ES2303169T3 - Aguja para administracion intradermica de sustancias que tiene medios limitantes de la penetracion. - Google Patents
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Abstract
Una aguja para la administración intradérmica de una sustancia dentro de la piel que comprende medios para limitar la penetración de la aguja dentro de la piel y que tiene un orificio de salida que tiene una altura expuesta posicionada en relación a los medios que limitan la penetración, tal que cuando la aguja se inserta dentro de la piel a una profundidad determinada por los medios que limitan la penetración, el orificio de salida está a una profundidad de alrededor de 250 µm a 2 mm y dentro del espacio intradérmico, dicha profundidad es suficiente para permitir a la piel el sellado alrededor de la aguja cuando se usa y sustancialmente prevenir las pérdidas de sustancia en la superficie de la piel.
Description
Aguja para administración intradérmica de
sustancias que tiene medios limitantes de la penetración.
La presente invención se refiere a métodos y
aparatos para la administración de sustancias a través de la
piel.
Las agujas convencionales se han usado desde
hace tiempo para la administración de fármacos y otras sustancias a
seres humanos y animales a través de la piel, y se han realizado
esfuerzos considerables para llevar a cabo administraciones
reproducibles y eficaces a través de la piel reduciendo o eliminando
el dolor asociado con las agujas convencionales. Ciertos sistemas
de administración transdérmica eliminan completamente las agujas, y
se basan en mediadores químicos o fuerzas conductoras externas tales
como corrientes iontoforéticas o sonoforesis para la ruptura del
stratum corneum sin dolor y la administración de sustancias a
través de la piel. Sin embargo, tales sistemas de administración
intradérmica no son suficientemente reproducibles y producen
resultados clínicos variables.
La ruptura mecánica del stratum corneum
se cree todavía que es el método más reproducible de administración
de sustancias a través de la piel, y proporciona el mayor grado de
control y de reproducibilidad. Las inyecciones intramusculares (IM)
y subcutáneas (SC) son las rutas de administración más comúnmente
usadas. La dermis yace debajo del stratum corneum y la
epidermis, comenzando a una profundidad de alrededor de
60-120 \mum debajo de la piel en los seres
humanos, y es de 1-2 mm de espesor aproximadamente.
Sin embargo, la inyección intradérmica (ID) se usa raramente debido
a la dificultad de la colocación correcta de la aguja en el espacio
intradérmico, la dificultad de mantener la posición de la aguja en
el espacio intradérmico y la carencia de información y conocimiento
de los perfiles farmacocinéticos para la administración (ID) de
muchos fármacos. Además, se sabe poco de los límites de absorción
del fluido en el tejido de la dermis y el efecto del tiempo en la
estabilidad del fármaco depositado. Sin embargo, la administración
ID de los fármacos y otras sustancias puede tener varias ventajas.
El espacio intradérmico esta próximo al lecho capilar que permite la
absorción y la distribución sistémica de la sustancia pero está
encima de la red de nervio periférico lo que puede reducir o
eliminar el dolor de la inyección. Además, hay más lugares de
inyección ID adecuados y accesibles para un paciente comparado con
los lugares de administración SC recomendados actualmente (limitados
esencialmente al abdomen y el muslo).
