ES2284964T3 - Nuevos derivados de indol-2-ona. - Google Patents

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ES2284964T3 ES02793678T ES02793678T ES2284964T3 ES 2284964 T3 ES2284964 T3 ES 2284964T3 ES 02793678 T ES02793678 T ES 02793678T ES 02793678 T ES02793678 T ES 02793678T ES 2284964 T3 ES2284964 T3 ES 2284964T3
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Abstract

Un compuesto que tiene la **fórmula**, en la que Y es CH cuando P es un anillo aromático de 5 ó 6 miembros, saturado o insaturado, que contiene átomos seleccionados independientemente de C, N, O o S; Y es N cuando P es un anillo aromático de 5 miembros o un anillo de 5 ó 6 miembros saturado o insaturado, que contiene átomos seleccionados independientemente de C, N, O o S; R1 es hidrógeno; R2 es hidroxi, halógeno, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, ciano, amino, nitro, alquilo C1-3, alcoxi C1-3, alcanoil C1-3-oxi, alcanoilo C2-4, alcanoil C1-4-amino, alcoxi C1-4-carbonilo, alquil C1-4-tio, alquil C1-4-sulfinilo, alquil C1-4-sulfonilo, carbamoilo, N-alquil C1-4-carbamoilo, N, N-di(alquil C1-4)carbamoilo, aminosulfonilo, N-alquil C1-4-aminosulfonilo, N, N-di(alquil C1-4)aminosulfonilo, alquil C1-4-sulfonilamino, o un grupo R4X1, en el que X1 es un enlace directo, alcanoilo C2-4, CONR5R6, SO2NR7R8 o SO2R9 (en los que R5 y R7 son cada uno, independientemente, hidrógeno o alquilo C1-2, y R6, R8 y R9 son cada uno, independientemente, alquilo C1-4, y en el que R4 está enlazado a R6, R8 o R9);como una base libre o sales del mismo.

Description

Nuevos derivados de indol-2-ona.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a nuevos compuestos de fórmula I, como una base libre o sales de los mismos, a una composición farmacéutica que contiene dichos compuestos, y al uso de dichos compuestos en terapia. La presente invención se refiere además a procedimientos para la preparación de compuestos de fórmula I y a nuevos intermedios usados en su preparación.
Antecedentes de la invención
La glucógeno sintasa quinasa 3 (GSK3) es una serina/treonina proteína quinasa compuesta de dos isoformas (\alpha y \beta), que están codificadas por dos genes distintos pero son muy homólogas dentro del dominio catalítico. La GSK3 está muy expresada en el sistema nervioso central y periférico. La GSK3 fosforila varios sustratos, incluyendo tau, \beta-catenina, glucógeno sintasa, piruvato deshidrogenasa y el factor 2b de iniciación del alargamiento (elF2b). La insulina y los factores de crecimiento activan la proteína quinasa B, que fosforila GSK3 en el resto de serina 9, y lo inactiva.
Demencias por enfermedad de Alzheimer (AD) y taupatías
La AD se caracteriza por disminución cognitiva, disfunción colinérgica y muerte neuronal, enmarañamientos neurofibrilares y placas seniles que consisten en depósitos de \beta-amiloide. La secuencia de estos sucesos en la AD no está clara, pero se cree que están relacionados. La glucógeno sintasa quinasa 3\beta (GSK3\beta) o quinasa fosforilante de Tau (\tau) fosforila selectivamente, en las neuronas, la proteína \tau asociada a los microtúbulos, en sitios que están hiperfosforilados en los cerebros que padecen AD. La proteína \tau hiperfosforilada tiene una menor afinidad por los microtúbulos, y se acumula como filamentos helicoidales emparejados, que son los componentes principales que constituyen los enmarañamientos neurofibrilares y las hebras de neurópilos en los cerebros con AD. Esto da como resultado la despolimerización de los microtúbulos, lo que conduce a la degeneración de un axón comenzando distalmente y progresando hacia áreas más próximas, y a la distrofia neurítica. Los enmarañamientos neurofibrilares se encuentran consecuentemente en enfermedades tales como AD, esclerosis lateral amiotrófica, complejo de parkinsonismo-demencia de Gaum, degeneración corticobasal, demencia pugilística y trauma de cabeza, síndrome de Down, parkinsonismo postencefálico, parálisis supranuclear progresiva, enfermedad de Niemann-Pick y enfermedad de Pick. La adición de \beta-amiloide a cultivos hipocámpicos primarios da como resultado la hiperfosforilación de \tau y un estado similar a filamentos helicoidales emparejados vía la inducción de la actividad de GSK3\beta, seguido de la interrupción del transporte axónico y la muerte neuronal (Imahori y Uchida., J. Biochem 121:179-188, 1997). La GSK3\beta marca preferentemente enmarañamientos neurofibrilares, y se ha mostrado que es activa en neuronas antes del enmarañamiento en cerebros con AD. Los niveles de proteína de GSK3 también aumentan en un 50% en el tejido cerebral en pacientes con AD. Además, GSK3\beta fosforila la piruvato deshidrogenasa, una enzima clave en la ruta glucolítica, y evita la conversión de piruvato en acetil-Co-A (Ho-
shi et al., PNAS 93:2719-2723, 1996). La acetil-Co-A es crítica para la síntesis de acetilcolina, un neurotransmisor con funciones cognitivas. De este modo, la inhibición de GSK3\beta puede tener efectos beneficiosos en la progresión así como
en las carencias cognitivas asociadas con la enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades citadas anteriormente.
