ES2303077T3 - 2-aminobenzotiazoles como agonistas inversos del receptor de cb1. - Google Patents
2-aminobenzotiazoles como agonistas inversos del receptor de cb1. Download PDFInfo
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Abstract
Compuestos de fórmula (I) (Ver fórmula) R1 es fenilo o fenilo mono-, di- o tri-sustituido, independientemente entre sí por halógeno, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono halogenado o dialquilamino de 1 a 8 átomos de carbono; R2 es fenilo o fenil mono- di- o tri-sustituido independientemente entre sí por halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono halogenado, nitro o ciano; R3 es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, bencilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno, ciano, nitro, amino, -NHSO2-R3a o -NHCO-R3b; R3a es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 8 átomos de carbono, bencilo, fenilo o fenilo mono-, di- o tri-sustituido, independientemente entre sí por alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R3b es bencilo, fenilo o fenilo mono-, di-, tri- sustituido, independientemente entre sí por alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, para emplear como sustancia terapéuticamente activa.
Description
2-Aminobenzotiazoles como
agonistas inversos del receptor de CB_{1}.
La presente invención se refiere a derivados de
benzotiazolilo para emplear como sustancias terapéuticamente
activas, así como a composiciones farmacéuticas que los contienen.
Los derivados de benzotiazolilo de la presente invención son útiles
para el tratamiento de la obesidad y otros trastornos.
En particular, la presente invención se refiere
a compuestos de la fórmula (I):
en
donde
R^{1} es fenilo o fenilo mono-, di- o
tri-sustituido, independientemente por halógeno,
alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de
carbono halogenado o di-alquilamino de 1 a 8 átomos
de carbono;
R^{2} es fenilo o fenilo mono-, di- o
tri-sustituido, independientemente entre sí, por
halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono halogenado, nitro o
ciano;
R^{3} es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de
carbono, bencilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno,
ciano, nitro, amino, -NHSO_{2}R^{3a} o
-NHCO-R^{3b};
R^{3a} es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono,
di-alquilamino de 1 a 8 átomos de carbono, bencilo,
fenilo o fenilo mono-, di- o tri-sustituido,
independientemente, por alquilo de 1 a 8 átomos de carbono;
R^{3b} es bencilo, fenilo o fenilo mono-, di-
o tri-sustituido, independientemente entre sí, por
alquilo de 1 a 8 átomos de carbono;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos, para emplear como sustancia terapéuticamente activa.
Han sido aislados dos subtipos diferentes de los
receptores de cannabinoides (CB_{1} y CB_{2}) y ambos
pertenecen a la superfamilia de receptores acoplados a la proteína
G. También ha sido descrita una forma empalmada alternativa del
CB_{1}, CB_{1A}, pero no exhibió propiedades diferentes en
términos de la unión de ligando y activación del receptor que el
CB_{1} (D. Shire, C. Carrillon, M. Kaghad, B. Calandra, M.
Rinaldi-Carbona, G. Le Fur, D. Caput, P. Ferrara,
J. Biol. Chem. 270 (8) (1995) 3726-31). El receptor
CB_{1} se localiza principalmente en el cerebro, mientras que el
receptor CB_{2} se distribuye predominantemente en la periferia y
se localiza principalmente en el bazo y células del sistema
inmunológico (S. Munro, K. L. Tomas, M. Abu-Shaar,
Nature 365 (1993) 61-65). Por lo tanto para evitar
los efectos secundarios es deseable un compuesto selectivo de
CB_{1}.
El
\Delta9-tetrahidrocannabinol
(\Delta9-THC) es el compuesto psicoactivo
principal del cáñamo indio (Y. Gaoni, R. Mechoulam, J. Am. Chem.
Soc., 86 (1964) 1646), canabis savita (marihuana) que se
emplea en medicina desde hace años (R. Mechoulam (Ed.) en
"Cannabinoids as terapeutic Agents", 1986,
pp.1-20, CRC Press). El
\Delta9-THC es un agonista del receptor no
selectivo del CB_{1}/_{2} y está disponible en los Estados
Unidos como dronabinol (marinol®) para el alivio de la emesis
inducida por la quimioterapia del cáncer (CIE) y la reversión de
pérdida de peso corporal experimentada por los pacientes con SIDA a
través de la estimulación del apetito. En el Reino Unido la
Nabolinona (LY-109514, Cesamet®), un análogo
sintético del \Delta^{9}-THC, es usado para la
CIE (R. G. Pertwee, Pharmaceut. Sci. 3 (11) (1997)
539-545, E. M. Williamson, F. J. Evans, Drugs 60 (6)
(2000) 1303-1314).
La anandamida (araquidoniletanolamida) fue
identificada como el ligando endógeno (agonista) para el receptor
CB_{1} (R. G. Pertwee, Curr. Med. Chem., 6 (8) (1999)
635-664; W. A. Devane, L. Hanus, A. Breuer, R. G.
Pertwee, L. A. Stevenson, G. Griffin, D. Gibson, A. Mandelbaum, A.
Etinger, R. Mechoulam, Science 258 (1992) 1946-9).
La anandamida y el 2-araquidonoilglicerol
(2-AG) modulan en la terminal del nervio
presináptico negativamente la adenilato ciclasa y los canales de
CA^{2+} sensibles al voltaje y activan la rectificación hacia
adentro del canal de K^{+} (v. Di Marzo, D. Melck, T. Bisogno, L.
De Petrocellis, Trends en Neuroscience 21 (12) (1998)
521-8), afectando por lo tanto la liberación y/o
acción de neurotransmisores, lo cual disminuye la liberación del
neurotransmisor (A. C. Porter, C. C. Felder, Pharmacol. Ter., 90 (1)
(2001) 45-60).
La anandamida al igual que el
\Delta^{9}-THC también incrementa la
alimentación a través del mecanismo mediado por el receptor
CB_{1}. Los antagonistas selectivos del receptor CB_{1} bloquean
el incremento en la alimentación asociado con la administración de
anandamida (C. M. Williams, T. C. Kirkham, Psychopharmacology 143
(3) (1999) 315-317; c. C. Felder, E. M. Briley, J.
Axelrod, J. T. Simpson, K. Mackie, W. A. Devane, Proc. Natl. Acad.
Sci. U.S.A. 90 (16) (1993) 7656-60) y producen la
supresión del apetito y pérdida de peso (G. Colombo, R. Agabio, G.
Diaz, C. Lobina, R. Reali, G. L. Gessa, Lif e Sci. 63 (8) (1998)
L113-PL117).
La leptina es la señal primaria a través de la
cual el hipotálamo detecta el estado nutricional y modulan el
consumo de alimento y equilibrio de energía. Después de una
restricción temporal de alimento, ratones alterados con el receptor
de CB_{1} comen menos que sus camadas naturales, y el antagonista
de CB_{1} SR41716A reduce el consumo de alimento en los ratones
naturales pero no en los alterados. Además, la señalización
defectuosa de la leptina está asociada con los niveles
hipotalámicos elevados, pero no cerebelares de los endocanabinoides
en ratones de db/db obesos y ob/ob y ratas Zucker.
El tratamiento agudo con leptina de ratas
normales y ratones ob/ob reduce la anandamida y el
2-araquidonoil en el hipotálamo. Esos
descubrimientos indican que los endocanabinoides en el hipotálamo
pueden activar de manera tonificante los receptores CB_{1} para
mantener el consumo de alimento y forman parte del circuito neural
regulado por la leptina (V. Di Marzo, S. K. Goparaju, L. Wang, J.
Liu, S. Bitkai, Z. Jarai, F. Fezza, G. I. Miura, R. D. Palmiter, T.
Sugiura, G. Kunos, Nature 410 (6830) 822-825).
El SR-141716A un antagonista
selectivo/agonista inverso de CB_{1} está actualmente siendo
sometido a ensayos clínicos en la fase III para el tratamiento de
la obesidad. En un estudio controlado por placebo doble ciego, a
dosis de 5, 10 y 20 mg diariamente, el SR 141716 redujo
significativamente el peso corporal cuando se comparó con un
placebo (F. Bart, M. Rinaldi-Carmona, M. Arnone, H.
Heshmati, G. Le Fur, "Cannabinoidantagonists: From research
tools to potential new drugs". Abstracts of Papers, 222nd ACS
National Meeting, Chicago, IL, Estados Unidos. Agosto
26-30, 2001).
Otros compuestos que han sido propuestos como
antagonistas del receptor CB_{1}, respectivamente los agonistas
inversos, son los aminoalquilindoles (AAI; M. Pacheco, S. R.
Childers, R. Arnold, F. Casiano, S. J. Ward, J. Pharmacol. Exp.
Ter. 257 (1) (1991) 170-183), como la
6-bromo-pravadolina (WIN54661; f. M.
Casiano, R. Arnold, D. Haycock, J. Kuster, S. J. Ward, NIDA Res.
Monogr. 105 (1991) 295-6) o la
6-yodopravadolina (AM630, K. Hosohata, R. M. Quock,
R. M.; Hosohata, T. H. Burley, A. Makriyannis, P. Consroe, W. P.
Roeske, H. I. Yamamura, Life Sci. (1997) 115-118;
R. Pertwee, G. Griffin, S. Fernando, X. Li, A. Hill, A. Makriyannis,
Life Sci. 56 (23-24) (1995)
1949-55). El arilbenzo[b]tiofeno y el
benzo[b]furano (LY320135, C. C. Felder, K. E. Joyce,
E. M. Briley, M. Glass, K. P. Mackie, K. J. Fahey, G. J. Cullinan,
D. C. Hunden, D. W. Johnson, M. O. Chaney, G. A. Koppel, M.
Brownstein, J. Pharmacol. Exp. Ter. 284 (1) (1998)
291-7) como se describe en la WO9602248 o la
US5596106, las
3-alquil-(5,5-difenil)-imidazolidin-dionas
(M. Kanionio, S. J. Govaerts, E. Hermans, J. H. Poupaert, D. M.
Lambert, Bioorg. Med. Chem. Lett. 9 (15) (1999)
2233-2236) así como las
3-alquil-5-aril-imidazolidindionas
(F. Ooms, J. Wouters, O. Oscaro, T. Happaerts, G. Bouchard, P. A.
Carrupt, B. Testa, D. M. Lambert, J. Med. Chem. 45 (9) (2002)
1748-1756) son conocidas por antagonizar el receptor
CB_{1} respectivamente por actuar como un agonista inverso del
receptor hCB_{1}. Las WO0015609 (FR2783246-A1),
WO0164634 (FR2805817-A1), WO0228346, WO0164632
(FR2805818-A1), WO0164633 (FR
2805810-A1) describen derivados sustituidos como
antagonistas de la
1-bis(aril)metil-acetidina
como antagonistas del CB_{1}. En la WO0170700 se describen
derivados del
4,5-dihidro-1H-pirazol
como antagonistas del CB_{1}. En varias patentes se describen
derivados de
5-difenil-3-pirazolcarboxamida
con puentes y sin puentes como antagonistas/agonistas inversos del
CB_{1} (WO0132663, WO1146209, WO9719063, EP658546, EP656354, US
5624941, EP576357, US3940418).
El
2-(N-fenilbenzamido)-benzotiazol
está descrito por Kurger et al., Journal of the Chemical
Society 1962, 230 a 236. El compuesto se preparó para la
caracterización del 2-anilinobenzotiazol.
Un objetivo de esta invención es proporcionar
antagonistas selectivos del receptor CB_{1} que actúan
directamente, respectivamente agonistas inversos. Esos
antagonistas/antagonistas inversos son útiles en terapia médica,
particularmente en el tratamiento y/o prevención de enfermedades que
están asociadas con la modulación de los receptores CB_{1}.
A menos que se indique otra cosa se dan las
siguientes definiciones para ilustrar y definir el significado y
alcance de los diferentes términos usados para describir la presente
invención.
En esta especificación el término
"inferior" se emplea con el significado de un grupo que
consiste de uno a ocho, preferiblemente de uno a seis, y con más
preferencia de uno a cuatro átomos de carbono.
El término "halógeno" se refiere a flúor,
cloro, bromo y yodo, preferiblemente a cloro y flúor.
El término "alquilo", solo o en combinación
con otros grupos, se refiere a un radical de hidrocarburo alifático
saturado monovalente de cadena lineal o ramificada de uno hasta
veinte átomos de carbono, preferiblemente de uno hasta dieciséis
átomos de carbono, de manera más preferible de uno a diez átomos de
carbono.
El término "alquilo inferior", solo o en
combinación con otros grupos, se refiere a un radical alquilo
monovalente de cadena lineal o ramificada de uno a ocho átomos de
carbono, preferiblemente de uno a cuatro átomos de carbono. Este
término se ejemplifica mejor por radicales como el metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
s-butilo, isobutilo, t-butilo,
n-pentilo, 3-metilbutilo,
n-hexilo, 2-etilbutilo y
similares.
El término "alcoxilo" se refiere al grupo
R' -O en donde R' es alquilo. El término "alcoxilo inferior" se
refiere al grupo R'-O-, donde R' es alquilo
inferior. Los ejemplos de grupos alcoxilo inferiores son por ejemplo
metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, butoxilo, isobutoxilo y
hexiloxilo, siendo el metoxilo especialmente preferido.
El término "dialquilamino inferior" se
refiere al grupo -N(R')R'', en donde R' y R'' son cada uno
independientemente entre sí, un radical alquilo inferior.
