ES2302830T3 - Derivados de 4-amino-6-fenil-pirrolo(2,3-d)pirimidina. - Google Patents

Derivados de 4-amino-6-fenil-pirrolo(2,3-d)pirimidina. Download PDF

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Abstract

Un compuesto de fórmula I (Ver fórmula) en donde R1 y R2 son cada uno independientemente del otro hidrógeno, alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, N,N-dialquilamino inferior-alquilo inferior, morfolinil-alquilo inferior, tetrahidropiranilo, o un radical de la fórmula R4-Y-(C=Z) en donde R4 es di-alquilamino inferior, pirrolidinilo, piperidilo, alquilo inferior-piperazinilo, morfolinilo o piridilo, Y no está presente o alquilo inferior y Z es oxígeno, con la condición que R1 y R2 no son ambos hidrógeno; R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual ellos se adhieren forman un radical seleccionado del grupo que consiste de pirrolidinilo, piperidilo, alquilo inferior-piperazinilo, di-alquilo inferior-piperazinilo y morfolinilo; R3 es fenilo, benzodioxolilo, piridilo sustituido por hidroxi o alcoxi inferior, indolilo sustituido por halógeno y alquilo inferior, o fenilo sustituido por uno o más radicales seleccionados independientemente de otro del grupo que consiste de alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, halógeno y benciloxi; G es -CH2-; Q es -NH-; y X no está presente, -CH2- o -CH(CH3)-, con la condición que piridilo sustituido o indolilo R3 se une por vía de un átomo de carbono al anillo si X no está presente; en donde el sufijo "inferior " denota un radical que tiene hasta e incluye un máximo de 4 átomos de carbono; o una sal de estos.

Description

Derivados de 4-amino-6-fenil-pirrolo[2,3-d]pirimidina.
La invención se relaciona con derivados de 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina y con procesos para la preparación de los mismos, con composiciones farmacéuticas que comprenden tales derivados y con el uso de tales derivados solos o en combinación con uno o más de otros compuestos farmacéuticamente activos para la preparación de composiciones farmacéuticas para el tratamiento especialmente de una enfermedad proliferativa, tal como un tumor.
La invención se relaciona con derivados de 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina de Fórmula I
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en donde
R_{1} y R_{2} cada uno son independientemente el uno del otro hidrógeno, alquilo inferior, N,N-di-alquilamino inferior-alquilo inferior, morfolinilo-alquilo inferior, tetrahidropiranilo, o un radical de la Fórmula R_{4}-Y-(C=Z)- en donde R_{4} es di-alquilamino inferior, pirrolidinilo, piperidilo, alquilo inferior-piperazinilo, morfolinilo o piridilo, Y no está presente o el alquilo inferior y Z son oxígeno, con la condición que R_{1} y R_{2} no son hidrógeno; o
R_{1} y R_{2} junto con el átomo de nitrógeno al que ellos están adheridos forman un radical seleccionado del grupo que consiste de pirrolidinilo, piperidilo, alquilo inferior-piperazinilo, di-alquilo inferior-piperazinilo y morfolinilo;
R_{3} es fenilo, benzodioxolilo, piridilo sustituido por hidroxi o alcoxi inferior, indolilo sustituido por halógeno y alquilo inferior, o fenilo sustituido por uno o más radicales seleccionados independientemente el uno del otro del grupo que consiste de alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, halógeno y benciloxi;
G es -CH_{2}- o -C(=O)-;
Q es -NH- o -O-, con la condición que Q es -O- si G es -C(=O)-; y
X no está presente -CH_{2}- o -CH(CH_{3})-, con la condición que el piridilo sustituido o indolilo R_{3} se une por vía de un átomo de carbono del anillo si X no está presente,
En donde el sufijo "inferior" denota un radical que tiene hasta e incluye un máximo de 4 carbonos, o una sal de este.
Los términos generales utilizados aquí anteriormente y en adelante tienen preferiblemente dentro del contexto de esta descripción los siguientes significados, a menos que se indique otra cosa:
Cuando se utiliza la forma plural para los compuestos, sales, y similares, esto también significa un compuesto sencillo, sal, o similar.
Cuando los compuestos de la Fórmula I se mencionan que pueden formar tautómeros, significa que también incluye los tautómeros de tales compuestos de la Fórmula I. En particular, el tautomerismo ocurre por ejemplo para compuestos de la Fórmula I que contienen un radical 2-hidroxi-piridilo (ver por ejemplo radical R_{3} de los ejemplos mencionados adelante 115-120). En tales compuestos el radical 2-hidroxi-piridilo también puede estar presente como pirid-2(1H)-on-ilo.
Los átomos de carbono asimétricos de un compuesto de la Fórmula I que están opcionalmente presentes pueden existir en la configuración (R), (S) o (R,S), preferiblemente en la configuración (R) o (S). Los sustituyentes en un enlace doble o en un anillo pueden estar presentes en la forma cis-(=Z-) o trans (=E-). Los compuestos así pueden estar presentes como mezclas de isómeros o preferiblemente como isómeros puros.
El alquilo contiene preferiblemente hasta 20 átomos de carbono y es más preferiblemente alquilo inferior.
El sufijo "inferior" denota un radical que tiene hasta e incluye un máximo de 7, especialmente hasta e incluye un máximo de 4 átomos de carbono, los radicales en cuestión son ramificados o no ramificados con una o múltiples ramificaciones.
El alquilo inferior es, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo o n-heptilo.
Alquilo R_{1} y R_{2} independientemente el uno del otro son preferiblemente metilo, etilo, isopropilo o terc-butilo, especialmente metilo o etilo.
El alquilo inferior Y es preferiblemente metilo, etilo o propilo.
El alcoxi inferior es por ejemplo etoxi o metoxi, especialmente metoxi.
Alquilo sustituido es preferiblemente alquilo inferior como se definió anteriormente en donde uno o más, preferiblemente uno, de los sustituyentes pueden estar presentes, tal como por ejemplo amino, N-alquilamino inferior, N,N-di-alquilamino inferior, N-alcanoilamino inferior, N,N-di-alcanoilamino inferior, hidroxi, alcoxi inferior, alcanoilo inferior, alcanoiloxi inferior, ciano, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, carbamoilo, N-alquilo inferior-carbamoilo, N,N-di-alquilo inferior-carbamoilo, amidino, guanidino, ureido, mercapto, alquiltio inferior, halógeno o un radical heterocíclico.
El Alquilo sustituido R_{1} y R_{2} son independientemente el uno del otro preferiblemente hidroxi-alquilo inferior, N,N-di-alquilamino inferior-alquilo inferior o morfolinil-alquilo inferior. Preferiblemente el cicloalquilo R_{1} o R_{2} sustituido o no sustituido contiene de 3 a 20 átomos de carbono y es especialmente no sustituido o también el cicloalquilo C_{3}-C_{6} sustituido en donde los sustituyentes se seleccionan de por ejemplo alquilo inferior sustituido o no sustituido, amino, N-alquilamino inferior, N,N-di-alquilamino inferior, N-alcanoilamino inferior, N,N-di-alcanoilamino inferior, hidroxi, alcoxi inferior, alcanoilo inferior, alcanoiloxi inferior, ciano, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, carbamoilo, N-alquilo inferior-carbamoilo, N,N-di-alquilo inferior-carbamoilo, amidino, guanidino, ureido, mercapto, alquiltio inferior, halógeno o un radical heterocíclico.
Amino mono- o disustituido es amino sustituido por uno o dos radicales seleccionados independientemente el uno del otro por ejemplo alquilo inferior sustituido o no sustituido.
Amino R_{4} disustituido es preferiblemente N,N-di-alquilamino inferior, especialmente N,N-dimetilamino o N,N-dietilamino.
Un radical heterocíclico contiene especialmente hasta 20 átomos de carbono y es preferiblemente un radical monocíclico saturado o insaturado que tiene de 4 o 8 miembros de anillo y de 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan preferiblemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, o un radical bi- o tri-cíclico en donde, por ejemplo, uno o dos radicales carbocíclicos, tal como por ejemplo radicales benceno, se hibridan (fusionan) al radical monocíclico mencionado. Si un radical heterocíclico contiene un radical carbocíclico fusionado entonces el radical heterocíclico también se puede adherir al resto de la molécula de la Fórmula I por vía de un átomo del anillo de radical carbocíclico fusionado al radical heterocíclico (que incluye los radicales carbocíclicos fusionados si están presentes) se sustituyen opcionalmente por uno o más, preferiblemente por uno o dos, radicales tal como por ejemplo alquilo inferior sustituido o no sustituido, amino, N-alquilamino inferior, N,N-di-alquilamino inferior, N-alcanoilamino inferior, N,N-di-alcanoilamino inferior, hidroxi, alcoxi inferior, alcanoilo inferior, alcanoiloxi inferior, ciano, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, carbamoilo, N-alquilo inferior-carbamoilo, N,N-di-alquilo inferior-carbamoilo, amidino, guanidino, ureido, mercapto, alquiltio inferior, o halógeno. Más preferiblemente un radical heterocíclico es pirrolidinilo, piperidilo, alquilo inferior-piperazinilo, di-alquilo inferior-piperazinilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo, piridilo, piridilo sustituido por hidroxi o alcoxi inferior, o benzodioxolilo, especialmente pirrolidinilo, piperidilo, alquilo inferior-piperazinilo, di-alquilo inferior-piperazinilo o morfolinilo.
Un radical heterocíclico R_{1} o R_{2} es como se definió anteriormente para un radical heterocíclico con la condición que se une al resto de la molécula de Fórmula I por vía de un átomo de carbono del anillo. Preferiblemente un radical heterocíclico R_{1} o R_{2} es el alquilo inferior-piperazinilo o especialmente preferido tetrahidropiranilo. Si uno de los dos radicales R_{1} y R_{2} representa un radical heterocíclico, el otro es preferiblemente hidrógeno.
Un radical heterocíclico R_{3} es como se definió anteriormente para un radical heterocíclico con la condición que se une a Q por vía de un átomo de carbono del anillo si X no está presente. Preferiblemente un radical heterocíclico R_{3} es benzodioxolilo, piridilo sustituido por hidroxi o alcoxi inferior, o especialmente preferido indolilo sustituido por halógeno y el alquilo inferior. Si R_{3} es piridilo sustituido por hidroxi entonces el grupo hidroxi se une preferiblemente al átomo de carbono del anillo adyacente al átomo de nitrógeno del anillo.
Un radical heterocíclico R_{4} es como se definió anteriormente para un radical heterocíclico y es preferiblemente pirrolidinilo, piperidilo, alquilo inferior-piperazinilo, morfolinilo o piridilo. Si R_{1} y R_{2} junto con el átomo de nitrógeno al que ellos están adheridos forman un radical heterocíclico, el radical heterocíclico es como se definió anteriormente para un radical heterocíclico y representa preferiblemente pirrolidinilo, piperidilo, alquilo inferior-piperazinilo, di-alquilo inferior-piperazinilo o morfolinilo.
Un radical R_{3} aromático sustituido o no sustituido tiene hasta 20 átomos de carbono y es sustituido o no sustituido, por ejemplo en cada caso fenilo sustituido o no sustituido.
Preferiblemente un radical R_{3} aromático no sustituido es fenilo. Un radical R_{3} aromático sustituido es preferiblemente fenilo sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente el uno del otro del grupo que consiste de alquilo inferior sustituido o no sustituido, amino, N-alquilamino inferior, N,N-di-alquilamino inferior, N-alcanoilamino inferior, N,N-di-alcanoilamino inferior, hidroxi, alcoxi inferior, alcanoilo inferior, alcanoiloxi inferior, ciano, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, carbamoilo, N-alquilo inferior-carbamoilo, N,N-di-alquilo inferior-carbamoilo, amidino, guanidino, ureido, mercapto, alquiltio inferior y halógeno. Más preferiblemente un radical R_{3} aromático sustituido es fenilo sustituido por uno o más radicales seleccionados independientemente el uno del otro del grupo que consiste de alquilo inferior, amino, hidroxi, alcoxi inferior, halógeno y benciloxi.
Halógeno es principalmente flúor, cloro, bromo o yodo, especialmente flúor, cloro o bromo.
Alquileno C_{1}-C_{7} puede ser ramificado o no ramificado y es en particular Alquileno C_{1}-C_{3.}
El G Alquileno C_{1}-C_{7} es preferiblemente Alquileno C_{1}-C_{3}, más preferiblemente metileno (-CH_{2}-).
Si G no es alquileno C_{1}-C_{7} este preferiblemente representa -C(=O)-.
X Alquileno C_{1}-C_{7} es preferiblemente Alquileno C_{1}-C_{3}, más preferiblemente metileno (-CH_{2}-) o etan-1,1-diil (-CH(CH_{3})-).
Q es preferiblemente -NH-.
Z es preferiblemente oxígeno o azufre, más preferiblemente oxígeno.
Las sales son especialmente las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de Fórmula I.
Tales sales se forman, por ejemplo, como sales de adición ácida, preferiblemente con ácidos orgánicos o inorgánicos, de los compuestos de Fórmula I con un átomo de nitrógeno básico, especialmente las sales farmacéuticamente aceptables. En la presencia de radicales cargados negativamente, tal como carboxi o sulfo, las sales también se pueden formar con bases, por ejemplo metales o sales de amonio, tal como metales álcali o sales de metales alcalinotérreos, o sales de amonio con amonio o aminas orgánicas adecuadas, tal como monoaminas terciarias.
En la presencia de un grupo básico y un grupo ácido en la misma molécula, un compuesto de Fórmula I también puede formar sales internas.
Para propósitos de purificación o aislamiento también es posible utilizar sales farmacéuticamente inaceptables, por ejemplo picratos o percloratos. Solo las sales farmacéuticamente aceptables o los compuestos libres (si surge la ocasión, en la forma de composiciones farmacéuticas) logran uso terapéutico, y estas son por lo tanto preferidas.
En vista de la cercana relación entre los compuestos novedosos en la forma libre y en la forma de sus sales, que incluyen aquellas sales que se pueden utilizar como intermedios, por ejemplo en la purificación o identificación de los compuestos novedosos, cualquier referencia anterior y posterior a los compuestos libres se entiende que también se refiere a las correspondiente sales, según sea apropiado y conveniente.
Los compuestos de la Fórmula I tienen propiedades farmacológicamente útiles, valiosas. En particular ellas exhiben actividad inhibidora específica que son de interés farmacológico. Ellas son especialmente efectivas como inhibidoras de la proteína tirosina cinasa y/o (adicionalmente) como inhibidoras de la serina/treonina proteína cinasas; ellas exhiben, por ejemplo, poderosa inhibición de la actividad tirosina cinasa del receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGF-R) y de la cinasa ErbB-2. Estos dos receptores de proteína tirosina cinasa, junto con sus miembros de familia ErbB-3 y ErbB-4, juegan un papel clave en la transmisión de señal en un gran número de células de mamífero, que incluyen células humanas, especialmente células epiteliales, células del sistema inmune, y células del sistema nervioso central y periférico. Por ejemplo, en varios tipos celulares, la activación inducida por EGF de la proteína tirosina cinasa asociada con receptor es un pre-requisito para la división celular y por lo tanto para la proliferación de la población celular. De manera más importante, la sobre expresión del EGF-R (HER-1) y/o ErbB-2 (HER-2) se ha observado en fracciones sustanciales de muchos tumores humanos. El EGF-R, por ejemplo, se ha encontrado que se sobre expresa en cánceres de pulmón de célula no pequeña, carcinoma escamoso (cabeza y cuello), cáncer de mama, gástrico, de ovario, de colón y próstata así como también en gliomas. El ErbB-2 se encuentra que se sobre expresa en carcinoma escamoso (cabeza y cuello), cánceres de mama, gástrico, y de ovario así como también en
gliomas.
Adicionalmente para inhibir la actividad de la tiriosona cinasa EGF-R, los compuestos de Fórmula I también inhiben cantidades variantes de otras proteínas tirosina cinasa que están involucradas en la transducción de señal mediada por factores tróficos, especialmente la familia del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) (por ejemplo KDR, Flt-1, Flt-3) pero también abl cinasa, especialmente dabl, las cinasas de la familia de Src, especialmente c-Src, Lck y Fyn, los otros miembros de la familia del receptor EGF tal como ErbB-3 (HER-3) y ErbB4 (HER-4), CSF-1, Kit, receptor FGF y las cinasas dependientes de ciclina CDK1 y CDK2, todos los cuales juegan un papel en la regulación del crecimiento y la transformación en células de mamífero, que incluyen células humanas.
La inhibición de la actividad de la tirosina cinasa EGF-R se puede demostrar utilizando métodos conocidos, por ejemplo utilizando el dominio intracelular recombinante del receptor EGF [EGF-R ICD; ver, por ejemplo, E. McGlynn et al., Europ. J. Biochem. 207, 265-275 (1992)]. Comparado con el control sin inhibidor, los compuestos de Fórmula I inhiben la actividad de la enzima al 50% (IC_{50}), por ejemplo en una concentración de entre 0.0005 a 0.5 \muM, especialmente de 0.001 a 0.1 \muM.
Así como también o en cambio de inhibir la actividad de la tirosina cinasa EGF-R, los compuestos de Fórmula I también inhiben otros miembros de esta familia de receptores, como ErbB-2. La actividad inhibidora (IC_{50}) está aproximadamente en el rango de 0.001 a 0.5 \muM. La inhibición de la tirosina cinasa ErbB-2 (HER-2) se puede determinar, por ejemplo, de forma análoga al método utilizado para la proteína tirosina cinasa EGF-R [ver C. House et al., Europ. J. Biochem. 140, 363-367 (1984)]. La cinasa ErbB-2 se puede aislar, y su actividad determinar, por medio de protocolos conocidos per se, por ejemplo de acuerdo con T. Akiyama et al., Science 232, 1644 (1986).