Enfermedades neurodegenerativas crónicas y agudas
Se ha mostrado que la activación, mediada por factores de crecimiento, de la ruta de PI3K/Akt desempeña un papel clave en la supervivencia neuronal La activación de esta ruta da como resultado la inhibición de GSK3\beta. Estudios recientes (Bhat et al., PNAS 97:11074-11079 (2000)) indican que la actividad de GSK3\beta está aumentada en modelos celulares y de animales de neurodegeneración tales como la isquemia cerebral o después de la privación de factores de crecimiento. Por ejemplo, la fosforilación del sitio activo aumentó en neuronas vulnerables a la apoptosis, un tipo de muerte celular que se piensa que ocurre habitualmente en enfermedades degenerativas crónicas y agudas tales como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la esclerosis lateral amiotrófica, la enfermedad de Huntington y la demencia por VIH, la apoplejía isquémica y el trauma de cabeza. El litio fue neuroprotector inhibiendo la apoptosis en células y en el cerebro a dosis que dieron como resultado la inhibición de GSK3\beta. De este modo, los inhibidores de GSK3\beta podrían ser útiles atenuando el desarrollo de enfermedades neurodegenerativas.
Los documentos WO-A-9742187 y WO-A-9914349 se refieren a compuestos que tienen un efecto inhibidor sobre VEGF y FGF, lo que es útil en el tratamiento de un número de enfermedades que incluyen cáncer y artritis reumatoide.
Trastornos bipolares (BD)
Los trastornos bipolares se caracterizan por episodios maníacos y episodios depresivos. Se ha usado litio para tratar BD basándose en sus efectos estabilizantes del estado de ánimo. La desventaja del litio es la estrecha ventana terapéutica y el peligro de sobredosificación, que puede conducir a intoxicación por litio. El reciente descubrimiento de que el litio inhibe GSK3 a concentraciones terapéuticas ha planteado la posibilidad de que esta enzima representa una diana clave de la acción del litio en el cerebro (Stambolic et al., Curr. Biol. 6:1664-1668, 1996; Klein y Melton; PNAS 93:8455-8459, 1996). Por lo tanto, la inhibición de GSK3\beta puede tener importancia terapéutica en el tratamiento de BD así como en pacientes con AD que tengan trastornos afectivos.
Esquizofrenia
La GSK3 está implicada en cascadas de transducción de señales de múltiples procesos celulares, particularmente durante el desarrollo neuronal. Kozlovsky et al (Am J Psychiatry 2000 May; 157(5):831-3) encontraron que los niveles de GSK3\beta eran un 41% menores en pacientes esquizofrénicos que en personas comparables. Este estudio indica que la esquizofrenia implica una patología del neurodesarrollo, y que la regulación anormal de GSK3 podría desempeñar un papel en la esquizofrenia. Además, se ha dado a conocer niveles reducidos de \beta-catenina en pacientes que muestran esquizofrenia (Cotter et al., Neuroreport 9:1379-1383 (1998)).
Diabetes
La insulina estimula la síntesis de glucógeno en los músculos esqueléticos vía la desfosforilación y de este modo la activación de la glucógeno sintasa. En condiciones de descanso, la GSK3 fosforila e inactiva la glucógeno sintasa vía la desfosforilación. La GSK3 también está sobreexpresada en músculos de pacientes con diabetes tipo II (Nikoulina et al., Diabetes 2000 Feb; 49(2):263-71). La inhibición de GSK3 aumenta la actividad de la glucógeno sintasa, disminuyendo de ese modo los niveles de glucosa mediante su conversión a glucógeno. Por lo tanto, la inhibición de GSK3 puede ser de importancia terapéutica en el tratamiento de diabetes de tipo I y de tipo II, y de la neuropatía diabética.
