ES2303287T3 - 4-((2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino)-6-alcoxi-7-etinil-3-quinolinacarbonitrilos para el tratamiento de las lesiones isquemicas. - Google Patents
4-((2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino)-6-alcoxi-7-etinil-3-quinolinacarbonitrilos para el tratamiento de las lesiones isquemicas. Download PDFInfo
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Abstract
Compuesto que presenta la estructura: (Ver fórmula) en la que: R es metilo o etilo; R'' y R" son independientemente alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, o R'' y R" pueden formar, junto con el nitrógeno al que están unidos, un anillo saturado de 5 ó 6 miembros, que puede contener opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de entre NR''", O o S(O)n; n es 0-2; R''" es hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
Description
4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-alcoxi-7-etinil-3-quinolinacarbonitrilos
para el tratamiento de las lesiones isquémicas.
La presente invención se refiere a
4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-alcoxi-7-etinil-3-quinolinacarbonitrilos
y a los métodos para la utilización de los mismos en el tratamiento
de las lesiones isquémicas.
El ictus es la tercera causa de muertes y la
principal causa de discapacidad en EE. UU., donde se dan
aproximadamente 750.000 casos de ictus cada año. El ictus isquémico
comprende el aproximadamente 80% de dicha cifra, y el ictus
hemorrágico intracerebral primario representa el aproximadamente 15
a 20%. Hasta la fecha, el único tratamiento eficaz autorizado para
el infarto cerebral agudo isquémico es la terapia trombolítica
mediante la administración intravenosa de t-PA, la
forma recombinante del activador del plasminógeno tisular. La
utilidad de este tratamiento es muy limitada. Debe administrarse en
el plazo de tres horas tras la aparición de los síntomas, mientras
que la mayoría de los pacientes acude y/o recibe tratamiento con un
retraso sustancial. Además, el tratamiento con t-PA
conlleva un aumento del riesgo de hemorragia intracerebral, una
complicación potencialmente devastadora. Es necesario descartar la
presencia de hemorragias antes de administrar el tratamiento, y la
presión arterial debe ser estrechamente medida y vigilada durante y
después del tratamiento con t-PA. En la actualidad
no existe ninguna terapia neuroprotectora para el tratamiento del
ictus isquémico, el ictus hemorrágico o el traumatismo
craneoencefálico. Son muy necesarios nuevos tratamientos para el
ictus y otros trastornos relacionados con la permeabilidad
vascular.
Según un aspecto de la presente invención, se
proporcionan compuestos de la fórmula estructural:
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en la
que:
R es metilo o etilo;
R' y R'' son, independientemente, alquilo de 1 a
3 átomos de carbono, o R' y R'' pueden formar, junto con el
nitrógeno al que están unidos, un anillo saturado de 5 ó 6 miembros,
que puede contener opcionalmente otro heteroátomo seleccionado de
entre NR''', O o S(O)_{n};
n es 0-2;
y
R''' es hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de
carbono; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En algunas formas de realización preferidas de
la invención, R' y R'' forman, junto con el nitrógeno al que están
unidos, una
N-(C_{1}-C_{3})-alquil-piperazina,
piperidina, piperazina o morfolina.
En algunas formas de realización preferidas de
la invención, R es metilo.
En otras formas de realización preferidas de la
presente invención R' y R'' forman, junto con el átomo de nitrógeno
al que están unidos, un anillo de
N-(C_{1}-C_{3})-alquil-piperazina,
piperazina o morfolina.
Cuando R' y R'' forman, junto con el nitrógeno
al que están unidos, una
N-(C_{1}-C_{3})-alquil-piperazina,
forman preferentemente una N-metilpiperazina.
En otras formas de realización preferidas de la
presente invención R' y R'' son metilo.
Las sales farmacéuticamente aceptables son las
derivadas de ácidos orgánicos e inorgánicos tales como acético,
láctico, carboxílico, cítrico, cinámico, tartárico, succínico,
fumárico, maleico, malónico, mandélico, málico, oxálico,
propiónico, clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, nítrico, sulfúrico,
glicólico, pirúvico, metanosulfónico, etanosulfónico,
toluenosulfónico, salicílico, benzoico y ácidos aceptables conocidos
similares.
Los anillos saturados de cinco o seis miembros
que contienen opcionalmente otro heteroátomo seleccionado de entre
NR''', O o S(O)_{n} según la definición de N R'R''
incluyen, sin limitarse a los mismos, pirrolidina, pirazolidina,
imidazolidina, piperidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina,
1-oxo-1-tiomorfolina
y
1,1-dioxo-1-tiomorfolina.
Los compuestos específicos de la invención
incluyen:
4-[(2,4-Dicloro-5-metoxifenil)amino]-7-[4-(dimetilamino)but-1-inil]-6-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo;
4-[(2,4-Dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[4-(4-metilpiperazin-1-il)but-1-inil]-3-quinolinacarbonitrilo;
4-[(2,4-Dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-(4-morfolin-4-ilbut-1-inil)-3-quinolinacarbonitrilo;
4-[(2,4-Dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-(4-piperazin-1-ilbut-1-inil)-3-quinolinacarbonitrilo;
y
4-[(2,4-Dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-etoxi-7-[4-(4-metilpiperazin-1-il)but-1-inil]-3-quinolinacarbonitrilo,
y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Otros aspectos de la invención incluyen
composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos descritos
en la presente memoria y por lo menos un portador o excipiente
aceptable desde el punto de vista farmacéutico, y métodos para el
tratamiento de lesiones isquémicas utilizando dichos compuestos.
Los compuestos de la invención se preparan como
se ilustra a continuación. Los compuestos de la presente invención
se prepararon a partir de: (a) materias primas comercializadas, (b)
materias primas conocidas que pueden prepararse como se describe en
los procedimientos de la literatura, o (c) nuevos productos
intermedios descritos en los esquemas y procedimientos
experimentales de la presente memoria.
Las reacciones se llevan a cabo en un disolvente
apropiado para los reactivos y materiales utilizados, y adecuado
para la transformación que se lleva a cabo. Los expertos en la
materia de síntesis orgánica apreciarán que los diversos grupos
funcionales presentes en la molécula deben ser compatibles con las
transformaciones químicas propuestas. Cuando no se especifica el
orden de las etapas de la síntesis, la selección de los grupos
protectores y las condiciones de desprotección serán fácilmente
reconocidas por los expertos en la materia. Además, en algunos
casos los sustituyentes de las materias primas pueden ser
incompatibles con ciertas condiciones de reacción. Las limitaciones
inherentes a los grupos sustituyentes dados resultarán evidentes
para el experto en la materia. Las reacciones se llevaron a cabo en
atmósferas inertes, cuando así convenía.
