ES2345841T3 - Derivados de pirazolo(3,4-d)azepina como antagonistas de histamina h3. - Google Patents

Derivados de pirazolo(3,4-d)azepina como antagonistas de histamina h3. Download PDF

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Abstract

Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: **(Ver fórmula)** en donde R1 representa -alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-7, o CH2-cicloalquilo C3-7, en donde dichos grupos cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con alquilo C1-3; X representa un enlace o -CH2-, R2 representa -arilo, -aril-arilo, -aril-heteroarilo, -aril-heterociclilo, -heteroarilo, -heteroaril-arilo, -heteroaril-heteroarilo, -heteroaril-heterociclilo, -heterociclil-arilo, -heterociclil-heteroarilo o heterociclil-heterociclilo; en donde dichos grupos arilo, heteroarilo y heterociclilo de R2 pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes que pueden ser los mismos o diferentes, y que se seleccionan del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, ciano, nitro, =O, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, -O-haloalquilo C1-6, -O-alquilo C1-6, -alquilo C1-6-O-alquilo C1-6, -CO2R4, -COR4, alquilo C1-6-COR4, -SR4, -SO2R4, -SOR4, -OSO2R4, -alquilo C1-6-SO2R4, -alquilo C1-6-NR4SO2R5, alquilo C1-6-SO2NR4R5, -NR4R5, alquilo C1-6-NR4R5, -cicloalquilo C3-8-NR4R5, CONR4R5, NR4COR5, -alquilo C1-6-NR4COR5, -alquilo C1-6-CONR4R5, -NR4SO2R5, -OCONR4R5, -NR4CO2R5, -NR6CONR4R5 o -SO2NR4R5 (en donde R4, R5 y R6 representan independientemente hidrógeno o alquilo C1-6, o en donde -NR4R5 puede representar un grupo heterociclilo que contiene nitrógeno); y en donde R4, R5 y R6 pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes que pueden ser los mismos o diferentes, y los cuales se seleccionan del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, ciano, amino, nitro y =O; o sus solvatos.

Description

Derivados de pirazolo[3,4-d]azepina como antagonistas de histamina H3.
La presente invención se refiere a nuevos derivados de pirazol que tienen actividad farmacológica, a procedimientos para su preparación, a composiciones que los contienen y a su uso en el tratamiento de trastornos neurológicos y psiquiátricos.
El documento WO 2004/05639 (Glaxo Goup Ltd.) describe una serie de derivados de benzazepina y su uso en el tratamiento de trastornos neurológicos. WO 2004/013144 (Pharmacia Italia S.P.A.) describe una serie de biciclo-pirazoles, que se reivindican por ser útiles en el tratamiento de enfermedades asociadas a proteína cinasas des-reguladas. WO 2004008837 y WO200013508 (Ishihara Sangyo Kaisha Ltd.) describen derivados de benceno reivindicados por ser útiles como herbicidas. JP2001220390 describe derivados de pirazol útiles como inhibidores del canal de calcio y producción de IL-2.
El receptor de histamina H3 se expresa predominantemente en el sistema nervioso central (CNS) mamífero, con expresión mínima en los tejidos periféricos excepto en algunos nervios simpáticos (Leurs et al., (1998), Trends Pharmacol. Sci. 19, 177-183). La activación de receptores de H3 por agonistas selectivos o histamina tiene como resultado la inhibición de liberación de neurotransmisorrd de una variedad de diferentes poblaciones de nervios, incluyendo las neuronas histaminérgicas y colinérgicas (Schlicker et al., (1994), Fundam. Clin. Pharmacol. 8, 128-137). Además, estudios in vitro e in vivo han mostrado que los antagonistas de H3 pueden facilitar la liberación de neurotransmisores en zonas del cerebro, tales como la corteza cerebral y el hipocampo, relacionadas con la cognición (Onodera et al., (1998), en: The Histamine H3 receptor, ed Leurs and Timmerman, pp 255-267, Elsevier Science B. V.). Además, diversos artículos en la literatura científica han demostrado las propiedades de mejora cognitiva de los antagonistas de H3 (por ejemplo, tioperamida, clobenpropit, ciproxifano y GT-2331) en modelos cognitivos en roedores que incluyen las cinco funciones siguientes: tarea de elección, reconocimiento de objetos, laberinto elevado en cruz, adquisición de tarea nueva y evitación pasiva (Giovanni et al., (1999), Behav. Brain Res. 104, 147-155). Estos datos sugieren que los nuevos antagonistas y/o agonistas inversos de H3 tales como la serie actual pueden ser útiles para el tratamiento del deterioro cognitivo en enfermedades neurológicas tales como la enfermedad de Alzheimer y los trastornos neurodegenerativos relacionados.
La presente invención proporciona, en un primer aspecto, un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
1
en donde:
R^{1} representa -alquilo C_{1-6}, -cicloalquilo C_{3-7}, o -CH_{2}-cicloalquilo C_{3-7}, en donde dichos grupos cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con alquilo C_{1-3};
X representa un enlace o -CH_{2}-,
R^{2} representa -arilo, -aril-arilo, -aril-heteroarilo, -aril-heterociclilo, -heteroarilo, -heteroaril-arilo, -heteroaril-heteroarilo, -heteroaril-heterociclilo, -heterociclil-arilo, -heterociclil-heteroarilo o heterociclil-heterociclilo;
en donde dichos grupos arilo, heteroarilo y heterociclilo de R^{2} pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes que pueden ser los mismos o diferentes, y que se seleccionan del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, ciano, nitro, =O, alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, -O-haloalquilo C_{1-6}, -O-alquilo C_{1-6}, -alquilo C_{1-6}-O-alquilo C_{1-6},
-CO_{2}R^{4}, -COR^{4}, alquilo C_{1-6}-COR^{4}, -SR^{4}, -SO_{2}R^{4}, -SOR^{4}, -OSO_{2}R^{4}, alquilo C_{1-6}-SO_{2}R^{4}, -alquilo C_{1-6}-NR^{4}SO_{2}R^{5}, alquilo C_{1-6}-SO_{2}NR^{4}R^{5}, -NR^{4}R^{5}, alquilo C_{1-6}-NR^{4}R^{5}, -cicloalquilo C_{3-8}-NR^{4}R^{5}, CONR^{4}R^{5}, NR^{4}COR^{5}, -alquilo C_{1-6}-NR^{4}COR^{5}, -alquilo C_{1-6}-CONR^{4}R^{5}, -NR^{4}SO_{2}R^{5}, -OCONR^{4}R^{5}, -NR^{4}CO_{2}R^{5}, -NR^{6}CONR^{4}R^{5} y -SO_{2}NR^{4}R^{5} (en donde R^{4}, R^{5} y R^{6} representan independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-6}, o en donde -NR^{4}R^{5} puede representar un grupo heterociclilo que contiene nitrógeno), y
en donde R^{4}, R^{5} y R^{6} pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes que pueden ser los mismos o diferentes, y los cuales se seleccionan del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, ciano, amino, nitro y =O; o sus solvatos.
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En un aspecto, R^{1} representa cicloalquilo C_{3-7}, en donde el grupo cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-3}.
El término "alquilo C_{x-y}" como se usa en la presente como un grupo o una parte del grupo se refiere a un grupo hidrocarburo saturado lineal o ramificado que contiene de x a y átomos de carbono. Ejemplos de grupos alquilo C_{1-6} incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, o hexilo y similares.
El término "cicloalquilo C_{x-y}" como se usa aquí se refiere a un anillo hidrocarburo monocíclico saturado que contiene de x a y átomos de carbono. Ejemplos de grupos cicloalquilo C_{3-7} incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
El término "halógeno" como se usa en la presente se refiere a un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo.
El término "haloalquilo C_{x-y}" como se usa en la presente se refiere a un grupo alquilo C_{x-y} como se define aquí en donde al menos un átomo de hidrógeno está reemplazado por halógeno. Ejemplos de grupos haloalquilo C_{1-6} incluyen fluoroetilo, trifluorometilo o trifluoroetilo y similares.
El término "arilo" como se usa aquí se refiere a un anillo de hidrocarburo monocíclico o bicíclico de C_{6-12} en donde al menos un anillo es aromático. Ejemplos de dichos grupos incluyen fenilo, naftilo o tetrahidronaftenilo y similares. En una realización, el término "arilo" se refiere a un anillo aromático monocíclico de C_{6-12}, particularmente fenilo.
El término "heteroarilo" como se usa en el presente documento se refiere a un anillo aromático monocíclico de 5-6 miembros o un anillo aromático bicíclico de 8-10 miembros condensado, donde dicho anillo monocíclico o bicíclico contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre. Ejemplos de dichos anillos aromáticos monocíclicos incluyen tienilo, furilo, furazanilo, pirrolilo, triazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, piranilo, pirazolilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo, piridilo, triazinilo, tetrazinilo y similares. Ejemplos de dichos anillos aromáticos condensados incluyen quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, pteridinilo, cinolinilo, ftalazinilo, naftiridinilo, indolilo, isoindolilo, azaindolilo, indolizinilo, indazolilo, purinilo, pirrolopiridinilo, furopiridinilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzotienilo, benzoimidazolilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzoxadiazolilo, benzotiadiazolilo y similares. En una realización, el término "heteroarilo" se refiere a un anillo aromático monocíclico de 5-6 miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre. Más particularmente, el término "heteroarilo" se refiere a un anillo aromático monocíclico de 5-6 miembros que contiene al menos un átomo de nitrógeno y 1 a 3 otros heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre.
El término "heterocicilo" se refiere a un anillo monocíclico de 4-7 miembros o un anillo bicíclico de 8-12 miembros condensado que puede ser saturado o parcialmente insaturado, donde dicho anillo monocíclico o bicíclico contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre. Ejemplos de dichos anillos monocíclicos incluyen pirrolidinilo, azetidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, hidantoinilo, valerolactamilo, oxiranilo, oxetanilo, dioxolanilo, dioxanilo, oxatiolanilo, oxatianilo, ditianilo, dihidrofuranilo, tetrahidrofuranilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidropiridinilo, tetrahidropirimidinilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiopiranilo, diazepanilo, azepanilo y similares. Ejemplos de dichos anillos bicíclicos incluyen indolinilo, isoindolinilo, benzopiranilo, quinuclidinilo, 2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina, tetrahidroisoquinolinilo y similares. En una realización, el término "heterociclilo" se refiere a un anillo monocíclico de 4-7 miembros que puede ser saturado o parcialmente insaturado, donde dicho anillo monocíclico contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre. Más particularmente, el término "heterociclilo" se refiere a un grupo heterociclilo que contiene nitrógeno.
El término "heterociclilo que contiene nitrógeno" se refiere a un anillo monocíclico de 4-7 miembros que puede ser saturado o parcialmente insaturado, donde dicho anillo monocíclico contiene al menos un átomo de nitrógeno y de 1 a 3 de otros heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre. Ejemplos de grupos heterociclilo que contienen nitrógeno incluyen pirrolidinilo, azetidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, hidantoinilo, valerolactamilo, tetrahidropiridinilo, tetrahoidropirimidinilo, diazepanilo, azepanilo y similares.
En una realización, R^{1} representa cicloalquilo C_{3-7} (por ejemplo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo) en donde el grupo cicloalquilo está opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-3}. En una realización más particular, R^{1} representa cicloalquilo C_{3-7} no sustituido (por ejemplo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo), particularmente ciclobutilo no sustituido.
En una realización alternativa, R^{1} representa alquilo C_{1-6} (por ejemplo, etilo, 1-metiletilo, 2-metilpropilo), particularmente 1-metiletilo o 2-metilpropilo.
En otra realización, R^{1} representa -CH_{2}-cicloalquilo C_{3-7} (por ejemplo, ciclopropilmetilo) en donde el grupo cicloalquilo está opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-3}. Más particularmente, R^{1} representa -CH_{2}-cicloalquilo C_{3-7} no sustituido, particularmente ciclopropilmetilo.
En otra realización, X representa un enlace o -CH_{2}-. Más particularmente, X representa un enlace.
En una realización, R^{2} representa -arilo, -aril-heterociclilo, -aril-heteroarilo, -heteroaril-heterociclilo, o -heteroci-
clil-heteroarilo.
En una realización más particular, los grupos arilo, heteroarilo y heterociclilo de R^{2} pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes que pueden ser los mismos o diferentes, y los cuales se seleccionan del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, ciano, nitro, =O, alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, -O-haloalquilo C_{1-6}, -O-alquilo C_{1-6}, -SO_{2}R^{4}, -CONR^{4}R^{5}, -NR^{4}COR^{5}, -NR^{4}SO_{2}R^{5}, o -SO_{2}NR^{4}R^{5}. Aún más particularmente, los sustituyentes en los grupos arilo, heteroarilo o heterociclilo de R^{2} se seleccionan de halógeno, hidroxi, ciano, nitro, =O, alquilo C_{1-6}, -O-alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, -O-haloalquilo C_{1-6}, y -CONR^{4}R^{5}.
En una realización, R^{4}, R^{5} y R^{6} se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo C_{1-6}. En una realización más particular, R^{4}, R^{5} y R^{6} se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo C_{1-3}.
En una realización adicional, R^{2} representa:
-arilo (por ejemplo, fenilo) opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes tales como -CONR^{4}R^{5} (por ejemplo, -CONH_{2}, -CONHMe, -CONMe_{2}), -SO_{2}R^{4} (por ejemplo, -SO_{2}Me), -NR^{4}SO_{2}R^{5} (por ejemplo, -NHSO_{2}Me), ciano o halógeno (por ejemplo, bromo);
-aril-heterociclilo (por ejemplo, fenil-pirrolidinilo, fenil-oxazolidinilo, fenil-imidazolidinilo, fenil-morfolinilo, fenil-piperidinilo) opcionalmente sustituido en el grupo heterociclilo con 1, 2 o 3 sustituyentes tales como grupos =O y alquilo C_{1-6} (por ejemplo, metilo);
-aril-heteroarilo (por ejemplo, fenil-oxadiazolilo) opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes tales como alquilo C_{1-6} (por ejemplo, metilo);
-heteroaril-heterociclilo (por ejemplo, piridinil-pirrolidinilo) opcionalmente sustituido en el grupo heterociclilo por 1, 2 o 3 sustituyentes tales como grupos =O; o
heterociclil-heteroarilo (por ejemplo, piperidinil-piridinilo) opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes tales como alquilo C_{1-6} (por ejemplo, metilo).
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En realizaciones en donde R^{2} representa aril-heterociclilo o heteroaril-heterociclilo y el grupo heterociclilo es un grupo heterociclilo que contiene nitrógeno, el grupo heterociclilo se puede enlazar al arilo o heteroarilo a través de un átomo de nitrógeno.
En una realización más particular, R^{2} representa:
-arilo (por ejemplo, fenilo) opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes tales como -CONR^{4}R^{5} (por ejemplo, -CONH_{2}, -CONHMe, -CONMe_{2}), -SO_{2}R^{4} (por ejemplo, -SO_{2}Me), -NR^{4}SO_{2}R^{5} (por ejemplo, -NHSO_{2}Me), ciano o halógeno (por ejemplo, bromo);
-aril-heterociclilo (por ejemplo, fenil-pirrolidin-1-ilo, fenil-1,3-oxazolidin-3-ilo, fenil-imidazolidin-3-ilo, fenil-morfolin-4-ilo, fenil-piperidin-1-ilo) opcionalmente sustituido en el grupo heterociclilo con 1, 2 o 3 sustituyentes tales como grupos =O (por ejemplo, -fenil-1-pirrolidin-2-ona, -fenil-3-(1,3-oxazolidin-2-ona), -fenil-3-imidazolidin-2-ona, -fenil-3-imidazolidin-2,4-diona) y alquilo C_{1-6} (por ejemplo, metilo);
-aril-heteroarilo (por ejemplo, fenil-1,2,4-oxadiazol-5-ilo) opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes tales como alquilo C_{1-6} (por ejemplo, metilo);
-heteroaril-heterociclilo (por ejemplo, 2-(pirrolidin-1-il)-piridin-5-ilo) opcionalmente sustituido en el grupo heterociclilo con 1, 2 o 3 sustituyentes tales como grupos =O (por ejemplo, 2-(N-pirrolidin-2-ona)-piridin-5-ilo); o
heterociclil-heteroarilo (por ejemplo, 1-(piridin-3-il)-piperidin-4-ilo) opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes tales como alquilo C_{1-6} (por ejemplo, metilo).
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Más particularmente, R^{2} representa:
-arilo (por ejemplo, fenilo) opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes tales como -CONR^{4}R^{5} (por ejemplo, -CONH_{2}, -CONHMe, -CONMe_{2}), -SO_{2}R^{4} (por ejemplo, -SO_{2}Me), -NR^{4}SO_{2}R^{5} (por ejemplo, -NHSO_{2}Me), ciano o halógeno (por ejemplo, bromo);
-aril-heterociclilo (por ejemplo, fenil-pirrolidin-1-ilo, fenil-1,3-oxazolidin-3-ilo, fenil-imidazolidin-3-ilo, -fenil-morfolin-4-ilo, fenil-piperidin-1-ilo) opcionalmente sustituido en el grupo heterociclilo con 1, 2 o 3 sustituyentes tales como grupos =O (por ejemplo, -fenil-1-pirrolidin-2-ona, -fenil-3-(1,3-oxazolidin-2-ona), -fenil-3-imidazolidin-2-ona, -fenil-3-imidazolidin-2,4-diona) o alquilo C_{1-6} (por ejemplo, metilo); o
-heteroaril-heterociclilo (por ejemplo, 2-(pirrolidin-1-il)-piridin-5-ilo) opcionalmente sustituido en el grupo heterociclilo con 1, 2 o 3 sustituyentes tales como grupos =O (por ejemplo, 2-(N-pirrolidin-2-ona)-piridin-5-ilo).
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Más particularmente, R^{2} representa:
-aril-heterociclilo (por ejemplo, fenil-pirrolidin-1-ilo, fenil-1,3-oxazolidin-3-ilo, fenil-imidazolidin-3-ilo, -fenil-morfolin-4-ilo, fenil-piperidin-1-ilo) opcionalmente sustituido en el grupo heterociclilo con 1, 2 o 3 sustituyentes tales como grupos =O (por ejemplo, -fenil-1-pirrolidin-2-ona, -fenil-3-(1,3-oxazolidin-2-ona), -fenil-3-imidazolidin-2-ona, -fenil-3-imidazolidin-2,4-diona) o alquilo C_{1-6} (por ejemplo, metilo); o
-heteroaril-heterociclilo (por ejemplo, 2-(pirrolidin-1-il)-piridin-5-ilo) opcionalmente sustituido en el grupo heterociclilo por 1, 2 o 3 sustituyentes tales como grupos =O (por ejemplo, 2-(N-pirrolidin-2-ona)-piridin-5-ilo).
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En un aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
R^{1} representa -alquilo C_{1-6}, -cicloalquilo C_{3-7}, o CH_{2}-cicloalquilo C_{3-7}, en donde dichos grupos cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con alquilo C_{1-3};
X representa un enlace o -CH_{2}-,
R^{2} representa -arilo, -aril-heterociclilo, -aril-heteroarilo, -heteroaril-heterociclilo, y -heterociclil-heteroarilo;
en donde dichos grupos arilo, heteroarilo y heterociclilo de R^{2} pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes que pueden ser los mismos o diferentes, y que se seleccionan del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, ciano, nitro, =O, alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, -O-haloalquilo C_{1-6}, -O-alquilo C_{1-6}, -SO_{2}R^{4}, -CONR^{4}R^{5}, -NR^{4}COR^{5}, -NR^{4}SO_{2}R^{5} o -SO_{2}NR^{4}R^{5} y
en donde R^{4} y R^{5} se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo C_{1-6}.
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En una realización de este aspecto, R^{1} representa cicloalquilo C_{3-7} no sustituido (por ejemplo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo), particularmente ciclobutilo no sustituido.
En una realización alternativa, R^{1} representa alquilo C_{1-6} (por ejemplo, etilo, 1-metiletilo, 2-metilpropilo), particularmente 1-metiletilo o 2 metilpropilo.
En otra realización de este aspecto, R^{1} representa cicloalquilo -CH_{2}-C_{3-7} no sustituido, particularmente ciclopropilmetilo.
En una realización de este aspecto, los grupos arilo, heteroarilo y heterociclilo de R^{2} pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes que pueden ser los mismos o diferentes, y que se seleccionan del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, ciano, nitro, =O, alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, -O-haloalquilo C_{1-6}, y -CONR^{4}R^{5}.
En una realización de este aspecto, R^{4}, R^{5} y R^{5} se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo C_{1-3}.
En una realización adicional de este aspecto, R^{2} representa:
-arilo (por ejemplo, fenilo) opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes tales como -CONR^{4}R^{5} (por ejemplo, -CONH_{2}, -CONHMe, -CONMe_{2}), -SO_{2}R^{4} (por ejemplo, -SO_{2}Me), -NR^{4}SO_{2}R^{5} (por ejemplo, -NHSO_{2}Me), ciano o halógeno (por ejemplo, bromo);
-aril-heterociclilo (por ejemplo, fenil-pirrolidinilo, fenil-oxazolidinilo, fenil-imidazolidinilo, fenil-morfolinilo, fenil-piperidinilo) opcionalmente sustituido en el grupo heterociclilo con 1, 2 o 3 sustituyentes tales como grupos como grupos =O o alquilo C_{1-6} (por ejemplo, metilo);
-aril-heteroarilo (por ejemplo, fenil-oxadiazolilo) opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes tales como alquilo C_{1-6} (por ejemplo, metilo);
-heteroaril-heterociclilo (por ejemplo, piridinil-pirrolidinilo) opcionalmente sustituido en el grupo heterociclilo con 1, 2 o 3 sustituyentes tales como grupos =O; o
heterociclil-heteroarilo (por ejemplo, piperidinil-piridinilo) opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes tales como alquilo C_{1-6} (por ejemplo, metilo).
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En realizaciones en donde R^{2} representa aril-heterociclilo o heteroaril-heterociclilo y el grupo heterociclilo es un grupo heterociclilo que contiene nitrógeno, el grupo heterociclilo se puede enlazar al arilo o heteroarilo a través de un átomo de nitrógeno.
En una realización más particular de este aspecto, R^{2} representa:
-arilo (por ejemplo, fenilo) opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes tales como -CONR^{4}R^{5} (por ejemplo, -CONH_{2}, -CONHMe, -CONMe_{2}), -SO_{2}R^{4} (por ejemplo, -SO_{2}Me), -NR^{4}SO_{2}R^{5} (por ejemplo, -NHSO_{2}Me), ciano o halógeno (por ejemplo, bromo);
-aril-heterociclilo (por ejemplo, -fenil-pirrolidin-1-ilo, -fenil-1,3-oxazolidin-3-ilo, -fenil-imidazolidin-3-ilo, -fenil-morfolin-4-ilo, fenil-piperidin-1-ilo) opcionalmente sustituido en el grupo heterociclilo con 1, 2 o 3 sustituyentes tales como grupos =O (por ejemplo, -fenil-1-pirrolidin-2-ona, -fenil-3-(1,3-oxazolidin-2-ona), -fenil-3-imidazolidin-2-ona, -fenil-3-imidazolidin-2,4-diona) y alquilo C_{1-6} (por ejemplo, metilo);
-aril-heteroarilo (por ejemplo, -fenil-1,2,4-oxadiazol-5-ilo) opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes tales como alquilo C_{1-6} (por ejemplo, metilo);
-heteroaril-heterociclilo (por ejemplo, 2-(pirrolidin-1-il)-piridin-5-ilo) opcionalmente sustituido en el grupo heterociclilo por 1, 2 o 3 sustituyentes tales como grupos =O (por ejemplo, 2-(N-pirrolidin-2-ona)-piridin-5-ilo); o
heterociclil-heteroarilo (por ejemplo, 1-(piridin-3-il)-piperidin-4-ilo) opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes tales como alquilo C_{1-6} (por ejemplo, metilo).
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Más particularmente, R^{2} representa:
-arilo (por ejemplo, fenilo) opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes tales como -CONR^{4}R^{5} (por ejemplo, -CONH_{2}, -CONHMe, -CONMe_{2}), -SO_{2}R^{4} (por ejemplo, -SO_{2}Me), -NR^{4}SO_{2}R^{5} (por ejemplo, -NHSO_{2}Me), ciano o halógeno (por ejemplo, bromo);
-aril-heterociclilo (por ejemplo, fenil-pirrolidin-1-ilo, -fenil-1,3-oxazolidin-3-ilo, fenil-imidazolidin-3-ilo, -fenil-morfolin-4-ilo, fenil-piperidin-1-ilo) opcionalmente sustituido en el grupo heterociclilo con 1, 2 o 3 sustituyentes tales como grupos =O (por ejemplo, -fenil-1-pirrolidin-2-ona, -fenil-3-(1,3-oxazolidin-2-ona), -fenil-3-imidazolidin-2-ona, -fenil-3-imidazolidin-2,4-diona) o alquilo C_{1-6} (por ejemplo, metilo); o
-heteroaril-heterociclilo (por ejemplo, 2-(pirrolidin-1-il)-piridin-5-ilo) opcionalmente sustituido en el grupo heterociclilo por 1, 2 o 3 sustituyentes tales como grupos =O (por ejemplo, 2-(N-pirrolidin-2-ona)-piridin-5-ilo).
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Más particularmente, R^{2} representa:
-aril-heterociclilo (por ejemplo, fenil-pirrolidin-1-ilo, fenil-1,3-oxazolidin-3-ilo, fenil-imidazolidin-3-ilo, -fenil-morfolin-4-ilo, fenil-piperidin-1-ilo) opcionalmente sustituido en el grupo heterociclilo con 1, 2 o 3 sustituyentes tales como grupos =O (por ejemplo, -fenil-1-pirrolidin-2-ona, -fenil-3-(1,3-oxazolidin-2-ona), -fenil-3-imidazolidin-2-ona, -fenil-3-imidazolidin-2,4-diona) o alquilo C_{1-6} (por ejemplo, metilo); o
-heteroaril-heterociclilo (por ejemplo, 2-(pirrolidin-1-il)-piridin-5-ilo) opcionalmente sustituido en el grupo heterociclilo por 1, 2 o 3 sustituyentes tales como grupos =O (por ejemplo, 2-(N-pirrolidin-2-ona)-piridin-5-ilo).
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En un aspecto más particular, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
R^{1} representa -alquilo C_{1-6}, -cicloalquilo C_{3-7}, o CH_{2}-cicloalquilo C_{3-7};
X representa un enlace,
R^{2} representa -arilo, -aril-heterociclilo, -aril-heteroarilo, -heteroaril-heterociclilo y -heterociclil-heteroarilo;
en donde dichos grupos arilo, heteroarilo y heterociclilo de R^{2} pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes que pueden ser los mismos o diferentes, y que se seleccionan del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, ciano, nitro, =O, alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, -O-haloalquilo C_{1-6}, -O-alquilo C_{1-6}, -SO_{2}R^{4}, -CONR^{4}R^{5}, -NR^{4}COR^{5}, -NR^{4}SO_{2}R^{5} o -SO_{2}NR^{4}R^{5} y
en donde R^{4} y R^{5} se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo C_{1-6}.
\vskip1.000000\baselineskip
En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
R^{1} representa -cicloalquilo C_{3-7} no sustituido;
X representa un enlace,
R^{2} representa -arilo, -aril-arilo, -aril-heteroarilo, -aril-heterociclilo, -heteroarilo, -heteroaril-arilo, heteroaril-heteroarilo, heteroaril-heterociclilo, -heterociclilo, heterociclil-arilo, -heterociclil-heteroarilo o heterociclil-heterociclilo;
en donde dichos grupos arilo, heteroarilo y heterociclilo de R^{2} pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes que pueden ser los mismos o diferentes, y que se seleccionan del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, ciano, nitro, =O, alquilo C_{1-6}, alcoxi de C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, -haloalcoxi de C_{1-6}, y -CONR^{4}R^{5}, y
en donde R^{4} y R^{5} se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo C_{1-3}.
