ES2303280T3 - Derivados de pirrolidina como ligandos de receptores de histamina. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables: (Ver fórmula) en la que: R 1 representa arilo, heteroarilo, -aril-X-C3 - 7 cicloalquilo, -heteroaril-X-C3 - 7 cicloalquilo, -aril-X-arilo, -aril-X-heteroarilo, -aril-X-heterociclilo, -heteroaril-X-heteroarilo, -heteroaril-X-arilo o-heteroaril-X-heterociclilo; en la que dicho grupo arilo, heteroarilo y heterociclilo de R 1 puede estar opcionalmente sustituido por uno o más (p. ej., 1, 2 o 3) sustituyentes que puede ser iguales o diferentes, y que se seleccionan del grupo consistente en halógeno, hidroxi, ciano, nitro, oxo, haloalquilo C1 - 6, haloalcoxi C1 - 6, alquilo C1 - 6, alcoxi C1 - 6, alquiltio C1 - 6, alcoxi C1 - 6 alquilo C1 - 6, cicloalquil C3 - 7 alcoxi C1 - 6, -CO alquilo C1 - 6, -CO-haloalquilo C1 - 6, -CO alquil C1 - 6-ciano, alcoxi C1 - 6carbonilo, alquilsulfonilo C1 - 6, alquilsulfinilo C1 - 6, alquil-sulfoniloxi C1 - 6, alquilsulfonil C1 - 6 alquilo C1 - 6, alquilsulfonamido C1 - 6 alquilo C1 - 6, alquilamido C1 - 6 alquilo C1 - 6, arilo, arilsulfonilo, arilsulfoniloxi, ariloxi, arilsulfonamido, arilcarboxamido, aroilo o un grupo-NR 15 R 16 , -CONR 15 R 16 , -NR 15 COR 16 , -C(R 15 )=NOR 16 , -NR 15 SO2R 16 o -SO2NR 15 R 16 , en donde R 15 y R 16 representan independientemente hidrógeno o alquilo C1 - 6 o forman conjuntamente un anillo heterocíclico; X representa un enlace, O, CO, SO2, OCH2 o CH2O; cada R 2 y R 4 representa independientemente alquilo C1 - 4; R 3 representa alquilo C2 - 6, alquenilo C3 - 6, alquinilo C3 - 6, cicloalquilo C3 - 6, cicloalquenilo C5 - 6 o-alquil C1 - 4-cicloalquil C3 - 6; en donde dichos grupos cicloalquilo C3 - 6 de R 3 pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más (p. ej., 1, 2 o 3) sustituyentes que puede ser iguales o diferentes, y que se seleccionan del grupo consistente en halógeno, grupos alquilo C1 - 4 o trifluorometilo; m y n representan independientemente 0, 1 o 2; p representa 1 o 2; o uno de sus solvatos.
Description
Derivados de pirrolidina como ligandos de
receptores de histamina.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados de pirrolidina con actividad farmacológica, a los
procedimientos para su preparación, a las composiciones que los
contienen y a su utilización en el tratamiento de trastornos
neurológicos y psiquiátricos.
El documento WO 2004/101546 (Glaxo Group Ltd.;
publicado el 25 de noviembre de 2004) describe una serie de
derivados de piperazina y a su utilización en el tratamiento de
trastornos neurológicos. El documento JP 10130241 (Wakunaga Seiyaku
KK) describe una serie de derivados del ácido piridincarboxílico que
son reivindicados por ser útiles como inhibidores de la coagulación
por plaquetas en el tratamiento de los trastornos de la circulación
periférica, como inhibidores de la metástasis de tumores malignos o
como agentes antiinflamatorios. El documento WO 97/06802 (Zeneca
Ltd.) da a conocer una serie de derivados heterocíclicos como
inhibidores de óxido-escualeno ciclasa. El
documento WO 2003062234 (Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd.)
describe derivados de quinoxalina que se dice que son inhibidores
de poli(ADP-ribosa) polimerasa, y la
utilización de estos compuestos en el tratamiento de la artritis.
El documento WO 02/072570 (Schering Corporation and Pharmacopeia,
Inc.) da a conocer una serie de compuestos que son útiles en el
tratamiento de alergias y trastornos del SNC. El documento WO
2004/000831 (Schering Corporation) describe una serie de derivados
de indol que se dice que son antagonistas de H3. También se
describe la utilización de estos compuestos en el tratamiento de
trastornos del SNC.
El receptor H3 de histamina se expresa
predominantemente en el sistema nervioso central (SNC) de los
mamíferos, con expresión mínima en los tejidos periféricos excepto
en algunos nervios simpáticos (Leurs et al., (1998),
Trends Pharmacol. Sci. 19, 177-183). La
activación de los receptores H3 por agonistas selectivos o histamina
produce la inhibición de la liberación por el neurotransmisor de
una variedad de diferentes poblaciones de nervios, incluyendo las
neuronas histaminérgicas y colinérgicas (Schlicker et al.,
(1994), Fundam. Clin. Pharmacol. 8,
128-137). Además, estudios in vitro e
in vivo han demostrado que los antagonistas de H3
pueden facilitar la liberación del neurotransmisor en áreas del
cerebro tales como la corteza cerebral y el hipocampo, aplicables
al conocimiento (Onodera et al., (1998), en: The Histamina H3
receptor, ed. Leurs and Timmerman, págs. 255-267,
Elsevier Science B.V.). Además, numerosas publicaciones en la
bibliografía han demostrado las propiedades de potenciación
cognitiva de los antagonistas de H3 (p. ej., tioperamida,
clobenpropit, ciproxifán y GT-2331) en modelos de
roedor incluyendo las cinco tareas de selección, el reconocimiento
del objeto, elevado más laberinto, adquisición de nueva tarea y
evasión pasiva (Giovanni et al., (1999), Behav. Brain
Res. 104, 147-155). Estos datos sugieren que los
nuevos antagonistas de H3 y/o los agonistas inversos tales como las
series actuales podrían ser útiles para el tratamiento de
discapacidades cognitivas en enfermedades neurológicas tales como
la enfermedad de Alzheimer y los trastornos neurodegenerativos
relacionados.
La presente invención proporciona, en un primer
aspecto, un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables:
en la
que:
R^{1} representa arilo, heteroarilo,
-aril-X-cicloalquilo
C_{3-7},
-heteroaril-X-cicloalquilo
C_{3-7},
-aril-X-arilo,
-aril-X-heteroarilo,
-aril-X-heterociclilo,
-heteroaril-X-heteroarilo,
-heteroaril-X-arilo
o-heteroaril-X-heterociclilo;
en la que dichos grupos arilo, heteroarilo y
heterociclilo de R^{1} pueden estar opcionalmente sustituidos por
uno o más (p. ej., 1, 2 o 3) sustituyentes que pueden ser iguales o
diferentes, y que se seleccionan del grupo consistente en halógeno,
hidroxi, ciano, nitro, oxo, haloalquilo C_{1-6},
haloalcoxi C_{1-6}, alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6},
alquiltio C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6} alquilo C_{1-6},
cicloalquilo C_{3-7} alcoxi
C_{1-6}, -CO-alquilo
C_{1-6}, -CO-haloalquilo
C_{1-6}, -CO-alquil
C_{1-6}-ciano, alcoxi
C_{1-6} carbonilo, alquilsulfonilo
C_{1-6}, alquilsulfinilo
C_{1-6}, alquilsulfoniloxi
C_{1-6}, alquilsulfonil C_{1-6}
alquilo C_{1-6}, alquilsulfonamido
C_{1-6} alquilo C_{1-6},
alquilamido C_{1-6} alquilo
C_{1-6}, arilo, arilsulfonilo, arilsulfoniloxi,
ariloxi, arilsulfonamido, arilcarboxamido, aroilo, o un
grupo-NR^{15}R^{16}, -CONR^{15}R^{16},
-NR^{15}COR^{16}, -C(R^{15})=NOR^{16},
-NR^{15}SO_{2}R^{16}
o-SO_{2}NR^{15}R^{16}, en donde R^{15} y
R^{16} independientemente representan hidrógeno o alquilo
C_{1-6} o forman conjuntamente un anillo
heterocíclico;
X representa un enlace, O, CO, SO_{2},
OCH_{2} o CH_{2}O;
cada R^{2} y R^{4} representan
independientemente alquilo C_{1-4};
R^{3} representa alquilo
C_{2-6}, alquenilo C_{3-6},
alquinilo C_{3-6}, cicloalquilo
C_{3-6}, cicloalquenilo C_{5-6}
o-alquilo
C_{1-4}-cicloalquilo
C_{3-6};
en la que dichos grupos cicloalquilo
C_{3-6} de R^{3} pueden estar opcionalmente
sustituidos por uno o más (p. ej., 1, 2 o 3) sustituyentes que
pueden ser iguales o diferentes, y que se seleccionan del grupo
consistente en halógeno, alquilo C_{1-4} o grupos
trifluorometilo;
m y n independientemente representan 0, 1 o
2;
p representa 1 o 2;
o uno de sus solvatos.
\vskip1.000000\baselineskip
En un aspecto, la invención proporciona
compuestos de fórmula (I) en la que:
R^{1} representa arilo, heteroarilo,
-aril-X-cicloalquilo
C_{3-7},
-heteroaril-X-cicloalquilo
C_{3-7},
-aril-X-arilo,
-aril-X-heteroarilo,
-aril-X-heterociclilo,
-heteroaril-X-heteroarilo,
-heteroaril-X-arilo
o-heteroaril-X-heterociclilo;
en la que dichos grupos arilo, heteroarilo y
heterociclilo de R^{1} pueden estar opcionalmente sustituidos por
uno o más (p. ej., 1, 2 o 3) sustituyentes que pueden ser iguales o
diferentes, y que se seleccionan del grupo consistente en halógeno,
hidroxi, ciano, nitro, oxo, haloalquilo C_{1-6},
haloalcoxi C_{1-6}, alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6},
alquiltio C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6} alquilo C_{1-6},
cicloalquilo C_{3-7} alcoxi
C_{1-6}, -CO-alquilo
C_{1-6}, -CO-alquil
C_{1-6}-halógeno,
-CO-alquil
C_{1-6}-ciano, alcoxicarbonilo
C_{1-6}, alquilsulfonilo
C_{1-6}, alquilsulfinilo
C_{1-6}, alquilsulfoniloxi
C_{1-6}, alquilsulfonilo
C_{1-6} alquilo C_{1-6},
alquilsulfonamido C_{1-6} alquilo
C_{1-6}, alquilamido C_{1-6}
alquilo C_{1-6}, arilo, arilsulfonilo,
arilsulfoniloxi, ariloxi, arilsulfonamido, arilcarboxamido, aroilo,
o un grupo-NR^{15}R^{16}, -CONR^{15}R^{16},
-NR^{15}COR^{16}, -C(R^{15})=NOR^{16},
-NR^{15}SO_{2}R^{16}
o-SO_{2}NR^{15}R^{16}, en donde R^{15} y
R^{16} independientemente representan hidrógeno o alquilo
C_{1-6} o forman conjuntamente un anillo
heterocíclico;
X representa un enlace, O, CO, SO_{2},
OCH_{2} o CH_{2}O;
cada R^{2} y R^{4} representa
independientemente alquilo C_{1-4};
R^{3} representa alquilo
C_{2-6}, alquenilo C_{3-6},
alquinilo C_{3-6}, cicloalquilo
C_{3-6}, cicloalquenilo C_{5-6}
o-alquil
C_{1-4}-cicloalquilo
C_{3-6};
en la que dichos grupos cicloalquilo
C_{3-6} de R^{3} pueden estar opcionalmente
sustituidos por uno o más (p. ej., 1, 2 o 3) sustituyentes que
pueden ser iguales o diferentes, y que se seleccionan del grupo
consistente en halógeno, alquilo C_{1-4} o grupos
trifluorometilo;
m y n independientemente representan 0, 1 o
2;
p representa 1 o 2;
o uno de sus solvatos.
\vskip1.000000\baselineskip
En otro aspecto, los grupos arilo, heteroarilo y
heterociclilo de R^{1} pueden estar opcionalmente sustituidos por
uno o más (p. ej., 1, 2 o 3) sustituyentes que pueden ser iguales o
diferentes, y que se seleccionan del grupo consistente en halógeno,
hidroxi, ciano, nitro, oxo, haloalquilo C_{1-6},
haloalcoxi C_{1-6}, alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6},
alquiltio C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6} alquilo C_{1-6},
cicloalquil C_{3-7} alcoxi
C_{1-6}, -CO-alquilo
C_{1-6}, -CO-alquil
C_{1-6}-halógeno,
-CO-alquil
C_{1-6}-ciano, alcoxicarbonilo
C_{1-6}, alquilsulfonilo
C_{1-6}, alquilsulfinilo
C_{1-6}, alquilsulfoniloxi
C_{1-6}, alquilsulfonil C_{1-6}
alquilo C_{1-6}, alquilsulfonamido
C_{1-6} alquilo C_{1-6},
alquilamido C_{1-6} alquilo
C_{1-6}, fenilo, fenilsulfonil, fenilsulfoniloxi,
fenoxi, fenilsulfonamido, fenilcarboxamido, fenilcarbonilo, o un
grupo-NR^{15}R^{16}, -CONR^{15}R^{16},
-NR^{15}COR^{16}, -C(R^{15})=NOR^{16},
-NR^{15}SO_{2}R^{16
o}-SO_{2}NR^{15}R^{16}, en donde R^{15} y
R^{16} independientemente representan hidrógeno o alquilo
C_{1-6} o forman conjuntamente un anillo
heterocíclico.
En un aspecto adicional, en el que R^{1} es
piridin-4-ilo o
pirimidin-4-ilo opcionalmente
sustituidos por uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que
consiste en amino, halógeno, ciano, un grupo alquilo
C_{1-6} o alcoxi C_{1-6},
R^{3} es distinto de alquil
C_{1-4}-cicloalquilo
C_{5-6}.
En otro aspecto en el que R^{1} representa
heteroarilo, el grupo heteroarilo es distinto de un grupo
1,4-dihidro-quinolin-7-ilo
o un grupo
1,4-dihidro-1,8-naftiridin-7-ilo.
En otro aspecto todavía en el que R^{1}
representa heteroarilo,
heteroaril-X-arilo,
heteroaril-X-heteroarilo,
heteroaril-X-heterociclilo o
heteroaril-X-cicloalquilo
C_{3-7}, y en los que R^{1} está además
sustituido, el grupo heteroarilo unido directamente al átomo de
nitrógeno del anillo de pirrolidina es distinto de un grupo
quinoxalinilo que está sustituido por un grupo carboxiamida en la
posición 5 y además opcionalmente sustituido por un alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6},
haloalquilo C_{1-6} o un átomo de halógeno.
Una serie específica de compuestos de fórmula
(I) que pueden mencionarse son aquellos en los que R^{1}
representa heteroarilo,
-heteroaril-X-cicloalquilo
C_{3-7},
-heteroaril-X-heteroarilo,
-heteroaril-X-arilo
o-heteroaril-X-heterociclilo
opcionalmente sustituidos por uno o más (p. ej., 1, 2 o 3)
sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, y que se
seleccionan del grupo consistente en halógeno, hidroxi, ciano,
nitro, haloalquilo C_{1-6}, haloalcoxi
C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}, alquiltio C_{1-6},
alcoxi C_{1-6} alquilo C_{1-6},
cicloalquil C_{3-7} alcoxi
C_{1-6}, -CO-alquilo
C_{1-6}, -CO-alquil
C_{1-6}-halógeno,
-CO-alquil
C_{1-6}-ciano, alcoxicarbonilo
C_{1-6}, alquilsulfonilo
C_{1-6}, alquilsulfinilo
C_{1-6}, alquil sulfoniloxi
C_{1-6}, alquilsulfonil C_{1-6}
alquilo C_{1-6}, alquilsulfonamido
C_{1-6} alquilo C_{1-6},
alquilamido C_{1-6} alquilo
C_{1-6}, arilo, arilsulfonilo, arilsulfoniloxi,
ariloxi, arilsulfonamido, arilcarboxamido, aroilo, o un
grupo-NR^{15}R^{16}, -CONR^{15}R^{16},
-NR^{15}COR^{16}, -C(R^{15})=NOR^{16},
-NR^{15}SO_{2}R^{16}
o-SO_{2}NR^{15}R^{16}, en donde R^{15} y
R^{16} independientemente representan hidrógeno o alquilo
C_{1-6} o forman conjuntamente un anillo
heterocíclico.
Una serie más particular de compuestos de
fórmula (I) que pueden mencionarse son aquellos en los que R^{1}
representa heteroarilo,
-heteroaril-X-cicloalquilo
C_{3-7},
-heteroaril-X-heteroarilo,
-heteroaril-X-arilo
o-heteroaril-X-heterociclilo
opcionalmente sustituidos por uno o más (p. ej., 1, 2 o 3)
sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, y que se
seleccionan del grupo consistente en halógeno, hidroxi, ciano,
nitro, haloalquilo C_{1-6}, haloalcoxi
C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}, alquiltio C_{1-6},
alcoxi C_{1-6} alquilo C_{1-6},
cicloalquil C_{3-7} alcoxi
C_{1-6}, -CO-alquilo
C_{1-6}, -CO-alquil
C_{1-6}-halógeno,
-CO-alquil
C_{1-6}-ciano, alcoxicarbonilo
C_{1-6}, alquilsulfonilo
C_{1-6}, alquilsulfinilo
C_{1-6}, alquilsulfoniloxi
C_{1-6}, alquilsulfonil
C_{1-6}-alquilo
C_{1-6}, alquilsulfonamido
C_{1-6} alquilo C_{1-6},
alquilamido C_{1-6} alquilo
C_{1-6}, fenilo, fenilsulfonilo, fenilsulfoniloxi,
feniloxi, fenilsulfonamido, fenilcarboxamido, fenilcarbonilo, o un
grupo-NR^{15}R^{16}, -CONR^{15}R^{16},
-NR^{15}COR^{16}, -C(R^{15})=NOR^{16},
-NR^{15}SO_{2}R^{16
o}-SO_{2}NR^{15}R^{16}, en donde R^{15} y
R^{16} representan independientemente hidrógeno o alquilo
C_{1-6} o forman conjuntamente un anillo
heterocíclico.
El término "alquilo
C_{1-6}" tal como se utiliza en la presente
memoria como un grupo o una parte del grupo se refiere a un grupo
hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que contiene de 1 a 6
átomos de carbono. Ejemplos de dichos grupos incluyen metilo,
etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, isobutilo, sec-butilo,
terc butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo o
hexilo y similares.
El término "C_{2-6}
alquenilo" tal como se utiliza en la presente memoria se refiere
a un grupo hidrocarbonado lineal o ramificado que contiene uno o
más dobles enlaces carbono-carbono y que tiene de 2
a 6 átomos de carbono. Ejemplos de dichos grupos incluyen etenilo,
propenilo, butenilo, pentenilo o hexenilo y similares.
El término "alcoxi
C_{1-6}" tal como se utiliza en la presente
memoria se refiere a un
grupo-O-alquilo
C_{1-6} en el que alquilo
C_{1-6} es tal como se define en la presente
memoria. Ejemplos de dichos grupos incluyen metoxi, etoxi, propoxi,
butoxi, pentoxi o hexoxi y similares.
El término "cicloalquilo
C_{3-8}" tal como se utiliza en la presente
memoria se refiere a un anillo hidrocarbonado saturado monocíclico
de 3 a 8 átomos de carbono. Ejemplos de such grupos incluyen
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo
o ciclooctilo y similares.
El término "halógeno" tal como se utiliza
en la presente memoria se refiere a un átomo de flúor, cloro, bromo
o yodo.
El término "haloalquilo
C_{1-6}" tal como se utiliza en la presente
memoria se refiere a un grupo alquilo C_{1-6} tal
como de define en la presente memoria en el que al menos se
sustituye un átomo de hidrógeno con halógeno. Ejemplos de dichos
grupos incluyen fluoroetilo, trifluorometilo o trifluoroetilo y
similares.
El término "haloalcoxi
C_{1-6}" tal como se utiliza en la presente
memoria se refiere a un grupo alcoxi C_{1-6} tal
como se define en la presente memoria en el que al menos un átomo de
hidrógeno se sustituye con halógeno. Ejemplos de dichos grupos
incluyen difluorometoxi o trifluorometoxi y similares.
El término "arilo" tal como se utiliza en
la presente memoria se refiere a un anillo hidrocarbonado
C_{6-12} monocíclico o bicíclico en el que al
menos un anillo es más particularmente aromático, el término
"arilo" se refiere a un anillo C_{6-10}
hidrocarbonado monocíclico o bicíclico en el que al menos un anillo
es aromático. Ejemplos de dichos grupos incluyen fenilo, naftilo o
tetrahidronaftalenilo y similares.
El término "ariloxi" tal como se utiliza en
la presente memoria se refiere a un
grupo-O-arilo en el que arilo es
tal como se define en la presente memoria. Ejemplos de dichos grupos
incluyen fenoxi y similares.
El término "heteroarilo" tal como se
utiliza en la presente memoria se refiere a un anillo monocíclico
aromático de 5 a 6 elementos o a un anillo aromático bicíclico
fusionado de 8 a10 elementos, cuyo anillo aromático monocíclico o
bicíclico contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados de oxígeno,
nitrógeno y azufre. Ejemplos de dichos anillos monocíclicos
aromáticos incluyen tienilo, furilo, furazanilo, pirrolilo,
triazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo,
oxadiazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, piranilo,
pirazolilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo, piridilo,
triazinilo, tetrazinilo y similares. Ejemplos de dichos anillos
aromáticos fusionados incluyen quinolinilo, isoquinolinilo,
quinazolinilo, quinoxalinilo, pteridinilo, cinnolinilo, ftalazinilo,
naftiridinilo, indolilo, isoindolilo, azaindolilo, indolizinilo,
indazolilo, purinilo, pirrolopiridinilo, furopiridinilo,
benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzotienilo, benzoimidazolilo,
benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo,
benzoxadiazolilo, benzotiadiazolilo y similares. En un aspecto, el
término "heteroarilo" se refiere a un anillo aromático
monocíclico de 5 a 6 elementos.
El término "heterociclilo" se refiere a un
anillo monocíclico de 4 a 7 elementos o a un anillo bicíclico
fusionado o en puente de 8 a 12 elementos que puede estar saturado
o parcialmente insaturado, cuyo anillo monocíclico o bicíclico
contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o
azufre. Ejemplos de dichos anillos monocíclicos incluyen
pirrolidinilo, azetidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo,
piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo,
tiazolidinilo, hidantoinilo, valerolactamilo, oxiranilo, oxetanilo,
dioxolanilo, dioxanoilo, oxatiolanilo, oxatianilo, ditianilo,
dihidrofuranilo, tetrahidrofuranilo, dihidropiranilo,
tetrahidropiranilo, tetrahidropiridinilo, tetrahidropirimidinilo,
tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiopiranilo, diazepanilo, azepanilo
y similares. Ejemplos de dichos anillos bicíclicos incluyen
indolinilo, isoindolinilo, benzopiranilo, quinuclidinilo,
2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina,
tetrahidroisoquinolinilo y similares.
En una realización, R^{1} representa:
- arilo;
-
aril-X-heteroarilo;
-
aril-X-heterociclilo;
- heteroarilo; o
-
heteroaril-X-heteroarilo.
En un aspecto, los grupos arilo, heteroarilo o
heterocíclicos de R^{1} pueden estar opcionalmente sustituidos por
uno o más (p. ej., 1, 2 o 3) sustituyentes que pueden ser iguales o
diferentes, y que se seleccionan del grupo consistente en halógeno,
ciano, oxo, haloalquilo C_{1-6}, alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6},
-CO-alquilo C_{1-6},
-CO-alquil
C_{1-6}-halógeno, alcoxi
C_{1-6} carbonilo, fenilo, fenoilo, o un
grupo-CONR^{15}R^{16}, -NR^{15}COR^{16}
o-C(R^{15})=NOR^{16}, en donde R^{15} y
R^{16} representan independientemente hidrógeno o alquilo
C_{1-6} o forman conjuntamente un anillo
heterocíclico.
Más particularmente, los grupos arilo,
heteroarilo o heterocíclicos de R^{1} pueden estar opcionalmente
sustituidos por uno o más (p. ej., 1, 2 o 3) sustituyentes que
pueden ser iguales o diferentes, y que se seleccionan del grupo
consistente en halógeno, ciano, haloalquilo
C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}, -CO-alquilo
C_{1-6}, -CO-alquil
C_{1-6}-halógeno, alcoxi
C_{1-6} carbonilo, fenilo, fenoilo, o un
grupo-CONR^{15}R^{16}, -NR^{15}COR^{16}
o-C(R^{15})=NOR^{16}, en donde R^{15} y
R^{16} independientemente representan hidrógeno o alquilo
C_{1-6} o forman conjuntamente un anillo
heterocíclico.
Aún más particularmente, los grupos arilo,
heteroarilo o heterocíclicos de R^{1} pueden estar opcionalmente
sustituidos por uno o más (p. ej., 1, 2 o 3) sustituyentes que
pueden ser iguales o diferentes, y que se seleccionan del grupo
consistente en halógeno, ciano, oxo, haloalquilo
C_{1-6}, alquilo C_{1-6}
o-CO-alquilo
C_{1-6}. Más particularmente, los grupos arilo,
heteroarilo o heterocíclicos de R^{1} pueden estar opcionalmente
sustituidos por uno o más (p. ej., 1, 2 o 3) sustituyentes que
pueden ser iguales o diferentes, y que se seleccionan del grupo
consistente en halógeno, ciano, haloalquilo
C_{1-6}, alquilo C_{1-6}
o-CO-alquilo
C_{1-6}.
En una realización en la que R^{1}
representa-aril-X-heteroarilo;
-aril-X-heterociclilo
o-heteroaril-X-heteroarilo
y el arilo o heteroarilo ligado al átomo de nitrógeno del grupo
pirrolidina es un anillo de 6 elementos, el enlace a X está en
posición para con respecto a la unión al enlace al átomo de
nitrógeno del grupo pirrolidina.
En una realización en la que R^{1}
representa-arilo o-heteroarilo, en
la que los grupos arilo y heteroarilo son anillos de seis elementos
que están sustituidos por un sustituyente, el sustituyente está en
posición para con relación a la unión a X.
En una realización más particular, R^{1}
representa:
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
\newpage
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización aún más particular, R^{1}
representa
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
\vskip1.000000\baselineskip
Más particularmente, R^{1} representa
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización adicional, X representa CO o
un enlace. En una realización más particular, X representa un
enlace.
En otra realización todavía, m representa 0.
En una realización, n representa 0, 1 o 2. En
una realización más particular, n representa 0 o 1, especialmente
0.
En realizaciones en las que R^{2} está
presente, R^{2} puede representar metilo.
En una realización, p representa 1 o 2. En una
realización más particular, p representa 1.
En otra realización, R^{3} representa alquilo
C_{2-6} (p. ej., isopropilo o isopentilo),
cicloalquilo C_{3-6} (p. ej., ciclobutilo)
o-alquil
C_{1-4}-cicloalquilo
C_{3-6} (p. ej.,
-CH_{2}-ciclopropilo).
En una realización más particular, R^{3}
representa isopropilo, ciclobutilo
o-CH_{2}-ciclopropilo. Más
particularmente, R^{3} representa isopropilo o ciclobutilo.
Los compuestos de fórmula (I) pueden existir
como estereoisómeros. La posición 3 del anillo de pirrolidina es un
centro quiral y puede existir en las formas R y S. Además, cuando
los anillos de pirrolidina y piperazina están sustituidos por
R^{2} y R^{4} (es decir, cuando m y n no representan 0), los
átomos de carbono sustituidos son también centros quirales.
En una realización, la estereoquímica del átomo
de carbono en el grupo pirrolidina que está unido al grupo
carbonilo presenta la configuración S.
En las realizaciones en las que R^{2}
representa metilo, dicho grupo R^{2} puede estar unido al átomo
de carbono adyacente al grupo N-R^{3}. Cuando
R^{2} representa metilo, la estereoquímica de R^{2} puede
presentar la configuración S. En una realización en la que R^{2}
representa metilo y está unido al átomo de carbono adyacente al
grupo N-R^{3}, la estereoquímica de R^{2}
presenta la configuración S.
En un aspecto de la invención, la invención
proporciona un compuesto de fórmula (I) en la que:
R^{1} representa arilo,
aril-X-heteroarilo, heteroarilo o
heteroaril-X-heteroarilo;
X representa un enlace;
m representa 0;
n representa 0 o 1;
p representa 1 o 2;
R^{2} representa metilo y está unido al átomo
de carbono adyacente al grupo N-R^{3};
R^{3} representa alquilo
C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-6}
o-alquil
C_{1-4}-cicloalquilo
C_{3-6};
en la que dichos grupos arilo o heteroarilo de
R^{1} pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más (p.
ej., 1,2 o 3) sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes y
que se seleccionan del grupo consistente en halógeno, ciano, oxo,
grupos alquilo C_{1-6}, haloalquilo
C_{1-6}
o-CO-alquilo
C_{1-6};
o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente
aceptables.
En un aspecto más particular, R^{1} puede
estar opcionalmente sustituido por uno o más (p. ej., 1,2 o 3)
sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes y que se
seleccionan del grupo consistente en halógeno, ciano, grupos
alquilo C_{1-6}, haloalquilo
C_{1-6} o-CO alquilo
C_{1-6}.
En un aspecto adicional, en el que R^{1} es
piridin-4-ilo o
pirimidin-4-ilo opcionalmente
sustituidos por uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo
consistente en halógeno, ciano o alquilo C_{1-6},
R^{3} no representa a-alquil
C_{1-4}-cicloalquilo
C_{5-6}.
Los compuestos según la invención incluyen los
ejemplos E1 a E60 mostrados a continuación, o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables.
En un aspecto más particular, los compuestos
según la invención comprenden:
1-(1-Metiletil)-4-({(3S)-1-[4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil]-3-pirrolidinil}carbonil)piperazina
(E3);
1-[4-((3S)-3-{[(3S)-3-Metil-4-(1-metiletil)-1-piperazinil]carbonil}-1-pirrolidinil)fenil]etanona
(E5);
(2S)-2-Metil-1-(1-metiletil)-4-({(3S)-1-[4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil]-3-pirrolidinil}carbonil)piperazina
(E6);
1-Ciclobutil-4-({(3S)-1-[4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil]-3-pirrolidinil}carbonil)piperazina
(E13);
Hidrocloruro de
1-ciclobutil-4-({(3S)-1-[6-(trifluorometil)-3-piridinil]-3-pirrolidinil}carbonil)hexahidro-1H-1,4-diazepina
(E17B);
1-({(3S)-1-[3-Fluoro-4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil]-3-pirrolidinil}carbonil)-4-(1-metiletil)piperazina
(E24);
1-[4-((3S)-3-{[4-(1-Metiletil)hexahidro-1H-1,4-diazepin-1-il]carbonil}-1-pirrolidinil)fenil]etanona
(E27);
1-(1-Metiletil)-4-({(3S)-1-[4-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil]-3-pirrolidinil}carbonil)piperazina
(E30);
1-(1-Metiletil)-4-({(3S)-1-[4-(2-metil-1,3-oxazol-4-il)fenil]-3-pirrolidinil}carbonil)piperazina
(E32);
Hidrocloruro de
4-((3S)-3-{[4-(1-metiletil)hexahidro-1H-1,4-diazepin-1-il]carbonil}-1-pirrolidinil)benzonitrilo
(E46);
Hidrocloruro de
1-ciclobutil-4-({(3S)-1-[3-fluoro-4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil]-3-pirrolidinil}carbonil)piperazina
(E52); o
Dihidrocloruro de
1-(1-metiletil)-4-({(3S)-1-[4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-3-pirrolidinil}carbonil)piperazina
(E55).