De manera sorprendente, los compuestos de Fórmula I especialmente también inhiben la actividad tirosina cinasa de la familia del receptor VEGF de una forma muy potente. Los compuesto de la presente invención son por lo tanto inhibidores duales muy efectivos de los miembros de la familia del receptor EGF- y VEGF. Para la inhibición del KDR y Flt-1 y la inhibición de la proliferación inducida por factor de crecimiento de HUVECS ver J. Wood et al., Cancer Res. 60, 2178-2189 (2000). Los compuestos de Fórmula I inhiben por ejemplo la actividad de la tirosina cinasa KDR con un IC_{50} de de aproximadamente 1 nM a aproximadamente 1 \muM, especialmente de aproximadamente 5 nM a aproximadamente 0.5 \muM.
La acción de los compuestos de Fórmula I sobre la fosfrilación inducida por EGF-del EGF-R se pueden determinar en la línea celular de carcinoma epitelial A431 humana por medio de un ELISA que se describe en U. Trinks et al., J. Med. Chem. 37:7, 1015-1027 (1994). En esa prueba (EGF-R ELISA) los compuestos de Fórmula I exhiben un IC_{50} de aproximadamente 0.001 a 1 \muM.
Los compuestos de Fórmula I inhiben de forma potente el crecimiento de carcinoma de pulmón de célula no pequeña de NCl-H596 que sobre expresan EGF-R [ver por ejemplo W. Lei, et al., Anticancer Res. 19(1A), 221-228 (1999)] en un IC_{50} de aproximadamente 0.01 a 1 \muM. En el mismo rango de actividad, los compuestos de Fórmula I también inhiben de forma potente el crecimiento de células de cáncer de mama humana BT474 que sobre expresan ErbB-2. Los procedimientos de prueba se adaptan de T. Meyer et al., Int. J. Cancer 43, 851 (1989). La actividad inhibidora de los compuestos de Fórmula I se determina, brevemente, como sigue: las células NCl-H596 (10 000/microtítulo placa pozol) se transfieren a placas de microtítulo de 96 pozos. Los compuestos de prueba [disueltos en dimetil sulfóxido (DMSO)] se agregan en serie de concentraciones (series de dilución) en tal una forma que la concentración final de DMSO no es mayor de 1% (v/v). Después de la adición, las placas se incuban durante tres días durante el cual los cultivos de control, sin compuesto de prueba son capaces de experimentar por lo menos tres ciclos de división celular. El crecimiento de las células NCl-H596 se mide por medio de tinte azul de metileno: después de la incubación las células se fijan con glutaraldehído, se lavan con agua y se tiñen con 0.05% de azul de metileno. Después de una etapa de lavado se eluye el tinte con 3% de HCl y la se mide la densidad óptica (OD) por pozo de la placa de microtítulo utilizando un Titertek Multiskan (Titertek, Huntsville, Ala., USA) a 665 nm. Se determinan los valores IC_{50} mediante un sistema asistido por computador utilizando la Fórmula:
IC_{50} = [(OD_{prueba}-OD_{inicio})/(OD_{control}-OD_{inicio})]\ x\ 100
El valor IC_{50} en aquellos experimentos se da como la concentración del compuesto de ensayo en cuestión que resulta en un conteo celular que es 50% menor que aquel obtenido utilizando el control sin inhibidor. Los compuestos de la Fórmula I exhiben actividad inhibidora con un IC_{50} en el rango de aproximadamente 0.01 a 1 \muM. Los compuestos de Fórmula I exhiben inhibición del crecimiento de la célula de tumor también in vivo, como se muestra, por ejemplo, por la prueba descrita adelante: la prueba se basa en la inhibición del crecimiento de la línea celular NCl-H596 de carcinoma escamoso de pulmón humano [ATCC HTB 178; American Type Culture Collection, Rockville, Md., USA; ver Santon, J. B., et al., Cancer Research 46, 4701-4705 (1986) y Ozawa, S., et al., Int. J. Cancer 40, 706-710 (1987)], que se transplanta en ratones desnudos BALB/c (Bomholtgard, Dinamarca). Este carcinoma exhibe un crecimiento que se correlaciona con el alcance de la expresión del EGF-R. Los tumores se establecen después de inyección subcutánea (s.c.) de células [un mínimo de 2\times10^{6} células en 100 \mul de salina amortiguada con fosfato (PBS) o medio] en un ratón portador (4-8 ratones). Las inyecciones se hacen s.c. en el flanco izquierdo de la mitad del ratón entre la cola y la cabeza. Los tumores resultantes se pasan en serie durante un mínimo de tres transplantes consecutivos antes del inicio del tratamiento. Durante este tiempo la proporción de crecimiento del tumor se estabiliza. Los tumores no pasan de más de 12 veces. Para los fragmentos de tumor del experimento de terapia de aproximadamente 25 mg se trasplantan s.c. en al flanco izquierdo de los animales utilizando una aguja de trocar de diámetro 13 bajo anestesia Forene® (Abbott, Suiza). El crecimiento del tumor y el peso corporal se monitorean dos veces por semana. Todos los tratamientos se inician cuando el tumor alcanza un volumen de 100 a 250 mm^{3.} Los volúmenes de tumor se calculan utilizando la Fórmula conocida de Longitud\timesDiámetro^{2\times \pi}/6 [ver Evans, B. D., et al., Brit. J. Cancer 45, 466-8 (1982)]. La actividad anti-tumor se expresa como T/C % (incremento medio de los volúmenes de tumor de animales tratados dividido por el incremento medio de los volúmenes de tumor de animales de control multiplicado por 100%). En una dosis de 3 a 100 mg/kg de ingrediente activo, se encuentra distinta inhibición del crecimiento de tumor, por ejemplo valores T/C % de menos de 50.
Los compuestos de Fórmula I pueden inhibir otras proteínas tirosina cinasas que están involucradas en la transmisión de señal mediada por factores tróficos, por ejemplo cinasa abl, tal como especialmente cinasa v-abl (IC_{50} por ejemplo para 0.01 a 5 \muM), cinasas de la familia de las cinasas src, tal como cinasa especialmente c-src (IC_{50} por ejemplo de 0.1 a 10 \muM) y cinasas serina/treonina, por ejemplo proteína cinasa C, todas las cuales están involucradas en la regulación del crecimiento y la transformación en células de mamífero, que incluyen células humanas.
La inhibición mencionada anteriormente de tirosina cinasa de v-abl se determina por métodos de N. Lydon et al., Oncogene Research 5, 161-173 (1990) y J. F. Geissler et al., Cancer Research 52, 4492-4498 (1992). En aquellos métodos se utiliza como sustratos el [Val^{5}]-angiotensina II y [\gamma-^{32P}]-ATP.
Los compuestos de Fórmula I que inhiben la actividad tirosina cinasa del EGF-R o de las otras proteínas tirosina cinasas mencionadas son por lo tanto útiles, por ejemplo, en el tratamiento de tumores malignos o benignos. Los compuestos de la Fórmula I son por ejemplo capaces de inhibir simultáneamente el crecimiento de tumores con actividad EGF-R y/o ErbB-2 desregulada así como también para inhibir la vascularización de tumores sólidos activados por VEGF. Esta actividad combinada conduce a un efecto anti-tumor mejorado (ver también WO 02/41882). Más aún, el uso de un inhibidor dual reduce el riesgo de interacciones droga-droga y reduce adicionalmente la carga de droga total según se compara con una terapia de combinación. Los compuestos de la Fórmula I son capaces de reducir el crecimiento del tumor o efectuar la regresión del tumor y de prevenir la formación de metástasis de tumor y el crecimiento de micrometástasis. Ellas se pueden utilizar especialmente en el caso de hiperproliferación epidérmica (soriasis), en el tratamiento de neoplasias de carácter epitelial, por ejemplo carcinomas mamarios, y en leucemias. Adicionalmente, los compuestos de la Fórmula I se pueden utilizar en el tratamiento de aquellos trastornos del sistema inmune en el cual varios o, especialmente, proteínas cinasa tirosina individuales y/o proteínas cinasa serina/treonina (adicionalmente) están involucradas; los compuestos de la Fórmula I también se pueden utilizar en el tratamiento de aquellos trastornos del sistema nervioso central o periférico en el que la transmisión de señal por varios, o especialmente, una proteína tirosina cinasa única y/o (adicionalmente) proteínas cinasa serina/treonina es/están involucradas.
En general, la presente invención se relaciona con el uso de los compuestos de la Fórmula I para la inhibición de las proteínas cinasas mencionadas anteriormente, en particular con su uso para la inhibición dual de los miembros de la familia de receptor EGF- y VEGF.
Los compuestos de acuerdo con la invención se pueden utilizar solos o en combinación con uno u otros compuestos farmacológicamente activos, por ejemplo junto con inhibidores de las enzimas de síntesis de poliamina, inhibidores de la proteína cinasa C, inhibidores de otras tirosina cinasas, citocinas, reguladores negativos de crecimiento, por ejemplo TGF-\beta o IFN-\beta, inhibidores aromatasa, antioestrógenos y/o drogas citostáticas.
Con los grupos de compuestos de la Fórmula I mencionados aquí anteriormente, las definiciones de sustituyentes de las definiciones generales mencionadas aquí anteriormente se pueden utilizar razonablemente, por ejemplo, para reemplazar más definiciones generales con definiciones más específicas o especialmente con definiciones caracterizadas por ser preferidas.
También se da preferencia especial adicional a un compuesto de Fórmula I, en donde R_{1} y R_{2} cada uno son independientemente el uno del otro hidrógeno, alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior o un radical de la Fórmula R_{4}-Y-(C=Z)- en donde R_{4} es di-alquilamino inferior, pirrolidinilo, piperidilo, alquilo inferior-piperazinilo, morfolinilo o piridilo, Y no está presente o es alquilo inferior y Z es oxígeno, con la condición que R_{1} y R_{2} no son hidrógeno; o
R_{1} y R_{2} junto con el átomo de nitrógeno al que ellos están adheridos forman un radical seleccionado del grupo que consiste de pirrolidinilo, piperidilo, alquilo inferior-piperazinilo, di-alquilo inferior-piperazinilo y morfolinilo;
R_{3} es fenilo, benzodioxolilo, piridilo sustituido por hidroxi o alcoxi inferior, o fenilo sustituido por uno o más radicales seleccionados independientemente el uno del otro del grupo que consiste de alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, halógeno y benciloxi;
G es -CH_{2}-;
Q es -NH-; y
X no está presente o es -CH_{2}- o -CH-(CH_{3})-, con la condición que el piridilo R_{3} sustituido se une por vía de un átomo de carbono del anillo si X no está presente;
En donde el sufijo "inferior" denota un radical que tiene hasta e incluye un mínimo de 4 átomos de carbono o una sal de este.
También se da especial preferencia a un compuesto de Fórmula I, en donde G alquileno C_{1}-C_{7} se adhiere al anillo de fenilo en la posición 3 o 4, más especialmente en la posición 4.
Adicionalmente ser da muy especial preferencia a un compuesto de la Fórmula I mencionada en los ejemplos adelante, o una sal, especialmente una sal farmacéuticamente aceptable de este.
También especialmente preferidos son los compuestos de la Fórmula I, que de acuerdo con los ensayos de inhibición de tirosina cinasa descritos anteriormente-inhiben HER-1, HER-2 y KDR con valores IC_{50} de menos de 300 nM, más preferiblemente de menos de 100 nM.
Se da adicionalmente muy especial preferencia a los compuestos de la Fórmula I que inhiben la actividad tirosina cinasa se por lo menos un miembro del receptor EGF junto con por lo menos un miembro de la familia del receptor VEGF (inhibición dual de los miembros de la familia del receptor EGF- y VEGF) con valores IC_{50} en el rango de 0.5 nM a 0.5 \muM, especialmente en el rango de 1 nM a 300 nM, basado en los ensayos de inhibición de tirosina cinasa descritos anteriormente.
Adicionalmente también son especialmente preferidos los compuestos de la Fórmula I en la que G es alquileno C_{1}-C_{7} en razón a que el grupo amina de tales compuestos permite generar sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos que en general conducen a un incremento en solubilidad y a propiedades fisicoquímicas mejoradas.
Los compuestos de la fórmula I o sales de estos se preparan de acuerdo con los procesos conocidos per se (ver también EP 682 027, WO 97/02266, WO 97/27199 y WO 98/07726), aunque no se describen previamente para la fabricación de los compuestos de Fórmula I, especialmente.
a) Con el fin de preparar un compuesto de la Fórmula I, en donde G es alquileno C_{1}-C_{7} y en donde R_{1} y R_{2} cada uno son independientemente el uno del otro hidrógeno, ^{1}) con la condición que R_{1} y R_{2} no son hidrógeno, o en donde R_{1} y R_{2} junto con el átomo de nitrógeno al que ellos están adheridos forman un radical, ^{2}) un compuesto de la Fórmula II
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en donde Hal es halógeno, G es alquileno C_{1}-C_{7} y R_{3}, Q y X tienen los significados como se define para un compuesto de Fórmula I, se hacen reaccionar con un compuesto de Fórmula II
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aquí R_{1} y R_{2} cada uno son independientemente el uno del otro hidrógeno, alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, N,N-dialquilamino inferior-alquilo inferior, morfolinil-alquilo inferior, tetrahidropiranilo con la condición que R_{1} y R_{2} no son hidrógeno, o en donde R_{1} y R_{2} junto con el átomo de nitrógeno al que ellos están adheridos forman un radical seleccionado del grupo que consiste de pirrolidinilo, piperidilo, alquilo inferior-piperazinilo, di-alquilo inferior-piperazinilo y morfolinilo;
b) con el fin de preparar un compuesto de Fórmula I, en donde G es alquileno C_{1}-C_{7} y en donde R_{1} es un radical de la Fórmula R_{4}-_{Y}-(C=Z)- en donde R_{4} es di-alquilamino inferior, pirrolidinilo, piperidilo, alquilo inferior-piperazinilo, morfolinilo o piridilo, Y no está presente o el alquilo inferior y Z es oxígeno o azufre,
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(i) un compuesto de la Fórmula IV
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en donde Hal es halógeno, y los restantes sustituyentes y símbolos tienen los significados como se define para un compuesto de la Fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, se hace reaccionar con un compuesto de la Fórmula R_{4}-H en donde R_{4} es di-alquilamino inferior, pirrolidinilo, piperidilo, alquilo inferior-piperazinilo, morfolinilo o piridilo en donde el radical heterocíclico se adhiere al átomo de nitrógeno de R_{4}-H por vía de un átomo de nitrógeno del anillo, o
(ii) un compuesto de la Fórmula
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en donde los sustituyentes y símbolos tiene los significados como se definen para un compuesto de Fórmula I, se hacen reaccionar con un compuesto de la Fórmula VI
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en donde R_{4} y Y tienen los significados como se definió anteriormente bajo la Fórmula I y Z es oxígeno,
c) con el fin de preparar un compuesto de Fórmula I, en donde G es -C(=O)- se hace reaccionar con un agente de reducción con lo cual los grupos funcionales que están presentes en los compuestos de partida de los procesos a) a d) y no están destinados a tomar parte en la reacción, están presentes en forma protegida si es necesario, y los grupos protectores que están presentes se clivan, con lo cual los mencionados compuestos de partida también pueden existir en la forma de sales dado que un grupo que forma sal está presente y es posible una reacción en forma de sal; y, si así se desea, un compuesto de la Fórmula I así obtenido se convierte en otro compuesto de la Fórmula I, un compuesto libre de la Fórmula I se convierte en unas sal, una sal obtenida de un compuesto de la Fórmula I se convierte en el compuesto libre de otra sal, y otra mezcla de compuestos isoméricos de la Fórmula I se separan en los isómeros individuales.
Descripción de las variantes de proceso
Con respecto al proceso a):
La reacción entre un compuesto de Fórmula II y un compuesto de Fórmula III preferiblemente toma lugar en un disolvente inerte adecuado, especialmente N,N-dimetilformamida, en la presencia de una base tal como carbonato de potasio, a temperaturas que varían a temperatura ambiente (TA) a 100ºC. Alternativamente la reacción entre un compuesto de Fórmula II y un compuesto de Fórmula III toma lugar en un disolvente adecuado, por ejemplo alcoholes inferiores, tal como etanol, en la presencia de por ejemplo un catalizador adecuado tal como NaI, preferiblemente en la temperatura de reflujo del disolvente empleado. En un compuesto de Fórmula II, el Hal es preferiblemente cloro.
Con respecto al proceso b):
(i) La reacción de un compuesto de Fórmula IV y un compuesto de la Fórmula R_{4}-_{H} preferiblemente toma lugar en un disolvente adecuado, especialmente alcoholes, por ejemplo alcoholes tal como n-butanol, a temperatura elevada, preferiblemente cerca de la temperatura de ebullición del disolvente empleado. En un compuesto de Fórmula IV, el Hal es preferiblemente cloro.
(ii) La reacción entre un compuesto de Fórmula V y un compuesto de Fórmula VI preferiblemente toma lugar en la presencia de O-(1,2-dihidro-2-oxo-1-piridil)-N,N,N',N'-tetrametiluronio-tetrafluroborato (TPTU) y N,N-diisopropiletilamina, o en la presencia de (benzotriazol-1-iloxi)-tris-(dimetilamino)-fosfonio-hexafluorborato (BOP) y N-metilmorfolino, en un disolvente inerte adecuado, tal como por ejemplo N,N-dimetilformamida, preferiblemente a
TA.