\vskip1.000000\baselineskip
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (Ia) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo:
en donde:
R^{1} representa -alquilo C_{1-6}, -cicloalquilo C_{3-7}, o CH_{2}-cicloalquilo C_{3-7};
2
A y B representan independientemente CH o N;
R^{7} representa hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, -O-haloalquilo C_{1-6}, -O-alquilo C_{1-6}, -NR^{4a}R^{5a}, -CONR^{4a}R^{5a}, -NR^{4a}COR^{5a}, -SO_{2}R^{4a} o -NR^{4a}SO_{2}R^{5a} o -SO_{2}NR^{4a}R^{5a}, en donde R^{4a} y R^{5a} representan independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-6}, o en donde NR^{4a}R^{5a} puede representar un grupo heterociclilo que contiene nitrógeno que puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de =O y alquilo C_{1-3};
R^{8} representa hidroxi, halógeno, ciano, nitro, alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, o -O-haloalquilo C_{1-6}, -O-alquilo C_{1-6}; y
n representa 0 ó 1.
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En una realización, R^{1} representa cicloalquilo C_{3-7} (por ejemplo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo), particularmente ciclobutilo no sustituido.
En una realización alternativa, R^{1} representa alquilo C_{1-6} (por ejemplo, etilo, 1-metiletilo, 2-metilpropilo), particularmente 1-metiletilo o 2 metilpropilo. Más particularmente, R^{1} representa 1-metiletilo.
En otra realización alternativa, R^{1} representa cicloalquilo -CH_{2}-C_{3-7}, particularmente ciclopropilmetilo.
En una realización, A representa N y B representan CH. En otra realización, A y B ambos representan CH.
En una realización, R^{7} representa hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, -O-haloalquilo C_{1-6}, -O-alquilo C_{1-6}, -NR^{4a}R^{5a}, -CONR^{4a}R^{5a}, -SO_{2}R^{4a} o -NR^{4a}SO_{2}R^{5a} en donde R^{4a} y R^{5a} representan independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-6}, o en donde NR^{4a}R^{5a} representa un grupo heterociclilo que contiene nitrógeno que puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de =O y alquilo C_{1-3}.
En una realización más particular, R^{7} representa -NR^{4a}R^{5a}, o -CONR^{4a}R^{5a}, en donde R^{4a} y R^{5a} representan independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-6}, o en donde NR^{4a}R^{5a} representa un grupo heterociclilo que contiene nitrógeno que puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de =O y alquilo C_{1-3}.
En una realización más particular, R^{4a} y R^{5a} representan independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-3}.
En otra realización particular, NR^{4a}R^{5a} representa un grupo heterociclilo que contiene nitrógeno que puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de =O y alquilo C_{1-3}.
Aún más particularmente, R^{7} representa un grupo heterociclilo que contiene nitrógeno (es decir, NR^{4a}R^{5a}), por ejemplo, un grupo pirrolidinilo, imidazolidinilo, oxazolidinilo, piperidinilo, morfolinilo sustituido opcionalmente con 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de =O y alquilo C_{1-3}.
Más particularmente, R^{7} representa pirrolidinilo, imidazolidinilo, u oxazolidinilo sustituido opcionalmente con 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de =O y alquilo C_{1-3} (por ejemplo, -N-pirrolidin-2-ona, -N-oxazolidin-2-ona o 3-metil-imidazolidin-2-ona).
En una realización, n es 0.
Los compuestos de acuerdo con la invención incluyen los ejemplos E1-E46 como se muestran posteriormente, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Más particularmente, los compuestos de acuerdo con la invención incluyen:
1-[5-(6-Ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidropirazolo[3,4-d]azepin-2(4H)-il)-2-piridinil]-2-pirrolidinona;
1-[4-(6-Ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidropirazolo[3,4-d]azepin-2(4H)-il)fenil]-2-pirrolidinona;
1-{4-[6-(1-Metiletil)-5,6,7,8-tetrahidropirazolo[3,4-d]azepin-2(4H)-il]fenil}-2-pirrolidinona;
1-[4-(6-Ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidropirazolo[3,4-d]azepin-2(4H)-il)fenil]-3-metil-2-imidazolidinona; o
3-[4-(6-Ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidropirazolo[3,4-d]azepin-2(4H)-il)fenil]-1,3-oxazolidin-2-ona;
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de las mismas.
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Bencenosulfónico, metanosulfónico, etanosulfónico, naftalenosulfónico tal como 2-naftalenosulfónico, o hexanoico), opcionalmente en un disolvente adecuado tal como un disolvente orgánico, para proporcionar la sal que se puede aislar por medio de cristalización y filtración. Una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I) puede comprender o ser, por ejemplo, una sal hidrobromuro, hidrocloruro, sulfato, nitrato, fosfato, succinato, maleato, formiato, acetato, propionato, fumarato, citrato, tartrato, lactato, benzoato, salicilato, glutamato, aspartato, p-toluenosulfonato, bencenosulfonato, metanosulfonato, etanosulfonato, naftalenosulfonato (por ejemplo 2-naftalenosulfonato) o hexanoato.
Los compuestos de base libre se pueden convertir en las sales hidrocloruro correspondientes por medio de tratamiento en metanol o diclorometano con una solución de cloruro de hidrógeno en dietil éter seguido de evaporación de disolventes.
La invención incluye dentro de su alcance todas las formas posibles estequiométricas y no estequiométricas de las sales de los compuestos de fórmula (I) incluyendo hidratos y solvatos.
Ciertos compuestos de fórmula (I) tienen la capacidad de existir en formas estereoisoméricas. Se entenderá que la invención incluye todos los isómeros geométricos y ópticos de estos compuestos y las mezclas de los mismos incluyendo racematos. Las diferentes formas estereoisoméricas pueden ser separadas una de la otra por medio de métodos conocidos en la técnica (por ejemplo, separación por HPLC quiral), o cualquier isómero dado se puede obtener por síntesis estereoespecíficas o asimétricas. La invención también se extiende a cualquier forma tautomérica y sus mezclas.
\newpage
La presente invención también proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, cuyo procedimiento comprende:
(a) la reacción de un compuesto de fórmula (II)
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3 
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en donde X y R^{2} son como se definió anteriormente, con un compuesto de fórmula R^{1'}= O, en donde R^{1'} es alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7} o cicloalquilo -CH_{2}-C_{3-7}, en donde los grupos cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con alquilo C_{1-3}; o
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(b) la reacción de un compuesto de fórmula (II)
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4 
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en donde X y R^{2} son como se definió anteriormente, con un compuesto de fórmula R^{1}-L^{2}, en donde R^{1} es como se definió anteriormente y en donde L^{2} es un grupo saliente adecuado tal como halógeno (por ejemplo yodo); o
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(c) la reacción de un compuesto de fórmula (VI)
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5 
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en donde R^{1} es como se definió anteriormente, con un compuesto de fórmula R^{2}-X-B(OH)_{2} en donde R^{2} es arilo, aril-arilo, aril-heteroarilo, aril-heterociclilo, heteroarilo, heteroaril-arilo, heteroaril-heteroarilo o heteroaril-heterociclilo y X es un enlace; o
\newpage
(d) la reacción de un compuesto de fórmula (VI)
6
en donde R^{1} es como se definió anteriormente, con un compuesto de fórmula R^{2}-X-L^{1} en donde R^{2} es como se definió anteriormente, en donde X es un enlace, y en donde L^{1} es un grupo saliente adecuado tal como, por ejemplo halógeno (por ejemplo, bromo); o
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(e) la reacción de un compuesto de fórmula (VI)
7
en donde R^{1} es como se definió anteriormente, con un compuesto de fórmula R^{2}-X-L^{1} en donde R^{2} es como se definió anteriormente, en donde X es -CH_{2}- y en donde L^{1} es un grupo saliente adecuado tal como, por ejemplo halógeno (por ejemplo, bromo); o
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(f) la desprotección de un compuesto de fórmula (I) que está protegido; o
(g) la inter-conversión de un compuesto de fórmula (I) a otro.
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El procedimiento (a) típicamente comprende el uso de condiciones reductoras (tales como el tratamiento con un borohidruro, por ejemplo, triacetoxiborohidruro de sodio), opcionalmente en presencia de un ácido, tal como por ejemplo, ácido acético, en un disolvente apropiado tal como diclorometano a una temperatura adecuada tal como temperatura ambiente.
El procedimiento (b) tiene lugar en un disolvente adecuado tal como etanol opcionalmente en presencia de una base tal como carbonato de potasio, a una temperatura adecuada, tal como temperatura de reflujo.
El procedimiento (c) comprende normalmente el uso de una sal de cobre, tal como acetato de cobre (II) en un disolvente adecuado, tal como diclorormetano, a una temperatura adecuada, por ejemplo, temperatura ambiente, opcionalmente en presencia de tamiz molecular y opcionalmente en presencia de una base, por ejemplo, piridina.
En donde R^{2} es un grupo -arilo, -aril-arilo, -aril-heteroarilo, -aril-heterociclilo, -heteroarilo, -heteroaril-arilo,
-heteroaril-heteroarilo, o -heteroaril-heterociclilo, el procedimiento (d) normalmente comprende el uso de un sistema catalizador adecuado, por ejemplo, yoduro de cobre (I) con un ligando diamina tal como trans-1,2-diaminociclohexano, en presencia de una base adecuada, por ejemplo, fosfato de potasio, en un disolvente adecuado, por ejemplo, dioxano a una temperatura adecuada, por ejemplo, calentamiento a reflujo. Cuando R^{2} es un grupo heterociclilo,
-heterociclil-arilo, -heterociclil-heteroarilo o heterociclil-heterociclilo, el procedimiento (d) típicamente comprende el uso de una base, tal como hidruro de sodio, en un disolvente adecuado, tal como dimetilformamida, a una temperatura adecuada, por ejemplo, calentamiento a 60-70ºC.
El procedimiento (e) comprende normalmente el uso de una base, tal como, hidruro de sodio, en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo dimetilformamida, a una temperatura adecuada, por ejemplo, calentamiento a 60-70ºC.
En el procedimiento (f), ejemplos de grupos protectores y los medios para su eliminación se pueden encontrar en T.W. Greene "Protective Groups in Organic Synthesis" (J. Wiley and Sons, 1991). Grupos protectores amina adecuados incluyen sulfonilo (por ejemplo, tosilo), acilo (por ejemplo, acetilo, 2',2',2'-tricloroetoxicarbonilo, benciloxicarbonilo o t-butoxicarbonilo) y arilalquilo (por ejemplo, bencilo), que se pueden separar por hidrólisis (por ejemplo, usando un ácido tal como ácido clorhídrico en dioxano o ácido trifluoroacético en diclorometano) o reductoramente (por ejemplo, hidrogenólisis de un grupo bencilo o separación reductora de un grupo 2',2',2'-tricloroetoxicarbonilo usando zinc en ácido acético) como sea apropiado. Otros grupos protectores de amina adecuados incluyen trifluoroacetilo (-COCF_{3}) que se puede separar por medio de hidrólisis catalizada con base o un grupo bencilo unido a resina en fase sólida, tal como, por ejemplo un grupo 2,6-dimetoxibencilo unido a resina Merrifield (Ellman linker), que se puede separar por hidrólisis catalizada con ácido, por ejemplo con ácido trifluoroacético.
El procedimiento (g) se puede realizar usando procedimientos de interconversión convencionales tales como epimerización, oxidación, reducción, alquilación, sustitución aromática nucleófila o electrófila, hidrólisis de éster y nitrilo, formación de enlace amida o reacciones de acoplamiento mediadas por metal de transición. Ejemplos de reacciones de acoplamiento mediada por metal de transición útiles como procedimientos de interconversión incluyen lo siguiente: reacciones de acoplamiento catalizadas con paladio entre electrófilos orgánicos, tales como haluros de arilo, y reactivos organometálicos, por ejemplo, ácidos borónicos (reacciones de acoplamiento cruzado de Suzuki); reacciones de aminación y amidación catalizadas con paladio entre electrófilos orgánicos, tales como haluros de arilo, y nucleófilos, tales como aminas y amidas; reacciones de amidación catalizadas con cobre entre electrófilos orgánicos (como por ejemplo, haluros de arilo) y nucleófilos como por ejemplo, amidas; y reacciones de acoplamiento mediadas por cobre entre fenoles y ácidos borónicos.
Los compuestos de fórmula (II) donde R^{2} es un grupo -arilo, -aril-arilo, -aril-heteroarilo, -aril-heterociclilo,
-heteroarilo, -heteroaril-arilo, -heteroaril-heteroarilo, o -heteroaril-heterociclilo, y X es un enlace se pueden preparar de acuerdo con el siguiente esquema:
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en donde P^{1} representa un grupo protector adecuado tal como bencilo, X representa un enlace y L_{1} representa un grupo saliente adecuado, por ejemplo, bromo.
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Cuando P^{1} representa bencilo, la etapa (i) comprende la reacción de un compuesto de fórmula (VII) con benzaldehído. La reacción normalmente comprende el uso de condiciones reductoras (tales como el tratamiento con un borohidruro, por ejemplo, triacetoxiborohidruro de sodio), opcionalmente en presencia de una base (por ejemplo, trietilamina) en un disolvente adecuado tal como diclorometano a una temperatura adecuada como por ejemplo entre 0ºC y temperatura ambiente.
La etapa (ii) normalmente tiene lugar en presencia de oxicloruro fosforoso y dimetilformamida a una temperatura adecuada como por ejemplo entre 0ºC y temperatura ambiente.
La etapa (iii) normalmente comprende una reacción de ciclización con hidrazina (por ejemplo, hidrato de hidrazina), en un disolvente adecuado, tal como etanol, a una temperatura adecuada, por ejemplo, a reflujo, con la adición opcional de una cantidad catalítica de ácido, como por ejemplo ácido clorhídrico acuoso.
Se apreciará que antes de la reacción de ciclización, el compuesto de fórmula (III) puede reaccionar con hidrocloruro de hidroxilamina en un disolvente adecuado tal como etanol, y una temperatura adecuada como por ejemplo temperatura ambiente para formar la oxima correspondiente.
La etapa (iv) normalmente comprende el uso de un sistema de catalizadores adecuado, por ejemplo, yoduro de cobre (I) con un ligando diamina tal como trans-1,2-diaminociclohexano, en presencia de una base adecuada, por ejemplo, fosfato de potasio, en un disolvente adecuado, por ejemplo, dioxano a una temperatura adecuada, por ejemplo, calentamiento a reflujo como se describió en el procedimiento (d).
La etapa (v) es una reacción de desprotección. Cuando P^{1} representa bencilo, la etapa (v) se puede realizar usando un catalizador adecuado, por ejemplo, paladio sobre carbono, en un disolvente adecuado tal como etanol, bajo una presión de hidrógeno, por ejemplo, una atmósfera de hidrógeno.
Cuando P^{1} representa carboxilato de 1,1-dimetiletilo, compuestos de fórmula (IV) se pueden preparar alternativamente de acuerdo con el siguiente esquema:
9
La etapa (i) normalmente comprende la reacción con diisopropilamida de litio y formiato de etilo en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano, a una temperatura adecuada tal como temperatura ambiente, seguido por una reacción de ciclización con hidrazina (por ejemplo, hidrato de hidrazina) opcionalmente en presencia de ácido, en un disolvente adecuado, tal como etanol, a una temperatura adecuada, por ejemplo temperatura de reflujo.
Los compuestos de fórmula (II) se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula (IV) preparados usando este grupo protector. Sin embargo, como será obvio para el lector experimentado, cuando P^{1} representa carboxilato de 1,1-dimetiletilo, la reacción de desprotección se puede realizar por medio de tratamiento con ácido trifluoroacético en diclorometano o HCl 4M en dioxano, a una temperatura adecuada tal como temperatura ambiente.
Los compuestos de fórmula (V) donde R^{2} es un grupo -arilo, -aril-arilo, -aril-heteroarilo, -aril-heterociclilo,
-heteroarilo, -heteroaril-arilo, -heteroaril-heteroarilo, o -heteroaril-heterociclilo y X es un enlace alternativamente se pueden preparar de acuerdo con el siguiente esquema:
10
en donde P^{1} representa un grupo protector adecuado tal como bencilo y el grupo R_{2}-X-B(OH)_{2}, es un arilo o ácido borónico heteroarilo (es decir, X es un enlace).
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La etapa (i) comprende normalmente el uso de una sal de cobre, tal como acetato de cobre (II) en un disolvente adecuado, como por ejemplo diclorometano, a una temperatura adecuada, por ejemplo temperatura ambiente, opcionalmente en presencia de tamiz molecular y opcionalmente en presencia de una base, por ejemplo piridina, de la manera descrita anteriormente para el procedimiento (c).
Los compuestos de fórmula (II) en donde R^{2} es un grupo heterociclilo, heterociclil-arilo, heterociclil-heteroarilo o heterociclil-heterociclilo, y X es un enlace se pueden preparar como se describió anteriormente, usando compuestos de fórmula (V) donde R^{2} es un grupo heterociclilo, heterociclil-arilo, heterociclil-heteroarilo o heterociclil-heterociclilo y X es un enlace.
Los compuestos de fórmula (V) donde R^{2} es un grupo heterociclilo, -heterociclil-arilo, heterociclil-arilo, -heteroci-
clil-heterociclilo, y X es un enlace se pueden preparar de acuerdo con el siguiente esquema:
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en donde P^{1} representa un grupo protector adecuado tal como bencilo, X representa un enlace y L_{1} representa un grupo saliente tal como bromo.
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La etapa (i) normalmente comprende el uso de una base, tal como, hidruro de sodio, en un disolvente adecuado, tal como dimetilformamida, a una temperatura adecuada, por ejemplo, calentamiento a 60-70ºC como se describe en el procedimiento (d).
Los compuestos de fórmula (II) en donde R^{2} es un grupo -arilo, -aril-arilo, -aril-heteroarilo, -aril-heterociclilo, -heteroarilo, -heteroaril-arilo, -heteroaril-heteroarilo, o -heteroaril-heterociclilo y X es -CH_{2}- se pueden preparar como se describió anteriormente, usando compuestos de fórmula (V) donde R^{2} es un grupo -arilo, -aril-arilo, -aril-heteroarilo, -aril-heterociclilo, -heteroarilo, -heteroaril-arilo, -heteroaril-heteroarilo, -heteroaril-heterociclilo, heterociclilo, heterociclil-arilo, heterociclil-heteroarilo o heterociclil-heterociclilo y X es un grupo -CH_{2}-.
Compuestos de fórmula (V) donde R^{2} es un grupo -arilo, -aril-arilo, -aril-heteroarilo, -aril-heterociclilo, -hetero-
arilo, -heteroaril-arilo, -heteroaril-heteroarilo, -heteroaril-heterociclilo, heterociclilo, heterociclil-arilo, heterociclil-heteroarilo o heterociclil-heterociclilo y X es un grupo -CH_{2}- se pueden preparar de acuerdo con el siguiente esquema:
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en donde P^{1} representa un grupo protector adecuado tal como bencilo, X representa -CH_{2}- y L_{1} representa un grupo saliente tal como bromo.
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La etapa (i) normalmente comprende el uso de una base, tal como, hidruro de sodio, en un disolvente adecuado, tal como dimetilformamida, a una temperatura adecuada, por ejemplo, calentamiento a 60-70ºC como se describe en el procedimiento (e).
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Compuestos de fórmula (V) donde R^{2} y X son como se definieron anteriormente, pueden alternativamente prepararse de acuerdo con el siguiente esquema:
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en donde P^{1} representa un grupo protector adecuado tal como carboxilato de 1,1-dimetiletilo, en donde R^{2} y X son como se definieron anteriormente y en donde -OTf representa un grupo triflato.
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Cuando R^{2}-X-HN-NH_{2} es una sal hidrocloruro, la etapa (i) comprende normalmente el uso de una base tal como trietilamina en un disolvente adecuado como por ejemplo, terc-butanol, y a una temperatura adecuada, tal como reflujo.
La etapa (ii) comprende la reacción con diisopropiletilamina y 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N-[(trifluorometil)sulfonil]metanosulfonamida en un disolvente adecuado, tal como diclorometano, a una temperatura adecuada como por ejemplo reflujo.
La etapa (iii) comprende el tratamiento con una base (por ejemplo, trietilamina) en presencia de un catalizador adecuado, como por ejemplo, paladio sobre carbono en un disolvente adecuado tal como una mezcla de acetato de etilo y metanol a una temperatura adecuada tal como temperatura ambiente bajo una presión adecuada de hidrógeno, por ejemplo, una atmósfera de hidrógeno.
Los compuestos de fórmula (VI) se pueden preparar de acuerdo con el siguiente esquema en donde P^{1} representa un grupo protector adecuado tal como bencilo:
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La etapa (i) es una reacción de desprotección. Cuando P^{1} representa bencilo, la etapa (i) se puede realizar usando un catalizador adecuado, por ejemplo, paladio sobre carbono, en un disolvente adecuado tal como etanol, bajo una presión de hidrógeno, por ejemplo, una atmósfera de hidrógeno.
La etapa (ii) se puede realizar como se describió anteriormente para el procedimiento (a).
Los compuestos de fórmula (VII) y (XI) se pueden preparar como se describe en Synthetic Communications (1992), 22(9): 1249-58. Compuestos de fórmula (III) se pueden preparar de acuerdo con DE 3105858.
Los compuestos de fórmula (X), R^{1'} =O, R^{1}-L^{2}, R^{2}-X-B(OH)_{2} (en donde X representa un enlace), R^{2}-X-L^{1} (en donde X representa un enlace o -CH_{2}-) y R^{2}-X-HN-NH_{2} (en donde X y R^{2} son como se definieron anteriormente) o son comercialmente disponibles o se pueden preparar de compuestos comercialmente disponibles usando metodología estándar.
Compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables tienen afinidad para y son antagonistas y/o agonistas inversos del receptor de histamina H3 y se piensa que son de uso potencial en el tratamiento de enfermedades neurológicas incluyendo enfermedad de Alzheimer, demencia (incluyendo demencia con cuerpos de Lewy y demencia vascular), disfunción de memoria relacionada con la edad, deterioro cognitivo leve, déficit cognitivo, epilepsia, dolor de origen neuropático incluyendo neuralgias, neuritis y dolor de espalda, y dolor inflamatorio incluyendo osteoartritis, artritis reumatoide, dolor inflamatorio agudo y dolor de espalda, migraña, enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple, apoplejía y trastornos del sueño (incluyendo narcolepsia y déficit de sueño asociados con enfermedad de Parkinson); trastornos psiquiátricos incluyendo esquizofrenia (particularmente déficit cognitivo de esquizofrenia), trastorno de hiper-reactividad con déficit de atención, depresión, ansiedad y adicción; y otras enfermedades incluyendo obesidad y trastornos gastro-intestinales.
También se apreciará que los compuestos de fórmula (I) se espera sean selectivos para el receptor de histamina H3 sobre otros sub-tipos de receptor de histamina, tales como receptor de histamina H1. Generalmente, los compuestos de la invención pueden ser al menos 10 veces más selectivos para H3 que H1, tal como al menos 100 veces más selectivos.
De este modo, la invención también proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso como una sustancia terapéutica en el tratamiento o profilaxis de los trastornos anteriores, en particular deterioros cognitivos en enfermedades tales como enfermedad de Alzheimer y trastornos neurodegenerativos relacionados.
La invención proporciona además un compuesto de fórmula (I) en un método de tratamiento o profilaxis de los trastornos anteriores, en mamíferos incluyendo los seres humanos, que comprende la administración a quién los padece de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otro aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la elaboración de un medicamento para usarse en el tratamiento de los trastornos anteriores.
Cuando se usa en la terapia, los compuestos de fórmula (I) se formulan usualmente en una composición farmacéutica estándar. Dichas composiciones se pueden preparar usando procedimientos estándar.
De esta manera, la presente invención proporciona además una composición farmacéutica para usarse en el tratamiento de los trastornos anteriores que comprende el compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador farmacéuticamente aceptable.
La presente invención además proporciona una composición farmacéutica que comprende el compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden usar en combinación con otros agentes terapéuticos, por ejemplo medicamentos reivindicados por ser útiles como modificadores de enfermedad o como tratamientos sintomáticos de la enfermedad de Alzheimer. Ejemplos adecuados de otros agentes terapéuticos pueden ser agentes conocidos porque modifican la transmisión colinérgica tal como antagonistas de 5-HT_{6}, agonistas muscarínicos M1, antagonistas muscarínicos M2 o inhibidores de acetilcolinestarasa. Cuando los compuestos se usan en combinación con otros agentes terapéuticos, los compuestos se pueden administrar de manera secuencial o de manera simultánea por cualquier ruta conveniente.
La invención por tanto proporciona, en un aspecto adicional, una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo junto con un agente o agentes terapéuticos adicionales.
Las combinaciones referidas anteriormente pueden convenientemente presentarse para uso en la forma de una formulación farmacéutica y, por tanto, las formulaciones farmacéuticas que comprenden una combinación como se definió anteriormente junto con un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable comprenden un aspecto adicional de la invención. Los componentes individuales de dichas combinaciones se pueden administrar o de manera secuencial o de manera simultánea en formulaciones farmacéuticas separadas o combinadas.
Cuando un compuesto de fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo se usa en combinación con un segundo agente terapéutico activo contra el mismo estado de enfermedad la dosis de cada compuesto puede diferir de la dosis cuando el compuesto se usa en solitario. Dosis apropiadas se apreciarán fácilmente por aquellos con experiencia en la técnica.
Una composición farmacéutica de la invención, que se puede preparar por mezcla, de manera adecuada a temperatura ambiente y presión atmosférica, normalmente se destina a la administración oral, parenteral o rectal y, como tal, puede estar en la forma de comprimidos, cápsulas, preparaciones líquidas orales, polvos, gránulos, pastillas, polvos reconstituibles, soluciones inyectables o infundibles o suspensiones o supositorios. Generalmente se prefieren composiciones administrables oralmente.
Los comprimidos y cápsulas para la administración oral pueden estar en forma de dosis unitarias, y pueden contener excipientes convencionales, tales como agentes aglutinantes, sustancias de relleno, lubricantes para elaboración de tabletas, disgregantes y agentes humectantes aceptables. Las tabletas se pueden recubrir de acuerdo con los métodos bien conocidos en la práctica farmacéutica normal.
Las preparaciones líquidas orales pueden estar en la forma de, por ejemplo, suspensión acuosa o aceitosa, soluciones, emulsiones, jarabes o elixires, o pueden estar en la forma de un producto seco para reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes de usarse. Dichas preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales tales como agentes de suspensión, agentes de emulsionamiento, vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles), conservantes, y si se desea, saborizantes o colorantes convencionales.
Para la administración parenteral, formas de dosificación unitaria fluida se preparan utilizando un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo estéril. El compuesto, dependiendo del vehículo y concentración usada, puede estar suspendido o disuelto en el vehículo. En la preparación de las soluciones, el compuesto se puede disolver para inyección y filtrar en forma esterilizada antes del llenado en un frasco o ampolleta adecuado y sellado. De manera conveniente, adyuvantes tales como un anestésico local, conservantes y agentes de regulación de pH se disuelven en el vehículo. Para incrementar la estabilidad, la composición se puede congelar después del llenado del frasco y el agua se puede separar a vacío. Las suspensiones parenterales se preparan sustancialmente de la misma manera, excepto que el compuesto se suspende en el vehículo en lugar de disolverse, y la esterilización no se puede realizar por medio de filtración. El compuesto se puede esterilizar por exposición a óxido de etileno antes de suspenderlo en un vehículo estéril. De manera conveniente, un agente tensioactivo o agente humectante se incluye en la composición para facilitar distribución uniforme del compuesto.