Avances recientes en el diseño de las agujas han
reducido el dolor asociado con las inyecciones. Agujas más pequeñas
y afiladas reducen el daño de los tejidos y por tanto disminuyen la
cantidad de mediadores de la inflamación liberados. De particular
interés a este respecto son las microagujas, que son típicamente de
menos de 0,2 mm de grueso y menos de 2 mm de largo. Están
normalmente fabricadas de silicona, plástico o metal y pueden ser
huecas para la administración o muestreo de sustancias a través del
lumen (véase, por ejemplo, los documentos de patente de los Estados
Unidos Nº 3.964.482; Nº 5.250.023; Nº 5.876.582; Nº 5.591.139; Nº
5.801.057; Nº 5.928.207; el documento de patente internacional WO
96/17648) o las agujas pueden ser sólidas (véase, por ejemplo, el
documento de patente de los Estados Unidos Nº 5.879.326; el
documento de patente internacional WO 96/37256). Mediante la
selección de una longitud de aguja adecuada, la profundidad de la
penetración de la microaguja puede controlarse para evitar la red
de nervios periféricos de la piel y reducir o eliminar la sensación
de dolor. El diámetro extremadamente pequeño de la microaguja y su
agudeza también contribuye a una sensación reducida durante la
inyección. Se sabe que las microagujas perforan mecánicamente el
stratum corneum y aumentan la permeabilidad de la piel
(documento de patente de los Estados Unidos Nº 5.003.987). Sin
embargo, los presentes inventores han encontrado que, en el caso de
las microagujas, la perforación del stratum corneum solo no
es suficiente para la administración intradérmica de sustancias
clínicamente eficaces. Es decir, otros factores afectan la
habilidad para la administración intradérmica de sustancias por
medio de agujas de medida pequeña de manera que produzcan una
respuesta clínica eficaz de la sustancia.
El documento de patente de los Estados Unidos Nº
5.848.991 describe dispositivos para la administración controlada
de fármacos a una profundidad limitada de la piel que corresponde a
alrededor de 0,3-3,0 mm y sugiere que tales
dispositivos son útiles para la administración de una variedad de
fármacos, que incluye las hormonas. El documento de patente de los
Estados Unidos Nº 5.957.895 también describe un dispositivo para la
administración controlada de fármacos en donde la aguja puede
penetrar la piel hasta una profundidad de 3 mm o menos. El fluido
en el depósito presurizado del dispositivo se descarga gradualmente
por presión del gas a través de la aguja en un intervalo
predeterminado, por ejemplo, una solución de insulina administrada
en 24 horas. Ninguna de estas patentes indica que la administración
usando los dispositivos produzca una respuesta clínica eficaz.
Kaushik, et al. han descrito la administración de insulina en
la piel de ratas diabéticas vía microagujas con una reducción
detectable en las concentraciones de glucosa en sangre. Estos
autores no describen la profundidad de la penetración de la
microaguja ni describen ningún resultado que sugiera la utilidad
clínica de la respuesta de la glucosa usando este método de
administración. Además, no hay evidencia de la seguridad o
reproducibilidad del volumen de la administración usando dicho
dispositivo. El documento de patente internacional WO 99/64580
sugiere que las sustancias pueden administrarse en la piel vía
microagujas a velocidades relevantes clínicamente. Sin embargo,
fallan en apreciar que la eficacia clínica es dependiente de la
administración exacta, cuantitativa y reproducible de un volumen o
cantidad de fármaco y la recaptación y distribución farmacocinética
de esa sustancia desde el tejido de la dermis.
La presente invención mejora la utilidad clínica
de la administración ID de fármacos y otras sustancias a seres
humanos o animales. Los usos según la invención envuelven métodos
que emplean agujas de medida pequeña, especialmente microagujas,
colocadas en el espacio intradérmico para administrar la sustancia
al espacio intradérmico como un bolo o por infusión. Se ha
descubierto que la colocación del orificio de salida de la aguja
dentro de la piel es crítica para el suministro eficaz de las
sustancias activas vía agujas de medida pequeña para prevenir el
goteo de la sustancia fuera de la piel y para mejorar la absorción
dentro del espacio intradérmico. La infusión ID es un método
preferido para la administración en los usos según la invención ya
que se requieren presiones más bajas para la administración. Esto
también reduce la cantidad de sustancia perdida en la superficie de
la piel debido a la presión interna que aumenta según el fluido se
acumula dentro de la piel antes de la absorción. Esto es, la
infusión minimiza la efusión de la sustancia fuera del tejido. La
infusión también tiende a reducir la inflamación dolorosa y la
distensión del tejido y reduce la presión interna en comparación
con la correspondiente dosis de bolo. La farmacocinética de los
fármacos de hormonas administrados según los métodos de la
invención se ha encontrado que es muy similar a la farmacocinética
de la administración convencional SC del fármaco, indicando que la
administración ID según los métodos de la invención produce
probablemente un resultado clínico similar (por ejemplo, eficacia
similar) con la ventaja de la reducción o eliminación del dolor en
el paciente. Los dispositivos de administración que colocan el
orificio de salida de la aguja a una profundidad apropiada en el
espacio intradérmico y controlan el volumen y ritmo de la
administración del fluido proporcionan la administración exacta de
la sustancia a la localización deseada sin pérdidas.