Un compuesto de Fórmula I que resulta del proceso b) (i) o (ii) se puede convertir en el compuesto respectivo de la Fórmula I en donde Z es azufre, por ejemplo, al utilizar un compuesto de azufre apropiado, por ejemplo utilizando reacción con el reactivo Lawesson (2,4-bis-(4-metoxifenil)2,4-ditioxo-1,2,3,4-ditia-fosfetan) en un hidrato de carbono halogenado, tal como tolueno o xileno, a temperaturas de aproximadamente 30ºC. a reflujo.
Con respecto al proceso c):
La reacción de un compuesto de Fórmula XI con un compuesto de Fórmula XII preferiblemente toma lugar en un disolvente inerte adecuado tal como N,N-dimetilformamida y en un inerte, por ejemplo una atmósfera de argón o nitrógeno, en la presencia de dietil-cianfosfonato, preferiblemente a aproximadamente 0ºC.
Con respecto al proceso d):
El agente de reducción utilizado en el proceso d) es preferiblemente hidruro de aluminio litio o hidruro de diisobutil aluminio. La reacción preferiblemente toma lugar bajo aquellas condiciones descritas en el ejemplo 79 o 141, respectivamente.
Etapas de proceso adicionales
En las etapas de proceso adicionales, llevadas a cabo según se desea, los grupos funcionales de los compuestos de partida que no deben tomar parte en la reacción pueden estar presentes en forma no protegida, o se pueden proteger por ejemplo mediante uno o más grupos protectores. Los grupos protectores son luego completa o parcialmente removidos de acuerdo con uno de los métodos conocidos. Los grupos protectores, y la forma en los que ellos se introducen y remueven se describen, por ejemplo, en "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London, New York 1973, y en "Metoden der organischen Chemie", Houben-Weilo, 4th edition, Vol. 15/1, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart 1974 y in Theodora W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, New York 1981. Una característica de los grupos protectores es que ellos se pueden remover fácilmente, es decir sin la ocurrencia de reacciones secundarias indeseadas, por ejemplo mediante solbulisis, reducción, fotólisis o alternativamente bajo condiciones fisiológicas.
Los productos finales de la Fórmula I pueden sin embargo contener también sustituyentes que también se pueden utilizar como grupos protectores en materiales de partida para la preparación de otros productos finales de la Fórmula I. Así, dentro del alcance de este texto, solo un grupo removible fácilmente que no es un constituyente del producto particular final deseado de la Fórmula I se designa un "grupo protector", a menos que el contexto indique lo
contrario.
Condiciones generales de proceso
Todas las etapas de proceso descritas aquí se pueden llevar a cabo bajo condiciones de reacción conocidas, preferiblemente bajo aquellas mencionadas específicamente en la ausencia de o usualmente en la presencia de disolventes o diluyentes, preferiblemente aquellos que son inertes a los reactivos utilizados y capaces de disolverlos, en la presencia o ausencia de catalizadores, agentes de condensación o agentes neutralizantes, por ejemplo intercambiadores de ión, típicamente intercambiadores de catión en la forma H^{+}, dependiendo del tipo de reacción y/o reactivos en temperatura normal, elevada o reducida, por ejemplo en el rango de -100ºC. a aproximadamente 190ºC., preferiblemente de aproximadamente -80ºC. a aproximadamente 150ºC., por ejemplo a -80 a -60ºC., a TA, a -20 a 40ºC., de 0 a 100ºC. o en el punto de ebullición del disolvente utilizado, bajo presión atmosférica o en un recipiente cerrado, si es necesario bajo presión, y/o en un atmósfera inerte, por ejemplo de nitrógeno o argón.
La invención también se relaciona con aquellas modalidades del proceso en el cual uno inicia a partir de un compuesto obtenible en cualquier etapa como un intermedio y lleva las etapas que faltan, o ruptura del proceso en cualquier etapa, o forma un material de partida bajo las condiciones de reacción, o utiliza dicho material de partida en la forma de una sal o derivado reactivo, o produce un compuesto obtenible por medio del proceso de acuerdo con la invención según aquellas condiciones de proceso, y procesa adicionalmente el mencionado compuesto in situ. En la modalidad preferida, uno comienza a partir de aquellos materiales de partida que conduce a los compuestos descritos aquí como se prefiere.
En la modalidad preferida, un compuesto de la Fórmula I se prepara de acuerdo con los procesos y etapas de procesos definidas en los ejemplos.
Los compuestos de la Fórmula I que incluye sus sales, también se pueden obtener en la forma de hidratos, o sus cristales pueden incluir por ejemplo el disolvente utilizado para cristalización (presente como solvato).
Materiales de partida
Nuevos materiales de partida y/o intermedios, así como también procesos para la preparación de estos, son de la misma manera el objeto de esta invención. En la modalidad preferida, se utilizan tales materiales de partida, y las condiciones de reacción se seleccionan así para permitir que se obtengan los compuestos preferidos.
Los materiales de partida utilizados en los procesos descritos anteriormente a) a b) se conocen, son capaces de ser preparados por procesos conocidos (ver también EP 682 027, WO 97/02266, WO 97/27199 y WO 98/07726), o se pueden obtener comercialmente; en particular, ellos se pueden preparar utilizando dos procesos como se describen en los ejemplos.
En la preparación de los materiales de partida, los grupos funcionales existentes que no participan en la reacción deben, y es necesario ser protegidos. Los grupos protectores preferidos, su introducción y su remoción se describieron anteriormente como se describe en los ejemplos. En el lugar de los materiales de partida respectivos y transitorios, las sales de estos también se pueden utilizar para la reacción, dado que los grupos que forman sales están presentes y la reacción con una sal también es posible. Cuando se utiliza anteriormente y posteriormente el término material de partida, las sales de estos también se incluyen, tan razonablemente como sea posible.
Un compuesto de la fórmula II se puede preparar por ejemplo al hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula VII
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en donde G es alquileno C_{1}-C_{7} y R_{3}, Q y X tienen los significados como se define para un compuesto de Fórmula I, con por ejemplo halogenuro de tionilo, preferiblemente cloruro de tionilo, en la presencia o ausencia de piridina, en un disolvente inerte, por ejemplo tolueno o en una mezcla 1:1 de acetonitrilo y dioxano, preferiblemente a -10 a 0ºC. o a TA.
Un compuesto de Fórmula VII se puede preparar por ejemplo al hacer reaccionar un compuesto de Fórmula VIII
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en donde R_{5} es alquilo inferior, especialmente metilo o etilo, y R_{3}, Q y X tiene los significados como se define para un compuesto de Fórmula I, con hidruro de aluminio litio, en un disolvente inerte, especialmente éteres, por ejemplo éteres cíclicos tal como tetrahidrofurano, preferiblemente a la temperatura de reflujo del disolvente empleado. Alternativamente, un compuesto de Fórmula VII se puede preparar al hacer reaccionar un compuesto de Fórmula VIII con hidruro de diisobutil-aluminio, en un disolvente inerte, por ejemplo en tetrahidrofurano o en una mezcla 1:1 de diclorometano y dioxano, preferiblemente a TA.
Un compuesto de Fórmula VIII en donde Q es -NH- se puede preparar por ejemplo al hacer reaccionar un compuesto de Fórmula IX
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en donde Hal es halógeno, preferiblemente cloro, y R_{5} es como se definió anteriormente para un compuesto de Fórmula VIII, con un compuesto de la Fórmula H_{2N}-X-R_{3}, en donde R_{3} y X tienen los significados como se definió para un compuesto de Fórmula I, (i) en un disolvente adecuado tal como alcoholes, especialmente alcoholes inferiores tal como n-butanol, preferiblemente a la temperatura de ebullición del disolvente empleado o (ii) bajo condiciones catalíticas por ejemplo de acuerdo con las condiciones de reacción Buchwald tal como aquellas descritas en la etapa 133.1 del ejemplo 133 adelante.
Un compuesto de Fórmula VIII en donde Q es -O- se puede preparar por ejemplo al hacer reaccionar un compuesto de Fórmula IX, que es preferiblemente N-protegida en la porción pirrolo-pirimidina, con un compuesto de la Fórmula HO-X-R_{3}, en donde R_{3} y X tienen los significados como se definió para un compuesto de Fórmula I, en un disolvente inerte adecuado tal como N,N-dimetilformamida y en la presencia de una base tal como carbonato de potasio, a temperatura elevadas, preferiblemente a aproximadamente 100ºC.
Alternativamente, el éster de ácido carboxílico de un compuesto de Fórmula IX se puede reducir primero al alcohol correspondiente, por ejemplo bajo las condiciones descritas anteriormente para la preparación de un compuesto de Fórmula VII, y luego se puede hacer reaccionar con un compuesto de la Fórmula H_{2}N-X-R_{3}, por ejemplo bajo las condiciones descritas anteriormente para la preparación de un compuesto de Fórmula VIII en donde Q es -NH-, o se hace reaccionar con un compuesto de la Fórmula HO-X-R_{3}, por ejemplo bajo las condiciones descritas anteriormente para la preparación de un compuesto de Fórmula VIII en donde Q es -O-.
Un compuesto de Fórmula IV se puede preparar por ejemplo al hacer reaccionar un compuesto de Fórmula V con un compuesto de la Fórmula X
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en donde Hal es Halógeno, preferiblemente cloro, Y tiene los significados como se definió anteriormente bajo la Fórmula I, y Z es oxígeno, en la presencia de trietilamina, en un disolvente inerte tal como por ejemplo tetrahidrofurano, preferiblemente a TA.
Un compuesto de Fórmula XI se puede preparar por ejemplo al hacer reaccionar un compuesto de Fórmula VIII con LiOH, preferiblemente en una mezcla de dioxano y agua, a temperaturas elevadas, preferiblemente bajo aquellas condiciones descritas en la etapa 141.4 del Ejemplo 141 adelante.
Los materiales de partida restantes se conocen, capaces de ser preparados de acuerdo con los procesos conocidos o disponibles comercialmente; o en particular, ellos se pueden preparar utilizando procesos como se describe en los ejemplos.
Composiciones farmacéuticas, Métodos, y Usos
La presente invención se relaciona también con composiciones farmacéuticas que comprende un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de estos, como un ingrediente activo y que se puede utilizar especialmente en el tratamiento de las enfermedades mencionadas. Las composiciones de administración parenteral, tal como nasal, bucal, rectal o, especialmente administración oral, para administración parenteral tal como administración intravenosa, intramuscular o subcutánea, a animales de sangre caliente, especialmente humana, se prefiere particularmente. Las composiciones contienen el ingrediente activo solo o, preferiblemente, junto con un portador farmacéuticamente aceptable. La dosificación de los ingredientes activos depende de la enfermedad a ser tratada, y de la anestesia, su edad, peso, condición individual, y los datos farmacocinéticas individuales, y el modo de administración.
La presente invención también se relaciona con prodrogas de un compuesto de la Fórmula I que convierte in vivo al compuesto de la fórmula I como tal. Cualquier referencia a un compuesto de la Fórmula I se entiende por lo tanto que se refiere también como a las prodrogas correspondientes del compuesto de la Fórmula I, según sea apropiado y conveniente.
La invención se relaciona también a los compuestos de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de estos, tal como o en la forma de una composición farmacéutica, para uso en un método para el tratamiento profiláctico o especialmente terapéutico del cuerpo humano o animal, con un proceso para la preparación de este (especialmente en la forma de composiciones para el tratamiento de tumores) y con un método para tratar enfermedades proliferativas, principalmente enfermedades de tumor, especialmente aquellas mencionadas anteriormente.
La invención también se relaciona con procesos y con el uso de los compuestos de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de estos, para la preparación de composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de estos, como componente activo (ingrediente activo).
Si se desea, las mencionadas composiciones farmacéuticas también pueden contener componentes activos adicionales, por ejemplo citostásticos, y/o se pueden utilizar en combinación con procesos terapéuticos conocidos, por ejemplo la administración de hormonas o radiación.
Se da preferencia a una composición farmacéutica que es adecuada para administración a un animal de sangre caliente, y especialmente humanos o mamíferos comercialmente útiles que sufren de alguna enfermedad que responde a una inhibición de una proteína tirosina cinasa especialmente a una inhibición dual de los miembros de la familia del receptor EGF- y VEGF, especialmente una enfermedad neoplásica, que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula I para la inhibición de una proteína tirosina cinasa, especialmente para la inhibición de los miembros de la familia del receptor de EGF- y VEGF, o una sal farmacéuticamente aceptable de esta, junto con por lo menos un portador farmacéuticamente aceptable.
Una composición farmacéutica para la administración profiláctica o especialmente terapéutica de enfermedades neoplásicas y proliferativas de un animal de sangre caliente, especialmente un humano o un mamífero comercialmente útil que requiere tal tratamiento, que sufre especialmente de una enfermedad, comprende como ingrediente activo en una cantidad que es profilácticamente o especialmente terapéuticamente activa contra dichas enfermedades un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, se prefiere de la misma manera.
Las composiciones farmacéuticas comprenden de aproximadamente 1% a aproximadamente 95% del ingrediente activo, las formas de administración de dosis únicas que comprenden la modalidad preferida de aproximadamente 20% a aproximadamente 90% de ingrediente activo de las formas que no son del tipo de dosis única comprenden la modalidad preferida de aproximadamente 5% a aproximadamente 20% de ingrediente activo. Las formas de dosis unitaria son, por ejemplo, comprimidos recubiertos o no recubiertos, ampollas, frascos, supositorios o cápsulas. Los ejemplos son cápsulas que contiene de aproximadamente 0.05 g a aproximadamente 1.0 g de sustancia activa.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se preparan en una forma conocida per se, por ejemplo por medio de mezclado convencional, granulación, recubrimiento, y solución o procesos de liofilización.
La invención se relaciona de la misma manera con procesos o con un método par ale tratamiento de las afecciones patológicas mencionadas aquí anteriormente, especialmente una enfermedad que responde a una inhibición de una proteína tirosina cinasa, especialmente con una inhibición dual de los miembros de la familia del receptor EGF- y VEGF, especialmente una enfermedad neoplásica correspondiente. Los compuestos de Fórmula I, o sales farmacéuticamente aceptables de estos, se pueden administrar tal como o en la forma de composiciones farmacéuticas, profiláctica o terapéuticamente, preferiblemente en una cantidad efectiva contra dichas enfermedades, a un animal de sangre caliente, por ejemplo un humano, que requiere tal tratamiento, los compuestos especialmente se utilizan en la forma de composiciones farmacéuticas. En el caso de un individuo que tiene un peso corporal de aproximadamente 70 kg la dosis diaria administrada es aproximadamente 0.1 g a aproximadamente 5 g, preferiblemente de aproximadamente 0.5 g a aproximadamente 2 g, de un compuesto de la presente invención.
La presente invención también se relaciona con especialmente con el uso de un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, especialmente un compuesto de Fórmula I que se dice es preferida, o una sal farmacéuticamente aceptable de esta, tal como o en la forma de una composición farmacéutica con por lo menos un portador farmacéuticamente aceptable, para el manejo terapéutico y también profiláctico de una o más de las enfermedades mencionadas aquí anteriormente, preferiblemente una enfermedad que responde a una inhibición de una proteína tirosina cinasa, especialmente con una inhibición dual de los miembros de la familia del receptor EGF- y VEGF, especialmente una enfermedad neoplásica, en particular si dicha enfermedad responde a una inhibición de una proteína tirosina cinasa, especialmente con una inhibición dual de los miembros de la familia del receptor EGF- y VEGF.
La presente invención también se relaciona con especialmente con el uso de un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, especialmente un compuesto de Fórmula I que se dice es el preferido, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, para la preparación de una composición farmacéutica para la administración terapéutica y también profiláctica donde una o más de las enfermedades mencionadas anteriormente, especialmente una enfermedad neoplásica, en particular si la enfermedad responde a una inhibición de una proteína tirosina cinasa, especialmente con una inhibición dual de los miembros de la familia del receptor EGF- y VEGF.
Un compuesto de Fórmula I también se puede utilizar para tomar ventaja de la combinación con otros agentes anti-proliferativos. Tales agentes anti-proliferativos incluyen, pero no se limitan a inhibidores de aromatasa, antiestrógenos, inhibidores de tipoisomerasa I, inhibidores de tipoisomerasa II, agentes de microtúbulos activos, agentes de alquilación, inhibidores de desacetilasa histona, inhibidores de farmecil transferasa, inhibidores COX-2, inhibidores MMP, inhibidores mTOR, antimetabolitos antineoplásicos, compuestos de platino, compuestos reductores de la actividad de la proteína cinasa, y compuesto anti-angiogénicos adicionales, agonistas de gonadorelina, anti-andrógenos, bengamidas, bisfosfonatos, anticuerpos antiproliferativos y temozolomida (TEMODAL®). El término "inhibidores de aromatasa" como se utiliza aquí se relaciona con compuestos que inhiben la producción de estrógeno, es decir la conversión de los sustratos de androstenediona y testosterona con estrona y estradiol, respectivamente. El término incluye, pero no se limita a esteroides, especialmente exemestano y formestano y, en particular, no esteroides, especialmente aminoglutetimida, vorozol, fadrozol, anastrozol y, muy especialmente, letrozol. El Exemestano se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo bajo el nombre comercial AROMASIN^{TM}. El Formestane se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo bajo la marca LENTARON^{TM}. El Fadrozol se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo bajo la marca AFEMA^{TM}. El Anastrozol se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo bajo la marca ARIMIDEX^{TM}. El Letrozol se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo bajo la marca FEMARA^{TM} o FEMAR^{TM}. La Aminoglutetimida se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo bajo la marca ORIMETEN^{TM}. Una combinación de la invención que comprende un agente antineoplásico que es un inhibidor aromatasa es particularmente útil para el tratamiento de tumores de mama positivos de receptor de hormona.
