y 1:20.
14. Método según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el agente de extracción comprende (1) una amina y (2) un hidrocarburo.
15. Método según la reivindicación 15, donde el agente de extracción comprende (3) un alcohol y/o una acetona.
16. Método según la reivindicación 16, donde el agente de extracción contiene del 40 al 75% en peso (1), del 5 al 60% en peso (2) y del 0 al 25% en peso (3).
17. Método según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la solución de \alpha-hidroxiácido concentrado [3] tiene un contenido de ácido total de al menos el 70% en peso y un contenido monomérico de \alpha-hidroxiácido de al menos el 70% en peso, calculado en función de la corriente de alimentación entera, y si fuera aplicable, una proporción de enantiómeros de \alpha-hidroxiácido no igual a 1.
18. Método según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la fase (b) se realiza en uno o más evaporadores de película descendente y/o evaporadores de película fina y/o evaporadores de película untada.
19. Método según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la fase (b) se realiza a una presión de presión atmosférica a 0,1 bar y a una temperatura de 25º a 140ºC.
20. Método según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la fase de cristalización (c) se realiza en uno o más dispositivos de cristalización por enfriamiento, dispositivos de cristalización evaporativa y/o dispositivos de cristalización adiabática.
21. Método según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el flujo del producto de la fase de cristalización (c) es separada en un agua madre y cristales de \alpha-hidroxiácido mediante una separación líquido-sólido, preferiblemente por centrifugado o separación con una o más columnas de lavado.
22. Método según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde, si fuera aplicable, la pureza quiral del hidroxiácido monomérico presente en la corriente acuosa que contiene principalmente \alpha-hidroxiácido [1] es al menos del 90%, preferiblemente al menos del 95%.