La composición puede contener de 0,1% a 99% en peso, preferiblemente de 10 a 60% en peso, del material activo, dependiendo del método de administración. La dosis del compuesto usado en el tratamiento de los trastornos anteriormente mencionados variará de la manera usual con la seriedad de los trastornos, el peso de la persona que sufre, y otros factores similares. Sin embargo, como una guía general dosis unitarias adecuadas pueden ser de 0,05 a 100 mg, más adecuadamente de 0,1 a 200 mg y aún más preferiblemente 1,0 a 200 mg. En un aspecto, una dosis unitaria adecuada será de 0,1 a 50 mg. Dichas dosis unitarias se pueden administrar más de una vez por día, por ejemplo dos o tres veces por día. Dicha terapia se puede extender por un número de semanas o meses.
Las siguientes descripciones y ejemplos ilustran la preparación de compuestos de la invención.
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Descripción 1
Hidrocloruro de 1-(fenilmetil)hexahidro-4H-azepin-4-ona (D1)
Método A
Hidrocloruro de hexahidro-4H-azepin-4-ona (10 g, 66,9 mmol); (se puede preparar como se describe en Synthetic Communications (1992), 22(9), 1249-58) se suspende en diclorometano (100 ml) y trietilamina (9,31 ml, 66,9 mmol) se añade, seguido por benzaldehído (68 ml, 0,669 mol). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos bajo argón, después se enfría en hielo mientras se añade en porciones triacetoxiborohidruro de sodio (17 g, 80 mmol). La mezcla se agita y se deja alcanzar la temperatura ambiente, después se agita durante 2 horas. Se añade solución de hidróxido de sodio 2M (80 ml), las capas se separan y la capa acuosa se extrae con diclorometano (x2). Los extractos orgánicos combinados se evaporan hasta que quede la mitad del volumen, después se extraen con ácido clorhídrico 2M (2 x 100 ml). La capa acuosa se hace básica con solución de hidróxido de sodio al 50% y se extrae con diclorometano (x 2). Los extractos orgánicos combinados se secan sobre sulfato de magnesio y se evapora para producir el compuesto del titulo (D1).
^{1}H RMN (DMSO-d6) \delta 1,99-2,02 (1 H, m), 2,14-2,24 (1 H, m), 2,51-2,53 (1H, m) 2,58-2,70 (2H, m) 3,05-3,13 (1H, s) 3,18-3,37 (2H, m), 3,48-3,51 (2H, m), 4,37 (2H, d) 7,46-7,47 (3H, m) 7,65-7,67 (2H, m) 11,35 (1 H, bs).
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Método B
Una suspensión de hidrocloruro de hexahidro-4H-azepin-4-ona (5 g, 33,4 mmol); (se puede preparar como se describe en Synthetic Communications (1992), 22(9), 1249-58) en diclorometano (50 ml) se trata con benzaldehído (34 ml, 33,4 mmol) y trietilamina (4,66 ml, 33,4 mmol) y se deja agitar a temperatura ambiente por aproximadamente 10 minutos. Triacetoxiborohidruro de sodio (10,6 g, 50,1 mmol) se añade y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 4 horas. Después de este tiempo la reacción se detiene con solución de NaOH 2M (\sim50 ml) y se extrae con diclorometano (2 x 200 ml), se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, se evapora y purifica por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con una mezcla de amoniaco 2M en metanol y diclorometano (0-4%). La sal de HCl se forma usando 1,1 equivalentes de HCl 1M en dietil éter produciendo el compuesto del titulo (D1).
EM (ES+) m/e 204 [M+H]^{+}.
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Descripción 2
1-(Fenilmetil)hexahidro-4H-azepin-4-ona (D2)
Hidrocloruro de hexahidro-4H-azepin-4-ona (10 g, 66,9 mmol); (se puede preparar como se describe en Synthetic Communications (1992), 22(9), 1249-58) se suspende en diclorometano (100 ml) y se añade trietilamina (9,31 ml, 66,9 mmol), seguida por benzaldehído (68 ml, 0,669 mol). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos bajo argón, después se enfría en hielo mientras se añade en porciones triacetoxiborohidruro de sodio (17 g, 80 mmol). La mezcla se agita y se deja alcanzar la temperatura ambiente, después se agita durante 2 horas. Se añade solución de hidróxido de sodio 2M (80 ml), las capas se separan y la capa acuosa se extrae con diclorometano (x2). Los extractos orgánicos combinados se evaporan a la mitad de volumen, después se extraen con ácido clorhídrico 2M (2 x100 ml). La capa acuosa se hace básica con solución de hidróxido de sodio al 50% y se extrae con diclorometano (x2). Los extractos orgánicos combinados se secan sobre sulfato de magnesio y se evaporan para producir el compuesto del titulo (D2).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,82-1,88 (2H, m), 2,52-2,55 (2H, m), 2,59-2,62 (2H, m), 2,71-2,76 (4H, m), 3,65 (1H, s) 7,23-7,33 (5H, m).
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Descripción 3
5-Cloro-1-(fenilmetil)-2,3,6,7-tetrahidro-1H-azepina-4-carbaldehído (D3)
Método A
Se añade dimetilformamida (6,4 ml, 83,5 mmol) a diclorometano (90 ml) bajo argón y se enfría a 0ºC. Se añade gota a gota oxicloruro de fósforo (6,24 ml, 67,05 mmol) y la mezcla se agita a 0ºC durante 2 horas. Se añade en porciones hidrocloruro de 1-(fenilmetil)-hexahidro-4H-azepin-4-ona (se puede preparar como se describe en la descripción 1) (10 g, 41,72 mmol) a la mezcla anterior a 0ºC alrededor de 10 minutos. La mezcla se agita a 0ºC durante 45 minutos después se deja calentar a temperatura ambiente y se agita toda la noche. La reacción se vierte en porciones en acetato de sodio (100 g) en agua (800 ml). La mezcla resultante se ajusta a pH 10 con solución de hidróxido de sodio 2M y después se separa. La capa acuosa se extrae con diclorometano (x2) y los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de magnesio y se evaporan para proporcionar el compuesto del titulo que se puede usar sin purificación adicional (D3).
EM (ES+) m/e 250, 252 [M+H]^{+}.
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Método B
Se añade dimetilformamida (10,11 ml, 132 mmol) a diclorometano (140 ml) bajo argón y se enfría a 0ºC. Se añade gota a gota oxicloruro de fósforo (9,87 ml, 106 mmol) y la mezcla se agita a 0ºC durante 2 horas. 1-(Fenilmetil) hexahidro-4H-azepin-4-ona (se puede preparar como se describe en la descripción 2) (13,4 g, 65,95 mmol) se disuelve en diclorometano (40 ml) y se añade en gota a gota alrededor de 10 minutos a la mezcla anterior a 0ºC. La mezcla se agita a 0ºC durante 45 minutos después se deja calentar a temperatura ambiente y se agita toda la noche. La reacción se vierte en porciones en acetato de sodio (130 g) en agua (1l). La mezcla resultante se ajusta a pH10 con solución de hidróxido de sodio 2M y después se separa. La capa acuosa se extrae con diclorometano (x2) y los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de magnesio y se evaporan para proporcionar el compuesto del titulo que se puede usar sin purificación adicional (D3).
EM (ES+) m/e 250, 252 [M+H]^{+}.
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Método C
A una solución de dimetilformamida (385 \mul, 5 mmol) en diclorometano anhidro (6 ml) en un baño de hielo se añade muy lentamente oxicloruro de fósforo (374 \mul, 4 mmol). La mezcla resultante se deja agitar en un baño de hielo durante 3 horas. Después de este tiempo, hidrocloruro de 1-(fenilmetil)hexahidro-4H-azepin-4-ona (se puede preparar como se describe en la descripción 1) (600 mg, 2,5 mmol) se añade en porciones y después la mezcla de reacción se deja agitar a temperatura ambiente toda la noche. El siguiente día, la mezcla se añade lentamente a una mezcla agitada vigorosamente de acetato de sodio (6 g, 73,2 mol) en hielo-agua (60 ml). La mezcla resultante se ajusta a pH10 usando NaOH 2M y se extrae con diclorometano (3 x 60 ml). La capa orgánica se combina y se lava con NaHCO_{3} y salmuera, se seca sobre MgSO_{4} y se evapora. La mezcla bruta resultante del compuesto del titulo se puede usar sin purificación adicional (D3).
EM (ES+) m/e 250 [M+H]^{+}.
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Descripción 4
Oxima de 5-cloro-1-(fenilmetil)-2,3,6,7-tetrahidro-1H-azepin-4-carbaldehído (D4)
Una solución de 5-cloro-1-(fenilmetil)-2,3,6,7-tetrahidro-1H-azepina-4-carbaldehído (se puede preparar como se describe en la descripción 3) (11. 6 g, 46,5 mmol) en etanol (100 ml) se agita con hidrocloruro de hidroxilamina (3,23 g, 46,5 mmol) a temperatura ambiente durante 72 horas. El etanol se separa mediante evaporación y el residuo se divide entre acetato de etilo y una solución saturada de bicarbonato de sodio. El acetato de etilo se lava con agua y salmuera, después se seca y se evapora para producir el compuesto del titulo (D4).
EM (ES+) m/e 265 & 267 [M+H]^{+}.
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Descripción 5
6-(Fenilmetil)-2,4,5,6,7,8-hexahidropirazolo[3,4-d]azepina (D5)
Método A
A una solución de 5-cloro-1-(fenilmetil)-2,3,6,7-tetrahidro-1H-azepina-4-carbaldehído (se puede preparar como se describe en la descripción 3) (10,4 g, 41,8 mmol) en etanol (30 ml) se añade una cantidad catalítica de ácido clorhídrico 2M (5 gotas), seguido por hidrato de hidrazina (2,43 ml, 50,2 mmol). La mezcla resultante se calienta a reflujo durante 48 horas y se concentra a vacío. La mezcla bruta resultante se diluye con agua, se basifica usando una solución saturada de bicarbonato de sodio y se extrae en acetato de etilo. Los extractos se combinan, se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran a vacío. El producto se purifica mediante cromatografía en sílice, eluyendo con una mezcla de amoniaco 2M en metanol/diclorometano (2-4%) para producir el compuesto del titulo (D5).
EM (ES+) m/e 228 [M+H]^{+}.
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Método B
5-Cloro-1-(fenilmetil)-2,3,6,7-tetrahidro-1H-azepina-4-carbaldehído (se puede preparar como se describe en la descripción 3) (se asume 41,72 mmol), hidrato de hidrazina (2,23 ml, 45,89 mmol) y ácido clorhídrico 2M (5 gotas) se agitan en etanol (100 ml) y se calienta a reflujo durante 76 horas. El disolvente se evapora y el residuo se divide entre acetato de etilo y agua y se hace básico mediante la adición de bicarbonato de sodio. La fase acuosa se extrae con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de magnesio y se evaporan. El residuo se purifica mediante cromatografía de columna, eluyendo con amoniaco 2M al 2-4% en metanol/diclorometano para proporcionar el compuesto del titulo (D5).
EM (ES+) m/e 228 [M+H]^{+}.
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Método C
A una suspensión de oxima de 5-cloro-1-(fenilmetil)-2,3,6,7-tetrahidro-1H-azepina-4-carbaldehído (se puede preparar como se describe en la descripción 4) (400 mg, 1,51 mmol) en etanol (8 ml) y ácido clorhídrico (4 gotas) se añade hidrato de hidrazina (8 ml). La suspensión resultante se calienta a reflujo durante el fin de semana. La mezcla se deja enfriar a temperatura ambiente y se trata con exceso de acetona. Se extrae con 2x100 ml de acetato de etilo. La fase acuosa se basifica usando solución de bicarbonato de sodio y se re-extrae con acetato de etilo. Los extractos combinados se secan, evaporan, y se disuelven en diclorometano y se aplican a dos cartuchos SCX de 10 g, eluyendo con metanol después una solución 2M de amoniaco en metanol. Las fracciones básicas se combinan, se evaporan y se purifican mediante cromatografía de columna eluyendo con una mezcla de amoniaco 2M en metanol y diclorometano (0-5%) para producir el producto (D5).
EM (ES+) m/e 228 [M+H]^{+}.
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Método D
A una suspensión de oxima de 5-cloro-1-(fenilmetil)-2,3,6,7-tetrahidro-1H-azepina-4-carbaldehído (se puede preparar como se describe en la descripción 4) (200 mg, 0,76 mmol) en etanol (2 ml) y ácido clorhídrico (1 gota) se añade hidrato de hidrazina (2 ml). La suspensión resultante se calienta a reflujo durante 15 minutos y después toda la noche. Se añaden 2 ml adicionales de hidrato de hidrazina y se calienta a reflujo continuando durante 1 hora. La mezcla de reacción se deja enfriar, se detiene con acetona, se lava con agua y re-extrae con acetato de etilo (3 x 50 ml). Los extractos combinados se secan sobre sulfato de magnesio y se purifican mediante cromatografía de columna eluyendo con una mezcla de amoniaco 2M en metanol y diclorometano (0-3%) para producir el producto (D5).
^{1}H RMN (MeOD) \delta 2,68-2,70 (2H, m), 2,78 (4H, m), 2,84-2,87 (2H, m), 3,80 (2H, s), 7,23-7,27 (2H, m), 7,31-7,34 (2H, m), 7,38-7,40 (2H, m).
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Método E
Una solución de 5-cloro-1-(fenilmetil)-2,3,6,7-tetrahidro-1H-azepina-4-carbaldehído (se puede preparar como se describe en la descripción 3) (10,41 g, 41,8 mmol) en etanol (30 ml) y ácido clorhídrico (5 gotas) se trata con hidrato de hidrazina (2,43 ml, 50,2 mmol) y se calienta a reflujo toda la noche. La mezcla de reacción se evapora para proporcionar una aceite viscoso que se redisuelve en etanol (30 ml) y se calienta a reflujo durante 27 horas en total. Después de enfriamiento a temperatura ambiente la mezcla se evapora, se disuelve en agua y acetato de etilo, se basifica usando bicarbonato de sodio y se extrae con acetato de etilo (3 x 150 ml). Los extractos combinados se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de magnesio, se evaporan y se purifican mediante cromatografía de columna eluyendo con una mezcla de amoniaco 2M en metanol y diclorometano (2-4%) para producir el producto
(D5).
EM (ES+) m/e 228 [M+H]^{+}.
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Método F
Una solución de 5-cloro-1-(fenilmetil)-2,3,6,7-tetrahidro-1H-azepina-4-carbaldehído (se puede preparar como se describe en la descripción 3) (1,73 g, 6,95 mmol) en etanol (10 ml) se trata con hidrato de hidrazina (0,37 ml, 7,64 mmol) y se calienta a reflujo durante 18 horas y después unos 2 días adicionales. Después de enfriamiento a temperatura ambiente la mezcla se filtra y el filtrado se evapora y se disuelve en agua. El pH se ajusta a 8 usando bicarbonato de sodio, seguido por la extracción con acetato de etilo. Los extractos combinados se secan sobre sulfato de magnesio, se evapora y se purifica mediante cromatografía de columna eluyendo con una mezcla de amoniaco 2M en metanol y diclorometano (2-4%) para producir el producto (D5).
EM (ES+) m/e 228 [M+H]^{+}.
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Método G
A una solución de 5-cloro-1-(fenilmetil)-2,3,6,7-tetrahidro-1H-azepina-4-carbaldehído (se puede preparar como se describe en la descripción 3) (500 mg, 0,2 mmol) en etanol (5 ml) y HCl 2M (3 gotas) se añade lentamente hidrato de hidrazina (106 \mul, 2,2 mmol). La mezcla resultante se calienta a reflujo bajo argón, toda la noche. Al siguiente día, la mezcla se evapora a sequedad, se disuelve en 40 ml de agua, se ajusta el pH a 8 usando bicarbonato de sodio y se extrae con 3 x 50 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinan después se lavan con salmuera y se secan sobre MgSO_{4} y se evaporan. El bruto resultante se purifica usando cromatografía en gel de sílice para producir el producto del titulo (D5);
EM (ES+) m/e 228 [M+H]^{+} y 7-(fenilmetil)-2,4,5,6,7,8-hexahidropirazolo[3,4-c]azepina como una mezcla (85:15).
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Descripción 6
Hidrocloruro de 2,4,5,6,7,8-hexahidropirazolo[3,4-d]azepina (D6)
6-(Fenilmetil)-2,4,5,6,7,8-hexahidropirazolo[3,4-d]azepina (se puede preparar como se describe en la descripción 5) (5,52 g, 24,29 mmol) se disuelve en etanol (70 ml) bajo argón y se añade ácido clorhídrico 2M (12,2 ml, 24,4 mmol), seguido por catalizador de paladio sobre carbono al 10% con 50% de humedad (1 g). La mezcla se agita bajo una atmósfera de hidrógeno durante 18 horas. El catalizador se filtra y el filtrado se evapora para proporcionar el compuesto del titulo (D6).
EM (ES+) m/e [M+H]^{+}.
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Descripción 7
2,4,5,6,7,8-tetrahidropirazolo[3,4-d]azepina (D7)
Método A
6-(Fenilmetil)-2,4,5,6,7,8-hexahidropirazolo[3,4-d]azepina (se puede preparar como se describe en la descripción 5) (390 mg, 1,72 mmol) se disuelve en etanol (8 ml), se trata con paladio (100 mg, 10% en pasta de carbón) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente bajo hidrógeno (presión atmosférica) durante 18 horas. La mezcla se filtra a través de celite y el filtrado se evapora bajo presión reducida para producir el compuesto del titulo (D7).
EM (ES+) m/e 138 [M+H]^{+}.
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Método B
6-(Fenilmetil)-2,4,5,6,7,8-hexahidropirazolo[3,4-d]azepina (se puede preparar como se describe en la descripción 5) (2,8 g, 12,3 mmol) se disuelve en etanol, se trata con paladio sobre carbono (10% de pasta) (7,18 mg, 1,23 mmol) y se hidrogena a presión atmosférica y temperatura ambiente durante 42 horas. La mezcla se filtra a través de celite y se evapora bajo presión reducida para producir el producto (D7).
EM (ES+) m/e 138 [M+H]^{+}.
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Método C
4,5,7,8-Tetrahidropirazolo[3,4-d]azepina-6(2H)-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (se puede preparar como se describe en la descripción 9) (1,4 g, 5,9 mmol) en diclormetano (2 ml) se trata con ácido trifluoracético (2 ml). Después de 1 hora la mezcla se reduce, se disuelve en metanol y se aplica a un cartucho de intercambio iónico SCX y se lava con metanol y después una solución 2M de amoniaco en metanol. Las fracciones que contienen amoniaco después se combinan y se reducen y el residuo resultante se cromatografía en gel de sílice eluyendo con 1:99 enjuagando a 20:80 de mezcla de amoniaco 2M en metanol y diclorometano para producir el compuesto del titulo (D7).
EM (ES+) [M+H]^{+} a m/z 138,12
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Descripción 8
4-Formil-5-oxohexahidro-1H-azepina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (D8)
4-Oxohexahidro-1H-azepina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (comercialmente disponible de, por ejemplo, Magic Chemicals (2,0 g, 9,4 mmol) en tetrahidrofurano a -78ºC se trata como una solución 2M de diisopropilamida del litio (4,7 ml, 9,4 mmol) en tetrahidrofurano. Después de 20 minutos se añade formiato de etilo puro (0,7 g, 9,4 mmol) y la mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente. Después de 2 horas la reacción se detiene, se vierte en agua y se extrae varias veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas después se secan y se reducen a vacío para producir el compuesto del titulo que se puede usar sin purificación adicional (D8).
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Descripción 9
4,5,6,7-Tetrahidropirazolo[3,4-d]azepina-6(2H)-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (D9)
Método A
Hidrocloruro de 2,4,5,6,7,8-hexahidropirazolo[3,4-d]azepina (se puede preparar como en la descripción 6) (4,1 g, 23,58 mmol) se suspende en 1:1 tetrahidrofurano y dimetilformamida (100 ml) y se enfría a 0ºC. Se añade trietilamina (6,6 ml, 47,16 ml), seguido por dicarbonato de di-terc-butilo (5,14 g, 23,58 mmol). La mezcla se agita y se deja calentar a temperatura ambiente alrededor de 2 horas, después se evapora. El residuo se disuelve en dietil éter y se lava con agua (x3). La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora. El residuo se purifica mediante cromatografía instantánea, eluyendo con amoniaco 2M 2-4% n metanol/diclorometano para proporcionar el compuesto del titulo (D9).
EM (ES+) m/e 182 [M+'Bu]^{+}.
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Método B
2,4,5,6,7,8-Hexahidropirazolo[3,4-d]azepina (se puede preparar como se describe en la descripción 7) (250 mg, 1,82 mmol) se suspende en tetrahidrofurano (5 ml), se trata con trietilamina (0,25 ml, 1,82 mmol) y dicarbonato de bis(1,1-dimetiletilo) (397 mg, 1,82 mmol) y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente bajo argón durante 2 horas. El disolvente se separa bajo presión reducida y el producto purificado mediante cromatografía en sílice, eluyendo con una mezcla de amoniaco 2M en metanol/diclorometano (2-5%) para producir el compuesto del titulo (D9).
EM (ES+) m/e 182 [M+'Bu]^{+}.
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Método C
Una solución de 2,4,5,6,7,8-tetrahidropirazolo[3,4-d]azepina (se puede preparar como se describe en la descripción 7) (800 mg, 5,84 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) se trata con trietilamina (815 \mul, 5,84 mmol) y bis(1,1-dimetiletil)dicarbonato (1,27 g, 5,84 mmol), después se agita a temperatura ambiente durante 2 horas bajo argón. Después el disolvente se evapora a vacío, el residuo se purifica mediante cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con una mezcla de amoniaco 2M en metanol/diclorometano (0-10%), para producir el compuesto del titulo (D9).
EM (ES+) m/e 238 [M+H]^{+}.
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Método D
4-formil-5-oxohexahidro-1H-azepina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (se puede preparar como se describe en la descripción 8) (material bruto, aproximadamente 9,4 mmol) en etanol (20 ml) se trata con hidrato de hidrazina (1,4 g, 30 mmol). La mezcla se calienta a reflujo durante 2 horas antes de ser enfriada a temperatura ambiente y reducida a vacío. El producto bruto después se purifica en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo para producir el compuesto del titulo (D9).
EM (ES+) [M+H]^{+} a m/z 238,18.
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Descripción 10
2-(4-cianofenil)-4,5,7,8-tetrahidropirazolo[3,4-d]azepina-6(2H)-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (D10)
4,5,7,8-tetrahidropirazolo[3,4-d]azepina-6(2H)-carboxilato de 1,1,dimetiletilo (se puede preparar como se describe en la descripción 9) (1,80 g, 7,58 mmol), ácido 4-cianofenil borónico (2,23 g, 15,16 mmol; comercialmente disponible de, por ejemplo, Aldrich), acetato de cobre (II) (4,15 g, 22,76 mmol), piridina (1,21 ml, 15,16 mmol) y tamiz molecular 4\ring{A} en polvo (5,33 g) se agitan en diclorometano (80 ml) a temperatura ambiente en aire durante 40 horas. La mezcla se filtra a través de una almohadilla de Kieselguhr y el filtrado se evapora. El residuo se disuelve en acetato de etilo y la solución se lava con solución de bicarbonato de sodio al 5% (x3), se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora. El residuo se purifica mediante cromatografía instantánea eluyendo con acetato de etilo 10-40% en n-pentano para proporcionar el compuesto del titulo (D10).
EM (ES+) m/e 339 [M+H]^{+}.
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Descripción 11
4-(5,6,7,8-Tetrahidropirazolo[3,4-d]azepin-2(4H)-il)benzonitrilo (D11)
2-(4-Cianofenil)-4,5,7,8-tetrahidropirazolo[3,4-d]azepina-6(2H)-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (se puede preparar como se describe en la descripción 10) (150 mg, 0,443 mmol) se disuelve en 1,4-dioxano (1 ml) y se añade cloruro de hidrógeno 4M en 1,4-dioxano (3 ml). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añade metanol y la mezcla se purifica en columna SCX de 10 g, eluyendo inicialmente con metanol, después con amoniaco 2M en metanol. La evaporación de las fracciones básicas proporciona el compuesto del titulo (D11).
EM (ES+) m/e 239 [M+H]^{+}.
\newpage
Descripción 12
2-(4-Bromofenil)-4,5,7,8-tetrahidropirazolo[3,4-d]azepina-6(2H)-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (D12)
Método A
4,5,7,8-Tetrahidropirazolo[3,4-d]azepina-6(2H)-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (se puede preparar como se describe en la descripción 9) (964 mg, 4,06 mmol), ácido 4-bromofenil borónico (1,64 g, 8,12 mmol; comercialmente disponible de por ejemplo, Aldrich), acetato de cobre (II) (2,22 g, 12,18 mmol), piridina (0,646 ml, 8,12 mmol) y tamiz molecular 4\ring{A} en polvo (2,85 g) se agita en diclorometano (40 ml) a temperatura ambiente en aire durante 64 horas. La mezcla se filtra a través de una almohadilla de Kieselguhr y el filtrado se evapora. El residuo se disuelve en acetato de etilo y la solución se lava con solución de bicarbonato de sodio al 5% (x2), se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora. El residuo se purifica mediante cromatografía instantánea eluyendo con acetato de etilo 10-30% en n-pentano para proporcionar el compuesto del titulo (D12).
EM (ES+) m/e 392, 394 [M+H]^{+}.
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Método B
4,5,7,8-tetrahidropirazolo[3,4-d]azepina-6(2H)-carboxilato de 1,1dimetiletilo (se puede preparar como se describe en la descripción 9) (254 mg, 1,07 mmol), ácido (4-bromofenil)borónico (431 mg, 2,14 mmol; comercialmente disponible de, por ejemplo, Aldrich), acetato de cobre (583 mg, 3,21 mmol), piridina (0,17 ml, 2,14 mmol) y tamiz molecular de 4 angstrom (0,75 g) se añaden juntos en diclorometano (10 ml) y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente bajo aire durante 18 horas. La mezcla se calienta a 40ºC durante 7 horas. La mezcla se deja enfriar a temperatura ambiente y se agita durante 18 horas. La mezcla se filtra a través de celite y el disolvente se evapora. El residuo se disuelve en acetato de etilo y se lava con solución de bicarbonato de sodio saturada. La capa de acetato de etilo se separa, se seca bajo sulfato de magnesio y se evapora. El producto se purifica mediante cromatografía de columna eluyendo con una mezcla de acetato de etilo/pentano (1:9 a 1:4) para producir el compuesto del titulo (D12).
EM (ES+) m/e 392 & 394 [M+H]^{+}.
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Método C
Una solución de 4,5,7,8-tetrahidropirazolo[3,4-d]azepina-6(2H)-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (se puede preparar como se describe en la descripción 9) (900 mg, 3,8 mmol), ácido 4-bromofenilborónico (1,5 g, 7,6 mmol, comercialmente disponible de, por ejemplo, Aldrich), acetato de cobre (2,06 g, 11,4 mmol), tamiz molecular (4\ring{A}, 3,5 g) y piridina (614 \mul, 7,6 mmol) en diclorometano (50 ml) se agita a temperatura ambiente abierto a la atmósfera durante 60 horas. La mezcla después se filtra a través de almohadilla de celite lavando con metanol. El disolvente se evapora a vacío. El residuo se toma en acetato de etilo y se lava con carbonato hidrógeno de sodio acuoso al 5% (x2) y salmuera, después se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora a vacío. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con una mezcla de amoniaco 2M en metanol/diclorometano (0-5%), seguido por cromatografía adicional en gel de sílice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo en hexano (10-20%) para producir el compuesto del titulo (D12).