El término "anti-estrógenos" como se utiliza aquí se relaciona con compuestos que antagonizan el efecto de los estrógenos en el nivel del receptor de estrógenos. El término incluye, pero no se limita a tarnoxifen, fulvestrant, raloxifen y clorhidrato de raloxifen. El Tamoxifen se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo bajo la marca NOLVADEX^{TM}. El clorhidrato de Raloxifene se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo bajo la marca EVISTA^{TM}. El Fulvestrant se puede formular como se describe en la Patente U.S. No. 4,659,516 o se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo bajo la marca FASLODEX^{TM}.
El término "inhibidores I de toposiomerasa" como se utiliza aquí incluye, pero no se limita a topotecan, irinotecan, 9-nitrocamptotecina y el conjugado macromolecular de camptotecina PNU-166148 (compuesto A1 en WO99/17804). El Irinotecan se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo bajo la marca CAMPTOSAR^{TM}. El Topotecan se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo bajo la marca HYCAMTIN^{TM}.
El término "inhibidores de topoisomerasa" como se utiliza aquí incluye, pero no se limita a antracilcinas doxorubicina (que incluyen formulación liposómica, por ejemplo CAELYX^{TM}), epirubicina, idarubicina y nemorubicina, las antraquinonas mitoxantrona y losoxantrona, y las podofilotoxinas etoposida y teniposida. La Etoposida se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo bajo la marca ETOPOPHOS^{TM}. La Teniposida se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo bajo la marca VM 26-BRISTOL^{TM}.
La Doxorubicina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo bajo la marca ADRIBLASTIN^{TM}. La Epirubicina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo bajo la marca FARMORUBICIN^{TM}. La Idarubicina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo bajo la marca ZAVEDOS^{TM}. La Mitoxantrona se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo bajo la marca NOVANTRON^{TM}.
El término "agentes activos micortúbulos" se relacionan con la estabilización de microtúbulos y agentes de desestabilización de microtúbulos que incluyen, pero no se limitan a los taxanos paclitaxel y docetaxel, los alcaloides vinca, por ejemplo, vinblastina, especialmente sulfato de vinblastina, vincristina especialmente sulfato de vincristina, y vinorelbina, discodermolida y epotilonas, tal como epotilona B y D. Docetaxel se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo bajo la marca TAXOTERE^{TM}. El sulfato Vinblastina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo bajo la marca VINBLASTIN R.P.^{TM}. El sulfato de Vincristina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo bajo la marca FARMISTIN^{TM}. La Discodermolida se puede obtener, por ejemplo, como se describe en la patente U.S. No.
5,010,099.
El término "agentes de alquilación" como se utiliza aquí incluyen, pero no se limitan a ciclofosfamida, ifosfamida y melfalan. La Ciclofosfamida se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo bajo la marca CYCLOSTIN^{TM}. La fosfamida se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo bajo la marca HOLOXAN^{TM}.
El término "inhibidores de acetilasa histona" se relaciona con los compuestos que inhiben la deacetilasa histona y que poseen actividad antiproliferativa.
El término "inhibidores de farnesil transferasa" se relaciona con los compuestos que inhiben la farnesil transferasa y que poseen actividad antiproliferativa.
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El término "inhibidores COX-2" se relaciona con los compuestos que inhiben la enzima ciclooxígenasa tipo 2 (COX-2) y que poseen actividad antiproliferativa tal como celecoxib (Celebrex.RTM.), rofecoxib (Vioxx.RTM.) y lumiracoxib (COX189).
El término "inhibidores MMP" se relaciona con los compuestos que inhiben la matriz metaloproteinasa (MMP) y que poseen actividad antiproliferativa.
El término "inhibidores mTOR" se relaciona con los compuestos que inhiben el objetivo mamífero de la rapamicina (mTOR) y que posee actividad antiproliferativa tal como sirolimus (Rapamune^{TM}), everolimus (Certican^{TM}), CCl-779 y ABT578.
El término "antimetabolitos antineoplásicos" incluye, pero no se limitan a 5-fluoruracilo, tegafur, capecitabina, cladribina, citarabina, fosfato de fludarabina, fluoruridina, gemcitabina, 6-mercaptopurina, hidroxiurea, metotrexato, edatrexato y sales de tales compuestos, y adicionalmente ZD 1694 (RALTITREXED^{TM}), LY231514 (ALIMTA^{TM}), LY264618 (LOMOTREXOL^{TM}) y OGT719.
El término "compuestos platino" como se utiliza aquí incluyen, pero no se limitan a carboplatino, cisplatino y oxaliplatino. EL Carboplatino se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo bajo la marca CARBOPLAT^{TM}. El Oxaliplatino se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo bajo la marca ELOXATIN^{TM}.
El término "compuestos que reducen la actividad de la proteína cinasa y compuestos anti-angiogénicos adicionales" como se utiliza aquí incluyen, pero no se limitan a los compuestos que reducen la actividad de por ejemplo el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), el factor de crecimiento epidérmico (EGF), c-Src, proteína cinasa C, factor de crecimiento derivado de plaqueta (PDGF), tirosina cinasas Bcr-Abl, c-kit, Flt-3 y Receptor del factor de crecimiento I dependiente de insulina (IGF-R) y cinasas dependientes de Ciclina (CDK), y compuestos anti-angiogénicos que tienen otro mecanismo de acción diferente de reducir la actividad de la proteína cinasa. Los compuestos que reducen la actividad del receptor VEGF especialmente los compuestos que inhiben el receptor VEGF, especialmente la actividad tirosina cinasa del receptor VEGF, y los compuestos de unión al VEGF, y con en particular aquellos compuestos, proteínas y anticuerpos monoclonales genéricamente y específicamente descritos en la WO 98/35958 (que describe los compuestos de Fórmula I), WO 00/09495, WO 00/27820, WO 00/59509, WO 98/11223, WO 00/27819, WO 01/55114, WO 01/58899 y EP 0 769 947; aquellos como se describen por M. Prewett et al in Cancer Research 59 (1999) 5209-5218, por F. Yuan et al in Proc. Natl. Acad. Sci. USA, vol. 93, pp. 14765-14770, Diciembre 1996, por Z. Zhu et al in Cancer Res. 58, 1998, 3209-3214, y por J. Mordenti et al i Toxicologic Pathology, vol. 27, no. 1, pp 14-21, 1999; en WO 00/37502 y WO 94/10202; Angiostatin^{TM}, descrito por M. S. O'Reilly et al, Cell 79, 1994, 315-328; y Endostatin^{TM}, descrito por M. S. O'Reilly et al, Cell 88, 1997, 277-285; compuestos con reducción de la actividad de EGF son especialmente los compuestos que inhiben el receptor EGF, especialmente la actividad tirosina cinasa del receptor EGF, y los compuestos de unión a EGF, y son en particular aquellos compuestos descritos específica y genéricamente en la WO 97/02266 (que describe los compuestos de Fórmula IV), EP 0 564 409, WO 99/03854, EP 0520722, EP 0 566 226, EP 0 787 722, EP 0 837 063, WO 98/10767, WO 97/30034, WO 97/49688, WO 97/38983 y, especialmente, WO 96/33980; los compuestos que reducen la actividad del c-Src, incluyen, pero no se limitan a, compuestos que inhiben la actividad de la proteína tirosina cinasa c-Src como se define adelante y para la interacción SH2 de los inhibidores tal como aquellos descritos en la WO97/07131 y WO97/08193;
Los compuestos que inhiben la actividad de la proteína tirosina cinasa c-Src incluyen, pero no se limitan a, compuestos que pertenecen a la estructura de clases de pirrolopirimidinas, especialmente pirrolo[2,3-d]pirimidinas, purinas, pirazopirimidinas, especialmente pirazo[3,4-d]pirimidinas, pirazopirimidinas, especialmente pirazo[3,4-d]pirimidinas y piridopirimidinas, especialmente pirido[2,3-d]pirimidinas. Preferiblemente, el término se relaciona con aquellos compuestos descritos en la WO 96/10028, WO 97/28161, WO97/32879 y WO97/49706;
Los compuestos que reducen la actividad de la proteína cinasa C son especialmente aquellos derivados de estaurosporina descritos en la EP 0 296 110 (preparación farmacéutica descrita en la WO 00/48571) cuyos compuestos son inhibidores de la proteína cinasa C; los compuestos específicos adicionales que reducen la actividad de la proteína cinasa y que se pueden utilizar en combinación con los compuestos de la presente invención son Imatinib (Gleevec.RTM./Glivec.RTM.), PKC412, Iressa (ZD1839), PKI166, PTK787, ZD6474, GW2016, CHIR-200131, CEP-7055/CEP-5214, CP-547632 y KRN-633; los compuestos anti-angiogénicos que tienen otro mecanismo de acción diferente de reducir la actividad de la proteína cinasa incluye, pero no se limitan a, por ejemplo talidomida (THALOMID), celecoxib (Celebrex), SU5416 y ZD6126.
El término "agonista gonadorelina" como se utiliza aquí incluyen, pero no se limitan a abarelix, goserelina y acetato de goserelina. La Goserelina se describe en la patente U.S. No. 4,100,274 y se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo bajo la marca ZOLADEX^{TM}. El Abarelix se puede formular, por ejemplo como se describe en la patente U.S. No. 5,843,901.
El término "anti-andrógenos" como se utiliza aquí incluyen, pero no se limitan a bicalutamida (CASODEX^{TM}), que se puede formular, por ejemplo como se describe en la patente U.S. No. 4,636,505.
El término "bengamidas" se relaciona con bengamidas y derivados de estas que tienen propiedades antiproliferativas.
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El término "bifosfonatos" como se utiliza aquí incluyen, pero no se limitan a ácido etridónico, ácido clodrónico, ácido tiludrónico, ácido pamidrónico, ácido alendrónico, ácido ibandrónico, ácido risedrónico y ácido zoledrónico. "ácido Etridónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo bajo la marca DIDRONEL^{TM}. "Ácido Clodrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo bajo la marca BONEFOS^{TM}. "Ácido Tiludrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo bajo la marca SKELID^{TM}. "Ácido Pamidrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo bajo la marca AREDIA^{TM}. "Ácido Alendrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo bajo la marca FOSAMAX^{TM}. "Ácido Ibandrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo bajo la marca BONDRANAT^{TM}. "Ácido Risedrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo bajo la marca ACTONEL^{TM}. "Ácido Zoledrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo bajo la marca ZOMETA^{TM}.
El término "anticuerpos antiproliferativos" como se utiliza aquí incluyen, pero no se limitan a trastuzumab (Herceptin^{TM}), Trastuzumab-DM1, erlotinib (Tarceva^{TM}), bevacizumab (Avastin^{TM}), rituximab (Rituxan.RTM.), PRO64553 (anti-CD40) y anticuerpo 2C4. Para el tratamiento de AML, los compuestos de Fórmula I se pueden utilizar en combinación con terapias estándar para la leucemia, especialmente en combinación con terapias utilizadas para el tratamiento de AML. En particular, los compuestos de Fórmula I se puede administrar en combinación con por ejemplo inhibidores de farnesiltransferasa y/o otras drogas utilizadas para el tratamiento de AML, tal como Daunorubicina, Adriamicina, Ara-C, VP-16, Teniposida, Mitoxantrona, Idarubicina, Carboplatino y PKC412. T
La estructura de los agentes activos identificados por los códigos números, nombres comerciales o genéricos se pueden tomar a partir de la actual edición del compendio estándar "de Merck Index" o de las bases de datos, por ejemplo Patentes Internacionales (por ejemplo IMS World Publications).
Los compuestos mencionados anteriormente que se pueden utilizar en combinación con un compuesto de la Fórmula I se pueden preparar y administrar como se describe en la técnica tal como en los documentos mencionados anteriormente.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la invención sin limitar su alcance.
Las temperaturas se miden en grados Celsius. A menos que se indique otra cosa, la reacciones tienen lugar a TA.
Los valores R_{f} que indican la proporción de la distancia movida por cada sustancia a la distancia movida por el eluyente se determina en platos de capas delgadas de gel de sílice (Merck, Darmstadt, Alemania) por cromatografía de capa delgada utilizando los sistemas disolventes mencionados respectivos.
Si no se indica otra cosa, las condiciones HPLC analíticas son como sigue:
Columna: (250\times4.6 mm) empacado con material C18-Nucleosil de fase inversa (5 \mum tamaño de partícula medio con gel de sílice derivado covalentemente con octadecilsilanos, Macherey & Nagel, Duren, Alemania). Detección por absorción UV a 215 nm. Los tiempos de retención (t_{R}) se dan en minutos. Índice de flujo: 1 ml/min.
Gradiente: 20%.\rightarrow.100% a) en b) durante 14 min+5 min 100% a). a): Acetonitrilo+0.05% TFA; b): agua+0.05% TFA.
Las formas más pequeñas y abreviaturas han utilizado las siguientes definiciones:
conc.
concentrado
DMF
N,N-dimetilformamida
Elem. anal.
análisis elemental
Et
etilo
EtOAc
acetato de etilo
MS-ES
espectroscopia de masa (electrorociado)
H
hora(s)
Me
metilo
MeOH
metanol
Min
minuto(s)
p.f.
punto de fusión
TA
temperatura ambiente
TFA
ácido trifluoroacético
THF
tetrahidrofurano (destilado sobre Na/benzofenona)
TLC
cromatografía de capa delgada
t_{R}
tiempos de retención
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Ejemplo 1
3-Cloro-4-fluoro-fenil)-[6-(4-dimetilaminometil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-amina
Una mezcla de 200 mg (0.5 mmol) (3-cloro-4-fluoro-fenil)-[6-(4-clorometil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-amina en 15 ml de etanol absoluto se trata con 0.8 ml (5 mmol) de una solución al 33% de dimetilamina en etanol (Fluka, Buchs, Suiza) y luego se calienta bajo reflujo durante 1 h. La solución casi clara se enfría y el disolvente se evapora. El residuo se disuelve en una mezcla de diclorometano y etanol (95:5), se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio y el disolvente se evapora. La purificación del material crudo a través de cromatografía flash utilizando primero diclorometano/etanol 95:5 más 1% de amoniaco conc. y luego diclorometano/etanol 9:1 más 1% de amoniaco conc. da el compuesto del título; p.f. 274-276ºC.; MS-ES ^{+}: (M+H) ^{+} =396.
Etapa 1.1
Éster de etilo de ácido 4-[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il]-benzoico
Se suspenden 3.6 g (12 mmol) de éster de etilo de ácido 4-(4-Cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il)-benzoico (WO 97/02266) en 80 ml n-butanol y se trata con 3.5 g (24 mmol) 3-cloro-4-fluoro-anilina. La mezcla se calienta a 145ºC bajo agitación. Después de 30 min se obtiene una solución café clara que se torna en una suspensión espesa después de 2 h. Después de un total de 3 h la mezcla de reacción se enfría en un baño de hielo y el producto se recolecta por filtración; p.f. >300ºC.; R _{f} (diclorometano/etanol 95:5 más 1% de amoniaco conc.)=0.29; HPLC t_{R} =11.66 min.
Etapa 1.2
{4-[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il]-fenil}-metanol
Se suspenden 570 mg (15 mmol) de hidruro de aluminio litio en 150 ml de THF seco a TA. Se agregan éster de etilo de ácido 4-[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il]-benzoico (1.23 g, 3 mmol) y la mezcla resultante se calienta a reflujo durante 1 h. La mezcla se enfría en un baño de hielo y se trata sustancialmente con agua (0.57 ml), 15% de solución de hidróxido de sodio (0.57 ml) y agua (1.71 ml). El complejo aluminio sólido se remueve por filtración (Hyflo Super Cel®; Fluka, Buchs, Suiza), el filtrado se seca sobre sulfato de sodio y el disolvente se evapora. El residuo se suspenden en agua, se filtra y se seca para dar el compuesto del título; p.f. >300ºC.; HPLC t_{R} =9.14 min.
Etapa 1.3
(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-[6-(4-clorometil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-amina
Se suspenden 184 mg (0.5 mmol) {4-[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il]-fenil}-metanol en 15 ml de tolueno. Se agregan piridina (44 \mul, 0.55 mmol) y cloruro de tionilo (40 \mul, 0.55 mmol) y la mezcla se agita a TA durante 16 h. Luego se agregan una segunda porción de las mismas cantidades de piridina y cloruro de tionilo y la mezcla se agita durante 1 hora adicional. El disolvente se evapora y el residuo se suspende en agua que contiene una pequeña cantidad de bicarbonato de sodio (pH 8). Después de filtración, el producto se lava a fondo con agua y éter y se seca para dar el compuesto del título crudo; p.f. >300ºC.; R_{f} (diclorometano/etanol 95:5 más 1% de amoniaco conc.)=0.42; HPLC t_{R} =11.33 min.
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Ejemplos 2-8d
Los siguientes Ejemplos se sintetizan de (3-cloro-4-fluoro-fenil)-[6-(4-clorometil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-amina utilizando un procedimiento análogo descrito en el Ejemplo 1:
11 
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Ejemplo 9
{6-[4-(4-Metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-((R)-1-fenil-etil)-amina
Una mezcla de 10.8 g (30 mmol) [6-(4-clorometil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-((R)-1-fenil-etil)-amina en 450 ml DMF se trata con 6.8 ml (63 mmol) de N-metilpiperazina y 20.7 g (150 mmol) carbonato de potasio anhidro y la mezcla se calienta a 65ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfría y las sales inorgánicas se remueven por filtración (Hyflo Super Cel®; Fluka, Buchs, Suiza). El DMF se evapora bajo presión reducida y el residuo se purifica a través de cromatografía flash utilizando primero diclorometano/etanol 9:1 y luego diclorometano/etanol 9:1 más 1% de amoniaco conc. La cristalización de las fracciones puras a partir de THF (20 ml) y hexanos (80 ml) da el compuesto del título; p.f. 248-250ºC.; MS-ES ^{+}: (M+H) ^{+} =427.