El término "alquilo inferior halogenado" se
refiere a un grupo alquilo inferior en donde al menos uno de los
hidrógenos del grupo alquilo inferior está reemplazado por halógeno,
como flúor y cloro, preferiblemente flúor. Entre los grupos alquilo
inferiores halogenados preferidos se encuentran el trifluorometilo,
difluorometilo, fluorometilo y clorometilo, siendo el
trifluorometilo especialmente preferido.
El término "alcoxilo inferior halogenado"
se refiere a un grupo alcoxilo inferior donde al menos uno de los
hidrógenos del grupo alcoxilo inferior está reemplazado por
halógeno, como flúor o cloro, preferiblemente por flúor. Entre los
grupos alcoxilo inferiores halogenados preferidos se encuentran los
grupos alcoxilo inferiores fluorados como el trifluorometoxilo,
difluorometoxilo y fluorometoxilo, siendo el trifluorometoxilo
especialmente preferido.
El término "sales farmacéuticamente
aceptables" abarca sales de los compuestos de fórmula (I) con
ácidos inorgánicos u orgánicos como el ácido clorhídrico, ácido
bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido
crítico, ácido fórmico, ácido maléico, ácido acético, ácido
fumárico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metansulfónico,
ácido salicílico, ácido p-toluensulfónico y
similares, los cuales no son tóxicos a los organismos vivientes.
Las sales preferidas con ácidos son los formiatos, maleatos,
citratos, clorhidratos, bromhidratos y sales de ácido
metansulfónico, con los clorhidratos siendo especialmente
preferidos.
En una modalidad, la presente invención se
refiere a un compuesto de fórmula (I) para emplear como sustancia
terapéuticamente activa como se definió anteriormente, en donde
R^{1} es fenilo, o fenilo mono-, di- o
tri-sustituido, independientemente entre sí, por
halógeno como cloro, por alcoxilo inferior como metoxilo, etoxilo, e
isopropoxilo, como alquilo inferior como metilo, alcoxilo inferior
halogenado como trifluorometoxilo, o por
di-alquilamino inferior como el dimetilamino y
dietilamino. En una modalidad preferible, R^{1} es fenilo mono o
disustituido, independientemente entre sí, por halógeno como cloro,
o alcoxilo inferior, como metoxilo. De manera más preferible R^{1}
es 4-cloro-fenilo,
4-cloro-3-metoxi-fenilo
y 3,4-dimetoxi-fenilo.
En otra modalidad, la presente invención se
refiere a un compuesto de fórmula (I) para emplear como sustancia
terapéuticamente activa como se definió anteriormente, donde R^{2}
es fenilo, o fenilo mono, di o trisustituido, independientemente
entre sí, por halógeno como cloro y flúor, por alquilo inferior
halogenado como trifluormetilo, por nitro o por ciano. En una
modalidad preferible, R^{2} es fenilo monosustituido como
halógeno. De manera más preferible R^{2} es
orto-cloro-fenilo o
2,4-diclorofenilo.
En otra modalidad, la presente invención se
refiere a un compuesto de fórmula (I) para emplear como sustancia
terapéuticamente activa como se definió anteriormente, donde R^{3}
es hidrógeno, alquilo inferior, bencilo, alcoxilo inferior,
halógeno, ciano, nitro, amino, NHSO_{2}-R^{3a} o
-NHCO-R^{3b}. En una modalidad preferida, R^{3}
es hidrógeno, nitro, amino, -NHSO_{2}-R^{3a} o
-NHCO-R^{3b}. De manera más preferible R^{3} es
hidrógeno.
El sustituyente R^{3} puede estar presente en
las posiciones 4, 5, 6 ó 7 del anillo de benzotiazol. De
preferencia, el sustituyente R^{3} está en la posición 6 del
anillo de benzotiazol.
En otra modalidad, la presente invención se
refiere a un compuesto de fórmula (I) para emplear como sustancia
terapéuticamente activa como se definió anteriormente, en donde
R^{3a} es alquilo inferior como metilo o
n-butilo, alquilamino di-inferior
como dimetilamino, bencilo, fenilo o fenilo mono, di o
trisustituido, independientemente entre sí, por alquilo inferior
como el metilo.
En otra modalidad, la presente invención se
refiere a un compuesto de fórmula (I) para emplear como sustancia
terapéuticamente activa como se definió anteriormente, R^{3b} es
alquilo inferior, di-alquilamino inferior, bencilo,
fenilo o fenilo mono-, di- o tri-sustituido,
independientemente entre sí, por alquilo inferior como metilo. En
una modalidad preferida, R^{3b} es bencilo o fenilo monosustituido
por alquilo inferior, como metilo.
En otra modalidad, la presente invención se
refiere a compuestos de fórmula (Ia)
\global\parskip0.900000\baselineskip
o sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos,
donde
R^{1} es fenilo, o fenilo mono- o di- o
tri-sustituido, independientemente entre sí, por
halógeno, alcoxilo inferior, alquilo inferior, alcoxilo inferior
halogenado o di-alquilamino inferior;
R^{2} es fenilo o fenilo mono-, di- o
tri-sustituido, independientemente entre sí por
halógeno, alquilo inferior halogenado, nitro o ciano;
R^{3} es hidrógeno, alquilo inferior, bencilo,
alcoxilo inferior, ciano, nitro, amino,
-NHSO_{2}-R^{3a} o
-NHCO-R^{3b};
R^{3a} es alquilo inferior,
di-alquilamino inferior, bencilo, fenilo o fenilo
mono-, di- o tri-sustituido, independientemente
entre sí, por alquilo inferior;
R^{3b} es bencilo, fenilo o fenilo mono-, di-
o tri-sustituido, independientemente entre sí por
alquilo inferior; con la condición de que cuando R^{3} sea
hidrógeno, R^{1} se selecciona del grupo que consiste en
2-halógeno- fenilo, 4-alcoxi
inferior-fenilo, 3-alquilo
inferior-fenilo,
4-halógeno-2-alquilo
inferior-fenilo,
3-halógeno-2-alquilo
inferior-fenilo,
4-halógeno-3-alquilo
inferior-fenilo,
2-halógeno-4-alquilo
inferior-fenilo,
3-halógeno-4-alquilo
inferior-fenilo, 2-alcoxilo
inferior-4-alquilo
inferior-fenilo, 3-alcoxilo
inferior-4-alquilo
inferior-fenilo, 4-alcoxilo
inferior-2-alquilo
inferior-fenilo, 4-alcoxilo
inferior-3-alquilo inferior fenilo,
3-alcoxilo
inferior-2-alquilo
inferior-fenilo, fenilo sustituido por alcoxilo
inferior halogenado o di-alquilamino inferior,
fenilo sustituido por dos o tres grupos seleccionados
independientemente entre halógeno, alcoxilo inferior, alcoxilo
halogenado y di-alquilamino inferior, fenilo
sustituido por un grupo alquilo inferior y uno o dos grupos
seleccionados entre alcoxilo halogenado y
di-alquilamino inferior, y fenilo sustituido por
dos grupos alquilo inferior y un grupo seleccionado entre halógeno,
alcoxilo inferior, alcoxi halogenado y
di-alquilamino inferior.
En una modalidad preferida, la invención se
refiere a compuestos de fórmula (Ia) o sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos, donde
R^{1} es fenilo o fenilo mono-, di- o
tri-sustituido, independientemente entre sí, por
halógeno, alcoxilo inferior, alquilo inferior, alcoxilo inferior
halogenado o di-alquilamino inferior;
R^{2} es fenilo, fenilo mono-, di- o
tri-sustituido, independientemente entre sí, por
halógeno, alquil inferior halogenado, nitro o ciano;
R^{3} es alquilo inferior, bencilo, alcoxilo
inferior, ciano, nitro, amino, -NHSO_{2}-R^{3a}
o -NHCO-R^{3b};
R^{3a} es alquilo inferior,
di-alquilamino inferior, bencilo, fenilo o fenilo
mono-, di- o tri-sustituido, independientemente
entre sí, por alquilo inferior; y
R^{3b} es bencilo, fenilo o fenilo mono-, di-
o tri-sustituido, independientemente entre sí por
alquilo inferior.
Los siguientes compuestos de fórmula (Ia) son
ejemplos de los mismos:
2-cloro-N-(4-etoxi-fenil)-4-fluoro-N-(6-nitro-benzotiazol-2-il)-benzamida,
2-cloro-N-(4-etoxi-fenil)-N-(6-nitro-benzotiazol-2-il)-benzamida,
2,4-dicloro-N-(4-etoxi-fenil)-N-(6-nitro-benzotiazol-2-il)-benzamida,
2,4-dicloro-N-(3,4-dimetoxi-fenil)-N-(6-nitro-benzotiazol-2-il)-benzamida,
N-(6-amino-benzotiazol-2-il)-2,4-dicloro-N-(3,4-di-metoxi-fenil)-benzamida,
2,4-dicloro-N-(3,4-dimetoxi-fenil)-N-(6-metansulfonil-amino-benzotiazol-2-il)-benzamida,
N-[6-(butan-1-sulfonilamino)-benzotiazol-2-il]-2,4-di-cloro-N-(3,4-dimetoxi-fenil)-benzamida,
N-[6-(dimetilamino-1-sulfonilamino)-benzotiazol-2-il]-2,4-dicloro-N-(3,4-dimetoxi-fenil)-benzamida,
N-(6-bencensulfonilamino-benzotiazol-2-il)-2,4-dicloro-N-(3,4-dimetoxi-fenil)-benzamida,
2,4-dicloro-N-(3,4-dimetoxi-fenil)-N-(6-fenilmetan-sulfonilamino-benzotiazol-2-il)-benzamida,
2,4-dicloro-N-(3,4-dimetoxi-fenil)-N-[6-(tolueno-2-sulfonilamino)-benzotiazol-2-il]-benzamida,
2,4-dicloro-N-(3,4-dimetoxi-fenil)-N-(6-fenilacetil-amino-benzotiazol-2-il)-benzamida,
2-cloro-N-(3,4-dimetoxi-fenil)-N-(6-nitro-benzotiazol-2-il)-benzamida,
N-(6-amino-benzotiazol-2-il)-2-cloro-N-(3,4-dimetoxi-fenil-benzamida,
2-cloro-N-(3,4-dimetoxi-fenil)-N-(6-metansulfonil-amino-benzotiazol-2-il)
-benzamida,
N-[6-(butan-1-sulfonilamino)-benzotiazol-2-il]-2-cloro-N-(3,4-dimetoxi-fenil)-benzamida,
N-[6-(dimetilamino-1-sulfonilamino)-benzotiazol-2-il]-2-cloro-N-(3,4-dimetoxi-fenil)-benzamida,
N-(6-bencensulfonilamino-benzotiazol-2-il)-2-cloro-N-(3,4-dimetoxi-fenil)-benzamida,
2-cloro-N-(3,4-dimetoxi-fenil)-N-(6-fenilmetansulfonil-benzotiazol-2-il)-benzamida,
2-cloro-N-(3,4-dimetoxi-fenil)-N-[6-(toluen-2-sulfonil-amino)-benzotiazol-2-il]-benzamida,
N-(6-(2-metilbenzoilamino)-benzotiazol-2-il)-2-cloro-N-(3,4-dimetoxi-fenil)-benzamida,
o sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
En una modalidad más preferida la invención se
refiere a compuestos de fórmula (Ia) como se definió anteriormente,
en donde R^{3} es hidrógeno y R^{1} se selecciona entre
3,5-diclorofenilo, 3,4-diclorofenil,
4-cloro-2-metil-fenilo
y
4-cloro-3-metoxifenilo.
En otra modalidad preferida, la invención se
refiere a compuestos de fórmula (Ia) como se definió anteriormente,
en donde R^{3} es hidrógeno y R^{1} se selecciona entre
4-alcoxilo inferior-fenilo,
3,4-dialcoxilo inferior-fenilo,
3,4,5-trialcoxilo inferior-fenilo y
3-alcoxilo
inferior-4-alquil
inferior-fenilo.
En otra modalidad preferida, la invención se
refiere a compuestos de fórmula (Ia) como se definió anteriormente,
en donde R^{3} es hidrógeno y R^{1} es fenilo sustituido por
alcoxilo inferior halogenado o di-alquilamino
inferior.
