ES2303085T3 - Composiciones que afectan a la perdida de peso. - Google Patents
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Abstract
Una composición para afectar a la pérdida de peso, que comprende un primer compuesto y un segundo compuesto en la que el primer compuesto es un antagonista de opioides y el segundo compuesto es bupropión.
Description
Composiciones que afectan a la pérdida de
peso.
La presente invención está en el campo de las
composiciones farmacéuticas y usos de las mismas para la preparación
de un medicamento para el tratamiento de la obesidad y para afectar
a la pérdida de peso en los individuos.
La obesidad es un trastorno caracterizado por la
acumulación de exceso de grasa en el cuerpo. La obesidad se ha
reconocido como una de las causas principales de enfermedad y está
emergiendo como un problema global. Cada vez más casos de
complicaciones, tales como hipertensión, diabetes mellitus no
dependiente de insulina, arteriosclerosis, dislipidemia, ciertas
formas de cáncer, apnea del sueño y osteoartritis, se han
relacionado con casos cada vez más frecuentes de obesidad en la
población general.
La obesidad se ha definido en términos de índice
de masa corporal (IMC). El IMC se calcula en forma del peso
(kg)/[estatura(m)]^{2}. De acuerdo con las directrices de
los Centros para el Control de y Prevención de Enfermedades (CDC)
de EE.UU. y de la Organización Mundial de la Salud (OMS)
(Organización Mundial de la Salud. Estado físico: El uso e
interpretación de la antropometría. Ginebra, Suiza: Organización
Mundial de la Salud 1995. Serie de informes técnicos de la
OMS), para adultos mayores de 20 años, el IMC entra dentro de
una de estas categorías: por debajo de 18,5 se considera peso por
debajo de lo normal, 18,5-24,9 se considera normal,
25,0-29,9 se considera sobrepeso y 30,0 y superiores
se considera obesidad.
Antes de 1994, la obesidad se consideraba en
general un problema psicológico. El descubrimiento de la hormona
adipostática leptina en 1994 (Zhang y col., "Positional cloning of
the Mouse obese gene and its human homologue", Nature 1994: 372:
425-432) ha traído consigo el descubrimiento de que,
en ciertos casos, la obesidad puede tener una base bioquímica. Un
corolario a este descubrimiento fue la idea de que el tratamiento de
la obesidad puede conseguirse mediante enfoques químicos. Desde
entonces se ha introducido en el mercado una serie de dichos
tratamientos químicos. El más famoso de estos intentos fue la
introducción de Fen-Phen, una combinación de
fenfluramina y fentermina. Por desgracia, se descubrió que la
fenfluramina causaba complicaciones en las válvulas cardíacas que,
en algunos casos, produjo la muerte del usuario. Desde entonces la
fenfluramina se ha retirado del mercado. Se han producido escasos
éxitos con otros enfoques con terapias de combinación, en
particular en el campo de los trastornos de la alimentación de
origen psicológico. Uno de estos ejemplos es Devlin y col., Int. J.
Eating. Disord. 28: 325-332, 2000, en el que una
combinación de fentermina y fluoxetina mostró alguna eficacia en el
tratamiento de los trastornos de la alimen-
tación compulsiva. Por supuesto, este trastorno únicamente es un problema para una pequeña porción de la población.
tación compulsiva. Por supuesto, este trastorno únicamente es un problema para una pequeña porción de la población.
Además de los individuos que satisfacen una
definición estricta de obesidad médica, una porción significativa
de la población adulta sufre sobrepeso. Estos individuos con
sobrepeso también se beneficiarían de la disponibilidad de una
composición eficaz para la pérdida de peso. Por tanto, existe una
necesidad no satisfecha en la técnica de proporcionar composiciones
farmacéuticas que puedan afectar a la pérdida de peso sin producir
otros efectos secundarios adversos.
Se describen composiciones que afectan a la
pérdida de peso, que comprenden un primer compuesto y un segundo
compuesto, en las que el primer compuesto es un antagonista de
opioides y el segundo compuesto causa un incremento del agonismo
por un receptor de la melanocortina 3 (MC3-R) o un
receptor de la melanocortina 4 (MC4-R) en
comparación con las condiciones fisiológicas normales.
También se describen usos que afectan a la
pérdida de peso, incrementan el gasto de energía, incrementan la
saciedad en un individuo o suprimen el apetito de un individuo, que
comprenden identificar un individuo que lo necesite y tratar dicho
individuo para antagonizar la actividad del receptor de opioides y
potenciar la actividad de la \alpha-MSH.
Se sabe que algunos compuestos afectan a la
pérdida de peso. Por ejemplo, Olszewski P.K. y col. (Neuroreport
12(8), 2001: 1727-1730) describe que la
naltrexona disminuye la ingesta de alimentos inducida por la
proteína relacionada con agouti i.c.v. en ratas. Islam. A.K. y col.
(Pharm. Biochem. And Behaviour 48(1) 1994:
193-201) también enseña tal actividad de la
naltrexona en la disminución de la ingesta de alimentos.
Wemeke U. y col. (Int. Clin. Psychopharm.
17(1), 1989: 1-15) también enseña el uso de
naltrexona así como de sibutramina o fluoxetina como tratamientos
para la pérdida de peso, pero no en combinación.
Fuller R. y col. (Drug. Development Res.
17(1), 1989: 1-15) subraya que la
potenciación de la actividad de la serotonina conduce a la
disminución de la ingesta de alimentos y enumera un número de
compuestos de serotonina con esta actividad, incluidos ISRS y
agonistas de serotonina.
Asimismo, la terapia farmacológica se conoce
para el tratamiento de otros trastornos de alimentación, tales como
bulimia nerviosa (Spigset O. y col., Exp. Opin. Ther. Patents
11(3), 2001: 463-477 y Zhu A.J. y col. Can.
J. Psychiatry 47(3), 2002: 227-234) o
trastorno de alimentación compulsiva (Zhu A.J., y col. Can. J.
Psychiatry 47(3). 2002: 227-234).
Por otro lado, algunas combinaciones similares a
las de la presente invención se describen en el documento WO
03013524, el documento 9609047 y el documento US 6071918.
Especialmente, el documento WO 9609047 y el documento US 6071918
describen una combinación de un antagonista del receptor de opioides
y un ISRS, aunque estos documentos no citan su aplicación en el
tratamiento de la obesidad.
Se sabe que las neuronas del núcleo arcuatus
responden a una amplia selección de hormonas y nutrientes, entre
los que se incluyen leptina, insulina, esteroides gonadales y
glucosa. Además de los posibles mecanismos de transporte,
sustancias periféricas pueden acceder a estas neuronas a través de
los cuerpos celulares del arcuatus y las proyecciones hacia la
eminencia media, una región que se considera un órgano
circunventricular, que carece de una barrera hematoencefálica. Cone
y col., "The arcuate nucleus as a conduit for diverse signals
relevant to energy homeostasis," Int'1 Journal of Obesity (2001)
25, Suppl. 5, S63-S67.
La administración de la leptina exógena activa
una serie de neuronas diferentes en los grupos de células del
hipotálamo y del tronco encefálico que portan el receptor de
leptina. Las neuronas respondedoras a la leptina en el núcleo
arcuatus incluyen las que contienen neuropéptido Y (NPY) y péptido
relacionado con agouti (AgRP) en la parte interna del núcleo y las
que contienen propiomelanocortina (POMC) y sus derivados, incluida
la hormona estimuladora de \alpha-melanocitos
(\alpha-MSH), así como el tránscrito relacionado
con la cocaína y las anfetaminas (CART). Saper y col., "The need
to feed: Homeostatic and hedonic control of eating," Neuron, 36:
199-211 (2002).