EM (ES+) m/e 336 y 338 [M+'Bu]^{+}.
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Descripción 13
1-(5-Bromo-2-piridinil)-2-pirrolidinona (D13)
Método A
A una solución de 2-pirrolidinona (797 \mul, 10,4 mmol) en dimetilformamida (10 ml) a 0ºC se añade hidruro de sodio (60% en peso, en aceite, 416 mg, 10,4 mmol) en porciones. La mezcla de reacción se deja agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos antes de la adición de una solución de 5-bromo-2-cloropiridina (1,00 g, 5,20 mmol) en dimetilformamida (2 ml). La mezcla resultante se deja calentar a temperatura ambiente durante 18 horas, después se calienta a 50ºC durante 1 hora y después a 80ºC durante 1,5 horas adicionales. Se añaden metanol y agua y la mezcla se extrae en diclorometano, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a vacío. El producto se purifica mediante cromatografía en sílice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y pentano (0-50%) para producir el compuesto del titulo (D13).
EM (ES+) m/e 241 & 243 [M+'Bu]^{+}.
\newpage
Método B
A una solución de pirrolidinona (0,797 ml, 10,4 mmol) en dimetilformamida (10 ml) a 0ºC se añade hidruro de sodio (60% en peso en aceite, 416 mg, 10,4 mmol) en porciones. La mezcla resultante se deja agitar a 0ºC durante 30 minutos. Una solución de 5-bromo-2-cloropiridina (1,00 g, 5,20 mmol) en dimetilformamida (2 ml) se añade y la mezcla resultante se deja calentar a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla después se deja calentar a 50ºC durante 1 hora y 80ºC durante 1,5 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla se inactiva con metanol y agua, se extrae con diclorometano (3 x 100 ml) y se seca sobre sulfato de magnesio. La mezcla bruta se purifica mediante cromatografía de columna eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y pentano (0-50%) para producir el producto (D13).
EM (ES+) m/e 241 & 243 [M+H]^{+}.
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Descripción 14
2-(4-Bromofenil)-6-(fenilmetil)-2,4,5,6,7,8-hexahidropirazolo[3,4-d]azepina (D14)
Método A
Una mezcla de 6-(fenilmetil)-2,4,5,6,7,8-hexahidropirazolo[3,4-d]azepina (se puede preparar como se describe en la descripción 5) (500 mg, 2,20 mmol), ácido (4-bromofenil)borónico (885 mg, 4,40 mmol; comercialmente disponible de, por ejemplo, Aldrich), acetato de cobre (1,19 g, 6,60 mmol), piridina (0,36 ml, 4,40 mmol) y tamiz molecular (1,5 g) en diclorometano (20 ml) se deja agitar a temperatura ambiente en un matraz abierto a la atmósfera durante 48 horas, después unos 4 días adicionales. La mezcla de reacción se filtra a través de una almohadilla de celite, lavando con diclorometano y metanol. El filtrado se evapora, se redisuelve en metanol y se pasa debajo de un cartucho SCx de 10 g, eluyendo con metanol, después una solución 2M de amoniaco en metanol. La mezcla bruta se purifica mediante cromatografía de fase inversa eluyendo con una mezcla de acetonitrilo y agua (5-100%) para producir el producto (D14).
EM (ES+) m/e 382 & 384 [M+H]^{+}.
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Método B
6-(Fenilmetil)-2,4,5,6,7,8-hexahidropirazolo[3,4-d]azepina (se puede preparar como se describe en la descripción 5) (50 mg, 0,22 mmol), ácido 4-bromo-fenil borónico (88 mg, 0,44 mmol; comercialmente disponible de, por ejemplo, Aldrich), acetato de cobre (II) (120 mg, 0,66 mmol) y piridina (35 \mul, 0,44 mmol) y tamiz molecular 4\ring{A} (150 mg) se agitan a temperatura ambiente bajo aire durante 72 horas. El bruto resultante después se carga en un cartucho de intercambio iónico pre-equilibrado de 1 g (SCX), eluyendo con metanol y amoniaco 2M en metanol. Las fracciones básicas se evaporan y el bruto resultante se purifica mediante cromatografía de fase inversa para producir el compuesto del titulo como una sal fórmica. Este producto se carga en un cartucho de intercambio iónico pre-equilibrado de 1 g (SCX) y se eluye con metanol y metanol en amoniaco 2M. Las fracciones básicas se combinan y se evaporan para producir el producto del titulo (D14).
EM (ES+) m/e 382/384 [M+H]^{+}.
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Descripción 15
2-(6-Bromo-3-piridinil)-6-(fenilmetil)-2,4,5,6,7,8-hexahidropirazolo[3,4-d]azepina (D15)
Una mezcla de 6-(fenilmetil)-2,4,5,6,7,8-hexahidropirazolo[3,4-d]azepina (se puede preparar como se describe en la descripción 5) (200 mg, 0,88 mmol), ácido (6-bromo-3-piridinil)borónico (355 mg, 1,76 mmol), acetato de cobre (478 mg, 2,64 mmol), piridina ((0,142 ml, 1,76 mmol) y tamiz molecular (600 mg) en diclorometano (10 ml) se deja agitar a temperatura ambiente en un matraz abierto a la atmósfera durante 240 horas. La mezcla de reacción se filtra a través de una almohadilla de celite, lavando con diclorometano y metanol. El filtrado se evapora, se redisuelve en metanol y se pasa debajo de un cartucho SCX de 10 g, eluyendo con metanol, después una solución 2M de amoniaco en metanol. Las fracciones básicas se combinan, se evaporan y se purifican mediante cromatografía de columna, eluyendo con una mezcla de amoniaco 2M en metanol y diclorometano (0-10%). El producto impuro se re-purifica usando cromatografía de fase inversa, eluyendo con una mezcla de acetonitrilo y agua (5-100% y 3-60%) para producir el producto (D15).
EM (ES+) m/e 383 & 385 [M+H]^{+}.
\newpage
Descripción 16
1-{5-[6-(Fenilmetil)-5,6,7,8-tetrahidropirazolo[3,4-d]azepin-2(4H)-il]-2-piridinil}-2-pirrolidinona (D16)
Método A
Una mezcla de 6-(fenilmetil)-2,4,5,6,7,8-hexahidropirazolo[3,4-d]azepina (se puede preparar como se describe en la descripción 5) (40,0 mg, 0,18 mmol), 1-(5-bromo-2-piridinil)-2-pirrolidinona (se puede preparar como se describe en la descripción 13) (48,0 mg, 0,20 mmol), yoduro de cobre (I) (10,0 mg, 0,05 mmol), trans-1,2-diaminociclohexano (6 \mul, 0,05 mmol), y K_{3}PO_{4} (137 mg, 0,65 mmol) se suspende en dioxano (3 ml) y se calienta, bajo argón, a 140ºC durante 18 horas. La mezcla bruta se diluye con metanol, se aplica a un cartucho SCX (Varian unión-levigación, 5 g) y se lava con metanol seguido por una mezcla de amoniaco 2M/metanol. Las fracciones básicas se combinan, se evaporan y se purifican adicionalmente mediante cromatografía en sílice, eluyendo con una mezcla de amoniaco 2M en metanol/diclorometano (0-5%) para producir el compuesto del titulo (D16).
EM (ES+) m/e 388 [M+H]^{+}.
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Método B
Una mezcla de 6-(fenilmetil)-2,4,5,6,7,8-hexahidropirazolo[3,4-d]azepina (se puede preparar como se describe en la descripción 5) (40,0 mg, 0,18 mmol), 1-(5-bromo-2-piridinil)-2-pirrolidinona (se puede preparar como se describe en la descripción 13) (48,0 mg, 0,20 mmol), yoduro de cobre (10,0 mg, 0,05 mmol), (1R,2R)-1,2-ciclohexanodiamina (6,00 \mul, 0,05 mmol) y fosfato de potasio (137 mg, 0,65 mmol) en dioxano (3 ml) se calienta a reflujo toda la noche y después se deja enfriar el fin de semana. La mezcla se diluye con metanol y se pasa debajo de un cartucho SCX de 5 g, eluyendo con metanol después una solución 2M de amoniaco en metanol. Las fracciones básicas se combinan, se evaporan y se purifican mediante cromatografía de columna eluyendo con una mezcla de amoniaco 2M en metanol y diclorometano (0-5%) para producir el producto (D16).
EM (ES+) m/e 388 [M+H]^{+}.
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Método C
Una mezcla de 2-(6-bromo-3-piridinil)-6-(fenilmetil)-2,4,5,6,7,8-hexahidropirazolo[3,4-d]azepina (se puede preparar como se describe en la descripción 15) (40 mg, 0,10 mmol), 2-pirrolidinona (15 \mul, 0,20 mmol), carbonato de potasio (41 mg, 0,30 mmol), yoduro de cobre (I) (6 mg, 0,03 mmol) y N,N'-dimetil-1,2-etanodiamina (4 \mul, 0,03 mmol) en dioxano (4 ml) se calienta a reflujo durante 24 horas. Las mismas cantidades nuevamente de 2-pirrolidinona, yoduro de cobre (I) y N,N'-dimetil-1,2-etanodiamina se añaden y la mezcla se calienta a reflujo durante 2 horas. Después el disolvente se evapora a vacío, el residuo se purifica por cartucho SCX seguido por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con una mezcla de amoniaco 2M en metanol/diclorometano (0-10%). La columna se repite eluyendo con una mezcla de amoniaco 2M en metanol/diclorometano (0-7,5%) para producir el compuesto del
titulo (D16).
EM (ES+) m/e 388 [M+H]^{+}.
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Descripción 17
2-(6-Bromo-3-piridinil)-4,5,7,8-tetrahidropirazolo[3,4-d]azepina-6(2H)-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (D17)
Una mezcla de 4,5,7,8-tetrahidropirazolo[3,4-d]azepina-6(2H)-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (se puede preparar como se describe en la descripción 9) (207 mg, 0,87 mmol), ácido (6-bromo-3-piridinil)borónico (204 mg, 1,74 mmol), acetato de cobre (472 mg, 2,61 mmol), piridina (140 \mul, 1,74 mmol) y tamiz molecular (4\ring{A}, 750 mg) en diclorometano (10 ml) se agita abierto a la atmósfera durante 8 días. La mezcla bruta después se filtra a través de una almohadilla de celite y se lava con diclorometano y amoniaco. Después de la evaporación a vacío, el residuo se purifica por cartucho SCX eluyendo con metanol primero después amoniaco 2M en metanol. Las fracciones de metanol que contienen el producto se combinan y evaporan a vacío. El residuo después se purifica mediante cromatografía de columna en gel de sílice eluyendo con una mezcla de hexano en acetato de etilo (10:1 a 1:1) para producir el compuesto del titulo (D17).
EM (ES+) m/e 393 y 395 [M+H]^{+}.
\newpage
Descripción 18
2-[6-(2-oxo-1-pirrolidinil)-3-piridinil]-4,5,7,8-tetrahidropirazol[3,4-d]azepina-6(2H)-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (D18)
Una mezcla de 2-(6-bromo-3-piridinil)-4,5,7,8-tetrahidropirazolo[3,4-d]azepina-6(2H)-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (se puede preparar como se describe en la descripción 17) (73 mg, 0,19 mmol), CuI (11 mg, 0,06 mmol), K_{2}CO_{3} (92 mg, 0,67 mmol), dioxano (3,7 ml), N,N'-dimetil-1,2-etanodiamina (0,006 ml, 0,06 mmol) y 2-pirrolidinona (0,028 ml, 0,37 mmol) se mezclan juntos y se calientan bajo Argón a reflujo alrededor de 10 minutos y se mantiene a esta temperatura durante 12,5 h. Después de 1,5 h adicionales más CuI (0,3 eq), K_{2}CO_{3} (3,6 eq), N,N'-dimetil-1,2-etanodiamina (0,3 eq) y 2-pirrolidinona (2 eq) se añaden y la mezcla se calienta a reflujo por unas 2,75 h adicionales. La mezcla después se deja enfriar y se deja reposar a temperatura ambiente durante 77 h. La mezcla después se reduce bajo vacío y se purifica mediante cromatografía de columna en gel de sílice eluyendo con hexano:acetato de etilo
10:1 \rightarrow 7:1 \rightarrow 5:1 \rightarrow 3:1 \rightarrow 1:1 para proporcionar el compuesto del titulo (D18).
EM (ES+) m/e 398 [M+H]^{+}.
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Descripción 19
1-[5-(5,6,7,8-tetrahidropirazolo[3,4-d]azepin-2(4H)-il)-2-piridinil]-2-pirrolidinona (D19)
Método A
1-{5-[6-(Fenilmetil)-5,6,7,8-tetrahidropirazolo[3,4-d]azepin-2(4H)-il]-2-piridinil}-2-pirrolidinona (se puede preparar como se describe en la descripción 16) (38,0 mg, 0,10 mmol) se disuelve en etanol (3 ml). Se añade paladio (5,0 mg, 10% en pasta de carbón) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente bajo hidrógeno (presión atmosférica) durante 12 horas. La mezcla se filtra a través de celite y el filtrado se concentra a vacío. El producto se purifica mediante cromatografía en sílice, eluyendo con una mezcla de amoniaco 2M en metanol/diclorometano (0-5%) para producir el compuesto del titulo (D19).
EM (ES+) m/e 298 [M+H]^{+}.
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Método B
A una solución de 1-{5-[6-(fenilmetil)-5,6,7,8-tetrahidropirazolo[3,4-d]azepin-2(4H)-il]-2-piridinil}-2-pirrolidinona (se puede preparar como se describe en la descripción 16) (38,0 mg, 0,10 mmol) en etanol (3 ml) se añade paladio sobre carbono (10% pasta 1:1) (5,00 mg) y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente toda la noche bajo una atmósfera de hidrógeno. La mezcla después se filtra, se evapora y se purifica mediante cromatografía de columna eluyendo con una mezcla de amoniaco 2M en metanol y diclorometano (0,5%) para producir el producto (D19).
EM (ES+) m/e 298 [M+H]^{+}.
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Método C
Una solución de 1-{5-[6-(fenilmetil)-5,6,7,8-tetrahidropirazolo[3,4-d]azepin-2(4H)-il]-2-piridinil}-2-pirrolidinona (se puede preparar como se describe en la descripción 16) (145 mg, 0,37 mmol) y paladio sobre carbono (15 mg) en etanol (5 ml) se agita a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno durante 18 horas. La mezcla después se filtra a través de una almohadilla de celite lavando con etanol. El disolvente se evapora a vacío, el residuo resultante purificado por cartucho SCX, seguido por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con una mezcla de amoniaco 2M en metanol/diclorometano (0-5%) para producir el compuesto del titulo (D19).
EM (ES+) m/e 298 [M+H]^{+}.
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Método D
Una solución de 2-[6-(2-oxo-1-pirrolidinil)-3-piridinil]-4,5,7,8-tetrahidropirazolo[3,4-d]azepina-6(2H)-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (se puede preparar como se describe en la descripción 18) (51 mg, 0,13 mmol) en diclorometano (4 ml) se trata con ácido trifluoroacético (2 ml) y se agita a temperatura ambiente durante 1 hora 50 minutos. La mezcla después se diluye con metanol (ca. 5 ml) y se purifica mediante SCX eluyendo con metanol y después metanol/amoniaco (2M). Las fracciones apropiadas se combinan y después se reducen para proporcionar el compuesto del titulo (D19).
EM (ES+) m/e 298 [M+H]^{+}.
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Descripción 20
1-{4-[6-(Fenilmetil)-5,6,7,8-tetrahidropirazolo[3,4-d]azepin-2(4H)-il]fenil}-2-pirrolidinona (D20)
Método A
Una mezcla de 6-(fenilmetil)-2,4,5,6,7,8-hexahidropirazolo[3,4-d]azepina (se puede preparar como se describe en la descripción 5) (40,0 mg, 0,18 mmol), 1-(4-bromofenil)-2-pirrolidinona (48,0 mg, 0,20 mmol), yoduro de cobre (I) (10,0 mg, 0,05 mmol), trans-1,2-diaminociclohexano (6 \mul, 0,05 mmol), y K_{3}PO_{4} (137 mg, 0,65 mmol) se suspende en dioxano (3 ml) y se calienta, bajo argón, a 140ºC durante 18 horas. La mezcla bruta se diluye con metanol, se aplica a un cartucho SCX (Varian unión-levigación, 10 g) y se lava con metanol seguido por una mezcla de amoniaco 2M/metanol. Las fracciones básicas se combinan, se evaporan y se purifican adicionalmente mediante cromatografía en sílice, eluyendo con una mezcla de amoniaco 2M en metanol/diclorometano (0-3%) para producir el compuesto del titulo (D20).
EM (ES+) m/e 387 [M+H]^{+}.
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Método B
1-{4-[6-(Fenilmetil)-5,6,7,8-tetrahidropirazolo[3,4-d]azepin-2(4H)-il]fenil}-2-pirrolidinona (D20) se puede preparar a partir de 6-(fenilmetil)-2,4,5,6,7,8-hexahidropirazolo[3,4-d]azepina (40,0 mg, 0,18 mmol) (se puede preparar como se describe en la descripción 5) usando un procedimiento análogo a aquel que se describe en la descripción 16 sustituyendo 1-(5-bromo-2-piridinil)-2-pirrolidinona por 1-(4-bromofenil)-2-pirrolidinona.
EM (ES+) m/e 387 [M+H]^{+}.
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Método C
Una mezcla de 2-(4-bromofenil)-6-(fenilmetil)-2,4,5,6,7,8-hexahidropirazolo[3,4-d]azepina (se puede preparar como se describe en la descripción 14) (140 mg, 0,37 mmol), pirrolidinona (56,0 \mul, 0,74 mmol) carbonato de potasio (184 mg, 1,33 mmol), yoduro de cobre (21,0 mg, 0,11 mmol) y N,N'-dimetil-1,2-etanodiamina (12,0 \mul, 0,11 mmol) en dioxano anhidro (6 ml) se calienta a reflujo toda la noche. Una porción adicional de pirrolidinona (56,0 \mul, 0,74 mmol), carbonato de potasio (184 mg, 1,33 mmol), yoduro de cobre (21,0 mg, 0,11 mmol) y N,N'-dimetil -1,2-etanodiamina (12,0 \mul, 0,11 mmol) se añaden y se calienta a reflujo continuado durante 24 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente la mezcla se pasa debajo de un cartucho SCX 10 g, eluyendo con metanol y después una solución 2M de amoniaco en metanol. La purificación se lleva a cabo mediante cromatografía de columna eluyendo con una mezcla de amoniaco 2M en metanol y diclorometano (0-4%) para producir el producto (D20).
EM (ES+) m/e 387 [M+H]^{+}.
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Descripción 21
2-[4-(2-oxo-1-pirrrolidinil)fenil]-4,5,7,8-tetrahidropirazolo[3,4-d]azepina-6(2H9-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (D21)
Método A
Una mezcla de 2-(4-bromofenil)-4,5,7,8-tetrahidropirazolo[3,4-d]azepina-6(2H)-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (se puede preparar como se describe en la descripción 12) (222 mg, 0,57 mmol), 2-pirrolidinona (96 mg, 0,09 ml, 1,13 mmol), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (26 mg, 0,029 mmol), (9,9-dimetil-9H-xantano-4,5-diil)bis(difenilfosfano) (49 mg, 0,086 mmol) y carbonato de cesio (279 mg, 0,86 mmol) se suspende en dioxano (7 ml) y se calienta, bajo argón, a reflujo durante 18 horas. La reacción se enfría a temperatura ambiente, se diluye con agua y se extrae con acetato de etilo (x3). Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua (x2), se secan sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evapora a vacío. El producto bruto se tritura en hexano y se filtra, y después se purifica adicionalmente mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con una mezcla de metanol en diclorometano (0-3%) para producir el compuesto del titulo (D21).
EM (ES+) m/e 341 [M+H]^{+}.
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Método B
Una mezcla de 2-(4-bromofenil)-4,5,7,8-tetrahidropirazolo[3,4-d]azepina-6(2H)-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (se puede preparar como se describe en la descripción 12) (179 mg, 0,46 mmol), K_{2}CO_{3} (227 mg, 1,64 mmol), CuI (26 mg, 0,14 mmol), N,N'-dimetil-1,2-etanodiamina (0,015 ml, 0,14 mmol) y 2-pirrolidinona (0,070 ml, 0,91 mmol) en dioxano (9 ml) se calienta a reflujo alrededor de \sim15 minutos y después se deja a esta temperatura toda la noche. Más K_{2}CO_{3} (3,6 eq), CuI (0,3 eq), N,N'-dimetil-1,2-etanodiamina (0,3 eq) y 2-pirrolidinona (2 eq) se añaden después de unas 1,5 horas adicionales (la reacción se enfría antes de añadir los reactivos) y la mezcla resultante se calienta a reflujo bajo argón durante 3,5 horas adicionales y después durante 2,5 horas adicionales. Se añade más dioxano (5 ml) para reemplazar la pérdida y la mezcla se deja a reflujo bajo argón durante 1 hora adicional. Más K_{2}CO_{3} (3,6 eq), CuI (0,3 eq), 2-pirrolidinona (2 eq) y N,N'-dimetil-1,2-etanodiamina (0,3 eq) se añaden y la mezcla se deja agitar a reflujo bajo argón toda la noche. Después de 16,5 horas, más dioxano (4 ml) se añade y la mezcla se deja enfriar a temperatura ambiente. El disolvente después se separa, el residuo se trata con diclorometano (\sim25 ml) y la mezcla se filtra a través de celite lavando con más diclorometano. El filtrado después se reduce y el residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice fluyendo con diclorometano \rightarrow diclorometano:metanol 50:1 \rightarrow 25:1. El residuo parcialmente purificado después se tritura con hexano: acetato de etilo 10:1 para proporcionar el compuesto del titulo (D21).
EM (ES+) m/e 397 [M+H]^{+}.
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Descripción 22
1-[4-(5,6,7,8-tetrahidropirazolo[3,4-d]azepin-2(4H)-il)fenil]-2-pirrolidinona (D22)
Método A
1-{4-[6-(Fenilmetil)-5,6,7,8-tetrahidropirazolo[3,4-d]azepin-2(4H)-il]fenil}-2-pirrolidinona (se puede preparar como se describe en la descripción 20) (23,0 mg, 0,06 mmol) se disuelve en etanol (3 ml). Se añade paladio (5,0 mg, 10% en pasta de carbón) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente bajo hidrógeno (presión atmosférica) durante 12 horas. La mezcla se filtra a través de celite y el filtrado se concentra a vacío. El producto se purifica mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con una mezcla de amoniaco 2M en metanol/diclorometano (0-10%) para producir el compuesto del titulo (D22).
EM (ES+) m/e 297 [M+H]^{+}.
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Método B
1-[4-(5,6,7,8-tetrahidropirazolo[3,4-d]azepin-2(4H)-il)fenil]-2-pirrolidinona (D22) se puede preparar a partir de 1-{4-[6-(fenilmetil)-5,6,7,8-tetrahidropirazolo[3,4-d]azepin-2(4H)-il]fenil}-2-pirrolidinona (se puede preparar como se describe en la descripción 20) (23,0 mg, 0,06 mmol) usando un procedimiento análogo al que se describe en la descripción 19.
EM (ES+) m/e 297 [M+H]^{+}.
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Método C
Una solución/suspensión de 1-{4-[6-(fenilmetil)-5,6,7,8-tetrahidropirazolo[3,4-d]azepin-2(4H)-il]fenil}-2-pirrolidinona (se puede preparar como se describe en la descripción 20) (180 mg, 0,47 mmol) en etanol (20 ml) se agita a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno durante 72 horas. La mezcla después se filtra a través de celite y se evapora para producir el producto bruto que se purifica mediante cromatografía de columna eluyendo con una mezcla de amoniaco 2M en metanol y diclorometano (0-10%) para producir el producto (D22).
EM (ES+) m/e 297 [M+H]^{+}.
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Método D
A una solución de 2-[4-(2-oxo-1-pirrolidinil)fenil]-4,5,7,8-tetrahidropirazolo[3,4-d]azepina-6(2H)-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (se puede preparar como se describe en la descripción 21) (189 mg, 0,48 mmol) en diclorometano (12 ml) se añade ácido trifluoracético (6 ml). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 1 hora y después se diluye con metanol. La reacción se purifica por SCX, eluyendo con metanol y después amoniaco 2M/metanol. Las fracciones básicas se combinan y el disolvente se evapora a vacío para producir el compuesto del titulo (D22).
EM (ES+) m/e 297 [M+H]^{+}.
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Método E
Una solución de 2-[4-(2-oxo-1-pirrolidinil)fenil]-4,5,7,8-tetrahidropirazolo[3,4-d]azepina-6(2H)-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (se puede preparar como se describe en la descripción 21) (132 mg, 0,33 mmol) en DCM (5 ml) se trata con TFA (2,5 ml) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La mezcla después se diluye con metanol (\sim5 ml) y se pasa a través de un cartucho de SCX eluyendo con metanol y después MeOH/NH_{3} (2M) para proporcionar el compuesto del titulo (D22).
EM (ES+) m/e 297 [M+H]^{+}.
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Descripción 23
4-[6-{[(1,1-Dimetiletil)oxi]carbonil}-5,6,7,8-tetrahidropirazolo[3,4-d]azepin-2(4H)-il]benzoico (D23)
A 2-(4-cianofenil)-4,5,7,8-tetrahidropirazol[3,4-d]azepina-6(2H)-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (se puede preparar como se describe en la descripción 10) (750 mg, 2,22 mmol) en etanol (7,5 ml) se añade solución de hidróxido de sodio al 10% (7,5 ml), y la reacción se calienta a reflujo, bajo argón, durante 5 horas. La solución de hidróxido de sodio al 10% (10 ml) se añade y la agitación se continúa a reflujo, bajo argón, toda la noche. La reacción se enfría a temperatura ambiente y el disolvente se reduce parcialmente a vacío. El producto bruto resultante se disuelve en agua y se acidifica con ácido clorhídrico 5N. Se añade acetato de etilo, y el producto se extrae en acetato de etilo (x3). Las fracciones orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evapora a vacío para producir el compuesto del titulo (D23).
EM (ES+) m/e 356 [M+H]^{+}.
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Descripción 24
2-{4-[(metilamino)carbonil]fenil}-4,5,7,8-tetrahidropirazolo[3,4-d]azepina-6(2H)-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (D24)
A una suspensión de ácido 4-[6-{[(1,1-dimetiletil)oxi]carbonil}-5,6,7,8-tetrahidropirazolo[3,4-d]azepin-2(4H)-il]benzoico (se puede preparar como se describe en la descripción 23) (185 mg, 0,52 mmol) en diclorometano (10 ml) se añade 1,1'-(oxometanodiil)bis-1H-imidazol (168 mg, 1,04 mmol) y la reacción se agita a temperatura ambiente, bajo argón, toda la noche. Se añade metilamina (64 mg, 2,07 mmol) y la agitación se continua, bajo argón, a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla bruta resultante se diluye con agua, y se extrae con diclorometano (x2). Las fracciones orgánicas combinadas se lavan con agua (x1), se secan sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evapora a vacío para producir el compuesto del titulo (D24).
EM (ES+) m/e 371 [M+H]^{+}.
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Descripción 25
N-Metil-4-(5,6,7,8-tetrahidropirazolo[3,4-d]azepin-2(4H)-il)benzamida (D25)
Una solución de 2-{4-[(metilamino)carbonil]fenil}-4,5,7,8-tetrahidropirazolo[3,4-d]azepina-6(2H)-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (184 mg, 0,50 mmol; se puede preparar como se describe en la descripción 24) en diclorometano (2 ml) se trata con ácido trifluoroacético (2 ml). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se diluye con metanol y se pasa debajo de un cartucho SCX eluyendo con metanol y después una solución 2M de amoniaco en metanol. Las fracciones básicas se combinan y se evaporan para producir el compuesto del titulo (D25).