Los compuestos de Fórmula I se preparan como se
expone en el Esquema 1. Los compuestos de Fórmula I en los que R es
Me se obtienen fácilmente partiendo de 1a, trifluorometanosulfonato
de
3-ciano-4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-quinolinilo.
La preparación de 1a ha sido descrita en la literatura, Berger, D.
et. al. Bioorg. Med.Chem.Lett. 12, 2761 (2002), y en
el documento US6521618 (18 febrero 2003), incorporados en su
totalidad a la presente memoria como referencia.
El tratamiento de 1a con
3-butin-1-ol en
presencia de un catalizador de paladio, preferentemente
tetrakis(trifenilfosfina)paladio, con yoduro de
cobre, en un sistema de disolventes tal como trietilamina y dioxano
a temperatura elevada, preferentemente 95-100ºC,
proporciona los compuestos de fórmula 2. La reacción de los
compuestos de fórmula 2 con cloruro de metanosulfonilo en un
sistema de disolventes tal como N,N-dimetilformamida
y tetrahidrofurano a baja temperatura, preferentemente 0ºC, da
lugar al correspondiente mesilato. Normalmente, el mesilato
intermediario no se aísla, sino que se trata directamente con una
amina adecuada de fórmula R''R'NH para proporcionar a los compuestos
de fórmula I. Otros grupos salientes tales como tosilato pueden
utilizarse como alternativa al grupo mesilato.
Además de 1a, pueden utilizarse otros materiales
de partida, incluidos 1b,
4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-7-yodo-6-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo,
y 1c,
7-bromo-4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo,
para obtener los compuestos de fórmula I en los que R es Me.
Los compuestos de Fórmula I en los que R es Et
se obtienen fácilmente a partir de
4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-etoxi-7-yodo-3-quinolinacarbonitrilo,
1d.
\newpage
Esquema
1
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Una ruta alternativa para la obtención de los
compuestos de fórmula I se presenta en el Esquema 2. Los compuestos
de fórmula 1a-d se tratan con una amina de fórmula 3
en presencia de un catalizador de paladio, preferentemente
diclorobis(trifenilfosfina)paladio(II), con
yoduro de cobre y trifenilfosfina, en un sistema de disolventes tal
como trietilamina y N-metilpirrolidinona a
temperatura elevada, preferentemente 70ºC, para proporcionar los
compuestos de fórmula I. Alternativamente, la reacción de los
compuestos de fórmula 1a-d con aminas de fórmula 3
puede llevarse a cabo en un sistema de disolventes de trietilamina y
N,N-dimetilformamida o, como alternativa, en
presencia de una base tal como carbonato de potasio en un sistema de
disolventes de metanol y tetrahidrofurano.
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Esquema
2
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Los compuestos de la presente invención se
evaluaron en varias pruebas farmacológicas estándares, que
demostraron que los compuestos de la presente invención inhiben la
quinasa Src y resultan útiles para la prevención de la
permeabilidad vascular.
La enzima Src recombinante humana se obtuvo de
PanVera (P3044). El péptido biotinilado correspondiente a los
residuos 6 - 20 de Cdk1 se utilizó como sustrato
(Biotina-KVEKIGEGTYGVVYK-COOH). Se
llevaron a cabo ensayos homogéneos de la quinasa por transferencia
de energía por resonancia de fluorescencia utilizando el formato de
detección con europio/APC (LANCE, Perkin Elmer). La enzima Src (10
ng) se mezcló con el péptido biotinilado (concentración final: 2
\muM), Hepes 50 mM (pH 7,5), MgCI_{2} 10 mM, 20 \mug/ml de
BSA, Brij-35 (Sigma) al 0,001%, ATP 100 \muM,
DMSO al 1%. La reacción de la quinasa se incubó durante 70 min a
37ºC. La reacción se paró con EDTA a una concentración final de 30
mM de EDTA/25 mM de Hepes (pH 7,5)/10 \mug/ml de BSA. La mezcla
se combinó con anticuerpo antifosfotirosina marcado con Eu, PT66
(Perkin Elmer, AD0068), y el reactivo de estreptavidina
Surelight-APC (Perkin Elmer,
CR130-100) en Hepes 50 mM (pH 7,5)/20 \mug/ml de
BSA, y se incubó durante 30 min siguiendo las instrucciones del
fabricante. Se utilizó la intensidad de la fluorescencia a 665 nm
para medir el grado de reacción de la quinasa. Múltiples entradas
para un compuesto dado indican que se analizó varias veces. Los
resultados obtenidos con compuestos representativos de la presente
invención se presentan en la Tabla 1.
Se utilizan fibroblastos Rat2 transformados de
forma estable con un plásmido que contiene el gen de fusión
v-Src/Hu c-Src, controlado por el
promotor CMV, en el que el dominio catalítico del
c-Src humano está insertado en lugar del dominio
catalítico del v-Src en el gen
v-Src, para medir la interrupción de la
proliferación dependiente de Src. Se siembran placas con muy bajo
grado de adhesión (Costar n.º 3474) con 10.000 células por pocillo
en el día 1. Alternativamente, placas con muy bajo grado de adhesión
(Costar n.º 3474) tratadas con Sigmacote (Sigma) se aclaran con
etanol al 70%, tras el secado en la campana, se siembran con 5000
células. El compuesto se añade en diluciones de dos veces en serie
a partir de 10 micromolar hasta 0,009 micromolar el día 2, y el
reactivo MTS (Promega) se añade el día 5 (100 microlitros de mezcla
de MTS/medio + 100 microlitros de medio ya presente en las
células), y se mide la absorbancia a 490 nm. Los resultados se
analizan para obtener la CI_{50} de la proliferación (unidades
micromolares) de la siguiente manera: % de inhibición = (Abs a 490
nm de la muestra - del blanco)/(Abs a 490 nm del testigo sin
compuesto - del blanco) X 100%. Múltiples entradas para un
compuesto dado indican que se analizó varias veces. Los resultados
obtenidos con compuestos representativos de la presente invención
se presentan en la Tabla 1.