Se piensa que las neuronas POMC respondedoras a
leptina en el núcleo arcuatus causan anorexia y reducción del peso
a través de la acción de la (\alpha-MSH sobre los
receptores de la melanocortina 3 y/o 4 (MC3-R,
MC4-R). El nivel de expresión de
MC3-R más elevado está en el hipotálamo y en
el sistema límbico, mientras que el ARNm del
MC4-R se expresa en casi todas las regiones
cerebrales principales. Algunos de los efectos metabólicos
resultantes de la estimulación de MC4-R son
disminución de la ingesta de alimentos y un incremento en el gasto
de energía a través de la estimulación de la hormona liberadora de
tirotropina y la activación del sistema nervioso simpático. La
deleción dirigida del gen del MC4-R produce
obesidad, hiperfagia, hiperinsulinemia y reducción del gasto de
energía. La deleción dirigida del gen del
MC3-R tiene como resultado un incremento de
la adiposidad debido a una disminución del gasto de energía. Komer y
col., "The emerging science of body weight regulation and its
impact on obesity treatment," J. Clin. Invest. 111(5):
565-560 (2003). Por tanto, mayores concentraciones
de \alpha-MSH en el sistema nervioso central (SNC)
incrementan su acción sobre el MC3-R y/o el
MC4-R y tienen como resultado una supresión del
apetito.
Las neuronas POMC también liberan
\beta-endorfina cuando liberan
\alpha-MSH. La \beta-endorfina
es un agonista endógeno de los receptores de
\mu-opioides (MOP-R) que se
encuentra en las neuronas POMC. La estimulación de
MOP-R disminuye la liberación de
\alpha-MSH. Este es un mecanismo de
bioretroalimentación que, en condiciones fisiológicas normales,
controla la concentración de \alpha-MSH en el SNC.
Por tanto, el bloqueo de MOP-R por los antagonistas
de opioides romperá el mecanismo de retroalimentación, que tiene
como resultado una secreción continua de
\alpha-MSH y un incremento de su concentración en
el SNC.
Una segunda población de neuronas en el núcleo
arcuatus inhibe tónicamente las neuronas POMC. Estas neuronas
inhibidoras de POMC secretan NPY, el neurotransmisor ácido
\gamma-aminobutírico (GABA) y AgRP. El NPY y el
GABA inhiben las neuronas POMC a través de los receptores de NPY Y1
y los receptores de GABA, respectivamente. Por tanto, dentro del
núcleo arcuatus, el NPY y el GABA inhiben la liberación de
\alpha-MSH y, por tanto, son estimulantes de la
alimentación. Se sabe que la leptina inhibe la liberación de GABA a
partir de los terminales NPY en sinapsis con las neuronas POMC,
mientras que la grelina, un péptido orexigénico, estimula los
receptores de grelina sobre las neuronas NPY e incrementa la
secreción de NPY y GAB en las células POMC, que, a su vez, inhiben
la liberación de \alpha-MSH.
El AgRP estimula la ingesta de alimentos en
ratas a través del antagonismo de la interacción de
\alpha-MSH en MC4-R. La leptina
suprime la expresión del gen AgRP.
La serotonina, también conocida como
5-hidroxitriptamina o 5-HT, activa
las neuronas POMC para secretar \alpha-MSH. No
obstante, transportadores específicos captan la serotonina y la
eliminan de la acción, De modo que una única molécula de serotonina
tenga efectos a corto plazo. Se sabe que los inhibidores selectivos
de la recaptación de serotonina (ISRS) previenen la captación de
serotonina e incrementan sus concentraciones en el SNC. Por tanto,
los ISRS también incrementan la secreción de
\alpha-MSH y sus concentraciones en el SNC.
La dopamina también incrementa la actividad de
las neuronas POMC para secretar \alpha-MSH. Como
la serotonina, la dopamina también es captada y eliminada de la
acción, de modo que una única molécula de dopamina tiene un efecto
a corto plazo. Los inhibidores de la recaptación de la dopamina, que
previenen o reducen la captación de dopamina, también pueden
incrementar la secreción de \alpha-MSH y sus
concentraciones en el SNC.
Por tanto, la mayor secreción de
\alpha-MSH a través de varios mecanismos, tal como
la inhibición de la recaptación de serotonina, se encuentra entre
las estrategias que buscan los usos y las composiciones
farmacéuticas de la presente invención con el fin de producir un
efecto anorexigénico bioquímico.
La presente invención proporciona un enfoque de
terapia de combinación de múltiples facetas del problema de la
pérdida de peso. Aborda no sólo moléculas sencillas, mensajeros o
receptores, sino que en su lugar actúa en múltiples puntos en la
vía de alimentación y de saciedad. Aspectos de la presente invención
están dirigidos a incrementar las concentraciones de
\alpha-MSH en el SNC mediante estimulación de la
liberación de \alpha-MSH, supresión de su
metabolismo, reducción del antagonismo de su interacción en
MC3-R/4-R, y supresión de cualquier
mecanismo de retroalimentación que endentecen o detienen su
liberación. Entre los aspectos de la presente invención se incluyen
composiciones farmacéuticas cuyos componentes alcanzan una o más de
estas funciones. Los presentes inventores han descubierto que una
combinación de dos o más de los compuestos descritos en la presente
memoria descriptiva tiene como resultado un efecto sinérgico que
afecta a la pérdida de peso con más rapidez y de un modo más
permanente.
La presente invención está dirigida a una
composición para el tratamiento de la obesidad o para afectar a la
pérdida de peso, que comprende un primer compuesto y un segundo
compuesto, en la que el primer compuesto es un antagonista de
opioides y el segundo compuesto causa un incremento del agonismo de
un receptor de la melanocortina 3 (MC3-R) o un
receptor de la melanocortina 4 (MC4-R) en
comparación con las condiciones fisiológicas normales.
En ciertas formas de realización, el segundo
compuesto causa incremento de la actividad de las neuronas POMC,
que conduce a un mayor agonismo en MC3-R y/o
MC4-R.
En ciertas formas de realización, el antagonista
de opioides antagoniza un receptor \mu de opioides
(MOP-R) en un mamífero. El mamífero puede
seleccionarse del grupo compuesto por ratones, ratas, conejos,
cobayas, perros, gatos, ovejas, cabras, vacas, primates, tales como
monos, chimpancés y simios, y seres humanos.
En algunas formas de realización, el antagonista
de opioides se selecciona del grupo compuesto por alvimopán,
norbinaltorfimina, nalmefeno, naloxona, naltrexona, metilnaltrexona
y nalorfina, y sales o profármacos farmacéuticamente aceptables de
los mismos.
En otras formas de realización, el antagonista
de opioides es un agonista parcial de opioides. Los compuestos de
esta clase tienen alguna actividad agonista en los receptores de
opioides. No obstante, dado que son agonistas débiles, funcionan
como antagonistas de facto. Ejemplos de agonistas parciales de
opioides incluyen pentacozina, buprenorfina, nalorfina, propiram y
lofexidina.
El término "sal farmacéuticamente
aceptable" se refiere a una formulación de un compuesto que no
causa irritación significativa a un organismo al que se administra
y no elude la actividad biológica y las propiedades del compuesto.
Se pueden obtener sales farmacéuticas mediante la reacción de un
compuesto de la invención con ácidos inorgánicos tales como ácido
clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico,
ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido
p-toluenosulfónico, ácido salicílico y similares.