Los compuestos de fórmula (Ia) preferidos en
donde R^{3} es hidrógeno son los siguientes:
N-benzotiazol-2-il-2-cloro-N-(3,5-dicloro-fenil)-benzamida,
N-benzotiazol-2-il-2-cloro-N-(3,4-dicloro-fenil)-benzamida,
N-benzotiazol-2-il-2,4-dicloro-N-(3,4-diclorofenil)-benzamida,
N-benzotiazol-2-il-2-cloro-N-(4-metoxi-fenil)-benzamida,
N-benzotiazol-2-il-2,4-dicloro-N-(4-metoxi-fenil)-benzamida,
N-benzotiazol-2-il-2,4-dicloro-N-(4-cloro-2-metil-fenil)-benzamida,
N-benzotiazol-2-il-2-fluoro-N-(4-metoxi-fenil)-4-trifluorometil-benzamida,
N-benzotiazol-2-il-N-(4-metoxi-fenil)-2,4-bis-trifluorometil-benzamida,
N-benzotiazol-2-il-2-cloro-4-fluoro-N-(4-metoxi-fenil)-benzamida,
N-benzotiazol-2-il-2-cloro-N_(4-metoxi-fenil)-4-nitro-benzamida,
N-benzotiazol-2-il-4-ciano-N-(4-metoxi-fenil)-benzamida,
N-benzotiazol-2-il-N-(4-etoxi-fenil)-2-fluoro-4-trifluorometil-benzamida,
N-benzotiazol-2-il2-cloro-N-(4-etoxi-fenil)-4-fluoro-benzamida,
N-benzotiazol-2-il-2-cloro-N-(4-etoxi-fenil)-4-nitro-benzamida,
N-benzotiazol-2-il-4-ciano-N-(4-etoxi-fenil)-benzamida,
N-benzotiazol-2-il-2-cloro-N-(4-etoxi-fenil)-benzamida,
N-benzotiazol-2-il-2,4-dicloro-N-(4-etoxi-fenil)-benzamida,
N-benzotiazol-2-il-N-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-fluoro-4-trifluorometil-benzamida,
N-benzotiazol-2-il-N-(3,4-dimetoxi-fenil)-2,4-bis-trifluorometil-benzamida,
N-benzotiazol-2-il-2-cloro-N-(3,4-dimetoxi-fenilo)-4-fluoro-benzamida,
N-benzotiazol-2-il-2-cloro-N-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-nitro-benzamida,
N-benzotiazol-2-il-2-cloro-N-(3,4-dimetoxi-fenilo)-benzamida,
N-benzotiazol-2-il-2,4-dicloro-N-(3,4-dimetoxifenil)-benzamida,
N-benzotiazol-2-il-2-cloro-N-(4-dietilamino-fenil)-4-fluoro-benzamida,
N-benzotiazol-2-il-2-cloro-N-(4-dietilamino-fenil)-benzamida,
N-benzotiazol-2-il-2-cloro-N-(4-dietilamino-fenil)-4-nitro-benzamida,
N-benzotiazol-2-il-2,4-dicloro-N-(4-dietilaminofenil)-benzamida,
N-benzotiazol-2-il-2-cloro-N-(3-metoxi-4-metilfenil)-benzamida,
N-benzotiazol-2-il-2-cloro-N-(3,4-dietoxi-fenil)-benzamida,
N-benzotiazol-2-il-2-cloro-N-(3,4,5-trimetoxifenil)-benzamida,
N-benzotiazol-2-il-2,4-dicloro-N-(3,4-dietoxifenil)-benzamida,
N-benzotiazol-2-il-2,4-dicloro-N-(3,4,5-trimetoxifenil)-benzamida,
N-benzotiazol-2-il-2-cloro-4-fluoro-N-(3-etoxi-4-metil-fenil)-benzamida,
N-benzotiazol-2-il-2-cloro-N-(3,4-dietoxi-fenil)-4-fluoro-benzamida,
N-benzotiazol-2-il-2-cloro-4-fluoro-N-(4-isopropoxi-fenil)-benzamida,
N-benzotiazol-2-il-2-cloro-4-fluoro-N-(3,4-5-trimetoxifenil)-benzamida,
N-benzotiazol-2-il-2-cloro-N-(4-trifluorometoxifenil)-benzamida,
N-benzotiazol-2-il-2,4-dicloro-N-(4-trifluorometoxifenil)-benzamida,
N-benzotiazol-2-il-2-cloro-4-fluoro-N-(4-trifluorometoxifenil)-benzamida,
N-benzotiazol-2-il-2-cloro-N-(4-cloro-3-metoxifenil)-benzamida,
N-benzotiazol-2-il-2,4-dicloro-N-(4-cloro-3-metoxi-fenil)-benzamida,
N-benzotiazol-2-il-2-cloro-4-fluoro-N-(4-cloro-3-metoxi-fenil)-benzamida,
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos preferidos de fórmula general (I)
son aquellos compuestos seleccionados del grupo que consiste en:
N-benzotiazol-2-il-2-cloro-N-(4-cloro-fenil)-benzamida,
N-benzotiazol-2-il-2-cloro-N-(3,5-dicloro-fenil)-benzamida,
N-benzotiazol-2-il-2-cloro-N-(3,4-dicloro-fenil)-benzamida,
N-benzotiazol-2-il-2,4-dicloro-N-(3,4-dicloro-fenil)-benzamida,
N-benzotiazol-2-il-2-cloro-N-(4-metoxi-fenil)-benzamida,
N-benzotiazol-2-il-2,4-dicloro-N-(4-metoxi-fenil)-benzamida,
N-benzotiazol-2-il-2,4-dicloro-N-(4-cloro-2-metil-fenil)-benzamida,
N-benzotiazol-2-il-2-fluoro-N-(4-metoxi-fenil)-4-trifluorometil-benzamida,
N-benzotiazol-2-il-N-(4-metoxi-fenil)-2,4-bis-trifluorometil-benzamida,
N-benzotiazol-2-il-2-cloro-4-fluoro-N-(4-metoxi-fenil)-benzamida,
N-benzotiazol-2-il-2-cloro-N-(4-metoxi-fenil)-4-nitro-benzamida,
N-benzotiazol-2-il-4-ciano-N-(4-metoxi-fenil)-benzamida,
N-benzotiazol-2-il-N-(4-etoxi-fenil)-2-fluoro-4-trifluorometil-benzamida,
N-benzotiazol-2-il-2-cloro-N-(4-etoxi-fenil)-4-fluoro-benzamida,
N-benzotiazol-2-il-2-cloro-N-(4-etoxi-fenil)-4-nitro-benzamida,
N-benzotiazol-2-il-4-ciano-N-(4-etoxi-fenil)-benzamida,
N-benzotiazol-2-il-2-cloro-N-(4-etoxi-fenil)-benzamida,
N-benzotiazol-2-il-2,4-dicloro-N-(4-etoxi-fenil)-benzamida,
N-benzotiazol-2-il-N-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-fluoro-4-trifluorometil-benzamida,
N-benzotiazol-2-il-N-(3,4-dimetoxi-fenil)-2,4-bis-trifluorometil-benzamida,
N-benzotiazol-2-il-2-cloro-N-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-fluoro-benzamida,
N-benzotiazol-2-il2-cloro-N-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-nitro-benzamida,
N-benzotiazol-2-il-2-cloro-N-(3,4-dimetoxi-fenil)-benzamida,
N-benzotiazol-2-il-2,4-dicloro-N-(3,4-dimetoxi-fenil)-benzamida,
N-benzotiazol-2-il-2-cloro-N-(4-dimetilaminofenil)-4-fluoro-benzamida,
N-benzotiazol-2-il-2-cloro-N-(4-dimetilaminofenil)-benzamida,
N-benzotiazol-2-il-2-cloro-N-(4-dietilaminofenil)-4-nitro-benzamida,
N-benzotiazol-2-il-2,4-dicloro-N-(4-dietilaminofenil)-benzamida,
2-cloro-N-(4-etoxi-fenil)-4-fluoro-N-(6-nitrobenzotiazol-2-il)-benzamida,
2-cloro-N-(4-etoxi-fenil)-N-(6-nitro-benzotiazol-2-il)-benzamida,
2,4-dicloro-N-(4-etoxi-fenil)-N-(6-nitro-benzotiazol-2-il)-benzamida,
N-benzotiazol-2-il-2-cloro-N-(3-metoxi-fenil)-benzamida,
N-benzotiazol-2-il-2,4-dicloro-N-(3-metoxi-fenil)-benzamida,
N-benzotiazol-2-il-2-cloro-N-(3-metoxi-4-metilfenil)-benzamida,
N-benzotiazol-2-il-2-cloro-N-(3,4-dietoxi-fenil)-benzamida,
N-benzotiazol-2-il-2-cloro-N-(3,4,5-trimetoxifenil)-benzamida,
N-benzotiazol-2-il-2,4-dicloro-N-(3,4-dietoxifenil)-benzamida,
N-benzotiazol-2-il-2,4-dicloro-N-(3,4-5-trimetoxifenil)-benzamida,
N-benzotiazol-2-il-2-cloro-4-fluoro-N-(3-metoxi-4-metil-fenil)-benzamida,
N-benzotiazol-2-il-2-cloro-N-(3,4-dietoxi-fenil)-4-fluoro-benzamida,
N-benzotiazol-2-il-2-cloro-4-fluoro-N-(4-isopropoxi-fenil)-benzamida,
N-benzotiazol-2-il-2-cloro-4-fluoro-N-(3,4,5-trimetoxifenil)-benzamida,
2,4-dicloro-N-)3,4-dimetoxi-fenil)-N-(6-nitro-benzotiazol-2-il)-benzamida,
N-(6-amino-benzotiazol-2-il)-2,4-dicloro-N-(3,4-di-metoxi-fenil)-benzamida,
2,4-dicloro-N-(3,4-dimetoxi-fenil)-N-(6-metansulfonil-amino-benzotiazol-2-il)-benzamida,
N-[6-(butan-1-sulfonilamino)-benzotiazol-2-il]-2,4-dicloro-N-(3,4-dimetoxi-fenil)-benzamida,
N-[6-(dimetilamino-1-sulfonilamino)-benzotiazol-2-il]-2,4-dicloro-N-(3,4-dimetoxi-fenil)-benzamida,
N-(6-bencensulfonilamino-benzotiazol-2-il)-2,4-dicloro-N-(3,4-dimetoxi-fenil)-benzamida,
2,4-dicloro-N-(3,4-dimetoxi-fenil)-N-(6-fenilmetan-sulfonilamino-benzotiazol-2-il)-benzamida,
2,4-dicloro-N-(3,4-dimetoxi-fenil)-N-[6-(toluen-2-sulfonilamino)-benzotiazol-2-il]-benzamida,
2,4-dicloro-N-(3,4-dimetoxi-fenil)-N-(6-fenilacetil-amino-benzotiazol-2-il)-benzamida,
2-cloro-N-(3,4-dimetoxi-fenil)-N-(6-nitro-benzotiazol-2-il)-benzamida,
N-(6-amino-benzotiazol-2-il)-2-cloro-N-(3,4-dimetoxi-fenil)-benzamida,
2-cloro-N-(3,4-dimetoxi-fenil)-N-(6-metansulfonil-amino
-benzotiazol-2-il)-benzamida,
N-[6-(butan-1-sulfonilamino)-benzotiazol-2-il]-2-cloro-N-(3,4-dimetoxi-fenil)-benzamida,
N-[6-(dimetilamino-1-sulfonilamino)-benzotiazol-2-il]-2-cloro-N-(3,4-dimetoxi-fenil)-benzamida,
N-(6-bencensulfonilamino-benzotiazol-2-il)-2-cloro-N-(3,4-dimetoxi-fenil)-benzamida,
2-cloro-N-(3,4-dimetoxi-fenil)-N-(6-fenilmetansulfonil-amino-benzotiazol-2-il)-benzamida,
2-cloro-N-(3,4-dimetoxi-fenil)-N-[6-(toluen-2-sulfonil-amino)-benzotiazol-2-il]-benzamida,
N-(6-2-metilbenzoilamino)-benzotiazol-2-il-2-cloro-N-(3,4-dimetoxi-fenil)-benzamida,
N-benzotiazol-2-il-2-cloro-N-(4-trifluorometoxifenil)-benzamida,
N-benzotiazol-2-il-2,4-dicloro-N-(4-trifluorometoxifenil)-benzamida,
N-benzotiazol-2-il-2-cloro-4-fluoro-N-(4-trifluorometoxifenil)-benzamida,
N-benzotiazol-2-il-2-cloro-N-(4-cloro-3-metoxifenil)-benzamida,
N-benzotiazol-2-il-2,4-dicloro-N-(4-cloro-3-metoxi-fenil)-benzamida,
N-benzotiazol-2-il-2-cloro-4-fluoro-N-(4-cloro-3-metoxi-fenil)-benzamida,
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos más preferidos de fórmula general
(I) son aquellos compuestos seleccionados del grupo que consiste
de
N-benzotiazol-2-il-2,4-dicloro-N-(3,4-diclorofenil)-benzamida,
N-benzotiazol-2-il-2-cloro-N-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-fluoro-benzamida,
N-benzotiazol-2-il-2-cloro-N-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-nitro-benzamida,
N-benzotiazol-2-il-2-cloro-N-(3,4-dimetoxi-fenil)-benzamida,
N-benzotiazol-2-il-2,4-dicloro-N-(3,4-dimetoxifenil)-benzamida,
2,4-dicloro-N-(4-etoxi-fenil)-N-(6-nitro-benzotiazol-2-il)-benzamida,
N-benzotiazol-2-il-2-cloro-N-(3-metoxi-fenil)-benzamida,
N-benzotiazol-2-il-2,4-dicloro-N-(3-metoxi-fenil)-benzamida,
N-benzotiazol-2-il-2,4-dicloro-N-(3,4-dietoxifenil)-benzamida,
N-[6-(butan-1-sulfonilamino)-benzotiazol-2-il]-2,4-dicloro-N-(3,4-dimetoxi-fenil)-benzamida,
N-benzotiazol-2-il-2-cloro-N-(4-cloro-3-metoxi-fenil)-benzamida,
N-benzotiazol-2-il-2,4-dicloro-N-(4-cloro-3-metoxi-fenil)-benzamida
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula (I) pueden ser
preparados empleando los métodos generales descritos a
continuación:
La preparación de los compuestos de fórmula (I)
o fórmula (Ia) de la presente invención (compuestos de fórmulas IB,
IC y ID, respectivamente, en el Esquema más adelante), puede
llevarse a cabo en rutas sintéticas secuenciales o convergentes. La
síntesis de esos compuestos de la presente invención son ilustradas
en el siguiente Esquema 1. La experiencia requerida para llevar a
cabo la reacción y purificación de los productos resultantes es
bien conocida por los expertos en la técnica. Los sustituyentes e
índices usados en la siguiente descripción de los procesos tienen
los significados dados anteriormente, a menos que se indique lo
contrario.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
1
Los compuestos de fórmula IB (compuestos de
fórmula I en donde R^{3} es hidrógeno, alquilo inferior, venció,
alcoxilo, halógeno, nitro o ciano) pueden ser preparados de acuerdo
con el Esquema 1 como sigue:
a) los derivados de
N-aril-1,3-benzotiazol-2-amina
IV o bien se encuentran comercialmente disponibles o bien pueden
ser preparados a partir de precursores comercialmente disponibles
por métodos conocidos en la técnica,
preferible-mente a partir de un
1,3-benzotiazol II adecuado, el cual se encuentra
comercialmente disponible o es accesible sintéticamente vía los
procedimientos generales descritos por ejemplo en la EP 0 042 013 (X
= grupo saliente adecuado el cual no produce ninguna reacción
lateral adversa durante le procedimiento de propagación; comúnmente
Cl o halógeno, y similares), y una anilina III (comercialmente
disponible) mezclando los materiales iniciales con o sin un
disolvente en presencia o ausencia de un ácido. No existe ninguna
restricción particular sobre la naturaleza del disolvente a ser
empleado, siempre que no tenga efectos adversos sobre la reacción o
los reactivos implicados y que pueda disolver los reactivos, al
menos en algún grado. Ejemplos de disolventes adecuados incluyen:
etanol, metanol, dioxano y similares. No existe restricción
particular sobre la naturaleza del ácido usado en esta etapa, y
cualquier ácido comúnmente usado en este tipo de reacción puede ser
igualmente empleado aquí. Ejemplos de esos ácidos incluyen: HCl,
HOAC y similares en un disolvente o sin un disolvente presente. La
reacción puede tener lugar en un amplio intervalo de temperaturas, y
la temperatura de reacción precisa no es crítica para la invención.