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Etapa 9.1
Éster de etilo de ácido 4-[4-((R)-1-fenil-etilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il]-benzoico
Se suspenden 1.8 g (6 mmol) éster de etilo de ácido 4-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il-benzoico (WO 97/02266) en 40 ml n-butanol y se trata con 1.5 ml (12 mmol) de (R)-fenetilamina. La mezcla se calienta a 145ºC bajo agitación. Después de 3 h una solución café clara se obtiene la cual se trata con una segunda porción de (R)-fenetilamina (0.75 ml, 6 mmol). Después de agitar durante 2 h adicionales la mezcla de reacción se enfría en un baño de hielo y el compuesto del título se filtra y se lava con n-butanol frío y éter; p.f. 288-290ºC.; MS-ES ^{+}: (M+H) ^{+}
=387.
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Etapa 9.2
{4-[4-((R)-1-fenil-etilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il]-fenil}-metanol
Se suspenden 570 mg (15 mmol) de hidruro de aluminio litio en 150 ml de THF seco a TA. Se agregan 1.23 g (3 mmol) de éster de etilo de ácido 4-[4-((R)-1-fenil-etilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il]-benzoico y la mezcla se calienta a reflujo durante 1 h. La mezcla se enfría en un baño de hielo y se trata sustancialmente con agua (0.57 ml), 15% de solución de hidróxido de sodio (0.57 ml) y agua (1.71 ml). El complejo aluminio sólido se remueve por filtración (Hyflo Super Cel®; Fluka, Buchs, Suiza), el filtrado se seca sobre sulfato de sodio se evapora. El residuo se suspende en agua, se filtra y se seca para dar el compuesto del título; p.f. >300ºC.; R _{f} (diclorometano/etanol 9:1 más 1% de amoniaco conc.)=0.43; HPLC t_{R} =8.71 min.
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Etapa 9.3
[6-(4-Clorometil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-((R)-1-fenil-etil)-amina
Una solución de cloruro de tionilo (25.7 ml, 0.328 mol) en 180 ml de tolueno se enfría a -10ºC. Se agrega {4-[4-((R)-1-fenil-etilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il]-fenil}-metanol sólido (11.3 g, 0.0328 mol) en 8 porciones durante un rango de 1 h. La temperatura luego se incrementa lentamente a 0ºC y la mezcla se agita durante 2 h. La mezcla de reacción fría se filtra y el sólido se lava con tolueno y éter. El producto crudo se suspende en agua y se trata con solución de bicarbonato de sodio saturada hasta que la mezcla se torna básica. La mezcla se agita bien durante aproximadamente 10 min y se filtra. El sólido se lava a fondo con agua y se seca bajo presión reducida para dar el compuesto del título; p.f. >320ºC.; R _{f} (diclorometano/etanol 9:1)=0.46; HPLC t_{R} =10.63 min; MS-ES ^{+}: (M+H) ^{+} =363.
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Ejemplos 10-16g
Los siguientes Ejemplos se sintetizan de [6-(4-clorometil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-((R)-1-fenil-etil)-amina utilizando un procedimiento análogo descrito en el Ejemplo 9:
13
14 
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Ejemplo 17
(4-Benciloxi-fenil)-[6-(4-dimetilaminometil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-amina
Una mezcla de 220 mg (0.5 mmol) de (4-benciloxi-fenil)-[6-(4-clorometil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-amina cruda en 15 ml de etanol absoluto se trata con 0.8 ml (5 mmol) de una solución al 33% de dimetilamina en etanol (Fluka, Buchs, Suiza) y luego se calienta bajo reflujo durante 1 h. La solución resultante se enfría y el disolvente se evapora. El residuo se disuelve en una mezcla de diclorometano y etanol (95:5), se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio y el disolvente se evapora. El sólido material luego se suspende en éter se agita durante 5 min y se filtra. La purificación del material crudo a través de cromatografía flash utilizando diclorometano/etanol 9:1 más 1% de amoniaco conc. da el compuesto del título; p.f. 272-274ºC.; MS-ES ^{+}: (M+H) ^{+} =450.
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Etapa 17.1
(4-Benciloxi-fenil)-[6-(4-clorometil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-amina
Este material se prepara en un procedimiento análogo como se describe en las etapas 1.1 a 1.3; p.f. >300ºC.; HPLC t_{R} =12.19 min; MS-ES ^{+}: (M+H) ^{+} =441.
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Ejemplos 18-24
Los siguientes Ejemplos se sintetizan de (4-benciloxi-fenil)-[6-(4-clorometil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-amina utilizando un procedimiento análogo descrito en el Ejemplo 17:
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15
16
Ejemplo 25
[6-(3-Dimetilaminometil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-((R)-1-fenil-etil)amina
Una mezcla de 240 mg (0.5 mmol) de [6-(3-clorometil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-((R)-1-fenil-etil)-amina en 15 ml de etanol se trata con 0.8 ml (5 mmol) de una solución al 33% de dimetilamina en etanol (Fluka, Buchs, Suiza) y luego se calienta bajo reflujo durante 1 h. La solución clara se enfría y el disolvente se evapora. El residuo se purifica con cromatografía flash utilizando diclorometano/etanol 95:5 y luego diclorometano/etanol 9:1 más 1% de amoniaco conc. para dar el compuesto del título; p.f. 108-110ºC.; MS-ES ^{+}: (M+H) ^{+} =372.
Etapa 25.1
{3-[4-((R)-1-fenil-etilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il]-fenil}-metanol
Este material se prepara en un procedimiento análogo como se describe en las etapas 9.1 a 9.2; p.f. 217-219ºC.; MS-ES ^{+}: (M+H) ^{+} =345.
Etapa 25.2
[6-(3-Clorometil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-((R)-1-fenil-etil)-amina
Una mezcla de 688 mg (2 mmol) {3-[4-((R)-1-fenil-etilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il]-fenil}-metanol y 578 mg (2.2 mmol) de trifenilfosfina en 60 ml de diclorometano se trata a 0ºC con 293 mg (2.2 mmol) N-clorosuccinimida. Después de agitar 1 h a 0ºC todo el material ha entrado en la solución. El disolvente se evapora y el compuesto del título se purifica con cromatografía flash utilizando diclorometano/etanol 95:5 (el compuesto del título se contamina con una pequeña cantidad de óxido de trifenilfosfina); R_{f} (diclorometano/etanol 95:5)=0.35; MS-ES ^{+}: (M+H) ^{+} =363.
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Ejemplos 26-32
Los siguientes Ejemplos se sintetizan de [6-(3-clorometil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-((R)-1-fenil-etil)-amina utilizando un procedimiento análogo como se describe en el Ejemplo 25:
17
Ejemplo 33
(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-[6-(3-dimetilaminometil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-amina
El compuesto del título se sintetiza de forma análoga al Ejemplo 1 partiendo con (3-cloro-4-fluoro-fenil)-[6-(3-clorometil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-amina; p.f. 218-220ºC.; MS-ES ^{+}: (M+H) ^{+} =396.
Etapa 33.1
(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-[6-(3-clorometil-fenil)7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-amina
El compuesto del título se prepara en un procedimiento análogo como se describe en las etapas 1.1 a 1.3; R_{f} (diclorometano/etanol 95:5 más 1% de amoniaco conc.)=0.45; MS-ES ^{+}: (M+H) ^{+} =387.
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Ejemplos 34-39
Los siguientes Ejemplos se sintetizan de (3-cloro-4-fluoro-fenil)-[6-(3-clorometil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-amina utilizando un procedimiento análogo como se describe en el Ejemplo 33:
18 
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Ejemplo 40
N-{4-[4-((R)-1-fenil-etilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il]-bencil}-2-piperidin-1-il-acetamida
Una mezcla de 80 mg (0.19 mmol) de 2-cloro-N-{4-[4-((R)-1-fenil-etilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il]-bencil}-acetamida en 1.5 ml de n-butanol se trata con 47 \mul (0.48 mmol) de piperidina y luego se calienta a 100ºC durante 2 h. La solución clara se enfría y el disolvente se evapora. El residuo se purifica con cromatografía flash utilizando una mezcla de acetato de etilo/metanol con el incremento de las concentraciones de metanol partiendo con 100:2.5 y finalizando con 10:1. El compuesto del título se obtiene como un polvo incoloro; p.f. 194-196ºC.; MS-ES ^{+}: (M+H) ^{+} =469.
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Etapa 40.1
Éster de etilo de ácido 2-Amino-5-(4-ciano-fenil)-1H-pirrol-3-carboxílico
Una mezcla de 42.53 g (0.255 mol) clorhidrato de éster de etilo de ácido carbamimidoil-acético en 70 ml de etanol absoluto se trata a 0 a 5ºC con 95.3 ml de una solución al 21% de etóxido de sodio en etanol (0.255 mol) y se agita 5 min a 0 a 5ºC. 4-Bromoacetil-benzonitrilo (28.6 g, 0.128 mol) luego se agrega en porciones durante 20 min a 0 a 5ºC. La agitación se continúa a esta temperatura durante 5 min luego el baño de hielo se remueve y la suspensión amarilla se agita durante la noche a TA. El sólido se filtra, se lava con etanol y éter y se re-suspende en 450 ml de acetonitrilo. La mezcla se calienta durante 5 min bajo reflujo, se filtra mientras aún está caliente y luego se enfría en un baño de hielo. El compuesto del título se recolecta por succión y se seca. La cromatografía flash (mezcla de diclorometano/acetato de etilo) de los licores madre da un cultivo adicional del compuesto del título como un sólido amarillo; p.f. 228-229ºC.; MS-ES ^{+}: (M+H) ^{+} =254.
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Etapa 40.2
4-(4-Hidroxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il)-benzonitrilo
Una mezcla de 36.6 g (0.143 mol) éster de etilo de ácido 2-amino-5-(4-ciano-fenil)-1H-pirrol-3-carboxílico, 140 ml de DMF, 305 ml de formamida y 14.6 ml de 85% de ácido fórmico se calienta durante 16 h a 150ºC. La suspensión amarilla resultante se enfría a 10ºC y se filtra. El sólido se lava con metanol (120 ml) y éter (150 ml) y se seca. El compuesto del título se obtiene como cristales amarillentos; p.f. >410ºC.; MS-ES ^{+}: (M+H) ^{+} =254.
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Etapa 40.3
4-(4-Cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il-benzonitrilo
Se suspenden 4-(4-Hidroxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il)-benzonitrilo (2.36 g, 0.01 mol) en 40 ml de acetonitrilo y 4.99 ml de (0.02 mol) solución de ácido clorhídrico 4 N en dioxano. Después de la adición de 3.66 ml de (0.04 mol) de oxicloruro de fósforo la mezcla se calienta bajo reflujo durante 3 días. El sólido se filtra y el licor madre se evapora. El residuo y el sólido se disuelven en 30 ml de DMF a 60ºC y 25 ml de una solución de bicarbonato de sodio conc. y 25 ml de agua se agregan y la suspensión resultante se enfría, se filtra y el sólido se lava con agua. El compuesto del título se seca a 100ºC durante 6 h bajo presión reducida; p.f. 296-297ºC.; HPLC t_{R}
=11.59 min.
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Etapa 40.4
4-[4-((R)-1-fenil-etilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il]-benzonitrilo
Una mezcla de 1.27 g (5 mmol) de 4-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il)-benzonitrilo, 1.4 ml de (10 mol) trietilamina y 0.955 ml de (7.5 mmol) R(+)-1-fenil-etilamina en 25 ml de dioxano se calienta bajo reflujo durante 24 h. Se agrega una segunda porción de R(+)-1-fenil-etilamina (0.32 ml, 2.5 mmol) y se continúa calentando durante 24 h. Después de la adición de una tercera porción de R(+)-1-fenil-etilamina (0.32 ml, 2.5 mmol) y 24 h adicionales la mezcla de reacción se enfría a 10ºC y el compuesto del título se filtra y se lava con dioxano. A partir del licor madre se obtiene un segundo cultivo después de la concentración de la solución; p.f. 333-336ºC.; MS-ES ^{+}: (M+H) ^{+}
=340.
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Etapa 40.5
[6-(4-Aminometil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-((R)-1-fenil-etil)-amina
Hidrogenación catalizada de níquel Raney (0.1 g) de 0.206 g (0.6 mmol) de 4-[4-((R)-1-fenil-etilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il]-benzonitrilo en una mezcla de 5% de amoniaco en metanol (20 ml) y THF (4 ml) durante 6 h a presión atmosférica seguido por filtración y evaporación del disolvente da el compuesto del título; p.f. 253-256ºC.; MS-ES ^{+}: (M+H) ^{+} =344.
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Etapa 40.6
2-Cloro-N-{4-[4-((R)-1-fenil-etilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il]bencil}-acetamida
Una mezcla de 0.21 g (0.6 mmol) de [6-(4-aminometil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-((R)-1-fenil-etil)-amina y 94 \mul (0.67 mmol) de trietilamina en 5 ml de THF seco se trata en forma de gota con una solución de cloruro de cloro-acetilo (51 \mul, 0.64 mmol) en 0.5 ml de THF seco a TA. Después de agitar durante 30 min pequeñas cantidades de material insoluble se remueve por filtración y el filtrado se evapora. El residuo se purifica por cromatografía flash utilizando acetato de etilo/metanol 100:2 a 100:4 como eluyente. El compuesto del título se obtiene como sólido café claro; HPLC t_{R} =9.36 min; MS-ES ^{+}: (M+H) ^{+} =420.
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Ejemplos 41-45
Los siguientes Ejemplos se sintetizan de 2-cloro-N-{4-[4-((R)-1-fenil-etilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il]-bencil}-acetamida utilizando un procedimiento análogo como se describe en el Ejemplo 40:
19 
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Ejemplo 46
N-{4-[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il]-bencil}-2-dimetilamino-acetamida
2-Cloro-N-{4-[4(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il]-bencil}-acetamida (100 mg, 0.225 mmol) en 2 ml de n-butanol y 0.12 ml de (0.67 mmol) dimetilamina 5.6 N en etanol (Fluka, Buchs, Suiza) se agita y se calienta a 100ºC durante 6 h. La mezcla se enfría, se filtra y el sólido se re-suspende en 3 ml de etanol caliente. Después de enfriar el compuesto del título se recolecta por filtración, se lava con etanol se seca; p.f. 278-282; R _{f} (acetato de etilo/metanol 8:2)=0.14; HPLC t_{R} =8.04 min; MS-ES ^{+}: (M+H) ^{+} =453.
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Etapa 46.1
2-Cloro-N-{4-[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il]-bencil}-acetamida
Este compuesto se sintetiza utilizando una secuencia análoga como se describe para 2-cloro-N-{4-[4-((R)-1-fenil-etilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il]-bencil}-acetamida (etapas 40.4 a 40.6); p.f. 320-325ºC.; R_{f} (diclorometano/metanol/amoniaco concentrado 90:10:1)=0.39; MS-ES ^{+}: (M+H) ^{+} =444.
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Ejemplos 47-50
Los siguientes Ejemplos se sintetizan de 2-cloro-N-{4-[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il]-bencil}-acetamida utilizando un procedimiento análogo como se describe en el Ejemplo 46:
20 
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Ejemplo 51
N-{4-[4-(4-Benciloxi-fenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il]-bencil}-2-dimetilamino-acetamida
N-{4-[4-(4-Benciloxi-fenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il]-bencil}-2-cloro-acetamida (0.2 g, 0.4 mmol) en 3 ml de n-butanol y 0.215 ml de (1.2 mmol) dimetilamina 5.6 N en etanol (Fluka, Buchs, Suiza) se agita y se calienta a 100ºC durante 6 h. Después de la adición de una segunda porción de solución de dimetilamina (0.3 ml, 1.68 mmol) la mezcla se calienta durante 6 horas más. La mezcla luego se enfría, se filtra y el sólido se re-suspende en 3 ml de diclorometano caliente/metanol 2:1. Después de enfriar el compuesto del título se recolecta por filtración y se purifica adicionalmente con cromatografía flash utilizando un gradiente de diclorometano/metanol 100:2.5 a 10:1; p.f. 233-235; MS-ES ^{+}: (M+H) ^{+} =507.
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Etapa 51.1
N-{4-[4-(4-Benciloxi-fenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il]-bencil}-2-cloro-acetamida
Este compuesto se sintetiza utilizando una secuencia análoga como se describe para 2-cloro-N-{4-[4-((R)-1-fenil-etilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il]-bencil}-acetamida (etapas 40.4 a 40.6); R_{f} (diclorometano/metanol/amoniaco concentrado 90:10:1)=0.40; MS-ES ^{+}: (M+H) ^{+} =498.