También se pueden obtener sales farmacéuticas mediante la reacción
de un compuesto de la invención con una base para formar una sal,
tal como una sal de amonio, una sal de metal alcalino, tal como una
sal de sodio o de potasio, una sal de metal alcalino térreo, tal
como sal de calcio o de magnesio, una sal de bases orgánicas tales
como diciclohexilamina,
N-metil-D-glucamina,
tris(hidroximetil)metilamina, y sales de los mismos
con aminoácidos tales como arginina, lisina y similares.
En ciertas formas de realización, el segundo
compuesto en las composiciones farmacéuticas de la presente
invención desencadena la liberación de hormona estimulante de
\alpha-melanocitos (\alpha-MSH).
El segundo compuesto puede incrementar las concentraciones
extracelulares de serotonina en el hipotálamo. En algunas formas de
realización, el segundo compuesto es un inhibidor selectivo de la
recaptación de serotonina (ISRS).
En otras formas de realización, el segundo
compuesto se selecciona de fluoxetina, fluvoxamina, sertralina,
paroxetina, citalopram, escitalopram, sibutramina, duloxetina y
venlafaxina, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En otras ciertas formas de realización, el
segundo compuesto es el inhibidor de la recaptación de norepinefrina
bupropión.
En otro aspecto, la presente invención se
refiere a afectar la pérdida de peso, que comprende identificar un
individuo que lo necesite y tratar a dicho individuo para
antagonizar la actividad del receptor de opioides y potenciar la
actividad de \alpha-MSH.
En ciertas formas de realización, el individuo
tiene un índice de masa corporal (IMC) superior a 25. En otras
formas de realización, el individuo tiene un IMC superior a 30. En
otras formas de realización más, el individuo tiene un IMC superior
a 40. No obstante, en algunas formas de realización, el individuo
puede temer un IMC inferior a 25. En estas formas de realización,
puede ser beneficioso para fines de salud o estéticos que afecte a
la pérdida de peso, lo que reducir el IMC todavía más.
\vskip1.000000\baselineskip
En algunas formas de realización, la actividad
del receptor de opioides se antagoniza mediante la administración
de un antagonista del receptor de opioides. El antagonista del
receptor de opioides puede ser un antagonista del receptor MOP. En
algunas formas de realización, el antagonista del receptor de
opioides se selecciona de alvimopán, norbinaltorfimina, nalmefeno,
naloxona, naltrexona, metilnaltrexona y nalorfina, y sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En algunas de las formas de realización
expuestas antes, la actividad de \alpha-MSH se
potencia administrando un compuesto, en las que el compuesto
desencadena la liberación de \alpha-MSH o
incrementa la actividad de las neuronas que expresan
\alpha-MSH. En algunas formas de realización, el
compuesto es un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina
(ISRS). Ejemplos de ISRS que se pueden usar en la presente invención
incluyen fluoxetina, fluvoxamina, sertralina, paroxetina,
citalopram, escitalopram, sibutramina, duloxetina y venlafaxina, y
sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En ciertas formas de realización, el
procedimiento de la invención expuesto antes se practica con la
condición de que el individuo no sufre el síndrome de
Prader-Willi o el trastorno de alimentación
compulsiva. Por tanto, algunas formas de realización de la
invención se deben distinguir de la terapia de combinación que
implica antidepresivos de tipo ISRS (p. ej., fluoxetina) usados
para tratar los trastornos de alimentación de origen psicológico
tales como el trastorno de alimentación compulsiva o el síndrome de
Prader-Willi. En estas formas de realización, la
población diana es la población de individuos que necesitan o desean
perder peso, aparte de necesitar tratamiento para el síndrome de
Prader-Willi o el trastorno de alimentación
compulsivo.
Los individuos que sufren depresión pueden ganar
peso como resultado de su depresión. Además, ciertos individuos
deprimidos ganan peso como efecto secundario de la terapia para la
depresión. En ciertas formas de realización, el procedimiento de la
invención expuesto antes se practica con la condición de que el
individuo no sufre depresión. En algunas formas de realización, el
estado de sobrepeso del individuo no se produjo por el tratamiento
para la depresión.
La invención expuesta antes se practica con la
condición de que el receptor de opioides se antagoniza usando
naltrexona, por la que la liberación de \alpha-MSH
no se estimula con fluoxetina. No obstante, la combinación de
naltrexona con fluoxetina puede usarse para afectar a la pérdida de
peso en individuos que desean perder peso, estén o no clasificados
clínicamente como obesos. Estos individuos pueden incluir aquéllos
con IMC superior a 25, o los individuos con IMC inferior a 25 que
todavía desean perder peso adicional. Esta particular combinación
también puede usarse para el tratamiento de la obesidad general. En
ciertas formas de realización, el individuo que desea perder peso
adicional no sufre trastorno de la alimentación compulsiva.
En algunas formas de realización, la etapa de
tratar comprende administrar al individuo un primer compuesto y un
segundo compuesto, en la que el primer compuesto es un antagonista
de opioides y el segundo compuesto potencia la actividad
\alpha-MSH.
En algunas formas de realización, el primer
compuesto y el segundo compuesto se administran más o menos
simultáneamente. En otras formas de realización, el primer
compuesto se administra antes del segundo compuesto. En otras formas
de realización más, el primer compuesto se administra después del
segundo compuesto.
En ciertas formas de realización, el primer
compuesto y el segundo compuesto se administran de forma individual.
En otras formas de realización, el primer compuesto y el segundo
compuesto están unidos entre sí de forma covalente de modo que
forman una única entidad química. A continuación, la única entidad
química se digiere y metaboliza en dos entidades químicas
fisiológicamente activas, una de las cuales es el primer compuesto y
la otra es el segundo compuesto.
En otro aspecto, la presente invención se
refiere a incrementar la saciedad en un individuo, que comprende
identificar un individuo que lo necesite y tratar a dicho individuo
para antagonizar la actividad del receptor de opioide y potenciar
la actividad de \alpha-MSH.
En algunas formas de realización, la etapa de
tratar comprende administrar al individuo un primer compuesto y un
segundo compuesto, en la que el primer compuesto es un antagonista
de opioides y el segundo compuesto potencia la actividad de
\alpha-MSH.
En algunas formas de realización, el primer
compuesto y el segundo compuesto se administran casi
simultáneamente. En otras formas de realización, el primer
compuesto se administra antes que el segundo compuesto. En otras
formas de realización más, el primer compuesto se administra después
del segundo compuesto.
En otro aspecto más, la presente invención se
refiere a suprimir el apetito de un individuo, que comprende
identificar un individuo que lo necesite y tratar a dicho individuo
para antagonizar la actividad del receptor de opioides y potenciar
la actividad de \alpha-MSH.
En algunas formas de realización, la etapa de
tratar comprende administrar al individuo un primer compuesto y un
segundo compuesto, en la que el primer compuesto es un antagonista
de opioides y el segundo compuesto potencia la actividad de
\alpha-MSH.
En algunas formas de realización, el primer
compuesto y el segundo compuesto se administran casi
simultáneamente. En otras formas de realización, el primer
compuesto se administra antes que el segundo compuesto. En otras
formas de realización más, el primer compuesto se administra después
del segundo compuesto.
En otro aspecto más, la presente invención se
refiere a incrementar el gasto de energía en un individuo, que
comprende identificar un individuo que lo necesite y tratar a dicho
individuo para antagonizar la actividad del receptor de opioides y
potenciar la actividad de \alpha-MSH.
En algunas formas de realización, la etapa de
tratar comprende administrar al individuo un primer compuesto y un
segundo compuesto, en la que el primer compuesto es un antagonista
de opioides y el segundo compuesto potencia la actividad de
\alpha-MSH.
En algunas formas de realización, el primer
compuesto y el segundo compuesto se administran casi
simultáneamente. En otras formas de realización, el primer
compuesto se administra antes que el segundo compuesto. En otras
formas de realización más, el primer compuesto se administra después
del segundo compuesto.