\vskip1.000000\baselineskip
En un aspecto más específico, los compuestos
según la invención comprenden:
1-[4-((3S)-3-{[(3S)-3-Metil-4-(1-metiletil)-1-piperazinil]carbonil}-1-pirrolidinil)fenil]etanona
(E5);
1-(1-Metiletil)-4-({(3S)-1-[4-(2-metil-1,3-oxazol-4-il)fenil]-3-pirrolidinil}carbonil)piperazina
(E32);
Hidrocloruro de
1-ciclobutil-4-({(3S)-1-[3-fluoro-4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil]-3-pirrolidinil}carbonil)piperazina
(E52); o
Dihidrocloruro de
1-(1-metiletil)-4-({(3S)-1-[4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-3-pirrolidinil}carbonil)piperazina
(E55).
\vskip1.000000\baselineskip
Debido a su potencial utilización en medicina,
las sales de los compuestos de fórmula (I) son con preferencia
farmacéuticamente aceptables.
Una sal de adición de ácido farmacéuticamente
aceptable puede formarse por reacción de un compuesto de fórmula
(I) con un ácido inorgánico o orgánico adecuado (tales como los
ácidos bromhídrico, clorhídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico,
succínico, maleico, fórmico, acético, propiónico, fumárico, cítrico,
tartárico, láctico, benzoico, salicílico, glutámico, aspártico,
p-toluensulfónico, bencensulfónico, metansulfónico,
etansulfónico, naftalensulfónico como por ejemplo el
2-naftalensulfónico o el hexanoico), opcionalmente
en un disolvente adecuado como por ejemplo un disolvente orgánico,
para dar la sal que se aisla normalmente, por ejemplo, por
cristalización y filtración. Una sal de adición de ácido
farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I) puede
comprender o ser, por ejemplo, un sal hidrobromuro, hidrocloruro,
sulfato, nitrato, fosfato, succinato, maleato, formato, acetato,
propionato, fumarato, citrato, tartrato, lactato, benzoato,
salicilato, glutamato, aspartato,
p-toluensulfonato, bencensulfonato, metansulfonato,
etansulfonato, naftalensulfonato (p. ej.,
2-naftalensulfonato) o hexanoato.
Los compuestos de base libre pueden convertirse
en las correspondientes sales de hidrocloruro por tratamiento en
metanol con una solución de cloruro de hidrógeno en éter dietílico
seguida de evaporación de disolventes.
La invención incluye dentro de su alcance todas
las posibles formas estequiométricas y no estequiométricas de las
sales de los compuestos de fórmula (I) incluyendo los hidratos y
solvatos.
Los compuestos de fórmula (I) pueden existir en
formas estereoisómericas. Debe entenderse que la invención
comprende todos los isómeros geométricos y ópticos de estos
compuestos y sus mezclas incluyendo los racematos. Las diferentes
formas estereoisoméricas pueden separarse una de otra por métodos
conocidos en la técnica (p. ej., separación por HPLC quiral), o
cualquier isómero dado puede obtenerse por síntesis
estereoespecífica o asimétrica. La invención se extiende así mismo
a cualquiera de las formas tautoméricas y a sus mezclas.
En un aspecto, la estereoquímica en la posición
3 del anillo de pirrolidina del compuesto de fórmula (I) está en la
configuración S. Los compuestos con esta estereoquímica se denominan
compuestos de fórmula (Ia).
La presente invención también proporciona un
procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) o
de una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables,
procedimiento que comprende:
(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(II)
o uno de sus derivados
opcionalmente activatos o protegidos, en la que R^{2}, R^{4}, m,
n y p son tal como se definieron anteriormente y R^{3a} es tal
como se definió para R^{3} anteriormente o un grupo convertible
en R^{3}, con un compuesto de fórmula
R^{1}-L^{1}, en la que R^{1} es tal como se
definió anteriormente y L^{1} representa un grupo saliente
adecuado, como por ejemplo un átomo de halógeno (p. ej., flúor,
cloro, bromo o yodo) o un grupo triflato, seguido de una reacción
de desprotección cuando sea necesaria;
o
(b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(III)
en la que R^{1}, R^{4} y m son
tal como se definieron anteriormente y L^{2} representa OH o un
grupo saliente adecuado, como por ejemplo un átomo de halógeno (p.
ej., cloro), con un compuesto de fórmula
(IV)
en la que R^{2}, n y p son tal
como se definieron anteriormente R^{3a} es tal como se definió
anteriormente para R^{3} o un grupo convertible en R^{3};
o
(c) desproteger un compuesto de fórmula (I) o
los grupos de convesión que están protegidos; o
(d) interconvertir un compuesto de fórmula (I)
en otro.
El procedimiento (a) comprende por lo general la
utilización de una base adecuada, tal como carbonato de potasio en
un disolvente adecuado tal como sulfóxido de dimetilo o
N,N-dimetilformamida a temperatura elevada. Como
alternativa el procedimiento (a) puede realizarse con un catalizador
adecuado en presencia de una base adecuada como por ejemplo
t-butóxido de sodio o fosfato de potasio en un
disolvente tal como o-xileno, dioxano, tolueno o
dimetoxietano bajo una atmósfera inerte, opcionalmente a temperatura
elevada. Los catalizadores adecuados incluyen
tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) y
2-diciclohexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)-bifenilo,
bis(dibencilidenacetona)paladio y
2-diciclohexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)-bifenilo,
acetato(2'-di-t-butilfosfin-1,1'-bifenil-2-ilo)paladio
II o tris(dibencilidenacetona)-dipaladio (0)
y 2-(diciclohexilfosfino)bifenilo.
Un grupo R^{3a} convertible en R^{3} puede
ser, por ejemplo, un grupo protector tal como
terc-butoxicarbonilo que puede ser eliminado en
condiciones ácidas, p. ej., ácido trifluoroacético o HCl o un grupo
benciloxicarbonilo o bencilo que puede ser eliminado by
hidrogenólisis, para dar un compuesto en el que R^{3a} representa
hidrógeno. La conversión posterior en un compuesto en el que
R^{3a} representa R^{3} puede realizarse por aminación
reductora con un compuesto de fórmula R^{3'}=O (en la que R^{3'}
puede ser convertible en un grupo R^{3}) en presencia de
triacetoxiborohidruro de sodio o alquilación con un compuesto de
fórmula R^{3}-L^{3} en la que L^{3 es} un
grupo saliente tal como bromo o yodo.
El procedimiento (b) comprende por lo general la
activación del compuesto de fórmula (III) en la que L^{2}
representa OH con un reactivo de acoplamiento tal como hidrocloruro
de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(EDC) en presencia de 1-hidroxibenzotriazol (HOBT)
o
1-hidroxi-7-azabenzotriazol
(HOAT) en un disolvente adecuado tal como diclorometano o
dimetilformamida y opcionalmente en presencia de una base adecuada,
seguido de reacción con el compuesto de fórmula (IV) o una sal de
este compuesto.
Cuando L^{2} representa un átomo de halógeno
(p. ej., cloro), el procedimiento (b) tiene lugar en presencia de
una base adecuada tal como trietilamina o una base soportada en un
sólido tal como dietilaminometilpoliestireno en un disolvente
adecuado tal como diclorometano. Los compuestos de fórmula (III) en
los que L^{2} representa un átomo de halógeno pueden prepararse a
partir de los compuestos de fórmula (III) en la que L^{2}
representa OH mediante tratamiento con un agente de halogenación
adecuado (p. ej., cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo).
En el procedimiento (c), pueden encontrarse
ejemplos de grupos protectores y de medios para su eliminación en
T. W. Greene "Protective groups en Organic Synthesis" (J. Wiley
and Sons, 1991). Los grupos protectores de aminas adecuados
incluyen el sulfonilo (p. ej., tosilo), acilo (p. ej., acetilo,
2',2',2'-tricloroetoxicarbonilo, benciloxicarbonilo
o terc-butoxicarbonilo) y
aril-alquilo (p. ej., bencilo), que puede ser
eliminados por hidrólisis (p. ej., utilizando un ácido tal como el
ácido clorhídrico) o por reducción (p. ej., hidrogenólisis de un
grupo bencilo o eliminación reductora de un grupo
2',2',2'-tricloroetoxicarbonilo utilizando cinc en
ácido acéticoo) cuando proceda. Otros adecuados grupos protectores
de amina incluyen trifluoroacetilo (-COCF_{3}) que puede ser
eliminado mediante hidrólisis catalizada por base o un grupo bencilo
unido a una resina en fase sólida, como por ejemplo un grupo
2,6-dimetoxibencilo (enlazador de Ellman) unido a
una resina Merrifield, que puede ser eliminado mediante hidrólisis
ácida catalizada, por ejemplo con ácido trifluoroacético.
El procedimiento (d) puede realizarse utilizando
procedimientos de interconversión convencionales tales como
epimerización, oxidación, reducción, alquilación, sustitución
aromática nucleófila o electrófila, hidrólisis de ésteres o
formación del enlace amido. Ejemplos de reacciones de acoplamiento
mediadas por metales de transición útiles como procedimientos de
interconversion incluyen las siguientes: reacciones de acoplamiento
catalizadas por paladio entre electrófilos orgánicos, tales como
haluros de arilo, y reactivos organometálicos, por ejemplo ácidos
bóricos (reacciones de acoplamiento cruzado de Suzuki); reacciones
de aminación y amidación entre electrófilos orgánicos catalizadas
por paladio, tales como haluros de arilo, y nucleótidos, tales como
aminas y amidas; reacciones de amidación entre electrófilos
orgánicos catalizadas por cobre (tales como haluros de arilo) y
nucleófilos tales como amidas; y reacciones de acoplamiento entre
fenoles y ácidos bóricos mediadas por cobre.
Los compuestos de fórmula (II) pueden prepararse
conforme al siguiente procedimiento:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{2}, R^{4}, m, n y p
son tal como se definieron anteriormente, R^{3a} es tal como se
definió anteriormente para R^{3} o un grupo convertible en
R^{3}, L^{3} representa OH o un grupo saliente adecuado como
por ejemplo un átomo de halógeno (p. ej., cloro), y P^{1}
representa un grupo protector adecuado tal como
t-butoxicarbonilo.
Cuando L^{3} representa OH, la etapa (i)
comprende por lo general la utilización de condiciones de
acoplamiento adecuadas p. ej., hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(EDC) en presencia de 1-hidroxibenzotriazol (HOBT)
o
1-hidroxi-7-azabenzotriazol
(HOAT), opcionalmente en presencia de una base adecuada y en un
disolvente adecuado como por ejemplo diclorometano o
dimetilformamida.
Cuando L^{3} representa un grupo saliente
adecuado tal como un átomo de halógeno (p. ej., cloro), la etapa
(i) comprende por lo general la utilización de una base adecuada tal
como trietilamina o de una base soportada en un sólido como por
ejemplo dietilaminometilpoliestireno en un disolvente adecuado como
por ejemplo diclorometano.
La etapa (ii) comprende por lo general una
reacción de desprotección adecuada utilizando condiciones estándar
tales como las descritas anteriormente para el procedimiento (c).
Cuando P^{1} es un terc grupo butoxicarbonilo éste puede incluir
un ácido adecuado tal como HCl o ácido trifluoroacético.
Los compuestos de fórmula (III) en la que
L^{2} representa OH, pueden prepararse conforme al siguiente
procedimiento:
en donde R^{1}, R^{4} y m son
tal como se definieron anteriormente, L^{4} representa un grupo
saliente adecuado como por ejemplo un átomo de halógeno o un grupo
triflato y P^{2} representa un grupo protector adecuado tal como
metoxi, etoxi, t-butoxi o
benciloxi.
La etapa (i) se realiza por lo general en un
disolvente adecuado como por ejemplo
N,N-dimetilformamida o sulfóxido de dimetilo en
presencia de una base como por ejemplo carbonato de potasio a
temperatura elevada. Como alternativa la etapa (i) puede realizarse
con un catalizador adecuado en presencia de una base adecuada tal
como t-butóxido de sodio o fosfato de potasio en un
disolvente tal como o-xileno, dioxano, tolueno o
dimetoxietano bajo una atmósfera inerte opcionalmente a una
temperatura elevada. Los catalizadores adecuados incluyen
tris(dibencilidenacetona)-dipaladio (0) y
2-diciclohexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenilo,
bis(dibenciliden-acetona)paladio y
2-diciclohexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenilo,
acetato(2'-di-t-butilfosfino-1,1'-bifenil-2-ilo)paladio
II, o tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) y
2-(diciclohexilfosfino)bifenilo.
La etapa (ii) comprende por lo general una
reacción de desprotección adecuada utilizando condiciones estándar
tales como las descritas anteriormente para el procedimiento (c).
Cuando P^{2} es un grupo alcoxi como por ejemplo etoxi éste puede
conllevar la hidrólisis catalizada por el ácido o la base adecuados
p. ej., utilizando ácido clorhídrico acuoso o una base tal como
hidróxido de sodio o hidróxido de litio.
Los compuestos de fórmula (III) en la que
L^{2} representa un grupo saliente adecuado, como por ejemplo un
átomo de halógeno (p. ej., cloro) puede prepararse tratando un
compuesto de fórmula (III)^{a} con cloruro de tionilo o
cloruro de oxalilo.
Los estereoisómeros del ácido
pirrolidin-3-carboxílico
opcionalmente sustituido en los cuales la estereoquímica en la
posición 3 del anillo de pirrolidina está en una de las dos
configuraciones R o S pueden prepararse conforme al procedimiento
indicado a continuación en el que R^{4} y m son tal tal como se
describieron anteriormente, P^{3} es un grupo protector, tal como
benciloxicarbonilo o terc-butoxicarbonilo, OX
representa un grupo saliente tal como un grupo mesilato, tosilato o
triflato, cNu representa un carbono nucleófilo que puede convertirse
en un ácido carboxílico, y L^{5} yL^{6} representan grupos
salientes adecuados tal como un átomo de halógeno (p. ej., un átomo
de cloro). Este esquema presenta la producción del enantiómero S,
sin embargo, se apreciará que el enantiómero R pueda producirse por
un procedimiento análogo.
La etapa (i) se realiza por lo general en un
disolvente adecuado tal como diclorometano en presencia de una base
adecuada tal como trietilamina a una temperatura adecuada tal como
0ºC a temperatura ambiente.
La etapa (ii) se realiza por lo general en un
disolvente adecuado tal como diclorometano en presencia de una base
adecuada tal como trietilamina a una temperatura adecuada tal como
de 0ºC to temperatura ambiente.
La etapa (iii) se realiza por lo general por
reacción con un carbono nucleófilo que puede convertirse en un
ácido carboxílico, tal como una sal de cianuro (p.ej., KCN), en un
disolvente adecuado tal como DMSO a una temperatura adecuada tal
como 90ºC.
La etapa (iv) se refiere a la situación en la
que P^{3} no está hidrolizado en condiciones ácidas. Esta etapa
por lo general comprende la utilización de un ácido tal como el
ácido clorhídrico concentrado a una temperatura adecuada tal como
la de reflujo.
La etapa (v) comprende por lo general una
reacción de desprotección adecuada utilizando condiciones estándar
tales como las descritas anteriormente para el procedimiento
(c).
La etapa (vi) se refiere a la situación en la
que P^{3} puede estar hidrolizado, por ejemplo, en la que P^{3}
es un grupo protector de uretano ácido lábil tal como
benciloxicarbonilo o terc-butoxicarbonilo.
Esta etapa comprende por lo general la utilización de un ácido tal
como ácido clorhídrico concentrado a una temperatura adecuada tal
como la de reflujo. El ácido hidroliza tanto el grupo protector
uretano como el grupo ciano/nitrilo.
Los compuestos de fórmula (IX) en la que m
representa 0 están disponibles en el mercado (p. ej., en Lancaster).
Los compuestos de fórmula (IX) en la que m representa 1 o 2 puede
prepararse siguiendo los procedimientos descritos o análogos a los
descritos en la bibliografía. Por ejemplo,
(3R,5R)-5-metil-3-pirrolidinol
podría be prepararse siguiendo los procedimientos descritos en el
documento WO 2005/060665 (Esquema 10, 10-5).
Los compuestos de fórmula (XIV) pueden
utilizarse para preparar estereoisómeros de los compuestos de
fórmula (V) y de compuestos de fórmula (VII) en los que la
estereoquímica en la 3 posición del anillo de pirrolidina está en
la configuración S o R. Esto permite preparar estereoisómeros de los
compuestos de fórmula (I), en los que la estereoquímica en la 3
posición del anillo de pirrolidina está en una de las dos
configuraciones R o S.
Los estereoisómeros de los compuestos de fórmula
(XIV) en los que la estereoquímica en la 3 posición del anillo de
pirrolidina está en las configuraciones S o R pueden utilizarse para
preparar estereoisómeros del compuesto de fórmula (V) en el que la
estereoquímica en la posición 3 del anillo de pirrolidina está en
una de las dos configuraciones R o S, por reacción con un compuesto
de fórmula P^{1}-L^{7}, en la que P^{1} es
tal tal como se describió anteriormente y L^{7} es un grupo
saliente adecuado como por ejemplo un átomo de halógeno. Esta
reacción tiene lugar por lo general en un disolvente adecuado tal
como diclorometano en presencia de una base adecuada tal como
trietilamina a una temperatura adecuada tal como 0ºC a temperatura
ambiente. Cuando P^{1} es terc-butoxicarbonilo, la
reacción se realiza por lo general utilizando
di-terc-butildicarbonato en un
disolvente adecuado tal como acetona acuosa a una temperatura
adecuada, tal como 0ºC.
Los estereoisómeros de los compuestos de fórmula
(XIV) en los que la esteroquímica en la posición 3 del anillo de
pirrolidina está en las configuraciones S o R pueden utilizarse para
preparar estereoisómeros del compuesto de fórmula (VII) en los
cuales la estereoquímica en la posición 3 del anillo de pirrolidina
está en una de las dos configuraciones R o S, mediante reacción con
un compuesto de fórmula P^{2}-H, en la que P^{2}
es tal tal como se describió anteriormente. Esta reacción tiene
lugar por lo general en condiciones ácidcomo un una temperatura
adecuada, tal como la temperatura ambiente.
El procedimiento descrito anteriormente es uno
de los numerosos métodos posibles para la producción de
estereoisómeros de los compuestos de fórmula (I) en los que la
estereoquímica en la posición 3 del anillo de pirrolidina está en
una de las dos configuraciones R o S. Todos los métodos contemplados
comparten una etapa de hacer reaccionar un derivado de pirrolidina
con un carbono nucleófilo que puede convertirse en un ácido
carboxílico tal como se indica a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{4} y m son tal como
se definieron anteriormente, en la que L^{7} representa un grupo
saliente, tal como un átomo de halógeno o un grupo saliente
definido por OX anteriormente, en la que Y representa un grupo
protector o R^{1} tal como se definieron anteriormente, y en la
que cNu representa un carbono nucleófilo que puede convertirse en
un ácido
carboxílico.
La etapa indicada anteriormente se realiza por
lo general por reacción con un carbono nucleófilo que puede
convertirse en un ácido carboxílico, tal como una sal de cianuro (p.
ej., KCN), en un disolvente adecuado tal como DMSO a una
temperatura adecuada tal como 90ºC.
Este esquema presenta la producción del
enantiómero S, sin embargo, se apreciará que pueda producirse el
enantiómero R por un procedimiento análogo.
Los compuestos de fórmulas (IV), (V), (VII),
(IX) y R^{1}-L^{4} son conocidos en la
bibliografía o pueden prepararse por métodos análogos.
Los compuestos de fórmula (I) y sus sales
farmacéuticamente aceptables tienen afinidad por el receptor H3 de
histamina y son antagonistas y/o agonistas inversos de éste y se
cree que pueden utilizarse en el tratamiento de enfermedades
neurológicas incluyendo la enfermedad de Alzheimer, demencia
(incluyendo demencia corporal de Lewy y la demencia vascular),
disfunción de la memoria relacionada con la edad, discapacidad
cognitiva leve, insuficiencia cognitiva, epilepsia, dolor de origen
neuropático incluyendo neuralgias, neuritis y dolor de espalda, y
dolor inflamatorio incluyendo osteoartritis, artritis reumatoide,
dolor inflamatorio agudo y dolor de espalda, jaqueca, enfermedad de
Parkinson, esclerosis múltiple, apoplejía y trastornos del sueño
(incluyendo la narcolepsia y la falta de sueño asociadas a la
enfermedad de Parkinson); trastornos psiquiátricos incluyendo la
esquizofrenia (particularmente la insuficiencia cognitiva de la
esquizofrenia), trastorno de hiperactividad con falta de atención,
depresión, ansiedad y adicción; y otras enfermedades incluyendo la
obesidad y los trastornos gastrointestinales.
Se apreciará asímismo que sea de esperar que los
compuestos de fórmula (I) sean más selectivos para el receptor H3
de histamina que para otros subtipos de receptor de histamina, como
por ejemplo el receptor H1 de histamina. Generalmente, los
compuestos de la invención pueden ser al menos 10 veces más
selectivos para H3 que para H1, tal como al menos 100 veces más
selectivos.
Por lo tanto, la invención también proporciona
un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables, para su utilización como sustancia terapéutica en el
tratamiento o profilaxis de los trastornos anteriores, en
particular discapacidades cognitivas en enfermedades tales como la
enfermedad de Alzheimer y los trastornos neurodegenerativos
relacionados.
En otro aspecto, la invención proporciona la
utilización de un compuesto de fórmula (I) o de una de sus sales
farmacéuticamente aceptables para la preparación de un medicamento
para su utilización en el tratamiento de los trastornos
anteriores.
Cuando se utilizan en terapia, los compuestos de
fórmula (I) se formulan normalmente en una composición farmacéutica
normal. Dichas composiciones pueden prepararse utilizando
procedimientos normalizados.
Por lo tanto, la presente invención proporciona
además una composición farmacéutica para utilización en el
tratamiento de los trastornos anteriores que comprende el compuesto
de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y un
excipiente farmacéuticamente aceptable.
La presente invención proporciona además una
composición farmacéutica que comprende el compuesto de fórmula (I)
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y un excipiente
farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de fórmula (I) pueden utilizarse
en combinación con otros agentes terapéuticos, por ejemplo los
medicamentos reivindicados por ser útiles ya sea modificando la
enfermedad o los tratamientos senmáticos de la enfermedad de
Alzheimer. Ejemplos adecuados de dichos otros agentes terapéuticos
pueden ser los agentes conocidos por modificar la transmisión
colinérgica tales como antagonistas de 5-HT_{6},
agonistas muscarínicos M1, antagonistas muscarínicos M2 o
inhibidores de acetilcolinesterasa. Cuando se utilizan los
compuestos en combinación con otros agentes terapéuticos, los
compuestos pueden administrarse ya sea sucesiva o simultáneamente
por cualquier vía apropiada.
La invención proporciona de este modo, en un
aspecto adicional, una combinación que comprende un compuesto de
fórmula (I) o uno de sus derivados farmacéuticamentes aceptables
junto con un agente o agentes terapéuticos adicionales.
Las combinaciones citadas anteriormente pueden
presentarse de forma adecuada para su utilización en forma de
formulación farmacéutica y por esta razón las formulaciones
farmacéuticas que comprenden una combinación tal como se definieron
anteriormente junto con un portador o excipiente farmacéuticamente
aceptable comprende un aspecto adicional de la invención. Los
componentes individuales de dichas combinaciones pueden
administrarse sucesiva o simultáneamente en formulaciones
farmacéuticas independientes o combinadas.
Cuando se utiliza un compuesto de fórmula (I) o
uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables en combinación
con un segundo agente terapéutico activo contra la misma enfermedad
la dosis de cada compuesto puede diferenciarse de la de cuando el
compuesto se utiliza solo. Las apropiadas dosis serán fácilmente
apreciadas por los expertos en la materia.
Una composición farmacéutica de la invención,
que puede prepararse por mezcla, debidamente a temperatura ambiente
y presión atmosférica, normalmente se adapta para administración
oral, parenteral o rectal y, como tal, puede presentarse en forma
de comprimidos, cápsulas, preparaciones orales líquidas, polvos,
gránulos, pastillas, polvos redisolubles, inyectables o soluciones
infusible, suspensiones o supositorios. Generalmente se prefieren
las composiciones administrables por vía oral.
Los comprimidos y cápsulas para administración
oral pueden estar en forma de dosis unitaria, y pueden contener
excipientes convencionales, tales como agentes aglutinantes, cargas,
lubricantes para preparación de comprimidos, disgregadores y
agentes humectantes aceptables. Los comprimidos pueden estar
recubiertos según métodos bien conocidos en la práctica
farmacéutica normal.
Las preparaciones orales líquidas pueden estar
en forma de, por ejemplo, suspensión acuosa o aceitosa, soluciones,
emulsiones, jarabes o elixires, o pueden estar en forma de un
producto seco para reconstitución con agua u otro vehículo adecuado
antes de usar. Dichas preparaciones líquidas pueden contener
aditivos convencionales tales como agentes de suspensión, agentes
emulsionantes, vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites
comestibles), conservantes, y, si se desea, saborizantes
convencionales o colorantes.
Para administración parenteral, se preparan
formas farmacéuticas unitarias fluidas utilizando un compuesto de
la invención o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y un
vehículo esterilizado. El compuesto, dependiendo del vehículo y la
concentración utilizada, puede estar en suspensión o disuelto en el
vehículo. En la preparación de las soluciones, el compuesto puede
estar disuelto para injectables y esterilizado por filtración antes
del llenado en un vial o ampolla adecuados y sellado. Los adyuvantes
tales como un anestésico local, conservantes y agentes tamponantes
de forma ventajosa están disueltos en el vehículo. Para aumentar la
estabilidad, la composición puede congelarse una vez lleno el vial y
el agua se elimina al vacío. Las suspensiones parenterales se
preparan sustancialmente de la misma manera, excepto que el
compuesto está en suspensión en el vehículo en lugar de estar
disuelto, y la esterilización no puede efectuarse por filtración. El
compuesto puede esterilizarse por exposición a óxido de etileno
antes de la suspensión en un vehículo esterilizado. De forma
ventajosa, se incluye un tensioactivo o un agente humectante en la
composición para facilitar la distribución uniforme del
compuesto.
La composición puede contener del 0,1% al 99% en
peso, preferentemente del 10 al 60% en peso, de material activo,
dependiendo del método de administración. La dosis del compuesto
utilizado en el tratamiento de los trastornos mencionados
anteriormente variará de la forma habitual con la gravedad de los
trastornos, el peso del paciente y de otros factores similares. Sin
embargo, como norma general las dosis unitarias adecuadas pueden
ser de 0,05 a 1000 mg, más debidamente de 0,1 a 200 mg e incluso más
debidamente de 1,0 a 200 mg, y dichas dosis unitarias pueden
administrarse más de una vez al día, por ejemplo dos o tres veces al
día. Dicha terapia puede prolongarse durante numerosas semanas o
meses.
Las Descripciones y Ejemplos siguientes ilustran
la preparación de compuestos de la invención. Se empleó un reactor
de microondas Emrys^{TM} Optimizer para las reacciones efectuadas
con microondas de calentamiento. Donde se indica, se utilizaron
columnas Varian Mega BE (10 g) SCX o columnas Isolute Flash
SCX-2 (20 g) para el desarrollo de las reacciones.
Se aplicaron mezclas en bruto a la columna, se lavaron los
materiales no polares con metanol y se eluyeron las aminas deseadas
con amoniaco en metanol. Además, donde se indica, se realizó una
purificación automática dirigida por masas o MDAP utilizando un
sistema de purificación suministrado por Waters. Las columnas
utilizadas fueron Waters Atlantis (19 mm x 100 mm o 30 mm x 100 mm).
Los sistemas disolventes utilizados comprendían disolvente A (agua
+ 0,1% de ácido fórmico) y disolvente B (acetonitrilo + 0,1% de
ácido fórmico) con gradientes dentro del intervalo 5 a 99% de
disolvente B en el disolvente A.
Descripción
1
Método
A
Se añadió cloroformato de bencilo (27,4 ml) a
una solución agitada de
(R)-3-pirrolidinol (que se
puede adquirir en Lancaster 19499; 16 g) y trietilamina (26,7 ml)
en DCM anhidro (250 ml) at 0ºC durante 10 min bajo una atmósfera
inerte. Se dejó calentar la mezcla a temperatura ambiente y se agitó
durante 2 h más. Se evaporó el disolvente y el residuo se repartió
entre EtOAc (250 ml) y HCl 0,5 M acuoso (80 ml). Se separó la capa
orgánica, se lavó con solución saturada de bicarbonato de sodio (50
ml) y salmuera (50 ml), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó para dar
el compuesto del título (D1) como un aceite naranja pálido (39 g).
Electroatomización LCMS (+ve) 244 (MNa^{+}).
Método
B
Se disolvió cloroformato de bencilo (90 ml de
95% de pureza) en DCM (100 ml) y se añadió gota a gota a una
solución agitada, enfriada en un baño con hielo, de
(R)-3-pirrolidinol (que se
puede adquirir en el mercado en Lancaster; 50 g) y trietilamina (84
ml) en DCM (700 ml) durante 40 min bajo argón. Se dejó calentar la
mezcla a temperatura ambiente y se agitó durante 3 h más. La mezcla
se transfirió a un embudo de separación y se lavó con HCl 0,5 M
acuoso (100 ml) y solución saturada de bicarbonato de sodio (100
ml). Se secó (MgSO_{4}) la capa orgánica y se evaporó para dar el
compuesto del título (D1) como un aceite naranja pálido (126,1 g).
Electroatomización LCMS (+ve) 244 (MNa^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción
2
Método
A
Se añadió cloruro de metansulfonilo (15 ml) a
una solución agitada de
(3R)-3-hidroxi-1-pirrolidincarboxilato
de bencilo (puede prepararse tal como se describe en la Descripción
1, Método A) (39 g) y trietilamina (30 ml) en DCM (400 ml) a 0ºC
durante 10 min bajo una atmósfera inerte. La reacción se dejó
calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 0,5 h más. La
mezcla de reacción se lavó a continuación con solución saturada de
bicarbonato de sodio (80 ml), salmuera (2 x 50 ml), se secó
(MgSO_{4}) y se evaporó para dar el compuesto del título (D2)
como un aceite naranja pálido (50,7 g). Electroatomización LCMS
(+ve) 322 (MNa^{+}).