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Se realizaron pruebas con el compuesto del
Ejemplo 2 en un modelo de isquemia focal transitoria en ratas. Se
sometieron ratas Wistar a una oclusión de la arteria cerebral media
(MCA) durante 90 min utilizando una estrategia de sutura
intraluminal tal como la descrita por Longa et al.,
Stroke 1989, 20:84, seguido por reperfusión durante
48 horas. Cuatro horas después del comienzo de la isquemia, los
animales recibieron el compuesto del Ejemplo 2 en forma de bolo
i.v. único en dextrosa al 5%, ácido láctico al 0,9% a pH
4,5-5,0 (3 mg/kg, 10 mg/kg o 30 mg/kg). Después de
la reperfusión, se evaluó el déficit de la función neurológica de
los animales durante un período de 48 horas. El tamaño del infarto
se midió tras el sacrificio a las 48 horas después de la oclusión
de la MCA. Dosis de 10 y 30 mg/kg del compuesto del Ejemplo 2
mejoraron significativamente la recuperación de los déficits
neurológicos provocados por el ictus en un 35% y 53%,
respectivamente, como porcentaje del testigo (error estadístico:
10-12%). Se observaron reducciones estadísticamente
significativas en el volumen del tejido cerebral infartado con
dosis de 10 mg/kg y 30 mg/kg del compuesto del Ejemplo 2, que
demostraban una reducción del 32% y 40% en el volumen del infarto,
como porcentaje del testigo (error estadístico;
7-10%).
Se realizaron pruebas con el compuesto del
Ejemplo 2 en un modelo en ratas de oclusión permanente de la arteria
cerebral media, sin la reperfusión, esencialmente como se describe
en Chen et al., Stroke, 1986, 17:738. Este es
un modelo más exigente que el de la isquemia focal transitoria. Dos
horas después de una electrocoagulación de la arteria cerebral
media, se administró vehículo o el compuesto del Ejemplo 2 a 10
mg/kg i.v seguido por 3 dosis adicionales de 10 mg/kg i.v.
administradas 4, 24 y 26 horas después de la inducción del ictus.
En un estudio se evaluó el volumen de tejido cerebral infartado a
las 48 horas después del ictus. En un segundo estudio, los animales
fueron sometidos a pruebas de la función sensomotora basadas en la
colocación táctil y propioceptiva de la extremidad, esencialmente
como se describe en DeRyck et al., Brain Res.
1992, 573:44 en intervalos de tres días durante un período de
tres semanas después del ictus. En los animales tratados con el
compuesto del Ejemplo 2 se observó una reducción, estadísticamente
significativa, del 24% en el volumen del infarto a las 48 horas
después de la inducción del ictus. Además, el compuesto del Ejemplo
2 mejoró significativamente la recuperación sensomotora a largo
plazo de los déficits neurológicos provocados en este modelo de
ictus.
El compuesto del Ejemplo 2 se analizó en un
modelo de rata de hemorragia intracerebral provocada por la infusión
intraestriatal de colagenasa, esencialmente como se describe en
Rosenberg et al., Stroke, 1990, 20:801. En
este modelo, la infusión de colagenasa en el núcleo caudado da lugar
a la destrucción proteolítica del colágeno de la lámina basal de
los vasos sanguíneos y provoca hemorragia y edema intracraneal que
alcanzan un máximo a las 24-48 horas. El compuesto
del Ejemplo 2 se administró a las 4 horas después de la provocación
del ictus hemorrágico en forma de inyección i.v individual a dosis
de 10 mg/kg ó 30 mg/kg. Veinticuatro horas después, se determinó el
contenido cerebral de agua como medida del edema. Los resultados
indican que el compuesto del Ejemplo 2 reduce de forma
significativa el edema cerebral posterior a la hemorragia con ambas
dosis analizadas en 18% y 24%,
respectivamente.
respectivamente.
La permeabilidad vascular debida a enfermedades,
lesiones u otros traumatismos, puede darse en diversos tejidos y
órganos, incluidos los órganos del sistema nervioso central, el
sistema cardiopulmonar, el sistema gastrointestinal y el sistema
renal. Los compuestos de la presente invención resultan útiles para
inhibir la permeabilidad vascular causada por enfermedad, lesiones
u otros traumatismos. En particular, la permeabilidad vascular puede
inhibirse en los tejidos cerebral y raquimedular después de
episodios cerebrovasculares. La permeabilidad vascular es una de
las principales causas de derrame y/o edema vascular tras un
episodio cerebrovascular, y a menudo conlleva trastornos y
discapacidades neurológicas. Los episodios cerebrovasculares,
incluidos, sin limitarse a los mismos, los episodios de isquemia
transitoria y aguda, pueden tratarse como se describe en la
presente invención. Los episodios agudos incluyen, sin limitarse a
los mismos, ictus, traumatismo craneoencefálico, traumatismo
raquimedular, anoxia generalizada, hipoxia, incluidas hipoxia fetal,
hipoglucemia, hipotensión, así como lesiones similares observadas
durante procesos de embolia, hiperperfusión e hipoxia. El ictus
incluye, sin limitarse a los mismos, isquemia focal y global,
ataques de isquemia cerebral transitoria, y otros problemas
cerebrovasculares que cursan con isquemia cerebral. La presente
invención resultaría asimismo de utilidad para diversos episodios
cerebrovasculares, incluidos la hemorragia cerebral, el infarto
debido a embolia o trombosis de las arterias intra- o
extracraneales, asfixia perinatal, en el paro cardíaco y en el
estado epiléptico, especialmente cuando el flujo sanguíneo al
cerebro se corta durante un período de tiempo. Los episodios
cerebrovasculares asociados al derrame vascular incluyen también
infecciones, incluidas, sin limitarse a las mismas, encefalitis y
meningitis relacionadas con la neuroinflamación, que se propaga a
los tejidos cercanos debido al derrame vascular. Enfermedades
sistémicas tales como la diabetes, esclerosis múltiple, enfermedades
renales y aterosclerosis también pueden dar lugar a un aumento de
la permeabilidad vascular. Los compuestos de la presente invención
resultan asimismo de utilidad para inhibir la permeabilidad vascular
desencadenada por un episodio isquémico (hipóxico) en
tejidos/órganos locales situados fuera del sistema nervioso central,
incluidos, sin limitarse a los mismos, isquemia de miocardio y
trastorno de isquemia intestinal.
Los compuestos de la presente invención
proporcionan neuroprotección a un paciente. La neuroprotección, tal
como se utiliza en la presente memoria, se refiere a la protección
de las células neurales frente a la muerte celular o apoptosis. Una
medida del grado de muerte celular o apoptosis es el volumen del
infarto; el volumen de tejido cerebral necrótico o muerto. Pueden
utilizarse técnicas de formación de imágenes así como el estado
clínico del paciente para valorar el volumen del infarto después de
un episodio de isquemia. Los compuestos de la presente invención
reducen el volumen del infarto de un paciente en comparación con el
volumen típico del infarto observado en episodios de isquemia
similares en ausencia de agentes de la presente invención.