Se han revisado las relaciones
estructura-actividad de los agonistas y antagonistas
de opioides. Véase, por ejemplo, Zimmerman, D.M.; Leander, J.D. J.
Med. Chem. 1990, 33, 895; Protoghese, P.S. J. Med. Chem. 1992, 35,
1927; Carroll, F.I.J. Med. Chem. 2003, 46, 1. Los antagonistas de
opioides nalmefeno (1), naltrexona (2), naloxona (3) y naltrexamina
(4) son estructuras derivadas de tebaína que comparten un molde
común de tipo opiáceo. Actualmente, los antagonistas selectivos de
opioides del subtipo \mu son de gran interés como agentes para el
tratamiento de la obesidad (Glass, M.J.; Billington, C.J.; Leine,
A.S. Neuropeptides 1999, 33, 350) y de los trastornos del SNC
(Reneric, J.P.; Bouvard, M.P. CNS Drugs 1998, 10 365).
\vskip1.000000\baselineskip
Los opioides N-metil y
N-2-feniletil sustituidos tienden a mostrar
actividad agonista de opioides, mientras que los análogos
N-alil y N-ciclopropilmetil sustituidos tienden a
mostrar actividad antagonista de opioides.
Tanto el nalmefeno como la naltrexona son
potentes antagonistas de opioides-\mu. La única
diferencia estructural es que el nalmefeno tiene un grupo metileno
en lugar del átomo oxígeno de la cetona en la naltrexona. Por
tanto, se ha postulado que los cambios en la estructura en el sitio
del oxígeno de la cetona en la naltrexona no afectan de forma
significativa a la potencia antagonista.
En el documento USP 4.214.081 se ha publicado un
SAR limitado para fluoxetina (5). N-metilfluoxetina
(6) muestra una potencia y selectividad comparables a las de la
fluoxetina con respecto a la inhibición de la recaptación de
serotonina. Por tanto, la unión de un ligante al átomo de nitrógeno
de la fluoxetina puede tener como resultado la retención de la
potencia y la selectividad de la propia fluoxetina. No obstante, la
presente descripción no se limita a la serie de fluoxetina de
ISRS. Se ha previsto que también se puede usar una diversidad de
moléculas de ISRS tales como paroxetina (Dechant, K.L.; Clissold,
S.P. Drugs, 1991, 41, 225-253) o uno u otro de los
ISRS bivalentes descritos por Kozikowski y col. (Tamiz, A.P.; Zhang,
J Zhang, M.; Wang, C.Z.; Johnson, K.M.; Kozikowski, A.P.J. Am.
Chem. Soc. 2000, 122, 5393-5394; Tamiz, A.P.;
Bandyopadhyay, B.C.; Zhang, J.; Flippen-Anderson,
J.L.; Zhang, M.; Wang, C.Z.; Johnson, K.M.; Tella, S.; Kozikowski,
A.P.J. Med.Chem. 2001, 44, 1615-1622) para
construir las moléculas terapéuticas heterobivalentes de esta
invención.
En otro aspecto, la invención se refiere a una
composición farmacéutica que comprende una combinación de un
antagonista de opioides y un compuesto que causa un incremento del
agonismo de un receptor de la melanocortina 3
(MC3-R) o de un receptor de la melanocortina 4
(MC4-R) en comparación con las condiciones
fisiológicas normales, como se ha descrito antes, y un portador,
diluyente o excipiente fisiológicamente aceptable, o una combinación
de los mismos.
El término "composición farmacéutica" se
refiere a una mezcla de un compuesto de la invención con otros
componentes químicos, tales como diluyentes o portadores. La
composición farmacéutica facilita la administración del compuesto a
un organismo. En la técnica existen múltiples técnicas de
administrar un compuesto, incluidas, entre otras, la administración
oral, en inyección, aerosol, parenteral y tópica. Las composiciones
farmacéuticas también se pueden obtener mediante la reacción de
compuestos con ácidos inorgánicos y orgánicos tales como ácido
clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico,
ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido
-toluenosulfónico, ácido salicílico y similares.
El término "vehículo" define un compuesto
químico que facilita la incorporación de un compuesto en las células
o tejidos. Por ejemplo, el dimetilsulfóxido (DMSO) es un portador
de uso frecuente, ya que facilita la captación de muchos compuestos
orgánicos en las células o tejidos de un organismo.
El término "diluyente" define compuestos
químicos diluidos en agua que disolverá el compuesto de interés así
como estabilizar la forma biológicamente activa del compuesto. En la
técnica, las sales disueltas en soluciones tamponadas se usan como
diluyentes. Una solución tamponada de uso frecuente es la solución
salina tamponada con fosfato porque simula las condiciones de sal
de la sangre humana. Dado que las sales tampones pueden controlar
el pH de una solución a concentraciones bajas, un diluyente
tamponado rara vez modifica la actividad biológica de un
compuesto.
El término "fisiológicamente aceptable"
define un portador o diluyente que no elude la actividad biológica y
las propiedades del compuesto.
Las composiciones farmacéuticas descritas en la
presente memoria descriptiva se pueden administrar aun paciente
humano per se, o en composiciones farmacéuticas en las que se
mezclan con otros ingredientes activos, como en terapia de
combinación, o portadores o excipiente(s) adecuados. En
"Remington's Pharmaceutical Sciences", Mack Publishing Co.,
Easton, PA, 18 edición, 1990, se pueden encontrar técnicas para la
formulación y administración de los compuestos de la presente
solicitud.
Vías de administración adecuadas pueden, por
ejemplo, incluir administración oral, rectal, transmucosa o
intestinal; administración parenteral, incluidas las inyecciones
intramuscular, subcutánea, intravenosa, intramedular, así como
inyecciones intratecales, intraventriculares directas,
intraperitoneales, intranasales o intraoculares.
Como alternativa, se puede administrar el
compuesto de un modo local en lugar de sistémico, por ejemplo
mediante inyección del compuesto directamente en el área renal o
cardíaca, a menudo en una formulación de liberación retardada o
sostenida. Además, se puede administrar el fármaco en un sistema de
liberación dirigida del fármaco, por ejemplo, en un liposoma
recubierto con un anticuerpo específico de tejido. Los liposomas
estarán dirigidos y serán captados de forma selectiva por el
órgano.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención pueden fabricarse de un modo en sí mismo conocido, por
ejemplo por medio de procedimientos convencionales de mezclado,
disolución, granulado, formación de grageas, pulverización,
emulsificación, encapsulación, atrapamiento o formación de
comprimidos.
Por tanto, las composiciones farmacéuticas para
usar de acuerdo con la presente invención pueden formularse de
forma convencional usando uno o más portadores fisiológicamente
aceptables que comprenden excipientes y auxiliares que facilitan el
procesamiento de los compuestos activos en preparaciones que se
puedan usar farmacéuticamente. La formulación adecuada depende de
la vía de administración escogida. Cualquiera de las técnicas,
portadores y excipientes bien conocidos pueden usarse como
adecuados y comprendidos en la técnica; por ejemplo en Remington's
Pharmaceutical Sciences, citado anteriormente.
Para la inyección, los agentes de la invención
pueden formularse en soluciones acuosas, preferentemente en
tampones fisiológicamente compatibles tales como solución de Hank,
solución de Ringer o tampón salino fisiológico. Para la
administración transmucosa, en la formulación se usan penetrantes
adecuados en la barrera que se va a pernear. Generalmente, tales
penetrantes se conocen en la técnica.