Fig. 1 ilustra los resultados del Ejemplo 1 para
las concentraciones de insulina en plasma durante la infusión SC y
ID de insulina.
Fig. 2 ilustra los resultados del Ejemplo 1 para
las concentraciones de glucosa en sangre durante la infusión SC y
ID de insulina.
Fig. 3 ilustra los resultados del Ejemplo 1 para
las concentraciones de PTH en plasma durante la infusión SC y ID de
PTH.
Fig. 4 ilustra los resultados del Ejemplo 2 para
las concentraciones de insulina en plasma durante la infusión SC y
ID de insulina a 2 U/hora.
Fig. 5 ilustra los resultados del Ejemplo 2 para
las concentraciones de glucosa en plasma durante la infusión SC y
ID de insulina a 2 U/hora.
La presente invención proporciona la
administración de un fármaco o de otras sustancias a un ser humano o
animal vía un dispositivo que penetra la piel a la profundidad del
espacio intradérmico. El fármaco o sustancia se administra dentro
del espacio intradérmico a través de una o más agujas huecas del
dispositivo. Las sustancias infundidas según los métodos de la
invención se ha encontrado que muestran una farmacocinética similar
a la observada para la misma sustancia administrada por inyección
SC, pero la inyección ID es esencialmente indolora. Los métodos son
particularmente aplicables a la terapia hormonal, incluyendo la
administración de insulina y la administración de la hormona
paratiroidea (PTH).
El dispositivo de inyección usado para la
administración ID según la invención no es crítico siempre que
penetre la piel de un sujeto a una profundidad suficiente para
penetrar el espacio intradérmico sin sobrepasarlo. En la mayoría de
los casos, el dispositivo penetrará la piel a una profundidad de
alrededor de 0,5-3 mm, preferiblemente alrededor de
1-2 mm. Los dispositivos pueden comprender agujas de
inyección convencionales, catéteres o microagujas de todo tipo
conocido, empleadas en forma de aguja única o en conjuntos de agujas
múltiples. El término "aguja" y "agujas" como se usan
aquí se intenta que comprenda todas las estructuras similares de
tales agujas. Las agujas son de medida pequeña tal como microagujas
(o sea, más pequeñas que alrededor de la medida 25; típicamente
alrededor de la medida 27 - 35). La profundidad de penetración de la
aguja puede ser controlada manualmente por el practicante, con o
sin la asistencia de medios de indicación para mostrar cuando se
alcanza la profundidad deseada. Preferiblemente, sin embargo, el
dispositivo tiene medios estructurales para limitar la penetración
en la piel hasta la profundidad del espacio intradérmico. Tales
medios estructurales pueden incluir limitar la longitud de la aguja
o catéter disponible para la penetración de modo que sea no más
largo que la profundidad del espacio intradérmico. Esto se consigue
típicamente por medio de un área ampliada o centro asociado con el
fuste de la aguja, o para los conjuntos de agujas puede tomar la
forma de una estructura posterior o una plataforma a la que las
agujas se unen (véase, por ejemplo, el documento de patente de los
Estados Unidos Nº 5.879.326; los documentos de patente
internacional WO 96/37155; WO 96/37256). Las microagujas son
particularmente bien adecuadas para este propósito, ya que la
longitud de la microaguja se varía fácilmente durante el proceso de
fabricación y se producen rutinariamente microagujas de menos de 1
mm de longitud. Las microagujas son también muy agudas y de muy
pequeña medida (típicamente de alrededor de medida 33 o menor) para
adicionalmente reducir el dolor y otras sensaciones durante la
inyección o infusión. Pueden usarse en la invención como microagujas
individuales de lumen único o microagujas múltiples que pueden
ensamblarse o fabricarse en disposiciones lineales o en
disposiciones de dos dimensiones para aumentar el ritmo de la
administración o la cantidad de sustancia administrada en un
periodo dado de tiempo. Las microagujas pueden ser incorporadas
dentro de una variedad de dispositivos tales como soportes y
envolturas que pueden también servir para limitar la profundidad de
la penetración o en conjuntos de catéteres. Los dispositivos usados
en la invención pueden incorporar también depósitos para contener
la sustancia antes de la administración o bombeo u otros medios de
administración del fármaco u otra sustancia a presión.