Encontramos conveniente llevar a cabo la reacción con calentamiento
desde la temperatura ambiente hasta el reflujo. El tiempo requerido
para la reacción también puede variar ampliamente dependiendo de
muchos factores, de manera notable la temperatura de reacción y la
naturaleza de los reactivos. Sin embargo, un período de 0,5 h a
varios días será usualmente suficiente para producir los derivados
de
N-aril-1,3-benzotiazol-2-amina
IV respectivos. Esta conversión descrita puede ser efectuada por
los métodos descritos en la literatura (véase por ejemplo la
WO97/49704 o Sawhney, S.N.; Akora, S.K.; Singh, J.V.; Bansal, O.P.;
Singh, S.P.; Indian J. Chem. 1978, 16, 605-609).
b) La conversión de los derivados de
N-aril-1,3-benzotiazol-2-amina
IV respectivos para tener acceso a los derivados de
1,3-benzotiazol-2-il-N-aril-benzamida
IB correspondientes, puede llevarse a cabo a partir de los
materiales iniciales adecuados de acuerdo con los métodos conocidos
en la técnica. Por ejemplo, la conversión de la porción anilina de
los compuestos de fórmula IV puede efectuarse por la reacción de IV
con los cloruros de ácido V adecuados, en presencia o ausencia de
un disolvente y en presencia o ausencia de una base para obtener
las amidas IB respectivas. No existe restricción particular sobre la
naturaleza del disolvente a ser empleado, siempre que no tenga
efectos adversos sobre la reacción o los reactivos implicados y que
pueda disolver los reactivos, al menos en algún grado. Los ejemplos
de disolventes adecuados incluyen: diclorometano, THF, dioxano, y
similares. No existe una restricción particular sobre la naturaleza
de la base empleada en esta etapa, y cualquier base comúnmente
usada en este tipo de reacción puede igualmente ser empleada aquí.
Ejemplos de estas bases incluyen la trietilamina,
diisopropiletilamina, ter-butóxido de potasio
(KOtBu), y similares. La reacción puede tener lugar en un amplio
intervalo de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no
es crítica para la invención. Encontramos conveniente llevar a cabo
la reacción con calentamiento desde la temperatura ambiente hasta
el reflujo. El tiempo requerido para la reacción también puede
variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, de manera
notable la temperatura de reacción y la naturaleza de los reactivos.
Sin embargo, un período de 0,5 h a varios días será suficiente
habitualmente para producir los derivados de
1,3-benzotiazol-2-il-N-aril-benzamida
IA deseados. Este tipo de conversión puede ser efectuada por los
métodos descritos en la literatura (véase, por ejemplo,
Comprenhensive Organic Transformations: A Guide to functional Group
Preparations, 2da Edición, Richard C. Larock. John Wiley & sons,
New York, NY. 1999). Los compuestos de fórmula IB resultantes
(compuestos de fórmula I en donde R^{3} es hidrógeno, alquilo
inferior, bencilo, alcoxi, halógeno, nitro o ciano) son compuestos
de la presente invención y pueden ser el producto deseado; de manera
alternativa pueden ser sometidos a reacciones subsiguientes.
Los compuestos de fórmula IC (compuestos de
fórmula I donde R^{3} es amino) pueden ser preparados de acuerdo
con el Esquema 1 como sigue:
c) Los compuestos de fórmula IB donde R^{3} es
nitro pueden ser convertidos en sus derivados de amina IC
respectivos por métodos de reducción, los cuales están descritos de
manera amplia en la literatura y ya son conocidos por los expertos
en la técnica. Por ejemplo, la reducción de la función nitro de los
compuestos de fórmula IB (R^{3} = nitro; preferiblemente en la
posición 6) puede ser efectuada por la reacción de IB (R^{3} =
nitro, preferiblemente en la posición 6) con un agente reductor en
presencia o ausencia de un disolvente y en presencia o ausencia de
un ácido. No existe restricción particular sobre la naturaleza del
agente reductor usado en esta etapa, y puede ser empleado
igualmente aquí cualquier agente reductor comúnmente usado en este
tipo de reacción. Ejemplos de esos agentes reductores incluyen el
cloruro de estaño, hidrógeno y similares. No existe restricción
particular sobre la naturaleza del ácido empleado en esta etapa, y
cualquier ácido comúnmente usado en este tipo de reacción puede
igualmente ser empleado aquí. Ejemplos de esos ácidos incluyen al
HCl, HOAC y similares en un disolvente o sin un disolvente
presente. No existe restricción particular sobre la naturaleza del
disolvente a ser empleado, siempre que no tenga efectos adversos
sobre la reacción a los reactivos implicados y que puedan disolver
los reactivos, al menos en algún grado. Ejemplos de disolventes
adecuados incluyen la dimetilformamida (DMF), tetrahidrofurano
(THF), dioxano y similares. La reacción puede tener lugar en un
alto intervalo de temperaturas, la temperatura de reacción precisa
no es crítica para la invención. Encontramos conveniente llevar a
cabo la reacción con calentamiento desde la temperatura ambiente
hasta el reflujo. El tiempo requerido para la reacción también
puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, de manera
notable la temperatura de reacción y la naturaleza de los reactivos.
Sin embargo, un período de 0,5 h a varios días será habitualmente
suficiente para producir los productos ID deseados. Los compuestos
resultantes de fórmula ID son compuestos de la presente invención y
pueden ser el producto deseado; de manera alternativa pueden ser
sometidos a reacción subsiguientes.
Los compuestos de fórmula ID (compuestos de
fórmula I en donde R^{3} es -NHSO_{2}-R^{3a} o
-NHCO-R^{3b} pueden ser preparados de acuerdo con
el Esquema 1 como sigue:
Los compuestos de fórmula ID pueden ser
preparados a partir de los materiales iniciales de acuerdo con
métodos ya conocidos en la técnica. La conversión de la porción
amino en IC para acceder a las sulfonamidas o amidas ID (R^{3} =
-NHSO_{2}-R^{3a} o
-NHCO-R^{3b}, preferiblemente en la posición 6)
puede ser efectuada por los métodos descritos en la literatura. Por
ejemplo, la conversión de los derivados de amino IC o sus sales
respectivas para acceder a los compuestos de fórmula ID es efectuada
por la reacción de IC con los cloruros de ácidos VI o cloruros de
sulfonilo VII adecuados (compuestos conocidos o compuestos
preparados por métodos conocidos) respectivamente en presencia o
ausencia de un disolvente y en presencia o ausencia de una base. No
existe restricción particular sobre la naturaleza del disolvente a
ser empleado, siempre que no tenga efectos adversos sobre la
reacción o los reactivos implicados y que pueda disolver los
reactivos, al menos en algún grado. Los ejemplos de disolventes
adecuados incluyen al diclorometano (DCM), dioxano, tetrahidrofurano
(THF) y similares. No existe restricción particular sobre la
naturaleza de la base usada en esta etapa, y cualquier base
comúnmente usada en este tipo de reacción puede igualmente ser
empleada aquí. Los ejemplos de esas bases incluyen la trietilamina,
diisopropiletilamina, y similares. La reacción puede tener lugar en
un intervalo amplio de temperaturas y la temperatura de reacción
precisa no es crítica para la invención. Encontramos conveniente
llevar a cabo la reacción con un calentamiento desde la temperatura
ambiente hasta el reflujo. El tiempo requerido para la reacción
también puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores,
de manera notable la temperatura de reacción y la naturaleza de los
reactivos. Sin embargo, un período de 0,5 hasta varios días será
habitualmente suficiente para producir los derivados de amida o
sulfonamida ID (R^{3} = -NHSO_{2}-R^{3a} o
-NHCO-R^{3b}; preferiblemente en la posición 6).
Para las condiciones de reacción descritas en la literatura que
efectúan esas reacciones véase por ejemplo Comprenhensive Organic
Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2da
Edición, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY.
1999.
Se apreciará, que los compuestos de fórmula
general (I) de esta invención pueden ser derivados como grupos
funcionales para proporcionar derivados que sean capaces de
convertirse nuevamente en el compuesto de origen in vivo.
Como se describió anteriormente, los compuestos
de fórmula (I) o las sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos pueden ser usados como sustancias terapéuticamente activas,
especialmente como sustancias terapéuticamente activas para el
tratamiento y/o profilaxis de enfermedades que estén asociadas con
la modulación de los receptores CB1. En una modalidad, la invención
se refiere por lo tanto a compuestos como los definidos
anteriormente para emplear como sustancias terapéuticas activas,
particularmente como sustancias terapéuticas activas para el
tratamiento y/o profilaxis de enfermedades que están asociadas con
la modulación de los receptores CB1.
La invención se refiere también a composiciones
farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula (I):
en
donde
R^{1} es fenilo, o fenil mono-, di- o
tri-sustituido, independientemente por halógeno,
alcoxilo inferior, alquilo inferior, alcoxilo inferior halogenado o
di-alquilamino inferior;
R^{2} es fenilo, o fenilo mono-, di- o
tri-sustituido, independientemente, por halógeno,
alquilo inferior halogenado, nitro o ciano;
R^{3}es hidrógeno, alquilo inferior, bencilo,
alcoxilo inferior, halógeno, ciano, nitro, amino,
-NHSO_{2}-R^{3a} o
-NHCO-R^{3b};
R^{3a} es alquilo inferior,
di-alquilamino inferior, bencilo, fenilo o fenilo
mono-, di- o tri-sustituido, independientemente, por
alquilo inferior;
R^{3b} es bencilo, fenilo o fenilo mono-, di-
o tri-sustituido, independientemente, por alquilo
inferior;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
y un excipiente y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable.
La invención se refiere además al empleo de
compuestos como se han definido más arriba para la preparación de
medicamentos útiles para el tratamiento y/o profilaxis de
enfermedades las cuales están asociadas con la modulación de los
receptores CB1.
Además, la invención se refiere al empleo de
compuestos de fórmula (I).
en
donde
R^{1} es fenilo, o fenilo mono-, di- o
tri-sustituido, independientemente entre sí, por
halógeno, alcoxilo inferior, alquilo inferior, alcoxilo inferior
halogenado o di-alquilamino inferior;
R^{2} es fenilo o fenilo mono-, di- o
tri-sustituido, independientemente entre sí, por
halógeno, alquilo inferior halogenado, nitro o ciano;
R^{3} es hidrógeno, alquilo inferior, bencilo,
alcoxi inferior, halógeno, ciano, nitro, amino,
-NHSO_{2}-R^{3a} o
-NHCO-R^{3b};
R^{3a} es alquilo inferior,
di-alquilamino inferior, bencilo, fenilo o fenilo
mono-, di- o tri-sustituido, independientemente
entre sí, por alquilo inferior;
R^{3b} es bencilo, fenilo o fenilo mono-, di-
o tri-sustituido, independientemente entre sí, por
alquilo inferior;
R^{3b} es bencilo, fenilo o fenilo mono-, di-
o tri-sustituido, independientemente entre sí, por
alquilo inferior;
O una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos, para la preparación de medicamentos para el tratamiento y/o
profilaxis de enfermedades que están asociadas con la modulación de
los receptores CB1. Esos medicamentos comprenden un compuesto como
se definió anteriormente.