Para la administración oral, los compuestos se
pueden formular con facilidad mediante combinación de los compuestos
activos con portadores farmacéuticamente aceptables bien conocidos
en la técnica. Tales portadores permiten formular los compuestos de
la invención en forma de comprimidos, píldoras, grageas, cápsulas,
líquidos, geles, jarabes, pastas, suspensiones y similares, para la
ingestión oral por un paciente que se va a tratar. Las
preparaciones farmacéuticas para uso oral se pueden obtener
mezclando uno o más excipientes sólidos con la combinación
farmacéutica de la invención, moliendo opcionalmente la mezcla
resultante, y procesando la mezcla de gránulos, tras añadir
auxiliares adecuados, si se desea, para obtener comprimidos o
núcleos de grageas. Los excipientes adecuados son, en particular,
cargas tales como azúcares, entre los que se incluyen lactosa,
sacarosa, manitol o sorbitol; preparaciones de celulosa tales como,
por ejemplo, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz,
almidón de patata, gelatina, goma de tragacanto, metilcelulosa,
hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica y/o
polivinilpirrolidona (PP). Si se desea se pueden añadir agentes
disgregantes, tales como la polivinilpirrolidona reticulada, agar o
ácido algínico, o una sal de los mismos, tal como alginato
sódico.
Se proporcionan núcleos de grageas con
recubrimientos adecuados. Para este fin se pueden usar soluciones de
azúcar concentrada, que opcionalmente pueden contener goma arábiga,
talco, polivinilpirrolidona, gel de carbopol, polietilenglicol y/o
dióxido de titanio, soluciones de laca y disolventes orgánicos
adecuados o mezclas de disolventes. A los recubrimientos de los
comprimidos o las grageas se pueden añadir colorantes o pigmentos
para identificar o caracterizar diferentes combinaciones de dosis
del compuesto activo.
Las preparaciones farmacéuticas que se pueden
usar por vía oral incluyen cápsulas suaves hechas de gelatina, así
como cápsulas blandas selladas de gelatina y un plastificante, tal
como glicerol o sorbitol. Las cápsulas suaves pueden contener los
ingredientes activos en mezcla con una carga tal como lactosa,
ligantes tales como almidones y/o lubricantes tales como talco o
estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizantes. En las
cápsulas blandas, los compuestos activos pueden disolverse o
suspenderse en líquidos adecuados, tales como aceites grasos,
parafina líquida o polietilenglicoles líquidos. Además se pueden
añadir estabilizantes. Todas las formulaciones para la
administración oral deberán realizarse en dosificaciones adecuadas
para tal administración.
Para la administración bucal, las composiciones
pueden tomar la forma de comprimidos o pastillas formulados de forma
convencional.
Para la administración mediante inhalación, los
compuestos para usar de acuerdo con la presente invención se
administran convenientemente en forma de una presentación de
nebulizador en aerosol a partir de envases presurizados o un
nebulizador, con el uso de un propelente adecuado, por ejemplo
diclorodifluorometano, triclorofluorometano,
diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En
el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación puede
determinarse proporcionando una válvula para liberar una cantidad
medida. Pueden formularse cápsulas y cartuchos de, por ejemplo
gelatina para uso en un inhalador o insuflador, que contienen una
mezcla en polvo del compuesto y una base de polvo adecuada tale como
lactosa o almidón.
Los compuestos pueden formularse para
administración parenteral mediante inyección, por ejemplo mediante
inyección en bolo o infusión continua. Las formulaciones para
inyección se pueden presentar en forma de dosificación unitaria,
por ejemplo en ampollas o en envases multidosis, con un conservante
añadido. Las composiciones pueden tomar formar tales como
suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o
acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como
agentes de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes.
Entre las formulaciones farmacéuticas para
administración parenteral se incluyen soluciones acuosas de los
compuestos activos en forma hidrosoluble. Además se pueden preparar
suspensiones de los compuestos activos en forma de suspensiones
para inyección oleosa adecuadas. Entre los disolventes o vehículos
lipófilos adecuados se incluyen aceites grasos tales como aceite de
sésamo, o ésteres sintéticos de ácidos grasos, tales como oleato de
etilo o triglicéridos, o liposomas. Las suspensiones acuosas para
inyección pueden contener sustancias que incrementan la viscosidad
de la suspensión, tal como carboximetilcelulosa sódica, sorbitol o
dextrano. Opcionalmente, la suspensión también puede contener
estabilizantes adecuados o agentes que incrementan la solubilidad
de los compuestos para permitir la preparación de soluciones
altamente concentradas.
Como alternativa, el ingrediente activo puede
estar en forma de polvo para la constitución con un vehículo
adecuado, por ejemplo agua estéril sin pirógenos, antes de usar.
Los compuestos también pueden formularse en
composiciones rectales, tales como supositorios o enemas de
retención, por ejemplo que contengan bases convencionales para
supositorios tales como manteca de cacao u otros glicéridos.
Además de las formulaciones descritas
previamente, los compuestos también pueden formularse como una
preparación de liberación retardada. Tales formulaciones de acción
prolongada pueden administrarse mediante la implantación (por
ejemplo, por vía subcutánea o intramuscular) o mediante inyección
intramuscular. Por tanto, por ejemplo, los compuestos se pueden
formular con materiales poliméricos o hidrofóbicos adecuados (por
ejemplo, en forma de una emulsión en un aceite aceptable) o resinas
de intercambio iónico, o en forma de derivados escasamente
solubles, por ejemplo en forma de una sal escasamente soluble.
Un portador farmacéutico para los compuestos
hidrófobos de la invención es un sistema de codisolvente que
comprende alcohol bencílico, un tensioactivo no polar, un polímero
orgánico miscible en agua, y una fase acuosa. Un sistema de
codisolventes frecuente usado es el sistema de codisolventes de VPD,
que es una solución de 3% p/v de alcohol bencílico, 8% p/v del
tensioactivo no polar Polysorbate 80^{TM} y 65% p/v de
polietilenglicol 300, hasta un volumen en etanol absoluto.
Naturalmente, las proporciones de un sistema de codisolvente se
pueden variar de forma considerable sin destruir sus características
de solubilidad y de toxicidad. Además, se puede variar la identidad
de los componentes del codisolvente: por ejemplo pueden usarse otros
tensioactivos no polares de baja toxicidad en lugar de POLYSORBATE
80^{TM}; el tamaño de la fracción de polietilenglicol puede
variarse; otros polímeros biocompatibles pueden sustituid al
polietilenglicol, por ejemplo polivinilpirrolidona; y otros
azúcares o polisacáridos pueden sustituirse por dextrosa.
Como alternativa se pueden emplear otros
sistemas de liberación para compuestos farmacéuticos hidrófobos.
Ejemplos bien conocidos de vehículos de liberación o portadores de
fármacos hidrófobos son liposomas y emulsiones. También se pueden
emplear ciertos disolventes orgánicos tales como dimetilsulfóxido,
aunque normalmente a costa de una toxicidad superior. Además, los
compuestos pueden liberarse usando un sistema de liberación
sostenida, tal como matrices semipermeables de polímeros hidrófobos
sólidos que contienen el agente terapéutica. Se han establecido
varios materiales de liberación sostenida y son bien conocidos por
los expertos en la técnica. En función de su naturaleza química,
las cápsulas de liberación sostenida pueden liberar los compuestos
durante unas pocas semanas hasta más de 100 días. Según la
naturaleza química y la estabilidad biológica del reactivo
terapéutico se pueden emplear estrategias adicionales para la
estabilización de proteínas.
Muchos de los compuestos usados en las
combinaciones farmacéuticas de la invención pueden proporcionarse en
formas de sales con contraiones farmacéuticamente compatibles. Se
pueden formar sales farmacéuticamente compatibles con muchos
ácidos, incluidos, entre otros, ácido clorhídrico, sulfúrico,
acético, láctico, tartárico, málico, succínico, etc. Las sales
tienden a ser más solubles en disolventes acuosos u otros
disolventes protónicos que son las correspondientes formas de base o
ácido libre.