Los compuestos de la presente invención
previenen, reducen o inhiben la neurodegeneración y/o neurotoxicidad
relacionada con la permeabilidad vascular que se manifiesta en
síntomas que incluyen, sin limitarse a los mismos, deterioro visual
tal como la pérdida repentina de la visión o diplopía, deterioro del
habla o del lenguaje tal como afasia o disartia, deterioro de la
memoria, deterioro o alteración cognitiva desde el deterioro
cognitivo leve a la demencia, y deterioro motor, incluidos, sin
limitarse a los mismos, parestesia, pérdida del control muscular,
debilidad, entumecimiento o parálisis. Los déficits neurológicos
como los descritos anteriormente, debidos a lesiones o enfermedades
descritas anteriormente, pueden inhibirse o prevenirse como se
describe en la presente invención. Por tanto, la presente invención
proporciona la utilización de compuestos de Fórmula I en la
preparación de un medicamento para el tratamiento, la prevención, la
inhibición o el alivio de trastornos relacionados con el derrame o
la permeabilidad vascular mencionados anteriormente en un mamífero,
preferentemente en un ser humano.
La presente invención comprende asimismo
composiciones farmacéuticas para el tratamiento o la modulación de
la permeabilidad vascular, que comprenden por lo menos un compuesto
de Fórmula I, mezclas del mismo, y/o sales farmacéuticas del mismo,
y un excipiente farmacéuticamente aceptable para el mismo. Dichas
composiciones se preparan siguiendo procedimientos farmacéuticos
aceptables, tales como los descritos en Remington's
Pharmaceutical Sciences, 17^{a} edición, ed. Alfonso R.
Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, PA (1985). Los excipientes
aceptables desde el punto de vista farmacéutico son los son
compatibles con otros ingredientes de la formulación y
biológicamente aceptables.
Pueden utilizarse excipientes líquidos en la
preparación de soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes y
elixires, incluidas las soluciones intravenosas. El principio activo
de la presente invención puede disolverse o suspenderse en un
excipiente farmacéuticamente aceptable líquido, tal como agua, un
disolvente orgánico, o una mezcla de ambos. El excipiente líquido
puede contener otros aditivos farmacéuticos adecuados tales como
solubilizantes, emulsionantes, tampones, conservantes, edulcorantes,
saborizantes, dispersantes, espesantes, colorantes, reguladores de
la viscosidad, estabilizantes, osmorreguladores, antioxidantes y
antiespumantes.
Ejemplos adecuados de excipientes líquidos para
la administración oral, intravenosa y parenteral incluyen agua
(especialmente cuando contiene aditivos como los mencionados
anteriormente, por ejemplo: derivados de celulosa, preferentemente
solución de carboximetilcelulosa de sodio), solución salina,
soluciones de dextrosa, soluciones con de dextrosa y solución
salina, y de de dextrosa y agua, alcoholes (incluidos alcoholes
monohídricos y alcoholes polihídricos, por ejemplo, glicoles) y sus
derivados. Los excipientes líquidos se utilizan en forma estéril
para la administración parenteral e intravenosa. El pH de las
formulaciones líquidas puede ajustarse en algunos casos mediante la
adición de HCI, hidróxido de sodio, y ácido fosfórico.
Preferentemente, las composiciones de la presente invención son
composiciones farmacéuticas líquidas que son soluciones o
suspensiones estériles en un sistema tamponado isoosmótico,
compatible con el medio fisiológico.
Las composiciones farmacéuticas líquidas de la
presente invención pueden administrarse, por ejemplo, en inyecciones
intramusculares, intraperitoneales, intravenosas o subcutáneas. Las
composiciones farmacéuticas de la presente invención se administran
preferentemente a un paciente mediante inyección intraperitoneal o
intravenosa. Más preferentemente, la composición se administra por
vía intravenosa, tal como inyección de un bolo intravenoso,
venoclisis intravenosa, administración repetida y lenta de un bolo o
infusión.
La administración oral puede ser en forma de
composición líquida o sólida. Los compuestos de la presente
invención pueden administrarse por vía oral o parenteral, solos o
en combinación con excipientes farmacéuticos convencionales. Los
excipientes sólidos válidos pueden incluir una o más sustancias que
pueden actuar también como saborizantes, lubricantes,
solubilizantes, dispersantes, sustancias de relleno, deslizantes,
aditivos para la compresión, aglutinantes o disgregantes de
comprimidos, o un material encapsulante. En los polvos, el
excipiente es un sólido finamente dividido que está mezclado con el
principio activo finamente dividido. En los comprimidos, el
principio activo está mezclado con un excipiente que tiene las
propiedades de compresión necesarias en proporciones adecuadas y se
compacta para adquirir la forma y el tamaño deseados. Los polvos y
comprimidos contienen preferentemente hasta 99% del principio
activo. Los excipientes sólidos adecuados incluyen, por ejemplo,
fosfato de calcio, estearato de magnesio, talco, azúcares, lactosa,
dextrina, almidón, gelatina, celulosa, metilcelulosa,
carboximetilcelulosa de sodio, polivinilpirrolidina, ceras de bajo
punto de fusión y resinas intercambiadoras de
iones.
iones.
Preferentemente, la composición farmacéutica
está en forma de dosis unitaria, por ejemplo, en forma de
comprimidos, cápsulas, polvos, soluciones, suspensiones,
emulsiones, granulados, supositorios, ampollas, o bolos. En dicha
forma, la composición se subdivide en dosis unitarias que contienen
cantidades apropiadas del principio activo. Las formas de dosis
unitarias pueden ser composiciones envasadas, por ejemplo, envases
con polvos, polvos o pastas liofilizados en ampollas o viales; o
viales, ampollas, jeringuillas precargadas o bolsitas que contienen
líquidos. La forma de dosis unitaria puede ser, por ejemplo, una
cápsula o comprimido, por sí mismos, o puede ser el número
apropiado de cualquiera de dichas composiciones en forma
envasada.
La dosis que se ha de administrar a un paciente
variará en función del producto administrado, el propósito de la
administración, tal como profilaxis o terapia, y el estado del
paciente, la forma de administración, y similares. Una "cantidad
eficaz desde el punto de vista terapéutico" es una cantidad
suficiente para curar o para aliviar los síntomas de una enfermedad
o lesión. Generalmente, una sola dosis (o forma de dosificación)
contendrá desde aproximadamente 1 mg/kg hasta aproximadamente 30
mg/kg, y más preferentemente desde aproximadamente 1 mg/kg hasta
aproximadamente 10 mg/kg de compuesto de la presente invención. Se
prevé que algunos pacientes reciban múltiples dosis. La dosis que
se ha de utilizar en el tratamiento de un caso específico debe ser
determinada de forma subjetiva por el médico encargado. Las
variables involucradas incluyen el trastorno específico y la talla,
edad y pauta de respuesta del paciente.