En este contexto, la expresión "enfermedades
asociadas con la modulación de los receptores CB1" significa
enfermedades las cuales pueden ser tratadas y/o prevenidas mediante
la modulación de los receptores CB1. Esas enfermedades, abarcan
pero no se limitan a trastornos psíquicos, especialmente la ansiedad
y trastornos por ansiedad, psicosis, esquizofrenia, depresión,
trastornos por abusos de sustancias incluyendo el abuso de
psicotrópicos, por ejemplo por el abuso y/o dependencia a
sustancias, incluyendo la dependencia al alcohol y la dependencia a
la nicotina, neuropatías, migraña, tensión, epilepsia, discinesias,
enfermedad de Parkinson, amnesia, trastornos de la memoria y
trastornos cognoscitivos, demencia senil, enfermedad de Alzheimer,
trastornos por la comida, obesidad, diabetes tipo II o diabetes
insulina dependiente (NIDD), enfermedades gastrointestinales,
vómito, diarrea, trastornos urinarios, trastornos cardiovasculares,
trastornos por infertilidad, inflamaciones, infecciones, cáncer,
trastornos relacionados con la desmielinización, neuroinflamación,
en particular la aterosclerosis, o síndrome de
Guillain-Barré, encefalitis vírica, incidentes
vasculares cerebrales y trauma craneal.
En un aspecto preferido, la expresión
"enfermedades relacionadas con la modulación de los receptores
CB1" se refiere a trastornos por la comida, obesidad, diabetes
tipo II o diabetes no insulina dependientes (NIDD, por sus siglas
en inglés) neuroinflamación, diarrea, abuso y/o dependencia de
sustancias incluyendo la dependencia al alcohol y dependencia a la
nicotina. En un aspecto más preferible el término se relaciona por
trastornos dela comida, obesidad, diabetes II o diabetes no
insulina dependientes (NIDD), abuso y/o dependencia de sustancias
incluyendo la dependencia al alcohol y dependencia a la nicotina,
siendo la obesidad especialmente preferida.
Un objetivo aún más preferido es proporcionar el
empleo de uno de los presentes compuestos para la preparación de
medicamentos para el tratamiento o prevención de la diabetes Tipo II
[diabetes mellitus no dependiente de insulina (NIDDM, por sus
siglas en inglés)] en un humano, el cual comprende la administración
de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de
acuerdo con la fórmula (I) en combinación o asociación con una
cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de lipasa,
particularmente, cuando el inhibidor de lipasa es el orlistato.
También un objetivo de la invención es el método como se describió
anteriormente para la administración simultánea, separada o
secuencial, de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) y un
inhibidor de la lipasa, particularmente la tetrahidrolipstatina.
Otro objetivo preferido es el de proporcionar el
empleo de uno de los compuestos presentes para la preparación de
medicamentos para el tratamiento o prevención de la obesidad y
trastornos relacionados con la obesidad el cual comprende la
administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un
compuesto de acuerdo con la fórmula (I) en combinación o asociación
con una cantidad terapéuticamente efectiva de otros fármacos para
el tratamiento de la obesidad y trastornos de la comida, de modo que
juntos proporcionen un alivio efectivo. Otros fármacos adecuados
incluye, pero no se limitan a agentes anoréxicos, inhibidores de
lipasa e inhibidores de la reabsorción selectiva de serotonina
(SSRI). Las combinaciones o asociaciones de los agentes anteriores
puede abarcar la administración separad, secuencial o
simultánea.
El inhibidor preferido de la lipasa es la
tetrahidrolipstatina.
Los agentes anoréxicos adecuados para emplear en
combinación con un compuesto de la presente invención, incluyen,
pero no se limitan al aminores, anfecloral, anfetamina,
benzefetamina, clorfentermina, clobenzorex, cloforex, clominorex,
clortermina, ciclexedrina, dexfenfluramina, dextroanfetamina,
dietilpropiona, difemetoxidina, N-etilanfetamina,
fenbutrazato, fenfluramina, fenisorex, fenproporex, fludorex,
fluminorex, furfurilmetilanfetamina, levanfetamina,
levofacetoperano, mazindol, mefenorex, metanfepramona,
metanfetamina, norpseudoefedrina, pentorex, fendimetracina
fenmetracina, fentermina, fenilpropanolamina, picilorex y
sibutramina, y sales farmacéuticamente acepta-bles
de los mismos.
Los agentes anoréxicos más preferidos son la
sibutramina y fentermina.
Inhibidores adecuados para la reabsorción de la
serotonina empleados en combinación con un compuesto de la presente
invención incluyen: fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina y
sertralina, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Las siguientes pruebas fueron llevadas a cabo
para determinar la actividad de los compuestos de fórmula (I).
Se determinó la afinidad de los compuestos de la
invención para los receptores CB1 de canabionoides empleando
preparaciones de membrana de células de riñón embriónico humano
(HEK) en los cuales el receptor CB1 de cannabis humano se
transfectó transitoriamente usando el sistema del virus Semliki
Forest juntamente con [3H]-CP-55,940
como radioligando. Después de la incubación de la preparación de
membrana celular recién preparada con el
[3H]-ligando con o sin la adición de los compuestos
de la invención, se efectuó la separación del ligando unido y libre
por filtración sobre filtros de fibra de vidrio. La radioactividad
sobre el filtro se midió por conteo de los destellos en fase
líquida.
La afinidad de los compuestos de la invención a
los receptores CB2 de canabinoides fue determinada usando
preparaciones de membrana de células de riñón embriónico humano
(HEK, por sus siglas en inglés) en las cuales el receptor CB2
humano de cannabis se transfectó transitoriamente usando el sistema
del virus Semliki Forest juntamente con
[3H]-CP-55,940 como radioligando.
Después de la incubación de una preparación de membrana celular
recién preparada con el [3H]-ligando con o sin
adición de los compuestos de la invención, se efectuó la separación
del ligando unido y libre por filtración sobre filtros de fibra de
vidrio. La radiactividad sobre el filtro se midió por conteo de los
destellos en fase líquida.
La actividad antagonista CB1 del canabinoide de
los compuestos de la invención se determinó por estudios funcionales
usando células CHO en las cuales los receptores humanos del
canabinoide son expresados de manera estable (véase M.
Rinaldi-Carmona et al., J. Pharmacol. Exp.
Ther. 278 (1996) 871). La expresión estable del receptor humano del
canabinoide en sistemas de células fue descrita por primera vez en
Nature 1990, 346, 561-564 (CB1) y en Nature 1993,
365, 61-65 (CB2) respectivamente. La adenilil
ciclasa fue estimulada usando forscolina y se midió cuantificando
la cantidad de AMP cíclico acumulado. La activación concomitante de
los receptores CB1 por agonistas del receptor CB1 (por ejemplo,
CP-55,940 o
(R)-WIN-55212-2)
puede atenuar la acumulación de AMPc inducida por forscolina en una
forma dependiente de la concentración. Esta respuesta mediada por el
receptor CB1 puede ser antagonizada por antagonistas del receptor
CB1 como los compuestos de la invención.
Los compuestos de fórmula (I) muestran una
afinidad excelente para el receptor CB1, determinada con las
condiciones experimentales descritas en Devane et al., Mol.
Pharmacol. 34 (1988) 605-613. Los compuestos de la
presente invención de las sales o solvatos farmacéuticamente
aceptable son antagonistas y selectivos del receptor CB1 con
afinidades inferiores a CI_{50} = 5 \muM, preferiblemente
inferiores a IC_{50} = 2 \muM. Tienen por lo menos una
selectividad 10 veces mayor respecto al receptor CB2.
Los compuestos de fórmula (I) y/o sus sales
farmacéuticamente aceptables pueden ser usadas como medicamentos,
por ejemplo, en forma de preparaciones farmacéuticas para
administración enteral, parenteral o tópica. Pueden ser
administrados, por ejemplo, peroralmente, por ejemplo en forma de
tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina dura
y blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones, rectalmente, por
ejemplo, en forma de supositorios, parenteralmente, por ejemplo, en
forma de soluciones inyectables o soluciones para infusión, o
tópicamente, por ejemplo, en forma de ungüentos, cremas o aceites.
La administración oral es la preferida.
La producción de preparaciones farmacéuticas
puede ser efectuada de una forma familiar para cualquier persona
experta en la técnica a partir de los compuestos descritos de
fórmula (I) y/o sus sales farmacéuticamente aceptables,
opcionalmente en combinación con otras sustancias terapéuticamente
valiosas, preparando una forma de administración galénica junto con
materiales excipientes sólidos o líquidos adecuados no tóxicos,
inertes, terapéuticamente compatibles, y si se desea, los
adyuvantes farmacéuticos habituales.
Los materiales excipientes adecuados no son
únicamente materiales excipientes inorgánicos, sino también
materiales excipientes orgánicos. De este modo, por ejemplo, pueden
usarse lactosa, almidón de maíz, y derivados del mismo, talco,
ácido esteárico, o sus sales como materiales excipientes para
comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, y cápsulas de
gelatina dura. Los materiales excipientes adecuados para cápsulas de
gelatina blanda, son por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas
y polioles semi sólidos o líquidos (sin embargo, dependiendo de la
naturaleza del ingrediente activo puede no requerirse excipientes,
en el caso de las cápsulas de gelatina blanda). Los materiales
excipientes adecuados para la producción de soluciones y jarabes
son, por ejemplo, agua, polioles, sucrosa, azúcar invertido y
similares. Los materiales excipientes adecuados para las soluciones
inyectables son, por ejemplo, agua, alcoholes, polioles, glicerina y
aceites vegetales. Los materiales excipientes adecuados para
supositorios son, por ejemplo, aceites o naturales o endurecidos,
ceras grasas y polioles semi-líquidos. Los
materiales excipientes adecuados para las preparaciones tópicas son
glicéridos, glicéridos semi-sintéticos y
sintéticos, aceites hidrogenados, ceras líquidas, parafinas
líquidas, alcoholes grasos líquidos, esteroles, polietilen glicoles
y derivados de celulosa.
Los estabilizadores, conservantes, agentes
humectantes y emulsionantes, agentes mejoradores de la consistencia,
agentes que mejoran el sabor, sales para hacer variar la presión
osmótica, sustancias tampones, solubilizantes, colorantes y agentes
enmascarantes, y antioxidantes usuales, entran en consideración como
adyuvantes farmacéuticos.
Las dosis de los compuestos de fórmula (I)
pueden variar dentro de amplios límites dependiendo de la enfermedad
a controlar, la edad y condición individual del paciente y el modo
de administración y, por supuesto, se ajustarán a los
requerimientos individuales de cada caso en particular. Para
pacientes adultos una dosis diaria de aproximadamente 1 a 1000 mg,
especialmente de aproximadamente de 1 a 100 mg, entra en
consideración. Dependiendo de la severidad de la enfermedad y el
perfil farmacocinético preciso, el compuesto podría ser administrado
con una o varias unidades de dosis diaria, por ejemplo con 1 a 3
unidades de dosis.
Las preparaciones farmacéuticas contienen de
manera conveniente, aproximadamente 1-500 mg,
preferiblemente de 1-100 mg, de un compuesto de
fórmula (I).
Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la
presente invención con mayor detalle.
\vskip1.000000\baselineskip
EM = espectrometría de masas; ISP =
pulverización iónica (iones positivos) corresponde a ESI (ionización
por electropulverización iones positivos); mp = punto de fusión, aq
= acuosa, THF = tetrahidrofurano, DMSO = dimetilsulfóxido, DMF =
dimetilformamida, DCM = diclorometano, KOtBu =
ter-butóxido de potasio, RMN = espectroscopia de
resonancia magnética, nuclear.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 1,7 g (10 mmoles) de
2-cloro-1,3-benzotiazol
y 2,6 g (10 mmol) de 4-cloroanilina en 20 ml de
ácido acético se calentó a 110ºC durante 3 h. La mezcla de reacción
fue diluida con 200 ml de agua y la mezcla resultante fue extraída
con 3 x 150 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas
fueron lavadas con 2 x 100 ml de agua y secadas con MgSO_{4},
filtradas y evaporadas hasta sequedad. El residuo fue recristalizado
en una mezcla de hexano/acetato de etilo para producir 1,4 g (54%)
del compuesto del título.
1-H-RMN (300
MHz, CDC_{13}) \delta = 10,6 (s, amplio, 1H, NH), 7,82 (m,
3H,(Ar-H-3/H-5)/H-7),
7,62 (d, J = 7,8 Hz, 1H, H-4), 7,42 (d, J = 6,8 Hz,
2H, Ar-H-2/H-6),
7,35 (t, J = 8,1 Hz, 1H, H-6), 7,18 (t, J = 7,5 Hz,
1H, H-5). EM (m/e): 261,2 (MH^{+}, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se sintetizó a partir de
2-cloro-benzotiazol (comercialmente
disponible) y 3,5-dicloro-anilina
(comercialmente disponible) de acuerdo con el procedimiento descrito
para el Ejemplo 1 a) anteriormente.
1-H-RMN (300
MHz, CDC_{13}) \delta = 7,68 (d, J = 7,9 Hz, 1H,
H-7), 7,63 (d, J = 8,1 Hz, 1H, H-4),
7,37 (m, 3HG,
H-5,(Ar-H-2/H-6)/H-6),
7,22 (t, J = 7,9 Hz, 1H, H-5), 7,18 (d, J = 1,7 Hz,
1H, Ar-H-4). EM (m/e): 295,2
(MH^{+}, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título fue sintetizado a partir
de 2-cloro-benzotiazol
(comercialmente disponible) y
3,4-dicloro-anilina (comercialmente
disponible) de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo
1 a) anterior.