Entre las composiciones farmacéuticas adecuadas
para usar en la presente invención se incluyen composiciones en las
que los ingredientes activos están contenidos en una cantidad eficaz
para alcanzar su propósito previsto. Más específicamente, una
cantidad terapéuticamente eficaz quiere decir una cantidad de
compuesto eficaz para prevenir, aliviar o mejorar los síntomas de
la enfermedad o prolongar la supervivencia del sujeto que está
siendo tratado. La determinación de una cantidad terapéuticamente
eficaz está bien dentro de la capacidad de los expertos en la
técnica, especialmente a la luz de la descripción detallada
proporcionada en la presente memoria descriptiva.
El médico individual puede escoger la
formulación exacta, la vía de administración y la dosificación para
las composiciones farmacéuticas de la presente invención según el
estado del paciente. (Véase, p.ej., Fingl y col. 1975, en
"The Pharmacological Basis of Therapeutics", Cap. 1 pág. 1).
Normalmente, el intervalo de dosis de la composición administrada
al paciente puede ser de aproximadamente 0,5 a 1000 mg/kg del peso
corporal del paciente. La dosificación puede ser una única o una
serie de dos o más administradas durante uno o más días, según
necesite el paciente. Obsérvese que para casi todos los compuestos
específicos mencionados en la presente descripción se han
establecido dosificaciones humanas para el tratamiento de al menos
algún estado. Por tanto, en la mayoría de los casos, la presente
invención usará esas mismas dosificaciones, o dosificaciones que se
encuentran entre aproximadamente 0,1% y 500%, más preferentemente
entre aproximadamente 25% y 250% de la dosificación humana
establecida. Cuando no se establece una dosificación humana, como
será el caso para loas compuestos farmacéuticos recién
descubiertos, se puede deducir una dosificación humana adecuada de
los valores de DE_{50} o DI_{50}, u otros valores adecuados
derivados de los estudios in vitro o in vivo, como
queda cualificado mediante los estudios de toxicidad y los estudios
de eficacia en animales.
Aunque la dosificación exacta se determinará
fármaco por fármaco, en la mayoría de los casos, se pueden realizar
algunas generalizaciones sobre la dosificación. El régimen de
dosificación diaria para un paciente humano adulto puede ser, por
ejemplo, una dosis oral de entre 0,1 mg y 500 mg de cada
ingrediente, preferentemente entre 1 mg y 250 mg, por ejemplo de 5
a 200 mg, o una dosis intravenosa, subcutánea o intramuscular de
cada ingrediente entre 0,01 mg y 100 mg, preferentemente entre 0,1
mg y 60 mg, por ejemplo de 1 a 40 mg de cada ingrediente de las
composiciones farmacéuticas de la presente invención o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo calculada como la base libre,
administrándose la composición de 1 a 4 veces al día. Como
alternativa, las composiciones de la invención pueden administrarse
mediante infusión intravenosa continua, preferentemente a una dosis
de cada ingrediente de hasta 400 mg al día. Por tanto, normalmente,
la dosificación diaria total mediante administración oral de cada
ingrediente estará en el intervalo de 1 a 2000 mg y la dosificación
diaria total mediante administración parenteral estará,
normalmente, en el intervalo de 0,1 a 400 mg. De forma adecuada,
los compuestos se administrarán durante un periodo de terapia
continua, por ejemplo durante una semana o más o durante meses o
años.
La cantidad y el intervalo de dosificación se
pueden ajustar de forma individual para proporcionar niveles
plasmáticos de la fracción activa que son suficientes para mantener
los efectos moduladores, o concentración mínima eficaz (CME). La
CME variará para cada compuesto, pero se puede estimar a partir de
los datos in vitro. Las dosificaciones necesarias para
alcanzar la CME dependerán de las características individuales y de
la vía de administración. No obstante se pueden usar ensayos de
HPLC o bioensayos para determinar las concentraciones
plasmáticas.
También se pueden determinar los intervalos de
dosificación usando el valor de la CME. Las composiciones se deben
administrar usando un régimen que mantiene los niveles en plasma por
encima de la CME para el 10-90% del tiempo,
preferentemente entre 30-90% y más preferentemente
entre 50-90%.
En casos de administración local o captación
selectiva, la concentración local eficaz del fármaco puede no estar
relacionada con la concentración plasmática.
La cantidad de la composición administrada
dependerá, por supuesto, del sujeto que se esté tratando, del peso
del sujeto, la gravedad de la afección, la forma de administración y
el juicio del médico que la prescribe.
Si se desea, las composiciones se pueden
presentar en un envase o dispositivo dispensador, que puede contener
una o más formas de dosificación unitaria que contienen el
ingrediente activo. Por ejemplo, el envase puede comprender papel
de aluminio metálico o plástico, tal como un envase blíster. El
envase o dispositivo dispensador puede acompañarse de instrucciones
de administración. El envase o dispensador también puede acompañarse
de una notificación asociada con el contenedor del modo prescrito
por una agencia gubernamental que regule la fabricación, uso o
venta de productos farmacéuticos, en la que la notificación es
reflejo de la aprobación de la agencia de la forma del fármaco para
administración humana o veterinaria. Tal notificación, por ejemplo,
puede ser las indicaciones aprobadas por la Food and Drug
Administration de EE.UU. para fármacos de prescripción, p el
prospecto aprobado del producto. Las composiciones que comprenden un
compuesto de la invención formulado en un portador farmacéutico
compatible también se pueden preparar, colocar en un contenedor
adecuado y etiquetarse para el tratamiento de una afección
indicada.
Los expertos en la técnica deben entender que se
pueden realizar numerosas y varias modificaciones sin desviarse del
espíritu de la presente invención. Por tanto, debe entenderse
claramente que las formas de la presente invención son únicamente
ilustrativas y no están destinadas a limitar el alcance de la
presente invención.
Los ejemplos siguientes son no limitantes y son
meramente representativos de varios aspectos de la invención.
Se identifican individuos con un IMC superior a
25. Se instruye a cada individuo para que tome un comprimido de 20
mg de fluoxetina (PROZAC®) a diario, además de un comprimido de 50
mg de naltrexona a diario.
Se monitoriza a los individuos durante un
periodo de meses. Se recomienda que la dosis se ajuste de modo que
cada individuo pierda peso a una velocidad del 10% de su peso
inicial cada 6 meses. No obstante, el médico que esté tratando al
paciente puede ajustar la velocidad de pérdida de peso para cada
individuo según las necesidades concretas de cada individuo.
Si la dosis inicial no es eficaz, se puede
incrementar la dosis de fluoxetina en 20 mg al día, aunque sin
superar nunca el total de 80 mg al día. Si la dosis inicial tiene
como resultado una pérdida de peso más rápida que la velocidad
anterior se puede reducir la dosis de fluoxetina o de
naltrexona.
La fluoxetina tiene una semivida fisiológica de
aproximadamente 9 horas, mientras que la de la naltrexona es de
aproximadamente 1,5 horas. Por tanto, en algunos casos, es
beneficioso administrar una dosis de fluoxetina al día junto con
dos o tres o más dosis de naltrexona durante todo el día. La
naltrexona también puede estar en una formulación de liberación en
el tiempo, en la que la dosis se administra una vez al día, aunque
la naltrexona entra en la corriente sanguínea gradualmente durante
el día o durante el transcurso de un periodo de 12 horas.