Método
B
Uno de cada dos lotes de 63 g de
(3R)-3-hidroxi-1-pirrolidincarboxilato
de bencilo (puede prepararse tal como se describe en la Descripción
1, Método B) se disolvió aparte en DCM (500 ml) y trietilamina (47,5
ml). Las soluciones resultantes se agitaron y se enfriaron en un
baño con hielo bajo argón. Se añadió gota a gota cloruro de
metansulfonilo (24,5 ml) a cada solución durante 20 min. Se dejó
calentar cada reacción a temperatura ambiente y se agitó durante
1,5 h más. Ambas mezclas de reacción se combinaron a continuación en
un embudo de separación y se lavaron con solución saturada de
bicarbonato de sodio (250 ml) y salmuera (2 x 200 ml). La capa
orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó al vacío para dar
el compuesto del título (D2) como un aceite naranja espeso (169 g).
Electroatomización LCMS (+ve) 322 (MNa^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción
3
Método
A
Se añadió cianuro de potasio (21,8 g) a una
solución agitada de
(3R)-3-[(metilsulfonil)oxi]-1-pirrolidincarboxilato
de bencilo (puede prepararse tal como se describe en la Descripción
2, Método A) (50 g) en DMSO (300 ml) y la mezcla se agitó a 90ºC
durante 4 h. Se evaporó el DMSO al mínimo y el residuo se disolvió
en EtOAc (500 ml), se lavó con agua (2 x 50 ml), se secó
(MgSO_{4}) y se evaporó. Se purificó el residuo por cromatografía
de flash [gel de sílice, EtOAc:hexano 1:1] y las fracciones puras se
evaporaron para dar el compuesto del título (D3) como un aceite
amarillo pálido (17,5 g). Electroatomización LCMS (+ve) 253
(MNa^{+}).
Método
B
Uno de cada dos lotes de 84,5 g de
(3R)-3-[(metilsulfonil)oxi]-1-pirrolidincarboxilato
de bencilo (puede prepararse tal como se describe en la Descripción
2, Método B) se disolvió aparte en DMSO (650 ml) y se añadió
cianuro de potasio finamente molido (46 g) a cada solución. Se
agitaron ambas reacciones a 90ºC durante 9 h. Las mezclas de
reacción en bruto se combinaron a continuación y el DMSO se evaporó
al vacío. Se añadió salmuera (600 ml) al residuo y se extrajo la
mezcla con EtOAc (5 x 400 ml). Los extractos orgánicos combinados
se secaron (Na_{2}SO_{4}) a continuación y se evaporaron al
vacío. Se purificó el residuo por cromatografía sobre sílice
(sistema Flash 75), eluyendo con un gradiente (EtOAc 0 a 50% en
hexano) y las fracciones puras se evaporaron para dar el compuesto
del título (D3) como un aceite amarillo pálido (89,4 g).
Electroatomización LCMS (+ve) 253 (MNa^{+}).
Descripción
4
Método
A
Se calentó a reflujo
(3S)-3-ciano-1-pirrolidincarboxilato
de bencilo (puede prepararse tal como se describe en la Descripción
3, Método A) (17,5 g) en una mezcla de ácido clorhídrico conc. (200
ml) y ácido acético glacial (40 ml) durante 4 h. La mezcla de
reacción se evaporó al vacío y se volvió a evaporar en tolueno (2 x
100 ml). El residuo se disolvió en agua (50 ml) y acetona (30 ml), a
continuación se añadieron sucesivamente carbonato de sodio (8,5 g)
y di-terc-butildicarbonato
(19,9 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h
antes de la evaporación de la acetona al vacío. La solución acuosa
restante se lavó con éter dietílico (2 x 20 ml), se enfrió en un
baño con hielo, se acidificó a pH 3 a 4 con ácido clorhídrico 2 M y
se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos
combinados se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron para dar el
compuesto del título (D4) como un sólido incoloro (10,1 g).
Electroatomización LCMS (-ve) 214 (M-H). ^{1}H
RMN (DMSO-d6) \delta 1,39 (9H, s),
1,91-2,05 (2H, m), 2,99-3,06 (1H,
m), 3,22-3,41 (4H, m), 12,48 (1H, s a).
Método
B
Se calentó a reflujo
(3S)-3-ciano-1-pirrolidincarboxilato
de bencilo (puede prepararse tal como se describe en la Descripción
3, Método B) (88,5 g) en una mezcla de ácido clorhídrico conc. (450
ml) y ácido acético glacial (100 ml) durante 3 h. La mezcla de
reacción se evaporó a sequedad al vacío y el residuo se disolvió en
agua (200 ml) y acetona (120 ml). La solución se enfrió en un baño
con hielo, carbonato de sodio (42,8 g) se añadió a continuación en
fracciones durante 10 min seguida de
di-terc-butildicarbonato (101
g) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante
16 h. Se evaporó al vacío la acetona de la mezcla y la solución
acuosa restante se lavó con éter dietílico (2 x 50 ml). A
continuación se enfrió la capa acuosa en un baño con hielo, se
ajustó el pH a pH 3 a 4 con ácido clorhídrico 2 M (manteniendo la
temperatura interna por debajo de 10ºC) y se extrajo con EtOAc (4 x
400 ml). Se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron los
extractos orgánicos combinados. Se disolvió el residuo en un volumen
mínimo de EtOAc caliente y se dejó cristalizar durante la noche. Se
filtró el residuo y se secó para dar el compuesto del título (D4)
como un sólido cristalino blanco desvaído (54,6 g). Se obtuvieron
4,8 g más por evaporación de las soluciones madre y recristalización
del residuo en EtOAc caliente. Electroatomización LCMS (-ve) 214
(M-H). ^{1}H RMN (DMSO-d6)
\delta 1,39 (9H, s), 1,91-2,08 (2H, m),
2,99-3,07 (1H, m), 3,18-3,44 (4H,
m), 12,48 (1H, s a).
Descripción
5
Método
A
Se añadieron sucesivamente EDC (3,21 g), HOBT
(1,13 g) y 1-(1-metiletil)piperazina (que se
puede adquirir en Chess 1214; 1,07 g) a una solución agitada de
ácido
(3S)-1-(terc-butoxicarbonil)-3-pirrolidíncarboxílico
(puede prepararse tal como se describe en la Descripción 4, Método
A) (1,8 g) en DMF (20 ml) y la mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente bajo argón durante 3 h. Se eliminó la DMF por
evaporación y el residuo se repartió entre EtOAc/solución saturada
de bicarbonato de sodio (120:20 ml). Se secó (Na_{2}SO_{4}) la
capa orgánica, se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía
de flash [gel de sílice, MeOH 0 a 10% (que contenía 0,88 de
solución de amoniaco al 10%)/DCM]. Se evaporaron las fracciones
transparentes para dar el compuesto del título (D5) como un aceite
amarillo pálido (2,37 g). Electroatomización LCMS (+ve) 348
(MNa^{+}).
Método
B
Se añadieron sucesivamente EDCI (35,6 g) y HOBT
(12,6 g) a una solución agitada de ácido
(3S)-1-(terc-butoxicarbonil)-3-pirrolidíncarboxílico
(puede prepararse tal como se describe en la Descripción 4, Método
B) (20 g) en DMF (200 ml).
1-(1-metiletil)piperazina (que se puede
adquirir en el mercado en Chess; 13,3 ml) se añadió a continuación y
la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo argón
durante 3 h. Se evaporó al mínimo la DMF y se repartió el residuo
entre EtOAc/agua (500:150 ml). Se separaron las capas y se extrajo
la capa acuosa con EtOAc (3 x 400 ml). Se lavaron los extractos
combinados con salmuera (40 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se
evaporaron para dar el compuesto del título (D5) como un aceite
naranja pálido (27,1 g). Electroatomización LCMS (+ve) 348
(MNa^{+}).
Método
C
Se añadieron EDCI (17,8 g), HOBT (6,28 g) y
1-(1-metiletil)piperazina (que se puede
adquirir en el mercado en Chess; 5,96 g, 6,65 ml) a una solución de
ácido
(3S)-1-(terc-butoxicarbonil)-3-pirrolidíncarboxílico
(puede prepararse tal como se describe en la Descripción 4, Método
B) (10 g) en DMF (100 ml). La mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente bajo argón durante 3 h. La DMF se evaporó,
seguida de una evaporación conjunta en acetato de etilo. El residuo
se repartió entre acetato de etilo (300 ml) y agua (60 ml). La capa
acuosa se volvió a extraer con acetato de etilo (240 ml) y se
combinó con la original capa de acetato de etilo. Los extractos
orgánicos se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron a
sequedad para dar el compuesto del título (D5) como un aceite
marrón (10,8 g).
Electroatomización LCMS (+ve) 326 (MH+).
Descripción
6
Método
A
Se añadió HCl 4 M en dioxano (15 ml) a una
solución de
(3S)-3-{[4-(1-metiletil)-1-piperazinil]carbonil}-1-pirrolidincarboxilato
de terc-butilo (puede prepararse tal como se
describe en la Descripción 5, Método A) (2,37 g) en MeOH (15 ml) y
la mezcla se agitó durante 3 h bajo una atmósfera de argón. A
continuación se evaporó a sequedad la mezcla de reacción y el
residuo se basificó con solución saturada de carbonato de potasio
(10 ml) y se extrajo con DCM (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos
combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron para dar
el compuesto del título (D6) como un aceite espeso amarillo pálido
(1,46 g). Electroatomización LCMS (+ve) 226 (MH^{+}). ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta 1,05 (6H, d, J = 6,4 Hz),
1,92-2,03 (3H, m), 2,47-2,52 (4H,
m), 2,67-2,93 (3H, m), 3,04-3,13
(2H, m), 3,18-3,22 (1H, m),
3,52-3,55 (2H, m), 3,61-3,64 (2H,
m).
Método
B
Se añadió HCl 4 M en dioxano (60 ml) a una
solución de
(3S)-3-{[4-(1-metiletil)-1-piperazinil]carbonil}-1-pirrolidincarboxilato
de terc-butilo (puede prepararse tal como se
describe en la Descripción 5, Método B) (27 g) en MeOH (60 ml) y la
mezcla se agitó durante 4 h bajo una atmósfera de argón. Se eliminó
el disolvente al vacío y se disolvió el residuo en solución
saturada de carbonato de potasio (100 ml) y se extrajo con DCM (4 x
400 ml). Se secaron los extractos orgánicos combinados
(Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron para dar el compuesto del título
(D6) como un aceite naranja pálido (12,92 g). Electroatomización
LCMS (+ve) 226 (MH^{+}). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,05
(6H, d, J = 6,4 Hz), 1,91-2,04 (3H, m),
2,47-2,53 (4H, m), 2,67-2,93 (3H,
m), 3,04-3,13 (2H, m), 3,18-3,22
(1H, m), 3,52-3,55 (2H, m),
3,61-3,64 (2H, m).
Método
C
Se añadió HCl 4 M en dioxano (50 ml) a una
solución de
(3S)-3-{[4-(1-metiletil)-1-piperazinil]carbonil}-1-pirrolidincarboxilato
de terc-butilo (puede prepararse tal como se
describe en la Descripción 5, Método C) (10,8 g) en MeOH (50 ml) y
la mezcla se agitó durante 16 h bajo una atmósfera de argón. Se
evaporó a sequedad la mezcla de reacción y se disolvió el residuo
en metanol y se cargó en un cartrucho SCX, eluyendo con metanol,
seguido de amoniaco 2 M/metanol. Se combinaron las fracciones
apropiadas y se evaporaron a sequedad, para dar el compuesto del
título (D6) como un aceite naranja/marrón (4,66 g).
Electroatomización LCMS (+ve) 226 (MH+).
Descripción
7
Se disolvieron
1-terc-butoxicarbonilpiperazina
(5,6 g) y ciclobutanona (2,10 g) en DCM (100 ml) y la mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se añadió
triacetoxiborohidruro de sodio (6,37 g) en fracciones durante 10
min. Se agitó la mezcla a continuación durante la noche. Se lavó la
mezcla de reacción con NaOH 1 N (70 ml), se secó (MgSO_{4}) la
capa de DCM y se evaporó para dar el compuesto del título como un
aceite (6,5 g) ^{1}H RMN \delta [DMSO-d6]: 1,39
(9H, s), 1,68-1,87 (4H, m), 1,9-2,01
(2H, m), 2,15-2,2 (3H, m), 2,5 (1H,
m),2,6-2,78 (1H, m), 3,18-3,3 (4H,
m).
Descripción
8
Se disolvió
1-terc-butoxicarbonil-4-ciclobutilpiperazina
(puede prepararse tal como se describe en la Descripción 7) (6,1 g)
en MeOH anhidro (70 ml) seguido de la adición de HCl 4 N en dioxano
(20 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo
argón durante 4 horas. Se evaporó el disolvente, se filtró el
precipitado y se secó en una estufa de vacío para dar el compuesto
del título (D8) como un sólido blanco (4,05 g). ^{1}H RMN (DMSO):
1,63-1,80 (2H, m), 2,12-2,19 (2H,
m), 2,34-2,39 (2H, m), 3,08 (2H, m),
3,43-3,56 (6H, m), 3,71 (1H, m), 9,70 (2H, s a) y
12,40 (1H, s a).
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción
9
Se añadieron EDC (2,79 g), HOBT (0,956 g) a una
solución de ácido
(3S)-1-(terc-butoxicarbonil)-3-pirrolidíncarboxílico
(puede prepararse tal como se describe en la Descripción 4) (1,522
g) en DMF (50 ml) y la reacción se agitó durante 10 minutos. A
continuación se inyectó trietilamina (2,88 ml) en la mezcla de
reacción y ésta fue seguida de la adición de dihidrocloruro de
1-ciclobutilpiperazina (puede prepararse tal como se
describe en la Descripción 8) (1,5 g) disuelto en DMF (25 ml). La
mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Se
añadieron 50 ml de agua a la mezcla de reacción y a continuación se
lavó con 3 porciones de EtOAc (30 ml). La capa orgánica se lavó dos
veces con salmuera (30 ml) y siete veces con NaHCO_{3} saturado
(30 ml). Después de esto, se secó el componente orgánico sobre
MgSO_{4} y se filtró. Se evaporó el disolvente del filtrado para
dar el compuesto del título (D9) como un sólido marrón claro (2,81
g). Electroatomización LCMS (+ve) 360 (MNa^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción
10
Se añadió HCl 4 M en dioxano (5 ml) a una
solución de
(3S)-3-[(4-ciclobutil-1-piperazinil)carbonil]-1-pirrolidincarboxilato
de terc-butilo (puede prepararse tal como se
describe en la Descripción 9) (2,81 g) en MeOH (75 ml) y se dejó
reposar la mezcla durante la noche. Se evaporó a continuación el
disolvente para dar un aceite marrón. Se disolvió el residuo en
MeOH y se cargó en una columna SCX. Se lavó la columna con MeOH y se
eluyó con NH_{3} 2 M/MeOH. Se combinaron las fracciones
amoniacales y se evaporó el disolvente para dar el compuesto del
título (D10) como un aceite marrón (0,8 g). Electroatomización LCMS
(+ve) 238 (MH^{+}). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
1,61-2,10 (9H, m), 2,27-2,32 (4H,
m), 2,68-3,20 (6H, m), 3,52-3,55
(2H, m), 3,62-3,65 (2H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción
11
Se añadieron sucesivamente EDC (3,21 g), HOBT
(1,13 g) y
1-(1-etilpropil)-piperazina (1,31 g)
a una solución agitada de ácido
(3S)-1-(terc-butoxicarbonil)-3-pirrolidíncarboxílico
(puede prepararse tal como se describe en la Descripción 4) (1,8 g)
en DMF (20 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente bajo argón durante 3 h. La DMF se eliminó por evaporación
y el residuo se repartió entre EtOAc/solución saturada de
bicarbonato de sodio (120:20 ml). Se secó (Na_{2}SO_{4}) la capa
orgánica, se evaporó y se purificó el residuo por cromatografía de
flash [gel de sílice, MeOH al 0 a 10% (que contenía 0,88 de solución
de amoniaco al 10%)/DCM]. Las fracciones limpias se evaporaron para
dar el compuesto del título (D11) como un aceite amarillo pálido
(2,80 g). Electroatomización LCMS (+ve) 376 (MNa^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción
12
Se añadió HCl 4 M en dioxano (15 ml) a una
solución de
(3S)-3-{[4-(1-etilpropil)-1-piperazinil]carbonil}-1-pirrolidincarboxilato
de terc-butilo (puede prepararse tal como se
describe en la Descripción 11) (2,80 g) en MeOH (15 ml) y la mezcla
se agitó durante 3 h bajo una atmósfera de argón. A continuación se
evaporó a sequedad la mezcla de reacción y se basificó el residuo
con solución saturada de carbonato de potasio (10 ml) y se extrajo
con DCM (3 x 50 ml). Se secaron (Na_{2}SO_{4}) los extractos
orgánicos combinados y se evaporaron para dar el compuesto del
título (D12) como un aceite espeso amarillo pálido (2,0 g).
Electroatomización LCMS (+ve) 254 (MH^{+}). ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta 0,90 (6H, t, J = 7,2 Hz),
1,22-1,36 (2H, m), 1,37-1,51 (2H,
m), 1,88-2,02 (2H, m), 2,14-2,21
(1H, m), 2,46-2,52 (4H, m),
2,78-3,22 (6H, m), 3,47-3,50 (2H,
m), 3,56-3,59 (2H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción
13
Se añadió (bromometil)ciclopropano (3,9
ml) a una mezcla agitada de carbonato de potasio (6,9 g) y
hexahidro-1H-1,4-diazepina-1-carboxilato
de terc-butilo (Aldrich
51.138-2; 5,0 g) en acetonitrilo (70 ml) y la mezcla
se calentó a reflujo durante 5 h. El disolvente se evaporó y el
residuo se repartió entre EtOAc (100 ml) y agua (30 ml). La capa
orgánica se secó, se evaporó y el residuo se purificó por
cromatografía [gel de sílice, 0 a 10% de MeOH (que contenía 0,88 de
solución de amoniaco al 10%)/DCM]. Las fracciones puras se
evaporaron para dar el compuesto del título (D13) como un sólido
amarillo pálido (3,25 g). Electroatomización LCMS (+ve) 255
(MH^{+}).
Descripción
14
Se añadió HCl 4 M en dioxano (10 ml) a una
solución de
4-(ciclopropilmetil)-hexahidro-1H-1,4-diazepina-1-carboxilato
de terc-butilo (puede prepararse tal como se
describe en la Descripción 13) (3,25 g) en MeOH (10 ml) y la
solución se agitó durante 2,5 h a temperatura ambiente. Se evaporó
el disolvente para dar el compuesto del título (D14) como un sólido
beige (2,8 g). Electroatomización LCMS (+ve) 155 (MH^{+}).
Descripción
15
Se añadieron sucesivamente EDC (2,67 g), HOBT
(0,94 g) y dihidrocloruro de
1-(ciclopropilmetil)hexahidro-1H-1,4-diazepina
(puede prepararse tal como se describe en la Descripción 14) (1,6
g) a una solución agitada de ácido
(3S)-1-(terc-butoxicarbonil)-3-pirrolidíncarboxílico
(puede prepararse tal como se describe en la Descripción 4) (1,5 g)
en DMF (20 ml). Se añadió diisopropiletilamina (2,67 ml) y la
mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo argón
durante 3 h. Se eliminó por evaporación la DMF y el residuo se
repartió entre EtOAc/solución saturada de bicarbonato de sodio
(100:10 ml). Se secó (Na_{2}SO_{4}) la capa orgánica y se
evaporó para dar el compuesto del título (D15) como un aceite
amarillo pálido (1,96 g). Electroatomización LCMS (+ve) 352
(MH^{+}).
Descripción
16
Se añadió HCl 4 M en dioxano (10 ml) a una
solución de
(3S)-3-{[4-(ciclopropilmetil)hexahidro-1H-1,4-diazepin-1-il]carbonil}pirrolidina-1-carboxilato
de terc-butilo (puede prepararse tal como se
describe en la Descripción 15) (1,96 g) en MeOH (10 ml) y la mezcla
se agitó durante la noche bajo una atmósfera de argón. Se evaporó a
sequedad a continuación la mezcla de reacción y se disolvió el
residuo en MeOH, se cargó en SCX (20 g) y el cartucho se eluyó con
MeOH seguido de NH_{3} 2 M/MeOH (50 ml). Se evaporaron las
fracciones amoniacales para dar el compuesto del título (D16) como
un aceite naranja pálido (0,795 g). Electroatomización LCMS (+ve)
252 (MH^{+}). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
0,0-0,1 (2H, m), 0,39-0,48 (2H, m),
0,70-0,81 (1H, m), 1,74-1,96 (5H,
m), 2,29 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,57-2,76 (5H, m),
2,85 (1H, dd, J = 11,2, 8,4 Hz), 2,97-3,13 (3H, m),
3,47-3,59 (4H, m).
Descripción
17
Se disolvió
(S)-2-metilpiperazina (10 g) en DCM
anhidro (200 ml). Se añadió trietilamina (14,5 ml) y se enfrió la
reacción a 0ºC. Se añadió gota a gota cloroformato de bencilo (18,66
g) en DCM anhidro (30 ml) a la mezcla de reacción, la cual se agitó
a continuación a temperatura ambiente durante 3 h. Se lavó la capa
de DCM a continuación con bicarbonato saturado y agua, se secó
(MgSO_{4}), se filtró y arrastró con vapor para dar un aceite. Se
absorbió el aceite en sílice y a continuación se purificó por
cromatografía en una columna de sílice (columna Flash, tamaño E)
eluyendo con un gradiente de MeOH/NH_{4}OH en DCM (estando
compuesto el componente MeOH/NH_{4}OH de metanol que contiene
0,88 de solución de amoniaco al 10%). Se eluyó el producto con 6%
de componente NH_{4}OH/MeOH para dar el compuesto del título (D17)
como un aceite (10,18 g). Electroatomización LCMS (+ve) 235
(MH^{+}).
Descripción
18
Se añadió carbonato de potasio (8,8 g) a una
solución de
(3S)-1-benciloxicarbonil-3-metilpiperazina
(puede prepararse tal como se describe en la Descripción 17) (7,5
g) en CH_{3}CN (100 ml), seguido de yoduro de isopropilo (10,0
ml) y se calentó la mezcla a reflujo durante la noche. A
continuación se dejó enfriar la mezcla de reacción a temperatura
ambiente y se filtró el carbonato de potasio. El filtrado se
arrastró con vapor para dar un aceite que se repartió entre EtOAc y
agua. La capa de EtOAc se secó (MgSO_{4}), se filtró y se
arrastró con vapor para dar el compuesto del título (D18) como un
aceite (8,39 g). Electroatomización LCMS (+ve) 277 (MH^{+}).
\global\parskip0.930000\baselineskip
Descripción
19
Se disolvió en EtOH (150 ml)
(2S)-1-(1-metiletil)-4-(benciloxicarbonil)-2-metilpiperazina
(puede prepararse tal como se describe en la Descripción 18) (8,39
g) y se trató con pasta de 10% de Pd/C (4 espátulas llenas) y se
agitó bajo hidrógeno en condiciones atmosféricas durante la noche.
Se filtró el catalizador y se eliminó el disolvente por
evaporación. Se añadió HCl 1 N en éter (100 ml) y la mezcla de
reacción se arrastró con vapor, se filtró y se secó en un desecador
para dar el compuesto del título (D18) (4,5 g). Electroatomización
LCMS (+ve) 143 (MH^{+}).
Descripción
20
EDC (1,73 g), HOBT (0,609 g) y dihidrocloruro de
(2S)-1-(1-metiletil)-2-metilpiperazina
(puede prepararse tal como se describe en la Descripción 19) (0,978
g) y diisopropiletilamina (1,73 ml) se añadieron sucesivamente a
una solución de ácido
(3S)-1-(terc-butoxicarbonil)-3-pirrolidíncarboxílico
(puede prepararse tal como se describe en la Descripción 4) (0,97
g) en DMF (10 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente bajo argón durante 3 h. La mayor parte de la DMF se eliminó
por evaporación y el residuo se repartió entre EtOAc/ solución
saturada de bicarbonato de sodio (150:20 ml). Se separaron las capas
y la capa orgánica se lavó con agua (5 ml), se secó (MgSO_{4}),
se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en una
columna de sílice (sistema FM(II)), eluyendo con 0 al 10% de
NH_{3} 2 M/MeOH en DCM. Se evaporaron las fracciones limpias para
dar el compuesto del título (D20) como un aceite amarillo pálido
(0,86 g). Electroatomización LCMS (+ve) 362 (MNa^{+}).
Descripción
21
Se añadió HCl 4 M en dioxano (10 ml) a una
solución de
(3S)-3-{[(3S)-4-(1-metiletil)-3-metil-1-piperazinil]carbonil}-1-pirrolidincarboxilato
de terc-butilo (puede prepararse tal como se
describe en la Descripción 20) (0,86 g) en MeOH (5 ml) y la mezcla
se agitó durante la noche bajo una atmósfera de argón. El disolvente
se eliminó al vacío y el residuo se disolvió en MeOH (20 ml), se
cargó en un cartucho SCX de 20 g y se eluyó con MeOH (50 ml) seguido
de NH_{3} 2 M/MeOH (50 ml). Se evaporaron las fracciones
amoniacales y se secaron para dar el compuesto del título (D21) como
un aceite amarillo pálido (0,58 g). Electroatomización LCMS (+ve)
240 (MH^{+}). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,84 (3H, d, J =
6,4 Hz), 1,06 (3H, t, J = 7,2), 1,09 (3H, d, J = 6,4 Hz),
1,90-2,04 (4H, m), 2,19-2,29 (1H,
m), 2,50-3,29 (9H, m), 3,62-3,83
(1H, m), 4,17-4,29 (1H, m).
Descripción
22
Se calentó 4-bromobenzamida
(51,48 g) en N,N-dimetilacetamida dimetilacetal (165
ml) a 120ºC durante 2 h. Se dejó enfriar la solución durante la
noche y el producto cristalizó en forma de agujas de color amarillo
pálido, que se recogieron por filtración, se lavaron en el filtro
con éter dietílico y se secaron durante la noche a 40ºC al vacío
para dar el compuesto del título (D22) (57,84 g). ^{1}H RMN
\delta [DMSO-d6]: 2,26 (3H, s), 3,13 (3H, s),
3,14 (3H, s), 7,61 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,94 (2H, d, J = 8,6
Hz).
Descripción
23
Se trató
4-bromo-N-[(1-(dimetilamino)etilideno]benzamida
(puede prepararse tal como se describe en la Descripción 22) (57,8
g) con una solución de hidrocloruro de hidroxilamina (19,6 g) en
solución 1 M de NaOH (350 ml). Se añadieron dioxano (350 ml) y
ácido acético glacial (450 ml), y la solución resultante se agitó a
25ºC durante 30 min y a continuación a 90ºC durante 3 h. Después de
enfriar durante la noche, se recogió por filtración el producto
cristalino (agujas incoloras), se lavó con ácido acético acuoso
diluido y agua y se secó al vacío a 50ºC para dar el compuesto del
título (D23). La concentración del filtrado proporcionó una segunda
recolección de producto, espectroscopicamente idéntica a la primera,
que se recogió y se secó como anteriormente (46,1 g en total).
^{1}H RMN \delta [CDCl_{3}]: 2,48 (3H, s), 7,67 (2H, d, J =
8,4 Hz), 7,98 (2H, d, J = 8,4 Hz); (MH)^{+} = 239,
241.
Descripción
24
Hexahidro-1H-1,4-diazepina-1-carboxilato
de terc-butilo (Aldrich
51.138-2; 10,0 g) se disolvió en DCM (300 ml). Se
añadió ciclobutanona (7,5 ml) y se dejó agitar la reacción durante 5
min. A continuación se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (21,1
g) y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 16 h. La
mezcla de reacción se lavó con solución saturada de carbonato de
potasio (2 x 200 ml). Se secó (MgSO_{4}) la capa orgánica y se
evaporó para dar el compuesto del título (D24) como un aceite
transparente (11,3 g).
Descripción
25
Se disolvió
4-(ciclobutil)hexahidro-1H-1,4-diazepina-1-carboxilato
de terc-butilo (puede prepararse tal como se
describe en la Descripción 24) (11,3 g) en metanol (200 ml) y se
añadió HCl 4 N en dioxano (100 ml). Se agitó la reacción a
temperatura ambiente durante 3 h y a continuación se evaporó
conjuntamente en tolueno (3 x 50 ml) para dar el compuesto del
título (D25) como un sólido blanco (9,8 g). ^{1}H RMN \delta
(DMSO-d6): 11,95 (1H, s), 9,55 (1H, s), 9,64 (1H,
s), 3,78-3,08 (9H, m), 2,51-2,07
(6H, m), 1,80-1,51 (2H, m).
Descripción
26
Se añadió (bromometil)ciclopropano (2,86
ml) a una mezcla agitada de carbonato de potasio (7,4 g) y
1-piperazincarboxilato de
terc-butilo (5,0 g) en acetonitrilo (70 ml) y
se calentó la mezcla a reflujo durante 5 h. Se enfrió la mezcla, se
filtró y se evaporó el disolvente. Se disolvió el residuo en MeOH
(20 ml), se añadió a HCl 4 M en dioxano (20 ml) y se agitó la
solución durante 2,5 h a temperatura ambiente. Se filtró el
precipitado y se secó para dar el compuesto del título (D26) como
un blanco sólido (4,4 g). Electroatomización LCMS (+ve) 141
(MH^{+}).
Descripción
27
EDC (2,67 g), HOBT (0,94 g) y dihidrocloruro de
1-(ciclopropilmetil)piperazina (1,5 g) (puede prepararse tal
como se describe en la Descripción 26) se añadieron sucesivamente a
una solución agitada de ácido
(3S)-1-(terc-butoxicarbonil)-3-pirrolidíncarboxílico
(puede prepararse tal como se describe en la Descripción 4) (1,5 g)
en DMF (20 ml). Se añadió diisopropiletilamina (2,67 ml) y la
mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo argón
durante 3 h. Se eliminó la DMF por evaporación y se repartió el
residuo entre EtOAc/solución saturada de bicarbonato de sodio
(100:10 ml). Se secó (MgSO_{4}) la capa orgánica y se evaporó
para dar el compuesto del título (D27) como un aceite amarillo
pálido (1,83 g). Electroatomización LCMS (+ve) 338 (MH^{+}).
Descripción
28
Se añadió HCl 4 M en dioxano (20 ml) a una
solución de
(3S)-3-{[4-(ciclopropilmetil)-1-piperazinil]carbonil}-1-pirrolidincarboxilato
de terc-butilo (puede prepararse tal como se
describe en la Descripción 27) (1,83 g) en MeOH (10 ml) y la mezcla
se agitó durante 16 h bajo una atmósfera de argón y a continuación
se evaporó a sequedad. Se disolvió el residuo en MeOH (50 ml), se
cargó en un cartucho SCX de 20 g y se eluyó con MeOH (50 ml) seguido
de NH_{3} 2 M/MeOH (50 ml). Se evaporaron las fracciones
amoniacales para dar el compuesto del título (D28) como un aceite
amarillo pálido espeso (1,16 g). Electroatomización LCMS (+ve) 238
(MH^{+}). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta:
0,0-0,1 (2H, m), 0,39-,0,48 (2H, m),
0,70-0,81 (1H, m), 1,80-1,92 (2H,
m), 2,10-2,20 (3H, m), 2,36-2,42
(4H, m), 2,69-3,11 (5H, m),
3,43-3,57 (4H, m).