EM (ES+) m/e 271 [M+H]^{+}.
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Descripción 26
2-[4-(2-Oxo-1,3-oxazolidin-3-il)fenil]-4,5,7,8-tetrahidropirazolo[3,4-d]azepina-6(2H)-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (D26)
Una mezcla de 2-(4-bromofenil)-4,5,7,8-tetrahidropirazolo[3,4-d]azepina-6(2H)-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (150 mg, 0,38 mmol) (se puede preparar como se describe en la descripción 12), 1,3-oxazolidin-2-ona (100 mg, 1,15 mmol), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (18,0 mg, 0,02 mmol), 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xantano (35,0 mg, 0,06 mmol) y carbonato de cesio (195 mg, 0,60 mmol) en dioxano (4 ml) se calienta a reflujo bajo argón durante 3 horas y después en el microondas durante 2 horas a 150ºC. La mezcla se diluye con acetato de etilo, se filtra a través de celite y se lava con 2 x 20 ml de agua. Las capas de acetato de etilo combinadas se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se evaporan. El producto bruto se purifica mediante cromatografía de columna eluyendo con una mezcla de acetato de etilo/pentano (50-100%) para producir el producto (D26).
EM (ES+) m/e 399 [M+H]^{+}.
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Método B
Una mezcla de 2-(4-bromofenil)-4,5,7,8-tetrahidropirazolo[3,4-d]azepina-6(2H)-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (se puede preparar como se describe en la descripción 12) (160 mg, 0,41 mmol), 2-oxazolidinona (71 mg, 0,82 mmol), carbonato de potasio (170 mg, 1,23 mmol), yoduro de cobre (I) (24 mg, 0,12 mmol) y N,N'-dimetil-1,2-etanodiamina (13 \mul, 0,12 mmol) en dioxano (10 ml) se calienta a reflujo toda la noche. Las mismas cantidades nuevamente de 2-oxazolidinona, yoduro de cobre (I) y N,N'-dimetil-1,2-etanodiamina se añaden y la mezcla se calienta durante 6 horas. La mezcla de reacción se transfiere a un recipiente de microondas, las mismas cantidades nuevamente de 2-oxazolidinona, yoduro de cobre (I) y N,N'-dimetil-1,2-etanodiamina se añaden y la mezcla se calienta a 100ºC en microondas durante 1 hora. Las mismas cantidades nuevamente de 2-oxazolidinona, yoduro de cobre (I) y N,N'-dimetil-1,2-etanodiamina se añaden y la mezcla se calienta a 100ºC en microondas durante 2 horas adicionales. La mezcla bruta se filtra a través de una almohadilla de celite lavando con metanol. El disolvente se evapora a vacío, el residuo se toma en acetato de etilo, se lava con agua y salmuera, después se seca sobre sulfato de magnesio. Después de la evaporación del disolvente a vacío, el residuo se purifica mediante cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con una mezcla al 50% de acetato de etilo en hexano para producir el compuesto del titulo (D26).
EM (ES+) m/e 343 [M+H]^{+}.
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Descripción 27
3-[4-(5,6,7,8-Tetrahidropirazolo[3,4-d]azepin-2(4H)-il)fenil]-1,3-oxazolidin-2-ona (D27)
Método A
Una solución de 2-[4-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il)fenil]-4,5,7,8-tetrahidropirazolo[3,4-d]azepina-6(2H)-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (40,0 mg, 0,10 mmol) (se puede preparar como se describe en la descripción 26) en diclorometano (1 ml) se trata con ácido trifluoroacético (1 ml) y se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se diluye con metanol y se pasa debajo de un cartucho SCX, eluyendo con metanol y después amoniaco 2M en solución de metanol. Las fracciones básicas se combinan y se evaporan para producir el compuesto del titulo (D27).
EM (ES+) m/e 299 [M+H]^{+}.
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Método B
A una solución de 2-[4-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il)fenil]-4,5-7,8-tetrahidropirazolo[3,4-d]azepina-6(2H)-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (se puede preparar como se describe en la descripción 26) (104 mg, 0,26 mmol) en dioxano (1 ml) se añade ácido clorhídrico 4M en dioxano (2 ml). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente, bajo argón, durante 20 horas. La mezcla de reacción se diluye con metanol y después se purifica por SCX, eluyendo con metanol y después amoniaco 2M/metanol. Las fracciones básicas se combinan y el disolvente se evapora a vacío para producir el compuesto del titulo (D27).
EM (ES+) m/e 299 [M+H]^{+}.
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Descripción 28
2-[4-(3-Metil-2-oxo-1-imidazolidinil)fenil]-4,5,7,8-tetrahidropirazolo[3,4-d]azepina-6(2H)-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (D28)
Método A
Una mezcla de 2-(4-bromofenil)-4,5,7,8-tetrahidropirazolo[3,4-d]azepina-6(2H)-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (150 mg, 0,38 mmol) (se puede preparar como se describe en la descripción 12), 1-metil-2-imidazolidinona (115 mg, 1,15 mmol), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (18,0 mg, 0,02 mmol), 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (35,0 mg, 0,06 mmol) y carbonato de cesio (195 mg, 0,60 mmol) en dioxano (4 ml) se calienta a reflujo bajo argón durante 3 horas. La mezcla se deja enfriar a temperatura ambiente, se diluye con acetato de etilo, se filtra a través de celite y se lava con 2x20 ml de agua. Las capas de acetato de etilo combinadas se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se evaporan. El producto bruto se purifica mediante cromatografía de columna eluyendo con una mezcla de acetato de etilo/pentano (50-100%) para producir el producto (D28).
EM (ES+) m/e 412 [M+H]^{+}.
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Método B
Una mezcla de 2-(4-bromofenil)-4,5,7,8-tetrahidropirazolo[3,4-d]azepina-6(2H9-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (se puede preparar como se describe en la descripción 12) (80 mg, 0,20 mmol), 1-metil-2-imidazolidinona (20 mg, 0,40 mmol), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (9 mg, 0,01 mmol), (9,9-dimetil-9H-xanteno-4,5-diil)bis(difenilfosfano) (17 mg, 0,03 mmol) y carbonato de cesio (98 mg, 0,3 mmol) se suspende en dioxano (4 ml) y se calienta, bajo argón, a reflujo durante 18 horas. Unos 2 eq adicionales de 1-metil-2-imidazolidinona, 0,05 eq de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0), 0,15 eq de (9,9-dimetil-9H-xanteno-4,5-diil)bis(difenilfosfano) y 1,5 eq de carbonato de cesio se añaden en dioxano (2 ml) y la reacción se deja a reflujo, bajo argón, por unas 4 horas adicionales. La reacción se enfría a temperatura ambiente, se diluye con agua y se extrae con acetato de etilo (x3). Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua (x2), salmuera (x1), se secan sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evapora a vacío. El producto bruto se purifica mediante cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo en hexano (0-30%) para producir el compuesto del titulo (D28).
EM (ES+) m/e 412 [M-'Bu]^{+}.
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Descripción 29
1-Metil-3-[4-(5,6,7,8-tetrahidropirazolo[3,4-d]azepin-2(4H)-il)fenil]-2-imidazolidinona (D29)
Método A
Una solución de 2-[4-(3-metil-2-oxo-1-imidazolidinil)fenil]-4,5,7,8-tetrahidropirazolo[3,4-d]azepina-6(2H)-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (122 mg, 0,30 mmol) (se puede preparar como se describe en la descripción 28) en diclorometano (1 ml) se trata con ácido trifluoroacético (1 ml) y se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se diluye con metanol y se pasan debajo de un cartucho de SCX, eluyendo con metanol y después amoniaco 2M en solución de metanol. Las fracciones básicas se combinan y se evaporan para producir el compuesto del titulo (D29).
EM (ES+) m/e 312 [M+H]^{+}.
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Método B
A una solución de 2-[4-(3-metil-2-oxo-1-imidazolidinil)fenil]-4,5,7,8-tetrahidropirazolo[3,4-d]azepina-6(2H)-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (se puede preparar como se describe en la descripción 28) (47 mg, 0,11 mmol) en dioxano (1 ml) se añade ácido clorhídrico 4M en dioxano (2 ml). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente, bajo argón durante 5 horas. La mezcla de reacción se diluye con metanol y se purifica por SCX, eluyendo con metanol y después amoniaco 2M/metanol. Las fracciones básicas se cambian y el disolvente se evapora a vacío para producir el compuesto del titulo (D29).
EM (ES+) m/e 312 [M+H]^{+}.
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Descripción 30
(1Z)-N-Hidroxietanimidamida (D30)
Una mezcla de acetonitrilo (1,7 ml, 32,9 mmol) y una solución acuosa al 50% de hidroxilamina (2,5 ml, 37,9 mmol) en etanol (5 ml) se calienta a reflujo durante 4,5 horas. El disolvente se evapora para proporcionar un sólido cristalino blanco que se tritura con dietil éter, se filtra y se seca en un horno de vacío para producir el producto (D30).
^{1}H RMN (d^{6}-DMSO) \delta 1,62 (3H, s), 5,34 (2H, brs), 8,65 (1H, s).
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Descripción 31
6-Ciclobutil-2,4,5,6,7,8-tetrahidropirazolo[3,4-d]azepina (D31)
Método A
A una suspensión de 2,4,5,6,7,8-hexahidropirazolo[3,4-d]azepina (se puede preparar como se describe en la descripción 7) (100 mg, 0,73 mmol) en diclorometano (5 ml) se añade ciclobutanona (55 \mul, 0,73 mmol) seguido por ácido acético (1 gota) y triacetoxiborohidruro de sodio (186 mg, 0,88 mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas, después se diluye con metanol y se purifica mediante el cartucho SCX para producir el compuesto del titulo (D31).
EM (ES+) m/e 192 [M+H]^{+}.
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Método B
2,4,5,6,7,8-hexahidropirazolo[3,4-d]azepina (se puede preparar como se describe en la descripción 7) (0,13, 0,95 mmol) en diclorometano (3 ml) se trata con ciclobutanona (0,08 g, 1,13 mmol) y cantidad catalítica de ácido acético. Después de 10 minutos la reacción entonces se trata con triacetoxiborohidruro de sodio (0,42 g, 1,9 mmol) y se agita durante 2 horas. La mezcla de reacción después se diluye con metanol y se aplica a un cartucho de intercambio iónico SCX y se lava con metanol y después solución 2M de amoniaco en metanol. Las fracciones que contienen amoniaco después se combinan y se reducen y el producto bruto resultante (D31) se puede usar sin purificación adicional.
EM (ES+): [M+H]^{+} a m/z 192,16.
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Descripción 32
2-[4-(Metilsulfonil)fenil]-4,5,7,8-tetrahidropirazolo[3,4-d]azepina-6(2H)-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (D32)
Una solución de 4,5,7,8-tetrahidropirazolo[3,4-d]azepina-6(2H)-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (se puede preparar como se describe en la descripción 9) (75 mg, 0,32 mmol), ácido [4-(metilsulfonil)fenil]borónico (128 mg, 0,64 mmol), acetato de cobre (116 mg, 0,64 mmol), tamiz molecular (4\ring{A}, 0,2 g) y piridina (52 \mul, 0,64 mmol) en diclorometano (2,5 ml) se agita a temperatura ambiente abierto a la atmósfera durante 60 horas. La mezcla después se diluye con metanol y se filtra a través de almohadilla de celite lavando con metanol. El disolvente se evapora a vacío. El residuo se toma en acetato de etilo y se lava con agua y carbonato hidrógeno de sodio acuoso al 5%, después se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora a vacío. El residuo resultante se purifica por MDAP para producir el compuesto del titulo (D32).
EM (ES+) m/e 392 [M+H]^{+}.
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Descripción 33
2-[4-(1-Piperidinil)fenil]-4,5,7,8-tetrahidropirazolo[3,4-d]azepina-6(2H)-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (D33)
Una solución de 2-(4-bromofenil)-4,5,7,8-tetrahidropirazolo[3,4-d]azepina-6(2H)-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (se puede preparar como se describe en la descripción 12) (150 mg, 0,38 mmol), piperidina (76 \mul, 0,76 mmol), [2'-(diciclohexilfosfanil)-2-bifenilil]dimetilamina (24 mg, 0,06 mmol), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (174 mg, 0,20 mmol), y terc-butóxido de sodio (73 mg, 0,76 mmol) en dioxano (4,5 ml) se calienta a 120ºC en microondas (absorción normal) durante 30 minutos. La mezcla de reacción se diluye con metanol y después se purifica mediante SCX, eluyendo con metanol y después amoniaco 2M/metanol. Las fracciones básicas se combinan y el disolvente se evapora a vacío. El producto bruto se purifica mediante cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo en hexano (0-50%) para producir el compuesto del titulo.
EM (ES+) m/e 397 [M+H]^{+}.
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Descripción 34
2-[4-(3-Metil-1,2,4-ozadiazol-5-il)fenil]-4,5,7,8-tetrahidropirazolo[3,4-d]azepina-6(2H)-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (D34)
A una suspensión de ácido 4-[6-{[(1,1-dimetiletil)oxi]carbonil}-5,6,7,8-tetrahidropirazolo[3,4-d]azepin-2(4H)-il]benzoico (se puede preparar como se describe en la descripción 23) (185 mg, 0,52 mmol) en diclorometano (10 ml) se añade 1,1'-(oxometanodiil)bis-1H-imidazol (168 mg, 1,04 mmol) y la reacción se agita a temperatura ambiente, bajo argón, toda la noche. El disolvente se evapora a vacío. Tolueno (5 ml) y después (1Z)-N-hidroxietanimidamida (se puede preparar como se describe en la descripción 30) (116 mg, 1,56 mmol) se añade y al mezcla de reacción se calienta, bajo argón, a reflujo toda la noche. Unos 2 eq. adicionales, de 1,1'-(oxometanodiil)bis-1H-imidazol se añade y se agita continuo por unos 40 minutos adicionales. Unos 3 eq. adicionales de (1Z)-N-hidroxietanimidamida se añaden y se agita continuado por unas 3 horas adicionales. La reacción se enfría a temperatura ambiente y el disolvente se evapora a vacío. La mezcla bruta resultante se diluye con diclorometano y agua, y se extrae en diclorometano (x2). Las fracciones orgánicas combinadas se lavan con agua (x1), se secan sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evapora a vacío para producir el compuesto del titulo (D34).
EM (ES+) m/e 340 [M-'Bu]^{+}.
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Descripción 35
2-[4-(3-Metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil]-2,3,5,6,7,8-hexahidropirazolo[3,4-d]azepina (D35)
A una solución de 2-[4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil]-4,5,7,8-tetrahidropirazolo[3,4-d]azepina-6(2H)-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (se puede preparar como se describe en la descripción 34) (159 mg, 0,40 mmol) en diclorometano (12 ml) se añade ácido trifluoroacético (6 ml). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos y después se diluye con metanol. La reacción se purifica mediante SCX, eluyendo con metanol y después amoniaco 2M/metanol. Las fracciones básicas se combinan y el disolvente se evapora a vacío para producir el compuesto del titulo (D35).
EM (ES+) m/e 296 [M+H]^{+}.
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Descripción 36
2-[4-(Aminocarbonil)fenil]-4,5,7,8-tetrahidropirazolo[3,4-d]azepina-6(2H)-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (D36)
A una suspensión de ácido 4-[6-([(1,1-dimetiletil)oxi]carbonil)-5,6,7,8-tetrahidropirazolo[3,4-d]azepin-2(4H)-il]benzoico (se puede preparar como se describe en la descripción 23) (185 mg, 0,52 mmol) en diclorometano (10 ml) se añade 1,1'-(oxometanodiil)bis-1H-imidazol (168 mg, 1,04 mmol) y la reacción se agita a temperatura ambiente, bajo argón, toda la noche. Se añade amoniaco (0,88M, 35 mg, 2,07 mmol) y se agita continuo, bajo argón, a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla bruta resultante se diluye con agua, y se extrae con diclorometano (x2). Las fracciones orgánicas combinadas se lavan con agua (x1), se secan sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evapora a vacío para producir el compuesto del titulo (D36).
EM (ES+) m/e 301 [M-'Bu]^{+}.
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Descripción 37
4-(5,6,7,8-Tetrahidropirazolo[3,4-d]azepin-2(4H)-il)benzamida (D37)
A una solución de 2-[4-(aminocarbonil)fenil]-4,5,7,8-tetrahidropirazolo[3,4-d]azepina-6(2H)-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (se puede preparar como se describe en la descripción 36) (167 mg, 0,47 mmol) en diclorometano (14 ml) se añade ácido trifluoroacético (7 ml). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente, bajo argón, durante 2 horas y después se diluye con metanol. La reacción se purifica mediante SCX, eluyendo con metanol y después amoniaco 2M/metanol. Las fracciones básicas se combinan y el disolvente se evapora a vacío para producir el compuesto del titulo (D37).
EM (ES+) m/e 257 [M+H]^{+}.
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Descripción 38
2-[4-(Metilsulfonil)fenil]-2,4,5,6,7,8-hexahidropirazolo[3,4-d]azepina (D38)
A una solución de 2-[4-(metilsulfonil)fenil]-4,5,7,8-tetrahidropirazolo[3,4-d]azepina-6(2H)-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (se puede preparar como se describe en la descripción 32) (10 mg, 0,03 mmol) en dioxano (1 ml) se añade ácido clorhídrico 4M en dioxano (2 ml). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente, bajo argón, toda la noche. La mezcla de reacción se diluye con metanol y después se purifica mediante SCX, eluyendo con metanol y después amoniaco 2M/metanol. Las fracciones básicas se combinan y el disolvente se evapora a vacío para producir el compuesto del titulo (D38).
EM (ES+) m/e 292 [M+H]^{+}.
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Descripción 39
2-{4-[(Metilsulfonil)amino]fenil}-4,5,7,8-tetrahidropirazolo[3,4-d]azepina-6(2H)-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (D39)
A ácido {4-[(metilsulfonil)amino]fenil}borónico (disponible comercialmente de, por ejemplo, Combi-Blocks) (127 mg, 0,29 mmol) en diclorometano (3 ml) se añade acetato de cobre (II) (107 mg, 0,59 mmol) y tamiz molecular 4\ring{A} (190 mg), y la reacción se agita a temperatura ambiente, abierto al aire, durante 10 minutos. 4,5,7,8-tetrahidropirazolo[3,4-d]azepina-6(2H)-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (se puede preparar como se describe en la descripción 9) (70 mg, 0,29 mmol) se añade y la reacción se agita a temperatura ambiente, abierto al aire, toda la noche. La mezcla de reacción se diluye con metanol y se filtra a través de una almohadilla de celite, se lava con metanol. Los disolventes se evaporan a vacío. Acetato de etilo y agua se añaden, y el producto se extrae en acetato de etilo (x3), se lava con agua (x1), después solución de bicarbonato de sodio saturado (x1), y después se seca sobre sulfato de magnesio. El disolvente se evapora a vacío. El producto bruto resultante se purifica mediante cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo en hexano (0-50%). Las fracciones relevantes se combinan y el disolvente se evapora a vacío. El producto bruto resultante se purifica adicionalmente por Autopreparación dirigida por masa para producir el compuesto del titulo (D39).
EM (ES+) m/e 407 [M+H]^{+}.
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Descripción 40
N-[4-(5,6,7,8-Tetrahidropirazolo[3,4-d]azepin-2(4H)-il)fenil]metanosulfonamida (D40)
A una solución de 2-[4-{(metilsulfonil)amino}fenil]-4,5,7,8-tetrahidropirazolo[3,4-d]azepina-6(2H)-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (se puede preparar como se describe en la descripción 39) (16 mg, 0,039 mmol) en dioxano (1 ml) se añade ácido clorhídrico 4M en dioxano (2 ml). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente, bajo argón, toda la noche. La mezcla de reacción se diluye con metanol y después se purifica mediante SCX, eluyendo con metanol y después amoniaco 2M/metanol. Las fracciones básicas se combinan y el disolvente se evapora a vacío para producir el compuesto del titulo (D40).
EM (ES+) m/e 307 [M+H]^{+}.
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Descripción 41
2-{4-[(Dimetilamino)carbonil]fenil}-4,5,7,8-tetrahidropirazolo[3,4-d]azepina-6(2H)-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (D41)
A una suspensión de ácido 4-[6-{[(1,1-dimetiletil)oxi]carbonil}-5,6,7,8-tetrahidropirazolo[3,4-d]azepin-2(4H)-il]benzoico (se puede preparar como se describe en la descripción 23) (185 mg, 0,52 mmol) en diclorometano (10 ml) se añade 1,1'-(oxometanodiil)bis-1H-imidazol (168 mg, 1,04 mmol) y la reacción se agita a temperatura ambiente, bajo argón, toda la noche. Se añade dimetilamina (93 mg, 2,07 mmol) y se agita continuo, bajo argón, a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla bruta resultante se diluye con agua, y se extrae con diclorometano (x2). Las fracciones orgánicas combinadas se lavan con agua (x1), se secan sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evapora a vacío para producir el compuesto del titulo (D41).
EM (ES+) m/e 385 [M+H]^{+}.
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Descripción 42
N,N-Dimetil-4-(5,6,7,8-tetrahidropirazolo[3,4-d]azepin-2(4H)-il)benzamida (D42)
A una solución de 2-{4-[(dimetilamino)carbonil]fenil}-4,5,7,8-tetrahidropirazolo[3,4-d]azepina-6(2H)-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (se puede preparar como se describe en la descripción 41) (194 mg, 0,50 mmol) en diclorometano (14 ml) se añade ácido trifluoroacético (7 ml). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente, bajo argón, durante 2 horas y después se diluye con metanol. La reacción se purifica mediante SCX eluyendo con metanol y después amoniaco 2M/metanol. Las fracciones básicas se combinan y el disolvente se evapora a vacío. El producto bruto resultante se purifica adicionalmente mediante cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con una mezcla de amoniaco 2M en metanol/diclorometano (0-3%) para producir el compuesto del titulo (D42).
EM (ES+) m/e 285 [M+H]^{+}.
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Descripción 43
2-[4-(1-Piperidinil)fenil]-2,4,5,6,7,8-hexahidropirazolo[3,4-d]azepina (D43)
A una solución de 2-[4-(1-piperidinil)fenil]-4,5,7,8-tetrahidropirazolo[3,4-d]azepina-6(2H)-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (se puede preparar como se describe en la descripción 33) (70 mg, 0,18 mmol) en dioxano (1 ml) se añade ácido clorhídrico 4M en dioxano (2 ml). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente, bajo argón, toda la noche. La mezcla de reacción se diluye con metanol y después se purifica mediante SCX, eluyendo con metanol y después amoniaco 2M/metanol. Las fracciones básicas se combinan y el disolvente se evapora a vacío para proporcionar el compuesto del titulo (D43).
EM (ES+) m/e 297 [M+H]^{+}.
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Descripción 44
2-{4-(1-Pirrolidinil)fenil}-4,5,7,8-tetrahidropirazolo[3,4-d]azepina-6(2H)-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (D44)
Una mezcla de 2-(4-bromofenil)-4,5,7,8-tetrahidropirazolo[3,4-d]azepina-6(2H)-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (se puede preparar como se describe en la descripción 12) (200 mg, 0,51 mmol), pirrolidina (73 mg, 1,02 mmol), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (234 mg, 0,26 mmol), [2'-(diciclohexilfosfanil)-2-bifenilil]dimetilamina (30 mg, 0,08 mmol) y terc-butóxido de sodio (98 mg, 1,02 mmol) en dioxano (4 ml) se calienta a 120ºC en microondas (absorción normal) durante 30 minutos. La mezcla de reacción se diluye con metanol y después se purifica mediante SCX, eluyendo con metanol y después amoniaco 2M/metanol. Las fracciones básicas se combinan y el disolvente se evapora a vacío. El producto bruto se purifica mediante cromatografía de columna en gel de sílice, fluyendo con una mezcla de acetato de etilo en hexano (0-40%) para producir el compuesto del titulo (D44).
EM (ES+) m/e 383 [M+H]^{+}.
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Descripción 45
2-[4-(1-Pirrolidinil)fenil]-2,4,5,6,7,8-hexahidropirazolo[3,4-d]azepina (D45)
A una solución de 2-[4-(1-pirrolidinil)fenil]-4,5,7,8-tetrahidropirazolo[3,4-d]azepina-6(2H)-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (se puede preparar como se describe en la descripción 44) (79 mg, 0,21 mmol) en dioxano (3 ml) se añade ácido clorhídrico 4M en dioxano (2 ml). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente, bajo argón, toda la noche. La mezcla de reacción se diluye con metanol y después se purifica mediante SCX, eluyendo con metanol y después amoniaco 2M/metanol. Las fracciones básicas se combinan y el disolvente se evapora a vacío para producir el compuesto del titulo (D45).
EM (ES+) m/e 283 [M+H]^{+}.
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Descripción 46
2-Fenil-2,4,5,6,7,8-hexahidropirazolo[3,4-d]azepina (D46)
Una solución de 2-(4-bromofenil)-6-(fenilmetil)-2,4,5,6,7,8-hexahidropirazolo[3,4-d]-azepina (se puede preparar como se describe en la descripción 14) (49 mg, 0,13 mmol) en etanol (5 ml) con paladio (pasta Pd/C al 10%) como un catalizador (10 mg) se agita bajo una atmósfera de hidrógeno toda la noche. Al siguiente día, la mezcla resultante se filtra a través de celite para producir el compuesto del titulo que se puede usar sin purificación adicional (D46).
EM (ES+) m/e 214 [M+H]^{+}.
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Descripción 47
3-Oxo-2-[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]-3,3a,4,5,7,8-hexahidropirazolo[3,4-d]azepina-6(2H)-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (D47)
Una mezcla de dihidrocloruro de 4-hidrazino-1-(fenilmetil)piperidina (comercialmente disponible de, por ejemplo, Aurora Screening Library) (2,68 g, 9,63 mmol) y terc-butanol (60 ml) se añade a 1-(1,1-dimetiletilo) 4-etil 5-oxohexahidro-1H-azepina-1,4-dicarboxilato (se puede preparar como se describe en Synthetic Communications (1992), 22(9), 1249-58) (2,50 g, 8,76 mmol) seguido por trietilamina (7,33 ml, 52,59 mmol) y la suspensión resultante se calienta a reflujo alrededor de \sim10 minutos bajo argón. La solución amarilla clara resultante después se mantiene a esta temperatura durante 65 horas. La mezcla después se deja enfriar a temperatura ambiente alrededor de \sim2 horas y la mezcla se reduce bajo vacío para proporcionar el residuo sólido coloreado crema. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice se eluye con diclorometano:metanol 50:1 \rightarrow25:1 \rightarrow10:1 produce un producto que se divide entre agua y diclorometano (100 ml cada uno) las capas se separan y la capa orgánica se lava con más agua (100 ml), seguido por salmuera (100 ml) y después se seca (Na_{2}SO_{4}), se filtra y se reduce para proporcionar el compuesto del titulo (D47).
EM (ES+) m/e 427 [M+H]^{+}.