Se identifican individuos con un IMC superior a
25. Se instruye a cada individuo para que tome un comprimido de 20
mg de fluoxetina (PROZAC®) a diario. Además, a cada individuo se le
inyecta 1 ml de una solución de 100 \mug de nalmefeno en 1 ml de
solución salina, por vía intravenosa, intramuscular o
subcutánea.
Se monitoriza a los individuos durante un
periodo de meses. Se recomienda que la dosis se ajuste de modo que
cada individuo pierda peso a una velocidad del 10% de su peso
inicial cada 6 meses. No obstante, el médico que esté tratando al
paciente puede ajustar la velocidad de pérdida de peso para cada
individuo según las necesidades concretas de cada individuo.
Si la dosis inicial no es eficaz, se puede
incrementar la dosis de fluoxetina en 20 mg al día, aunque sin
superar nunca el total de 80 mg al día. Además, la dosis de
nalmefeno se puede incrementar hasta 2 ml de una solución de 1 mg
de nalmefeno en 1 ml de solución salina. Si la dosis inicial tiene
como resultado una pérdida de peso más rápida que la velocidad
anterior se puede reducir la dosis de fluoxetina o de nalmefeno.
Se identifican individuos con un IMC superior a
25. Se instruye a cada individuo para que tome un comprimido de 20
mg de fluoxetina (PROZAC®) a diario. Además, a cada individuo se le
inyecta 1 ml de una solución de 400 \mug de naloxona en 1 ml de
solución salina, por vía intravenosa, intramuscular o
subcutánea.
Se monitoriza a los individuos durante un
periodo de meses. Se recomienda que la dosis se ajuste de modo que
cada individuo pierda peso a una velocidad del 10% de su peso
inicial cada 6 meses. No obstante, el médico que esté tratando al
paciente puede ajustar la velocidad de pérdida de peso para cada
individuo según las necesidades concretas de cada individuo.
Si la dosis inicial no es eficaz, se puede
incrementar la dosis de fluoxetina en 20 mg al día, aunque sin
superar nunca el total de 80 mg al día. Si la dosis inicial tiene
como resultado una pérdida de peso más rápida que la velocidad
anterior se puede reducir la dosis de fluoxetina o de nalmefeno.
Se identifican individuos con un IMC superior a
25. Se instruye a cada individuo para que tome nalmefeno,
naltrexona o naloxona en la dosificación expuesta en los Ejemplos
1-3. Además, se instruye a cada individuo para que
tome 10 mg de sibutramina por vía oral una vez al día.
Se monitoriza a los individuos durante un
periodo de meses. Se recomienda que la dosis se ajuste de modo que
cada individuo pierda peso a una velocidad del 10% de su peso
inicial cada 6 meses. No obstante, el médico que esté tratando al
paciente puede ajustar la velocidad de pérdida de peso para cada
individuo según las necesidades concretas de cada individuo.
Si la dosis inicial no es eficaz, se puede
incrementar la dosis de sibutramina en 15 mg al día. No se
recomienda las dosis de sibutramina superiores a 15 mg al día. Si
la dosis inicial tiene como resultado una pérdida de peso más
rápida que la velocidad anterior se puede reducir la dosis de
sibutramina, nalmefeno, naltrexona o naloxona.
Se identifican individuos con un IMC superior a
25. Se instruye a cada individuo para que tome nalmefeno,
naltrexona o naloxona en la dosificación expuesta en los Ejemplos
1-3. Además, se instruye a cada individuo para que
tome bupropión. La dosis usual del adulto es de 300 mg al día,
administrados tres veces al día. La dosificación deberá comenzar a
200 mg al día, administrados en 100 mg dos veces al día. Según la
respuesta clínica, esta dosis se puede incrementar a 300 mg al día,
administrados en 100 mg tres veces al día. Ninguna dosis única debe
superar 150 mg.
Se monitoriza a los individuos durante un
periodo de meses. Se recomienda que la dosis se ajuste de modo que
cada individuo pierda peso a una velocidad del 10% de su peso
inicial cada 6 meses. No obstante, el médico que esté tratando al
paciente puede ajustar la velocidad de pérdida de peso para cada
individuo según las necesidades concretas de cada individuo.
En un estudio clínico multicéntrico,
aleatorizado, con enmascaramiento y controlado con placebo con 6
grupos se analizan las siguientes combinaciones de fármacos:
- \bullet
- Grupo 1: 60 mg de fluoxetina vo una vez al día más 50 mg de naltrexona vo una vez al día
- \bullet
- Grupo 2: 60 mg de fluoxetina vo una vez al día más N-placebo vo una vez al día
- \bullet
- Grupo 3: 150 mg de bupropión-SR vo dos veces al día más 50 mg de naltrexona vo una vez al día
- \bullet
- Grupo 4: 150 mg de bupropión-SR vo dos veces al día más N-placebo vo una vez al día
- \bullet
- Grupo 5: P-placebo vo dos veces al día más 50 mg de naltrexona vo una vez al día
- \bullet
- Grupo 6: P-placebo vo dos veces al día más N-placebo vo una vez al día.
\vskip1.000000\baselineskip
En cualquiera de los grupos anteriores, la
dosificación de fluoxetina puede estar en el intervalo entre 6 mg y
60 mg, por ejemplo 6 mg, 10 mg, 12 mg, 18 mg, 20 mg, 24 mg, 30 mg,
36 mg, 40 mg, 42 mg, 45 mg, 48 mg, 54 mg y 60 mg. El bupropión se
puede administrar en dosis en el intervalo entre 30 mg y 300 mg,
por ejemplo 30 mg, 40 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 90 mg, 100
mg, 110 mg, 120 mg, 130 mg, 140 mg, 150 mg, 160 mg, 170 mg, 180 mg,
190 mg, 200 mg, 210 mg, 220 mg, 230 mg, 240 mg, 250 mg, 260 mg, 270
mg, 280 mg, 290 mg y 300 mg. La naltrexona se puede administrar en
dosis en el intervalo entre 5 mg y 50 mg, por ejemplo 5 mg, 10 mg,
15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg y 50 mg.
\newpage
Durante este estudio, los sujetos se evalúan
como pacientes ambulatorios. Todos los sujetos de este estudio
reciben instrucciones sobre la dieta, asesoramiento sobre la
modificación del comportamiento e instrucciones para incrementar su
actividad, un régimen del que se ha demostrado que proporciona
pérdida de peso. Los sujetos se aleatorizan a recibir fármacos del
estudio en varias combinaciones.
Los sujetos de los grupos 5 y 6 se pasan al
tratamiento con fluoxetina más naltrexona o bupropión SR más
naltrexona tras la semana 16 durante el periodo de tratamiento de
extensión, que proporciona datos adicionales sobre la seguridad de
las terapias de combinación.
El criterio de valoración principal es el
cambio, en porcentaje y absoluto, con respecto a la situación basal
en el peso corporal a las 16 semanas. Entre los criterios de
valoración secundarios se incluyen pérdida de peso a 24, 26 y 48
semanas, el número y la proporción de sujetos que alcancen una
pérdida de peso de al menos un 5% y una pérdida de peso del 10%
(análisis de respondedor), cambios en los factores de riesgo
cardiovascular asociados con la obesidad (colesterol total,
colesterol LDL, colesterol HDL, triglicéridos, glucosa e insulina)
y el perímetro de la circunferencia, y la seguridad y la
tolerabilidad. Para monitorizar la seguridad y la tolerabilidad se
usan los acontecimientos adversos, parámetros de laboratorio,
constantes vitales y la escala hospitalaria de ansiedad y depresión
(HAD).