La presente invención ofrece ventajas sobre
tratamientos conocidos anteriormente para el ictus y otros
trastornos relacionados con la permeabilidad vascular. En
particular, aunque resulta preferido tratar los pacientes tan
pronto como sea posible después de una lesión isquémica, los
compuestos de la presente invención pueden resultar eficaces para
prevenir la neurodegeneración y la aparición de déficits
neurológicos en algunos pacientes cuando se administran
6-18 horas después de la lesión, e incluso hasta
aproximadamente 18-24 horas después de la lesión
isquémica. Además, el tratamiento puede prolongarse, y la mejora del
pronóstico de un paciente puede ser debida a administración
continua o repetida del compuesto de la presente invención durante
aproximadamente 72 horas o más después de la lesión isquémica.
Proporcionar, tal como se utiliza en la presente
memoria, hace referencia a administrar directamente un compuesto o
composición de la presente invención, o administrar un profármaco,
derivado o análogo que formará una cantidad equivalente del
compuesto o sustancia activa en el organismo.
La presente invención se describirá con mayor
detalle haciendo referencia a los ejemplos específicos siguientes,
que no deben considerarse limitativos del alcance de la presente
invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
1
Se mezclaron
2,4-dicloro-5-metoxianilina
(5,00 g, 26 mmol) y ácido cianoacético (2,28 g, 26,8 mmol) en 50 ml
de tetrahidrofurano, en atmósfera de N_{2}, hasta que se formó una
solución. Dicha solución se calentó hasta reflujo y se le añadió
1,3-diisopropilcarbodiimida (4,2 ml, 26,8 mmol)
gota a gota. Después de 30 minutos, un control por TLC (MeOH al 5%
en CH_{2}CI_{2}) indicó que la reacción se había completado. La
mezcla se enfrió hasta \sim15ºC en un baño de hielo. El sólido se
recogió por filtración y se lavó con tetrahidrofurano. El filtrado
se vertió lentamente en agua, y se agitó durante 30 minutos. El
sólido blanco se recogió por filtración, se lavó con agua, y después
disolvió en 500 ml de acetato de etilo. La solución se secó con
Na_{2}SO_{4} y se concentró en vacío, para dar lugar a 5,9 g
(88%) de
2-ciano-N-(2,4-dicloro-5-metoxifenil)acetamida
en forma de sólido blanco, p.f. 180-181ºC; EM 257,0,
259,0
(M-H)-.
(M-H)-.
Análisis de
C_{10}H_{8}CI_{2}N_{2}O_{2}:
| Calculado: | C, 46,36; | H, 3,11; | N, 10,81. | |
| Encontrado: | C, 46,25; | H, 3,10; | N, 10,85. |
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
2
A una suspensión de
2-ciano-N-(2,4-dicloro-5-metoxifenil)acetamida
(5,00 g, 19,30 mol) en 400 ml de iso-propanol, en atmósfera
de N_{2}, se le añade 3-yodo-p-anisidina
(5,80 g, 23,16 mmol). Esta mezcla se calienta hasta reflujo hasta
obtener una solución amarilla límpida. A esta solución se le añade
trietilortoformato (8,60 ml, 52,11 mmol) gota a gota, y la mezcla
de reacción se calienta a reflujo durante toda la noche. Se añaden
otros 10 ml de trietilortoformato y la mezcla se calienta a reflujo
durante toda la noche. La mezcla se enfría hasta la temperatura
ambiente y el sólido blanco se recoge por filtración, se lava con
iso-propanol, y se seca durante toda la noche a \sim 40ºC
a baja presión. La purificación por suspensión en acetato de etilo
caliente, seguido por la adición de hexanos en frío da lugar a 8,50
g (85%) de
2-ciano-N-(2,4-dicloro-5-metoxifenil)-3-[(3-yodo-4-metoxifenil)amino]prop-2-enamida
en forma de sólido amarillo, p.f. 289-290ºC; EM
(ES) m/z 516,7 (M-H)-.
Análisis de
C_{18}H_{14}Cl_{2}IN_{3}O_{3}:
| Calculado: | C, 41,73; | H, 2,72; | N, 8,11. | |
| Encontrado: | C, 40,88; | H, 2,64; | N, 7,90. |
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
3
A una suspensión de
2-ciano-N-(2,4-dicloro-5-metoxifenil)-3-[(3-yodo-4-metoxifenil)amino]prop-2-enamida
(720 mg, 1,39 mmol) en 40 ml de acetonitrilo se le añaden 0,2 ml de
metanol. La mezcla se calienta hasta reflujo y se le añade
oxicloruro de fósforo (1,24 ml, 13,9 mmol) gota a gota, por medio de
una jeringa. Esta solución se calienta a reflujo durante toda la
noche. Después de 24 horas, la mezcla se enfría en un baño de hielo,
y el sólido se recoge por filtración, se lava con acetonitrilo frío
(40 ml) y después se suspende en tetrahidrofurano (100 ml). Se
añade hidróxido de amonio concentrado (2 x 50 ml) tanto al filtrado
de acetonitrilo como a la suspensión de tetrahidrofurano, y las
mezclas se agitan durante 1 hora. Se añade agua (2 x 800 ml) y se
prolonga la agitación durante 2 horas. Los sólidos resultantes se
combinan, se lavan con agua caliente, y se secan a baja presión a
\sim 40ºC, durante toda la noche, para dar lugar a 200 mg (29%) de
4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-7-yodo-6-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo,
en forma de sólido amarillo, p.f. 253-254ºC;
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 3,86 (s, 3H),
4,00 (s, 3H), 7,33(s, 1H), 7,74(s, 1H), 7,86 (s, 1H),
8,39 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 9,61 (s, 1H); EM (ES) m/z 500,0,
502,1
(M+H)+.
(M+H)+.
Análisis de
C_{18}H_{12}CI_{2}IN_{3}O_{2} - H_{2}O:
| Teórico: | C, 41,72, | H, 2,72, | N, 8,11 | |
| Encontrado: | C, 41,80; | H, 2,52; | N, 7,87. |
\newpage
Ejemplo de referencia
4
Una suspensión de
2-yodo-4-nitrofenol
(21 g, 79,2 mmol) [Kometani, T.; et. al., Tetrahedron Lett.