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Descripción 48
2-[1-(Fenilmetil)-4-piperidinil]-3-{[(trifluorometil)sulfoniloxi]oxi}-3,3a,4,5,7,8-hexahidropirazol[3,4-d]azepina-6(2H)-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (D48)
Una solución de 3-oxo-2-[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]-3,3a,4,5,7,8-hexahidropirazolo[3,4-d]azepina-6(2H)-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (se puede preparar como se describe en la descripción 47) (278 mg, 0,65 mmol) en diclorometano (8 ml) se trata con diisopropiletilamina (0,36 ml, 2,07 mmol) seguido por 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N-[(trifluorometil)sulfonil]metanosulfonamida (373 mg, 1,04 mmol) y la solución resultante se calienta a reflujo alrededor de 5 minutos y después se mantiene a esta temperatura bajo argón, durante 22,5 horas. La mezcla después se deja enfriar alrededor de 3,5 horas y después se reduce bajo argón. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con hexano:acetato de etilo 10:1 \rightarrow 7:1 \rightarrow 5:1 \rightarrow 3:1 \rightarrow1:1 produciendo el compuesto del titulo (D48).
EM (ES+) m/e 559 [M+H]^{+}.
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Descripción 49
2-(4-Piperidinil)-4,5,7,8-tetrahidropirazolo[3,4-d]azepina-6(2H)-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (D49)
Una mezcla de 2-[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]-3-{[(trifluorometil)sulfonil]oxi}-3,3a,4,5,7,8-hexahidropirazolo
[3,4-d]azepina-6(2H)-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (se puede preparar como se describe en la descripción 48) (355 mg, 0,64 mmol) en acetato de etilo (9 ml) y metanol (3 ml) se trata con trietilamina (0,443 ml, 3,18 mmol) y después Pd(OH)_{2}/C(20% p/p, 70 mg) y la mezcla resultante se agita bajo una atmósfera de H_{2} durante 18,5 horas. La mezcla después se filtra a través de kieselguhr y se reduce bajo vacío. La purificación por Autopreparación dirigida por masa produce el compuesto del titulo (D49).
EM (ES+) m/e 321 [M+H]^{+}.
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Descripción 50
2-[1-(6-Metil-3-piridinil)-4-piperidinil]-4,5,7,8-tetrahidropirazolo[3,4-d]azepina-6(2H)-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (D50)
2-(4-Piperidinil)-4,5,7,8-tetrahidropirazolo[3,4-d]azepina-6(2H)-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (se puede preparar como se describe en la descripción 49) (65 mg, 0,21 mmol), 5-bromo-2-metilpiridina (52 mg, 0,30 mmol), acetato de paladio (5 mg, 0,02 mmol), (+/-) BINAP (25 mg, 0,04 mmol), terc-butóxido de sodio (39 mg, 0,041 mmol) y dioxano (2 ml) se mezclan y se calientan a reflujo bajo argón y se mantiene a esta temperatura durante 14 horas. Después de 1,5 horas adicionales, más 5-bromo-2-metilpiridina (1,5 eq), acetato de paladio (0,1 eq), (+/-) BINAP (0,2 eq) y terc-butóxido de sodio (2 eq) se añaden y la mezcla se agita a reflujo bajo argón durante 7 horas adicionales, la mezcla después se deja enfriar alrededor de 45 minutos y después se diluye con metanol y se purifica mediante SCX eluyendo con metanol, después metanol 2M/NH_{3}. La purificación adicional por SPE(Si) eluyendo con diclorometano:metanol 50:1 \rightarrow25:1 \rightarrow10:1. La purificación adicional mediante autopreparación dirigida por masa produce el compuesto del titulo (D50).
EM (ES+) m/e 412 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 1 N,N-Dimetil-4-[6-(2-metilpropil)-5,6,7,8-tetrahidropirazolo[3,4-d]azepin-2(4H)-il]benzamida (E1) 
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15 
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Una solución de N,N-dimetil-4-(5,6,7,8-tetrahidropirazolo[3,4-d]azepin-2(4H)-il)benzamida (24,0 mg, 0,085
mmol) (se puede preparar como se describe en la descripción 42) en diclorometano (2 ml) se trata con 2-metilpropanal (16,0 \mul, 0,17 mmol) y ácido acético (1 gota) y se agita a temperatura ambiente. Triacetoxiborohidruro de sodio (36,0 mg, 0,17 mmol) se añade y al mezcla se agita a temperatura ambiente durante aproximadamente 50 horas. La mezcla se diluye con metanol y se pasa debajo de un cartucho de SCX eluyendo con metanol y después una solución 2M de amoniaco en metanol. Las fracciones básicas se combinan y se evaporan para producir el compuesto del titulo (E1).
EM (ES+) m/e 357 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 2 N,N-Dimetil-4-[6-(1-metiletil)-5,6,7,8-tetrahidropirazolo[3,4-d]azepin-2(4H)-il]benzamida (E2) 
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16 
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N,N-Dimetil-4-[6-(1-metiletil)-5,6,7,8-tetrahidropirazolo[3,4-d]azepin-2(4H)-il]benzamida (E2) se puede preparar a partir de N,N-dimetil-4-(5,6,7,8-tetrahidropirazolo[3,4-d]azepin-2(4H)-il)benzamida (se puede preparar como se describe en la descripción 42) (24,0 mg, 0,085 mmol) usando un procedimiento análogo al que se describe en el ejemplo 1 sustituyendo 2-metilpropanal por acetona.
EM (ES+) m/e 327 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 3 4-(6-Ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidropirazolo[3,4-d]azepin-2(4H)-il)-N,N-dimetilbenzamida (E3) 
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17 
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4-(6-Ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidropirazlo[3,4-d]azepin-2(4H)-il)-N,N-dimetilbenzamida (E3) se puede preparar a partir de N,N-dimetil-4-(5,6,7,8-tetrahidropirazolo[3,4-d]azepin-2(4H)-benzamida (se puede preparar como se describe en la descripción 42) (24,0 mg, 0,085 mmol) usando un procedimiento análogo al que se describe en el ejemplo 1 sustituyendo 2-metilpropanal por ciclobutanona.
EM (ES+) m/e 339 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 4 4-(6-Ciclopentil-5,6,7,8-tetrahidropirazolo[3,4-d]azepin-2(4H)-il)-N,N-dimetilbenzamida (E4) 
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18 
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4-(6-Ciclopentil-5,6,7,8-tetrahidropirazlo[3,4-d]azepin-2(4H)-il)-N,N-dimetilbenzamida (E4) se puede preparar a partir de N,N-dimetil-4-(5,6,7,8-tetrahidropirazolo[3,4-d]azepin-2(4H)-benzamida (se puede preparar como se describe en la descripción 42) (24,0 mg, 0,085 mmol) usando un procedimiento análogo al que se describe en el ejemplo 1 sustituyendo 2-metilpropanal por ciclopentanona.
EM (ES+) m/e 353 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 5 N-Metil-4-[6-(2-metilpropil)-5,6,7,8-tetrahidropirazolo[3,4-d]azepin-2(4H)-il]benzamida (E5)
19 
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Una solución de N-metil-4-(5,6,7,8-tetrahidropirazolo[3,4-d]azepin-2(4H)-il)benzamida (se puede preparar como se describe en la descripción 25) (30,0 mg, 0,11 mmol) en diclorometano (3 ml) se trata con 2-metilpropanal (20,0 \mul, 0,22 mmol) y ácido acético (1 gota) y se agita a temperatura ambiente. Se añade triacetoxiborohidruro de sodio (47,0 mg, 0,22 mmol) y la mezcla se agita a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla se diluye con metanol y se pasa debajo de un cartucho SCX eluyendo con metanol y después una solución 2M de amoniaco en metanol. Las fracciones básicas se combinan y se evaporan para producir el compuesto del titulo (E5).
EM (ES+) m/e 327 [M+NH_{3}]^{+}.
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Ejemplo 6 N-Metil-4-[6-(1-metiletil)-5,6,7,8-tetrahidropirazolo[3,4-d]azepin-2(4H)-il]benzamida (E6)
20 
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N-Metil-4-[6-(1-metiletil)-5,6,7,8-tetrahidropirazolo[3,4-d]azepin-2(4H)-il]benzamida (E6) se puede preparar a partir de N-metil-4-(5,6,7,8-tetrahidropirazolo[3,4-d]azepin-2(4H)-il)benzamida (se puede preparar como se describe en la descripción 25) (30,0 mg, 0,11 mmol) usando un procedimiento análogo al que se describe en el ejemplo 5 sustituyendo 2-metilpropanal por acetona.
EM (ES+) m/e 313 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 7 4-(6-Ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidropirazolo[3,4-d]azepin-2(4H)-il)-N-metilbenzamida (E7)
21 
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4-(6-Ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidropirazolo[3,4-d]azepin-2(4H)-il)-N-metilbenzamida (E7) se puede preparar a partir de N-metil-4-(5,6,7,8-tetrahidropirazolo[3,4-d]azepin-2(4H)-il)benzamida (se puede preparar como se describe en la descripción 25) (30,0 mg, 0,11 mmol) usando un procedimiento análogo al que se describe en el ejemplo 5 sustituyendo 2-metilpropanal por ciclobutanona.
EM (ES+) m/e 325 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 8 4-(6-Ciclopentil-5,6,7,8-tetrahidropirazolo[3,4-d]azepin-2(4H)-il)-N-metilbenzamida (E8)
22
4-(6-Ciclopentil-5,6,7,8-tetrahidropirazolo[3,4-d]azepin-2(4H)-il)-N-metilbenzamida (E8) se puede preparar a partir de N-metil-4-(5,6,7,8-tetrahidropirazolo[3,4-d]azepin-2(4H)-il)benzamida (se puede preparar como se describe en la descripción 25) (30,0 mg, 0,11 mmol) usando un procedimiento análogo al que se describe en el ejemplo 5 sustituyendo 2-metilpropanal por ciclopentanona.
EM (ES+) m/e 339 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 9 3-{4-[6-(1-Metiletil)-5,6,7,8-tetrahidropirazolo[3,4-d]azepin-2(4H)-il]fenil}-1,3-oxazolidin-2-ona (E9)
23
Una solución de 3-[4-(5,6,7,8-Tetrahidropirazolo[3,4-d]azepin-2(4H)-il)fenil]-1,3-oxazolidin-2-ona (25,0 mg, 0,08 mmol) (se puede preparar como se describe en la descripción 27) en diclorometano (3 ml) se trata con acetona (25,0 \mul, 0,34 mmol) y ácido acético (1 gota) y se agita a temperatura ambiente. Triacetoxiborohidruro de sodio (72,0 mg, 0,34 mmol) se añade y la mezcla se agita durante 3 horas y después toda la noche. La mezcla se diluye con metanol y se pasa debajo de un cartucho SCX eluyendo con metanol y después una solución 2M de amoniaco en metanol. Las fracciones básicas se combinan y se evaporan para producir el compuesto del titulo (E9).
EM (ES+) m/e 341 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 10 1-metil-3-{4-[6-(1-metiletil)-5,6,7,8-tetrahidropirazolo[3,4-d]azepin-2(4H)-il]fenil}-2-imidazolidinona (E10)
24
Una solución de 1-metil-3-[4-(5,6,7,8-tetrahidropirazolo[3,4-d]azepin-2(4H)-il)fenil]-2-imidazolidinona (se puede preparar como se describe en la descripción 29) (44,0 mg, 0,14 mmol) en diclorometano (3 ml) se trata con acetona (41 \mul, 0,56 mmol) y ácido acético (1 gota) y se agita a temperatura ambiente. Triacetoxiborohidruro de sodio (60,0 mg, 0,28 mmol) se añade y la mezcla se agita durante 3 horas y después toda la noche con una porción adicional de acetona y se añade triacetoxiborohidruro de sodio. La mezcla se diluye con metanol y se pasa debajo de un cartucho SCX eluyendo con metanol y después una solución 2M de amoniaco en metanol. Las fracciones básicas se combinan y se evaporan para producir el compuesto del titulo (E10).
EM (ES+) m/e 354 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 11 1-Metil-3-{4-[6-(2-metilpropil)-5,6,7,8-tetrahidropirazolo[3,4-d]azepin-2(4H)-il]fenil}-2-imidazolidinona (E11) 
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25 
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1-Metil-3-{4-[6-(2-metilpropil)-5,6,7,8-tetrahidropirazolo[3,4-d]azepin-2(4H)-il]fenil}-2-imidazolidinona (E11)
se puede preparar a partir de 1-metil-3-[4-(5,6,7,8-tetrahidropirazolo[3,4-d]azepin-2(4H)-il)fenil]-2-imidazolidinona (se puede preparar como se describe en la descripción 29) (44,0 mg, 0,14 mmol) usando un procedimiento análogo al que se describe en el ejemplo 10 sustituyendo acetona por 2-metilpropanal.
EM (ES+) m/e 368 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 12 1-[5-(6-Ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidropirazolo[3,4-d]azepin-2(4H)-il)-2-piridinil]-2-pirrolidinona (E12) 
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26 
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Método A
A una solución de 1-[5-(5,6,7,8-tetrahidropirazolo[3,4-d]azepin-2(4H)-il)-2-piridinil]-2-pirrolidinona (se puede preparar como se describe en la descripción 19) (12,0 mg, 0,04 mmol) en diclorometano (2 ml) y ácido acético (2 gotas) se añade ciclobutanona (5,0 \mul, 0,06 mmol). La mezcla resultante se deja agitar a temperatura ambiente durante 10 minutos. Triacetoxiborohidruro de sodio (13,0 mg, 0,06 mmol) después se añade y se agita en forma continua durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluye con metanol y se aplica a un cartucho SCX (Varian unión-levigación, 5 g) y se lava con metanol seguido por una mezcla de amoniaco 2M/metanol. Las fracciones básicas se combinan, se evaporan y se purifican adicionalmente por cromatografía en sílice, eluyendo con una mezcla de amoniaco 2M en metanol/diclorometano (0-3%) para producir el compuesto del titulo (E12).
EM (ES+) m/e 352 [M+H]^{+}.
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Método B
A una solución de 1-[5-(5,6,7,8-tetrahidropirazolo[3,4-d]azepin-2(4H)-il)-2-piridinil]-2-pirrolidinona (se puede describir como se describe en la descripción 19) (12,0 mg, 0,04 mmol) en diclorometano (2 ml) y ácido acético (2 gotas) se añade ciclobutanona (5,00 \mul, 0,06 mmol), seguido por triacetoxiborohidruro de sodio (13,0 mg, 0,06 mmol). La mezcla resultante se deja agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, se diluye con metanol y se pasa debajo de un cartucho SCX de 5 g, eluyendo con metanol y después amoniaco 2M en solución de metanol. La fracción básica se combina, se evapora y se purifica mediante cromatografía de columna eluyendo con una mezcla de amoniaco 2M en metanol y diclorometano (0-3%) para producir el producto (E12).
EM (ES+) m/e 352 [M+H]^{+}.
\newpage
Método C
A una solución de 1-[5-(5,6,7,8-tetrahidropirazolo[3,4-d]azepin-2(4H)-il)-2-piridinil]-2-pirrolidinona (se puede preparar como se describe en al descripción 19) (11 mg, 0,04 mmol) en diclorometano (3 ml) se añade ciclobutanona (6 \mul, 0,08 mmol) seguido por ácido acético (2 gotas) y triacetoxiborohidruro de sodio (17 mg, 0,08 mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas, después se diluye con metanol y se purifica mediante cartucho SCX para producir el compuesto del titulo (E12).
EM (ES+) m/e 352 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 13 1-[4-(6-ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidropirazolo[3,4-d]azepin-2(4H)-il)fenil]-2-pirrolidinona (E13) 
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27 
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Método A
A una solución de 1-[4(5,6,7,8-tetrahidropirazolo[3,4-d]azepin-2(4H)-il)fenil]-2-pirrolidinona (se puede preparar como se describe en la descripción 22) (10,0 mg, 0,03 mmol) en diclorometano (2 ml) y ácido acético (2 gotas) se añade ciclobutanona (4,0 \mul, 0,05 mmol). La mezcla resultante se deja agitar a temperatura ambiente durante 10 minutos. Triacetoxiborohidruro de sodio (11,0 mg, 0,05 mmol) después se añade y la agitación continua durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluye con metanol y se aplica a un cartucho SCX (Varian unión-levigación, 5 g) y se lava con metanol seguido por una mezcla de amoniaco 2M/metanol. Las fracciones básicas se combinan, se evaporan y se purifican adicionalmente mediante cromatografía en sílice, eluyendo con una mezcla de amoniaco 2M en metanol/diclorometano (0-3%) para producir el compuesto del titulo (E13).
EM (ES+) m/e 351 [M+H]^{+}.
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Método B
A una solución de 1-[4-(5,6,7,8-tetrahidropirazolo[3,4-d]azepin-2(4H)-il)fenil]-2-pirrolidinona (se puede preparar como se describe en la descripción 22) (32,0 mg, 0,11 mmol) en diclorometano (2 ml) y ácido acético (2 gotas) se añade ciclobutanona (12,0 \mul, 0,16 mmol), seguido por triacetoxiborohidruro de sodio (34,0 mg, 0,16 mmol) después de aproximadamente 10 minutos. La mezcla se deja agita a temperatura ambiente durante 30 minutos antes de una porción adicional de ciclobutanona (12,0 \mul, 0,16 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (34,0 mg, 0,16 mmol) se añade. Después de la agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos la reacción se detiene con metanol y se pasa debajo de un cartucho SCX de 2 g, eluyendo con metanol después amoniaco 2M en solución de metanol. La fracción base se combina y se evapora para producir el producto (E13).
EM (ES+) m/e 351 [M+H]^{+}.
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Método C
Una mezcla de 1-[4-(5,6,7,8-tetrahidropirazolo[3,4-d]azepin-2(4H)-il)fenil]-2-pirrolidinona (se puede preparar como se describe en la descripción 22) (65 mg, 0,22 mmol) en diclorometano (4 ml) se trata con ciclobutanona (0,033 ml, 0,44 mmol) seguido por triacetoxiborohidruro de sodio (93 mg, 0,44 mmol). La mezcla resultante después se agita bajo argón durante 14,25 horas. La mezcla después se diluye con metanol (5 ml) y se purifica mediante SCX eluyendo con metanol y después amoniaco/metanol (2M). Las fracciones apropiadas se combinan, se reducen y se trituran con etil éter para producir el producto (E13).
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Ejemplo 14 1-{4-[6-(1-Metiletil)-5,6,7,8-tetrahidropirazolo[3,4-d]azepin-2(4H)-il]fenil}-2-pirrolidinona (E14)
28 
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A una solución de 1-[4-(5,6,7,8-tetrahidropirazolo[3,4-d]azepin-2(4H)-il)fenil]-2-pirrolidinona (se puede preparar como se describe en la descripción 22) (45 mg, 0,15 mmol) en diclorometano (3 ml) se añade acetona (17 mg, 0,30 mmol) y ácido acético (2 gotas). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente, bajo argón, durante 20 minutos. Triacetoxiborohidruro de sodio (64 mg, 0,30 mmol) se añade y la agitación continua durante 22 horas. Unos 2 eq adicionales de acetona (17 mg, 0,30 mmol) se añaden, y después de unos 20 minutos adicionales se añaden 2 eq adicionales de triacetoxiborohidruro de sodio (64 mg, 0,30 mmol) y se la agitación continua durante 3 horas. La mezcla bruta resultante se diluye con metanol y después se purifica por SCX, eluyendo con metanol y después con amoniaco 2M/metanol. Las fracciones básicas se combinan y el disolvente se evapora a vacío. El producto bruto se tritura con éter, se filtra y se tritura con acetato de etilo para producir el compuesto del titulo (E14).
EM (ES+) m/e 339 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 15 6-(1-Metiletil)-2-[4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil]-2,4,5,6,7,8-hexahidropirazolo[3,4-d]azepina (E15)
29 
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A una solución de 2-[4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil]-2,4,5,6,7,8-hexahidropirazolo[3,4-d]azepina (se puede preparar como se describe en la descripción 35) (31 mg, 0,10 mmol) en diclorometano (4 ml) se añade acetona (24 mg, 0,42 mmol) y ácido acético (3 gotas). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente, bajo argón, durante 20 minutos. Se añade triacetoxiborohidruro de sodio (89 mg, 0,42 mmol) se añade y la agitación se continua toda la noche. La mezcla bruta resultante se diluye con metanol y después se purifica mediante SCX, eluyendo con metanol y después con amoniaco 2M/metanol. Las fracciones básicas se combinan y el disolvente se evapora a vacío. El producto bruto se purifica adicionalmente mediante cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con una mezcla de amoniaco 2M en metanol/diclorometano (0-1%). El producto bruto resultante se purifica adicionalmente con cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con una mezcla de amoniaco 2M en metanol/diclorometano (0-1%) para producir el compuesto del titulo (E15).
EM (ES+) m/e 338 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 16 4-[6-(2-Metilpropil)-5,6,7,8-tetrahidropirazolo[3,4-d]azepin-2(4H)-il]benzamida (E16) 
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30 
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A una solución de 4-(5,6,7,8-tetrahidropirazolo[3,4-d]azepin-2(4H)-il)benzamida (se puede preparar como se describe en la descripción 37) (31 mg, 0,12 mmol) en diclorometano (3 ml) se añade 2-metilpropanal (17 mg, 0,24 mmol) y ácido acético (2 gotas). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente, bajo argón, durante 20 minutos. Se añade triacetoxiborohidruro de sodio (51 mg, 0,24 mmol) y la agitación continua durante 2 horas. La mezcla bruta resultante se diluye con metanol y después se purifica por SCX, eluyendo con metanol y después con amoniaco 2M/metanol. Las fracciones básicas se combinan y el disolvente se evapora a vacío para producir el compuesto del titulo (E16).
EM (ES+) m/e 313 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 17 4-[6-(1-Metiletil)-5,6,7,8-tetrahidropirazolo[3,4-d]azepin-2(4H)-il]benzamida (E17) 
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31 
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A una solución de 4-(5,6,7,8-tetrahidropirazolo[3,4-d]azepin-2(4H)-il)benzamida (se puede preparar como se describe en la descripción 37) (31 mg, 0,12 mmol) en diclorometano (3 ml) se añade acetona (14 mg, 0,24 mmol) y ácido acético (2 gotas). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente, bajo argón, durante 20 minutos. Triacetoxiborohidruro de sodio (51 mg, 0,24 mmol) se añade y la agitación continua durante 2 horas. Unos 6 eq adicionales de acetona se añaden y la agitación continúa el fin de semana. Se añade metanol y la mezcla bruta se purifica por SCX, eluyendo con metanol y después con amoniaco 2M/metanol. Las fracciones básicas se combinan y el disolvente se evapora a vacío. El producto bruto se tritura con éter y se filtra para producir el compuesto del titulo (E17).
EM (ES+) m/e 299 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 18 1-[4-(6-Etil-5,6,7,8-tetrahidropirazolo[3,4-d]azepin-2(4H)-il)fenil]-2-pirrolidinona (E18) 
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32 
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A una solución de 1-[4-(5,6,7,8-tetrahidropirazolo[3,4-d]azepin-2(4H)-il)fenil]-2-pirrolidinona (se puede preparar como se describe en la descripción 22) (50 mg, 0,17 mmol) en etanol (5 ml) se añade carbonato de potasio (70 mg, 0,51 mmol) y yodoetano (53 mg, 0,34 mmol). La mezcla resultante se calienta a reflujo, bajo argón, durante 18 horas. Unos 3 eq adicionales de carbonato de potasio en etanol (2 ml) se añaden, y la agitación continúa alrededor del fin de semana. La reacción se separa del calor y etanol (\sim20 ml) se añade. La reacción se purifica por SCX, eluyendo con metanol y después con amoniaco 2M/metanol. Las fracciones básicas se combinan y el disolvente se evapora a vacío. El producto bruto resultante se purifica adicionalmente mediante cromatografía de columna ángel de sílice eluyendo con una mezcla de metanol en diclorometano (100:1-10:1) para producir el compuesto del titulo (E18).
EM (ES+) m/e 325 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 19 1-{4-[6-(ciclopropilmetil)-5,6,7,8-tetrahidropirazolo[3,4-d]azepin-2(4H)-il]fenil}-2-pirrolidinona (E19) 
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33
A una solución de 1-[4-(5,6,7,8-tetrahidropirazolo[3,4-d]azepin-2(4H)-il)fenil]-2-pirrolidinona (se puede preparar como se describe en la descripción 22) (55 mg, 0,10 mmol) en diclorometano (5 ml) se añade ciclopropilacetaldehído (26 mg, 0,30 mmol) y ácido acético (3 gotas). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente, bajo argón, durante 20 minutos. Se añade triacetoxiborohidruro de sodio (64 mg, 0,30 mmol) y la agitación continúa durante 18 horas. La mezcla bruta resultante se diluye con metanol y después se purifica por SCX, eluyendo con metanol y después con amoniaco 2M/metanol. Las fracciones básicas se colectan y el disolvente se evapora a vacío. El producto bruto se tritura con acetato de etilo para producir el compuesto del titulo (E19).
EM (ES+) m/e 351 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 20 1-{4-[6-(2-Metilpropil)-5,6,7,8-tetrahidropirazolo[3,4-d]azepin-2(4H)-il]fenil}-2-pirrolidinona (E20) 
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34
A una solución de 1-[4-(5,6,7,8-tetrahidropirazol[3,4-d]azepin-2(4H)-il)fenil]-2-pirrolidinona (se puede preparar como se describe en la descripción 22) (55 mg, 0,10 mmol) en diclorometano (5 ml) se añade 2-metilpropanal (27 mg, 0,30 mmol) y ácido acético (3 gotas). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente, bajo argón, durante 20 minutos. Se añade triacetoxiborohidruro de sodio (64 mg, 0,30 mmol) y la agitación se continua durante 18 horas. La mezcla bruta resultante se diluye con metanol y después se purifica por SCX, eluyendo con metanol y después con amoniaco 2M/metanol. Las fracciones básicas se combinan y el disolvente se evapora a vacío. El producto bruto se tritura con acetato de etilo para producir el compuesto del titulo (E20).
EM (ES+) m/e 353 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 21 2-[4-(3-Metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil]-6-(2-metilpropil)-2,4,5,6,7,8-hexahidropirazolo[3,4-d]azepina (E21) 
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35
A una solución de 2-[4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil]-2,4-5,6,7,8-hexahidropirazolo[3,4-d]azepina (se puede preparar como se describe en la descripción 35) (31 mg, 0,10 mmol) en diclorometano (4 ml) se añade 2-metilpropanal (30 mg, 0,42 mmol) y ácido acético (3 gotas). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente, bajo argón, durante 20 minutos. Se añade triacetoxiborohidruro de sodio (89 mg, 0,42 mmol) y la agitación continúa durante la noche. La mezcla bruta resultante se diluye con metanol y después se purifica por SCX, eluyendo con metanol y después con amoniaco 2M/metanol. Las fracciones básicas se combinan y el disolvente se evapora a vacío. El producto bruto se purifica adicionalmente por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con una mezcla de amoniaco 2M en metanol en diclorometano (0-1%) para producir el compuesto del titulo (E21).
EM (ES+) m/e 352 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 22 1-[4-(6-Ciclohexil-5,6,7,8-tetrahidropirazolo[3,4-d]azepin-2(4H)-il)fenil]-2-pirrolidinona (E22) 
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36 
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A una solución de 1-[4-(5,6,7,8-tetrahidropirazolo[3,4-d]azepin-2(4H)-il)fenil]-2-pirrolidinona (se puede preparar como se describe en la descripción 22) (45 mg, 0,15 mmol) en diclorometano (3 ml) se añade ciclohexanona (29 mg, 0,30 mmol) y ácido acético (2 gotas). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente, bajo argón, durante 20 minutos. Se añade triacetoxiborohidruro de sodio (64 mg, 0,30 mmol) y la agitación continúa durante 22 horas. Unos 2 eq adicionales de ciclohexanona (29 mg, 0,30 mmol) se añaden, y después de 20 minutos adicionales unos 2 eq adicionales de triacetoxiborohidruro de sodio (64 mg, 0,30 mmol) se añaden y la agitación continua durante 3 horas. La mezcla bruta resultante se diluye con metanol y después se purifica por SCX, eluyendo con metanol y después con amoniaco 2M/metanol. Las fracciones básicas se combinan y el disolvente se evapora a vacío para producir el compuesto del titulo (E22).