Setenta ratones C57/B16J macho de cuatro semanas
de edad (Jackson Laboratory) de 22-30 g de peso se
sometieron a inyecciones diarias simuladas con 0,1 ml de solución
salina al 0,9% (pH 7,4) durante 1 semana antes de los experimentos.
Los animales se pesaron y aleatorizaron a 1 de 7 grupos de dosis en
función del peso (0, 1,5, 3, 5,5, 10, 18 y 30 mg/kg; n= 10/grupo
para fluoxetina; 0, 1,5, 3, 5,5, 10, 18 y 30 mg/kg; n= 3/grupo para
naltrexona) el día antes de comenzar los experimentos. Se eliminó la
comida entre las 4:30-5:30 de la tarde el día antes
del experimento. Los animales recibieron un bolo de 0,3 ml
(fluoxetina) o un bolo de 0,1 ml (naltrexona) mediante inyección
intraperitoneal entre las 9-10:30 de la mañana y,
tras la inyección, se proporcionó alimento de inmediato. 3
animales/grupo recibieron inyecciones cada día del análisis (es
decir, 3 ciclos de 3/grupo; 1 ciclo de 1/grupo). El alimento se
pesó 1, 2, 4, 8 y 24 h después de la inyección. Se calculó la
ingesta acumulada de alimentos \pm SEM y se analizó usando Prizm.
Se encontró que la SEM para estas cifras estaba entre 0,0041 y
0,26. Se realizó la transformación log de las dosis y se ajustó a
una curva sigmoidea, la ingesta de alimento se expresó en forma de
una proporción de la ingesta de alimento en los animales tratados
con solución salina. A partir de la curca se determinó la CE_{50}
en cada punto de tiempo para cada fármaco.
Se siguieron procedimientos similares a los
descritos anteriormente usando fluvoxamina y nalmefeno, y bupropión
y naltrexona.
Los resultados se exponen en la tabla
siguiente.
Para analizar la hipótesis de que los fármacos
activan de forma selectiva las neuronas POMC, los autores usaron
una cepa de ratones transgénicos que expresaban la proteína
fluorescente verde (EGFP, Clontech), bajo el control
transcripcional de las secuencias genómicas Pomc de ratón que
incluyen una región localizada entre -13 kb y -2 kb requerida para
una expresión neuronal precisa, se observó fluorescencia verde
brillante (509 nm) en las dos regiones del SNC en las que se
produce POMC: el ARC y el núcleo del tracto solitario. Bajo
excitación ultravioleta (450-480 nm), las neuronas
POMC se distinguieron claramente las neuronas adyacentes no
fluorescentes visualizadas bajo óptica infrarroja.
Se cortaron láminas en forma de corona de 200
\mum de espesor del ARC de ratones POMC-EGFP macho
de cuatro semanas. Las láminas se mantuvieron en solución de Krebs
(NaCl (126 mM), KCl (2,5 mM), MgCl_{2} 91,2 mM),
CaCl_{2}.2H_{2}O (2,4 mM), NaH_{2}PO_{4}.H_{2}O (1,2 mM),
NaHCO_{3} (21,4 mM), glucosa (11,1 mM)) a 35ºC y se saturaron con
O_{2} al 95% y CO_{2} al 5% durante 1 h antes de los registros.
Los registros se realizaron en Krebs a 35ºC. Las láminas se
visualizaron en un Axioskop FS2 plus (Zeiss) mediante óptica
infrarrojo estándar y usando epifluorescencia mediante conjunto de
filtros de paso largo para FITC. Las neuronas
POMC-EGFP en láminas hipotalámicas tenían un
potencial de membrana en reposo de -40 a -45 mV y exhibieron
frecuentes potenciales de acción espontáneos. Los registros unidos a
células se realizaron a partir de las neuronas fluorescentes usando
un amplificador Axopatch 200B (Axon Instruments) y Clampex 8 (Axon
Instruments). Las frecuencias de los potenciales de acción se
determinaron usando un programa de detección de sucesos (Mini
Análisis; Synaptosoft Inc., Decatur, GA). Los fármacos se aplicaron
al baño durante 3 min.
Los datos se analizaron determinado el índice
medio de descarga durante 500 s antes de la adición del fármaco y
analizando los tratamientos relacionados con esta frecuencia (es
decir, los índices de descarga se normalizaron hasta la frecuencia
pre-tratamiento). Las proporciones enumeradas para
las combinaciones son la proporción del efecto de naltrexona en
combinación con el activador POMC con respecto a la naltrexona sola
(es decir, la eficacia adicional que confirió la naltrexona al
activador POMC). Asimismo, se enumeran los efectos medios de los
fármacos solos.
La naltrexona sola tiene un potente efecto
variable (7X). Muchas células no respondieron a la naltrexona sola,
pero produjeron una respuesta significativa al tratamiento de
combinación. Heisler y col. (Science 297(5581):
609-11 (2002)) han demostrado que la fenfluramina
sola causa un efecto del 200%.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Claims (17)
1. Una composición para afectar a la pérdida de
peso, que comprende un primer compuesto y un segundo compuesto en
la que el primer compuesto es un antagonista de opioides y el
segundo compuesto es bupropión.
2. La composición de la reivindicación 1, en la
que dicho antagonista de opioides antagoniza un receptor de opioides
seleccionado de un antagonista de receptor \mu de opioides
(MOP-R) o un receptor \kappa de opioides y un
receptor \delta de opioides.
3. La composición de la reivindicación 2, en la
que dicho antagonista de opioides es un antagonista del receptor
\mu de opioides (MOP-R).
4. La composición de la reivindicación 1, en la
que dicho antagonista de opioides se selecciona del grupo compuesto
por alvimopán, norbinaltrofimina, nalmefeno, naloxona, naltrexona,
metilnaltrexona y nalorfina, y sales farmacéuticamente aceptables
de los mismos.
5. La composición de la reivindicación 1, en la
que dicho antagonista de opioides es naltrexona.
6. La composición de la reivindicación 5, en la
que dicho bupropión es un bupropión de liberación sostenida.
7. El uso de un primer compuesto en combinación
con un segundo compuesto para preparar un medicamento para afectar
a la pérdida de peso, en el que dicho primer compuesto antagoniza la
actividad del receptor de opioides y dicho segundo compuesto es
bupropión o un ISRS.
8. El uso de la reivindicación 7, en el que
dicho primer compuesto es un antagonista de receptor de
opioides.
9. El uso de la reivindicación 8, en el que
dicho antagonista opioideo es un antagonista del receptor \mu de
opioides (MOP-R).
10. El uso de la reivindicación 8, en el que
dicho antagonista opioideo se selecciona del grupo compuesto por
alvimopán, norbinaltorfimina, nalmefeno, naloxona, naltrexona,
metilnaltrexona y nalorfina, y sales farmacéuticamente aceptables
de los mismos.
11. El uso de la reivindicación 8, en el que
dicho antagonista del receptor de opioides es naltrexona.
12. El uso según la reivindicación 7 de una
combinación de naltrexona y bupropión para preparar un medicamento
que afecte a la pérdida de peso.
13. El uso de la reivindicación 11 ó 12, en el
que dicho bupropión es un bupropión de liberación sostenida.
14. El uso de la reivindicación 7, en el que
dicho segundo compuesto es un ISRS.
15. El uso de la reivindicación 14, en el que
dicho ISRS se selecciona del grupo compuesto por fluoxetina,
fluvoxamina, sertralina, paroxetina, citalopram, escitalopram,
sibutramina, duloxetina y venlafaxina y sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos.
16. El uso de la reivindicación 15, en el que
dicho segundo compuesto es fluoxetina.
17. El uso según la reivindicación 7 de una
combinación de naltrexona y fluoxetina para preparar un medicamento
para afectar a la pérdida de peso.
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