(1985), 26(17), 2043], yoduro de etilo (9 ml, 0,48
mol) y carbonato de potasio (40,7 g, 0,3 mol) en 100 ml de
N,N-dimetilformamida se calienta a 70ºC durante 3
h. La reacción se enfría hasta temperatura ambiente y se le añade
acetato de etilo. Las sales inorgánicas se filtran y se lavan con
acetato de etilo. El material orgánico se lava con agua (3X) y
salmuera, se seca con sulfato de magnesio y se filtra. Tras la
concentración del filtrado aparece un sólido. Este sólido se filtra
y se lava con hexanos, para proporcionar 5,2 g de
1-etoxi-2-yodo-4-nitrobenceno
en forma de cristales blancos. La concentración del filtrado da
lugar a otros 11,3 g de del producto deseado, p.f.
81-83ºC; ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 1,42 (t, 3H), 4,26 (q, 2H), 7,18 (d, 1H), 8,26 (dd, 1H),
8,55 (d, 1H).
Análisis de C_{8}H_{8}INO_{3}:
| Teórico: | C, 32,79, | H, 2,75, | N, 4,78. | |
| Encontrado: | C, 32,71, | H, 2,58, | N, 4,53. |
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
5
Una suspensión de hierro (3,81 g, 70 mmol) y
cloruro de amonio (5,47 g, 102 mmol) en 80 ml de etanol y 25 ml de
agua se calienta hasta reflujo. Se añade
1-etoxi-2-yodo-4-nitrobenceno
(5,0 g, 20 mmol) en porciones, y la reacción se calienta a reflujo
durante 1 h. La mezcla caliente se filtra a través de Celite, y se
lava con etanol caliente. El filtrado se concentra en vacío y se
trata con acetato de etilo y agua. La capa orgánica se extrae, se
lava con salmuera, se seca con sulfato de magnesio y se filtra. La
evaporación del disolvente en vacío da lugar a 5,1 g de
(4-etoxi-3-yodofenil)amina
en forma de aceite de color marrón claro; ^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 1,30 (s, 3H), 3,89 (q, 2H), 4,82 (s
amplio, 2H), 6,53 (dd, 1H), 6,72 (d, 1H), 7,11 (d, 1H); EM (ES)
m/z 263,9 (M+H)+.
Análisis de C_{8}H_{10}INO:
| Teórico: | C, 36,52, | H, 3,83, | N, 5,32. | |
| Encontrado: | C, 36,84, | H, 3,71, | N, 4,96. |
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
6
A una suspensión de
2-ciano-N-(2,4-dicloro-5-metoxifenil)acetamida
(5,44 g, 21,0 mmol) en 350 ml de iso-propanol, en atmósfera
de N_{2}, se le añade
(4-etoxi-3-yodofenil)-amina
(5,0 g, 19,30 mmol). Esta mezcla se calienta hasta reflujo y se le
añade trietilortoformato (8,53 ml, 51,30 mmol) gota a gota, y la
mezcla de reacción se calienta a reflujo durante toda la noche. La
mezcla se enfría hasta temperatura ambiente y el sólido amarillo se
recoge por filtración, se lava con iso-propanol, y se seca
durante toda la noche a \sim 40ºC a baja presión, para dar lugar
a 5,46 g (54%) de
2-ciano-N-(2,4-dicloro-5-metoxifenil)-3-[(4-etoxi-3-yodofenil)amino]prop-2-enamida
en forma de sólido amarillo, p.f. >245ºC; EM (El) m/z
531,01 (M)+.
Análisis de
C_{19}H_{16}CI_{2}IN_{3}O_{3}:
| Calculado: | C, 42,88; | H, 3,03; | N, 7,90. | |
| Encontrado: | C, 42,99; | H, 2,97; | N, 7,74. |
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
7
Una suspensión de
2-ciano-N-(2,4-dicloro-5-metoxifenil)-3-[(4-etoxi-3-yodo-fenil)amino]prop-2-enamida
(2,0 g, 3,76 mmol) en 100 ml de tolueno se calienta hasta reflujo y
se le añade oxicloruro de fósforo (3,5 ml, 37,6 mmol) gota a gota,
utilizando una jeringa. Esta suspensión se calienta a reflujo
durante 6 horas y se le añade más oxicloruro de fósforo (3,5 ml,
37,6 mmol) lentamente hasta obtener una solución oscura. Después de
72 horas, la mezcla se enfría hasta temperatura ambiente, el sólido
se filtra y se lava con tolueno y éter. El sólido de color marrón
claro se seca a baja presión a \sim40ºC, durante toda la noche,
para dar lugar a 1,47 g (76%) de
4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-etoxi-7-yodo-3-quinolinacarbonitrilo
en forma de sólido amarillo, p.f. 213-215ºC;
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,48 (t, 3H, J =
6,9 Hz), 4,32 (q, 2H, J = 6,9 Hz), 3,88 (s, 3H), 7,53 (s, 1H), 7,87
(s, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 11,14 (s amplio,
1H); EM (ES) m/z 514,1 (M+H)+.