EM (ES+) m/e 379 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 23 4-(6-Ciclopentil-5,6,7,8-tetrahidropirazol[3,4-d]azepin-2(4H)-il)benzamida (E23) 
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37 
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A una solución de 4-(5,6,7,8-tetrahidropirazolo[3,4-d]azepin-2(4H)-il)benzamida (se puede preparar como se describe en la descripción 37) (31 mg, 0,12 mmol) en diclorometano (3 ml) se añade ciclopentanona (20 mg, 0,24 mmol) y ácido acético (2 gotas). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente, bajo argón, durante 20 minutos. Se añade triacetoxiborohidruro de sodio (51 mg, 0,24 mmol) y la agitación continua durante 2 horas. Unos 6 eq adicionales de ciclopentanona se añaden y la agitación continúa el fin de semana. Se añade metanol y la mezcla bruta se purifica por SCX, eluyendo con metanol y después con amoniaco 2M/metanol. Las fracciones básicas se combinan y el disolvente se evapora a vacío para producir el compuesto del titulo (E23).
EM (ES+) m/e 325 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 24 1-[4-(6-Ciclopentil-5,6,7,8-tetrahidropirazolo[3,4-d]azepin-2(4H)fenil)-2-pirrolidinona (E24)
38
A una solución de 1-[4-(5,6,7,8-tetrahidropirazolo[3,4-d]azepin-2(4H)-il)fenil]-2-pirrolidinona (se puede preparar como se describe en la descripción 22) (45 mg, 0,15 mmol) en diclorometano (3 ml) se añade ciclopentanona (26 mg, 0,15 mmol) y ácido acético (2 gotas). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente, bajo argón, durante 20 minutos. Se añade triacetoxiborohidruro de sodio (64 mg, 0,30 mmol) y la agitación continua durante 1,5 horas. La mezcla bruta resultante se diluye con metanol y después se purifica por SCX, eluyendo con metanol y después con amoniaco 2M/metanol. Las fracciones básicas se combinan y el disolvente se evapora a vacío. El producto bruto se tritura con éter para producir el compuesto del titulo (E24).
EM (ES+) m/e 365 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 25 6-Ciclobutil-2-[4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil]-2,4,5,6,7,8-hexahidropirazolo[3,4-d]azepina (E25)
39
A una solución de 2-[4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil]-2,4,5,6,7,8-hexahidropirazolo[3,4-d]azepina (preparada como se describe en la descripción 35) (31 mg, 0,10 mmol) en diclorometano (4 ml) se añade ciclobutanona (30 mg, 0,42 mmol) y ácido acético (3 gotas). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente, bajo argón, durante 20 minutos. Se añade triacetoxiborohidruro de sodio (89 mg, 0,42 mmol) y la agitación continua toda la noche. La mezcla bruta resultante se diluye con metanol y después se purifica por SCX, eluyendo con metanol y después con amoniaco 2M/metanol. Las fracciones básicas se combinan y el disolvente se evapora a vacío para producir el compuesto del titulo (E25).
EM (ES+) m/e 350 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 26 4-(6-Ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidropirazolo[3,4-d]azepin-2(4H)-il)benzamida (E26)
40
A una solución de 4-(5,6,7,8-tetrahidropirazolo[3,4-d]azepin-2(4H)-il)benzamida (se puede preparar como se describe en la descripción 37) (31 mg, 0,12 mmol) en diclorometano (3 ml) se añade ciclobutanona (17 mg, 0,24 mmol) y ácido acético (2 gotas). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente, bajo argón, durante 20 minutos. Se añade triacetoxiborohidruro de sodio (51 mg, 0,24 mmol) y la agitación continúa durante 2 horas. Se añade metanol y la mezcla bruta se purifica por SCX, eluyendo con metanol y después con amoniaco 2M/metanol. Las fracciones básicas se combinan y el disolvente se evapora a vacío para producir el compuesto del titulo (E26).
EM (ES+) m/e 311 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 27 6-Ciclopentil-2-[4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil]-2,4,5,6,7,8-hexahidropirazolo[3,4-d]azepina (E27)
41
A una solución de 2-[4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil]-2,4,5,6,7,8-hexahidropirazolo[3,4-d]azepina (se puede preparar como se describe en la descripción 35) (31 mg, 0,10 mmol) en diclorometano (4 ml) se añade ciclopentanona (35 mg, 0,42 mmol)y ácido acético (3 gotas). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente, bajo argón, durante 20 minutos. Se añade triacetoxiborohidruro de sodio (89 mg, 0,42 mmol) y la agitación continúa toda la noche. La mezcla bruta resultante se diluye con metanol y después se purifica por SCX, eluyendo con metanol y después con amoniaco 2M/metanol. Las fracciones básicas se combinan y el disolvente se evapora a vacío para producir el compuesto del titulo (E27).
EM (ES+) m/e 364 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 28 6-Ciclobutil-2-[4-(metilsulfonil)fenil]-2,4,5,6,7,8-hexahidropirazolo[3,4-d]azepina (E28)
42
A una solución de 2-[4-(metilsulfonil)fenil]-2,4,5,6,7,8-hexahidropirazolo[3,4-d]azepina (se puede preparar como se describe en la descripción 38) (4 mg, 0,014 mmol) en diclorometano (2 ml) se añade ciclobutanona (7 mg, 0,096 mmol) y ácido acético (1 gota). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente, bajo argón, durante 20 minutos. Se añade triacetoxiborohidruro de sodio (20 mg, 0,096 mmol) y la agitación continua toda la noche. La mezcla de reacción resultante se diluye con metanol y se purifica por SCX, eluyendo con metanol y después con amoniaco 2M/metanol. Las fracciones básicas se combinan y el disolvente se evapora a vacío para producir el compuesto del titulo (E28).
EM (ES+) m/e 346 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 29 N-[4-(6-Ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidropirazolo[3,4-d]azepin-2(4H)-il)fenil]metanosulfonamida (E29)
43
A una solución de N-[4-(5,6,7,8-hexahidropirazolo[3,4-d]azepin-2(4H)-il)fenil]metanosulfonamida (se puede preparar como se describe en la descripción 40) (12 mg, 0,04 mmol) en diclorometano (2 ml) se añade ciclobutanona (14 mg, 0,20 mmol) y ácido acético (1 gota). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente, bajo argón, durante 30 minutos. Se añade triacetoxiborohidruro de sodio (42 mg, 0,20 mmol) y la agitación continúa durante 1 hora. La mezcla de reacción resultante se diluye con metanol y se purifica por SCX, eluyendo con metanol y después con amoniaco 2M/metanol. Las fracciones básicas se combinan y el disolvente se evapora a vacío para producir el compuesto del titulo (E29).
EM (ES+) m/e 361 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 30 3-[4-(6-Ciclopentil-5,6,7,8-tetrahidropirazolo[3,4-d]azepin-2(4H)-il)fenil]-1,3-oxazolidin-2-ona (E30) 
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44 
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A una solución de 3-[4-(5,6,7,8-tetrahidropirazolo[3,4-d]azepin-2(4H)-il)fenil]-1,3-oxazolidin-2-ona (se puede preparar como se describe en la descripción 27) (35 mg, 0,12 mmol) en diclorometano (4 ml) se añade ciclopentanona (40 mg, 0,47 mmol) y ácido acético (3 gotas). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente, bajo argón, durante 20 minutos. Se añade triacetoxiborohidruro de sodio (42 mg, 0,20 mmol) y la agitación continua toda la noche. La reacción se diluye con metanol y después se purifica por SCX, eluyendo con metanol y después con amoniaco 2M/metanol. Las fracciones básicas se combinan y el disolvente se evapora a vacío para proporcionar el compuesto del titulo (E30).
EM (ES+) m/e 367 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 31 1-[4-(6-ciclopentil-5,6,7,8-tetrahidropirazolo[3,4-d]azepin-2(4H)-il)fenil]-3-metil-2-imidazolidinona (E31) 
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45 
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A una solución de 1-metil-3-[4-(5,6,7,8-tetrahidropirazolo[3,4-d]azepin-2(4H)-il)fenil]-2-imidazolidinona (se puede preparar como se describe en la descripción 29) (21 mg, 0,07 mmol) en diclorometano (3 ml) se añade ciclopentanona (23 mg, 0,27 mmol) y ácido acético (2 gotas). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente, bajo argón, durante 40 minutos. Se añade triacetoxiborohidruro de sodio (42 mg, 0,20 mmol) y la agitación continua durante 4 horas. Unos 4 eq adicionales de ciclopentanona se añaden, y después de unos 20 minutos adicionales unos 4 eq adicionales de triacetoxiborohidruro de sodio se añaden y la agitación continúa toda la noche. La reacción se diluye con metanol y después se purifica por SCX, eluyendo con metanol y después con amoniaco 2M/metanol. Las fracciones básicas se combinan y el disolvente se evapora a vacío. El producto bruto resultante se purifica adicionalmente mediante cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con una mezcla de amoniaco 2M en metanol/diclorometano (0-4%) para producir el compuesto del titulo (E31).
EM (ES+) m/e 380 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 32 4-(6-ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidropirazolo[3,4-d]azepin-2(4H)-il)benzonitrilo (E32) 
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46 
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Se disuelve 4-(5,6,7,8-tetrahidropirazolo[3,4-d]azepin-2(4H)-il)benzonitrilo (se puede preparar como se describe en la descripción 11) (se asume 0,148 mmol) en diclorometano (2 ml) y ácido acético (2 gotas). Se añade ciclobutanona (17 \mul, 0,22 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (47 mg, 0,22 mmol) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añade metanol y la solución se vierte en una columna SCX de 2 g que se eluye con metanol después amoniaco 2M en metanol. Las fracciones básicas se evaporan y el residuo se purifica mediante cromatografía instantánea eluyendo con 0-5% de amoniaco 2M en metanol/diclorometano para proporcionar el compuesto del titulo (E32).
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Ejemplo 33 4-[6-(2-Metilpropil)-5,6,7,8-tetrahidropirazolo[3,4-d]azepin-2(4H)-il]benzonitrilo (E33) 
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47 
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El compuesto del titulo se prepara usando un procedimiento análogo al que se describe en el ejemplo 32.
EM (ES+) m/e 295 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 34 4-[6-(1-Metiletil)-5,6,7,8-tetrahidropirazolo[3,4-d]azepin-2(4H)-il]benzonitrilo (E34) 
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48 
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4-(5,6,7,8-Tetrahidropirazolo[3,4-d]azepin-2(4H)-il)benzonitrilo (se puede preparar como se describe en la descripción 11) (se asumen 0,148 mmol) se disuelve en diclorometano (2 ml) y ácido acético (2 gotas). Se añade acetona (16 \mul, 0,22 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (47 mg, 0,22 mmol) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. Alícuotas adicionales de acetona (32 \mul, 0,44 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (47 mg, 0,22 mmol) se añaden y la agitación continua durante 70 horas adicionales. Se añade metanol y la solución se vierte en una columna SCX de 2 g que se eluye con metanol después amoniaco 2M en metanol. Las fracciones básicas se evaporan y el residuo se purifica mediante cromatografía instantánea eluyendo con 0-5% de amoniaco 2M en metanol/diclorometano para producir el compuesto del titulo (E34).
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Ejemplo 35 2-(4-Bromofenil)-6-ciclobutil-2,4,5,6,7,8-hexahidropirazolo[3,4-d]azepina (E35) 
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49 
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Método A
Una mezcla de 6-ciclobutil-2,4,5,6,7,8-hexahidropirazolo[3,4-d]azepina (se puede preparar como se describe en la descripción 31) (110 mg, 0,58 mmol), ácido 4-bromofenilborónico (233 mg, 1,16 mmol; disponible comercialmente de, por ejemplo, Aldrich), acetato de cobre (315 mg, 1,74 mmol), piridina (94 \mul, 1,16 mmol) y tamiz molecular (4\ring{A}, 400 mg) en diclorometano (5 ml) se agita abierto a la atmósfera durante 60 horas. La mezcla bruta después se filtra a través de una almohadilla de celite y se lava con metanol. Después de la evaporación a vacío el residuo se purifica por cartucho SCX seguido por cromatografía de columna en gel de sílice eluyendo con una mezcla de amoniaco 2M en metanol/diclorometano (0-5%) para producir el compuesto del titulo (E35).
EM (ES+) m/e 346 y 348 [M+H]^{+}.
La columna también produce una mezcla del compuesto del titulo y su regioisómero 1-(4-bromofenil)-6-ciclobutil-1,4,5,6,7,8-tetrahidropirazolo[3,4-d]azepina en una mezcla 3:1.
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Método B
Una mezcla de 6-ciclobutil-2,4,5,6,7,8-hexahidropirazolo[3,4-d]azepina (se puede prepara como se describe en la descripción 31) (640 mg, 3,35 mmol), ácido 4-bromofenilborónico (1,35 g, 6,7 mmol), acetato de cobre (1,82 g, 10 mmol), piridina (540 \mul, 6,7 mmol) y tamiz molecular (4\ring{A}, 2,4 g) en diclorometano (30 ml) se agitan abiertos a la atmósfera durante 60 horas. La mezcla bruta después se filtra a través de una almohadilla de celite y se lava con metanol. Después de la evaporación a vacío el residuo se purifica por cartucho SCX seguido por cromatografía de columna en gel de sílice eluyendo con una mezcla de amoniaco 2M en metanol/diclorometano (0-5%). El producto se purifica adicionalmente mediante cromatografía en gel de sílice de fase inversa eluyendo con una mezcla de acetonitrilo en agua (5-100%).
EM (ES+) m/e 346 y 348 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 36 1-[4-(6-Ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidropirazolo[3,4-d]azepin-2(4H)-il)fenil]-3-metil-2-imidazolidinona (E36) 
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50 
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Una mezcla 3:1 de 2-(4-bromofenil)-6-ciclobutil-2,4,5,6,7,8-hexahidropirazolo[3,4-d]azepina y 1-(4-bromofenil)-6-ciclobutil-1,4,5,6,7,8-hexahidropirazolo[3,4-d]azepina (se puede preparar como se describe en el ejemplo 35, método A) (53 mg, 0,15 mmol) en dioxano (5 ml) se trata con 1-metil-2-imidazolidinona (30 mg, 0,30 mmol), carbonato de potasio (62 mg, 0,45 mmol), yoduro de cobre (I) (9,5 mg, 0,05 mmol) y N,N'-dimetil-1,2-etanodiamina (6 \mul, 0,05 mmol). La mezcla se calienta a reflujo durante 15 horas. Las mismas cantidades nuevamente de 1-metil-2-imidazolidinona, carbonato de potasio, yoduro de cobre (I) y N,N'-dimetil-1,2-etanodiamina se añaden y la mezcla se calienta a reflujo durante 20 horas. Las mismas cantidades nuevamente de 1-metil-2-imidazolidinona, carbonato de potasio, yoduro de cobre (I) y N,N'-dimetil-1,2-etanodiamina se añaden y la mezcla recalienta a reflujo durante 60 horas. La mezcla bruta después se transfiere a un recipiente de microondas, las mismas cantidades de 1-metil-2-imidazolidinona, carbonato de potasio, yoduro de cobre (I) y N,N'-dimetil-1,2-etanodiamina se añaden y la mezcla se calienta en microondas a 150ºC durante 4 horas. La mezcla se purifica mediante cartucho SCX, seguido por Autopreparación dirigida por masa y cromatografía en gel de sílice, eluyendo con una mezcla de amoniaco 2M en metanol/diclorometano (0-5%) para producir el compuesto del titulo (E36).
EM (ES+) m/e 366 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 37 3-[4-(6-Ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidropirazolo[3,4-d]azepin-2(4H)-il)fenil]-1,3-oxazolidin-2-ona (E37) 
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51
Una mezcla de 2-(4-bromofenil)-6-ciclobutil-2,4,5,6,7,8-hexahidropirazolo[3,4-d]azepina (se puede preparar como se describe en el ejemplo 35) (42 mg, 0,12 mmol), 2-oxazolidinona (21 mg, 0,24 mmol), carbonato de potasio (50 mg, 0,36 mmol), yoduro de cobre (I) (8,0 mg, 0,04 mmol) y N,N'-dimetil-1,2-etanodiamina (5 \mul, 0,04 mmol) en dioxano (1,5 ml) se calienta en el microondas (alta absorción) a 100ºC durante 30 minutos. Las mismas cantidades de nuevamente de 2-oxazolidinona, carbonato de potasio, yoduro de cobre (I) y N,N'-dimetil-1,2-etanodiamina se añaden y la mezcla se calienta en el microondas a 150ºC durante 4 horas. La mezcla de reacción se evapora a vacío, después se purifica por cartucho SCX, seguido por Autopreparación dirigida por masa para producir el compuesto del titulo (E37).
EM (ES+) m/e 353 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 38 3-[4-(6-Ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidropirazolo[3,4-d]azepin-2(4H)-il)fenil]-1-metil-2,4-imidazolidinodiona (E38) 
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52
Una mezcla de 2-(4-bromofenil)-6-ciclobutil-2,4,5,6,7,8-hexahidropirazolo[3,4-d]azepina (se puede preparar como se describe en el ejemplo 35) (80 mg, 0,23 mmol) 1-metilhidantoina (52 mg, 0,46 mmol), carbonato de potasio (95 mg, 0,7 mmol), yoduro de cobre (I) (13 mg, 0,07 mmol) y N,N'-dimetil-1,2-etanodiamina (8 \mul, 0,07 mmol) en dioxano (2 ml) se calienta en el microondas (absorción normal) a 150ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se purifica por cartucho SCX, seguido por Autopreparación dirigida por masa y cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con una mezcla de amoniaco 2M en metanol/diclorometano (0-5%) para producir el compuesto del titulo (E38).
EM (ES+) m/e 380 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 39 6-Ciclobutil-2-[4-(4-morfolinil)fenil]-2,4,5,6,7,8-hexahidropirazolo[3,4-d]azepina (E39) 
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53
Una mezcla de 2-(4-bromofenil)-6-ciclobutil-2,4,5,6,7,8-hexahidropirazolo[3,4-d]azepina (se puede preparar como se describe en el ejemplo 35) (80 mg, 0,23 mmol) morfolina (40 \mul, 0,46 mmol), carbonato de cesio (115 mg, 0,35 mmol), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (10 mg, 0,01 mmol) y (9,9-dimetil-9H-xanteno-4,5-diil)bis(difenilfosfano) (20 mg, 0,035 mmol) en dioxano (2 ml) se calienta en el microondas (absorción normal) a 100ºC durante 2 horas. Las mismas cantidades nuevamente de morfolina, carbonato de cesio, tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) y (9,9-dimetil-9H-xantano-4,5-diil)bis(difenilfosfano) se añaden y la mezcla se calienta en el microondas a 150ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se purifica por cartucho SCX, seguido por Autopreparación dirigida por masa y cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con una mezcla de amoniaco 2M en metanol/diclorometano (0-5%) para producir el compuesto del titulo (E39).
EM (ES+) m/e 353 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 40 6-Ciclobutil-2-[4-(1-piperidinil)fenil]-2,4,5,6,7,8-hexahidropirazolo[3,4-d]azepina (E40) 
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54 
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A una solución de 2-[4-(1-piperidinil)fenil]-2,4,5,6,7,8-hexahidropirazolo[3,4-d]azepina (se puede preparar como se describe en la descripción 43) (42 mg, 0,14 mmol) en diclorometano (4 ml) se añade ciclobutanona (30 \mul, 0,42 mmol) seguido por ácido acético (3 gotas). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 50 minutos, después se trata con triacetoxiborohidruro de sodio (89 mg, 0,42 mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2,5 horas, después se diluye con metanol y se purifica mediante cartucho SCX para producir el compuesto del titulo (E40).
EM (ES+) m/e 351 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 41 6-Ciclobutil-2-[4-(1-pirrolidinil)fenil]-2,4,5,6,7,8-hexahidropirazolo[3,4-d]azepina (E41) 
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55 
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A una solución de 2-[4-(1-pirrolidinil)fenil]-2,4,5,6,7,8-hexahidropirazolo[3,4-d]azepina (se puede preparar como se describe en la descripción 45) (25 mg, 0,09 mmol) en diclorometano (4 ml) se añade ciclobutanona (30 \mul, 0,45 mmol) seguido por ácido acético (3 gotas). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos, después se trata con triacetoxiborohidruro de sodio (95 mg, 0,45 mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 4 horas, después se diluye con metanol y se purifica mediante cartucho SCX para producir el compuesto del titulo (E41).
EM (ES+) m/e 337 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 42 3-{4-[6-(2-Metilpropil)-5,6,7,8-tetrahidropirazolo[3,4-d]azepin-2(4H)-il]fenil}-1,3-oxazolidin-2-ona (E42) 
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56 
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A una solución de 3-[4-(5,6,7,8-tetrahidropirazolo[3,4-d]azepin-2(4H)-il)fenil]-1,3-oxazolidin-2-ona (se puede preparar como se describe en la descripción 27) (35 mg, 0,12 mmol) en diclorometano (4 ml) se añade 2-metilpropanal (35 mg, 0,48 mmol) seguido por ácido acético (3 gotas). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 20 minutos, después se trata con triacetoxiborohidruro de sodio (102 mg, 0,48 mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 20 minutos, después se diluye con metanol y se purifica mediante cartucho SCX para producir el compuesto del titulo (E42).
EM (ES+) m/e 355 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 43 1-{5-[6-(1-Metiletil)-5,6,7,8-tetrahidropirazolo[3,4-d]azepin-2(4H)-il]-2-piridinil}-2-pirrolidinona (E43) 
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57 
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Una solución de 1-[5-(5,6,7,8-tetrahidropirazolo[3,4-d]azepin-2(4H)-il)-2-piridinil]-2-pirrolidinona (se puede preparar como se describe en la descripción 19) (37 mg, 0,12 mmol) en diclorometano (2,5 ml) se trata con acetona (0,018 ml, 0,25 mmol) y después se agita bajo argón durante 20 minutos y después se trata con triacetoxiborohidruro de sodio (53 mg, 0,25 mmol) y la mezcla resultante se agita bajo argón a temperatura ambiente durante 16,5 horas. 2 horas más tarde, más acetona (2 eq) después se añade, seguido 5 minutos más tarde por más triacetoxibiorohidruro de sodio (2 eq) y la mezcla se agita bajo argón a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla después se diluye con metanol y después se purifica por SCX eluyendo con metanol y después amoniaco 2M en metanol para proporcionar una mezcla 73:27 (por LCEM DAD) 88:12 (por LCEM ELSD) de hidrocloruro de 1-{5-[6-(1-metiletil)-5,6,7,8-tetrahidropirazolo[3,4-d]azepin-2(4H)-il]-2-piridinil}-2-pirrolidinona (E43) y 1-{5-(5,6,7,8-tetrahidropirazolo[3,4-d]azepin-2(4H)-il)-2-piridinil}-2-pirrolidinona (D19) (33 mg). Una solución de esta mezcla en diclorometano (2,5 ml) se trata con acetona (0,018 ml, 0,25 mmol) bajo argón y la mezcla se agita durante 2-3 minutos a temperatura ambiente. Después se añade triacetoxiborohidruro de sodio (53 mg, 0,25 mmol) y la mezcla se agita bajo argón a temperatura ambiente durante 15,75 horas. Después de 1 hora adicional, más acetona (5 eq) se añade seguido 5 minutos más tarde por más triacetoxiborohidruro de sodio y la mezcla se agita a temperatura ambiente bajo argón durante 7,75 horas adicionales. La mezcla después se diluye con metanol y se purifica por SCX eluyendo con metanol después metanol/NH_{3} (2M). Se purifica adicionalmente por SPE (Si) eluyendo con diclorometano:metanol 50:1 \rightarrow25:1\rightarrow10:1\rightarrow5:1\rightarrow2:1. Se purifica adicionalmente por Autopreparación dirigida por masa seguida por SCX eluyendo con metanol después metanol/Hn_{3} (2M) para producir el producto del titulo (E43).
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Ejemplo 44 6-Ciclobutil-2-[1-(6-metil-3-piridinil)-4-piperidinil]-2,4,5,6,7,8-hexahidropirazol[3,4-d]azepina (E44)
58
2-[1-(6-Metil-3-piridinil)-4-piperidinil]-4,5,7,8-tetrahidropirazolo[3,4-d]azepina-6(2H)-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (se puede preparar como se describe en la descripción 50) (27 mg, 0,065 mmol) se agita en ácido trifluoracético (0,5 ml)/diclorometano (1 ml) durante 2 horas. La mezcla después se diluye con metanol y se pasa a través de un cartucho SCX. Una mezcla de producto en diclorometano (1,3 ml) se trata con ciclobutanona (0,010 ml, 0,13 mmol) seguido por triacetoxiborohidruro de sodio (28 mg, 0,13 mmol) (aproximadamente 5 minutos más tarde). La mezcla resultante se agita después bajo argón durante 17,25 horas. Después de 1,25 horas adicionales, más diclorometano (2,5 ml), ciclobutanona (0,030 ml) y después triacetoxiborohidruro de sodio (28 mg) se añade y la mezcla se agita durante 3,75 horas adicionales y después por unas 2,5 horas adicionales. Después de 1 hora adicional, más ciclobutanona (0,030 ml) seguida por triacetoxiborohidruro de sodio (2 eq) se añade y la mezcla resultante de deja a temperatura ambiente bajo Ar durante 16,75 horas. Después se añade diclorometano (2 ml). Después se añade metanol y la mezcla se purifica por SCX eluyendo con metanol y después metanol/amoniaco (2M). Este material se purifica por Autopreparación dirigida por masa para proporcionar un producto que se purifica adicionalmente por SCX eluyendo con metanol y después metanol/NH_{3} 2M en metanol para producir el compuesto del titulo (E44).
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Ejemplo 45 6-Ciclobutil-2-fenil-2,4,5,6,7,8-hexahidropirazolo[3,4-d]azepina (E45)
59
A una suspensión de 2-fenil-2,4,5,6,7,8-hexahidropirazolo[3,4-d]azepina (se puede preparar como se describe en la descripción 46) (39 mg, 0,18 mmol) en diclorometano (4 ml) se añaden 3 gotas de ácido acético, ciclobutanona (28 \mul, 0,36 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (77 mg, 0,36 mmol). La mezcla resultante se deja agitar a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción resultante se acidifica con ácido clorhídrico 2M y se aplica a un cartucho de intercambio iónico pre-equilibrado (SCX), se lava con metanol y después con amoniaco 2M en solución de metanol. Las fracciones básicas después se evaporan a vacío para producir el compuesto del titulo (E45).
EM (ES+) m/e 268 [M+H]^{+}.
Como una mezcla 95:5 del compuesto del titulo y 7-ciclobutil-2-fenil-2,4,5,6,7,8-hexahidropirazolo[3,4-d]azepina.
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Ejemplo 46 4-[(6-Ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidropirazolo[3,4-d]azepin-2(4H)-il)metil]benzonitrilo (E46)
60
6-Ciclobutil-2,4,5,6,7,8-hexahidropirazolo [3,4-d]azepina (se puede preparar como se describe en la descripción 31) (0,03, 0,16 mmol) en dimetilformamida (2 ml) se trata con hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite) (0,007 g, 0,172 mmol). Después de 20 minutos se añade 4-(bromometil)benzonitrilo (0,037 g, 0,172) y la mezcla entonces se calienta a 70ºC durante 18 horas. La reacción entonces se enfría a temperatura ambiente, se diluye con metanol y se aplica a un cartucho de intercambio iónico SCX y se lava con metanol y entonces con solución 2M de amoniaco en metanol. Las fracciones que contienen amoniaco entonces se combinan y reducen y el residuo bruto resultante se cromatografía sobre gel de sílice fluyendo con una mezcla de 2:98 de amoniaco 2M en metanol y diclorometano para dar como resultado el compuesto del titulo (E46);
EM (ES+): [M+H]^{+} a m/z 307,1.