1-H-RMN (300
MHz, DMSO-d6) \delta = 10,81 (s, amplio, 1H, NH),
8,24 (d, J = 2,3 Hz, 1H, Ar-H-2),
7,86 (d, J = 7,8 Hz, 1H, H-7), 7,63 (m,
3H,(Ar-H-5/H-6)/H-4),
7,36 (t, J = 7,8 Hz, 1H, H-6), 7,21 (t, J = 7,7 Hz,
1H, H-5). EM (m/e): 295,2 (MH^{+}, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título fue sintetizado a partir
del 2-cloro-benzotiazol
(comercialmente disponible) y la
4-metoxi-anilina (comercialmente
disponible) de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo
1 a) anterior.
1-H-RMN (300
MHz, DMSO-d6) \delta = 11,75 (s, amplio, 1H, NH),
7,76 (d, J = 7,7 Hz, 1H, H-7), 7,68 (d, J = 8,9 Hz,
2H,
(Ar-H-2/Ar-H-6)),
7,55 (d, J = 7,9 Hz, 1H, H-4), 7,29 (t, J = 7,7 Hz,
1H, H-6), 7,09 (t, J = 7,9 Hz, 1H,
H-5), 6,96 (d, J = 8,9 Hz, 2H,
(Ar-H-3/Ar-H-5)),
3,75 (s, 3H, OCH_{3}). EM (m/e): 257,1 (MH^{+}, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título fue sintetizado a partir
del 2-cloro-benzotiazol
(comercialmente disponible) y la
4-cloro-2-metilanilina
(comercialmente disponible) de acuerdo con el procedimiento descrito
para el Ejemplo 1 a) anterior.
1-H-RMN (300
MHz, DMSO-d6) \delta = 9,68 (s, amplio, 1H, NH),
8,01 (d, J = 8,5 Hz, 1H, H-7), 7,76 (d, J = 7,2 Hz,
1H, Ar-H-5), 7,50 (d, J = 7,8 Hz,
1H, H-4), 7,31 (m, 3H,
(Ar-H-2/Ar-H-6)/H-5)),
7,15 (t, J = 8,5 Hz, 1H, H-6), 2,29 (s, 3H,
CH_{3}). EM (m/e): 275,2 (MH^{+}, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título fue sintetizado a partir
del 2-cloro-benzotiazol
(comercialmente disponible) y la 4-etoxianilina
(comercialmente disponible) de acuerdo con el procedimiento descrito
para el Ejemplo 1 a) anterior.
1-H-RMN (300
MHz, DMSO-d6) \delta = 10,26 (s, amplio, 1H, NH),
7,76 (d, J = 7,5 Hz, 1H, H-7), 7,68 (d, J = 6,9 Hz,
2H,
(Ar-H-2/Ar-H-6)),
7,55 (d, J = 7,9 Hz, 1H, H-4), 7,29 (t, J = 7,5 Hz,
1H, H-6), 7,09 (t, J = 7,9 Hz, 1H,
H-5), 6,96 (d, J = 6,9 Hz, 2H,
(Ar-H-3/Ar-H-5),),
4,01 (q, J = 7,0 Hz, 2H, OCH_{2}), 1,32 (t, J = 7,0 Hz, 3H,
CH_{3}). EM (m/e): 271,1 (MH^{+}, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título fue sintetizado a partir
del 2-cloro-benzotiazol
(comercialmente disponible) y la 3,4-dimetoxianilina
(comercialmente disponible), de acuerdo con el procedimiento
descrito para el Ejemplo 1 a) anterior.
1-H-RMN (300
MHz, DMSO-d6) \delta = 10,26 (s, amplio, 1H, NH),
7,77 (d, J = 7,1 Hz, 1H, H-7), 7,53 (d, J = 7,6 Hz,
1H, H-4), 7,40 (s, 1H,
Ar-H-2), 7,30 (m, 2H,
(Ar-H-6)/H-5), 7,15
(t, J = 7,1 Hz, 1H, H-6), 6,97 (d, J = 8,7 Hz, 1H,
Ar-H-5), 3,78 (s, 3H, OCH_{3}),
3,74 (s, 3H, OCH_{3}). EM (m/e): 287,0 (MH^{+}, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título fue sintetizado a partir
del 2-cloro-benzotiazol
(comercialmente disponible) y la
N,N-dimetil-p-fenilendiamina
(comercialmente disponible) de acuerdo con el procedimiento descrito
para el Ejemplo 1 a) anterior.
1-H-RMN (300
MHz, DMSO-d6) \delta = 10,08 (s, amplio, 1H, NH),
7,71 (d, J = 7,1 Hz, 1H, H-7), 7,50 (m, 3H,
(Ar-H-2/Ar-H-6)/H4)),
7,27 (t, J = 7,1 Hz, 1H, H-6), 7,10 (t, J = 7,8 Hz,
1H, H-5), 6,78 (d, J = 9,0 Hz, 2H,
(Ar-H-3/Ar-H-5)),
2,86 (s, 6H, N (CH_{3})_{2}). EM (m/e): 270,2 (MH^{+},
100%).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título fue sintetizado a partir
del 2-cloro-benzotiazol
(comercialmente disponible) y La
N,N-dietil-p-fenilendiamina
(comercialmente disponible) de acuerdo con el procedimiento descrito
para el Ejemplo 1 a) anterior. EM (m/e): 298,2 (MH^{+}, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se encuentra
comercialmente disponible o puede ser sintetizado a partir del
2-cloro-benzotiazol (comercialmente
disponible) y la 3-metoxianilina (comercialmente
disponible) de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo
1 a) anterior. EM (m/e): 257,0 (MH^{+}, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título fue sintetizado a partir
del 2-cloro-benzotiazol
(comercialmente disponible) y la
4-cloro-3-metoxianilina
(comercialmente disponible) de acuerdo con el procedimiento descrito
para el Ejemplo 1 a) anterior. EM (m/z): 291,3 (MH^{+}, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título fue sintetizado a partir
del 2-cloro-benzotiazol
(comercialmente disponible) y la
4-trifluorometoxianilina (comercialmente disponible)
de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo A. EM
(m/z): 310,0 (MH^{+}, 100%.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título fue sintetizado a partir
del
2-cloro-6-nitro-benzotiazol
(comercialmente disponible) y la 4-etoxianilina
(comercialmente disponible), de acuerdo con los procedimientos
descritos para el Ejemplo 1 a) anterior.
1-H-RMN (300
MHz, DMSO-d6) \delta = 10,8 (s, amplio, 1H, NH),
8,80 (d, J = 2,4 Hz, 1H, H-7), 8,16 (dd, J1 = 8,9
Hz, J2 = 2,4 Hz, 1H, H-5), 7,65 (m, 3H,
(Ar-H-2/Ar-H-6)/H4),
6,97 (d, J = 6,8 Hz, 2H,
(Ar-H-3/Ar-H-5)),
4,02 (c, J = 6,9 Hz, 2H, OCH_{2}), 1,28 (t, J = 6,9 Hz, 3H,
CH_{3}). EM (m/e): 316,2 (MH^{+}, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título fue sintetizado a partir
del
2-cloro-6-nitro-benzotiazol
(comercialmente disponible) y la 3,4-dimetoxianilina
(comercialmente disponible) de acuerdo con el procedimiento descrito
para el ejemplo 1 a) anterior. EM (m/e): 332,2 (MH^{+}, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 39,1 mg (0,15 mmoles) de
benzotiazol-2-il-(4-cloro-fenil)-amina
en 0,5 ml de THF, 45,2 mg (0,18 mmoles) de cloruro de
2-clorobenzoilo en 0,18 ml de THF y 0,17 ml de una
solución 1 M de KOtBu en THF fue calentada a 50ºC durante 16 h.
Después de la adición de 0,5 ml de ácido fórmico las mezclas son
sometidas a separación por CLAP preparativa de fase inversa
fluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua. La evaporación de
las fracciones del producto produjo 40,1 mg (67%) del compuesto del
título. EM MS (m/e): 399,3 (MH^{+}, 100%).
De acuerdo con los procedimiento descritos para
el Ejemplo 2 han sido sintetizados derivados de
2N-benzotiazol-2-il-N-aril-benzamida
a partir de derivados de
benzotiazol-2-il-aril-amina
y cloruro de ácido. Los resultados se muestran en la Tabla 1 a
continuación y comprenden del Ejemplo 3 hasta el Ejemplo 34.
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 0,339 g (2 mmoles) de
2-clorobenzotiazol (comercialmente disponible) y
0,275 g (2 mmoles) de
3-metoxi-4-metilanilina
(comercialmente disponible) en 4 ml de ácido acético calentado a
115ºC durante 4 h. Después de enfriar a temperatura ambiente la
mezcla fue sometida a separación por CLAP preparativa de fase
inversa eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua. Las
fracciones del producto de
benzotiazol-2-il-(3-metoxi-4-metil-fenil)-amina
fueron evaporadas a sequedad y se hicieron reaccionar de acuerdo
con el procedimiento descrito para el Ejemplo 2 con cloruro de
2-clorobenzoilo para producir el compuesto del
título. EM (m/e): 409,3 (MH^{+}, 100%).
De acuerdo con el procedimiento descrito para el
Ejemplo 35 han sido sintetizados derivados de
N-benzotiazol-2-il-N-(aril)-benzamida
adicionales por reacción del 2-clorobenzotiazol con
la anilina respectiva (comercialmente disponible) y posteriormente
con el cloruro de ácido respectivo. Los resultados se muestran en la
Tabla 2 a continuación y comprenden del Ejemplo 36 hasta el Ejemplo
43.
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El compuesto del título fue sintetizado a partir
del
(3,4-dimetoxi-fenil)-(6-nitro-benzotiazol-2-il)-amina
y el cloruro de 2,4-diclorobenzoilo (comercialmente
disponible) de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo
2. EM (m/e): 504,1 (MH^{+}, 100%).
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Una mezcla de 2 g (3,97 mmol) de
2,4-dicloro-N-(3,4-metoxi-fenil)-N-(6-nitro-benzotiazol-2-il)-benzamida
en 25 ml de DMF y 4 ml 1N de HCl fue tratada con 2,24 g de
dihidrato de cloruro de estaño (II) se calentó a 80ºC durante 4 h.
Después de enfriar a temperatura ambiente se agregaron 50 ml de
NaHCO_{3} saturado y la mezcla se extrajo con acetato de etilo.
La fase orgánica es tratada con decalit y filtrada. La fase orgánica
del filtrado fue lavada con NaCl saturado, secada sobre MgSO_{4},
filtrada y evaporada hasta sequedad. El residuo fue purificado
sobre CLAP preparativa de fase inversa eluyendo con un gradiente de
acetonitrilo/agua para obtener 536 mg (29%) del compuesto del
título como un sólido amorfo amarillento. EM (m/e): 474,0 (MH^{+},
100%).
Una mezcla de 33,2 mg (0,07 mol) de
N-(6-amino-benzotiazol-2-il)-2,4-dicloro-N-(3,4-dimetoxi-fenil)-benzamida
en 0,7 ml de DCM, 18,2 mg (0,18 mmol) de NEt_{3} y 10,3 mg (0,091
mmol) de cloruro de metansulfonilo en 0,2 ml de DCM y se hizo
reaccionar durante 16 h a temperatura ambiente. Después de la
evaporación de todos los volátiles el residuo fue retirado en
DMF/acetonitrilo y sometido a separación por CLAP preparativa de
fase inversa eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua para
producir 9,6 mg (25%) del compuesto del título. EM (m/e): 552,1
(MH^{+}, 100%).
De acuerdo con el procedimiento descrito para la
síntesis del Ejemplo 46, han sido sintetizados derivados de
2,4-dicloro-N-(3,4-dimetoxi-fenil)-6-amino-benzotiazol-2-il)-benzamida
o
2,4-dicloro-N-(3,4-dimetoxi-fenil)-6-sulfonamido-benzotiazol-2-il)-benzamida
a partir de
N-(6-amino-benzotiazol-2-il)-2,4-dicloro-N-(3,4-dimetoxi-fenil)-benzamida
y cloruros de sulfonilo o cloruros de ácido (comercialmente
disponibles). Los resultados se muestran en la tabla 3 a
continuación y comprenden del Ejemplo 47 hasta el ejemplo 52.
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El compuesto del título fue sintetizado a partir
de la
(3,4-dimetoxi-fenil)-(6-nitro-benzotiazol-2-il)-amina
y el cloruro de 2-clorobenzoilo (comercialmente
disponible) de acuerdo con el procedimiento seguido por el Ejemplo
2. EM (m/e): 469,7 (MH^{+}, 100%).
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El compuesto del título fue sintetizado a partir
de la
2-cloro-N-(3,4-dimetoxi-fenil)-N-(6-nitro-benzotiazol-2-il)-benzamida
de acuerdo con el procedimiento descrito por el Ejemplo 45. EM
(m/e): 440,1 (MH^{+}, 100%).
De acuerdo con el procedimiento descrito para la
síntesis del Ejemplo 46 han sido sintetizados la
2-cloro-N-(3,4-dimetoxi-fenil)-6-amido-benzotiazol-2-il)-benzamida
o la
2-cloro-N-(3,4-dimetoxi-fenil)-6-sulfonamido-benzotiazol-2-il)-benzamida
a partir de la
N-(6-amino-benzotiazol-2-il)-2-cloro-N-(3,4-dimetoxi-fenil)-benzamida
y cloruros de sulfonilo o cloruros de ácido (comercialmente
disponibles). Los resultados se muestran en la tabla 4 a
continuación y comprenden del Ejemplo 55 hasta el Ejemplo 61.