Análisis de
C_{19}H_{14}CI_{2}IN_{3}O_{2} - 4,0 HCI:
| Teórico: | C, 34,58, | H, 2,75, | N, 6,37 | |
| Encontrado: | C, 34,79; | H, 2,60; | N, 6,13. |
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
8
Una mezcla de trifluorometanosulfonato de
3-ciano-4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)anilino]-6-metoxi-7-quinolinilo
(2,0 g, 3,8 mmol),
3-butin-1-ol (0,44
ml, 0,56 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0,22
g, 0,19 mmol) y yoduro de cobre (45 mg, 0,24 mmol) en una mezcla de
12 ml de trietilamina y 30 ml de 1,4-dioxano se
calienta a 95 - 100ºC durante 2 horas, y después se enfría hasta la
temperatura ambiente. Se añaden acetato de etilo y agua. Los
sólidos se separan por filtración, se trituran en éter dietílico
caliente, se filtran y se secan, para dar lugar a 0,65 g (38%) de
4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-7-(4-hidroxibut-1-inil)-6-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo,
p.f. 230-232ºC; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 2,65 (t, 2H, J = 6,9 Hz), 3,62 (q, 2H, J = 6,9, 6,0 Hz),
3,86 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 4,96 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,39 (s, 1H),
7,76 (s, 1H), 7,89 (s, 2H), 8,44 (s, 1H), 9,97 (s amplio, 1H); EM
(ES) m/z 442,0 (M+H)+; HRMS 442,07198 (M+H)+; HPLC - 93%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
9
Una mezcla de
4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-etoxi-7-yodo-3-quinolinacarbonitrilo
(0,6 g, 1,2 mmol),
3-butin-1-ol (0,13
ml, 1,7 mmol),
tetrakis(trifenil-fosfina)paladio (68
mg, 0,058 mmol) y yoduro de cobre (15 mg, 0,076 mmol) en una mezcla
de 4 ml de trietilamina y 10 ml de 1,4-dioxano se
calienta a 95ºC durante 3 horas, y después se enfría hasta la
temperatura ambiente. Se añaden acetato de etilo y agua. La capa
orgánica se extrae, se seca con sulfato de magnesio, se filtra y se
concentra. Se añade éter, y el sólido se filtra y se lava con éter
dietílico caliente (3X). El sólido y el filtrado se combinan y
purifican por cromatografía, utilizando un gradiente de 0 a 10% de
metanol y diclorometano. El sólido amarillo obtenido se tritura en
éter dietílico caliente, se filtra y se seca, para dar lugar a 0,16
g (31%) de
4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-etoxi-7-(4-hidroxibut-1-inil)-3-quinolina-carbonitrilo,
p.f. 220-222ºC; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 1,44 (t, 3H, J = 6,8 Hz), 2,65 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 3,63
(dt, 2H, J = 6,9, 5,8 Hz), 3,86 (s, 3H), 4,25 (q, 2H, J = 6,8 Hz),
4,95 (t, 1H, J = 5,8 Hz), 7,39 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,87 (s, 2H),
8,44 (s, 1H), 9,75 (s amplio, 1H); EM (ES) m/z 456,1 (M+H)+;
HRMS 456,08763 (M+H)+; HPLC -
98%.
98%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
4-[(2,4-Dicloro-5-metoxifenil)amino]-7-[4-(dimetilamino)but-1-inil]-6-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo
A una mezcla de
4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-7-(4-hidroxibut-1-inil)-6-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo
(0,3 g, 0,68 mmol) y trietilamina (0,47 ml, 3,4 mmol) en 3 ml de
N,N-dimetilformamida y 15 ml de tetrahidrofurano a
0ºC se le añade, gota a gota, cloruro de metanosulfonilo (0,16 ml,
2,0 mmol). La mezcla se agita durante 1,25 horas y se le añade
dimetilamina (2,0 ml, solución 2,0 M en tetrahidrofurano). La
reacción se agita a temperatura ambiente durante toda la noche. Se
añaden otros 3,0 ml de trietilamina y la reacción se agita a
temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se concentra,
y se diluye con acetato de etilo y agua. La capa orgánica se
extrae, se seca con sulfato de magnesio, se filtra y se concentra.
El residuo se purifica por cromatografía utilizando un gradiente de
0 a 10% de metanol en diclorometano. El producto se tritura en éter
dietílico caliente, se filtra y se seca, para dar lugar a 62 mg
(20%) de
4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-7-[4-(dimetilamino)but-1-inil]-6-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo
en forma de sólido amarillo, p.f. 177-179ºC;
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 2,22 (s, 6H), 2,56 (t,
2H, J = 6,8 Hz), 2,65 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 3,86 (s, 3H), 3,96 (s,
3H), 7,38 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,88 (s, 2H), 8,43 (s, 1H), 9,82
(s amplio, 1H); EM (ES) m/z 469,1 (M+H)+.
Análisis de
C_{24}H_{22}CI_{2}N_{4}O_{2} - 1,5 H_{2}O
| Teórico: | C, 58,07, | H, 5,08, | N, 11,29. | |
| Encontrado: | C, 58,46, | H, 4,82, | N, 10,99. |
\newpage
Ejemplo
2
El mismo procedimiento utilizado para la
síntesis del Ejemplo 1 se utiliza para obtener 90 mg (25%) de
4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[4-(4-metilpiperazin-1-il)but-1-inil]-3-quinolinacarbonitrilo
en forma de sólido amarillo, p.f. 165-167ºC;
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 2,17 (s, 3H), 2,35 (s
amplio, 4H), 2,50 (s amplio, 4H), 2,60-2,68 (m, 4H),
3,86 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 7,34 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,83 (s,
1H), 7,88 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 9,83 (s amplio, 1H), EM (ES)
m/z 524,2 (M+H)+.
Análisis de
C_{27}H_{27}CI_{2}N_{5}O_{2} - 1,5 H_{2}O
| Teórico: | C, 58,80, | H, 5,48, | N, 12,70. | |
| Encontrado: | C, 58,89, | H, 5,19, | N, 12,38. |
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de trifluorometanosulfonato de
3-ciano-4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)anilino]-6-metoxi-7-quinolinilo
(2,5 g, 4,8 mmol),
1-but-3-inil-4-metil-piperazina
(1,8 g, 11,8 mmol) [Vaillancourt, V. A. et. al.
WO2002002558A1], dicloruro de
bis(trifenilfosfina)paladio (170 mg, 0,22 mmol),
carbonato de potasio (3,31 g, 0,024 mol), trifenilfosfina (25 mg,
0,9 mmol) y yoduro de cobre (45 mg, 0,22 mmol) en una mezcla de 6 ml
de metanol y 30 ml de tetrahidrofurano se calienta a 60ºC durante 4
horas y después se enfría hasta la temperatura ambiente. Se añaden
acetato de etilo y agua. La capa orgánica se extrae, se seca con
sulfato de magnesio, se filtra y se concentra. La purificación del
residuo por cromatografía utilizando un gradiente de 0 a 10% de
metanol en diclorometano, seguido por 20% de
metanol-diclorometano/1% de NH_{4}OH como sistema
de disolventes, da lugar a 2,2 g (88%) de
4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[4-(4-metilpiperazin-1-il)but-1-inil]-3-quinolinacarbonitrilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-7-yodo-6-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo
(0,2 g, 0,4 mmol),
1-but-3-inil-4-metilpiperazina
(0,21 g, 1,4 mmol) [Vaillancourt, V. A. et. al.
WO2002002558A1], dicloruro de
bis(trifenilfosfina)paladio (14 mg, 0,02 mmol),
trifenilfosfina (21 mg, 0,08 mmol) y yoduro de cobre (5 mg, 0,02
mmol) en una mezcla de 2 ml de trietilamina y 1 ml de
N-metil-pirrolidinona se calienta a
70ºC durante 4 horas, y después se enfría hasta la temperatura
ambiente. Se añaden acetato de etilo y agua. La capa orgánica se
extrae, se seca con sulfato de magnesio, se filtra y se concentra.