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Ejemplos 52-53
Los siguientes Ejemplos se sintetizan de N-{4-[4-(4-benciloxi-fenilamino)7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il]-bencil}-2-cloro-acetamida utilizando un procedimiento análogo como se describe en el Ejemplo 51:
21 
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Ejemplo 54
N-{4-[4-((R)-1-fenil-etilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il]-bencil}-3-piperidin-1-il-propionamida
Bajo una atmósfera de nitrógeno una mezcla de 0.0865 g (0.55 mmol) ácido 3-piperidin-1-il-propiónico y 0.117 ml de (0.68 mmol) N,N-diisopropiletilamina in DMF (5 ml) se trata a TA y durante un periodo de 5 min con una solución de 0.163 g (0.55 mmol) de tetrafluroborato de O-(1,2-dihidro-2-oxo-1-piridil)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (TPTU, Fluka, Buchs, Suiza) en 2 ml de DMF. Después de agitar durante 5 min la solución resultante se agrega lentamente (1.5 h) a TA a 0.172 g (0.5 mmol) de [6-(4-aminometil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-((R)-1-fenil-etil)-amina (etapa 40.5) en 3 ml de DMF. La mezcla de reacción se le permite reposar durante la noche después de que se evapora el DMF bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía flash utilizando gradientes de primero diclorometano/metanol 100:2.5 a 10:1 y luego mezclas de diclorometano/metanol/amoniaco concentrado 90:10:0.5 a 40:10:1. El compuesto del título se obtiene como sólido amarillento; p.f. 140ºC.; MS-ES ^{+}: (M+H) ^{+} =483. Como un segundo producto de esta reacción se obtiene N-{4-[4-((R)-1-fenil-etilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il]-bencil}acrilamida; p.f. 249-250ºC.; MS-ES ^{+}: (M+H) ^{+} =398.
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Ejemplos 55-57
Los siguientes Ejemplos se sintetizan de [6-(4-aminometil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-((R)-1-fenil-etil)-amina (etapa 40.5) utilizando un procedimiento análogo como se describe en el Ejemplo 54:
22 
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Ejemplo 58
N-{4-[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il]-bencil}-3-dietilamino-propionamida
El compuesto del título se sintetiza a partir de [6-(4-aminometil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-amina utilizando un procedimiento análogo como se describe en el Ejemplo 54. En este caso la activación del ácido carboxílico se hace con (benzotriazol-1-iloxi)-tris-(dimetilamino)-fosfonio-hexafluoroborato (BOP, Fluka, Buchs, Suiza) y N-metilmorfolin; p.f. 229-232; HPLC t_{R} =8.52 min; MS-ES ^{+}: (M+H) ^{+} =495.
Etapa 58.1
[6-(4-Aminometil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-amina
El compuesto del título se sintetiza utilizando un procedimiento análogo como se describe en las etapas 40.4 a 40.5; p.f. 350-351; MS-ES ^{+}: (M+H) ^{+} =368.
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Ejemplos 59-61
Los siguientes Ejemplos se sintetizan de [6-(4-aminometil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-amina (etapa 58.1) utilizando un procedimiento análogo como se describe en el Ejemplo 58:
23
Ejemplo 62
2-Dimetilamino-N-{3-[4-((R)-1-fenil-etilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il]-bencil}-acetamida
Una mezcla de 210 mg (0.5 mmol) 2-cloro-N-{3-[4-((R)-1-fenil-etilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il]-bencil}-acetamida en 3 ml de dioxano seco se trata con 268 \mul (1.5 mmol) de una solución de dimetilamina 5.6 N en etanol (Fluka, Buchs, Suiza) y luego se calienta a 100ºC durante 6 h. La solución amarilla clara se enfría y el disolvente se evapora. El residuo se purifica por cromatografía flash utilizando una mezcla de diclorometano/metanol con concentraciones gradualmente incrementadas de metanol partiendo con 100:2.5 y finalizando con 100:5 y luego cambiar a diclorometano/metanol/amoniaco concentrado partiendo con 100:5:0.25 y finalizando con 100:10:0.5. El compuesto del título se obtiene como una espuma incolora; R_{f} (diclorometano/metanol/amoniaco concentrado 90:10:1)=0.41; MS-ES ^{+}: (M+H) ^{+} =429.
Etapa 62.1
2-Cloro-N-{3-[4-((R)-1-fenil-etilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il]-bencil}-acetamida
El compuesto del título se sintetiza utilizando un procedimiento análogo como se describe en las etapas 40.1 a 40.6; p.f. 300-310 (descomposición); R_{f} (diclorometano/metanol/amoniaco concentrado 90:10:1)=0.54; MS-ES ^{+}: (M+H) ^{+} =420.
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Ejemplo 63
2-(4-Metil-piperazin-1-il)-N-{3-[4-((R)-1-fenil-etilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il]-bencil}-acetamida
El compuesto del título se obtiene como una resina tostada utilizando un procedimiento análogo como se describe en el Ejemplo 62; R_{f} (diclorometano/metanol/amoniaco concentrado 90:10:1)=0.20; HPLC t_{R} =7.77 min; MS-ES ^{+}: (M+H) ^{+} =484.
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Ejemplo 64
N-{3-[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il]-bencil}-2-dimetilamino-acetamida
2-Cloro-N-{3-[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il]-bencil}-acetamida (120 mg, 0.222 mmol) en 2 ml de dioxano y 0.145 ml de (0.81 mmol) dimetilamina 5.6 N en etanol (Fluka, Buchs, Suiza) se agita y se calienta a 100ºC durante 4.5 h. La mezcla se enfría y el disolvente se evapora. El residuo se agita con THF (5 ml), diclorometano (3 ml), metanol (2 ml) y bicarbonato de sodio saturado (2 ml). Las dos capas claras se separan y la fase orgánica se trata con 1 g de gel de sílice. La solución que contiene el gel de sílice se evapora y el sólido se coloca encima de una columna ce cromatografía flash que contiene 33 g de gel de sílice. La columna se eluye utilizando una mezcla de diclorometano/metanol con concentraciones gradualmente incrementadas de metanol partiendo con 100:2.5 y finalizando con 100:5 y luego cambiar a diclorometano/metanol/amoniaco concentrado partiendo con 100:5:0.25 y finalizando con 100:10:0.5. El compuesto del título se obtiene como cristales incoloros; p.f. 272-273ºC.; MS-ES ^{+}: (M+H) ^{+} =453.
Etapa 64.1
2-Cloro-N-{3-[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il]-bencil}-acetamida
El compuesto del título se sintetiza utilizando un procedimiento análogo como se describe en las etapas 40.1 a 40.6; R_{f} (diclorometano/metanol/amoniaco concentrado 90:10:1)=0.47; HPLC t_{R} =9.98 min; MS-ES ^{+}: (M+H) ^{+} =444.
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Ejemplos 65-66
Los siguientes Ejemplos se sintetizan de 2-cloro-N-{3-[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il]-bencil}-acetamida (etapa 64.1) utilizando un procedimiento análogo como se describe en el Ejemplo 64:
25
Ejemplos 67-78
Los siguientes Ejemplos se sintetizan utilizando un procedimiento análogo como se describe en el Ejemplo 1. Sin embargo, se aplica un protocolo modificado para la preparación de los intermedios: En cambio de reducir el éster de etilo con hidruro de aluminio litio en THF (como se describe en la etapa 1.2), los derivados de 4-hidroximetilo se preparan mediante reducción con hidruro de diisobutil-aluminio en una mezcla 1:1 de diclorometano y dioxano a temperatura ambiente (Ejemplos 67-72 y 76-78). Para preparar los intermedios de los Ejemplos 73-75, la reducción del éster de etilo de ácido 4-(4-Cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il)-benzoico con hidruro de diisobutil-aluminio en THF a temperatura ambiente produce [4-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il)-fenil]-metanol (ver etapa 108.3). La sustitución de el cloro por 2-metoxi-5-amino-fenol como se describe en la etapa 1.1 luego da 5-[6-(4-hidroximetil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino]-2-metoxi-fenol.
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26
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Ejemplo 79
Clorhidrato de (3-Cloro-fenil)-[6-(4-dimetilaminometil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-amina
Se suspende hidruro de aluminio litio (72 mg, 1.9 mmol) en THF seco (12 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agrega 4-[4-(3-cloro-fenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il]-N,N-dimetil-benzamida sólida (descrita en la WO 97/02266, 140 mg, 0.37 mmol) y la mezcla se calienta a 60ºC durante 1 h. La mezcla de reacción luego se hidroliza a 0ºC. por adición secuencial de agua (0.072 ml), 15% de hidróxido de sodio (0.072 ml) y agua (0.21 ml). El precipitado se remueve por filtración y el filtrado se concentra en un evaporador rotatorio. El residuo cristalino amarillo se suspende en metanol, se filtra, se suspende en tolueno, se filtra, se suspende en metanol otra vez y se filtra para dar la base libre del compuesto del título [R, (diclorometano/metanol 9:1 más 1 gota de amoniaco conc.)=0.36]. Este se suspende en metanol (2 ml) y se trata con ácido clorhídrico 1 N (0.2 ml). La suspensión se agita bien y se filtra. Los cristales se trituran en metanol/agua 9:1 y se filtran de nuevo para dar el compuesto del título; p.f. 280-283ºC.; MS-ES ^{+}: (M+H) ^{+}
=378.
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Ejemplos 80-81
Los siguientes Ejemplos se sintetizan de las amidas correspondientes (WO 97/02266) utilizando un procedimiento análogo como se describe en el Ejemplo 79:
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Ejemplo 82
2-((2-Hidroxi-etil)-{4-[4-((R)-1-fenil-etilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il]-bencil}-amino)-etanol
Se disuelve [6-(4-Aminometil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-((R)-1-fenil-etil)-amina (etapa 40.5, 0.5 g, 1.46 mmol) en THF (7.5 ml) y agua (0.75 ml) y se enfría a -10ºC. Una corriente de óxido de etileno luego se pasa a través de la solución durante aproximadamente 40 min (una cantidad de óxido de etileno absorbe 5 a 6 g). El frasco se sella y la mezcla se agita a 0ºC durante 30 min y luego a 50ºC durante 16 h. La solución amarilla clara se enfría y los disolventes se evaporan. El residuo se purifica por cromatografía flash en 34 g de gel de sílice. La columna se eluye utilizando una mezcla de diclorometano/metanol con concentraciones gradualmente incrementadas de metanol partiendo con 100:1.25 y finalizando con 100:2.5 y luego cambiar a diclorometano/metanol/amoniaco concentrado partiendo con 100:2.5:0.125 y finalizando con 100:10:0.5. Las fracciones que contienen el compuesto del título se vierten y se concentran en un evaporador rotatorio. El residuo se toma en una pequeña cantidad de diclorometano y el sólido resultante se recolecta por filtración; p.f. 194-197ºC.; R_{f} (diclorometano/metanol/amoniaco concentrado 90:10:1)=0.21; MS-ES ^{+}: (M+H) ^{+} =432.
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Ejemplo 83
(3-Cloro-bencil)-{6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-amina
Se trata (3-Cloro-bencil)-[6-(4-clorometil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-amina (150 mg, 0.35 mmol) se suspende en 5 ml de dioxano y con N-etil-piperazina. La mezcla se calienta a 90ºC durante 7 h. El disolvente se evapora y el residuo se purifica por cromatografía flash en 34 g de gel de sílice. La columna se eluye utilizando una mezcla de diclorometano/metanol con concentraciones gradualmente incrementadas de metanol partiendo con 100:1.25 y finalizando con 100:5 y luego cambiar a diclorometano/metanol/amoniaco concentrado partiendo con 100:5:0.25 y finalizando con 100:10:0.5. Las fracciones que contienen el compuesto del título se vierten y se concentran en un evaporador rotatorio para dar el compuesto del título; p.f. 241-243ºC.; MS-ES ^{+}: (M+H) ^{+}
=461.
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Etapa 83.1
Éster de etilo de ácido 4-[4-(3-Cloro-bencilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il]-benzoico
Este compuesto se sintetiza siguiendo un procedimiento análogo como se describe en el Ejemplo 1, etapa 1.1 partiendo de éster de etilo de ácido 4-(4-Cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il)-benzoico (WO 97/02266) y 3-cloro-bencilamina; p.f. 305-306ºC.; MS-ES ^{+}: (M+H) ^{+} =407.
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Etapa 83.2
{4-[4-(3-Cloro-bencilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il]-fenil}-metanol
Se suspenden 2.236 g (0.059 mol) de hidruro de aluminio litio en 600 ml de THF seco a TA. Se agrega en porciones éster de etilo de ácido 4-[4-(3-Cloro-bencilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il]-benzoico (4.8 g, 0.0118 mol) durante 5 min y la mezcla resultante se calienta a 60ºC durante 1 h. La mezcla se enfría en un baño de hielo a aproximadamente 10ºC y se trata sustancialmente con THF/agua 1:1 (2.24 ml), 15% de solución de hidróxido de sodio (4.48 ml) y agua (6.72 ml). El complejo aluminio sólido se remueve por filtración (Hyflo Super Cel®; Fluka, Buchs, Suiza) y se lava a fondo con THF. El filtrado se concentra a aproximadamente 50 ml de y la suspensión resultante se trata con agua/etanol 9:1 (50 ml). Después de agitar durante 10 min los cristales se recolectan por filtración y se secan bajo presión reducida para dar el compuesto del título; p.f. 296-298ºC.; MS-ES ^{+}: (M+H) ^{+}
=365.
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Etapa 83.3
(3-Cloro-bencil)-[6-(4-clorometil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-amina
Una solución de 0.79 ml de (10 mmol) cloruro de tionilo en 5.5 ml de tolueno se enfría a -10ºC. Se agrega {4-[4-(3-cloro-bencilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il]-fenil}-metanol sólido y la suspensión se agita a 0ºC durante 2 h y luego a TA durante 17 h. El sólido se filtra, se lava con tolueno y se suspende en agua (3 ml). La mezcla se trata con solución de bicarbonato de sodio saturada (3 ml) y se agita durante 10 min. Los cristales se recolectan por filtración se lavan con agua, una pequeña cantidad de etanol y éter y se secan para dar el compuesto del título; p.f. descomposición -300ºC.; R_{f} (diclorometano/metanol/amoniaco concentrado 90:10:1)=0.61; MS-ES ^{+}: (M+H) ^{+}
=383.
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Ejemplos 84-107i
Los siguientes Ejemplos se sintetizan utilizando un procedimiento análogo como se describe en el Ejemplo 83:
30
31
32 
\newpage
Ejemplo 108
Benzo[1,3]dioxol-5-il-{6-[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-amina
Una mezcla de 200 mg (0.53 mmol) de benzo[1,3]dioxol-5-il-[6-(4-clorometil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-amina, 0.59 ml de (5.3 mmol) 1-metil-piperazina y una traza de NaI en 15 ml de etanol se agita durante 4 h a 65ºC y 2 h a 80ºC bajo atmósfera de N_{2}. La solución naranja se concentra bajo vacío y el residuo se redisuelve con acetato de etilo y solución de NaHCO_{3}. La capa acuosa se separa y se extrae dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se lavan con agua y solución salina, se secan (MgSO_{4}) y se concentran parcialmente. Luego el compuesto del título cristalizado se puede filtrar; MS-ES ^{+}: (M+H) ^{+} =443; HPLC (condiciones ver Ejemplos 67-78) t_{R}
=7.1 min.
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Etapa 108.1
[4-(4-Cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il)-fenil]-metanol
A una suspensión de 30.0 g (100 mmol) de éster de etilo de ácido 4-(4-Cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il)-benzoico (WO 97/02266) en 450 ml de THF seco a 10ºC bajo atmósfera de N_{2}, se agregan 500 ml de hidruro de diisobutil-aluminio (1 M en THF) en forma de gota. La solución clara resultante se agita durante 1 h y luego se diluye con 2.1 l de THF seco. Luego se agregan 98 ml de acetato de etilo, seguido luego de 15 min por 45 ml de agua y después de 1 h por 22.5 ml de hidróxido de sodio. Después de 1 h de agitación, se agregan 200 g de Na_{2}SO_{4} y la agitación se continúa durante otra hora. La mezcla se filtra a través de Celite (Fluka, Buchs, Suiza), el residuo se lava con THF y se descarta. La concentración del filtrado a un volumen de \approx 0.1 l, la adición de 0.3 l de diclorometano y la filtración producen el compuesto del título; Análisis para C_{13}H_{10} ClN_{3}O: calc. C 60.13%, H, 3.88%, N, 16.18%, Cl 13.65%; encontrado C, 60.23%, H 4.03%, N 16.51%, Cl 13.28%.
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Etapa 108.2
{4-[4-(Benzo[1,3]dioxol-5-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il]-fenil}-metanol
Una mezcla de 1.5 g (5.8 mmol) de [4-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il)-fenil]-metanol y 1.58 g (11.5 mmol) de 3,4-metilendioxi-anilina en 30 ml de n-butanol se agita durante 16 h a 115ºC bajo atmósfera de N_{2}. Después se enfría a temperatura ambiente, el compuesto del título se puede filtrar y lavar con n-butanol; MS-ES ^{+}: (M+H) ^{+} =361; HPLC (condiciones ver Ejemplos 67-78) t_{R} =8.7 min.
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Etapa 108.3
Benzo[1,3]dioxol-5-il-[6-(4-clorometil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4il]-amina
A una suspensión de 1.83 g de {4-[4-(benzo[1,3]dioxol-5-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il]-fenil}-metanol en 56 ml de dioxano/acetonitrilo 1:1 bajo atmósfera de N_{2}, se agregan 3.1 ml de cloruro de tionilo. Después de 16 h de agitación, la suspensión se diluye con acetato de etilo y solución NaHCO_{3}. La capa acuosa se separa y se extrae dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se lavan con agua y solución salina, se secan (MgSO_{4}) y se concentran para producir el compuesto del título; MS-ES ^{+}: (M+H) ^{+} =379; HPLC (condiciones ver Ejemplos 67-78) t_{R} =11.4 min.
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Ejemplos 108a-114
Los siguientes Ejemplos se sintetizan utilizando un procedimiento análogo como se describe en el Ejemplo
108:
34
Ejemplo 115
5-[6-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino]-1H-piridin-2-ona
A 84 mg (0.20 mmol) de (6-metoxi-piridin-3-il-[6-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-amina y 10 ml de cloroformo en una ampolla bajo atmósfera de N_{2}, 0.1 ml de (0.73 mmol) se agrega Me_{3}Sil. Después de agitar durante 6 h a 70ºC, se diluye con solución NaHCO_{3} y se agrega EtOAc a la suspensión a TA. Agitación, filtración y lavado con agua produce el compuesto del título; TLC (THF/metanol/amoniaco concentrado 90:10:1) R _{f} =0.23; MS-ES ^{+}: (M+H) ^{+} =403; HPLC (condiciones ver Ejemplos 67-78) t_{R} =4.7 min.