Descripción
29
Se trató ácido
1-(terc-butoxicarbonil)-3-pirrolidíncarboxílico
(6,6 g) en DMF anhidra (150 ml) con EDC (12,17 g) y HOBT (4,17 g).
La mezcla de reacción se agitó a continuación a temperatura ambiente
durante 20 min. Se añadió dihidrocloruro de
1-(ciclobutil)hexahidro-1H-1,4-diazepina
(puede prepararse tal como se describe en la Descripción 25) (6,66
g) a la solución agitada seguido de trietilamina (12,8 ml) y la
mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche.
La mezcla se vertió a continuación en agua (500 ml) y se extrajo
con EtOAc (2 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron
con agua (5 x 100 ml), se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron
para dar un aceite marrón (8,8 g). Electroatomización LCMS (+ve)
352 (MH^{+}).
Descripción
30
Método
A
Se trató
3-[(4-ciclobutilhexahidro-1H-1,4-diazepin-1-il)carbonil]-1-pirrolidin-carboxilato
de
(R,S)-1-terc-butilo
(puede prepararse tal como se describe en la Descripción 29) (1,7
g) en MeOH anhidro (30 ml) con HCl 4 N en dioxano (10 ml) y se
agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción
se concentró a sequedad para dar un aceite marrón (1,7 g) que se
disolvió en agua (5 ml) y se trató con K_{2}CO_{3} sólido en
exceso para liberar la base libre que se extrajo en EtOAc. Se
secaron (MgSO_{4}) los extractos orgánicos y se concentraron para
dar el compuesto del título (D30) como un residuo oleoso (1,08 g).
Electroatomización LCMS (+ve) 252 (MH^{+}).
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Método
B
Una solución de
3-[(4-ciclobutilhexahidro-1H-1,4-diazepin-1-il)carbonil]-1-pirrolidincarboxilato
de
(R,S)-1-terc-butilo
(puede prepararse tal como se describe en la Descripción 29) (8,8
g) en MeOH (200 ml), se trató con HCl 4 N en dioxano (40 ml) y a
continuación se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se
evaporó el disolvente para dar una goma marrón que se disolvió en
MeOH (60 ml) y se dividió en 3 alícuotas. Cada alícuota (20 ml) se
vertió en una columna SCX de 50 g que se lavó con MeOH (50 ml) y a
continuación se eluyó con solución amoniacal de MeOH 2 N (40 ml).
Las soluciones amoniacales se combinaron y se evaporaron a sequedad
para dar el compuesto del título (D30) (5,5 g) Electroatomización
LCMS (+ve) (252) (MH+).
Descripción
31
Se calentó a reflujo ácido
4-bromo-3-fluorobenzoico
(10,09 g) en cloruro de tionilo (100 ml) durante 4 h y a
continuación se dejó enfriar. La mezcla se evaporó al vacío y el
residuo se volvió a evaporar con DCM (2 x) para dar el cloruro del
ácido como un aceite marrón claro. Éste se añadió gota a gota a
amoniaco acuoso concentrado, enfriado con hielo y agitado
intensamente (100 ml) y el producto precipitado se recogió por
filtración, se lavó en el filtro con agua y se secó a 40ºC al vacío
para dar
4-bromo-3-fluorobenzamida
como un blanco sólido (9,13 g). Este material y
N,N-dimetilacetamida dimetilacetal (27 ml) se
calentaron conjuntamente a 120ºC durante 2 h. Se dejó enfriar la
reacción a temperatura ambiente y se evaporó el líquido al vacío
para dar una goma marrón que se repartió entre bicarbonato de sodio
acuoso saturado y EtOAc. Se lavó el extracto orgánico con agua y
salmuera, se secó y se evaporó para dar el producto intermedio de
acilamidina como una goma que solidificó al vacío, durante la noche
(12,3 g). Este producto intermedio de se trató con una solución de
hidrocloruro de hidroxilamina (4,16 g) en NaOH acuosa 1 M (74,2 ml),
dioxano (75 ml) y ácido acético glacial (95 ml). La mezcla de
reacción se agitó en primer lugar a temperatura ambiente durante 30
min, a continuación se calentó a 90ºC durante 3 h. Se filtró
enfriando una primera recolección de cristales y se secó al vacío a
50ºC para dar el compuesto del título (D31) (5,5 g). El filtrado
proporcionó una segunda recolección de cristales (2,1 g).
Electroatomización LCMS (+ve) 257 y 259 (MH^{+}).
Descripción
32
Se calentó a reflujo ácido
4-bromo-2-fluorobenzoico
(5,27 g) en cloruro de tionilo (50 ml) durante 4 h y a continuación
se dejó enfriar. Se evaporó la mezcla al vacío y el residuo se
volvió a evaporar con DCM (2 x) para dar el cloruro del ácido como
un aceite marrón claro. Éste se añadió gota a gota a amoniaco acuoso
concentrado (50 ml) enfriado con hielo y agitado intensamente y
cuando terminó la adición se agitó la mezcla durante 5 min y a
continuación se extrajo (3 x) con EtOAc. Los extractos orgánicos
combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron
(Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron para dar
4-bromo-2-fluorobenzamida
como un blanco sólido (4,72 g). Este material y
N,N-dimetilacetamida dimetilacetal (17 ml) se
calentaron conjuntamente a 120ºC durante 2 h. Se dejó enfriar la
reacción a temperatura ambiente y el líquido se evaporó al vacío
para dar una goma marrón que se repartió entre bicarbonato de sodio
acuoso saturado y EtOAc. Se lavó el extracto orgánico con agua y
salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó hasta una goma.
Ésta se purificó por cromatografía (gel de sílice, eluyente
hexano/EtOAc) para dar el producto intermedio de acilamidina como
una goma que solidificó al vacío (4,15 g). Se añadió hidrocloruro
de hidroxilamina (1,32 g) en solución 1 N de NaOH (23,5 ml),
seguido de dioxano (23,5 ml) a continuación AcOH (30 ml). La mezcla
de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, a
continuación se calentó a 90ºC durante 3 h. Se dejó enfriar la
reacción a temperatura ambiente y se vertió en agua. Se ajustó el
pH a ~9 mediante adición de NaHCO_{3} sólido y el producto
precipitado se recogió por filtración, se lavó en el filtro con agua
y se secó al vacío a 40ºC para dar el compuesto del título (D32)
como un sólido grisáceo-marrón (2,82 g).
Electroatomización LCMS (+ve) 257 y 259 (MH^{+}).
Descripción
33
Método
A
Se disolvió
hexahidro-1H-1,4-diazepina-1-carboxilato
de terc-butilo (que se puede adquirir en
Aldrich 51.138-2; 10,0 g) en DCM (200 ml). Se
añadió acetona (7,33 ml) y se dejó agitar la reacción durante 5 min.
A continuación se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (21,0 g) y
se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla
de reacción se lavó con solución saturada de carbonato de potasio (2
x 200 ml). Se secó la capa orgánica (sulfato de magnesio) y se
evaporó para dar el compuesto del título (D33) como un aceite
transparente (11,0 g).
Método
B
Hexahidro-1H-1,4-diazepina-1-carboxilato
de terc-butilo (que se puede adquirir en
Aldrich 51.138-2; 25,06 g) se disolvió en
acetonitrilo (250 ml). Se añadieron carbonato de potasio anhidro
(34,5 g) y 2-yodopropano (63 g, 37 ml) y la mezcla
se calentó a reflujo durante 18 h. Se filtró la mezcla enfriada y se
lavaron los sólidos con acetonitrilo. Se evaporaron los filtrados
combinados y el aceite residual se disolvió en éter dietílico, se
lavó con agua, solución de tiosulfato de sodio y salmuera, se secó
(Na_{2}SO_{4}) y se evaporó para dar el compuesto del título
(D33) como un aceite marrón claro (29,8 g).
Descripción
34
Se disolvió en metanol (200 ml)
4-(1-metiletil)hexahidro-1H-1,4-diazepina-1-carboxilato
de 1-terc-butilo (puede
prepararse tal como se describe en la Descripción 33) (11,0 g) y se
añadió HCl 4 N en dioxano (100 ml). La reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 2 h y a continuación se evaporó para
dar el compuesto del título (D34) como un sólido blanco (9,6 g).
^{1}H RMN \delta (CDCl_{3}): 11,35 (1H, s), 10,22 (1H, s),
9,72 (1H, s), 4,15-3,52 (9H, m),
2,83-2,40 (2H, m), 1,47 (6H, d, J = 6,24 Hz).
Descripción
35
Se añadieron sucesivamente EDC (3,57 g), HOAT
(0,1 g) y dihidrocloruro de
1-(1-metiletil)hexahidro-1H-1,4-diazepina
(puede prepararse tal como se describe en la Descripción 34) (2,0
g) a una solución agitada de ácido
1-(terc-butoxicarbonil)-3-pirrolidíncarboxílico
(2,0 g) en DMF (80 ml). Se añadió diisopropiletilamina (4,06 ml) y
la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo argón
durante 3 h. Se añadió solución saturada de bicarbonato de sodio
(100 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc (100 ml x 3). Los
extractos orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}), se
evaporaron y el residuo se purificó por cromatografía de flash [gel
de sílice, 0 a 10% de MeOH (que contenía 0,88 de solución amoniacal
al 10%)/DCM]. Se evaporaron las fracciones puras para dar el
compuesto del título (D35) como un blanco sólido (1,55 g).
Electroatomización LCMS (+ve) 362 (MNa^{+}).
Descripción
36
Se añadió HCl 4 M en dioxano (10 ml) a una
solución de
3-{[4-(1-metiletil)-hexahidro-1H-1,4-diazepin-1-il]carbonil}-1-pirrolidincarboxilato
de (R,S)-terc-butilo (puede
prepararse tal como se describe en la Descripción 35) (1,52 g) en
MeOH (10 ml) y la mezcla se agitó durante 2 h bajo una atmósfera de
argón. A continuación se evaporó a sequedad la mezcla de reacción,
se basificó el residuo con solución saturada de carbonato de potasio
(10 ml) y se extrajo con DCM (3 x 50 ml). Se secaron
(Na_{2}SO_{4}) los extractos orgánicos combinados y se
evaporaron para dar el compuesto del título (D36) como un aceite
incoloro (0,78 g). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,99 (6H, d, J
= 6,5 Hz), 1,77-2,05 (4H, m),
2,52-3,12 (11H, m), 3,52-3,62 (4H,
m).
Descripción
37
Se preparó el compuesto del título (D37)
utilizando un procedimiento análogo al descrito en las Descripciones
1 a 4 del (S)-3-pirrolidinol
(Lancaster 19498). Electroatomización LCMS (-ve) 214
(M-H). ^{1}H RMN (DMSO-d6)
\delta 1,39 (9H, s), 1,91-2,05 (2H, m),
2,99-3,06 (1H, m),
3,22-3,41(4H, m), 12,48 (1H, s a).
Descripción
38
Se preparó el compuesto del título (D38)
utilizando un procedimiento análogo al descrito en las Descripciones
5 y 6 del ácido
(3R)-1-(terc-butoxicarbonil)-3-pirrolidíncarboxílico
(puede prepararse tal como se describe en la Descripción 37) y
dihidrocloruro de
1-ciclobutilhexahidro-1H-1,4-diazepina
(puede prepararse tal como se describe en la Descripción 25).
Electroatomización LCMS (+ve) 252 (MH^{+}).
Descripción
39
Método
A
EDC (4,5 g), HOBT (1,6 g) y dihidrocloruro de
1-(1-metiletil)hexahidro-1H-1,4-diazepina
(puede prepararse tal como se describe en la Descripción 34) (2,5
g) se añadieron sucesivamente a una solución agitada de ácido
(3S)-1-(terc-butoxicarbonil)-3-pirrolidíncarboxílico
(puede prepararse tal como se describe en la Descripción 4) (2,5 g)
en DMF (25 ml). Se añadió diisopropiletilamina (4,45 ml) y la mezcla
de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo argón durante 2 h.
Se eliminó la DMF por evaporación y el residuo se repartió entre
EtOAc/solución saturada de bicarbonato de sodio (100:50 ml). Se
separaron las capas y se extrajo la capa acuosa con EtOAc (100 ml).
Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}), se
evaporaron y el residuo se purificó por cromatografía de flash [gel
de sílice, 0 a 10% de MeOH (que contenía 0,88 de solución amoniacal
al 10%)/DCM]. Las fracciones límpidas se evaporaron para dar el
compuesto del título (D39) como un aceite amarillo pálido (2,2 g).
Electroatomización LCMS (+ve) 362 (MNa+).
Método
B
Dihidrocloruro de
1-(1-metiletil)hexahidro-1H-1,4-diazepina
(puede prepararse tal como se describe en la Descripción 34) (15 g)
y diisopropiletilamina (26,8 ml) se añadieron sucesivamente a una
mezcla de ácido
(3S)-1-(terc-butoxicarbonil)-3-pirrolidíncarboxílico
(puede prepararse tal como se describe en la Descripción 4) (15 g),
EDC (26,7 g) y HOBT (9,4 g) en DMF (150 ml) y la reacción se agitó
durante 16 h. Se evaporó la DMF y el residuo se repartió entre
EtOAc/solución saturada de bicarbonato de sodio (500:150 ml). Se
separaron las capas y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (4 x 350
ml). Se secaron (MgSO_{4}) las capas orgánicas combinadas y se
evaporaron para dar el compuesto del título (D39) como un aceite
naranja (21,5 g). Electroatomización LCMS (+ve) 362 (MNa+).
Descripción
40
Método
A
Se añadió HCl 4 M en dioxano (10 ml) a una
solución de
3-{[4-(1-metiletil)hexahidro-1H-1,4-diazepin-1-il]carbonil}-1-pirrolidincarboxilato
de (3S)-1,1-dimetiletilo (puede
prepararse tal como se describe en la Descripción 39) (2,2 g) en
MeOH (10 ml) y la mezcla se agitó durante 2 h bajo una atmósfera de
argón. Se evaporó el disolvente, se disolvió el residuo en MeOH (30
ml) y se dividió en 3 alícuotas. Cada alícuota se cargó en un
cartucho SCX de 10 g que se eluyó con MeOH (50 ml) seguido de
NH_{3} 2 M/MeOH (50 ml). Se evaporaron las fracciones amoniacales
para dar el compuesto del título (D40) como un aceite naranja
pálido (1,33 g). Electroatomización LCMS (+ve) 240 (MH^{+}).
Método
B
Se añadió HCl 4 M en dioxano (60 ml) a una
solución de
3-{[4-(1-metiletil)hexahidro-1H-1,4-diazepin-1-il]carbonil}-1-pirrolidincarboxilato
de (3S)-1,1-dimetiletilo (puede
prepararse tal como se describe en la Descripción 39) (21,5 g) en
MeOH (60 ml) y la mezcla se agitó durante 1 h bajo una atmósfera de
argón. Se evaporó el disolvente y se repartió el residuo entre
DCM/solución saturada de carbonato de potasio (400:100 ml). Se
separaron las capas y la capa acuosa se extrajo con DCM (5 x 200
ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se
evaporaron para dar el compuesto del título (D40) como un aceite
naranja (9,97 g). Electroatomización LCMS (+ve) 240 (MH^{+}).
Descripción
41
Se preparó el compuesto del título a partir de
ácido
(3R)-1-(terc-butoxicarbonil)-3-pirrolidíncarboxílico
(puede prepararse tal como se describe en la Descripción 37) y
1-(1-metiletil)piperazina (que se puede
adquirir en Chess 1214) utilizando un procedimiento análogo al
descrito en la Descripciones 5 y 6. Electroatomización LCMS (+ve)
226 (MH+) ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,05 (6H,d, J = 6,4 Hz),
1,92-2,03 (3H, m), 2,47-2,52 (4H,
m), 2,67-2,93 (3H, m), 3,04-3,13
(2H, m), 3,18-3,22 (1H, m),
3,52-3,55 (2H, m), 3,61-3,64 (2H,
m).
Descripción
42
Se preparó el compuesto del título a partir del
ácido
(3R)-1-(terc-butoxicarbonil)-3-pirrolidíncarboxílico
(puede prepararse tal como se describe en la Descripción 37) y
dihidrocloruro de 1-ciclobutilpiperazina (puede
prepararse tal como se describe en la Descripción 8) utilizando un
procedimiento análogo al descrito en las Descripciones 9 y 10.
Electroatomización LCMS (+ve) 238 (MH^{+}). ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta 1,61-2,10 (9H, m),
2,27-2,32 (4H, m), 2,68-3,20 (6H,
m), 3,52-3,55 (2H, m), 3,62-3,65
(2H, m).
Descripción
43
Método
A
Se calentaron conjuntamente bromuro de
4-bromofenacilo (21,3 g) y acetamida (11,31 g) en un
baño de aceite a 130ºC bajo argón. Después de 2,5 h se dejó enfriar
la mezcla de reacción y se repartió entre agua y éter dietílico. Se
lavó la fase orgánica con NaOH acuoso (0,5 M), HCl acuoso (0,5 M) y
salmuera (100 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó para dar
un sólido marrón que se recristalizó en hexanos y se secó en una
estufa de vacío durante la noche a 60ºC para dar el compuesto del
título (D43) como un sólido naranja (4,1 g). Electroatomización
LCMS (+ve) 238 y 240 (MH^{+}).
Método
B
Se calentó a reflujo durante 2,5 h una solución
de bromuro de 4-bromofenacilo (12,7 g) y
acetonitrilo (6,8 g) en NMP (40 ml). La reacción se enfrió a
temperatura ambiente, se diluyó con 300 ml de éter, se lavó con
NaOH 1 M (50 ml), HCl 2 M (50 ml) y salmuera (50 ml), se secó
(MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se recristalizó en hexano
para dar un sólido naranja que se purificó más por cromatografía en
sílice (sistema FM(II), 100 g), eluyendo con un gradiente de
0 a 35% de acetato de etilo en pentano. Se evaporaron las fracciones
límpidas para dar el compuesto del título (D43) como un sólido
amarillo pálido (4,1 g). Electroatomización LCMS (+ve) 238 y 240
(MH+).
Descripción
44
Se disolvieron en EtOH (250 ml)
4-bromofenilcarbonitrilo (10,2 g), hidrocloruro de
hidroxilamina (7,8 g) y trietilamina (11,3 g) y la mezcla de
reacción se calentó a reflujo durante 3 h, tras lo cual se evaporó
para formar un precipitado blanco de la amidoxima deseada, el cual
se filtró y se lavó con agua (25 ml). El filtrado se extrajo en
EtOAc (2\times25 ml) y los extractos orgánicos combinados se
secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron para dar una segunda
recolección del compuesto del título (D44) (rendimiento combinado =
11,1 g). Electroatomización LCMS (+ve) 215 y 217 (MH^{+}).
Descripción
45
Se puso en suspensión
4-bromo-N-hidroxibencencarboximidamida
(D44) en anhídrido acético y se calentó a 100ºC durante 4 h, a
continuación a 120ºC durante 3 h. Después de enfriar se evaporó la
mezcla de reacción para dar un sólido marrón. Éste se repartió
entre bicarbonato de sodio acuoso saturado y EtOAc. Se lavó la fase
orgánica con salmuera saturada, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se
evaporó para dar un sólido amarillo. Se purificó el producto en
bruto por cromatografía en columna (gel de sílice, gradiente 10 a
100% de EtOAc en hexanos) para dar el compuesto del título (D45)
como un sólido blanco (6,2 g). Electroatomización LCMS (+ve) 239 y
241 (MH^{+}).
Descripción
46
Se añadió ácido trifluorometansulfónico (6,6 ml)
a un matraz que contenía diacetato de yodobenceno (12,2 g) y MeCN
(200 ml) a temperatura ambiente. Después de 25 min se añadió una
solución de 4'-bromoacetofenona (5 g) en MeCN (50
ml) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 6 h. Se dejó
enfriar la reacción a temperatura ambiente antes de evaporar el
disolvente y el residuo se repartió entre bicarbonato de sodio
acuoso saturado (150 ml) y EtOAc (150 ml). La fase orgánica se lavó
con salmuera saturada (150 ml), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó
para dar un sólido naranja. Se purificó el producto en bruto por
cromatografía en columna (gel de sílice, 50% de EtOAc en hexanos)
para dar el compuesto del título (D46) como un sólido amarillo
pálido (3,5 g). Electroatomización LCMS (+ve) 238 y 240
(MH^{+}).
Descripción
47
Se agitó una mezcla de fluoruro de potasio (1,77
g) y yoduro cuproso (5,79 g) y se calentó conjuntamente utilizando
a cañón térmico al vacío (~1 mm) durante 20 min. Después de enfriar,
se añadieron dimetilformamida (20 ml) y
N-metilpirrolidinona (20 ml) seguido de
(trifluorometil)trimetilsilano (4,1 ml) y
5-bromo-2-yodopirimidina
(6,5 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 h y a
continuación la solución marrón se vertió en solución amoniacal 6
N. Se extrajo el producto en acetato de etilo y los extractos se
lavaron con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y
salmuera y a continuación se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se
evaporaron. La cromatografía sobre gel de sílice (elución con 20 al
50% de diclorometano en pentano) dio el compuesto del título (D47)
como un sólido blanco (2,4 g). 1H RMN (CDCl_{3}): 8,97 (2H,
s).
Descripción
48
Se añadió
N-hidroxietanimidamida (2,58 g) a una
suspensión de NaH (dispersión al 60% en aceite mineral, 1,44 g) en
THF (100 ml) y la mezcla se agitó durante 10 min a temperatura
ambiente seguido de 50 min a 50ºC. Se añadió
3-bromobenzoato de metilo (5 g) en THF (100 ml) y la
mezcla se calentó a reflujo durante 1 h. Se dejó enfriar la
reacción, se vertió en agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 100
ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (2 x 20 ml) y
salmuera (20 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron. El
residuo sólido se recristalizó en hexano para dar el compuesto del
título (D48) como agujas blancas (3,08 g).Electroatomización LCMS
(+ve) 239, 241 (MH^{+}) ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 2,47
(3H,s), 7,41 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,72 (1H, m), 8,05 (1H, m) y 8,28
(1H, t, J = 1,6 Hz).
Descripción
49
Se calentaron a reflujo en EtOH (10 ml)
propionitrilo (7,7 g) e hidroxilamina (50% acuosa, 4,3 ml) durante
18,5 h La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente
antes de extraer en DCM (25 ml). Se lavó la fase orgánica con
salmuera saturada (50 ml), agua (25 ml), se secó (MgSO_{4}) y se
evaporó. El análisis de la mezcla en bruto indicó aproximadamente
un 30% de conversión. Se añadieron más hidroxilamina (10 ml) y EtOH
(5 ml) y la mezcla de reacción se calentó durante 7 h más a 90ºC.
Tras enfriamiento y extracción en DCM (25 ml) como anteriormente,
se lavó de nuevo la fase orgánica con salmuera saturada (50 ml) y
agua (25 ml), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó para dar la
amidoxima en bruto como un aceite. Ésta se combinó con ácido
4-bromobenzoico (2,2 g), EDC (2,2 g) y HOBt (1,47 g)
en DMF (25 ml) y se añadió base de Hunig (7 ml). Se agitó la mezcla
de reacción durante 4 h. La mezcla de reacción a continuación se
dividió en dos alícuotas que se calentaron cada una en el reactor
de microondas a 180ºC durante 20 min. Se combinaron las dos mezclas
en bruto y se evaporó la DMF. Se purificó el oxadiazol en bruto por
cromatografía de flash [gel de sílice, 0 al 20% de EtOAc/pentano].
Se evaporaron las fracciones límpidas para dar el compuesto del
título (D49) como un sólido amarillo (1,5 g). Electroatomización
LCMS (+ve) 253/255 (MH^{+}). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
1.39 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,83 (2H, q, J = 7,6 Hz), 7,65 (2H, d, J =
8,0 Hz) y 7,97 (2H, d, J = 8,0 Hz).
Descripción
50
Se calentó a reflujo
5-bromo-2-piridíncarbonitrilo
(15 g) en ácido clorhídrico concentrado (200 ml) durante 6 horas.
Al enfriar en un baño con hielo el producto cristalizó en forma de
agujas blancas que se filtraron y se lavó con agua con hielo y se
secaron en una estufa al vacío para dar el compuesto del título
(D50) (11 g). Electroatomización LCMS (+ve) 202 y 204 (MH+).
Descripción
51
Ácido
5-bromo-2-piridíncarboxílico
(puede prepararse tal como se describe en la Descripción 50; 4,5 g)
y carbonildiimidazol (3,97 g) en THF (40 ml) se calentaron a la
temperatura de reflujo durante 90 minutos seguido de la adición de
oxima de acetamida (4,95 g). La mezcla de reacción se dejó que
continuara a reflujo durante la noche. Tras enfriamiento a
temperatura ambiente la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se
lavó con agua (2 x), NaOH 2 M (2 x), agua (2 x) seguido de salmuera
(2 x). La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró para
dar un sólido amarillo pálido que se recristalizó en una mezcla
caliente de etanol y metanol para dar el compuesto del título (D51)
como cristales incoloros (4,4 g). Electroatomización LCMS (+ve) 240
y 242 ( MH+).
Descripción
52
Se calentó 2,4-difluorobenzamida
(19,98 g) en N,N-dimetilacetamida dimetilacetal (82
ml) a 120ºC durante 2 horas y se dejó enfriar durante la noche. La
mezcla de reacción en bruto se diluyó con agua (500 ml) y se
extrajo con EtOAc (2 x 200 ml). La capa de EtOAc se secó
(MgSO_{4}), se filtró y se evaporó (se arrastró con vapor) para
dar un aceite. El residuo se absorbió en sílice (100 g) y se
purificó por cromatografía de sílice (en una columna de tamaño E),
eluyendo con un gradient del 10 al 100% de EtOAc en hexano. Se
combinaron las fracciones puras y se arrastraron con vapor para dar
el compuesto del título (D52) (24 g). Electroatomización LCMS (+ve)
227 (MH+).
Descripción
53
A una mezcla agitada de hidrocloruro de
hidroxilamina (9,9 g) y NaOH 1 N (140 ml) se añadió sucesivamente
N-[1-(dimetilamino)etilideno]-2,4-difluorobenzamida
(puede prepararse tal como se describe en la Descripción 52; 23 g),
ácido acético (170 ml) y dioxano (140 ml). La mezcla se agitó
durante 20 minutos a temperatura ambiente y a continuación se
calentó a reflujo durante 3 horas. Tras el enfriamiento la mezcla de
reacción en bruto se vertió en agua (1litro) y se ajustó a pH 9 con
NaHCO_{3}. La mezcla se filtró y el residuo se diluyó con EtOAc
(1 litro). La capa de EtOAc se filtró y el filtrado se evaporó a
sequedad para dar el compuesto del título como un sólido marrón
claro (11,2 g). Electroatomización LCMS (+ve) 197 (MH+).
\newpage
Descripción
54
Una mezcla de 4-metilimidazol
(1,642 g), 4-bromoyodobenceno (5,658 g), carbonato
de cesio (13,70 g), yoduro cuproso (0,192 g) y
trans-N,N-dimetil-1,2-ciclohexanodiamina
(0,579 g) en DMF (10 ml) se añadió a un miniclave Buchi (25 ml)
según el método de Buchwald et al. (Journal of Organic
Chemistry, 2004, 69: 5578). Los reactivos se añadieron bajo una
corriente suave de argón. Se selló a continuación el tubo y la
mezcla se calentó a 110ºC durante 18 a 20 h. Tras el enfriamiento,
la mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo (3 x) con
acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con agua (2 x)
y salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron para dar un
semisólido marrón claro. Éste se filtró a través de SiO_{2},
eluyendo con 0-80-100% de EtOAc en
hexano. El sólido marrón claro resultante se recristalizó en
hexano/tolueno. El producto, que se obtuvo en forma de agujas de
color amarillo claro (2,086 g), consistentes en una mezcla de
4-(4-metilimidazol-1-il)yodobenceno
y
4-(4-metilimidazol-1-il)bromobenceno
(D54) tal como se pone de manifiesto por los datos espectroscópicos.
^{1}H RMN \delta (CDCl_{3}): 2,30 (3H, s), 6,97 (1H, s), 7,12
(2H, d, J = 8,8 Hz, compuesto de yodo), 7,24 (2H, d, J = 8,4 Hz,
compuesto de bromo), 7,59 (2H, d, J = 8,8 Hz, compuesto de bromo),
7,73 (1H, s), 7,78 (2H, d, J = 8,8 Hz, compuesto de yodo);
Electroatomización LCMS (+ve) (MH^{+}) 237/239 (R_{t} = 1,47
min., 34%, compuesto de bromo), 285 (R_{t} = 1,57 min., 66%,
compuesto de yodo).
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción
55
A una solución agitada de acetamidoxima (28,0 g;
sólo partialmente soluble al principio) enfriada con hielo y
trietilamina (42,1 g) en THF (950 ml) bajo una atmósfera de argón,
se añadió una solución de cloruro de
4-fluorobenzoilo (60,0 g) en THF (350 ml), gota a
gota, durante 56 min. A continuación se eliminó el baño
refrigerante y la suspensión resultante se agitó durante 57 min. Se
añadió DBU (115,1 g) con bastante rapidez desde un embudo de
adición, que se lavó a continuación con THF (50 ml). La mezcla
agitada se calentó a 63ºC durante 16 h y a continuación se dejó
enfriar a temperatura ambiente. Se filtró el precipitado sólido, se
lavó en el filtro con THF y descartó. El filtrado combinado se
concentró al vacío y el material resultante se repartió entre HCl 2
M (1,0 l) y Et_{2}O (0,5 l). Se separaron las capas y la capa
acuosa ácida se volvió a extraer dos veces con éter dietílico (0,5
l). Los combinados extractos en éter se lavaron sucesivamente con
agua (0,5 l), NaHCO_{3} sat., agua (0,5 l) y salmuera; se secaron
(MgSO_{4}) y se evaporaron para dar un sólido blanco (51,7 g).
Éstos se combinaron con otro lote preparado similarmente a partir de
cantidades idénticas de los materiales de partida (56 g de peso en
bruto) y los lotes combinados se recristalizaron en una mezcla
50:50 de agua/ácido acético glacial (700 ml), proporcionando el
producto del título (D55) en forma de agujas blancas que se
recogieron por filtración, se lavaron en el filtro con 50:50 de
agua/ácido acético glacial (220 ml) y se secaron a 39ºC al vacío,
sobre perlas de KOH durante 48 h para dar el producto seco (D55)
(81,65 g) ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 2,47 (3H, s), 7,22 (2H, m), 8,13
(2H, m); Electroatomización LCMS (+ve) 179 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción
56
Se añadieron sucesivamente EDC (0,696 g), HOBT
(0,23 g), 1-etilpiperazina (0,2 g) y trietilamina
(0,25 ml) a una solución agitada de ácido (3
S)-1-(terc-butoxicarbonil-3-pirrolidíncarboxílico
(0,38 g) (puede prepararse tal como se describe en la Descripción
4) en DMF (20 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua
(30 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml). Las capas combinadas de
EtOAc se lavaron con agua (8 x 30 ml) y a continuación se secaron
(MgSO_{4}) y se evaporaron para dar el compuesto del título (D56)
como un aceite (0,11 g).