La purificación del residuo por cromatografía utilizando un
gradiente de 0 a 10% de metanol en diclorometano, seguido por 15% de
metanol-diclorometano/1% de NH_{4}OH como sistema
de disolventes, da lugar a 78 mg (37%) de
4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[4-(4-metil-piperazin-1-il)but-1-inil]-3-quinolinacarbonitrilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
El mismo procedimiento utilizado para la
síntesis del compuesto del Ejemplo 1 se emplea para obtener 150 mg
(43%) de
4-[(2,4-dicIoro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-(4-morfolin-4-ilbut-1-inil)-3-quinolinacarbonitrilo
en forma de sólido amarillo, p.f. 140-142ºC;
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 2,50 (t, 4H, J = 4,4
Hz), 2,58-2,73 (m, 4H), 3,60 (t, 4H, J = 4,4 Hz),
3,87 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 7,39 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,87 (s,
1H), 7,89 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 9,82 (s amplio, 1H); EM (ES)
m/z 511,0 (M+H)+.
Análisis de
C_{26}H_{24}CI_{2}N_{4}O_{3}
| Teórico: | C, 61,06, | H, 4,73, | N, 10,96. | |
| Encontrado: | C, 60,89, | H, 4,74, | N, 10,82. |
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
Se utiliza el mismo procedimiento utilizado para
la síntesis del compuesto del Ejemplo 1. Tras la purificación por
cromatografía en columna, se obtienen 120 mg de una mezcla que
contiene el producto. La mezcla se purifica adicionalmente por HPLC
utilizando un gradiente de 5 a 95% de acetonitrilo/agua (TFA al
0,02%) para dar lugar a 15 mg (5%) de
4-[(2,4-dicloro-5-metoxi-fenil)amino]-6-metoxi-7-(4-piperazin-1-ilbut-1-inil)-3-quinolinacarbonitrilo
en forma de sólido amarillo, p.f. 188-190ºC;
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 2,85 (t, 2H, J = 6,8
Hz), 3,03 (s amplio, 6H), 3,32 (s amplio, 4H), 3,89 (s, 3H), 3,98
(s, 3H), 7,35 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,92 (s, 1H),
8,52 (s, 1H), 8,81 (s amplio, 1H), 10,01 (s amplio, 1H); EM (ES)
m/z 510,1 (M+H)+.
Análisis de
C_{26}H_{25}CI_{2}N_{5}O_{2} - 3 TFA/1 H_{2}O
| Teórico: | C, 44,18, | H, 3,48, | N, 8,06. | |
| Encontrado: | C, 44,07, | H, 3,22, | N, 8,06. |
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
El mismo procedimiento utilizado para la
síntesis del compuesto del Ejemplo 1 se emplea para obtener 45 mg
(24%) de
4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-etoxi-7-[4-(4-metil-piperazin-1-il)but-1-inil]-3-quinolinacarbonitrilo
en forma de sólido amarillo, p.f. 158-160ºC;
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,43 (t, 3H, J = 6,8
Hz), 2,19 (s, 3H), 2,38 (s amplio, 4H), 2,50 (s amplio, 4H),
2,60-2,67 (m, 4H), 3,86 (s, 3H), 4,22 (q, 2H, J =
6,8 Hz), 7,36 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,88 (s, 1H),
8,42 (s, 1H), 9,78 (s amplio, 1H); EM (ES) m/z 538,2 (M+H)+;
HRMS 538,17726 (M+H)+; La pureza por HPLC es 99%.
Claims (15)
1. Compuesto que presenta la estructura:
en la
que:
R es metilo o etilo;
R' y R'' son independientemente alquilo de 1 a 3
átomos de carbono, o R' y R'' pueden formar, junto con el nitrógeno
al que están unidos, un anillo saturado de 5 ó 6 miembros, que puede
contener opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de
entre NR''', O o S(O)_{n};
n es 0-2;
R''' es hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de
carbono; y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que R' y R'' son cada uno metilo.
3. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que R' y R'' forman, junto con el nitrógeno al que están unidos, un
anillo de
N-(C_{1}-C_{3})-alquilpiperazina,
piperazina o morfolina.
4. Compuesto según la reivindicación 3, en el
que el anillo de
N-(C_{1}-C_{3})alquilpiperazina es la
N-metil-piperazina.
5. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en el que R es metilo.
6. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que el compuesto se selecciona de entre:
4-[(2,4-Dicloro-5-metoxifenil)amino]-7-[4-(dimetilamino)but-1-inil]-6-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo;
4-[(2,4-Dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[4-(4-metilpiperazin-1-il)but-1-inil]-3-quinolinacarbonitrilo;
4-[(2,4-Dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-(4-morfolin-4-ilbut-1-inil)-3-quinolinacarbonitrilo;
4-[(2,4-Dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-(4-piperazin-1-ilbut-1-inil)-3-quinolinacarbonitrilo;
y
4-[(2,4-Dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-etoxi-7-[4-(4-metilpiperazin-1-il)but-1-inil]-3-quinolinacarbonitrilo;
y las sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
7. Composición farmacéutica que comprende un
compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y las
sales farmacéuticamente aceptables del mismo, y por lo menos un
portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.
8. Composición farmacéutica que comprende una
cantidad que inhibe la permeabilidad vascular de un compuesto según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y las sales
farmacéuticamente aceptables del mismo y por lo menos un portador o
excipiente farmacéuticamente aceptable.
9. Composición según la reivindicación 7 ó 8 en
una forma de dosificación intravenosa.
10. Utilización de un compuesto según cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 6 en la preparación de un medicamento
para proporcionar neuroprotección en un paciente después de un
episodio de isquemia cerebrovascular, inhibir los déficits
neurológicos en un paciente después de un episodio de isquemia
cerebrovascular, reducir los volúmenes de infarto en un paciente
después de un episodio de isquemia cerebrovascular, o inhibir la
permeabilidad vascular posisquémica de los vasos sanguíneos
cerebrales en un paciente aquejado de un episodio
cerebrovascular.
11. Utilización según la reivindicación 10, en
la que el paciente es un humano.
12. Utilización según la reivindicación 10 o la
reivindicación 11, en la que el episodio de isquemia es
transitorio.
13. Utilización según la reivindicación 10 o la
reivindicación 11, en la que el episodio de isquemia es agudo.
14. Utilización según la reivindicación 13, en
la que el episodio de isquemia es ictus, traumatismo
craneoencefálico, traumatismo raquimedular, anoxia generalizada, o
hipoxia.
15. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 10 a 14, en la que el episodio de isquemia tiene
lugar durante una hemorragia cerebral, una asfixia perinatal, un
paro cardíaco o un estado epiléptico.
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