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A 0,2 g (0,6 mmoles) de
benzotiazol-2-il-(4-trifluorometoxifenil)-amida
disuelta en tetrahidrofurano (5 mL), se agregaron
t-butilato de potasio (0,11 g, 1,0 mmoles) y cloruro
de 2-clorobenzoilo (0,13 g, 0,7 mmoles). La mezcla
fue agitada durante 3 h a temperatura ambiente. Se agregó agua (10
mL) y la mezcla fue extraída con acetato de etilo (2 x 20 mL). Las
fases orgánicas fueron reunidas, secadas con MgSO_{4} y produjeron
después de la evaporación y cromatografía (gel de sílice;
n-hexano/acetato de etilo) el compuesto del título
(0,26 g; 89%). EM (m/z): 449,4 (MH^{+}, 100%).
De acuerdo con el procedimiento descrito
anteriormente para la síntesis del Ejemplo 61, han sido sintetizados
derivados de la
benzotiazol-2-il-benzamida
a partir de derivados de la
benzotiazol-2-il-fenilamina
y cloruros de ácido. Los resultados se muestran en la Tabla 5 a
continuación y comprenden del Ejemplo 63 al Ejemplo 67.
\newpage
Los comprimidos recubiertos con película que
contienen los siguientes ingredientes pueden ser elaboradas de
manera convencional
El ingrediente activo se tamizó y mezcló con
celulosa microcristalina y la mezcla se granuló con una solución de
polivinilpirrolidona en agua. El granulado se mezcló con almidón
glicolato de sodio y estearato de magnesio y se comprimió para
producir núcleos de 120 ó 350 mg respectivamente. Los núcleos se
lavaron con una solución/suspensión acuosa del recubrimiento de
película mencionado anteriormente.
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Las cápsulas que contienen los siguientes
ingredientes pueden ser elaboradas en una forma convencional
Los componentes son tamizados y mezclados y
llenados en cápsulas del número 2.
\newpage
Las soluciones inyectadas pueden tener la
siguiente composición:
El ingrediente activo es disuelto en una mezcla
de polietilenglicol 400 y agua para inyección (parte). El pH es
ajustado a 5,0 mediante la adición de ácido acético. El volumen es
ajustado a 1,0 ml mediante la adición de la cantidad residual de
agua. La solución es filtrada, llenada en frascos usando un promedio
apropiado y esterilizado.
Claims (22)
1. Compuestos de fórmula (I)
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R^{1} es fenilo o fenilo mono-, di- o
tri-sustituido, independientemente entre sí por
halógeno, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8
átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono halogenado o
dialquilamino de 1 a 8 átomos de carbono;
R^{2} es fenilo o fenil mono- di- o
tri-sustituido independientemente entre sí por
halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono halogenado, nitro o
ciano;
R^{3} es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de
carbono, bencilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno,
ciano, nitro, amino, -NHSO_{2}-R^{3a} o
-NHCO-R^{3b};
R^{3a} es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono,
dialquilamino de 1 a 8 átomos de carbono, bencilo, fenilo o fenilo
mono-, di- o tri-sustituido, independientemente
entre sí por alquilo de 1 a 8 átomos de carbono;
R^{3b} es bencilo, fenilo o fenilo mono-, di-,
tri-sustituido, independientemente entre sí por
alquilo de 1 a 8 átomos de carbono;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos, para emplear como sustancia terapéuticamente activa.
2. Compuestos para emplear como sustancia
terapéuticamente activa de conformidad con la reivindicación 1, en
donde R^{1} es fenil mono- o di-sustituido,
independientemente entre sí por halógeno, o alcoxilo de 1 a 8 átomos
de carbono.
3. Compuestos para emplear como sustancia
terapéuticamente activa de conformidad con la reivindicación 1, en
donde R^{1} es 4-cloro-fenilo
4-cloro-3-metoxi-fenilo
o 3,4-dimetoxi-fenilo.
4. Compuestos para emplear como sustancia
terapéuticamente activa de conformidad con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en donde R^{2} es fenilo mono- sustituido
con halógeno.
5. Compuestos para emplear como sustancia
terapéuticamente activa de conformidad con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en donde R^{2} es
2-cloro-fenilo o
2,4-diclorofenilo.
6. Compuestos para emplear como sustancia
terapéuticamente activa de conformidad con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en donde R^{3} es hidrógeno, nitro, amino,
-NHSO_{2}-R^{3a} o
-NHCO-R^{3b}.
7. Compuestos para emplear como sustancia
terapéuticamente activa de conformidad con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en donde R^{3} es hidrógeno.
8. Compuestos para emplear como sustancia
terapéuticamente activa de conformidad con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, en donde R^{3} es un anillo de benzotiazol
en la posición 6.
9. Compuestos para emplear como sustancia
terapéuticamente activa de conformidad con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, en donde R^{3a} es metilo,
n-butilo, dimetilamino, bencilo, fenilo o fenilo
mono-, di- o tri-sustituido con metilo.
10. Compuestos para emplear como sustancia
terapéuticamente activa de conformidad con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9, en donde R^{3b} es bencilo o fenilo
mono-sustituido con alquilo de 1 a 8 átomos de
carbono.
\newpage
11. Compuesto de fórmula (Ia)
o sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos, en
donde
R^{1} es fenilo, o fenilo mono- o di o
tri-sustituido, independientemente entre sí por
halógeno, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8
átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono halogenado o
dialquilamino de 1 a 8 átomos de carbono;
R^{2} es fenilo o fenilo mono-, di o
tri-sustituido, independientemente entre sí por
halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono halogenado, nitro o
ciano;
R^{3} es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de
carbono, bencilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, ciano, nitro,
amino, -NHSO_{2}-R^{3a} o
-NHCO-R^{3b};
R^{3a} es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono,
dialquilamino de 1 a 8 átomos de carbono, bencilo, fenilo o fenilo
mono-, di- o tri-sustituido, independientemente
entre sí por alquilo de 1 a 8 átomos de carbono;
R^{3b} es bencilo, fenilo o fenilo mono-, di-
o tri-sustituido, independientemente entre sí por
alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, siempre que cuando R^{3} sea
hidrógeno, R^{1} se seleccione del grupo formado por
2-halógeno-fenilo,
4-alcoxilo de 1 a 8 átomos de
carbono-fenilo, 3-alquilo de 1 a 8
átomos de carbono-fenilo,
4-halógeno-2-alquilo
de 1 a 8 átomos de carbono-fenilo,
3-halógeno-2-alquilo
de 1 a 8 átomos de carbono-fenilo,
4-halógeno-3-alquilo
de 1 a 8 átomos de carbono-fenilo,
2-halógeno-4-alquilo
de 1 a 8 átomos de carbono-fenilo,
3-halógeno-4-alquilo
de 1 a 8 átomos de carbono-fenilo,
2-alcoxilo de 1 a 8 átomos de
carbono-4-alquilo de 1 a 8 átomos de
carbono-fenilo, 3-alcoxilo de 1 a 8
átomos de carbono-4-alquilo de 1 a 8
átomos de carbono-fenilo, 4-alcoxilo
de 1 a 8 átomos de carbono-2-alquilo
de 1 a 8 átomos de carbono-fenilo,
4-alcoxilo de 1 a 8 átomos de
carbono-3-alquilo de 1 a 8 átomos de
carbono-fenilo, 3-alcoxilo de 1 a 8
átomos de carbono-2-alquilo de 1 a 8
átomos de carbono-fenilo, fenilo sustituido por
alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono halogenado o dialquilamino de 1
a 8 átomos de carbono, fenilo sustituido por dos o tres grupos
seleccionados independientemente entre sí, entre halógeno, alcoxilo
de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo halogenado y dialquilamino de 1
a 8 átomos de carbono, fenilo sustituido por un grupo alquilo de 1 a
8 átomos de carbono y uno o dos grupos seleccionados de alcoxilo
halogenado y dialquilamino de 1 a 8 átomos de carbono, y fenilo
sustituido por dos grupos alquilo de 1 a 8 átomos de carbono y un
grupo seleccionado de halógeno, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono,
alcoxilo halogenado y dialquilamino de 1 a 8 átomos de carbono.
12. Compuestos de fórmula (Ia) de conformidad
con la reivindicación 11, o sales farmacéuticamente aceptables de
los mismos, en donde
R^{1} es fenilo, o fenilo mono-, di- o
tri-sustituido, independientemente entre sí por
halógeno, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8
átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono halogenado o
di-alquilamino de 1 a 8 átomos de carbono;
R^{2} es fenilo, fenilo mono-, di- o
tri-sustituido, independientemente entre sí por
halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono halogenado, nitro o
ciano;
R^{3} es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono,
bencilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, ciano, nitro, amino,
-NHSO_{2}-R^{3a} o
-NHCO-R^{3b};
R^{3a} es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono,
di-alquilamino de 1 a 8 átomos de carbono, bencilo,
fenilo o fenilo mono-, di- o tri-sustituido,
independientemente entre sí por alquilo de 1 a 8 átomos de carbono;
y
R^{3b} es bencilo, fenilo o fenilo mono-, di-
o tri-sustituido, independientemente entre sí por
alquilo de 1 a 8 átomos de carbono.
13. Compuestos de fórmula (Ia) de conformidad
con la reivindicación 12, seleccionados del grupo formado por:
2-cloro-N-(4-etoxi-fenil)-4-flúor-N-(6-nitro-benzotiazol-2-il)-benzamida,
2-cloro-N-(4-etoxi-fenil)-N-(6-nitro-benzotiazol-2-il)-benzamida,
2,4-dicloro-N-(4-etoxi-fenil)-N-(6-nitro-benzotiazol-2-il)-benzamida,
2,4-dicloro-N-(3,4-dimetoxi-fenil)-N-(6-nitro-benzotiazol-2-il)-benzamida,
N-(6-amino-benzotiazol-2-il)-2,4-dicloro-N-(3,4-di-metoxi-fenil)-benzamida,
2,4-dicloro-N-(3,4-dimetoxi-fenil)-N-(6-metansulfonil-amino-benzotiazol-2-il)-benzamida,
N-[6-(butan-1-sulfonilamino)-benzotiazol-2-il]-2,4-dicloro-N-(3,4-dimetoxi-fenil)-benzamida,
N-[6-(dimetilamino-1-sulfonilamino)-benzotiazol-2-il]-2,4-dicloro-N-83,4-dimetoxi-fenil)-benzamida,
N-(6-bencensulfonilamino-benzotiazol-2-il)-2,4-dicloro-N-(3,4-dimetoxi-fenil)-benzamida,
2,4-dicloro-N-(3,4-dimetoxi-fenil)-N-(6-fenilmetan-sulfonilamino-benzotiazol-2-il)-benzamida,
2,4-dicloro-N-(3,4-dimetoxi-fenil)-N-[6-(toluen-2-sulfonilamino)-benzotiazol-2-il]-benzamida,
2,4-dicloro-N-(3,4-dimetoxi-fenil)-N-(6-fenil-acetil-amino-benzotiazol-2-il)-benzamida,
2-cloro-N-(3,4-dimetoxi-fenil)-N-(6-nitro-benzotiazol-2-il)-benzamida,
N-(6-amino-benzotiazol-2-il)-2-cloro-N-(3,4-dimetoxi-fenil)-benzamida,
2-cloro-N-(3,4-dimetoxi-fenil)-N-(6-metansulfonil-amino-benzotiazol-2-il)-benzamida,
N-[6-(butan-1-sulfonilamino)-benzotiazol-2-il]-2-cloro-N-(3,4-dimetoxi-fenil)-benzamida,
N-[6-(dimetilamino-1-sulfonilamino)-benzotiazol-2-il]-2-cloro-N-(3,4-dimetoxi-fenil)-benzamida,
N-(6-bencensulfonilamino-benzotiazol-2-il)-2-cloro-N-(3,4-dimetoxi-fenil)-benzamida,
2-cloro-N-(3,4-dimetoxi-fenil)-N-(6-fenilmetansulfonil-amino-benzotiazol-2-il)-benzamida,
2-cloro-N-(3,4-dimetoxi-fenil)-N-[6-(toluen-2-sulfonilamino)-benzotiazol-2-il]-benzamida,
N-(6-(2-metilbenzotiazol)-benzotiazol-2-il)-2-cloro-N-(3,4-dimetoxi-fenil)-benzamida,
o sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
14. Compuestos de fórmula (Ia) de conformidad
con la reivindicación 11, en donde R^{3} es hidrógeno y R^{1} se
selecciona de 3,5-diclorofenilo,
3,4-diclorofenilo,
4-cloro-2-metil-fenilo
y
4-cloro-3-metoxifenilo.
15. Compuestos de fórmula (Ia) de conformidad
con la reivindicación 11, en donde R^{3} es hidrógeno y R^{1} se
selecciona de 4-alcoxilo de 1 a 8 átomos de
carbono-fenilo, 3,4-dialcoxi de 1 a
8 átomos de carbono-fenilo,
3,4,5-trialcoxi de 1 a 8 átomos de
carbono-fenilo y 3-alcoxi de 1 a 8
átomos de carbono-4-alquilo de 1 a 8
átomos de carbono-fenilo.
16. Compuestos de fórmula (Ia) de conformidad
con la reivindicación 1, en donde R^{3} es hidrógeno y R^{1} es
fenilo sustituido por alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono halogenado
o di-alquilamino de 1 a 8 átomos de carbono.