Alternativamente, el dispositivo que soporta las microagujas puede
estar unido externamente a dichos componentes adicionales.
Se ha encontrado que ciertas características del
protocolo de la administración intradérmica son esenciales para la
farmacocinética clínicamente eficaz y la seguridad de la dosis.
Primeramente, se ha encontrado que la colocación del extremo de la
aguja dentro de la piel afecta significativamente estos parámetros.
El orificio de salida de las agujas de medida más pequeña con bisel
tiene una longitud expuesta relativamente grande (la
"elevación" vertical del orificio de salida). Aunque la punta
de la aguja puede colocarse a la profundidad deseada dentro del
espacio intradérmico, la gran longitud expuesta del orificio de
salida de la aguja permite que la sustancia que se está
administrando se deposite a una profundidad mucho menor cerca de la
superficie de la piel. Como resultado, la sustancia tiende a
difundirse fuera de la piel debido a la presión ejercida por la
piel misma y a la presión originada por la acumulación del fluido de
la inyección o infusión. Por ejemplo, frecuentemente se menciona
que las microagujas de 200 \mum son un medio apropiado para la
administración de sustancias a través de la piel. Nosotros hemos
encontrado que sin embargo incluso si el orificio de salida de la
aguja está en la punta de dicha microaguja (sin ningún bisel) la
sustancia se deposita a una profundidad demasiado superficial para
permitir que la piel selle el espacio alrededor de la aguja y la
sustancia fácilmente se difunde en la superficie de la piel. Las
microagujas más cortas como éstas solo sirven para permeabilizar la
piel y no proporcionan suficiente control de la dosis para ser
útiles clínicamente. Al contrario que estas, las microagujas útiles
en la invención tienen una longitud suficiente para penetrar el
espacio intradérmico (la "profundidad de penetración") y un
orificio de salida a una profundidad dentro del espacio intradérmico
(la "profundidad del orificio de salida") que permiten a la
piel formar un sello alrededor de la aguja contra la presión que
tiende a forzar a la sustancia transportada hacia la superficie de
la piel. En general, la aguja no es más de alrededor de 2 mm de
largo, preferiblemente alrededor de 300 \mum a 2 mm de largo, más
preferiblemente alrededor de 500 \mum a 1 mm de largo. El orificio
de salida de la aguja está típicamente a una profundidad de
alrededor de 250 \mum a 2 mm cuando se inserta la aguja en la
piel, preferiblemente a una profundidad de alrededor de 750 \mum
a 1,5 mm, y lo más preferible a una profundidad de alrededor de 1
mm. La altura expuesta del orificio de salida de la aguja y la
profundidad a que está el orificio de salida dentro del espacio
intradérmico influye en la magnitud del sellado por la piel
alrededor de la aguja. O sea, a una mayor profundidad un orificio
de salida de aguja con una mayor altura expuesta todavía sellará
eficientemente mientras que un orificio de salida con la misma
altura expuesta no sellará eficientemente si se la coloca más
superficialmente dentro del espacio intradérmico. Típicamente, la
altura expuesta del orificio de salida de la aguja será de 0 a
alrededor de 1 mm, preferiblemente de 0 a alrededor de 300 \mum.