Todas las publicaciones, incluyendo sin limitarse a patente y solicitudes de patente, citadas en esta especificación se incorporan en la presente para referencia como si cada publicación individual fuera indicada de manera específica e individual para ser incorporada para referencia aquí como si se expusiera completamente.
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Abreviaturas
SCX intercambio de cationes fuerte.
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Datos biológicos
Una preparación de membrana que contiene receptores de histamina H3 se puede preparar de acuerdo con los siguientes procedimientos:
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(i) Generación de línea celular histamina H3
El ADN que codifica el gen de histamina H3 de humano (Huvar, A. et al. (1999) Mol. Pharmacol. 55(6), 1101-1107) se clona en un vector portador, pCDNA3,1 TOPO (InVitrogen) y su ADNc se aísla de este vector por medio de digestión de ADN plasmídico con las enzimas BamH1 y Not-1 y se ligan en el vector de expresión inducible pGene (In Vitrogen) digerido con las mismas enzimas. El sistema GeneSwitch^{TM} (un sistema donde la expresión transgénica se desconecta en ausencia de un inductor y se conecta en presencia de un inductor) se realiza como se describe en las Patentes de EE.UU. Nos: 5,364,791; 5,874,534; y 5,935,934. El ADN ligado se transforma dentro de células bacterianas hospedantes competentes E. Coli DH5\alpha y se coloca en placas sobre agar Luria Broth (LB) que contiene Zeocin^{TM} (un antibiótico que permite la selección de células que expresan el gen sh ble que está presente en pGene y pSwitch) a 50 \mug ml^{-1}. Las colonias que contienen el plásmido re-ligado se identifican por análisis de restricción. Se prepara ADN para transfección en células mamíferas a partir de 250 ml de cultivos de la bacteria hospedante que contiene el plásmido pGeneH3 y se aísla usando un equipo de preparación de ADN (Qiagen Midi-Prep) como lo dictan las directrices de los fabricantes (Qiagen).
Células CHO K1 previamente transfectadas con el plásmido regulador pSwitch (InVitrogen) se siembran en 2 x 10e6 células por matraz T75 en medio completo, que contiene medio Hams F12 (GIBCOBRL, Life Techonologies) complementado con suero bovino fetal dializado 10% v/v, L-glutamina, e higromicina (100 \mug/ml), 24 horas antes de usarse. El ADN plasmídico se transfecta en células usando Lipofectamina plus de acuerdo con las guías línea de los fabricantes (InVitrogen). 48 horas después de la transfección las células se colocan en medio completo complementado con 500 \mug/ml de Zeocin^{TM}.
10-14 días después de la selección se añade Mifepristona 10 nM (InVitrogen) al medio de cultivo para inducir la expresión del receptor. 18 horas después de la inducción de células se retiran del matraz usando ácido etilendiamina tetra-acético (EDTA; 1:5000; InVitrogen), seguido de varios lavados con solución salina tamponada con fosfato pH 7,4 y se suspende nuevamente en medio de clasificación que contiene medio esencial mínimo (MEM), sin rojo de fenol, y se complementa con sales Earles y Foetal Clone II 3% (Hyclone).
Aproximadamente 1 x 10e7 células se examinan en busca de la expresión del receptor mediante tinción con un anticuerpo policlonal de conejo, 4a, frente al domino N-terminal del receptor de histamina H3, se incuban en hielo durante 60 minutos, seguido por dos lavados en medio de clasificación. El anticuerpo unido al receptor se detecta mediante incubación de las células durante 60 minutos en hielo con un anticuerpo anti-conejo de cabra, conjugado con marcador fluorescente Alexa 488 (Molecular Probes). Después de dos lavados adicionales con medio de clasificación, las células se filtran a través de Filcon^{TM} 50 \mum (BD Biosciences) y después se analizan en un citómetro de flujo FACS Vantage SE equipado con una unidad automática de depósito celular. Las células control son células no inducidas tratadas de una manera similar. Las células teñidas de manera positiva se clasifican como células individuales en placas de 96 pozos, que contienen medio completo que contiene 500 \mug/ml de Zeocin^{TM} y se dejan expandir antes de re-análisis para expresión de receptor vía estudios de unión anticuerpo y ligando. Un clon, 3H3, se selecciona para la preparación de membrana.
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(ii) Preparación de membrana de células cultivadas
Todas las etapas del protocolo se realizan a 4ºC y con reactivos pre-enfriados. El sedimento celular se re-suspende en 10 volúmenes de tampón de homogenización (ácido N-2-hidroxietilpiperazina-N'-2-atanosulfónico (HEPES) 50 mM, ácido etilendiamina tetra-acético (EDTA) 1 mM, pH 7,4 con KOH), complementado con leupeptina 10e-4M (acetil-leucil-leucil-arginal; Sigma L2884), 25 \mug/ml de bacitracina (Sigma B0125), 1 mM de fluoruro de fenilmetilsulfonilo (PEMF) y 2 x 10e-6M de pepstatina A (Sigma). Las células entonces se homogenizan por 2 estallidos de15 segundos en una mezcladora Waring de vidrio de 1 litro, seguido por centrifugación a 500 g durante 20 minutos. El sobrenadante entonces se gira a 48,000 g durante 30 minutos. El sedimento se suspende nuevamente en tampón de homogenización (4 x el volumen del sedimento celular original), complementado con leupeptina 10e-4M (acetil-leucil-leucil-arginal; Sigma L2884), 25 \mug/ml de bacitracina (Sigma B0125), ya sea por centrifugación hasta obtener torbellino durante 5 segundos, seguido por homogenización en un homogenizador Dounce (10-15 golpes) o haciéndola pasar a través de una jeringa sin aguja de 10 o 20 ml contra el fondo del tubo, y después a través de una aguja de 0,6 mm usando una jeringa de 20 o 50 ml. En este punto la preparación se agrega en alícuotas en tubos de polipropileno y se almacena a -80ºC.
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(iii) Generación de línea celular de histamina H1
El receptor humano H1 se clona usando procedimientos conocidos descritos en la literatura [Biochem. Biophys. Res. Común. 1994, 201(2),894]. Células de ovario de hámster chino que expresan de manera estable el receptor humano H1 se generan de acuerdo con procedimientos conocidos descritos en la literatura [Br. J. Pharmacol. 1996, 117(6), 1071].
Los compuestos de la invención se pueden analizar para actividad biológica in vitro de acuerdo con los siguientes ensayos:
(I) Ensayo de antagonista funcional de histamina H3
Para cada compuesto que es analizado, en una placa de 384 pocillos, blanca mate, se añaden:
(a) 0,5 \mul de compuesto de ensayo diluido a la concentración requerida en DMSO (o 0,5 \mul DMSO como un control);
(b) 30 \mul de mezcla perla/membrana/GDP preparada al mezclar perlas de ensayo de proximidad de centelleo (SPA) Wheat Germ Agglutinin Poli estireno LeadSeeker® (WGA PS LS) con membrana (preparada de acuerdo con la metodología descrita anteriormente) y guanosina 5' difosfato (GDP) (Sigma) en tampón de ensayo (20 mM ácido N-2-hidroxietilpiperazina-N'-2-etanosulfónico (HEPES) + 10 mM MgCl_{2}, pH de 7,4 de NaOH) para proporcionar un volumen final de 30 \mul que contiene 5 \mug de proteína y 0,25 mg de perla por pozo y una concentración final 10 \muM de GDP, e incubación a temperatura ambiente durante 60 minutos en un rodillo;
(c) 15 \mul 0,38 nM [^{35}S]-GTP\gammaS (Amersham; concentración de radioactividad = 37 MBq/ml; actividad específica = 1160 Ci/mmol), histamina (a una concentración que tiene como resultado la concentración de ensayo final de histamina que es EC_{80}).
Después de 2-6 horas, la placa se cuenta en un contador Viewlux usando un filtro 613/55 durante 5 min/placa. Antes de la lectura de la placa, esto se centrifuga durante 5 minutos a 1500 rpm. Los datos se analizan usando una ecuación logística de 4 parámetros. La actividad basal usada como mínimo, es decir, no se añade histamina al pozo.
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(II) Ensayo de antagonista funcional de histamina H1
La línea celular de histamina H1 se siembra en placas de cultivo de tejido de 384 pozos con fondo claro y de pared obscura, no recubierta, en medio esencial mínimo alfa (Gibco/InVitrogen, No. cat 22561-021) complementado con suero de cabra fetal dializado 10% (Gibco/InVitrogen, No. cat 25030-024) y se mantiene durante la noche en CO_{2} al 5% a 37ºC.
El medio en exceso se separa de cada pozo para dejar 10 \mul. Se añaden 30 \mul de carga de colorante (250 \muM Negro Brillante, 2 \muM Fluo-4 diluido en tampón Tyrodes + probenecid (145 mM NaCl, 2,5 mM KCl, 10 mM HEPES, 10 mM D-glucosa, 1,2 mM MgCl_{2}, 1,5 mM CaCl_{2}, 2,5 mM probenecid, pH ajustado a 7,4 con NaOH 1,0 M)) a cada pozo y las placas se incuban durante 60 minutos en CO_{2} al 5% a 37ºC.
10 \mul de compuesto de prueba, diluido a la concentración requerida en tampón de Tyrodes + probenecid (o 10 \mul de tampón de Tyrodes + probenecid como un control) se añade a cada pozo y la placa se incuba durante 30 minutos a 37ºC, CO_{2} al 5%. Las placas entonces se colocan en FLIPR^{TM} (Molecular Devices, RU) para vigilar la fluorescencia celular (\lambda_{ex} = 488 nm, \lambda_{EM} = 540 nm) de la manera descrita en Sullivan et al. (In: Lambert DG (ed.), protocolos de señalización de calcio, New Jersey: Human Press, 1999, 125-136) antes y después de la adición de 10 \mul histamina a una concentración que tiene como resultado la concentración de ensayo final de histamina que es de EC_{80}.
El antagonismo funcional se indica por una supresión de histamina inducida por incremento en fluorescencia, como se mide por el sistema FLIPR^{TM} (Molecular Devices). Por medio de curvas de concentración-efecto, afinidades funcionales se determinan usando análisis matemático farmacológico estándar.
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Resultados
Las sales hidrocloruro de los compuestos de los ejemplos E1-E34 y E336-E46 se analizan en el ensayo de antagonismo funcional de histamina H3. Los resultados se expresan como valores pK_{i} (fpK_{i}) funcionales. Un pK_{i} funcional es el logaritmo negativo de la constante de disociación de equilibrio antagonista como se determina en el ensayo antagonista funcional H3 usando membrana preparada de células cultivadas H3. Los resultados proporcionados son promedios de un número de experimentos. Todas las sales hidrocloruro analizadas exhiben antagonismo > 6,5 fpK_{i}, más particularmente las sales hidrocloruro de los ejemplos E9-E10, E12-E15, E18, E20, E24-E25, E27, E30-E31, E36-E37, E39, E42 y E44, exhiben antagonismo > 9,0 fpK_{i}. Más particularmente, las sales hidrocloruro de los ejemplos E13, E18 y E36-E37 exhiben antagonismo > 9,5 fpK_{i}.
Las sales hidrocloruro de los compuestos de los ejemplos E1-E34 y E336-E46 se analizan en el ensayo de antagonista funcional de histamina H1. Nuevamente, los resultados se expresan como valores pK_{i} (fpK_{i}) funcionales y son promedio de un número de experimentos. Todos los compuestos analizados exhiben un antagonismo < 6,0 fpK_{i}.

Claims (22)

1. Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
61
en donde
R^{1} representa -alquilo C_{1-6}, -cicloalquilo C_{3-7}, o CH_{2}-cicloalquilo C_{3-7}, en donde dichos grupos cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con alquilo C_{1-3};
X representa un enlace o -CH_{2}-,
R^{2} representa -arilo, -aril-arilo, -aril-heteroarilo, -aril-heterociclilo, -heteroarilo, -heteroaril-arilo, -heteroaril-heteroarilo, -heteroaril-heterociclilo, -heterociclil-arilo, -heterociclil-heteroarilo o heterociclil-heterociclilo; en donde dichos grupos arilo, heteroarilo y heterociclilo de R^{2} pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes que pueden ser los mismos o diferentes, y que se seleccionan del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, ciano, nitro, =O, alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, -O-haloalquilo C_{1-6}, -O-alquilo C_{1-6}, -alquilo C_{1-6}-O-alquilo C_{1-6}, -CO_{2}R^{4}, -COR^{4}, alquilo C_{1-6}-COR^{4}, -SR^{4}, -SO_{2}R^{4}, -SOR^{4}, -OSO_{2}R^{4}, -alquilo C_{1-6}-SO_{2}R^{4}, -alquilo C_{1-6}-NR^{4}SO_{2}R^{5}, alquilo C_{1-6}-SO_{2}NR^{4}R^{5}, -NR^{4}R^{5}, alquilo C_{1-6}-NR^{4}R^{5}, -cicloalquilo C_{3-8}-NR^{4}R^{5}, CONR^{4}R^{5}, NR^{4}COR^{5}, -alquilo C_{1-6}-NR^{4}COR^{5}, -alquilo C_{1-6}-CONR^{4}R^{5}, -NR^{4}SO_{2}R^{5}, -OCONR^{4}R^{5}, -NR^{4}CO_{2}R^{5}, -NR^{6}CONR^{4}R^{5} o -SO_{2}NR^{4}R^{5} (en donde R^{4}, R^{5} y R^{6} representan independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-6}, o en donde -NR^{4}R^{5} puede representar un grupo heterociclilo que contiene nitrógeno); y
en donde R^{4}, R^{5} y R^{6} pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes que pueden ser los mismos o diferentes, y los cuales se seleccionan del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, ciano, amino, nitro y =O; o sus solvatos.
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2. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde X representa un enlace.
3. Un compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en donde R^{2} representa -arilo, -aril-heterociclilo, -aril-heteroarilo, -heteroaril-heterociclilo, o -heterociclil-heteroarilo.
4. Un compuesto según la reivindicación 3, en donde R^{2} representa -aril-heterociclilo o -heteroaril-heterociclilo.
5. Un compuesto según cualquier reivindicación anterior, en donde los sustituyentes en los grupos arilo, heteroarilo o heterociclilo de R^{2} se seleccionan de halógeno, hidroxi, ciano, nitro, =O, alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6},
-O-haloalquilo C_{1-6}, -O-alquilo C_{1-6}, SO_{2}R^{4}, -CONR^{4}R^{5}, -NR^{4}COR^{5}, -NR^{4}SO_{2}R^{5}, y -SO_{2}NR^{4}R^{5}.
6. Un compuesto según cualquier reivindicación anterior, en donde R^{4}, R^{5} y R^{6} se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo C_{1-3}.
7. Un compuesto de fórmula(I) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de los mismos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde:
R^{1} representa -alquilo C_{1-6}, -cicloalquilo C_{3-7} o -CH_{2}-cicloalquilo C_{3-7};
X representa un enlace;
R^{2} representa -arilo, -aril-heterociclilo, -aril-heteroarilo, -heteroaril-heterociclo o -heterociclil-heteroarilo;
en donde dichos grupos arilo, heteroarilo y heterociclilo de R^{2} pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes que pueden ser los mismos o diferentes, y que se seleccionan del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, ciano, nitro, =O, alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, -O-haloalquilo C_{1-6}, -O-alquilo C_{1-6}, -SO_{2}R^{4}, -CONR^{4}R^{5}, -NR^{4}COR^{5}, -NR^{4}SO_{2}R^{5} y -SO_{2}NR^{4}R^{5}; y
en donde R^{4} y R^{5} se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo C_{1-6}.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Un compuesto de fórmula (Ia) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de los mismos:
62
en donde:
R^{1} representa -alquilo C_{1-6}, -cicloalquilo C_{3-7} o -CH_{2}-cicloalquilo C_{3-7};
A y B independientemente representan CH o N;
R^{7} representa hidrógeno, hidroxi, halógeno, ciano, nitro, alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, -O-haloalquilo C_{1-6}, -O-alquilo C_{1-6}, -NR^{4a}R^{6a}, -CONR^{4a}R^{5a}, -NR^{4a}COR^{5a}, -SO_{2}R^{4a}, -NR^{4a}SO_{2}R^{5a} o-SO_{2}NR^{4a}R^{5a},
en donde R^{4a} y R^{5a} independientemente representan hidrógeno o alquilo C_{1-6}, o en donde NR^{4a}R^{5a} puede representar un grupo heterociclilo que contiene nitrógeno que puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de =O y alquilo C_{1-3};
R^{8} representa hidroxi, halógeno, ciano, nitro, alquilo C_{1-8}, haloalquilo C_{1-6}, -O-haloalquilo C_{1-6}, u -O-alquilo C_{1-6}; y
n representa 0 o 1.
\vskip1.000000\baselineskip
9. Un compuesto o una sal según la reivindicación 8, en donde R^{7} representa -NR^{4a}R^{5a} o -CONR^{4a}R^{5a}, en donde R^{4a} y R^{5a} independientemente representan hidrógeno o alquilo C_{1-6}, o en donde NR^{4a}R^{5a} representa un grupo heterociclilo que contiene nitrógeno que puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de =O y alquilo C_{1-3}.
10. Un compuesto o una sal según la reivindicación 8 o 9, en donde R^{4a} y R^{5a} independientemente representan hidrógeno o alquilo C_{1-3}.
11. Un compuesto o una sal según la reivindicación 8, 9 o 10, en donde tanto A como B representan CH.
12. Un compuesto o una sal según la reivindicación 8, 9 o 10, en donde n es 0.
13. Un compuesto según la reivindicación 1, que es:
N,N-dimetil-4-[6-(2-metilpropil)-5,6,7,8-tetrahidropirazolo[3,4-d]azepin-2(4H)-il]benzamida,
N,N-dimetil-4-[6-(1-metiletil)-5,6,7,8-tetrahidropirazolo[3,4-d]azepin-2(4H)-il]benzamida,
4(6-ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidropirazolo[3,4-d]azepin-2(4H)-il)-N,N-dimetilbenzamida,
4-(8-ciclopentil-5,6,7,8-tetrahidropirazolo[3,4-d]azepin-2(4H)-il)-N,N dimetilbenzamida,
N-metil-4-[6-(2-metilpropil)-5,6,7,8-tetrahidropirazolo[3,4-d]azepin-2(4H)-il]benzamida,
N-metil-4-[6-(1-metiletil)-5,6,7,8-tetrahidropirazolo[3,4-d]azepin-2(4H)-il]benzamida,
4-(6-ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidropirazolo[3,4-d]azepin-2(4H)-il)-N-metilbenzamida,
4-(6-ciclopentil-5,6,7,tetrahidropirazolo[3,4-d]azepin-2(4H)-il)-N-metilbenzamida,
3-{4-[6-(1-metiletil)-5,6,7,8-tetrahidropirazolo[3,4-d]azepin-2(4H)-il]fenil}-1,3-oxazolidin-2-ona,
1-metil-3-{4-[6-(1-metiletil)-5,6,7,8-tetrahidropirazolo[3,4-d]azepin-2(4H)-il]fenil}-2-imidazolidinona,
1-metil-3-{4-[6-(2-metilpropil)-5,6,7,8-tetrahidropirazolo[3,4-d]azepin-2(4H)-il]fenil}-2-imidazolidinona,
1-[5-(6-ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidropirazolo[3,4-d]azepin-2(4H)-il)-2-piridinil]-2-pirrolidinona,
\global\parskip0.950000\baselineskip
1-[4-(6-ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidropirazolo[3,4-d]azepin-2(4H)-il)fenil]-2-pirrolidinona,
1-{4-[6-(1-metiletil)-5,6,7,8-tetrahidropirazolo[3,4-d]azepin-2(4H)-il]fenil}-2-pirrolidinona,
6-(1-metiletil)-2-[4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil]-2,4,5,6,7,8-hexahidropirazolo[3,4-d]azepina,
4-[6-(2-metilpropil)-5,6,7,8-tetrahidropirazolo[3,4-d]azepin-2(4H)-il]benzamida,
4-[6-(1-metiletil)-5,6,7,8-tetrahidropirazolo[3,4-d]azepin-2(4H)-il]benzamida,
1-[4-(6-etil-5,6,7,8-tetrahidropirazolo[3,4-d]azepin-2(4H)-il)fenil]-2-pirrolidinona,
1-{4-[6-(ciclopropilmetil)-5,6,7,8-tetrahidropirazolo[3,4-d]azepin-2(4H)-il]fenil}-2-pirrolidinona,
1-{4-[6-(2-metilpropil)-5,6,7,8-tetrahidropirazolo[3,4-d]azepin-2(4H)-il]fenil}-2-pirrolidinona,
2-[4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil]-6-(2-metilpropil)-2,4,5,6,7,8-hexahidropirazolo[3,4-d]azepina,
1-[4-(6-ciclohexil-5,6,7,8-tetrahidropirazolo[3,4-d]azepin-2(4H)-il)fenil]-2-pirrolidinona,
4-(6-ciclopentil-5,6,7,8-tetrahidropirazolo[3,4-d]azepin-2(4H)-il)benzamida,
1-[4-(6-ciclopentil-5,6,7,8-tetrahidropirazolo[3,4-d]azepin-2(4H)-il)fenil]-2-pirrolidinona,
6-ciclobutil-2-[4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil]-2,4,5,6,7,8-hexahidropirazolo[3,4-d]azepina,
4-(6-ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidropirazolo[3,4-d]azepin-2(4H)-il)benzamida,
6-ciclopentil-2-[4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil]-2,4,5,6,7,8-hexahidropirazolo[3,4-d]azepina,
6-ciclobutil-2-[4-(metilsulfonil)fenil]-2,4,5,6,7,8-hexahidropirazolo[3,4-d]azepina,
N-[4-(6-ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidropirazolo[3,4-d]azepin-2(4H)-il)fenil]metanosulfonamida,
3-[4-(6-ciclopentil-5,6,7,8-tetrahidropirazolo[3,4-d]azepin-2(4H)-il)fenil]-1,3-oxazolidin-2-ona,
1-[4-(6-ciclopentil-5,6,7,8-tetrahidropirazolo[3,4-d]azepin-2(4H)-il)fenil]-3-metil-2-imidazolidinona,
4-(6-ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidropirazolo[3,4-d]azepin-2(4H)-il)benzonitrilo,
4-[6-(2-metilpropil)-5,6,7,8-tetrahidropirazolo[3,4-d]azepin-2(4H)-il]benzonitrilo,
4-[6-(1-metiletil)-5,6,7,8-tetrahidropirazolo[3,4-d]azepin-2(4H)-il]benzonitrilo,
2-(4-bromofenil)-6-ciclobutil-2,4,5,6,7,8-hexahidropirazolo[3,4-d]azepina,
1-[4-(6-ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidropirazolo[3,4-d]azepin-2(4H)-il)fenil]-3-metil-2-imidazolidinona,
3-[4-(6-ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidropirazolo[3,4-d]azepin-2(4H)-il)fenil]-1,3-oxazolidin-2-ona,
3-[4-(6-ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidropirazolo[3,4-d]azepin-2(4H)-il)fenil]-1-metil-2,4-imidazolidinadiona,
6-ciclobutil-2-[4-(4-morfolinil)fenil]-2,4,5,6,7,8-hexahidropirazolo[3,4-d]azepina,
6-ciclobutil-2-[4-(1-piperidinil)fenil]-2,4,5,6,7,8-hexahidropirazolo[3,4-d]azepina,
6-ciclobutil-2-[4-(1-pirrolidinil)fenil]-2,4,5,6,7,8-hexahidropirazolo[3,4-d]azepina,
3-{4-[6-(2-metilpropil)-5,6,7,8-tetrahidropirazolo[3,4-d]azepin-2(4H)-il]fenil}-1,3-oxazolidin-2-ona,
1-{5-[6-(1-metiletil)-5,6,7,8-tetrahidropirazolo[3,4-d]azepin-2(4H)-il]-2-piridinil}-2-pirrolidinona.
6-ciclobutil-2-[1-(6-metil-3-piridinil)-4-piperidinil]-2,4,5,6,7,8-hexahidropirazolo[3,4-d]azepina,
6-ciclobutil-2-fenil-2,4,5,6,7,8-hexahidropirazolo[8,4-d]azepina, o
4-[(6-ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidropirazolo[3,4-d]azepin-2(4H)-il)metil]benzonitrilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
\global\parskip1.000000\baselineskip
14. Un compuesto según la reivindicación 1, que es:
N-metil-4-[6-(2-metilpropil)-5,6,7,8-tetrahidropirazolo[3,4-d]azepin-2(4H)-il]benzamida
\vskip1.000000\baselineskip
63
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
15. Un compuesto según la reivindicación 1, que es:
N-metil-4-[6-(1-metiletil)-5,6,7,8-tetrahidropirazolo[3,4-d]azepin-2(4H)-il]benzamida
\vskip1.000000\baselineskip
64
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
16. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de fórmula (I) que se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
17. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 para uso en el tratamiento de enfermedades neurológicas.
18. Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, para uso como sustancia terapéutica en el tratamiento o la profilaxis de deterioros cognitivos en enfermedades.
19. Un compuesto o una sal según la reivindicación 18, para uso como sustancia terapéutica en el tratamiento o la profilaxis de deterioros cognitivos en la enfermedad de Alzheimer y trastornos neurodegenerativos relacionados.
20. Uso de un compuesto como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades neurológicas.
21. Una composición farmacéutica para uso en el tratamiento de enfermedades neurológicas, que comprende el compuesto de fórmula (I) como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
22. Un procedimiento para la preparación del compuesto de fórmula (I) como se define en la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, procedimiento que comprende:
(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula(II)
\vskip1.000000\baselineskip
65 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde X y R^{2} son como se definen en la reivindicación 1, con un compuesto de fórmula R^{1}'=O, en donde R^{1}' es alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{1-7} o CH-cicloalquilo C_{3-7}, en donde los grupos cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con alquilo C_{1-3}; o
\newpage
(b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula(II)
66
en donde X y R^{2} son como se definen en la reivindicación 1, con un compuesto de fórmula R^{1}-L^{2}, en donde R^{1} es como se ha definido en la reivindicación 1 y en donde L^{2} es un grupo saliente apropiado tal como un halógeno; o
\vskip1.000000\baselineskip
(c) hacer reaccionar un compuesto de fórmula(VI)
67
en donde R^{1} es como se ha definido en la reivindicación 1, con un compuesto de fórmula R^{2}-X-B(OH)_{2} en donde R^{2} es arilo, aril-arilo, aril-heteroarilo, aril-heterociclilo, heteroarilo, heteroaril-arilo, heteroaril-heteroarilo o heteroaril-heterociclilo y X es un enlace; o
\vskip1.000000\baselineskip
(d) hacer reaccionar un compuesto de fórmula(VI)
68
en donde R^{1} es como se ha definido en la reivindicación 1, con un compuesto de fórmula R^{2}-X-L^{1} en donde R^{2} es como se ha definido en la reivindicación 1, en donde X es un enlace, y en donde L^{1} es un grupo saliente adecuado tal como un halógeno; o
\vskip1.000000\baselineskip
(e) hacer reaccionar un compuesto de fórmula(VI)
69
en donde R^{1} es como se ha definido en la reivindicación 1, con un compuesto de fórmula R^{2}-X-L^{1} en donde R^{2} es como se ha definido en la reivindicación 1, en donde X es -CH_{2}, y en donde L^{1} es un grupo saliente adecuado tal como un halógeno; o
\vskip1.000000\baselineskip
(f) desproteger un compuesto de fórmula(I) que está protegido; o
(g) interconvertir un compuesto de fórmula (I) en otro.
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