17. Compuestos de fórmula (Ia) de conformidad
con la reivindicación 11, seleccionados del grupo formado por:
N-benzotiazol-2-il-2-cloro-N-(3,5-dicloro-fenil)-benzamida,
N-benzotiazol-2-il-2-cloro-N-(3,4-dicloro-fenil)-benzamida,
N-benzotiazol-2-il-2,4-dicloro-N-(3,4-diclorofenil)-benzamida,
N-benzotiazol-2-il-2-cloro-N-(4-metoxi-fenil)-benzamida,
N-benzotiazol-2-il-2,4-dicloro-N-(4-metoxi-fenil)-benzamida,
N-benzotiazol-2-il-2,4-dicloro-N-(4-cloro-2-metil-fenil)-benzamida,
N-benzotiazol-2-il-2-flúor-N-(4-metoxi-fenil)-4-trifluorometil-benzamida,
N-benzotiazol-2-il-N-(4-metoxi-fenil)-2,4-bis-trifluormetil-benzamida,
N-benzotiazol-2-il-2-cloro-4-fluoro-N-(4-metoxi-fenil)-benzamida,
N-benzotiazol-2-il-2-cloro-N-(4-metoxi-fenil)-4-nitro-benzamida,
N-benzotiazol-2-il-4-ciano-N-(4-metoxi-fenil)-benzamida,
N-benzotiazol-2-il-N-(4-etoxi-fenil)-2-flúor-4-trifluormetil-benzamida,
N-benzotiazol-2-il-2-cloro-N-(4-etoxi-fenil)-4-flúor-benzamida,
N-benzotiazol-2-il-2-cloro-N-(4-etoxi-fenil)-4-nitro-benzamida,
N-benzotiazol-2-il-4-ciano-N-(4-etoxi-fenil)-benzamida,
N-benzotiazol-2-il-2-cloro-N-(4-etoxi-fenil)-benzamida,
N-benzotiazol-2-il-2,4-dicloro-N-(4-etoxi-fenil)-benzamida,
N-benzotiazol-2-il-N-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-flúor-4-trifluormetil-benzamida,
N-benzotiazol-2-il-N-(3,4-dimetoxi-fenil)-2,4-bis-trifluorometil-benzamida,
N-benzotiazol-2-il-2-cloro-N-(3,4-dimetoxi-fenilo)-4-flúor-benzamida,
N-benzotiazol-2-il-2-cloro-N-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-nitro-benzamida,
N-benzotiazol-2-il-2-cloro-N-(3,4-dimetoxi-fenilo)-benzamida,
N-benzotiazol-2-il-2,4-dicloro-N-(3,4-dimetoxifenil)-benzamida,
N-benzotiazol-2-il-2-cloro-N-(4-dietilamino-fenil)-4-flúor-benzamida,
N-benzotiazol-2-il-2-cloro-N-(4-dietilamino-fenil)-benzamida,
N-benzotiazol-2-il-2-cloro-N-(4-dietilamino-fenil)-4-nitro-benzamida,
N-benzotiazol-2-il-2,4-dicloro-N-(4-dietilaminofenil)-benzamida,
N-benzotiazol-2-il-2-cloro-N-(3-metoxi-4-metilfenil)-benzamida,
N-benzotiazol-2-il-2-cloro-N-(3,4-dietoxi-fenil)-benzamida,
N-benzotiazol-2-il-2-cloro-N-(3,4,5-trimetoxifenil)-benzamida,
N-benzotiazol-2-il-2,4-dicloro-N-(3,4-dietoxifenil)-benzamida,
N-benzotiazol-2-il-2,4-dicloro-N-(3,4,5-trimetoxifenil)-benzamida,
N-benzotiazol-2-il-2-cloro-4-flúor-N-(3-etoxi-4-metil-fenil)-benzamida,
N-benzotiazol-2-il-2-cloro-N-(3,4-dietoxi-fenil)-4-flúor-benzamida,
N-benzotiazol-2-il-2-cloro-4-flúor-N-(4-isopropoxi-fenil)-benzamida,
N-benzotiazol-2-il-2-cloro-4-flúor-N-(3,4-5-trimetoxifenil)-benzamida,
N-benzotiazol-2-il-2-cloro-N-(4-trifluormetoxifenil)-benzamida,
N-benzotiazol-2-il-2,4-dicloro-N-(4-trifluormetoxifenil)-benzamida,
N-benzotiazol-2-il-2-cloro-4-flúor-N-(4-trifluormetoxifenil)-benzamida,
N-benzotiazol-2-il-2-cloro-N-(4-cloro-3-metoxi-fenil)-benzamida,
N-benzotiazol-2-il-2,4-dicloro-N-(4-cloro-3-metoxi-fenil)-benzamida,
N-benzotiazol-2-il-2-cloro-4-flúor-N-(4-cloro-3-metoxi-fenil)-benzamida,
o sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
18. Compuestos de formula (I) de conformidad con
la reivindicación 1, seleccionados del grupo formado por:
N-benzotiazol-2-il-2-cloro-N-(4-cloro-fenil)-benzamida,
N-benzotiazol-2-il-2-cloro-N-(3,5-dicloro-fenil)-benzamida,
N-benzotiazol-2-il-2-cloro-N-(3,4-dicloro-fenil)-benzamida,
N-benzotiazol-2-il-2,4-dicloro-N-(3,4-dicloro-fenil)-benzamida,
N-benzotiazol-2-il-2-cloro-N-(4-metoxi-fenil)-benzamida,
N-benzotiazol-2-il-2,4-dicloro-N-(4-metoxi-fenil)-benzamida,
N-benzotiazol-2-il-2,4-dicloro-N-(4-cloro-2-metil-fenil)-benzamida,
N-benzotiazol-2-il-2-flúor-N-(4-metoxi-fenil)-4-trifluormetilbenzamida,
N-benzotiazol-2-il-N-(4-metoxi-fenil)-2,4-bis-trifluormetil-benzamida,
N-benzotiazol-2-il-2-cloro-4-flúor-N-(4-metoxi-fenil)-benzamida,
N-benzotiazol-2-il-2-cloro-N-(4-metoxi-fenil)-4-nitro-benzamida,
N-benzotiazol-2-il-4-ciano-N-(4-metoxi-fenil)-benzamida,
N-benzotiazol-2-il-N-(4-etoxi-fenil)-2-flúor-4-trifluorometil-benzamida,
N-benzotiazol-2-il-2-cloro-N-(4-etoxi-fenil)-4-flúor-benzamida,
N-benzotiazol-2-il-2-cloro-N-(4-etoxi-fenil)-4-nitro-benzamida,
N-benzotiazol-2-il-4-ciano-N-(4-etoxi-fenil)-benzamida,
N-benzotiazol-2-il-2-cloro-N-(4-etoxi-fenil)-benzamida,
N-benzotiazol-2-il-2,4-dicloro-N-(4-etoxi-fenil)-benzamida,
N-benzotiazol-2-il-N-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-flúor-4-trifluormetil-benzamida,
N-benzotiazol-2-il-N-(3,4-dimetoxi-fenil)-2,4-bis-trifluormetil-benzamida,
N-benzotiazol-2-il-2-cloro-N-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-flúor-benzamida,
N-benzotiazol-2-il-2-cloro-N-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-nitro-benzamida,
N-benzotiazol-2-il-2-cloro-N-(3,4-dimetoxi-fenil)-benzamida,
N-benzotiazol-2-il-2,4-dicloro-N-(3,4-dimetoxi-fenil)-benzamida,
N-benzotiazol-2-il-2-cloro-N-(4-dimetilaminofenil)-4-flúor-benzamida,
N-benzotiazol-2-il-2-cloro-N-(4-dimetilaminofenil)-benzamida,
N-benzotiazol-2-il-2-cloro-N-(4-dietilamino-fenil)-4-nitro-benzamida,
N-benzotiazol-2-il-2,4-dicloro-N-(4-dietilaminofenil)-benzamida,
2-cloro-N-(4-etoxi-fenil)-4-flúor-N-(6-nitrobenzotiazol-2-il)-benzamida,
2-cloro-N-(4-etoxi-fenil)-N-(6-nitro-benzotiazol-2-il)-benzamida,
2,4-dicloro-N-(4-etoxi-fenil)-N-(6-nitro-benzotiazol-2-il)-benzamida,
N-benzotiazol-2-il-2-cloro-N-(3-metoxi-fenil)-benzamida,
N-benzotiazol-2-il-2,4-dicloro-N-(3-metoxi-fenil)-benzamida,
N-benzotiazol-2-il-2-cloro-N-(3-metoxi-4-metilfenil)-benzamida,
N-benzotiazol-2-il-2-cloro-N-(3,4-dietoxi-fenil)-benzamida,
N-benzotiazol-2-il-2-cloro-N-(3,4,5-trimetoxifenil)-benzamida,
N-benzotiazol-2-il-2,4-dicloro-N-(3,4-dietoxifenil)-benzamida,
N-benzotiazol-2-il-2,4-dicloro-N-(3,4-5-trimetoxifenil)-benzamida,
N-benzotiazol-2-il-2-cloro-4-flúor-N-(3-metoxi-4-metil-fenil)-benzamida,
N-benzotiazol-2-il-2-cloro-N-(3,4-dietoxi-fenil)-4-flúor-benzamida,
N-benzotiazol-2-il-2-cloro-4-flúor-N-(4-isopropoxi-fenil)-benzamida,
N-benzotiazol-2-il-2-cloro-4-flúor-N-(3,4,5-trimetoxifenil)-benzamida,
2,4-dicloro-N-(3,4-dimetoxi-fenil)-N-(6-nitro-benzotiazol-2-il)-benzamida,
N-(6-amino-benzotiazol-2-il)-2,4-dicloro-N-(3,4-di-metoxi-fenil)-benzamida,
2,4-dicloro-N-(3,4-dimetoxi-fenil)-N-(6-metansulfonil-amino-benzotiazol-2-il)-benzamida,
N-[6-(butan-1-sulfonilamino)-benzotiazol-2-il]-2,4-dicloro-N-(3,4-dimetoxi-fenil)-benzamida,
N-[6-(dimetilamino-1-sulfonilamino)-benzotiazol-2-il]-2,4-dicloro-N-(3,4-dimetoxi-fenil)-benzamida,
N-(6-bencensulfonilamino-benzotiazol-2-il)-2,4-dicloro-N-(3,4-dimetoxi-fenil)-benzamida,
2,4-dicloro-N-(3,4-dimetoxi-fenil)-N-(6-fenilmetan-sulfonilamino-benzotiazol-2-il)-benzamida,
2,4-dicloro-N-(3,4-dimetoxi-fenil)-N-[6-(toluen-2-sulfonilamino)-benzotiazol-2-il]-benzamida,
2,4-dicloro-N-(3,4-dimetoxi-fenil)-N-(6-fenilacetil-amino-benzotiazol-2-il)-benzamida,
2-cloro-N-(3,4-dimetoxi-fenil)-N-(6-nitro-benzotiazol-2-il)-benzamida,
N-(6-amino-benzotiazol-2-il)-2-cloro-N-(3,4-dimetoxi-fenil)-benzamida,
2-cloro-N-(3,4-dimetoxi-fenil)-N-(6-metansulfonil-amino-benzotiazol-2-il)-benzamida,
N-[6-(butan-1-sulfonilamino)-benzotiazol-2-il)-2-cloro-N-(3,4-dimetoxi-fenil)-benzamida,
N-[6-(dimetilamino-1-sulfonilamino)-benzotiazol-2-il]-2-cloro-N-(3,4-dimetoxi-fenil)-benzamida,
N-(6-bencensulfonilamino-benzotiazol-2-il)-2-cloro-N-(3,4-dimetoxi-fenil)-benzamida,
2-cloro-N-(3,4-dimetoxi-fenil)-N-(6-fenilmetansulfonil-amino-benzotiazol-2-il)-benzamida,
2-cloro-N-(3,4-dimetoxi-fenil)-N-[6-(toluen-2-sulfonilamino)-benzotiazol-2-il]-benzamida,
N-(6-(2-metilbenzoilamino)-benzotiazol-2-il)-2-cloro-N-(3,4-dimetoxi-fenil)-benzamida,
N-benzotiazol-2-il-2-cloro-N-(4-trifluorometoxifenil)-benzamida,
N-benzotiazol-2-il-2,4-dicloro-N-(4-trifluormetoxifenil)-benzamida,
N-benzotiazol-2-il-2-cloro-4-flúor-N-(4-trifluormetoxifenil)-benzamida,
N-benzotiazol-2-il-2-cloro-N-(4-cloro-3-metoxifenil)-benzamida,
N-benzotiazol-2-il-2,4-dicloro-N-(4-cloro-3-metoxi-fenil)-benzamida,
N-benzotiazol-2-il-2-cloro-4-flúor-N-(4-cloro-3-metoxi-fenil)-benzamida,
o sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
19. Composiciones farmacéuticas, comprenden un
compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 y un
soporte farmacéuticamente aceptable y/o un adyuvante.
20. Compuesto de fórmula (I) o fórmula (Ia) de
conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, para
emplear como sustancias activas terapéuticas para el tratamiento y/o
profilaxis de enfermedades las cuales están asociadas con la
modulación del receptor CB1.
21. El empleo de compuestos de fórmula (I) o
fórmula (Ia) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1
a 18, para la preparación de medicamentos para el tratamiento y/o
profilaxis de enfermedades las cuales están asociadas con la
modulación de los receptores CB1.
22. El empleo de conformidad con la
reivindicación 21, para la preparación de medicamentos para el
tratamiento de la obesidad.
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