Un orificio de salida de la aguja con una altura expuesta de 0 no
tiene bisel y está en la punta de la aguja. En este caso, la
profundidad del orificio de salida es la misma que la profundidad de
penetración de la aguja. Un orificio de salida de la aguja que está
formado o por un bisel o por una apertura en el lado de la aguja
tiene una altura expuesta que puede medirse.
Segundo, se ha encontrado que la presión de la
inyección o infusión debe ser cuidadosamente controlada debido a la
gran presión que se ejerce durante la administración ID. En la
técnica anterior se conocen dispositivos de presión de gas que
tienden a desviaciones en el ritmo de la administración. Es por lo
tanto preferible administrar la sustancia haciendo una presión
constante directamente en la interfase líquida, ya que esto
proporciona una velocidad de transporte más constante lo que es
esencial para optimizar la absorción y obtener la farmacocinética
deseada. Es también deseable controlar el ritmo de administración y
el volumen para prevenir la formación de hematomas en el punto de
administración y para prevenir que la presión empuje a la aguja
fuera de la piel. El ritmo de administración y volúmenes adecuados
para obtener estos efectos con una sustancia específica puede
determinarse experimentalmente con habilidad ordinaria. Esto es, en
general el tamaño de los hematomas aumenta a mayor velocidad de
administración de la infusión y aumenta con un mayor volumen de
inyección de bolo. Sin embargo, puede ajustarse el tamaño y número
de microagujas y cómo están situadas de cerca las unas a las otras
a fin de mantener una velocidad de administración o un volumen
deseados sin efectos nocivos para la piel o para la estabilidad de
las agujas en la piel. Por ejemplo, aumentando el espacio entre las
agujas en un dispositivo de conjunto de microagujas o usando agujas
de menor diámetro reduce el aumento de presión causado por el
fluido no absorbido en la piel. Dicha presión causa hematomas y
empuja a la aguja fuera de la piel. Diámetros menores y el aumento
del espacio entre múltiples agujas permiten también una absorción
más rápida con una mayor velocidad de administración o con volúmenes
mayores. Además, hemos descubierto que la infusión ID o inyección a
menudo produce concentraciones en el plasma del fármaco más altas
que cuando se usa la administración SC convencional,
particularmente con fármacos que son susceptibles a la degradación
in vivo o aclaramiento. Esto puede permitir, en algunos
casos, usar dosis menores de la sustancia que se administra a
través de las microagujas por vía ID, lo que reduce además la
preocupación en cuanto a ampollas y presión.
Los métodos de administración contemplados en la
invención incluyen las dos administraciones por bolo e infusión de
fármacos y otras sustancias a seres humanos o animales. Una dosis de
bolo es una dosis única dada en una unidad única de volumen en un
periodo de tiempo relativamente breve, típicamente menor de
alrededor de 5-10 min. La administración por
infusión comprende el administrar un fluido a una velocidad
seleccionada (que puede ser constante o variable) en un periodo de
tiempo relativamente más largo, típicamente mayor de alrededor de
5-10 min. Para administrar una sustancia según la
invención, se coloca la aguja en el espacio intradérmico y la
sustancia se administra a través del lumen de la aguja dentro del
espacio intradérmico donde puede actuar localmente o ser absorbida
por el torrente sanguíneo y ser distribuida sistémicamente. La aguja
puede estar conectada a un depósito que contiene la sustancia que
va a ser administrada. La administración desde el depósito al
espacio intradérmico puede ocurrir pasivamente (sin aplicar presión
externa a la sustancia que se administra) o activamente (aplicando
presión). Ejemplos de medios preferidos para generar presión
incluyen bombas, jeringas, membranas de elastómero, presión
osmótica o muelles de Belleville o arandelas. Véase, por ejemplo,
los documentos de patente de Estados Unidos Nº 5.957.895; Nº
5.250.023; los documentos de patente internacional WO 96/17648, WO
98/11937; WO 99/03521. Si se desea, el ritmo de administración de la
sustancia puede controlarse de forma variable con los medios de
generación de presión. Como resultado, la sustancia entra en el
espacio intradérmico y se absorbe en una cantidad y a una velocidad
suficiente para producir un resultado clínicamente eficaz.