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción
57
Se añadió HCl 4 N en dioxano (3 ml) a una
solución de
(3S)-3-[(4-etil-1-piperazinil)carbonil]-1-pirrolidincarboxilato
de 1,1-dimetiletilo (puede prepararse tal como se
describe en D56) (0,11 g) en MeOH (3 ml). La mezcla de reacción se
dejó reposar a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente
se eliminó para dar un aceite que se basificó en agua (3 ml) y
carbonato de potasio sólido. El aceite obtenido se extrajo a
continuación en DCM (3 x 15 ml). Los extractos orgánicos combinados
se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron para dar el compuesto del
título (D57) como un aceite (52 mg). ^{1}H RMN
(metanol-d4): \delta 1,33-1,55
(3H, t), 2,0-2,49 (2H, m),
2,97-3,27 (4H, m), 3,3-3,45 (4H, m),
3,54-3,78 (5H, m), 4,25-4,37 (1H,
m), 4,65-4,75 (1H, m).
Se añadió
5-bromo-2-(trifluorometil)piridina
(puede prepararse tal como se describe en Cottet y Schlosser,
Eur. J. Org. Chem., 2002, 327) (0,242 g) a una solución
agitada de tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0)
(0,055 g) y
2-diciclohexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenilo
(0,07 g) en DME bajo argón a temperatura ambiente. Se añadieron
sucesivamente fosfato de potasio (0,377 g) y
1-(1-metiletil)-4-[(3S)-3-pirrolidinilcarbonil]piperazina
(puede prepararse tal como se describe en la Descripción 6) (0,2 g
en DME) hasta llevar al volumen total de DME a 5 ml y la mezcla se
calentó a 75ºC durante 4 h bajo argón. Se diluyó a continuación la
mezcla con MeOH, se cargó en un cartucho SCX de 10 g y se eluyó con
MeOH seguido de NH_{3} 2 M/MeOH. Las fracciones amoniacales se
recogieron y se evaporaron y el residuo se purificó en una columna
de cromatografía en sílice eluyendo con 0 a 10% de MeOH (que
contenía 0,88 de solución amoniacal al 10%)/DCM. Las fracciones
puras se cristalizaron en EtOAc para dar el compuesto del título
(E1) como cristales de color amarillo pálido (0,109 g).
Electroatomización LCMS (+ve) 371 (MH^{+}). ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta 1,05 (6H, d, J = 6,8 Hz),
2,23-2,37 (2H, m), 2,50-2,57 (4H,
m), 2,71-2,78 (1H, m), 3,38-3,68
(9H, m), 6,82 (1H, dd, J = 8,8, 2,8 Hz), 7,47 (1H, d, J = 8,8 Hz),
8,01 (1H, d, J = 2,8 Hz).
Se añadió 4-bromoacetofenona
(0,213 g) a una solución agitada de
tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (0,055 g) y
2-diciclohexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenilo
(0,07 g) en DME bajo argón a temperatura ambiente. Se añadieron
sucesivamente fosfato de potasio (0,377 g) y
1-(1-metiletil)-4-[(3S)-3-pirrolidinilcarbonil]piperazina
(puede prepararse tal como se describe en la Descripción 6) (0,2 g
en DME) hasta llevar el volumen total de DME a 5 ml y la mezcla se
calentó a 75ºC durante 4 h bajo argón. La mezcla se diluyó a
continuación con MeOH, se cargó en un cartucho SCX de 10 g y se
eluyó con MeOH seguido de NH_{3} 2 M/MeOH. Se recogieron las
fracciones amoniacales y se evaporaron y el residuo se purificó en
una columna de cromatografía en sílice (sistema FM(II))
eluyendo con 0 a 10% de MeOH (que contenía 0,88 de solución
amoniacal al 10%)/DCM. El residuo se disgregó con éter dietílico y
se cristalizó en acetato de etilo para dar el compuesto del título
(E2) como cristales de color amarillo pálido (0,109 g).
Electroatomización LCMS (+ve) 344 (MH^{+}). ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta 1,05 (6H, d, J = 6,8 Hz),
2,21-2,38 (2H, m), 2,49 (3H, s),
2,50-2,57 (4H, m), 2,70-2,76 (1H,
m), 3,37-3,68 (9H, m), 6,52 (2H, d, J = 8,8 Hz),
7,87 (2H, d, J = 8,8 Hz).
Se añadió
5-(4-bromofenil)-3-metil-1,2,4-oxadiazol
(puede prepararse tal como se describe en la Descripción 23) (0,255
g) a una solución agitada de
tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (0,055 g) y
2-diciclohexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenilo
(0,07 g) en DME (4 ml) bajo argón a temperatura ambiente. Se
añadieron sucesivamente fosfato de potasio (0,377 g) y
1-(1-metiletil)-4-[(3S)-3-pirrolidinilcarbonil]piperazina
(puede prepararse tal como se describe en la Descripción 6) (0,2 g
en 1 ml de DME) y la mezcla se calentó a 75ºC durante 4 h. La mezcla
se diluyó a continuación con MeOH, se cargó en un cartucho SCX de
10 g y se eluyó con MeOH (70 ml) seguido de NH_{3} 2 M/MeOH (70
ml). Las fracciones amoniacales se recogieron y se evaporaron y el
residuo se purificó por cromatografía de flash [gel de sílice, 0 a
10% de MeOH (que contenía 0,88 de solución amoniacal al 10%)/DCM].
Las fracciones puras se evaporaron y el residuo se disgregó con
éter dietílico para dar el compuesto del título (E3) como un sólido
blanco (0,085 g). Electroatomización LCMS (+ve) 384 (MH^{+}).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,06 (6H, d, J = 6,8 Hz),
2,21-2,39 (2H, m), 2,42 (3H, s),
2,50-2,56 (4H, m), 2,70-2,77 (1H,
m), 3,38-3,68 (9H, m), 6,59 (2H, d, J = 8,8 Hz),
7,95 (2H, d, J = 8,8 Hz).
Ejemplo
3A
Se añadió
5-(4-bromofenil)-3-metil-1,2,4-oxadiazol
(puede prepararse tal como se describe en la Descripción 23) (1,55
g) a una solución agitada de
tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (0,124 g) y
2-diciclohexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenilo
(0,16 g) en DME (10 ml) bajo argón a temperatura ambiente. Se
añadieron sucesivamente fosfato de potasio (2,3 g) y
1-(1-metiletil)-4-[(3S)-3-pirrolidinilcarbonil]piperazina
(puede prepararse tal como se describe en la Descripción 6) (1,22 g
en 10 ml de DME) y la mezcla se calentó a 75ºC. Se añadieron más
fracciones de tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0)
(0,124 g) y
2-diciclohexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenilo
(0,16 g) a la reacción después de 1,5 h y de 4,5 h de
calentamiento. Tras 16 h la mezcla se dejó enfriar, se filtró a
través de una almohadilla de celite y se lavó la almohadilla con
MeOH. Se evaporó el disolvente y el residuo se purificó por
cromatografía de flash [gel de sílice, gradiente de elución: DCM/0 a
5% amoniaco 2 M en MeOH]. Las fracciones puras se evaporaron y el
residuo se disgregó con éter dietílico. Se disolvió a continuación
la base libre en un volumen mínimo de EtOAc y se añadió HCl 1M/éter
dietílico (4 ml). Se eliminaron los disolventes y se volvió a
evaporar el residuo en acetona (x 3). A continuación se disolvió el
residuo en un volumen mínimo de etanol caliente y la solución
caliente se filtró rápidamente. Se dejó cristalizar el producto en
solución, se filtró y se lavó con etanol frío. Se recristalizó a
continuación el producto en etanol caliente siguiendo el mismo
procedimiento para dar el compuesto del título (E3A) como un sólido
incoloro y cristalino. Electroatomización LCMS (+ve) 384
(MH^{+}). ^{1}H RMN (DMSO-d6) \delta 1,29 (6H,
d, J = 6,4 Hz), 2,10-2,25 (2H, m), 2,34 (3H, s),
2,93 (1H, m), 3,05-3,16 (2H, m),
3,33-3,67 (9H, m), 4,25 (1H, m), 4,52 (1H, m), 6,70
(2H, d, J = 8,8 Hz), 7,86 (2H, d, J = 8,8 Hz) y 10,75 (1H, s a).
Exceso enantiomérico = 99,8% (Chiralcel OJ (250 x 4,6 mm, tamaño de
partícula 10 micras); Heptano:Etanol 50:50 v/v; isocrático durante
25 min at 1 ml/min). Tiempo de retención del componente principal =
19,4 min, componente menor = 12,0 min.
Se añadió
5-bromo-2-(trifluorometil)piridina
(puede prepararse tal como se describe en Cottet y Schlosser,
Eur. J. Org. Chem., 2002, 327) (0,171 g) a una solución
agitada de tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0)
(0,055 g) y
2-diciclohexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenilo
(0,07 g) en DME bajo argón a temperatura ambiente. Se añadieron
sucesivamente fosfato de potasio (0,267 g) y
(2S)-1-(1-metiletil)-2-metil-4-[(3S)-3-pirrolidinilcarbonil]piperazina
(puede prepararse tal como se describe en la Descripción 21) (0,15
g en DME) para llevar el volumen total de DME hasta 4 ml y la
mezcla se calentó a 75ºC durante 4 h bajo argón. A continuación se
diluyó la mezcla con MeOH, se cargó en un cartucho SCX de 10 g y se
eluyó con MeOH seguido de NH_{3} 2 M/MeOH. Las fracciones
amoniacales se recogieron y se evaporaron y el residuo se purificó
en columna de cromatografía en sílice (sistema FM(II))
eluyendo con 0 a 10% de MeOH (que contenía 0,88 de solución
amoniacal al 10%)/DCM]. El residuo se disgregó con éter y se secó
para dar el compuesto del título (E4) como un sólido blanco (0,035
g). Electroatomización LCMS (+ve) 385 (MH^{+}). ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta 0,89 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,08 (3H, dd, J =
14,4, 6,4 Hz), 1,13 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,22-2,36
(3H, m), 2,54-3,08 (3H, m),
3,20-3,81 (8H, m), 4,21-4,31 (1H,
m), 6,82 (1H, dd, J = 8,8, 2,4 Hz), 7,47 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,02
(1H, d, J = 2,4 Hz).
Método
A
Se añadió 4-bromoacetofenona
(0,151 g) a una solución agitada de
tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (0,055 g) y
2-diciclohexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenilo
(0,07 g) en DME bajo argón a temperatura ambiente. Se añadieron
sucesivamente fosfato de potasio (0,267 g) y
(2S)-1-(1-metiletil)-2-metil-4-[(3S)-3-pirrolidinilcarbonil]piperazina
(puede prepararse tal como se describe en la Descripción 21) (0,15
g en DME) para llevar el volumen total de DME a 4 ml y la mezcla se
calentó a 75ºC durante 4 h bajo argón. La mezcla se diluyó a
continuación con MeOH, se cargó en un cartucho SCX de 10 g y se
eluyó con MeOH seguido de NH_{3} 2 M/MeOH. Las fracciones
amoniacales se recogieron y se evaporaron y el residuo se purificó
en una columna de cromatografía en sílice (sistema FM(II))
eluyendo con 0 a 10% de MeOH (que contenía 0,88 de solución
amoniacal al 10%)/DCM. Las fracciones puras se disgregaron con éter
y se secaron para dar el compuesto del título (E5) como un sólido
amarillo pálido (0,055 g). Electroatomización LCMS (+ve) 358
(MH^{+}). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,89 (3H, dd, J = 6,4,
3,2 Hz), 1,08 (3H, dd, J = 14,0, 6,0 Hz), 1,12 (3H, d, J = 6,8 Hz),
2,21-2,38 (3H, m), 2,50 (3H, s),
2,52-3,08 (3H, m), 3,21-3,81 (8H,
m), 4,22-4,31 (1H, m), 6,52 (2H, d, J = 8,0 Hz),
7,86 (2H, d, J = 8,0 Hz).
Método
B
Se disolvió 4-bromoacetofenona
(0,167 g) en DME (2 ml). Se añadieron
tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (0,055 g) y
2-diciclohexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenilo
(0,072 g) y la mezcla se agitó brevemente antes de la adición de
(2S)-1-(1-metiletil)-2-metil-4-[(3S)-3-pirrolidinilcarbonil]piperazina
(puede prepararse tal como se describe en la Descripción 21) (0,2
g) en DME (2 ml). A continuación se añadió fosfato de potasio
(0,365 g) y la reacción se calentó a 80ºC durante 6 h bajo argón.
Tras el enfriamiento, la mezcla de reacción se filtró y se diluyó
con MeOH (20 ml). La solución se cargó en un cartucho SCX de 10 g y
se eluyó con MeOH (50 ml) seguido de NH_{3} 2 M/MeOH (50 ml). Las
fracciones amoniacales se recogieron y se arrastraron con vapor. El
residuo se dividió en dos porciones y se purificó en dos columnas de
sílice 12 M. Las columnas se introdujeron en Biotage SP1 eluyendo
con un gradient de 0 a 50% de MeOH en acetato de etilo sobre 20
volúmenes de columna. Las fracciones puras se combinaron y se
evaporaron. El sólido resultante se disolvió en MeOH (4 ml) y se
trató con en éter HCl (2 ml). Se purgó el disolvente para dar el
producto del título (E5) (0,018 g) como un sólido marrón claro.
Electroatomización LCMS (+ve) 358 (MH^{+}). ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta 0,89 (3H, dd, J = 6,4, 3,2 Hz), 1,08 (3H, dd,
J = 14,0, 6,0 Hz), 1,12 (3H, d, J = 6,8 Hz),
2,21-2,38 (3H, m), 2,50 (3H, s),
2,52-3,08 (3H, m), 3,21-3,81 (8H,
m), 4,22-4,31 (1H, m), 6,52 (2H, d, J = 8,0 Hz),
7,86 (2H, d, J = 8,0 Hz).
Ejemplo
5A
Se añadieron
tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (0,055 g) y
2-diciclohexil-fosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenilo
(0,072 g) a una solución agitada de
4-bromoacetofenona (0,167 g) en DME (2 ml) bajo
argón seguido de la adición sucesiva de
(2S)-1(1-metiletil)-2-metil-4-[(3S)-3-pirrolidinilcarbonil]piperazina
(puede prepararse tal como se describe en la Descripción 21) (0,2
g) en DME (2 ml) y fosfato de potasio (0,365 g). La mezcla de
reacción se calentó a 80ºC durante 6 h. Tras el enfriamiento, la
mezcla se diluyó con MeOH, se cargó en un cartucho SCX de 10 g y se
eluyó con MeOH (50 ml) seguido de NH_{3} 2 M/MeOH (50 ml). Las
fracciones amoniacales se recogieron y se evaporaron para dar un
producto en bruto (0,295 g) que se purificó por cromatografía (gel
de sílice; 0 a 50% de MeOH/ EtOAc). Las fracciones puras se
recogieron y se evaporaron para dar la base libre la cual se
disolvió en MeOH anhidro (4 ml) y se trató con HCl 1 N en éter (2
ml). La evaporación de los disolventes dio el compuesto del título
(E5A) como un sólido marrón claro (18 mg). Electroatomización LCMS
(+ve ) 358 (MH^{+}). ^{1}H RMN (metanol-d4)
\delta: 1,25 (3H, m), 1,37-1,59 (6H, m),
2,25-2,5 (4H, m), 2,88-3,20 (3H,
m), 3,45-3,71 (8H, m), 3,95-4,05
(1H, m), 4,33-4,43 (1H, m), 4,61-4,8
(1H, m), 6,58 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,88 (2H, d, J = 8,0 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título (E6) a partir
de
5-(4-bromofenil)-3-metil-1,2,4-oxadiazol
(puede prepararse tal como se describe en la Descripción 23) y
(2S)-1-(1-metiletil)-2-metil-4-[(3S)-3-pirrolidinilcarbonil]piperazina
(puede prepararse tal como se describe en la Descripción 21)
utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 5.
Electroatomización LCMS (+ve) 398 (MH^{+}). ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta 0,89 (3H, dd, J = 6,4, 3,6 Hz), 1,08 (3H, dd,
J = 15,2, 6,4 Hz), 1,13 (3H, d, J = 6,8 Hz),
2,23-2,38 (3H, m), 2,43 (3H, s),
2,52-3,08 (3H, m), 3,21-3,81 (8H,
m), 4,22-4,31 (1H, m), 6,59 (2H, d, J = 8,4 Hz),
7,94 (2H, d, J = 8,4 Hz).
Ejemplo
6A
5-(4-fluorofenil)-3-metil-1,2,4-oxadiazol
(puede prepararse tal como se describe en la Descripción 55) (0,158
g) y carbonato de potasio (0,204 g) se añadieron a una mezcla de
(2S)-1-(1-metiletil)-2-metil-4-[(3S)-3-pirrolidinilcarbonil]piperazina
(puede prepararse tal como se describe en la Descripción 21) (0,177
g) en DMSO (4 ml) y la mezcla se calentó a 130ºC bajo argón durante
2 h. Se dejó enfriar la mezcla, se diluyó con MeOH, se cargó en un
cartucho SCX de 10 g y se eluyó con MeOH (50 ml) seguida de
NH_{3} 2 M/MeOH (50 ml). Las fracciones amoniacales se evaporaron
y el residuo se purificó por purificación automática dirigida por
masas. El producto purificado se disolvió en un volumen mínimo de
MeOH y se convirtió en el hidrocloruro de la sal mediante la adición
de HCl 1 M/Et_{2}O. Se evaporaron los disolventes y el residuo se
cristalizó en un volumen mínimo de etanol caliente para dar el
compuesto del título (6A) como un sólido cristalino blanco (0,04 g).
Electroatomización LCMS (+ve) 398 (MH^{+}). ^{1}H RMN
(DMSO-d6) \delta: 1,15 (3H, d, J = 6,0 Hz), 1,35
(6H, bs), 2,06-2,32 (3H, m), 2,34 (3H, s),
2,85-3,15 (2H, m), 3,21-3,71 (7H,
m), 3,85 (1H, m), 4,22 (1H, m), 4,50 (1H, m), 6,70 (2H, d, J = 8,4
Hz), 7,86 (2H, d, J = 8,4 Hz), 10,05 (1H, s a).
Se preparó el compuesto del título (E7) a partir
de
5-bromo-2-(trifluorometil)piridina
(puede prepararse tal como se describe en Cottet y Schlosser,
Eur. J. Org. Chem., 2002, 327) y
1-(1-etilpropil)-4-[(3S)-3-pirrolidinilcarbonil]piperazina
(puede prepararse tal como se describe en la Descripción 12)
utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 5.
Electroatomización LCMS (+ve) 399 (MH^{+}). ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta 0,91 (6H, t, J = 7,6),
1,25-1,39 (2H, m), 1,40-1,51 (2H,
m), 2,17-2,37 (3H, m), 2,50-2,56
(4H, m), 3,37-3,68 (9H, m), 6,82 (1H, dd, J = 8,8,
2,8 Hz), 7,46 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,01 (1H, d, J = 2,8 Hz).
Se añadió 4-bromoacetophona
(0,213 g) a una solución agitada de
tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (0,055 g) y
2-diciclohexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenilo
(0,07 g) en DME bajo argón a temperatura ambiente. Se añadieron
sucesivamente fosfato de potasio (0,335 g) y
1-(1-etilpropil)-4-[(3S)-3-pirrolidinilcarbonil]piperazina
(puede prepararse tal como se describe en la Descripción 12) (0,2 g
en DME) para llevar el volumen total de DME hasta 5 ml y la mezcla
se calentó a 75ºC durante 4 h bajo argón. Se diluyó a continuación
la mezcla con MeOH, se cargó en un cartucho SCX de 10 g y se eluyó
con MeOH seguido de NH_{3} 2 M/MeOH. Las fracciones amoniacales
se recogieron y se evaporaron y el residuo se purificó en una
columna de cromatografía en sílice (sistema FM(II)) eluyendo
con 0 a 10% de MeOH (que contenía 0,88 de solución amoniacal al
10%)/DCM.. El residuo se precipitó en acetato de etilo para dar el
compuesto del título (E8) (0,08 g) como un polvo amarillo pálido.
Electroatomización LCMS (+ve) 372 (MH^{+}). ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta 0,91 (6H, t, J = 7,6 Hz),
1,28-1,35 (2H, m), 1,44-1,51 (2H,
m), 2,19-2,37 (3H, m), 2,50 (3H, s),
2,51-2,57 (4H, m), 3,37-3,66 (9H,
m), 6,51 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,86 (2H, d, J = 9,2 Hz).
Se preparó el compuesto del título (E9) a partir
de
5-(4-bromofenil)-3-metil-1,2,4-oxadiazol
(puede prepararse tal como se describe en la Descripción 23) y
1-(1-etilpropil)-4-[(3S)-3-pirrolidinilcarbonil]piperazina
(puede prepararse tal como se describe en la Descripción 12)
utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 5.
Electroatomización LCMS (+ve) 412 (MH^{+}). ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta 0,92 (6H, t, J = 7,6 Hz),
1,30-1,36 (2H, m), 1,41-1,49 (2H,
m), 2,17-2,39 (3H, m), 2,42 (3H, s),
2,50-2,58 (4H, m), 3,38-3,66 (9H,
m), 6,60 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,94 (2H, d, J = 8,8 Hz).
Se preparó el compuesto del título (E10) a
partir de 4-bromoacetofenona y
1-(ciclopropilmetil)-4-[(3S)-pirrolidin-3-ilcarbonil]hexahidro-1H-1,4-diazepina
(puede prepararse tal como se describe en la Descripción 16)
utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 5.
Electroatomización LCMS (+ve) 370 (MH^{+}). ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta 0,05-0,12 (2H, m),
0,46-0,52 (2H, m), 0,80-0,91 (1H,
m), 1,88-2,00 (2H, m), 2,21-2,42
(4H, m), 2,50 (3H, s), 2,69-2,85 (4H, m),
3,37-3,46 (2H, m), 3,55-3,71 (7H,
m), 6,51 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,86 (2H, d, J = 8,8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título (E11) a
partir de
5-(4-bromofenil)-3-metil-1,2,4-oxadiazol
(puede prepararse tal como se describe en la Descripción 23) y
1-(ciclopropilmetil)-4-[(3S)-pirrolidin-3-ilcarbonil]hexahidro-1H-1,4-diazepina
(puede prepararse tal como se describe en la Descripción 16)
utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 5.
Electroatomización LCMS (+ve) 410 (MH^{+}). ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta 0,07-0,12 (2H, m),
0,49-0,54 (2H, m), 0,82-0,91 (1H,
m), 1,88-2,00 (2H, m), 2,22-2,42
(4H, m), 2,42 (3H, s), 2,70-2,86 (4H, m),
3,38-3,47 (2H, m), 3,56-3,72 (7H,
m), 6,58 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,94 (2H, d, J = 8,8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título (E12) a
partir de
5-bromo-2-(trifluorometil)piridina
(puede prepararse tal como se describe en F. Cottet y M. Schlosser,
Eur. J. Org. Chem., 2002, 327) y
1-ciclobutil-4-[(3S)-3-pirrolidinilcarbonil]piperazina
(puede prepararse tal como se describe en la Descripción 10)
utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 5.
Electroatomización LCMS (+ve) 383 (MH^{+}). ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta 1,68-1,78 (2H, m),
1,83-1,93 (2H, m), 2,02-2,09 (2H,
m), 2,22-2,39 (6H, m), 2,73 (1H, m),
3,38-3,68 (9H, m), 6,82 (1H, dd, J = 8,8, 2,8 Hz),
7,47 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,01 (1H, d, J = 2,8 Hz).
Se preparó el compuesto del título (E13) a
partir de
5-(4-bromofenil)-3-metil-1,2,4-oxadiazol
(puede prepararse tal como se describe en la Descripción 23) y
1-ciclobutil-4-[(3S)-3-pirrolidinilcarbonil]piperazina
(puede prepararse tal como se describe en la Descripción 10)
utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 5.
Electroatomización LCMS (+ve) 396 (MH^{+}). ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta 1,69-1,78 (2H, m),
1,83-1,94 (2H, m), 2,02-2,09 (2H,
m), 2,21-2,42 (6H, m), 2,61 (3H, s), 2,73 (1H, m),
3,38-3,67 (9H, m), 6,58 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,94
(2H, d, J = 8,8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título (E14) a
partir de
5-bromo-2-(trifluorometil)piridina
(puede prepararse tal como se describe en Cottet y Schlosser,
Eur. J. Org. Chem., 2002, 327) y
1-(ciclopropilmetil)-4-[(3S)-3-pirrolidinilcarbonil]-piperazina
(puede prepararse tal como se describe en la Descripción 28)
utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 5.
Electroatomización LCMS (+ve) 383 (MH^{+}). ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta 0,05-0,12 (2H, m),
0,51-0,57 (2H, m), 0,80-0,91 (1H,
m), 2,23-2,39 (4H, m), 2,51-2,59
(4H, m), 3,39-3,75 (9H, m), 6,82 (1H, dd, J = 8,8,
2,8 Hz), 7,47 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,01 (1H, d, J = 2,8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título (E15) a
partir de 4-bromoacetofenona y
1-(ciclopropilmetil)-4-[(3S)-3-pirrolidinilcarbonil]piperazina
(puede prepararse tal como se describe en la Descripción 28)
utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 5.
Electroatomización LCMS (+ve) 356 (MH^{+}). ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta 0,05-0,12 (2H, m),
0,51-0,57 (2H, m), 0,80-0,91 (1H,
m), 2,23-2,39 (4H, m), 2,50 (3H, s),
2,51-2,59 (4H, m), 3,36-3,71 (9H,
m), 6,51 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,86 (2H, d, J = 8,8 Hz).
Se preparó el compuesto del título (E16) a
partir de
5-(4-bromofenil)-3-metil-1,2,4-oxadiazol
(puede prepararse tal como se describe en la Descripción 23) y
1-(ciclopropilmetil)-4-[(3S)-3-pirrolidinilcarbonil]piperazina
(puede prepararse tal como se describe en la Descripción 28)
utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 5.
Electroatomización LCMS (+ve) 396 (MH^{+}). ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta 0,05-0,12 (2H, m),
0,51-0,57 (2H, m), 0,80-0,91 (1H,
m), 2,22-2,38 (4H, m), 2,42 (3H, s),
2,52-2,59 (4H, m), 3,37-3,71 (9H,
m), 6,59 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,94 (2H, d, J = 8,8 Hz).
5-Bromo-2-(trifluorometil)piridina
(puede prepararse tal como se describe en Cottet y Schlosser,
Eur. J. Org. Chem., 2002, 327) (0,95 g) en dioxano anhidro y
desgasificado (40 ml) se trató con
bis(dibencilidenacetona)paladio (0,64 g) y
2-diciclohexilfosfina-2'-(N,N-dimetilamino)bifenilo
(0,71 g) y se agitó a temperatura ambiente durante 20 min seguido
de la adición de
(R,S)-1-ciclobutil-4-(3-pirrolidinilcarbonil)hexahidro-1H-1,4-diazepina
(puede prepararse tal como se describe en la Descripción 30) (1,08
g) en dioxano (10 ml) y t-butóxido de sodio (0,81
g). La mezcla de reacción se calentó a 95ºC durante 2 h, a
continuación se dejó enfriar y se diluyó con MeOH (40 ml). Esta
solución se vertió en una columna SCX la cual se lavó con MeOH (40
ml) y a continuación se eluyó con amoniaco en MeOH (2 N, 30 ml). La
concentración de las fracciones amoniacales proporcionó un producto
en bruto que se purificó más por cromatografía [gel de sílice,
eluyendo con 0 a 10% de MeOH (que contenía 0,880 de solución
amoniacal al 10%)/DCM]. Las fracciones puras se combinaron y se
concentraron para dar el compuesto del título (E17) como un aceite
marrón (0,350 g). Electroatomización LCMS (+ve) 397 (MH^{+}). Dos
enantiómeros: Tiempos de retención = 5,3 min; 6,6 min [columna
Chiralcel OJ (250 mm x 4,6 mm, tamaño de partícula 10 micras);
hexano:etanol 60:40 v/v; isocrática durante 10 min a 1 ml/min).
Ejemplo 17A y Ejemplo
17B
(R,S)-1-Ciclobutil-4-({1-[6-(trifluorometil)-3-piridinil]-3-pirrolidinil}carbonil)-hexahidro-1H-1,4-diazepina
(puede prepararse tal como se describe en el Ejemplo 17) (0,35 g)
se separó mediante HPLC quiral [Fase estationaria: columna
Chiralcel OJ (250 mm x 50 mm d.i.; tamaño de partícula 20 micras);
Fase móvil: fracción de hexano: etanol absoluto 90:10 v/v;
isocrática a un caudal de 50 ml/min; detección por absorbancia UV a
215 nm; muestra inyectada como una solución en etanol absoluto].
Las fracciones que contenían el enantiómero que pasa más rápido
(tiempo de retención = 31,1 min) se combinaron y se concentraron
para dar la base libre que se disolvió en DCM anhidro (5 ml) y se
trató con HCl 1 N en éter (1 ml). La evaporación de disolventes
proporcionó el compuesto del título (E17A) como un sólido de color
crema (0,077 g). ^{1}H RMN \delta (metanol-d4):
1,7-1,95 (2H, m), 2,2-2,45 (8H, m),
2,9-3,2 (2H, m), 3,47-3,68 (8H, m),
3,75-3,9 (3H, m), 4,1-4,25 (1H, m),
7,07 (1H, dd, J = 8 Hz), 7,57 (1H, d, J = 8 Hz), 7,97 (1H, d, J =
2,8 Hz). Electroatomización LCMS 397 (MH^{+}).
El enantiómero que pasa más lento (tiempo de
retención = 41,6 min) se aisló y se convirtió en la sal de HCl tal
como se describió anteriormente para dar el compuesto del título
(E17B) como un sólido de color crema (0,1 g). ^{1}H RMN \delta
(metanol-d4): 1,7-1,95 (2H, m),
2,2-2,45 (8H, m), 2,9-3,2 (2H, m),
3,47-3,68 (8H, m), 3,75-3,9 (3H,
m), 4,1-4,25 (1H, m), 7,25 (1H, m), 7,70 (1H, m),
8,03 (1H, d, J = 2,8 Hz). Electroatomización LCMS 397
(MH^{+}).
Se preparó el compuesto del título (E17A) de
manera análoga al Ejemplo 1 a partir de
5-bromo-2-(trifluorometil)piridina
(puede prepararse tal como se describe en F. Cottet y M. Schlosser,
Eur. J. Org. Chem., 2002, 327) y
1-ciclobutil-4-[(3R)-3-pirrolidinilcarbonil]hexahidro-1H-1,4-diazepina
(puede prepararse tal como se describe en la Descripción 38).
Electroatomización LCMS (+ve) 397 (MH^{+}). ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta 1,56-2,07 (8H, m),
2,25-2,52 (6H, m), 2,81-2,99 (1H,
m), 3,35-3,69 (9H, m), 6,82 (1H, dd, J = 8,7 y 2,8
Hz), 7,46 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,02 (1H, d, J = 2,8 Hz). Exceso
enantiomérico = 90% (Chiralcel OJ (250 x 4,6 mm, tamaño de
partícula 10 micras); Hexano:Etanol 60:40 v/v; isocrática durante
10 min a 1 ml/min). Tiempo de retención del componente principal =
5,3 min, componente
menor = 6,6 min.
menor = 6,6 min.