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Ejemplos 116-118
Los siguientes Ejemplos se sintetizan utilizando un procedimiento análogo como se describe en el Ejemplo 115 (eventualmente después de purificación con cromatografía sobre SiO_{2} o cromatografía líquida de presión media de fase inversa: Nucleosil C_{18,} CH_{3} CN/H_{2} O+TFA):
35
Ejemplo 119
(6-Metoxi-piridin-3-ilmetil)-{6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-amina
(6-Metoxi-piridin-3-ilmetil)-[6-(4-clorometil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-amina (400 mg, 1.05 mMol), 1.34 ml de N-etil-piperazina y una traza de NaI se agita durante 2.5 h en 30 ml de etanol hirviente. El disolvente se evapora y el residuo se re-disuelve en EtOAc y se diluye con solución de NaHCO_{3}. La capa acuosa separada se reextrae con EtOAc y las fases orgánicas se lavan con agua y solución salina, se secan (Na_{2}SO_{4}) y parcialmente se concentran en vacuo. El compuesto del título se cristaliza y se puede filtrar; MS-ES ^{+}: (M+H) ^{+} =458; análisis elemental C, H y N con 0.5% de valor calculado.
Etapa 119.1
Éster de etilo de ácido 4-[4-(6-Metoxi-piridin-3-ilmetilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il]-benzoico
Una mezcla de 5.0 g (16.6 mMol) de éster de etilo de ácido 4-(4-Cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il)-benzoico (WO 97/02266) y 2.52 g (18 mMol) de 6-metoxi-piridin-3-ilmetilamina (CAS: 262295-96-5; se prepara a partir de 6-metoxi-nicotin-nitrilo mediante hidrogenación en la presencia de níquel Raney en metanol que contiene NH_{3}) en 3.5 ml de (25 mMol) de Et_{3}N y 100 ml de n-butanol se calienta durante 8 h a 140ºC. Luego se agregan 0.69 g adicionales de 6-metoxi-piridin-3-ilmetilamina y 1.2 ml de Et_{3}N. Se continúa calentando durante 6 h y la suspensión caliente se filtra y el residuo se lava con n-butanol y hexano para dar el compuesto del título; p.f. 305ºC.; análisis elemental C, H y N con 0.5% de valor calculado.
Etapa 119.2
{4-[4-(6-Metoxi-piridin-3-ilmetilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il]-fenil}-metanol
5.0 g (12 mMol) de éster de etilo de ácido 4-[4-(6-metoxi-piridin-3-ilmetilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il]-benzoico en 200 ml de THF se enfría a -10ºC. Luego se agregan en forma de gota 80 ml de una solución 1 N de hidruro de di-isobutil-aluminio en THF. Después de agitar durante 3 h a TA, se agregan 200 ml de THF y 100 ml de EtOAc, seguido por 10 ml de una solución al 10% de NH_{4}Cl en agua. Después de 30 min de agitación vigorosa, se agregan 20 g de Na_{2}SO_{4}, luego la mezcla se filtra a través de Celita. La concentración del filtrado, la agitación en metanol y la filtración da el compuesto del título; MS-ES ^{+}: (M+H) ^{+} =362.
Etapa 119.3
(6-Metoxi-piridin-3-ilmetil)-[6-(4-clorometil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-]il-amina
Una suspensión de 3.28 g (9.1 mMol) de {4-[4-(6-metoxi-piridin-3-ilmetilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il]-fenil}-metanol en 40 ml de acetonitrilo, 40 ml de dioxano y 4 ml de SOCl_{2} se agita durante 1 h a TA. La mezcla se disuelve en EtOAc y solución de NaHCO_{3}, la capa acuosa se separa y se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas se lavan con solución de NaHCO_{3}, agua y solución salina, se secan (Na_{2}SO_{4}) y se concentran parcialmente. El compuesto del título cristalizado se puede filtrar; análisis elemental C, H y N con 0.4% de valor calculado.
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Ejemplos 120-125
Los siguientes Ejemplos se sintetizan análogamente:
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36 
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Ejemplos 126-132
El clivaje del metiléter de los compuestos anteriores de forma análoga al Ejemplo 115 da:
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38 
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Ejemplo 133
(2-Metoxi-piridin-4-il)-[6-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-amina
330 mg (0.90 mMol) (2-Metoxi-piridin-4-il)-[6-(4-clorometil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-amina, 0.81 ml de morfolina y una traza de NaI se agita durante 2 h en 20 ml de etanol hirviente. Se forma una solución clara luego de enfriar a TA el compuesto del título se cristaliza y se puede filtrar; TLC (CH _{2} Cl _{2}/metanol 9:1) R _{f} =0.33; MS-ES ^{+}:
(M+H) ^{+} =417.
Etapa 133.1
{4-[4-(2-Metoxi-piridin-4-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il]-fenil}-metanol
A 4.16 g (16 mMol) de [4-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il)-fenil]-metanol (ver Etapa 108.3) y 1.99 g (16 mMol) de 2-metoxi-piridin-4-ilamina [ver Rec. Trav. Chim. (1955) 74, 1160; preparada a partir de 2-metoxi-4-nitro-piridina-1-óxido mediante hidrogenación en la presencia de níquel Raney in metanol/THF] en 90 ml de DMF desgasificado bajo atmósfera de N_{2}, 996 mg de R(+)-BINAP[R(+)-2,2'-bis-(difenilfosfino)-1,1'-binaftalin); 1.6 mMol], 414 mg de Pd_{2}(dba)_{3}CHCl_{3} complejo de cloroformo [tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0); 0.40 mMol] y 3.08 g (32 mMol) de -terc-butilato de sodio se agregan posteriormente. La solución roja se agita a 70ºC durante la noche y luego se vierte en una mezcla de 0.5 l de EtOAc y 1 l de amortiguador (7.8 g de NaH_{2}PO_{4.}2H_{2}O, 5 g de Na_{2} HPO_{4.}2HO en 1 I de H_{2}O). Después de agitar durante 1 h, el compuesto del título se filtra y se lava con agua y EtOAc; HPLC (condiciones ver Ejemplos 67-78) t _{R} =8.2 min; MS-ES ^{+}: (M+H) ^{+} =348.
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Etapa 133.2
(2-Metoxi-piridin-4-il)-[6-(4-clorometil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-amina
A 0ºC, una suspensión de 1.23 g (3.5 mMol) de {4-[4-(2-metoxi-piridin-4-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il]-fenil}-metanol en 18 ml de acetonitrilo, 18 ml de dioxano y 1.5 ml de SOCl_{2} se prepara a 0ºC y luego se agita durante 4.5 h a TA. La mezcla se diluye con 0.2 l de EtOAc y 0.1 l de solución de NaHCO_{3} saturada, se agita y el compuesto del título se filtra; MS-ES ^{+}: (M+H) ^{+} =366. Se puede obtener más producto por extracción del
filtrado.
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Ejemplos 134-140
Los siguientes Ejemplos se sintetizan al preparar las metoxi piridinas correspondientes de forma análoga al Ejemplo 133 seguido por des-metilación a las piridonas correspondientes como se describe en el Ejemplo 115:
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(Tabla pasa a página siguiente)
40 
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Ejemplo 141
6-[4-(4-Etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-4-(4-fluoro-2-metil-1H-indol-5-iloxi)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
Se agregan 1.56 ml de hidruro de diisobutil-aluminio (1 M in THF) a una solución de 130 mg (0.26 mMol) de (4-etil-piperazin-1-il)-{4-[4-(4-fluoro-2-metil-1H-indol-5-iloxi)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il]-fenil}-metanona en 13 ml de THF a -15ºC bajo una atmósfera de N_{2}. Después de 3 h, se agregan 4 ml de EtOAc a la solución, seguido por 0.2 ml de una solución saturada de NH_{4}Cl en agua. Después de enfriar el Na_{2}SO_{4} sólido,la mezcla de reacción se filtra a través de Celita. El filtrado se concentra con 3 g de SiO_{2.} El polvo resultante se coloca encima de una columna de cromatografía (SiO_{2}) y luego se eluye con EtOAc/metanol 4:1 y finalmente EtOAc/metanol/NEt_{3} 80:20:1, produce el compuesto del título; HPLC (condiciones ver Ejemplos 67-78) t_{R} =10.5 min; MS-ES ^{+}: (M+H) ^{+}
=485.
\newpage
Etapa 141.1
Éster de etilo de ácido 4-[4-Cloro-1-(4-metoxi-bencil)-1H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il]-benzoico
Una suspensión de 3.0 g (10 mMol) de éster de etilo de ácido 4-(4-Cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il)-benzoico (WO 97/02266), 2.4 g (17 mMol) de K_{2}CO_{3}, 0.32 g (1 mMol) de tetrabutil-amoniobromuro y 2.0 ml de (15 mMol) de 4-metoxi-bencilcloruro en 25 ml de 2-butanona se agita durante 18 h a 80ºC. Luego la suspensión se filtra, el residuo se lava con 2-butanona y se descarta. El filtrado se diluye con EtOAc y agua, la capa acuosa se separa y se extrae dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas se lavan con agua y solución salina, se seca (Na_{2}SO_{4}) y sen concentra después de agregar 13 g de SiO_{2.} El polvo resultante se coloca encima de una columna de cromatografía (SiO_{2}) y luego se eluye con hexano/EtOAc 2:1. éster de etilo de ácido 4-[4-Cloro-7-(4-metoxi-bencil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il]-benzoico [TLC (hexano/EtOAc 2:1) R_{f} =0.40; MS-ES ^{+}: (M+H) ^{+} =422] se eluye primero, seguido por el compuesto del título; TLC (hexano/EtOAc 2:1) R _{f} =0.23; MS-ES ^{+}: (M+H) ^{+} =422.
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Etapa 141.2
Éster de etilo de ácido 4-[4-(4-Fluoro-2-metil-1H-indol-5-iloxi)-1-(4-metoxi-bencil)-1H-pirrol[2,3-d]pirimidin-6-il]-benzoico
Una mezcla de 3.96 g (9.4 mMol) de éster de etilo de ácido 4-[4-cloro-1-(4-metoxi-bencil)-1H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il]-benzoico, 2.14 g (13 mMol) de 4-fluoro-5-hidroxi-2-metil-1H-indol (ver preparación WO 00/47212; Ex. 237) y 2.44 (17.7 mMol) de K_{2}CO_{3} en 90 ml de DMF se calienta durante 9 h a 95ºC. La mezcla de reacción se concentra en vacío, el residuo se disuelve EtOAc y agua, la capa acuosa se separa y se extrae dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas se lavan con agua y solución salina, se seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra. Cromatografía de columna (SiO_{2,} EtOAc/hexano 1:1) da el compuesto del título; TLC (EtOAc/hexano 1:1) R _{f} =0.24; MS-ES ^{+}: (M+H) ^{+}
=551.
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Etapa 141.3
Éster de etilo de ácido 4-[4-(4-Fluoro-2-metil-1H-indol-5-iloxi)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il]-benzoico
La hidrogenación de 0.50 g (0.91 mMol) de éster de etilo de ácido 4-[4-(4-fluoro-2-metil-1H-indol-5-iloxi)-1-(4-metoxi-bencil)-1H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il]-benzoico en 150 ml de THF y 15 ml de 1,3-dimetil-2-imidazolidinona en la presencia de 0.2 g de Pd/C (10%; "Engelhard 5125"), la filtración y la concentración da el producto crudo. La agitación en THF/agua, la filtración y el lavado con agua da el compuesto del título; MS-ES ^{+}: (M+H) ^{+} =431; análisis elemental C, H, N y F con 0.4% de valor calculado.
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Etapa 141.4
Sal de litiot de ácido 4-[4-(4-Fluoro-2-metil-1H-indol-5-iloxi)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il]-benzoico
Una suspensión de 2.87 g (6.7 mMol) de éster de etilo de ácido 4-[4-(4-fluoro-2-metil-1H-indol-5-iloxi)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il]-benzoico y 520 mg (12 mMol) de LiOH.H_{2}O en 240 ml de dioxano y 5 ml de agua se agita durante 24 h a 120ºC. El sólido se disuelve primero, luego se forma un nuevo precipitado. La filtración a TA y e l lavado con dioxano y dietiléter da el compuesto del título; HPLC (condiciones ver Ejemplos 67-78) t _{R} =13.5 min; MS-ES ^{+}: (M+H) ^{+} =403.
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Etapa 141.5
(4-Etil-piperazin-1-il)-{4-[4-(4-fluoro-2-metil-1H-indol-5-iloxi)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il]-fenil}-metanona
A 340 mg (0.83 mMol) de sal de litio de ácido 4-[4-(4-fluoro-2-metil-1H-indol-5-iloxi)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il]-benzoico en 5 ml de DMF bajo atmósfera de N_{2}, se agregan 0.38 ml de (3 mMol) de N-etilpiperazina y 0.31 ml de (95%; 2 mMol) de dietil-cianfosfonato a 0ºC. Después de 60 min, la suspensión se diluye con EtOAc y se lava con solución de NaHCO_{3} saturada, agua y solución salina. Las capas acuosas se re-extraen dos veces con EtOAc, las capas orgánicas se secan (Na_{2}SO_{4}) y se concentran después de agregar SiO _{2.} El polvo resultante se coloca encima de una columna de cromatografía (SiO_{2}) y el compuesto del título se eluye con EtOAc/metanol/NH_{3} conc. 80:20:1; HPLC (condiciones ver Ejemplos 67-78) t _{R} =10.4 min; MS-ES ^{+}: (M+H) ^{+} =499.
\newpage
Ejemplos 142-144
Los siguientes Ejemplos se sintetizan de forma análoga al Ejemplo 141:
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41 
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Ejemplo 145
Cápsulas pre-llenas
5000 cápsulas, cada una comprende como ingrediente activo 0.25 g de uno de los compuestos de fórmula I mencionados en los Ejemplos precedentes, se preparan como sigue:
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410 
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Proceso de preparación: se pulverizan las sustancias mencionadas anteriormente y se forzan a través de un tamiz de tamaño de malla 0.6 mm. 0.33 g de porciones de la mezcla se introducen en cápsulas de gelatina utilizando una máquina de llenado de cápsula.
\newpage
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Ejemplo 146
Cápsulas blandas
5000 cápsulas de gelatina blandas, cada una comprende como ingrediente activo 0.05 g de un de los compuestos de la fórmula I mencionados en los Ejemplos precedentes, se preparan como sigue:
411
Proceso de preparación: se pulveriza el ingrediente activo y se suspende en PEG 400 (polietilenglicol que tienen un M_{r} de aproximadamente. 380 a aproximadamente 420, Fluka, Suiza) y Tween^{TM}80 (monolaurato de sorbitán polioxietileno, Atlas Chem. Ind. Inc., USA, suministrado por Fluka, Suiza) y molido en un pulverizador húmedo a un tamaño de partícula de aproximadamente 1 a 3 \mum. Luego se introducen 0.43 g porciones de la mezcla en las cápsulas de gelatina blanda utilizando una máquina de llenado de cápsula.
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Ejemplo 147
Inhibición de la Actividad de la Cinasa Tirosina de EGF-R (HER-1). ErbB-2 (HER-2) y Receptor VEGF (KDR)
Las pruebas de inhibición se llevan a cavo como se describió anteriormente. Los valores IC_{50} para algunos de los compuestos de la fórmula I se dan adelante:
42

Claims (8)

1. Un compuesto de fórmula I
44
en donde
R_{1} y R_{2} son cada uno independientemente del otro hidrógeno, alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, N,N-dialquilamino inferior-alquilo inferior, morfolinil-alquilo inferior, tetrahidropiranilo, o un radical de la fórmula R_{4}-Y-(C=Z) en donde R_{4} es di-alquilamino inferior, pirrolidinilo, piperidilo, alquilo inferior-piperazinilo, morfolinilo o piridilo, Y no está presente o alquilo inferior y Z es oxígeno, con la condición que R_{1} y R_{2} no son ambos hidrógeno;
R_{1} y R_{2} junto con el átomo de nitrógeno al cual ellos se adhieren forman un radical seleccionado del grupo que consiste de pirrolidinilo, piperidilo, alquilo inferior-piperazinilo, di-alquilo inferior-piperazinilo y morfolinilo;
R_{3} es fenilo, benzodioxolilo, piridilo sustituido por hidroxi o alcoxi inferior, indolilo sustituido por halógeno y alquilo inferior, o fenilo sustituido por uno o más radicales seleccionados independientemente de otro del grupo que consiste de alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, halógeno y benciloxi;
G es -CH_{2}-;
Q es -NH-; y
X no está presente, -CH_{2}- o -CH(CH_{3})-, con la condición que piridilo sustituido o indolilo R_{3} se une por vía de un átomo de carbono al anillo si X no está presente;
en donde el sufijo "inferior" denota un radical que tiene hasta e incluye un máximo de 4 átomos de carbono; o una sal de estos.
2. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en donde
R_{1} y R_{2} son cada uno independientemente del otro hidrógeno, alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, o un radical de la fórmula R_{4}-Y-(C=Z) en donde R_{4} es di-alquilamino inferior, pirrolidinilo, piperidilo, alquilo inferior-piperazinilo, morfolinilo o piridilo,
Y no está presente o alquilo inferior y Z es oxígeno, con la condición que R_{1} y R_{2} no son ambos hidrógeno; o
R_{1} y R_{2} junto con el átomo de nitrógeno al cual ellos se adhieren forman un radical seleccionado del grupo que consiste de pirrolidinilo, piperidilo, alquilo inferior-piperazinilo, di-alquilo inferior-piperazinilo y morfolinilo;
R_{3} es fenilo, benzodioxolilo, piridilo sustituido por hidroxi o alcoxi inferior, o fenilo sustituido por uno o más radicales seleccionados independientemente uno del otro del grupo que consiste de alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, halógeno y benciloxi;
G es -CH_{2}-;
Q es -NH-; y
X no está presente, -CH_{2}- o -CH(CH_{3})-, con la condición que piridilo R_{3} sustituido se une por vía de un átomo de carbono al anillo si X no está presente;
en donde el sufijo "inferior" denota un radical que tiene hasta e incluye un máximo de 4 átomos de carbono; o una sal de estos.
3. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste de
(3-cloro-4-fluoro-fenil)-(6-{4-[(tetrahidro-piran-4-ilamino)-metil]-fenil}-7H pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina;
(3-cloro-4-fluoro-fenil)-(6-{4-[(2-morfolin-4-il-etilamino)-metil]-fenil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina;
N-{4-[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il]-bencil}-N',N'-dietil-etano-1,2-diamina;
(3-cloro-4-fluoro-fenil)-{6-[4-(isopropilamino-metil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-amina;
(6-{4-[(2-morfolin-4-il-etilamino)-metil]-fenil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-((R)-1-feniletil)-amina;
((R)-1-fenil-etil)-(6-{4-[(tetrahidro-piran-4-ilamino)-metil]-fenil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina;
N,N-dietil-N'-{4-[4-((R)-1-fenil-etilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il]-bencil}-etano-1,2-diamina;
{6-[4-(terc-butilamino-metil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-((R)-1-fenil-etil)-amina;
{6-[4-(isopropilamino-metil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-((R)-1-fenil-etil)-amina;
[6-(4-etilaminometil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-((R)-1-fenil-etil)-amina;
[6-(4-metilaminometil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-((R)-1-fenil-etil)-amina;
(3-metoxi-bencil)-[6-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-amina;
(3-metoxi-bencil){6-[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}amina;
{6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-(3-metoxibencil)-amina;
(3-metil-bencil)[6-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-amina;
(3-metil-bencil)-[6-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-amina;
[6-(4-dimetilaminometil-fenil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il-(3-metil-bencil)-amina;
[6-(4-dietilaminometil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-(3-metil-bencil)-amina;
(3-metil-bencil)-[6-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-amina;
(3-metil-bencil)-{6-[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-amina;
{6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-(3-metilbencil)-amina;
benzo[1,3]dioxol-5-il-{6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-amina;
(6-metoxi-piridin-3-il)-{6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-amina;
5-{6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmeti)fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino}-1H-piridin-2-ona;
(6-metoxi-piridin-3-ilmetil)-{6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-feni]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina;
(6-metoxi-piridin-3-ilmetil)-{6-[4-(morfolin-4-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-amina;
(6-metoxi-piridin-3-ilmetil)-{6-[4-(dimetilamino-metil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}amina;
(2-metoxi-piridin-4-ilmetil)-{6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4.-il}-amina;
(2-metoxi-piridin-4-ilmetil)-{6-[4-(morfolin-4-il metil)-fenil]-7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-amina;
(2-metoxi-piridin-4-ilmetil)-{6-[4-(dimetilamino-metil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-amina;
(2-metoxi-piridin-4-ilmetil)-{6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-amina;
5-([6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-metil)-1H-piridin-2-ona;
5-({6-[(4-(dimetilamino-metil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino}metil)-1H-piridin-2-ona;
5-({6-[4-(4-morfolin-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino}-metil)-1H-piridin-2-ona;
4-({6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino}-metil)-1H-piridin-2-ona;
4-({6-[4-(4-morfolin-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-metil)-1H-piridin-2-ona;
4-({6-[{4-{dimetilamino-metil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino}metil)-1H-piridin-2-ona;
4-({6-[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino}-metil)-1H-piridin-2-ona;
(2-metoxi-piridin-4-il)-[6-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4l-il]-amina;
(2-metoxi-piridin-4-il)-{6-[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina;
(2-metoxi-piridin-4-il)-{6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-amina;
4-{6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino}-1H-piridin-2-ona;
y sales farmacéuticamente aceptables de estos.
4. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste de (3-cloro-4-fluoro-fenil)-[6-(4-dimetilaminometil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-amina;
(3-cloro-4-fluoro-fenil)-[6-(4-dietilaminometil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-amina;
(3-cloro-4-fluoro-fenil)-{6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-amina;
(3-cloro-4-fluoro-fenil)-[6,(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-amina;
(3-cloro-4-fluoro-fenil)-{6-[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-amina;
(3-cloro-4-fluoro-fenil)-[6-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-amina;
(3-cloro-4-fluoro-fenil)-[6-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-amina;
(3-cloro-4-fluoro-fenil)-{6-[4-(3,5-dimetil-piperazin-1-ilmetil}fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i)}-amina;
{6-[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-((R)-1-feniletil)-amina;
[6-(4-dietilaminometil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-((R)-1-fenil-etil}-amina;
{6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil-fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-((R)-1-feniletilamina;
((R)-1-fenil-etil)-[6-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-amina;
[6-(4-dimetilaminometil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-((R)-1-fenil-etil)-amina;
((R)-1-fenil-etil)-[6-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-amina;
[6-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-((R)-1-fenil-etil)-amina;
{6-[4-(3,5-dimetil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-((R)-1-fenil-etil)-amina;
(4-benciloxi-fenil)-[6-(4-dimetilaminometil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-amina;
(4-benciloxi-fenil)-(6-[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-amina;
(4-benciloxi-fenil)-[6-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-amina;
(4-benciloxi-fenil)-[6-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-amina;
(4-benciloxi-fenil)-[6-(4-dietilaminometil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-amina;
(4-benciloxi-fenil}-{6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-amina;
(4-benciloxi-fenil)-[6-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-amina;
(4-benciloxi-fenil)-{6-[4-(3,5-dimetil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina;
[6-(3-dimetilaminometil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-((R)-1-fenil-etil)-amina;
[6-(3-dietilaminometil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-((R)-1-fenil-etil)-amina;
{6-[3-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-((R)-1-feniletil)-amina;
((R)-1-fenil-etil)-[6-(3-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-amina;
{6-[3-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-((R)-1-feniletil)-amino;
((R)-1-feni)-etil)-[6-(3-piperidin-1-ilmetil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-amina;
[6-(3-morfolin-4-ilmetil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-((R)-1-fenil-etil)-amina;
{6-[3-(3,5-dimetil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-((R)-1-fenil-etil)-amina,(3-cloro-4-fluoro-fenil)-[6-(3-dimetilaminometil-fenil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-amina;
(3-cloro-4-fluoro-fenil)-[6-(3-dietilaminometil-fenil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-amina;
{3-cloro-4-fluoro-fenil)-{6-[3-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-amina;
(3-cloro-4-fluoro-fenil)-[6-(3-pirrolidin-9-ilmetil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-amina;
(3-cloro-4-fluoro-fenil)-{6-[3-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-amina;
(3-cloro-4-fluoro-fenil)-[6-(3-piperidin-1-ilmetil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-amina;
(3-cloro-4-fluoro-fenili-[6-(3-morfolin-4-ilmetil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-amina;
N-{4-[4-((R)-1-fenil-etilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il]-bencil}-2-piperidin-1-il-acetamida:N-{4-[4-((R)-1-fenil-etilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il]-bencil}-2-pirrolidin-1-il-acetamida;
2-morfolin-4-il-N-{4-[4-((R)-1-fenil-etilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il]-bencil}-acetamida;
2-(4-metil-piperazin-1-il)-N-(4-[4-((R)-1-fenil-etilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il]-bencil}-acetamida;
2-dimetilamino-N-{4-[4-((R)-1-feni)-etilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il]-bencil]-acetamida;
2-(4-etil-piperazin-1-il)-N-{4-[4-((R)-1-fenil-etilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il-bencil}-acetamida;
N-{4-[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il]-bencil)-2-dimetilamino-acetamida;
N-{4-[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il]-bencil}-2-(4-etil-piperazin-1-il)-acetamida;
N-{4-[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il]-bencil}-2-morfolin-4-il-acetamida;
N-{4-[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il]-bencil-2-piperidin-1-il-acetamida;
N-{4-[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il]-bencil}-2-(4-metil-piperazin-1-il)-acetamida;
N-{4-[4-(4-benciloxi-fenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il]-bencil}-2-dimetilamino-acetamida;
N-{4-[4-(4-benciloxi-fenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il]-bencil}-2-(4-metil-piperazin-1-il)-acetamida;
N-{4-[4-(4-benciloxi-fenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il]-bencil-2-piperidin-1-il-acetamida;
N-{4-[4-((R)-1-fenil-etilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il]-bencil}-3-piperidin-1-il-propionamida;
3-dietilamino-N-{4-[4-((R)-1-fenil-etilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il]-bencil}-propionamida;
4-dimetilamino-N-[4-[4-((R)-1-fenil-etilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il]-bencil)-butiramida;
piridine-2-carboxilic acid 4-[4-((R)-1-fenil-etilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il]-bencilamida;
N-{4-[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pidmidin-6-il]-bencil)-3-dietilamino-propionamida;
piridine-2-carboxilic acid 4-[4-{3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il]-bencilamida;
N-[4-[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il]-bencil}-4-dimetilamino-butiramida;
N-{4-[4-(3-clor-4-fluoro-fenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il]-bencil}-3-piperidin-1-il-propianamida;
2-dimetilamino-N-{3-[4-((R)1-fenil-etilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il]-bencil}-acetamida;
2-(4-metil-piperazin-1-il)-N-{3-[4-((R)-1-fenil-etilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il]-bencil}-acetamida;
N-{3-[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il]-bencil)-2-dimetilamino-acetamida;
N-{3-[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il]-bencil}-2-(4-metil-piperazin-1-il)-acetamida;
N-{3-[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il]-bencil}-2-piperidin-1-il-acetamida;
2-metil-5-{6-[3-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino}-fenol;
5-[6-(3-dimetilaminometil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino]-2-metil-fenol;
2-metoxi-5-{6-[3-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino}-fenol;
5-[6-(3-dimetilaminometil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino]-2-metoxi-fenol;
5-[6-(4-dimetilaminometil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino]-2-metil-fenol;
2-metil-5-{6-[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino}-fenol;
5-[6-(4-dimetilaminometil-phenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino]-2-metoxi-fenol;
2-metoxi-5-{6-[4-(4-motil-piperazin-1-ilmetil)-fenill-7H-pirTolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino}-fenol;
2-metoxi-5-[6-(4-morfolin-4-ilmetil-phenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino]-fenol;
[(R)-1-(4-cloro-fenil)-etil]-[6-(4-dimetilaminometil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-amina;
[(R)-1-{4-cloro-fenil)-etil]-{6-[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-amina;
[(R)-1-(4-cloro-fenil)-etil]-[6-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-amina:(3-cloro-fenil)-[6-(4-dimetilaminometil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-amina hidrocloride;
(3-cloro-fenil)-{6-[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-amina dihidrocloride;
(3-cloro-fenil)-[6-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-amina hidrocloride;
2-((2-hidroxi-etil)-{4-[4-((R)-1-fenil-etilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il]-bencil}-amino)-etanol;
(3-cloro-bencil-{6-[4,(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-amina;
(3-cloro-bencil)[6-(4-dimetilaminometil-fenil)-7N-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-amina;
(3-cloro-bencil)-[6-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-amina;
(3-cloro-bencil)-[6-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-amina;
(3-cloro-bencil)-[6-(4-dietilaminometil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-amina;
(3-cloro-bencil-[6-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-amina;
(3-cloro-bencil)-{6-[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina;
(2-cloro-bencil)-[6-(4-dimetilaminometil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-amina;
(2-cloro-bencil)-{6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina
(2-cloro-bencil)-[6-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-amina;
(2-cloro-bencil)-[6-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-amina;
(2-cloro-bencil)-{6-[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina;
(2-cloro-bencil)-[6-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-7H pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-amina;
(2-cloro-bencil)-[6-(4-dietilaminometil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-amina;
(2,5-dicloro-bencil)-{6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-amina;
(2,5-dicloro-bencil)-[6-(4-dimetilaminometil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-amina;
(2,5-dicloro-bencil)-[6-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-amina;
(2,5-dicloro-bencil)-[6-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-amina;
(2,5-dicloro-bencil)-[6-(4-dietilaminometil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina;
(2,5-dicloro-bencil)-{6-[4-(4-metil-piperazin-9-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-amina;
(2,5-dicloro-bencil)-[6-(4-pirrolidin-1-ilmetil-phenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-amina;
[6-(4-dimetilaminometil-phenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-(3-metoxi-bencil)-amina;
[6-(4-dietilaminometil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-(3-metoxi-bencil)-amina;
(3-metoxi-bencil)-[6-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-amina;
(3-metoxi-bencil)-[6-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-amina;
benzo[1,3]dioxol-5-il-{6-[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-amina;
benzo[1,3]dioxol-5-il-[6-(4-dimetilaminometil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-amina;
benzo[1,3]dioxol-5-il-[6-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-amina;
(6-metoxi-piridin-3-il)-[6-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-amina;
(6-metoxi-piridin-3-il)-{6-[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-amina;
(6-metoxi-piridin-3-il)-{6-[4-(dimetilamino-metil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-amina;
(2-metoxi-piridin-4-il)-{6-[4-(dimetilamino-metil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-amina;
5-[6-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino]-1H-piridin-2-ona;
5-[6-(4-dimetilaminometil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino]-1H-piridin-2-ona;
5-{5-[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-1H-piridin-2-ona;
4-[6-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino]-1H-piridin-2-ona;
4-[6-(4-dimetilaminometil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino]-1H-piridin-2-ona;
4-{6-[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino}-1H-piridin-2-ona;
y sales farmacéuticamente aceptables de estos.
5. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de este de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, junto con por lo menos un portador farmacéuticamente aceptable.
6. Uso de un compuesto de fórmula I de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad.
7. Uso de un compuesto de fórmula I de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad que responde a una inhibición de una proteína cinasa tirosina.
8. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 o de una sal de tal un compuesto, caracterizada porque
a) con el fin de preparar un compuesto de fórmula I, en donde R_{1} y R_{2} son cada uno independientemente del otro hidrógeno, alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, N,N-dialquilamino inferior-alquilo inferior, morfolinil-alquilo inferior, tetrahidropiranilo, con la condición que R_{1} y R_{2} no son ambos hidrógeno; o R_{1} y R_{2} junto con el átomo de nitrógeno al cual ellos se adhieren forman un radical seleccionado del grupo que consiste de pirrolidinilo, piperidilo, alquilo inferior-piperazinilo, di-alquilo inferior-piperazinilo y morfolinilo; un compuesto de la fórmula II
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45 
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en donde Hal es halógeno, G, R_{3}, Q y X tienen los mismos significados como se define para un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula III
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46 
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en donde R_{1} y R_{2} son cada uno independientemente del otro hidrógeno, alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, N,N-dialquilamino inferior-alquilo inferior, morfolinil-alquilo inferior, tetrahidropiranilo, con la condición que R_{1} y R_{2} no son ambos hidrógeno; o R_{1} y R_{2} junto con el átomo de nitrógeno al cual ellos se adhieren forman un radical seleccionado del grupo que consiste de pirrolidinilo, piperidilo, alquilo inferior-piperazinilo, di-alquilo inferior-piperazinilo y morfolinilo;
b) con el fin de preparar un compuesto de la fórmula I, en donde R_{1} es un radical de la fórmula R_{4}-Y-(C=Z) en donde R_{4} es di-alquilamino inferior, pirrolidinilo, piperidilo, alquilo inferior-piperazinilo, morfolinilo o piridilo, Y no está presente o alquilo inferior y Z es oxígeno
(i) un compuesto de la fórmula IV
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47 
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en donde Hal es halógeno y el resto de sustituyentes tienen los mismos significados para un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, se hace reaccionar un compuesto de la fórmula R_{4}-H en donde R_{4} es di-alquilamino inferior, pirrolidinilo, piperidilo, alquilo inferior-piperazinilo, morfolinilo o piridilo en donde el radical heterociclo se adhiere al átomo de hidrógeno del R_{4}-H por vía de un átomo de nitrógeno del anillo, o
(ii) un compuesto de la fórmula V
48
en donde los sustituyentes y símbolos tienen los mismos significados como se define para un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula VI
49
en donde R_{4} y Y tienen los mismos significados como se define para un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 y Z es oxígeno,
c) con el fin de preparar un compuesto de fórmula I, en donde G es -CH_{2}-, un compuesto de fórmula I, en donde G es -C (=O)- se hace reaccionar con un agente de reducción.
Con lo cual los grupos funcionales que están presentes en los compuestos de partida de los procesos a) a c) y no están destinados a tomar parte en la reacción, están presentes en forma protegida si es necesario, y los grupos protectores que están presentes se clivan, con lo cual los dichos compuestos de partida también pueden existir en la forma de sales dado que un grupo formador de sal está presente y una reacción en la forma de sal es posible; y si se desea, un compuesto de la fórmula I así obtenido se convierte en otro compuesto de la fórmula I, un compuesto libre de fórmula I se convierte en una sal, una sal obtenida de un compuesto de fórmula I se convierte en el compuesto libre u otra sal y/o una mezcla de compuestos isoméricos de fórmula I se separa en isómeros individuales.
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