"Resultado clínicamente eficaz" significa una respuesta
biológica clínicamente útil que es consecuencia de la
administración de una sustancia. Por ejemplo, la prevención o
tratamiento de una enfermedad o condición es un resultado
clínicamente eficaz, tal como un control clínicamente adecuado de
las concentraciones de azúcar en la sangre (insulina), un
tratamiento clínicamente adecuado de una deficiencia hormonal (PTH,
hormona de crecimiento), la expresión de inmunidad protectora
(vacunas), o un tratamiento clínicamente adecuado de la toxicidad
(antitoxinas). Como ejemplo adicional, un resultado clínicamente
eficaz incluye también el control del dolor (por ejemplo, usando
triptanos, opiáceos, analgésicos, anestésicos etc.), trombosis (por
ejemplo, usando heparina, cumadina, warfarina etc.) y control o
eliminación de una infección (por ejemplo, usando antibióticos).
Ejemplo
1
La infusión ID de insulina se demostró usando
una aguja de acero inoxidable de medida 30 doblada en la punta en
un ángulo de 90º de manera que la longitud de penetración posible en
la piel era de 1-2 mm. El orificio de salida de la
aguja (la punta de la aguja) estaba a una profundidad de
1,7-2,0 mm en la piel cuando la aguja estaba metida
dentro y la altura expuesta del orificio de salida de la aguja era
de 1,0-1,2 mm. Se incluyó la aguja como parte de un
dispositivo de administración semejante al descrito en la patente de
Estados Unidos Nº 5.957.895, y la presión de infusión en el
depósito de insulina se hizo por medio de un muelle plástico de
Belleville con velocidad de flujo medido por gravimetría de 9 U/hr
(90 \mul/hr). Las velocidades de flujo correspondientes de las
infusiones SC de control se establecieron usando bombas de infusión
de insulina de MiniMed 507 y juego de catéteres de Disetronic SC.
Se impidió la secreción basal de insulina en los cerdos por
infusión de acetato de octreótido (Sandostatin®, Sandoz
Pharmaceuticals, East Hanover, NJ), y se indujo la hiperglucemia
por infusión concomitante de glucosa al 10%. Después de un periodo
de inducción y línea base de dos horas se administró insulina por
infusión durante 2 horas, seguido de un periodo de lavado b. Se
cuantificaron las concentraciones plasmáticas de insulina con un
radioinmunoensayo comercial
(Coat-A-Count® Insulin, Diagnostic
Products Corporation, Los Angeles, CA), y los valores de glucosa en
sangre se midieron con un monitor comercial
(Accu-check Advantage®, Boehringer Mannheim Corp.
Indianápolis, IN). Las concentraciones en el plasma de insulina
normalizadas por peso y los valores correspondientes de la glucosa
en sangre se muestran en la Fig. 1 y Fig. 2. Los datos indican
concentraciones en el plasma de insulina y periodos de iniciación
semejantes para la infusión vía ID e infusión convencional vía SC.
La disminución de la respuesta de la glucosa en la sangre es
también semejante en las dos. Aunque 9 U/hr es una velocidad de
administración más alta que la que se usa típicamente en la
práctica médica, estos resultados demuestran también la habilidad de
los tejidos dérmicos para absorber fácilmente y distribuir
medicamentos que se administran por infusión por esta vía.
Se realizó un experimento semejante usando
hormona paratiroidea humana 1-34 (PTH). Se
administró PTH por infusión durante un periodo de 4 horas, seguido
de un periodo de aclaración de 2 horas. Se controló la velocidad de
flujo con una bomba de jeringa de Harvard. La infusión SC de control
se hizo a través de una aguja estándar de medida 31 insertada en el
espacio SC lateral de la piel usando una técnica de inyección de
"pinch-up" (dos dedos). La infusión ID se
realizó a través de la aguja doblada de medida 30 descrita
anteriormente. Se administró una infusión ID de solución de PTH de
0,64 mg/ml a una velocidad de 75 \mul/hr. Las concentraciones en
el plasma de PTH normalizadas por peso corporal se muestran en la
Fig. 3. Estos datos demuestran la eficacia de esta vía de
administración para otros fármacos hormonales, puesto que indican
que la infusión ID puede actualmente proporcionar concentraciones
en el plasma mayores para fármacos que son susceptibles a la
degradación biológica in vivo o aclaración.