(R,S)-1-ciclobutil-4-({1-[4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil]-3-pirrolidinil}-carbonil)hexahidro-1H-1,4-diazepina
se preparó utilizando un procedimiento análogo al descrito en el
Ejemplo 17 a partir de
(R,S)-1-ciclobutil-4-(3-pirrolidinilcarbonil)-hexahidro-1H-1,4-diazepina
(puede prepararse tal como se describe en la Descripción 30) y
5-(4-bromofenil)-3-metil-1,2,4-oxadiazol
(puede prepararse tal como se describe en la Descripción 23). Se
separó el producto racémico (300 mg) por HPLC quiral [Fase
estacionaria: columna Chiralcel OJ [250 mm x 50 mm d.i., 20 micras
tamaño de partícula; fase móvil: etanol al 100%, isocrática a un
caudal de 50,0 ml/min; detección por absorbancia UV a 215 nm;
muestra inyectada como solución en etanol. Las fracciones que
contenían el enantiómero (E18A) que pasa más rápido (tiempo de
retención = 8,03 min) se combinaron y se concentraron para dar la
base libre que se trató con HCl en éter para dar la sal del
hidrocloruro como un sólido de color crema (104 mg). ^{1}H RMN
\delta (metanol-d4): 1,77-1,95
(2H, m), 2,2-2,35 (7H, m), 2,4 (3H, s),
2,9-3,15, (2H, m), 3,47-3,90 (12H,
m), 4,1-4,25 (1H, m), 6,7 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,9
(2H, d, J = 8,8 Hz). Electroatomización LCMS (+ve) 410 (MH^{+}).
Las fracciones que contenían el enantiómero (E18B) que pasa más
lento (tiempo de retención = 13,0 min) se combinaron y se
concentraron para dar la base libre que se trató con HCl en éter
para dar la de sal del hidrocloruro como un sólido de color crema
(81 mg). ^{1}H RMN \delta (metanol-d4):
1,77-1,95 (2H, m), 2,2-2,35 (7H, m),
2,4 (3H, s), 2,9-3,15 (2H, m),
3,47-3,90 (12H, m), 4,1-4,25 (1H,
m), 6,7 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,9 (2H, d, J = 8,8 Hz).
Electroatomización LCMS (+ve) 410 (MH^{+}).
Se preparó
(R,S)-6-{3-[(4-ciclobutilhexahidro-1H-1,4-diazepin-1-il)carbonil]-1-pirrolidinil}-2-metilquinolina
utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 17 a
partir de
(R,S)-1-ciclobutil-4-(3-pirrolidinilcarbonil)hexahidro-1H-1,4-diazepina
(puede prepararse tal como se describe en la Descripción 30) y
6-bromo-2-metilquinolina.
Se separó el producto racémico (0,5 g) por HPLC quiral [Fase
estacionaria: columna Chiralcel OJ (250 mm x 20 mm d.i., tamaño de
partícula 10 micras); fase móvil: etanol al 100%; caudal isocrático
de 17 ml/min; detección por absorbancia UV a 215 nm; muestra
inyectada como solución en etanol]. Las fracciones que contenían el
enantiómero (E19A) que pasa más rápido (tiempo de retención = 8,03
min) se combinaron y se concentraron para dar la base libre que se
trató con HCl en éter para dar la sal del hidrocloruro como un
sólido amarillo (186 mg). ^{1}H RMN \delta
(metanol-d4) 1,78-1,95 (2H, m),
2,35-2,5 (7H, m), 2,87 (3H, s),
2,9-3,15 (2H, m), 3,45-3,90 (12,
m), 4,10-4,25 (1H, m), 7,05 (1H, s), 7,6 (1H, d, J =
8,8 Hz), 7,69 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,94 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,67
(1H, d, J = 8,8 Hz), LCMS AP^{+} (+ve) 393 (MH^{+}). Las
fracciones que contenían el enantiómero (E19B) que pasa más lento
(tiempo de retención = 13,0 min) se combinaron y se concentraron
para dar la base libre que se trató con HCl en éter para dar la sal
del hidrocloruro como un sólido amarillo (197 mg). ^{1}H RMN
\delta (metanol-d4): 1,78-1,95
(2H, m), 2,25-2,5 (7H, m), 2,87 (3H, s),
2,9-3,15 (2H, m), 3,45-3,90 (12,
m), 4,10-4,25 (1H, m), 7,05 (1H, s), 7,6 (1H, d, J =
8,8 Hz),7,69 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,94 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,67
(1H, d, J = 8,8 Hz). LCMS AP^{+} (+ve) 393 (MH^{+}).
Se preparó
(R,S)-1-ciclobutil-4-({1-[2-fluoro-4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil]-3-pirrolidinil}carbonil)hexahidro-1H-1,4-diazepina
utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 17 a
partir de
(R,S)-1-ciclobutil-4-(3-pirrolidinilcarbonil)-hexahidro-1H-1,4-diazepina
(puede prepararse tal como se describe en la Descripción 30) y
5-(4-bromo-3-fluorofenil)-3-metil-1,2,4-oxadiazol
(puede prepararse tal como se describe en la Descripción 31). Se
separó el producto racémico (0,09 g) por HPLC quiral [Fase
estacionaria: columna Chiral OJ (250 mm x 50 mm d.i., tamaño de
partícula 20 micras); fase móvil: etanol al 100% a un caudal de 50
ml/min; detección por absorbancia UV a 215 nm; muestra inyectada
como un solución en etanol]. Las fracciones que contenían el
enantiómero (E20A) que pasa más rápido (tiempo de retención = 6,6
min) se combinaron y se concentraron para dar la base libre que se
trató con HCl 1M en éter para dar un sólido de color crema (17,8
mg). ^{1}H RMN \delta (metanol-d4):
1,78-1,95 (2H, m), 2,25-2,5 (7H,
m), 2,87 (3H, s), 2,9-3,15 (2H, m),
3,45-3,90 (12H, m), 4,10-4,25 (1H,
m), 6,8 (1H, t, J = 8,8 Hz), 7,65 (1H, d, J = 14,8 Hz), 7,75 (1H,
d, J = 8,8 Hz). Electroatomización LCMS (+ve) 428 (MH^{+}). Las
fracciones que contenían el enantiómero (E20B) que pasa más lento
(tiempo de retención = 9,4 min) se combinaron y se concentraron
para dar la base libre que se trató con HCl 1 M en éter para dar un
sólido de color crema (17 mg). ^{1}H RMN \delta
(metanol-d4): 1,78-1,95 (2H, m),
2,25-2,5 (7H, m), 2,87 (3H, s),
2,9-3,15 (2H, m), 3,45-3,90 (12,
m), 4,10-4,25 (1H, m), 6,8 (1H, t, J = 8,8 Hz), 7,65
(1H, d, J = 14,8 Hz), 7,75 (1H, d, J = 8,8 Hz). Electroatomización
LCMS (+ve) 428 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó
(R,S)-1-(4-{3-[(4-ciclobutilhexahidro-1H-1,4-diazepin-1-il)carbonil]-1-pirrolidinil}fenil)etanona
utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 17 a
partir de
(R,S)-1-ciclobutil-4-(3-pirrolidinilcarbonil)hexahidro-1H-1,4-diazepina
(puede prepararse tal como se describe en la Descripción 30) y
4-fluoroacetofenona. El producto racémico (0,39 g)
se separó por HPLC quiral [Fase estacionaria: columna Chiralcel OJ
(250 mm x 50 mm d.i., tamaño de partícula 20 micras); fase móvil:
etanol al 100% a un caudal de 50 ml/min; detección por absorbancia
UV a 215 nm; muestra inyectada como una solución en etanol]. Las
fracciones que contenían el enantiómero (E21A) que pasa más rápido
(tiempo de retención = 6,7 min) se combinaron y se concentraron para
dar la base libre que se trató con HCl 1 M en éter para dar un
sólido de color crema (25 mg). ^{1}H RMN \delta
(metanol-d4): 1,78-1,95 (2H, m),
2,15-2,45 (7H, m), 2,5 (3H, s),
2,9-3,15 (2H, m), 3,45-3,90 (12H,
m), 4,10-4,25 (1H, m), 6,6 (2H, d, J = 9,2 Hz),
7,85 (2H, d, J = 9,2 Hz).
Electroatomización LCMS (+ve) 370 (MH^{+}).
Las fracciones que contenían el enantiómero (E21B) que pasa más
lento (tiempo de retención = 8,7 min) se combinaron y se
concentraron para dar la base libre que se trató con HCl 1 M en
éter para dar un sólido de color crema (20 mg). ^{1}H RMN \delta
(metanol-d4): 1,78-1,95 (2H, m),
2,15-2,45 (7H, m), 2,5 (3H, s),
2,9-3,15 (2H, m), 3,45-3,90 (12, m),
4,10-4,25 (1H, m), 6,6 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,85
(2H, d, J = 9,2 Hz). Electroatomización LCMS (+ve) 370
(MH^{+}).
Se añadió
5-bromo-2-(trifluorometil)piridina
(puede prepararse tal como se describe en F. Cottet y M. Schlosser,
Eur. J. Org. Chem., 2002, 327) (0,156 g) a una solución de
tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (0,03 g) y
2-diciclohexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenilo
(0,06 g) en 1,4-dioxano (2,5 ml) anhidro y
desgasificado y la mezcla se agitó durante 40 min. a temperatura
ambiente bajo argón.
(R,S)-1-(1-metiletil)-4-(3-pirrolidinilcarbonil)hexahidro-1H-1,4-diazepina
(puede prepararse tal como se describe en la Descripción 36) (0,15
g en 2,5 ml de DME) y terc-butóxido de sodio
(0,12 g) se añadieron sucesivamente y la mezcla se calentó a 90ºC
durante 2 h. A continuación la mezcla se diluyó con MeOH, se cargó
en un cartucho SCX de 10 g y se eluyó con MeOH (70 ml) seguido de
NH_{3} 2 M/MeOH (70 ml). Las fracciones amoniacales se recogieron
y se evaporaron y el residuo se purificó por cromatografía de flash
[gel de sílice, 0 al 10% de MeOH (que contenía 0,88 de solución
amoniacal al 10%)/DCM]. Las fracciones puras se evaporaron y la
base libre se convirtió en la sal del hidrocloruro del título (E22)
con HCl 1 M en éter dietílico. Electroatomización LCMS (+ve) 385
(MH^{+}). ^{1}H RMN (DMSO-d6) \delta: 1,27
(6H, d, J = 6,5 Hz), 1,99-2,42 (5H, m),
2,98-3,28 (2H, m), 3,35-3,76 (10H,
m), 3,95-4,22 (1H, m), 7,00 (1H, dd, J = 8,6 y 2,0
Hz), 7,59 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,05 (1H, d, J = 2,0 Hz),
10,20-10,40 (1H, s a).
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título (E23)
utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 22 a
partir de
4-yodo-2-(trifluorometil)piridina
(puede prepararse tal como se describe en F. Cottet et al.,
Eur. J. Org. Chem., 2003, 1559) y (R,S)
1-ciclobutil-4-(3-pirrolidinilcarbonil)hexahidro-1H-1,4-diazepina
(puede prepararse tal como se describe en la Descripción 30).
Electroatomización LCMS (+ve) 397 (MH^{+}). ^{1}H RMN
(metanol-d4) \delta: 1,72-1,99
(2H, m), 2,15-2,53 (8H, m),
2,84-3,20 (2H, m), 3,51-3,90 (10H,
m), 3,99-4,24 (2H, m), 6,99 (1H, dd, J = 7,1 y 2,6
Hz), 7,25 (1H, d, J = 2,6 Hz), 8,19 (1H, d, J = 7,1 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió
5-(4-bromo-2-fluorofenil)-3-metil-1,2,4-oxadiazol
(puede prepararse tal como se describe en la Descripción 32) (0,275
g) a una solución agitada de
tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (0,055 g) y
2-diciclohexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenilo
(0,07 g) en DME (4 ml) bajo argón a temperatura ambiente. Se
añadieron sucesivamente fosfato de potasio (0,377 g) y
1-(1-metiletil)-4-[(3S)-3-pirrolidinilcarbonil]piperazina
(puede prepararse tal como se describe en la Descripción 6) (0,2 g
en 1 ml de DME) y la mezcla se calentó a 75ºC durante 4 h. A
continuación se diluyó la mezcla con MeOH, se cargó en un cartucho
SCX de 10 g y se eluyó con MeOH (70 ml) seguido de NH_{3} 2
M/MeOH (70 ml). Se recogieron las fracciones amoniacales y se
evaporaron y se purificó el residuo por cromatografía de flash [gel
de sílice, 0 al 10% de MeOH (que contenía 0,88 de solución amoniacal
al 10%)/DCM]. Se evaporaron las fracciones puras y se disgregó el
residuo con éter dietílico para dar el compuesto del título (E24)
como un sólido blanco (0,055 g). Electroatomización LCMS (+ve) 402
(MH^{+}). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,05 (6H, d, J = 6,8
Hz), 2,21-2,39 (2H, m), 2,45 (3H, s),
2,50-2,57 (4H, m), 2,70-2,77 (1H,
m), 3,38-3,67 (9H, m), 6,31 (1H, dd, J = 14,0 y 2,4
Hz), 6,40 (1H, dd, J = 8,8 y 2,4 Hz), 7,89 (1H, t, J = 8,8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió
5-(4-bromo-3-fluorofenil)-3-metil-1,2,4-oxadiazol
(puede prepararse tal como se describe en la Descripción 31) (0,275
g) a una solución agitada de
tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (0,055 g) y
2-diciclohexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenilo
(0,07 g) en DME (4 ml) bajo argón a temperatura ambiente. Se
añadieron sucesivamente fosfato de potasio (0,377 g) y
1-(1-metiletil)-4-[(3S)-3-pirrolidinilcarbonil]piperazina
(puede prepararse tal como se describe en la Descripción 6) (0,2 g
en 1 ml de DME) y la mezcla se calentó a 75ºC durante 4 h. A
continuación se diluyó la mezcla con MeOH, se cargó en un cartucho
SCX de 10 g y se eluyó con MeOH (70 ml) seguida de NH_{3} 2
M/MeOH (70 ml). Se recogieron las fracciones amoniacales y se
evaporaron y se purificó el residuo por cromatografía de flash [gel
de sílice, 0 al 10% de MeOH (que contenía 0,88 de solución amoniacal
al 10%)/DCM]. Se evaporaron las fracciones puras y se disgregó el
residuo con éter dietílico (x 2) para dar el compuesto del título
(E25) como un sólido blanco (0,050 g). Electroatomización LCMS
(+ve) 402 (MH^{+}). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,05 (6H,
d, J = 6,8 Hz), 2,17-2,32 (2H, m), 2,42 (3H, s),
2,49-2,56 (4H, m), 2,70-2,77 (1H,
m), 3,32-3,67 (9H, m), 6,67 (1H, t, J = 8,4 Hz),
7,68 (1H, dd, J = 14,4 y 2,0 Hz), 7,73 (1H, dd, J = 8,4 y 2,0
Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió
5-bromo-2-(trifluorometil)piridina
(puede prepararse tal como se describe en Cottet y Schlosser,
Eur. J. Org. Chem., 2002, 327) (0,226 g) a una solución
agitada de tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0)
(0,055 g) y
2-diciclohexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenilo
(0,07 g) en DME (4 ml) bajo argón a temperatura ambiente. Se
añadieron sucesivamente fosfato de potasio (0,354 g) y
1-(1-metiletil)-4-[(3S)-3-pirrolidinilcarbonil]hexahidro-1H-1,4-diazepina
(puede prepararse tal como se describe en la Descripción 40) (0,2
g) en DME (1 ml) y la mezcla se calentó a 75ºC durante 4 h. A
continuación se diluyó la mezcla con MeOH, se cargó en un cartucho
SCX de 10 g y se eluyó con MeOH (70 ml) seguido de NH_{3} 2
M/MeOH (70 ml). Se combinaron las fracciones amoniacales, se
evaporaron y se purificó el residuo por cromatografía de flash [gel
de sílice, 0 al 10% de MeOH (que contenía 0,88 de solución
amoniacal al 10%)/DCM]. Se evaporaron las fracciones límpidas y se
disolvió el residuo en un mínimo de EtOAc. Se añadió HCl 1 M/éter
dietílico (0,3 ml) y la evaporación de los disolventes proporcionó
el compuesto del título (E26) como un sólido amarillo pálido (0,06
g). Electroatomización LCMS (+ve) 385 (MH^{+}). ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta: 1,44 (6H, d, J = 6,0 Hz),
2,01-2,52 (5H, m), 2,80-3,08 (2H,
m), 3,24 (1H, m), 3,45-3,99 (9H, m),
4,25-4,41 (1H, m), 6,89 (1H, m), 7,51 (1H, d, J =
8,4 Hz), 8,04 (1H, dd, J = 9,2 y 2,0 Hz),
12,35-12,6 (1H, m a).
Se preparó el compuesto del título (E27) a
partir de 4-bromoacetofenona y
1-(1-metiletil)-4-[(3S)-3-pirrolidinilcarbonil]hexahidro-1H-1,4-diazepina
(puede prepararse tal como se describe en la Descripción 40)
utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 5.
Electroatomización LCMS (+ve) 358 (MH^{+}). ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta 1,06 (6H, m), 1,76-1,91 (2H,
m), 2,21-2,28 (1H, m), 2,31-2,41
(1H, m), 2,50 (3H, s), 2,59-2,75 (4H, m),
2,89-2,96 (1H, m), 3,35-3,46 (2H,
m), 3,54-3,68 (7H, m), 6,51 (2H, d, J = 8,8 Hz) y
7,86 (2H, d, J = 8,8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió
5-(4-bromofenil)-3-metil-1,2,4-oxadiazol
(puede prepararse tal como se describe en la Descripción 23) (0,240
g), fosfato de potasio (0,354 g) y
1-(1-metiletil)-4-[(3S)-3-pirrolidinilcarbonil]hexahidro-1H-1,4-diazepina
(puede prepararse tal como se describe en la Descripción 40) (0,2 g
en 1 ml de DME) a una solución agitada de
tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (0,055 g) y
2-diciclohexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenilo
(0,07 g) en DME anhidro (4 ml). Se calentó la mezcla a 70ºC durante
3,5 horas bajo argón. Se diluyó la mezcla en bruto con MeOH, se
cargó en un cartucho SCX de 10 g y se eluyó con MeOH seguido de
NH_{3} 2 M/MeOH. Se purificó el residuo en una columna de
cromatografía en sílice (sistema FM(II)) eluyendo con un
gradiente de 0 al 30% de MeOH en DCM. Se recogieron las fracciones
puras y se evaporaron para dar el compuesto del título (E28) como
un sólido amarillo pálido (0,085 g). Electroatomización LCMS (+ve)
398 (MH^{+}). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,05 (6H, m),
1,76-1,91 (2H, m), 2,21-2,29 (1H,
m), 2,31-2,42 (1H, m), 2,42 (3H, s),
2,58-2,75 (4H, m), 2,89-2,96 (1H,
m), 3,36-3,48 (2H, m), 3,55-3,67
(7H, m), 6,58 (2H, d, J = 8,8 Hz) y 7,94 (2H, d, J = 8,8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título (E29) a
partir de
5-(4-bromo-2-fluorofenil)-3-metil-1,2,4-oxadiazol
(puede prepararse tal como se describe en la Descripción 32) y
1-(1-metiletil)-4-[(3S)-3-pirrolidinilcarbonil]hexahidro-1H-1,4-diazepina
(puede prepararse tal como se describe en la Descripción 40)
utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 26.
Electroatomización LCMS (+ve) 416 (MH^{+}). ^{1}H RMN
(DMSO-d6) \delta 1,05 (6H, m),
1,07-2,38 (4H, m), 2,38 (3H, s),
2,99-3,23 (2H, m), 3,40-3,80 (11H,
m), 3,93-4,05 (1H, m), 6,50-6,57
(2H, m), 7,85 (1H, t, J = 8,8 Hz) y 10,1 (1H, m).
Se añadió
2-(4-bromofenil)-5-metil-1,3,4-oxadiazol,
(puede prepararse tal como se describe en la Descripción 14 del
documento WO 97/43262) (0,33 g) a una solución agitada de
tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (0,076 g) y
2-diciclohexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenilo
(0,098 g) en DME (4 ml). Se añadieron sucesivamente fosfato de
potasio (0,470 g) y
1-(1-metiletil)-4-[(3S)-3-pirrolidinilcarbonil]piperazina
(puede prepararse tal como se describe en la Descripción 6) (0,25 g
en 1 ml de DME) y la mezcla se calentó a 75ºC durante 6 horas bajo
argón. Tras el enfriamiento, la mezcla de reacción se diluyó con
MeOH, se cargó en un cartucho SCX de 10 g y se eluyó con MeOH (30
ml) seguida de NH_{3} 2 M/MeOH (30 ml). Se evaporaron las
fracciones amoniacales y se evaporó el residuo conjuntamente en
metanol (x 2). A continuación se disgregó el residuo con éter (x 3)
para dar el compuesto del título (E30) como un sólido beige (0,171
g). Electroatomización LCMS (+ve) 384 (MH^{+}). ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta 1,06 (6H, d, J = 6,4 Hz),
2,21-2,39 (2H, m), 2,50-2,57 (7H,
m), 2,71-2,77 (1H, m), 3,36-3,48
(2H, m), 3,52-3,68 (7H, m), 6,59 (2H, d, J = 8,8
Hz), 7,85 (2H, d, J = 8,8 Hz).
Se preparó el compuesto del título (E31) a
partir de
5-(3-bromofenil)-3-metil-1,2,4-oxadiazol
(puede prepararse tal como se describe en la Descripción 48) y
1-(1-metiletil)-4-[(3S)-3-pirrolidinilcarbonil]piperazina
(puede prepararse tal como se describe en la Descripción 6)
utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 26.
Electroatomización LCMS (+ve) 384 (MH^{+}). ^{1}H RMN
(Metanol-d4) \delta 1,41 (6H, d, J = 6,8 Hz),
2,26-2,36 (2H, m), 2,42 (3H, s),
3,09-3,25 (3H, m), 3,43-3,69 (9H,
m), 4,41 (1H, m), 4,76 (1H, m), 6,91 (1H, m), 7,37 (1H, s) y 7,39
(2H, m).
4-(4-Bromofenil)-2-metil-1,3-oxazol
(puede prepararse tal como se describe en la Descripción 43) (0,476
g),
1-(1-metiletil)-4-[(3-pirrolidinilcarbonil]piperazina
(0,45 g) (puede prepararse de manera análoga a la descrita en la
Descripción 5 y en la Descripción 6 a partir de ácido
1-(terc-butoxicarbonil)-pirrolidina-3-carboxílico,
tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (0,137 g),
2-(diciclohexilfosfino)bifenilo (0,158 g) y fosfato de
potasio (0,848 g) se calentaron conjuntamente en dioxano (8 ml)
bajo una atmósfera de argón a 90ºC durante 16 h. Se enfrió la
mezcla y se diluyó con MeOH, se cargó en un cartucho SCX de 10 g y
se eluyó con MeOH (100 ml) seguida de NH_{3} 2 M/MeOH (50 ml). Se
recogieron las fracciones amoniacales y se evaporaron. Se purificó
el residuo por cromatografía en sílice (Biotage, cartucho
KP-NH) eluyendo con 0 a 100% de EtOAc en hexano. Se
evaporaron las fracciones límpidas y se recristalizó el residuo en
EtOH para dar el compuesto del título (E32) en forma de agujas
incoloras (0,162 g). Electroatomización LCMS (+ve) 383 (MH^{+}).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,06 (6H, d, J = 6,8 Hz),
2,18-2,24 (1H, m), 2,34-2,39 (1H,
m), 2,49 (3H, s), 2,49-2,56 (4H, m),
2,70-2,76 (1H, m), 3,35-3,42 (2H,
m), 3,47-3,68 (7H, m), 6,58 (2H, d, J = 8,8 Hz),
7,56 (2H, d, J = 8,8 Hz) y 7,66 (1H, s).
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo
32A
Método
A
Se añadió
4-(4-bromofenil)-2-metil-1,3-oxazol
(puede prepararse tal como se describe en la Descripción 43, Método
A) (0,329 g) a una solución agitada de
tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (0,076 g) y
2-diciclohexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenilo
(0,098 g) en 4 ml de DME. Se añadieron sucesivamente fosfato de
potasio (0,47 g) y
1-(1-metiletil)-4-[(3S)-3-pirrolidinilcarbonil]piperazina
(puede prepararse tal como se describe en la Descripción 6, Método
B) (0,25 g en 1 ml de DME) y la mezcla se calentó to 75ºC durante 6
h bajo una atmósfera de argón. Se enfrió la mezcla y se diluyó con
MeOH, se cargó en un cartucho SCX de 10 g y se eluyó con MeOH (30
ml) seguida de NH_{3} 2 M/MeOH (30 ml). Se recogieron las
fracciones amoniacales y se evaporaron y el residuo se evaporó
conjuntamente en metanol (x 2). Se purificó el residuo en una
columna de sílice (sistema FM(II)) eluyendo con 0 a 20% de
MeOH en DCM. Se evaporaron las fracciones límpidas y se disgregó el
residuo con éter dietílico (x 3) para dar el compuesto del título
(E32A) como un sólido amarillo pálido (0,07 g) Electroatomización
LCMS (+ve) 383 (MH^{+}). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,06
(6H, d, J = 6,8 Hz), 2,18-2,23 (1H, m),
2,32-2,38 (1H, m), 2,50 (3H, s),
2,50-2,56 (4H, m), 2,70-2,76 (1H,
m), 3,35-3,42 (2H, m), 3,46-3,68
(7H, m), 6,58 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,56 (2H, d, J = 8,8 Hz) y 7,66
(1H, s).
Método
B
Se añadió
4-(4-bromofenil)-2-metil-1,3-oxazol
(puede prepararse tal como se describe en la Descripción 43, Método
B) (0,238 g) a una solución agitada de
tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (0,068 g) y
2-(diciclohexilfosfino)bifenilo (0,088 g) en DME (2 ml)
anhidro y desgasificado. Se añadieron sucesivamente fosfato de
potasio (0,424 g) y
1-(1-metiletil)-4-[(3S)-3-pirrolidinilcarbonil]piperazina
(puede prepararse tal como se describe en la Descripción 6, Método
C) (0,225 g en 2 ml de DME anhidro y desgasificado) y la mezcla se
calentó a 60ºC durante 4,5 h seguido de 3 h a 90ºC bajo una
atmósfera de argón. Se enfrió la mezcla, se disolvió en MeOH, se
cargó en un cartucho SCX de 10 g y se eluyó con MeOH (60 ml)
seguido de NH_{3} 2 M/MeOH (60 ml). Se recogieron las fracciones
amoniacales y se evaporaron. Se purificó el residuo por
cromatografía (cartucho KP-NH) eluyendo con 0 a
100% de EtOAc en hexano. Se evaporaron las fracciones límpidas y se
recristalizó el residuo en un volumen mínimo de EtOH caliente para
dar el compuesto del título (E32A) en forma de agujas incoloras (0,1
g) Electroatomización LCMS (+ve) 383 (MH^{+}). ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta 1,06 (6H, d, J = 6,8 Hz),
2,17-2,24 (1H, m), 2,31-2,39 (1H,
m), 2,49 (3H, s), 2,49-2,56 (4H, m),
2,70-2,76 (1H, m), 3,35-3,42 (2H,
m), 3,46-3,68 (7H, m), 6,58 (2H, d, J = 8,8 Hz),
7,56 (2H, d, J = 8,8 Hz) y 7,66 (1H, s). Exceso enantiomérico =
95,2% (Chiralcel OD (250 x 4,6 mm, tamaño de partícula 10 micras);
heptano:htanol 50:50 v/v; isocrática durante 20 min a 1 ml/min).
Tiempo de retención del componente principal = 9,28 min, componente
menor = 15,1 min.
Método
C
Se añadió
4-(4-bromofenil)-2-metil-1,3-oxazol
(puede prepararse tal como se describe en la Descripción 43, Método
B) (0,238 g) a una solución agitada de
tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (0,068 g) y
2-(diciclohexilfosfino)bifenilo (0,088 g) en dioxano anhidro
y desgasificado (2 ml). Se añadieron sucesivamente carbonato de
cesio (0,650 g) y
1-(1-metiletil)-4-[(3S)-3-pirrolidinilcarbonil]piperazina
(puede prepararse tal como se describe en la Descripción 6, Método
C) (0,225 g en 2 ml de dioxano anhidro y desgasificado) y la mezcla
se calentó a 60ºC durante 4,5 h seguido de 3 h a 90ºC bajo una
atmósfera de argón. Se cargó la mezcla en un cartucho SCX de 10 g y
se eluyó con MeOH (50 ml) seguida de NH_{3} 2 M/MeOH (50 ml). Se
combinaron las fracciones amoniacales y se evaporaron. Se
purificaron 100 mg de residuo por cromatografía (amino 12 M,
cartucho KP-NH). Se evaporaron las fracciones
límpidas para dar el compuesto del título (E32A) como un sólido
blanco (0,04 g). (Electroatomización LCMS (+ve) 383 (MH+)).
Método
D
Se añadió
4-(4-bromofenil)-2-metil-1,3-oxazol
(puede prepararse tal como se describe en la Descripción 43, Método
B) (0,238 g) a una solución agitada de
tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (0,068 g) y
2-(diciclohexilfosfino)bifenilo (0,088 g) en DME anhidro y
desgasificado (2 ml). Se añadieron sucesivamente carbonato de cesio
(0,650 g) y
1-(1-metiletil)-4-[(3S)-3-pirrolidinilcarbonil]piperazina
(puede prepararse tal como se describe en la Descripción 6, Método
C) (0,225 g en 2 ml de DME anhidro y desgasificado) y la mezcla se
calentó a 60ºC durante 4,5 h seguido de 3 h a 90ºC bajo una
atmósfera de argón para dar el compuesto del título (E32A).
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Método
E
Se añadió
4-(4-bromofenil)-2-metil-1,3-oxazol
(puede prepararse tal como se describe en la Descripción 43, Método
B) (0,238 g) a una solución agitada de
tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (0,068 g) y
2-(diciclohexilfosfino)bifenilo (0,088 g) en dioxano anhidro
y desgasificado (2 ml). Se añadieron sucesivamente fosfato de
potasio (0,424 g) y
1-(1-metiletil)-4-[(3S)-3-pirrolidinilcarbonil]piperazina
(puede prepararse tal como se describe en la Descripción 6, Método
C) (0,225 g en 2 ml de dioxano anhidro y desgasificado) y se calentó
la mezcla a 60ºC durante 4,5 h seguida de 3 h a 90ºC bajo una
atmósfera de argón para dar el compuesto del título (E32A).
Se preparó el compuesto del título (E33) a
partir de
3-(4-bromofenil)-5-metil-1,2,4-oxadiazol
(puede prepararse tal como se describe en la Descripción 45) y
1-(1-metiletil)-4-[(3S)-3-pirrolidinilcarbonil]piperazina
(puede prepararse tal como se describe en la Descripción 6)
utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 30.