Ejemplo
2
Se demostró la administración de insulina vía ID
en cerdos usando una microaguja de silicona hueca conectada con un
catéter estándar. El catéter estaba unido a una bomba de insulina
MiniMed 507 para controlar la administración del fluido.
Se fabricó una microaguja hueca de lumen único
(longitud total 2 mm y 200 x 100 \mum de diámetro exterior, que
corresponde a alrededor de la medida 33) con un orificio de salida
de 1,0 \mum desde la punta (100 \mum de altura expuesta) usando
procedimientos conocidos en la técnica (documento de patente de
Estados Unidos Nº 5.928.207) y acoplada con un catéter de orificio
pequeño que se usa corrientemente en infusiones de insulina
(Disetronic). Se colocó el extremo distal de la microaguja en el
catéter de plástico y se pegó en su sitio con resina de epoxy para
formar un centro limitante de la profundidad. El orificio de salida
de la aguja se colocó aproximadamente a 1 mm del centro de epoxy,
de manera que se limitaba la penetración del orificio de salida de
la aguja en la piel a aproximadamente 1 mm, lo que se corresponde
con la profundidad del espacio intradérmico en el cerdo. Se
confirmó la potencia del curso del fluido visualmente, y no se
observaron obstrucciones a las presiones originadas por una jeringa
estándar de 1 cc. Se conectó el catéter a una bomba externa de
infusión de insulina (MiniMed 507) con una conexión Integral Luer en
la salida del catéter.
\newpage
Se llenó la bomba con insulina Humalog^{TM}
(LisPro) (Lilly) y el catéter y la microaguja se cebaron con
insulina de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Se
administró una solución de Sandostatin® vía la infusión IV a un
cerdo anestesiado para suprimir la función pancreática basal y la
secreción de insulina. Después de un periodo de inducción apropiado
y toma de muestras de línea base, se insertó la microaguja cebada
perpendicularmente a la superficie de la piel en el lomo del animal
hasta el punto de parado. Se inició la infusión de insulina a una
velocidad de 2 U/hr y se continuó durante 4,5 hr. Se tomaron
muestras de sangre periódicamente y se analizaron para la
concentración sérica de insulina y los valores de glucosa en sangre
usando los procedimientos del Ejemplo 1. Las concentraciones de
insulina de línea base antes de la infusión estaban en el límite de
detección del ensayo, como se muestra en la Fig. 4. Después de la
iniciación de la infusión, las concentraciones séricas de insulina
mostraron un aumento que era conmensurado con las velocidades
programadas de la infusión. Las concentraciones de glucosa en sangre
mostraron también una disminución correspondiente en relación a los
controles negativos (NC) y este descenso fue semejante al descenso
observado en la infusión convencional SC (Fig. 5).
En este experimento se demostró que la
microaguja atraviesa adecuadamente la barrera de la piel y
transporta el fármaco in vivo a una velocidad
farmacéuticamente relevante. Se demostró que la infusión ID de
insulina es una vía de administración farmacocinéticamente
aceptable, y se demostró también la respuesta farmacodinámica de
reducción de la glucosa en sangre. Estos datos indican una fuerte
probabilidad de resultados farmacológicos exitosos en la
administración ID de hormonas y otros fármacos en seres humanos
según los métodos de la invención.
Claims (25)
1. Una aguja para la administración intradérmica
de una sustancia dentro de la piel que comprende medios para
limitar la penetración de la aguja dentro de la piel y que tiene un
orificio de salida que tiene una altura expuesta posicionada en
relación a los medios que limitan la penetración, tal que cuando la
aguja se inserta dentro de la piel a una profundidad determinada
por los medios que limitan la penetración, el orificio de salida
está a una profundidad de alrededor de 250 \mum a 2 mm y dentro
del espacio intradérmico, dicha profundidad es suficiente para
permitir a la piel el sellado alrededor de la aguja cuando se usa y
sustancialmente prevenir las pérdidas de sustancia en la superficie
de la piel.
2. La aguja según la reivindicación 1, en donde
el orificio de salida está a una profundidad de alrededor de 750
\mum a 1,5 mm cuando la aguja se inserta dentro de la piel.
3. La aguja según la reivindicación 1, que es de
alrededor de 300 \mum a 2 mm de larga.
4. La aguja según la reivindicación 3, que es de
alrededor de 500 \mum a 1 mm de larga.
5. Un dispositivo para administración
intradérmica de una sustancia dentro de la piel que comprende la
aguja según la reivindicación 1, y un depósito de fluido en
comunicación con la aguja.
6. Un dispositivo según se reivindicó en la
reivindicación 5, que además comprende medios generadores de presión
para la administración de la sustancia a través de la aguja.
7. Un dispositivo según se reivindicó en la
reivindicación 6, en donde los medios generadores de presión
proporcionan control variable de la velocidad de administración de
la sustancia.
8. Un dispositivo según se reivindicó en la
reivindicación 7, en donde el dispositivo no funciona por presión
gaseosa.
9. Una aguja según se reivindicó en la
reivindicación 1, en donde los medios limitantes de la penetración
comprenden un tope asociado con el fuste de la aguja.
10. Una aguja según se reivindicó en la
reivindicación 1, en donde el orificio de salida no tiene altura
expuesta mesurable y la profundidad del orificio de salida es la
misma que la profundidad de la penetración de la aguja.
11. Una aguja según se reivindicó en la
reivindicación 1, en donde el orificio de salida tiene una altura
expuesta mesurable.
12. Una aguja según se reivindicó en la
reivindicación 11, en donde el orificio de salida está formado por
un bisel.
13. Una aguja según se reivindicó en la
reivindicación 11, en donde el orificio de salida está formado por
una apertura en el lateral de la aguja.
14. Un dispositivo según se reivindicó en la
reivindicación 5, en donde la sustancia es insulina u hormona
paratiroidea.
15. Un dispositivo según se reivindicó en la
reivindicación 5, en donde la sustancia es un analgésico o un
anestésico.
16. Un dispositivo según se reivindicó en la
reivindicación 15, en donde la sustancia es un opioide o un
triptano.
17. Un dispositivo según se reivindicó en la
reivindicación 5, en donde la sustancia es heparina, cumadina o
warfarina.
18. Un dispositivo según se reivindicó en la
reivindicación 5, en donde la sustancia es un antibiótico.
19. La aguja de la reivindicación 1, en donde la
aguja es más pequeña que la de alrededor de la medida 25.
20. La aguja de la reivindicación 1, en donde el
orificio de salida tiene una altura expuesta de alrededor de 0
a
1 mm.
1 mm.
21. La aguja de la reivindicación 1, en donde el
orificio de salida tiene una altura expuesta de alrededor de 0
a
300 \mum.
300 \mum.
22. El dispositivo de la reivindicación 6, en
donde la velocidad de administración o volumen administrado se
controlan espaciando múltiples agujas, el diámetro de las agujas o
el número de agujas.
\newpage
23. El dispositivo de la reivindicación 6, en
donde la velocidad de administración y volumen administrado de la
sustancia se controlan para prevenir la formación de hematomas en el
lugar de la inyección y para prevenir la expulsión de la aguja.
24. El dispositivo de la reivindicación 5, en
donde desde el espacio intradérmico se absorbe sistémicamente una
cantidad clínicamente útil de una sustancia.
25. El dispositivo de la reivindicación 6, en
donde la velocidad de administración y volumen administrado de la
sustancia se controlan de forma que se previene sustancialmente el
goteo de la sustancia en la superficie de la piel.
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