Electroatomización LCMS (+ve) 384 (MH^{+}). ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta 1,06 (6H, d, J = 6,4 Hz),
2,18-2,26 (1H, m), 2,32-2,39 (1H,
m), 2,50-2,57 (4H, m), 2,57 (3H, s),
2,71-2,77 (1H, m), 3,35-3,45 (2H,
m), 3,49-3,68 (7H, m), 6,59 (2H, d, J = 8,8 Hz),
7,90 (2H, d, J = 8,8 Hz).
Se preparó el compuesto del título (E34) a
partir de
5-(4-bromofenil)-2-metil-1,3-oxazol
(puede prepararse tal como se describe en la Descripción 46) y
1-(1-metiletil)-4-[(3S)-3-pirrolidinilcarbonil]piperazina
(puede prepararse tal como se describe en la Descripción 6)
utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 30.
Electroatomización LCMS (+ve) 383 (MH^{+}). ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta 1,06 (6H, d, J = 6,8 Hz),
2,18-2,25 (1H, m), 2,31-2,38 (1H,
m), 2,49 (3H, s), 2,49-2,56 (4H, m),
2,70-2,77 (1H, m), 3,35-3,42 (2H,
m), 3,46-3,68 (7H, m), 6,57 (2H, d, J = 8,8 Hz),
6,98 (1H, s) y 7,45 (2H, d, J = 8,8 Hz).
Se preparó el compuesto del título (E35) a
partir de 3-bromobenzonitrilo y
1-(1-metiletil)-4-[(3S)-3-pirrolidinilcarbonil]piperazina
(puede prepararse tal como se describe en la Descripción 6)
utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 26.
Electroatomización LCMS (+ve) 327 (MH^{+}). ^{1}H RMN
(DMSO-d6) \delta 1,28 (6H, d, J = 6,0 Hz),
2,08-2,19 (2H, m), 2,89-3,12 (3H,
m), 3,28-3,59 (9H, m), 4,23 (1H, m), 4,52 (1H, m),
6,85-6,90 (2H, m), 6,98 (1H, d, J = 7,6 Hz) 7,34
(1H, t, J = 7,6 Hz), y 10,45 (1H, s a).
Una mezcla de
4-fluorobenzonitrilo (0,129 g),
1-(1-metiletil)-4-[(3S)-3-pirrolidinil-carbonil]piperazina
(puede prepararse tal como se describe en la Descripción 6) (0,2 g)
y carbonato de potasio (0,245 g) en DMSO (4 ml) se calentó a 130ºC
durante 2 h bajo argón. Se dejó enfriar la mezcla, se diluyó con
MeOH, se cargó en un cartucho SCX de 10 g que se eluyó con MeOH (50
ml) seguido de NH_{3} 2 M/MeOH (50 ml). Se evaporaron las
fracciones amoniacales y se purificó el residuo por HPLC de
autopreparación dirigida por masas. Se evaporaron las fracciones
límpidas, se extrajo el residuo en un mínimo de EtOAc y se añadió
HCl 1 M/éter dietílico (0,5 ml). Se evaporaron los disolventes para
dar el compuesto del título (E36) como un sólido blanco (0,107 g).
Electroatomización LCMS (+ve) 327 (MH^{+}). ^{1}H RMN
(DMSO-d6) \delta 1,27 (6H, d, J = 6,0 Hz),
2,10-2,23 (2H, m), 2,86-3,12 (3H,
m), 3,28-3,62 (9H, m), 4,23 (1H, m), 4,51 (1H, m),
6,62 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,54 (2H, d, J = 8,4 Hz) y 10,52 (1H, s
a).
Se añadió
5-bromo-2-(trifluorometil)pirimidina
(puede prepararse tal como se describe en la Descripción 47) (0,314
g) a una solución agitada de
tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (0,076 g) y
2-diciclohexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenilo
(0,98 g en 4 ml de DME) bajo argón a temperatura ambiente en un
vial para microondas. Se añadieron sucesivamente fosfato de potasio
(0,470 g) y
1-(1-metiletil)-4-[(3S)-3-pirrolidinilcarbonil]piperazina
(puede prepararse tal como se describe en la Descripción 6) (0,25 g
en 1 ml de DME), se tapó el vial y se engarzó. Se calentó la
reacción en una estufa microondas a 120ºC durante 8 minutos, se
enfrió y se venteó. La mezcla de reacción se diluyó con MeOH, se
cargó en un cartucho SCX de 10 g y se eluyó con MeOH (70 ml) seguido
de NH_{3} 2 M/MeOH (70 ml). Se evaporaron las fracciones
amoniacales y se disgregó el residuo con éter dietílico (x 3) para
dar el compuesto del título (E37) como un sólido blanco (0,077 g).
Electroatomización LCMS (+ve) 372 (MH^{+}). ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta 1,06 (6H, d, J = 6,4 Hz),
2,29-2,36 (2H, m), 2,50-2,57 (4H,
m), 2,71-2,78 (1H, m), 3,44-3,75
(9H, m) y 8,10 (2H, s).
Se preparó el compuesto del título (E38) a
partir de
1-(1-metiletil)-4-[(3R)-3-pirrolidinilcarbonil]piperazina
(puede prepararse tal como se describe en la Descripción 41) y
5-(4-bromofenil)-3-metil-1,2,4-oxadiazol
(puede prepararse tal como se describe en la Descripción 23)
utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 3.
Electroatomización LCMS (+ve) 384 (MH^{+}). ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta 1,06 (6H, d, J = 6,8 Hz),
2,21-2,39 (2H, m), 2,42 (3H, s),
2,50-2,56 (4H, m), 2,70-2,77 (1H,
m), 3,38-3,68 (9H, m), 6,59 (2H, d, J = 8,8 Hz),
7,95 (2H, d, J = 8,8 Hz). Exceso enantiomérico = 98,8% (Chiralcel OJ
(250 x 4,6 mm, tamaño de partícula 10 micras; heptano:htanol 50:50
v/v; isocrática durante 25 min a 1 ml/min). Tiempo de retención del
componente principal = 12,0 min, componente menor = 19,4 min.
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Se preparó el compuesto del título (E39) a
partir de
1-ciclobutil-4-[(3R)-3-pirrolidinilcarbonil]piperazina
(puede prepararse tal como se describe en la Descripción 42) y
5-(4-bromofenil)-3-metil-1,2,4-oxadiazol
(puede prepararse tal como se describe en la Descripción 23)
utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 5.
Electroatomización LCMS (+ve) 396 (MH^{+}). ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta 1,69-1,78 (2H, m),
1,83-1,94 (2H, m), 2,02-2,09 (2H,
m), 2,21-2,42 (6H, m), 2,61 (3H, s), 2,73 (1H, m),
3,38-3,67 (9H, m), 6,58 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,94
(2H, d, J = 8,8 Hz).
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2-(4-Bromofenil)-5-fenil-1,3,4-oxadiazol
(que se puede adquirir en Lancaster 8701; 0,301 g),
2-diciclohexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenilo
(0,076 g) y tris(dibenciliden acetona)dipaladio (0)
(0,060 g) se introdujeron en un tubo seco del carrusel bajo argón.
Se añadió acetonitrilo (3 ml), seguido de una solución de
1-(1-metiletil)-4-[(3S)-3-pirrolidinilcarbonil]piperazina
(puede prepararse tal como se describe en la Descripción 6) (0,185
g) en acetonitrilo (4,1 ml) y fosfato tripotásico (0,425 g). La
mezcla agitada se calentó a reflujo bajo argón, durante 3 h y se
dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se
aplicó a una columna SCX (50 g) y se eluyó, en primer lugar con MeOH
y a continuación con NH_{3} 2 M en MeOH. Se obtuvo el producto en
bruto por evaporación de las fracciones apropiadas y el compuesto
del título (E40) (0,202 g) se obtuvo por disgregación del material
en bruto con Et_{2}O. ^{1}H RMN \delta (CDCl_{3}): 1,07
(6H, d, J = 6,8 Hz), 2,20-2,29 (1H, m),
2,33-2,42 (1H, m), 2,51-2,58 (4H,
m), 2,75 (1H, septete, J = 6,8 Hz), 3,38-3,51 (2H,
m), 3,55-3,71 (7H, m), 6,63 (2H, d, J = 9 Hz), 7,52
(3H, m), 7,98 (2H, d, J = 9 Hz), 8,12 (2H, m); Electroatomización
LCMS (+ve) 446 (MH^{+}).
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Ejemplos 41 a 45 (E41 a
E45)
Se prepararon los Ejemplos 41 a 45 utilizando un
procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 40 a partir de
1-(1-metiletil)-4-[(3S)-3-pirrolidinilcarbonil]-piperazina
(puede prepararse tal como se describe en la Descripción 6) y el
bromuro o yoduro de arilo apropiado y presentaron unos datos de
^{1}H RMN y del espectro de masas que eran coherentes con la
estructura.
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Una mezcla de
4-fluorobenzonitrilo (0,160 g),
1-(1-metiletil)-4-[(3S)-3-pirrolidinilcarbonil]hexahidro-1H-1,4-diazepina
(puede prepararse tal como se describe en la Descripción 40) (0,3
g) y carbonato de potasio (0,348 g) en DMSO (4 ml) se calentó to
130ºC durante 2 h bajo argón. Se dejó enfriar la mezcla, se diluyó
con MeOH y se cargó en un cartucho SCX de 10 g que se eluyó con
MeOH (40 ml) seguido de NH_{3} 2 M/MeOH (40 ml). Se evaporaron
las fracciones amoniacales y se purificó el residuo por
cromatografía de flash [gel de sílice, 0 a 15% de MeOH/DCM]. Se
evaporaron las fracciones límpidas y el residuo se extrajo en un
volumen mínimo de DCM. Se añadió una solución de HCl 1 M/Et_{2}0
(0,3 ml) y se evaporaron los disolventes. Se recristalizó el residuo
a continuación en etanol para dar el compuesto del título (E46)
como un sólido cristalino blanco (0,07 g). Electroatomización LCMS
(+ve) 341 (MH^{+}). ^{1}H RMN (DMSO-d6) \delta
1,26 (6H, d, J = 6,3 Hz), 2,01-2,39 (4H, m),
2,95-3,30 (2H, m), 3,30-3,80 (11H,
m), 4,03 (1H, m), 6,61 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,54 (2H, d, J = 8,8 Hz)
y 10,15 (1H, m a).
Se preparó el compuesto del título (E47) a
partir de
2-(4-bromofenil)-5-metil-1,3,4-oxadiazol
(puede prepararse tal como se describe en el documento WO 97/43262)
y
1-(1-metiletil)-4-[(3S)-3-pirrolidinilcarbonil]hexahidro-1H-1,4-diazepina
(puede prepararse tal como se describe en la Descripción 40)
utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 26.
Electroatomización LCMS (+ve) 398 (MH^{+}). ^{1}H RMN
(DMSO-d6) \delta 1,29 (6H, m),
2,01-2,36 (4H, m), 2,52 (3H, m),
2,93-3,23 (2H, m), 3,33-3,80 (10H,
m), 3,85-4,06 (2H, m), 6,67 (2H, d, J = 8,8 Hz),
7,76 (2H, d, J = 8,8 Hz), 10,20-10,41 (1H, m).
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Se preparó el compuesto del título (E48) a
partir de
5-(4-bromofenil)-3-etil-1,2,4-oxadiazol
(puede prepararse tal como se describe en la Descripción 49) y
1-(1-metiletil)-4-[(3S)-3-pirrolidinilcarbonil]hexahidro-1H-1,4-diazepina
(puede prepararse tal como se describe en la Descripción 40)
utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 26.
Electroatomización LCMS (+ve) 412 (MH^{+}). ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta 1,37 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,42 (6H, m),
2,14-2,36 (3H, m), 2,79 (2H, q, J = 7,6),
2,81-2,95 (2H, m), 3,24 (1H, m),
3,40-3,88 (11H, m), 4,40 (1H, m), 6,59 (2H, d, J =
8,8 Hz), 7,96 (2H, d, J = 8,8 Hz), 12,41 (1H, m).
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Se preparó el compuesto del título (E49) a
partir de
5-(4-bromofenil)-3-etil-1,2,4-oxadiazol
(puede prepararse tal como se describe en la Descripción 49) y
1-(1-metiletil)-4-[(3S)-3-pirrolidinilcarbonil]piperazina
(puede prepararse tal como se describe en la Descripción 6)
utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 26.
Electroatomización LCMS (+ve) 398 (MH^{+}). ^{1}H RMN
(DMSO-d6) \delta 1,24-1,29 (9H,
m), 2,13-2,23 (2H, m), 2,71 (2H, q, J = 7,6), 2,93
(1H, m), 3,09 (2H, m) 3,33-3,63 (9H, m), 4,24 (1H,
m), 4,53 (1H, m) 6,69 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,87 (2H, d, J = 8,8
Hz), 10,40 (1H, m).
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Se preparó el compuesto del título (E50) a
partir de
1-(4-bromofenil)-1-propanona
y
1-(1-metiletil)-4-[(3S)-3-pirrolidinilcarbonil]piperazina
(puede prepararse tal como se describe en la Descripción 6)
utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 37.
Electroatomización LCMS (+ve) 358 (MH^{+}). ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta 1,05 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,29 (6H, m),
2,05-2,22 (2H, m), 2,88 (2H, q, J = 7,2), 2,91 (1H,
m), 3,01-3,22 (3H, m), 3,34-3,68
(8H, m), 4,25 (1H, m), 4,53 (1H, m), 6,58 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,81
(2H, d, J = 8,8 Hz), 10,85 (1H, s a).
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Se añadió
5-bromo-2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piridina
(puede prepararse tal como se describe en la Descripción 51) (0,305
g) a una solución agitada de tris
(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (0,83 g) y
2-diciclohexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)-bifenilo
(0,1 g) en DME (12 ml) bajo argón a temperatura ambiente. Se
añadieron sucesivamente fosfato de potasio (0,554 g) y
1-ciclobutil-4-[(3S)-3-pirrolidinilcarbonil]-piperazina
(puede prepararse tal como se describe en la Descripción 10) (0,3 g
en 4 ml de DME) y se calentó la mezcla a 70ºC durante 4 horas. Se
filtró la mezcla y a continuación se diluyó con MeOH (20 ml), se
cargó en un cartucho SCX de 10 g y se eluyó con MeOH (20 ml)
seguido de NH_{3} 2 M/MeOH. Se recogieron las fracciones
amoniacales y se evaporaron y se purificó el residuo (0,42 g) por
una HPLC de preparación automática dirigida por masas de Waters
(eluyente: ácido fórmico al 0,1% en agua y ácido fórmico al 0,1%
acetonitrilo; gradiente 10 a 100%). Se evaporaron las fracciones
puras y se trataron con HCl 1 N en éter (1 ml) en MeOH (2 ml). Se
eliminaron los disolventes por evaporación para dar el compuesto
del título (E51) como un sólido (0,105 g). ^{1}H RMN
(metanol-d4) \delta: 1,33-2,00
(2H, m), 2,2-2,44 (5H, m), 2,46 (3H, m),
2,80-3,15 (3H, m), 3,5-3,8 (10H, m),
4,36-4,45 (1H, m), 4,65-4,72 (1H,
m), 7,51 (1H, dd, J = 9,2 Hz), 8,12 (1H, s), 8,27 (1H, d, J = 9,2
Hz). Electroatomización LCMS (+ve) 397 (MH+).
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Se disolvieron en DMSO (5 ml)
5-(2,4-difluorofenil)-3-metil-1,2,4-oxadiazol
(puede prepararse tal como se describe en la Descripción 53) (0,219
g) y
1-ciclobutil-4-[(3S)-3-pirrolidinilcarbonil]piperazina
(0,263 g) (puede prepararse tal como se describe en la Descripción
10). Se añadió carbonato de potasio (0,349 g) y la mezcla se agitó
y se calentó a 160ºC durante 30 minutos. Se enfrió la mezcla de
reacción, se diluyó con MeOH (20 ml) y se cargó en un cartucho SCX
de 10 g. Se lavó el cartucho con MeOH y se eluyó con NH_{3} 2
M/MeOH. Se combinaron las fracciones amoniacales y se evaporaron. Se
repartió el residuo entre DCM (20 ml) y agua (20 ml). Se separó la
capa de DCM pasando la mezcla a través de una columna de separación
de fases y a continuación se evaporó para dar un aceite que se
disgregó (x 2) con una mezcla de hexano/éter para dar un sólido.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,67-1,80 (2H, m),
1,83-1,98 (2H, m), 2,03-2,09 (2H,
m), 2,21-2,39 (6H, m), 2,45 (3H, s), 2,75 (1H, m),
3,37-3,67 (9H, m), 6,30 (1H, dd, J = 14,0 y 2,4 Hz),
6,40 (1H, dd, J = 8,8 y 2,4 Hz), 7,89 (1H, t, J = 8,8 Hz).
Se disolvió el sólido en MeOH (2 ml) y se trató
con 1 ml de HCl en éter. Se purgó la mezcla para dar el compuesto
del título (E52) como un sólido (0,104 g).H RMN
(metanol-d4) \delta: 1,83-1,99
(2H, m), 2,17-2,38 (6H, m), 2,38 (3H,s),
2,59-3,30 (4H, m), 3,42-3,84 (8H,
m), 4,10-4,60 (2H, 2 x m), 6,44 (1H, dd, J = 14,4
Hz), 6,54 (1H, dd,J = 8,8 Hz), 7,87 (1H, t, J = 8,8 Hz).
Electroatomización LCMS (+ve) 414 (MH+).
\global\parskip0.900000\baselineskip
Se añadió
5-bromo-2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piridina
(puede prepararse tal como se describe en la Descripción 51) (0,2
g) a una solución de
1-(1-metiletil)-4-[(3S)-3-pirrolidinilcarbonil]hexahidro-1H-1,4-diazepina
(puede prepararse tal como se describe en la Descripción 40) (0,203
g) en DME (5 ml). Se añadieron
tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (0,055 g),
2-diciclohexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenilo
(0,072 g) y fosfato de potasio (0,364 g) y la mezcla de reacción se
calentó a 70ºC con agitación durante 4 horas. La mezcla de reacción
se filtró y se diluyó con MeOH (20 ml). La mezcla diluida se colocó
a continuación en una columna con 10 g de SCX. Se lavó la columna
con MeOH y se eluyó con NH_{3} 2 M en MeOH. Se combinaron todas
las fracciones amoniacales y se evaporó el disolvente. El residuo
se extrajo en DMSO/MeCN y se purificó en MDAP. Se combinaron las
fracciones relevantes del MDAP y se evaporó el disolvente. A
continuación se extrajo el residuo en DCM (1 ml) y se trató con HCl
1 M en éter (2 ml). Se evaporó el disolvente para dar el compuesto
del título (E53). ^{1}H RMN (metanol-d4)
\delta: 1,28-1,48 (6H, m),
2,21-2,40 (3H, m), 2,40-2,43 (1H,
m), 2,48 (3H, s), 3,18-3,30 (2H, m),
3,51-4,25 (12H, m), 7,58 (1H, dd, J = 9,2 Hz), 8,13
(1H, s), 8,31 (1H, d, J = 9,2 Hz). Electroatomización LCMS (+ve)
399 (MH+).
5-Bromo-2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piridina
(puede prepararse tal como se describe en la Descripción 51) (0,3
g) se disolvió en DME (5 ml). Se añadieron
tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (0,082 g),
2-diciclohexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenilo
(0,1078 g) y fosfato de potasio (0,545 g), seguido de la adición de
1-(1-metiletil)-4-[(3S)-3-pirrolidinilcarbonil]piperazina
(puede prepararse tal como se describe en la Descripción 6) (0,236
g) en DME (5 ml). La mezcla de reacción se calentó a 70ºC con
agitación durante 4 horas. Tras el enfriamiento, la mezcla de
reacción se diluyó con MeOH (20 ml) y se filtró. A continuación se
colocó el filtrado en una columna SCX de 10 g. Se lavó la columna
con MeOH y se eluyó con NH_{3} 2 N en MeOH. Se combinaron todas
las fracciones amoniacales y se evaporó el disolvente. Se purificó
el residuo en MDAP. Se combinaron las fracciones relevantes en MDAP
y el disolvente se arrastró con vapor. Se extrajo a continuación el
residuo en MeOH (2 ml) y se trató con HCl 1 M en éter (1 ml). Se
purgó el disolvente para dar el compuesto del título (E53) (112
mg).H RMN (metanol-d4) \delta: 1,41 (6H, d, J =
6,8 Hz), 2,23-2,44 (2H, m), 2,45 (3H, s),
3,04-3,18 (3H, m), 3,55-3,85 (9H,
m), 4,35-4,49 (1H, m), 4,70-4,80
(1H, m), 7,62 (1H, dd, J = 9,2 Hz), 8,14 (1H, s), 8,33 (1H, d, J =
9,2 Hz). Electroatomización LCMS (+ve) 385 (MH+).
Método
A
Una mezcla de
4-(4-metilimidazol-1-il)yodobenceno
y
4-(4-metilimidazol-1-il)bromobenceno
(puede prepararse tal como se describe en la Descripción 54) (1,58
g) se añadió a una solución de
tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (0,152 g) y
2-diciclohexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenilo
(0,196 g) en MeCN (10 ml).
1-(1-metiletil)-4-[(3S)-3-pirrolidinilcarbonil]piperazina
(puede prepararse tal como se describe en la Descripción 6) (1 g en
10 ml de MeCN) se añadió a continuación seguido de fosfato de
potasio (1,88 g). La mezcla se calentó a 80ºC durante 5 h. Tras el
enfriamiento, la mezcla se diluyó con MeOH, se cargó en cartuchos
SCX de 2x10 g y se eluyó con MeOH (50 ml) seguido de NH_{3} 2
M/MeOH (50 ml). Se evaporaron las fracciones amoniacales, se
disgregó el residuo con éter (x 2) y se cristalizó en EtOH (x 2).
Se disolvió a continuación el residuo en a volumen mínimo de MeOH y
se añadió HCl 1 M/éter dietílico (5 ml). Se evaporaron los
disolventes y se volvió a evaporar el residuo en acetona (x 2) para
dar el compuesto del título (E55) como un sólido blanco (0,21 g).
Electroatomización LCMS (+ve) 382 (MH^{+}). ^{1}H RMN
(DMSO-d6) \delta 1,29 (6H, d, J = 6,4 Hz),
2,07-2,12 (1H, m), 2,19-2,22 (1H,
m), 2,33 (3H, s), 2,85-2,91 (1H, m),
3,00-3,12 (1H, m), 3,15-3,25 (1H,
m), 3,30-3,75 (9H, m), 4,24 (1H, m), 4,51 (1H, m),
6,70 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,52 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,87 (1H, s),
9,46 (1H, s), 11,25 (1H, bs), 14,90 (1H, s a).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Método
B
Se añadieron
1-(1-metiletil)-4-[(3S)-3-pirrolidinilcarbonil]piperazina
(puede prepararse tal como se describe en la Descripción 6) (0,25 g
en 2,5 ml MeCN) y fosfato de potasio (0,47 g) a una mezcla agitada
de tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (0,076 g),
2-diciclohexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenilo
(0,098 g), MeCN (2,5 ml) y una mezcla de
4-(4-metilimidazol-1-il)yodobenceno
y
4-(4-metilimidazol-1-il)bromobenceno
(puede prepararse tal como se describe en la Descripción 54) (0,395
g). La mezcla se calentó to 80ºC durante 5 h bajo argón. Tras el
enfriamiento, la mezcla se diluyó con MeOH, se cargó en un cartucho
SCX de 10 g y se eluyó con MeOH (50 ml) seguido de NH_{3} 2
M/MeOH (50 ml). Se evaporaron las fracciones amoniacales y se lavó
el residuo con éter (x 2) y se cristalizó en EtOH. A continuación
se disolvió el residuo en un volumen mínimo de DCM y se añadió 0,5
ml de HCl 1 M/éter dietílico. Se eliminaron los disolventes y se
evaporó el residuo en acetona (x 2) para dar el compuesto del
título (E55) como un sólido blanco (0,072 g). Electroatomización
LCMS (+ve) 382 (MH^{+}). ^{1}H RMN (DMSO-d6)
\delta 1,29 (6H, d, J = 6,4 Hz), 2,07-2,12 (1H,
m), 2,19-2,22 (1H, m), 2,33 (3H, s),
2,85-2,91 (1H, m), 3,00-3,12 (1H,
m), 3,15-3,25 (1H, m), 3,30-3,75
(9H, m), 4,24 (1H, m), 4,51 (1H, m), 6,70 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,52
(2H, d, J = 8,8 Hz), 7,87 (1H, s), 9,46 (1H, s), 11,25 (1H, bs),
14,90 (1H, s a).
Ejemplo
55A
Se disolvió en MeOH dihidrocloruro de
1-(1-metiletil)-4-({(3S)-1-[4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-3-pirrolidinil}carbonil)piperazina
(puede prepararse tal como se describe en el Ejemplo 55) (0,145 g)
y se cargó en un cartucho SCX de 10 g. El cartucho se eluyó con
MeOH (60 ml) seguido de NH_{3} 2 M/MeOH (60 ml). Las fracciones
amoniacales se evaporaron a sequedad. A continuación se disolvió el
residuo en DCM y se lavó con una solución acuosa de K_{2}CO_{3}.
La capa de DCM se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. Se cristalizó a
continuación el residuo en etanol para dar el compuesto del título
(E55A) como un sólido cristalino blanco (0,04 g). LCMS: 382 (MH+)
RMN (CDCl3): 1,06 (6H, d, J = 6,4 Hz), 2,21-2,38
(5H, m), 2,50-2,57 (4H, m),
2,70-2,76 (1H, m), 3,35-3,59 (7H,
m), 3,65-3,68 (2H, m), 6,58 (2H, d, J = 8,8 Hz),
6,89 (1H, s), 7,19 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,61 (1H,s).
Se preparó el compuesto del título (E56)
utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 37 a
partir de
1-(1-metiletil)-4-[(3S)-3-pirrolidinilcarbonil]-piperazina
(puede prepararse tal como se describe en la Descripción 6) y
4-(2-metilimidazol-1-il)yodobenceno
(puede prepararse tal como se describe en el Ejemplo 8A del
documento WO 96/11911) y el producto de la base libre se convirtió
en la sal dihidrocloruro. Electroatomización LCMS (+ve) 382
(MH^{+}). RMN (DMSO) 1,29 (6H, d, J = 6,4 Hz),
2,04-2,29 (2H, m), 2,52 (3H, s), 2,93 (1H, m), 3,16
(1H, m), 3,21 (1H, m), 3,31-3,69 (9H, m), 4,24 (1H,
m), 4,51 (1H, m), 6,70 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,37 (2H, d, J = 8,8
Hz), 7,72-7,75 (2H, m), 11,15 (1H, bs), 14,65 (1H, s
a).
(2S)-1-(1-Metiletil)-2-metil-4-[(3S)-3-pirrolidinilcarbonil]piperazina
(puede prepararse tal como se describe en la Descripción 21) (0,12
g), 4-fluorobenzonitrilo (0,121 g) y carbonato de
potasio (0,138 g) se calentaron en DMSO (1 ml) a 120ºC bajo argón
durante 2 h. Tras el enfriamiento, la mezcla se dividió en 2
fracciones iguales y cada fracción se aplicó a una columna SCX de 10
g. Después de la elución inicial (por gravedad) con MeOH, se eluyó
el producto con NH_{3} 2 M en MeOH y las eluciones amoniacales
combinadas se evaporaron para dar una goma, que se purificó más por
cromatografía en gel de sílice eluyendo con NH_{3} 2 M
metanolic/DCM (0 a 3,5% en etapas de 0,5%). Se obtuvo de ese modo la
base libre como una goma amarilla (0,106 g). ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) 0,89 (3H, m), 1,06-1,16 (6H, m),
2,20-2,37 (3H, m), 2,50-2,86,
2,94-3,07 y 3,20-3,81 (3xm, total
11H), 4,21-4,31 (1H, m), 6,51 (2H, d, J = 8 Hz),
7,46 (2H, d, J = 8 Hz). Ésta se disolvió en DCM (3 ml) y se trató
con HCl 1 M en Et_{2}O (3 ml). Se purgaron los disolventes en una
corriente de argón y el material residual se secó al vacío durante
48 h a 40ºC para dar la sal hidrocloruro del título (E57) como una
espuma sólida (0,111 g). Electroatomización LCMS (+ve) 341
(MH^{+}).
Ejemplos 58 y 59 (E58 y
E59)
Se preparó el Ejemplo 58 utilizando un
procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 51 a partir de
5-bromo-2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piridina
(puede prepararse tal como se describe en la Descripción 51) y
1-(ciclopropilmetil)-4-[(3S)-pirrolidin-3-ilcarbonil]hexahidro-1H-1,4-diazepina
(puede prepararse tal como se describe en la Descripción 16). Se
preparó el Ejemplo 59 utilizando un procedimiento análogo al
descrito en el Ejemplo 51 a partir de
5-bromo-2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piridina
(puede prepararse tal como se describe en la Descripción 51) y
1-(ciclopropilmetil)-4-[(3S)-3-pirrolidinilcarbonil]piperazina
(puede prepararse tal como se describe en la Descripción 28). Los
productos de la base libre se convirtieron en las correspondientes
sales de hidrocloruro en DCM (1 ml) con HCl 1 N en éter (2 ml)
seguido de evaporación de los disolventes. Los ejemplos presentan
los datos deH RMN y del espectro de masas acordes con la
estructura.
Se preparó el compuesto del título (E60) a
partir de
1-etil-4-[(3S)-3-pirrolidinilcarbonil]piperazina
(puede prepararse tal como se describe en la Descripción 57) (0,052
g) y
5-(4-bromofenil)-3-metil-1,2,4-oxadiazol
(puede prepararse tal como se describe en la Descripción D23)
(0,058 g) utilizando un procedimiento análogo al descrito en el
Ejemplo 51. Electroatomización LCMS (+ve ) 370 (MH^{+}). ^{1}H
RMN \delta: (metanol d4) \delta: 1,35-1,45 (3H,
t), 2,18-2,34 (2H, m), 2,36 (3H, s),
2,95-3,23 (6H, m), 3,45-3,75 (7, m),
4,35-4,49 (1H, m), 4,65-4,77 (1H,
m), 6,70 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,90 (2H, d, J = 8,0 Hz).
- columnas de sílice
- 12 M cartuchos de sílice FLASH 12+M prerrellenos, suministrados por Biotage.
- Biotage SP1
- sistema de cromatografía en columna suministrado por Biotage.
- DBU
- 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno dioxano 1,4-dioxano
- DCM
- diclorometano
- DMSO
- sulfóxido de dimetilo
- DME
- dimetoxietano
- DMF
- N,N-dimetilformamida
- EDC/EDCI
- hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
- EtOAc
- acetato de etilo
- Flash 75
- sistema cromatográfico Flash 75 suministrado por Biotage.
- FM (II)
- sistema cromatográfico automático Flashmaster II suministrado por Argonaut.
- HOAT
- 1-hidroxi-7-azabenzotriazol
- HOBT
- 1-hidroxibenzotriazol
- h
- hora
- KP-NH
- cartuchos de sílice unida por amino suministrados por Biotage
- min
- minutos
- NMP
- 1-metil-2-pirrolidinona
- THF
- tetrahidrofurano
- SCX
- intercambio catiónico fuerte
- columna de tamaño
- columna cromatográfica de vidrio (10cm x 40cm) capaz de contener hasta 1Kg de gel de sílice.
Todas las publicaciones, que incluyen pero no se
limitan a las patentes y a las solicitudes de patente, citadas en
esta memoria están incorporadas en la presente memoria como
referencia como si cada una de las publicaciones estuviera
publicada en su totalidad.
Una preparación de membrana que contenía
receptores H3 de histamina puede prepararse conforme a los
siguientes procedimientos:
Se clonó el ADN que codifica el gen human H3 de
histamina (Huvar, A. et al. (1999) Mol. Pharmacol.
55(6), 1101-1107) en un vector de ensamble,
pCADN3.1 TOPO (InVitrogen) y su ADNc se aisló a partir de este
vector por digestión con restricción del ADN del plásmido con las
enzymes BamH1 y Not-1 y se ligó en el vector de
expresión inducible pGene (InVitrogen) digerido con las mismas
enzimas. Se ejecutó el sistema GeneSwitch^{TM} (sistema en el que
en la expresión del transgén se desconecta en ausencia de un
inductor y se conecta en presencia de un inductor) tal como se
describe en las Patentes de EE.UU. N^{os} 5.364.791; 5.874.534 y
5.935.934. El ADN ligado se transformó en las células bacterianas
competentes DH5\alpha del anfitrión y se colocó en placas en
caldo de cultivo Luria (LB) con agar-agar que
contenía Zeocin^{TM} (antibiótico que permite la selección de las
células que expresan el gen sh ble que está presente en pGene y
pSwitch) a 50 \mug ml^{-1}. Se identificaron las colonias que
contenía el plásmido religado por análisis de restricción. Se
preparó ADN para transfección en células de mamífero a partir de
cultivos de 250 ml de la bacteria anfitriona que contenía el
plásmido pGeneH3y se aisló utilizando un kit de ADN de preparación
(Qiagen Midi-Prep) según las instrucciones de los
fabricantes (Qiagen).
Se sembraron células CHO K1 previamente
transfectadas con el plásmido regulador pSwitch (InVitrogen) a razón
de 2x10^{6} células por matraz T75 en Medio Completo, que
contenía Hams F12 (GIBCOBRL, Life Technologies) medio enriquecido
con suero de ternero fetal al 10% v/v dializado,
L-glutamina e higromicina (100 \mug ml^{-1}),
24 horas antes de su uso. Se transfectó el ADN plásmido en las
células utilizando Lipofectamina plus según las instrucciones de
los fabricantes (InVitrogen). 48 horas después de la transfección se
colocaron las células en medio completo enriquecido con 500 \mug
ml^{-1} de Zeocin^{TM}.
10 a 14 días después de la selección se añadió
Mifepristone 10 nM (InVitrogen), al medio de cultivo para inducir
la expresión del receptor. 18 horas después de la inducción se
despegaron las células del matraz utilizando ácido
etilendiamintetraacético (EDTA; 1:5000; InVitrogen), tras varios
lavados con solución salina tamponada con fosfato pH 7,4 y se
volvió a poner en suspensión en medio de clasificación que contenía
Medio Mínimo Esencial (MEM), sin rojo de fenol y se enriqueció con
sales Earles y Clon Fetal ll al 3% (Hyclone). Se examinaron
aproximadamente 1 x 10^{7} células para la expresión del receptor
mediante tinción con un anticuerpo policlonal de conejo, 4a,
producido contra el dominio N-terminal del receptor
H3 de histamina, incubado en hielo durante 60 minutos, seguido de
dos lavados en el medio de clasificación. Se detectó anticuerpo
unido al receptor por incubación de las células durante 60 minutos
en ice con un anticuerpo de cabra anti-conejo,
conjugado con el marcador con fluorescencia Alexa 488 (Molecular
Probes). Después de dos lavados más con medio de clasificación, se
filtraron las células a través de un Filcon^{TM} de 50 \mum (BD
Biosciences) y a continuación se analizaron en un citómetro de
flujo FACS Vantage SE ajustado con una unidad automática de
deposición celular. Las células de referencia fueron las células no
inducidas tratadas de manera similar. Las células coloreadas
positivamente fueron clasificadas como células individuales en
placas de 96 pocillos, que contenían Medio Completo que contenía
500 \mug ml^{-1} de Zeocin^{TM} y se dejaron expandir antes
del reanálisis para la expresión del receptor mediante estudios de
unión del anticuerpo y del ligando. Se seleccionó un clone, 3H3,
para la preparación de la membrana.
Todas las etapas del protocolo se realizan a 4ºC
y con reactivos preenfriados. Se vuelve a poner en suspensión el
sedimento celular en 10 volúmenes de tampón dehomogeneización (ácido
N-2-hidroxietilpiperazina-N'-2-etansulfónico
50 mM (HEPES), ácido etilendiamintetraacético 1 mM (EDTA), pH 7,4
con KOH, enriquecido con leupeptina 10^{-6} M
(acetil-leucil-leucil-arginal;
Sigma L2884), 25 \mug/ml de bacitracina (Sigma B0125), fluoruro de
fenilmetilsulfonilo 1 mM (PMSF) y pepstaina A 2x10^{-6} M
(Sigma)). Se homogeneizan las células a continuación mediante
sacudidas de 2 x 15 segundos en un mezclador de vidrio Waring de 1
litro, seguido de centrifugación a 500 g durante 20 minutos. A
continuación se centrifuga el sobrenadante a 48.000 g durante 30
minutos. Se vuelve a poner en suspensión el sedimento en tampón de
homogenisación (4 x el volúmen del sedimento celular original)
agitando intensamente durante 5 segundos, seguido de
homogeneización en un homogeneizador Dounce (10 a 15 emboladas). En
ese momento la preparación se divide en alícuotas en tubos de
polipropileno y se almacena a-80ºC.
Puede generarse una línea celular H1 de
histamina conforme al siguiente procedimiento:
Se clonó el receptor H1 human utilizando
procedimientos conocidos descritos en la bibliografía [Biochem.
Biophys. Res. Commun. 1994, 201(2), 894]. Se generaron
células de ovario de hámster chino que expresan de manera estable
el receptor H1 humano según los procedimientos conocidos descritos
en la bibliografía [Br. J. Pharmacol. 1996, 117(6),
1071].
\newpage
Puede determinarse la biológica actividad in
vitro de los compuestos de la invención conforme al siguiente
ensayo:
Para cada compuesto que se ensaya, en una placa
autógena blanca de 384 pocillos, se añade:
- (a)
- 5 \mul del compuesto de ensayo diluido hasta la concentración requerida en DMSO al 10% (o 5 \mul de DMSO al 10% como referencia); y
- (b)
- 30 \mul de mezcla bolas/membrana/GDP preparada mezclando Wheat Germ Agglutinin Polystyrene LeadSeeker® (WGA PS LS) bolas del ensayo de centelleo por proximidad (SPA) con membrana (preparada conforme a la metodología descrita anteriormente) y diluyendo en tampón de ensayo (ácido N-2-hidroxietilpiperazina-N'-2-etansulfónico 20 mM (HEPES) + NaCl 100 mM + MgCl_{2} 10 mM, pH 7,4 con NaOH) para dar un volumen final de 30 \mul que contiene 5 \mug de proteína y 0,25 mg de bolas por pocillo, incubando a 4ºC durante 30 minutos en un cilindro y, justo antes de la adición a la placa, añadiendo la concentración final 10 \muM de guanosina 5' difosfato (GDP) (Sigma; diluída en tampón de ensayo).
- \quad
- A continuación se incubaron las placas a temperatura ambiente durante 30 minutos en un agitador seguido de la adición de:
- (c)
- 15 \mul de [^{35}S]-GTP\gammaS 0,38 nM (Amersham; concentración de radioactividad = 37 MBq/ml; actividad específica = 1160 Ci/mmol), histamina (siendo EC_{80} la concentración que produce la concentración de histamina final del ensayo).
Después de 2 a 6 horas, se centrifuga la placa
durante 5 min a 1500 rpm y se hace el recuento en un contador
Viewlux utilizando un filtro 613/55 durante 5 min/placa. Se analizan
los datos utilizando una ecuación logística de 4 parámetros. Se
utilizó como mínimo la actividad basal, es decir, no se añadió
histamina al pocillo.
Para cada compuesto que se ensaya, en una placa
autógena blanca de 384 pocillos, se añade:
- (a)
- 0,5 \mul de compuesto de ensayo, diluido hasta la concentración requerida en DMSO (o 0,5 \mul de DMSO como referencia);
- (b)
- 30 \mul de mezcla de bolas/membrana/GDP preparada mezclando bolas del ensayo de centelleo por proximidad (SPA) Wheat Germ Agglutinin Polystyrene LeadSeeker® (WGA PS LS) con membrana (preparadas conforme a la metodología descrita anteriormente) y diluyendo en tampón de ensayo ácido N-2-hidroxietil-piperazina-N'-2-etansulfónico ((HEPES) 20 mM + NaCl 100 mM + MgCl_{2}10 mM, pH 7,4 con NaOH) para dar un volumen final de 30 \mul que contiene 5 \mug de proteína y 0,25 mg bolas por pocillo, incubando a temperatura ambiente durante 60 minutos en un cilindro y, justo antes de la adición a la placa, añadiendo la concentración final 10 \muM de 5' difosfato de guanosine (GDP) (Sigma; diluido en tampón de ensayo);
- (c)
- 15 \mul de [^{35}S]-GTP\gammaS 0,38 nM (Amersham; concentración de radioactividad = 37 MBq/ml; actividad específica = 1160 Ci/mmol), histamina (siendo EC_{80} la concentración que produce la concentración de histamina final del ensayo).
Después de 2 a 6 horas, se centrifuga la placa
durante 5 min a 1500 rpm y se hace el recuento en un contador
Viewlux utilizando un filtro 613/55 durante 5 min/placa. Se
analizan los datos utilizando una ecuación logística de 4
parámetros. Se utilizó como mínimo la actividad basal, es decir, no
se añadió histamina al pocillo.
Se sembró la línea celular H1 de histamina en
placas de cultivo tisular de 384 pocillos de fondo transparente, de
paredes negras, no recubiertas en medio esencial mínimo alfa
(Gibco/Invitrogen, nº de cat. 22561-021),
enriquecido con suero de ternero fetal al 10% dializado
(Gibco/Invitrogen nº de cat. 12480-021) y
L-glutamina 2 mM (Gibco/Invitrogen nº de
catalizador. 25030-024) y se mantuvo durante la
noche a 37ºC en 5% de CO_{2}.
Se eliminó el exceso de medio en cada pocillo
hasta dejar 10 \mul. Se añadió a cada pocillo 30 \mul de carga
seca (negro brillante 250 \muM, Fluo-4 2 \muM
diluido en tampón Tyrodes + probenecida (NaCl 145 mM, KCl 2,5 mM,
HEPES 10 mM, D-glucosa 10 mM, MgCl_{2} 1,2 mM,
CaCl_{2} 1,5 mM, probenecida 2,5 mM, pH ajustado a 7,40 con NaOH
1,0 M)) y se incubaron las placas durante 60 minutos a 37ºC en 5% de
CO_{2}.
Se añadió a cada pocillo 10 \mul de compuesto
de ensayo, diluido a la concentración requerida en tampón Tyrodes +
probenecida (o 10 \mul de tampón Tyrodes + probenecida como
referencia) y la placa se incubó durante 30 min a 37ºC, en 5% de
CO_{2}. Se colocaron a continuación las placas en un FLIPR^{TM}
(Molecular Devices, UK) para controlar la fluorescencia celular
(\lambda_{ex}= 488 nm, \lambda_{EM}= 540 nm) de la manera
described en Sullivan et al. (en: Lambert DG (ed.), Calcium
Signaling Protocols, New Jersey: Humana Press, 1999,
125-136) antes y después de la adición de 10 \mul
de histamina a una concentración que produce la concentración final
del ensayo de histamina que es EC_{80}.
El antagonismo funcional está indicado por una
supresión del aumento de fluorescencia inducido por histamina,
medido por el sistema FLIPR^{TM} (Molecular Devices). Mediante
curvas de concentración del efecto, se determinan las afinidades
funcionales utilizando análisis matemático farmacológico
normalizado.
Se analizaron los compuestos de los Ejemplos
E17, E17A, E17B, E22 y E23 en el ensayo del antagonista funcional
H3 de histamina (método A). Los resultados se expresan en valores de
pK_{i} funcional (fpK_{i}). Un pK_{i} funcional es el
logaritmo negativo de la constante de disociación de equilibrio del
antagonista determinada en el ensayo del antagonista funcional H3
utilizando membrana preparada a partir de células H3 cultivadas.
Los resultados proporcionados son los promedios de numerosos
experimentos. Estos compuestos presentaban antagonismo >8,0
fpK_{i}. Más particularmente, los compuestos de los Ejemplos E17,
E17A, E17B y E23 presentaban antagonismo > 9,5 fpK_{i}.
Los compuestos de los Ejemplos
E1-3, E4-5, E6,
E7-16, E17, E18, E18A, E18B, E19, E19A, E19B, E20,
E20A, E20B, E21, E21A, E21B, E23-31, E32A,
E33-55 y E56-59 se analizaron en el
ensayo del antagonista funcional H3 de histamina (método B). De
nuevo, los resultados se expresan en valores de pK_{i} funcional
(fpK_{i}) y son los promedios de numerosos experimentos. Estos
compuestos presentaban antagonismo >8,0 fK_{i}. Más
particularmente, los compuestos de los Ejemplos E2, E3, E5, E6,
E8-13, E17, E18, E18A, E18B, E19B, E20, E20B, E21,
E21B, E24, E25, E27-30, E32A,
E33-34, E36, E40, E41, E43, E47-49,
E51-55 y E58 presentaban antagonismo \geq 9,5
fpK_{i}.
Los compuestos de los Ejemplos
E1-3, E4-5, E6,
E7-17, E17A, E17B, E18, E18A, E18B, E19, E19A, E19B,
E20, E20A, E20B, E21, E21A, E21B, E22-31, E32A,
E33-55 y E56-59 se analizaron en el
ensayo del antagonista funcional H1 de histamina. Los resultados se
expresan en valores de pK_{i} funcional (fpK_{i}) y son los
promedios de numerosos experimentos. El pKi funcional puede
obtenerse del logaritmo negativo de pIC_{50} (concentración que
produce 50% de inhibición) en el ensayo del antagonista funcional H1
según la ecuación de Cheng-Prusoff (Cheng, Y.C. y
Prusoff, W. H., 1973, Biochem. Pharmacol. 22,
3099-3108.). Todos los compuestos analizados
presentaban antagonismo < 6,5 fpK_{i}.
Claims (16)
1. Un compuesto de fórmula (I) o una de sus
sales farmacéuticamente aceptables:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
R^{1} representa arilo, heteroarilo,
-aril-X-C_{3-7}
cicloalquilo,
-heteroaril-X-C_{3-7}
cicloalquilo, -aril-X-arilo,
-aril-X-heteroarilo,
-aril-X-heterociclilo,
-heteroaril-X-heteroarilo,
-heteroaril-X-arilo
o-heteroaril-X-heterociclilo;
en la que dicho grupo arilo, heteroarilo y
heterociclilo de R^{1} puede estar opcionalmente sustituido por
uno o más (p. ej., 1, 2 o 3) sustituyentes que puede ser iguales o
diferentes, y que se seleccionan del grupo consistente en halógeno,
hidroxi, ciano, nitro, oxo, haloalquilo C_{1-6},
haloalcoxi C_{1-6}, alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6},
alquiltio C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6} alquilo C_{1-6},
cicloalquil C_{3-7} alcoxi
C_{1-6}, -CO alquilo C_{1-6},
-CO-haloalquilo C_{1-6}, -CO
alquil C_{1-6}-ciano, alcoxi
C_{1-6}carbonilo, alquilsulfonilo
C_{1-6}, alquilsulfinilo
C_{1-6}, alquil-sulfoniloxi
C_{1-6}, alquilsulfonil C_{1-6}
alquilo C_{1-6}, alquilsulfonamido
C_{1-6} alquilo C_{1-6},
alquilamido C_{1-6} alquilo
C_{1-6}, arilo, arilsulfonilo, arilsulfoniloxi,
ariloxi, arilsulfonamido, arilcarboxamido, aroilo o un
grupo-NR^{15}R^{16}, -CONR^{15}R^{16},
-NR^{15}COR^{16}, -C(R^{15})=NOR^{16},
-NR^{15}SO_{2}R^{16} o -SO_{2}NR^{15}R^{16},
en donde R^{15} y R^{16} representan independientemente
hidrógeno o alquilo C_{1-6} o forman conjuntamente
un anillo heterocíclico;
X representa un enlace, O, CO, SO_{2},
OCH_{2} o CH_{2}O;
cada R^{2} y R^{4} representa
independientemente alquilo C_{1-4};
R^{3} representa alquilo
C_{2-6}, alquenilo C_{3-6},
alquinilo C_{3-6}, cicloalquilo
C_{3-6}, cicloalquenilo C_{5-6}
o-alquil
C_{1-4}-cicloalquil
C_{3-6};
en donde dichos grupos cicloalquilo
C_{3-6} de R^{3} pueden estar opcionalmente
sustituidos por uno o más (p. ej., 1, 2 o 3) sustituyentes que
puede ser iguales o diferentes, y que se seleccionan del grupo
consistente en halógeno, grupos alquilo C_{1-4} o
trifluorometilo;
m y n representan independientemente 0, 1 o
2;
p representa 1 o 2;
o uno de sus solvatos.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que la estereoquímica del átomo de carbono en el grupo pirrolidina
que está unido al grupo carbonilo presenta la configuración S.
3. Un compuesto según las reivindicaciones 1 o
2, en el que R^{1} representa:
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
4. Un compuesto según la reivindicación 3, en el
que R^{1} representa:
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
5. Un compuesto según cualquier reivindicación
anterior, en el que X representa un enlace.
6. Un compuesto según cualquier reivindicación
anterior, en el que m representa 0.
7. Un compuesto según cualquier reivindicación
anterior, en el que n representa 0 o 1.
8. Un compuesto según cualquier reivindicación
anterior, en el que p representa 1 o 2.
9. Un compuesto según cualquier reivindicación
anterior, en el que en otra realización, R^{3} representa alquilo
C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-6}
o-alquil
C_{1-4}-cicloalquilo
C_{3-6}.
10. Un compuesto según la reivindicación 1 que
es:
1-(1-Metiletil)-4-({(3S)-1-[6-(trifluorometil)-3-piridinil]-3-pirrolidinil}carbonil)-piperazina;
1-[4-((3S)-3-{[4-(1-Metiletil)-1-piperazinil]carbonil}-1-pirrolidinil)fenil]etanona;
1-(1-Metiletil)-4-({(3S)-1-[4-(3-metil-1,2,4-oxadiazo-5-il)fenil]-3-pirrolidinil}-carbonil)piperazina;
(2S)-2-Metil-1-(1-metiletil)-4-({(3S)-1-[6-(trifluorometil)-3-piridinil]-3-pirrolidinil}-carbonil)piperazina;
1-[4-((3S)-3-{[(3S)-3-Metil-4-(1-metiletil)-1-piperazinil]carbonil}-1-pirrolidinil)-fenil]etanona;
(2S)-2-Metil-1-(1-metiletil)-4-({(3S)-1-[4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil]-3-pirrolidinil}carbonil)piperazina;
1-(1-Etilpropil)-4-({(3S)-1-[6-(trifluorometil)-3-piridinil]-3-pirrolidinil}carbonil)-piperazina;
1-[4-((3S)-3-{[4-(1-Etilpropil)-1-piperazinil]carbonil}-1-pirrolidinil)fenil]etanona;
1-(1-Etilpropil)-4-({(3S)-1-[4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil]-3-pirrolidinil}-carbonil)piperazina;
1-[4-((3S)-3-{[4-(Ciclopropilmetil)hexahidro-1H-1,4-diazepin-1-il]carbonil}-1-pirrolidinil)fenil]etanona;
1-(Ciclopropilmetil)-4-({(3S)-1-[4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil]-3-pirrolidinil}-carbonil)hexahidro-1H-1,4-diazepina;
1-Ciclobutil-4-({(3S)-1-[6-(trifluorometil)-3-piridinil]-3-pirrolidinil}carbonil)-piperazina;
1-Ciclobutil-4-({(3S)-1-[4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil]-3-pirrolidinil}carbonil)piperazina;
1-(Ciclopropilmetil)-4-({(3S)-1-[6-(trifluorometil)-3-piridinil]-3-pirrolidinil}carbonil)-piperazina;
1-[4-((3S)-3-{[4-(Ciclopropilmetil)-1-piperazinil]carbonil}-1-pirrolidinil)fenil]-etanona;
1-(Ciclopropilmetil)-4-({(3S)-1-[4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil]-3-pirrolidinil}-carbonil)piperazina;
(R,S)-1-Ciclobutil-4-({1-[6-(trifluorometil)-3-piridinil]-3-pirrolidinil}carbonil)-hexahidro-1H-1,4-diazepina;
1-Ciclobutil-4-({(3R)-1-[6-(trifluorometil)-3-piridinil]-3-pirrolidinil}carbonil)-hexahidro-1H-1,4-diazepina;
1-Ciclobutil-4-({(3S)-1-[6-(trifluorometil)-3-piridinil]-3-pirrolidinil}carbonil)-hexahidro-1H-1,4-diazepina;
1-Ciclobutil-4-({(3R)-1-[4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil]-3-pirrolidinil}-carbonil)hexahidro-1H-1,4-diazepina;
1-Ciclobutil-4-({(3S)-1-[4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil]-3-pirrolidinil}-carbonil)hexahidro-1H-1,4-diazepina;
6-{(3R)-3-[(4-Ciclobutilhexahidro-1H-1,4-diazepin-1-il)carbonil]-1-pirrolidinil}-2-metilquinolina;
6-{(3S)-3-[(4-Ciclobutilhexahidro-1H-1,4-diazepin-1-il)carbonil]-1-pirrolidinil}-2-metilquinolina;
1-Ciclobutil-4-({(3R)-1-[2-fluoro-4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil]-3-pirrolidinil}carbonil)hexahidro-1H-1,4-diazepina;
1-Ciclobutil-4-({(3S)-1-[2-fluoro-4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil]-3-pirrolidinil}carbonil)hexahidro-1H-1,4-diazepina;
1-(4-{(3R)-3-[(4-Ciclobutilhexahidro-1H-1,4-diazepin-1-il)carbonil]-1-pirrolidinil}fenil)etanona;
1-(4-{(3S)-3-[(4-Ciclobutilhexahidro-1H-1,4-diazepin-1-il)carbonil]-1-pirrolidinil}fenil)etanona;
(R,S)-1-(1-Metiletil)-4-({1-[6-(trifluorometil)-3-piridinil]-3-pirrolidinil}carbonil)-hexahidro-1H-1,4-diazepina;
(R,S)-1-Ciclobutil-4-({1-[2-(trifluorometil)-4-piridinil]-3-pirrolidinil}carbonil)-hexahidro-1H-1,4-diazepina;
1-({(3S)-1-[3-Fluoro-4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil]-3-pirrolidinil}carbonil)-4-(1-metiletil)piperazina;
1-({(3S)-1-[2-Fluoro-4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil]-3-pirrolidinil}carbonil)-4-(1-metiletil)piperazina;
1-(1-Metiletil)-4-({(3S)-1-[6-(trifluorometil)-3-piridinil]-3-pirrolidinil}carbonil)-hexahidro-1H-1,4-diazepina;
1-[4-((3S)-3-{[4-(1-Metiletil)hexahidro-1H-1,4-diazepin-1-il]carbonil}-1-pirrolidinil)fenil]etanona;
1-(1-Metiletil)-4-({(3S)-1-[4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil]-3-pirrolidinil}-carbonil)hexahidro-1H-1,4-diazepina;
1-({(3S)-1-[3-Fluoro-4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil]-3-pirrolidinil}carbonil)-4-(1-metiletil)hexahidro-1H-1,4-diazepina;
1-(1-metiletil)-4-({(3S)-1-[4-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil]-3-pirrolidinil}-carbonil)piperazina;
1-(1-metiletil)-4-({(3S)-1-[3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil]-3-pirrolidinil}-carbonil)piperazina;
(R,S)-1-(1-Metiletil)-4-({1-[4-(2-metil-1,3-oxazol-4-il)fenil]-3-pirrolidinil}carbonil)-piperazina;
1-(1-Metiletil)-4-({(3S)-1-[4-(2-metil-1,3-oxazol-4-il)fenil]-3-pirrolidinil}carbonil)-piperazina;
1-(1-Metiletil)-4-({(3S)-1-[4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil]-3-pirrolidinil}-carbonil)piperazina;
1-(1-Metiletil)-4-({(3S)-1-[4-(2-metil-1,3-oxazol-5-il)fenil]-3-pirrolidinil}carbonil)-piperazina;
3-((3S)-3-{[4-(1-Metiletil)-1-piperazinil]carbonil}-1-pirrolidinil)benzonitrilo;
4-((3S)-3-{[4-(1-Metiletil)-1-piperazinil]carbonil}-1-pirrolidinil)benzonitrilo;
5-((3S)-3-{[4-(1-Metiletil)-1-piperazinil]carbonil}-1-pirrolidinil)-2-(trifluorometil)-pirimidina;
1-(1-Metiletil)-4-({(3R)-1-[4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil]-3-pirrolidinil}-carbonil)piperazina;
1-Ciclobutil-4-({(3R)-1-[4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil]-3-pirrolidinil}-carbonil)piperazina;
1-(1-Metiletil)-4-({(3S)-1-[4-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil]-3-pirrolidinil}-carbonil)piperazina;
1-({(3S)-1-[4-(5-Isoxazolil)fenil]-3-pirrolidinil}carbonil)-4-(1-metiletil)piperazina;
1-(1-Metiletil)-4-({(3S)-1-[4-(1H-pirrol-1-il)fenil]-3-pirrolidinil}carbonil)piperazina;
1-({(3S)-1-[4-(1H-Imidazol-1-il)fenil]-3-pirrolidinil}carbonil)-4-(1-metiletil)-piperazina;
1-(1-Metiletil)-4-({(3S)-1-[4-(1,3-oxazol-5-il)fenil]-3-pirrolidinil}carbonil)-piperazina;
1-[4-((3S)-3-{[4-(1-Metiletil)-1-piperazinil]carbonil}-1-pirrolidinil)fenil]-2-pirrolidinona;
4-((3S)-3-{[4-(1-Metiletil)hexahidro-1H-1,4-diazepin-1-il]carbonil}-1-pirrolidinil)-benzonitrilo;
1-(1-Metiletil)-4-({(3S)-1-[4-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil]-3-pirrolidinil}-carbonil)hexahidro-1H-1,4-diazepina;
1-({(3S)-1-[4-(3-Etil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil]-3-pirrolidinil}-carbonil)-4-(1-metiletil)hexahidro-1H-1,4-diazepina;
1-({(3S)-1-[4-(3-Etil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil]-3-pirrolidinil}-carbonil)-4-(1-metiletil)piperazina;
1-[4-((3S)-3-{[4-(1-Metiletil)-1-piperazinil]carbonil}-1-pirrolidinil)-fenil]-1-propanona;
1-Ciclobutil-4-({(3S)-1-[6-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-3-piridinil]-3-pirrolidinil}carbonil)piperazina;
1-Ciclobutil-4-({(3S)-1-[3-fluoro-4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil]-3-pirrolidinil}carbonil)piperazina;
1-(1-Metiletil)-4-({(3S)-1-[6-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-3-piridinil]-3-pirrolidinil}carbonil)hexahidro-1H-1,4-diazepina;
1-(1-Metiletil)-4-({(3S)-1-[6-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-3-piridinil]-3-pirrolidinil}carbonil)piperazina;
1-(1-Metiletil)-4-({(3S)-1-[4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-3-pirrolidinil}-carbonil)piperazina;
1-(1-Metiletil)-4-({(3S)-1-[4-(2-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-3-pirrolidinil}-carbonil)piperazina;
4-((3S)-3-{[(3S)-3-metil-4-(1-metiletil)-1-piperazinil]carbonil}-1-pirrolidinil)benzonitrilo;
1-(Ciclopropilmetil)-4-({(3S)-1-[6-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-3-piridinil]-3-pirrolidinil}carbonil)hexahidro-1H-1,4-diazepina;
1-(Ciclopropilmetil)-4-({(3S)-1-[6-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-3-piridinil]-3-pirrolidinil}carbonil)piperazina;
o
1-Etil-4-({(3S)-1-[4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil]-3-pirrolidinil}-carbonil)-piperazina;
o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
11. Una composición farmacéutica que comprende
el compuesto de fórmula (I) tal como se define en cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10 o una de sus sales o solvatos
farmacéuticamente aceptables y un vehículo o excipiente
farmacéuticamente aceptable.
12. Un compuesto tal como se define en
cualquiera de reivindicaciones 1 a 10 para su utilización en
terapia.
13. Un compuesto tal como se define en
cualquiera de reivindicaciones 1 a 10 para su utilización en el
tratamiento de enfermedades neurológicas.
14. Utilización de un compuesto tal como se
define en cualquiera de reivindicaciones 1 a 10 en la preparación
de un medicamento para el tratamiento de enfermedades
neurológicas.
15. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula (I) o de una de sus sales o solvatos
farmacéuticamente aceptables, procedimiento que comprende:
(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(II)
o uno de sus derivados
opcionalmente activados o protegidos, en la que R^{2}, R^{4}, m,
n y p son tal como se definieron en la reivindicación 1 y R^{3a}
es tal como se define para R^{3} en la reivindicación 1 o un
grupo convertible en R^{3}, con un compuesto de fórmula
R^{1}-L^{1}, en la que R^{1} es tal como se
define en la reivindicación 1 y L^{1} representa un grupo saliente
adecuado, tal como un átomo de halógeno o un grupo triflato,
seguido de una reacción de desprotección en la medida en que sea
necesario;
o
(b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(III)
en la que R^{1}, R^{4} y m son
tal como se definieron en la reivindicación 1 y L^{2} representa
OH o un grupo saliente adecuado, tal como un átomo de halógeno, con
un compuesto de fórmula
(IV)
en la que R^{2}, n y p son tal
como se definieron en la reivindicación 1, R^{3a} es tal como se
define para R^{3} en la reivindicación 1 o un grupo convertible
en R^{3};
or
(c) desproteger un compuesto de fórmula (I) o
convertir los grupos que están protegidos; o
(d) convertir un compuesto de fórmula (I) en
otro.
16. Un procedimiento para la preparación de un
solo enantiómero de un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales
o solvatos farmacéuticamente aceptables, procedimiento que comprende
hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XV) o (XV)^{a}
en las que R^{4} y m son tal como se definieron en la
reivindicación 1, en la que L^{7} representa un grupo saliente y
en la que P^{3} representa un grupo protector o R^{1}, tal como
se definieron en la reivindicación 1:
con un carbono nucleófilo que puede
convertirse en un ácido carboxílico, para producir un compuesto de
fórmula (XVI) o (XVI)^{a}, en la que cNu es un carbono
nucleófilo que puede convertirse en un ácido carboxílico, en la que
el compuesto de fórmula (XVI) o (XVI)^{a} se utiliza en la
preparación del único enantiómero del compuesto de fórmula
(I).
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