Pérdida del cabello
La GSK3 fosforila y degrada la \beta-catenina. La \beta-catenina es un efector de la ruta para la síntesis de queratonina. La estabilización de \beta-catenina puede conducir a aumentar el desarrollo del cabello. Los ratones que expresan una \beta-catenina estabilizada, mediante mutación de sitios fosforilados por GSK3, sufren un proceso que se asemeja a la morfogénesis del cabello de novo (Gat et al., Cell 1998 Nov 25; 95(5):605-14). Los nuevos folículos formaron glándulas sebáceas y papilas dérmicas, normalmente creadas sólo en embriogénesis. De este modo, la inhibición de GSK3 puede ofrecer tratamiento para la calvicie.
Anticonceptivos orales
Vijajaraghavan et al. (Biol Reprod 2000 Jun; 62(6):1647-54) dieron a conocer que GSK3 es elevada en esperma móvil frente al inmóvil. La inmunocitoquímica reveló que GSK3 está presente en el flagelo y en la porción anterior de la cabeza del esperma. Estos datos sugieren que GSK3 podría ser un elemento clave esencial en el inicio de la movilidad en el epidídimo y la regulación de la función del esperma maduro. Los inhibidores de GSK3 podrían ser útiles como anticonceptivos masculinos.
Descripción de la invención
El objeto de la presente invención es proporcionar compuestos que tienen un efecto inhibidor selectivo de GSK3, así como una buena biodisponibilidad.
En consecuencia, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I
1 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
\quad
Y es CH cuando P es un anillo aromático de 5 ó 6 miembros, saturado o insaturado, que contiene átomos seleccionados independientemente de C, N, O o S;
\quad
Y es N cuando P es un anillo aromático de 5 miembros o un anillo de 5 ó 6 miembros saturado o insaturado, que contiene átomos seleccionados independientemente de C, N, O o S;
\quad
R^{1} es hidrógeno;
\global\parskip0.950000\baselineskip
\quad
R^{2} es hidroxi, halógeno, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, ciano, amino, nitro, alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}, alcanoil C_{1-3}-oxi, alcanoilo C_{2-4}, alcanoil C_{1-4}-amino, alcoxi C_{1-4}-carbonilo, alquil C_{1-4}-tio, alquil C_{1-4}-sulfinilo, alquil C_{1-4}-sulfonilo, carbamoilo, N-alquil C_{1-4}-carbamoilo, N,N-di(alquil C_{1-4})carbamoilo, aminosulfonilo, N-alquil C_{1-4}-aminosulfonilo, N,N-di(alquil C_{1-4})aminosulfonilo, alquil C_{1-4}-sulfonilamino, o un grupo R^{4}X^{1},
\quad
en el que X^{1} es un enlace directo, alcanoilo C_{2-4}, CONR^{5}R^{6}, SO_{2}NR^{7}R^{8} o SO_{2}R^{9} (en los que R^{5} y R^{7} son cada uno, independientemente, hidrógeno o alquilo C_{1-2}, y R^{6}, R^{8} y R^{9} son cada uno, independientemente, alquilo C_{1-4}, y en el que R^{4} está enlazado a R^{6}, R^{8} o R^{9}); y alcoxi C_{1-3}, alcanoil C_{1-3}-oxi, trifluorometilo, ciano, amino, nitro y alcoxi C_{1-4}-carbonilo;
\quad
R^{3} es hidroxi, halógeno, nitro, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, alquilo C_{1-3}, ciano, amino o R^{10}X^{2},
\quad
en el que X^{2} es O, CH_{2}, S, SO, SO_{2}, NR^{11}CO, CONR^{12}, SO_{2}NR^{13}, NR^{14}SO_{2} o NR^{15} (en los que R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{14} y R^{15} son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{2-3}), o X^{2} es un enlace directo; y
\quad
R^{10} se selecciona de uno de los siguientes grupos:
1)
hidrógeno o alquilo C_{1-5}, que puede estar sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente hidroxi, fluoro y amino;
2)
alquilo C_{1-5}-X^{3}COR^{16} (en el que X^{3} es O o NR^{17} (en el que R^{17} es hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{2-3}), y R^{16} es alquilo C_{1-3}, NR^{18}R^{19} o OR^{20} (en los que R^{18}, R^{19} y R^{20} son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{2-3}));
3)
alquilo C_{1-5}-X^{4}R^{21} (en el que X^{4} es O, S, SO, SO_{2}, OCO, NR^{22}CO, CONR^{23}, SO_{2}NR^{24}, NR^{25}SO_{2} o NR^{26} (en los que R^{22}, R^{23}, R^{24}, R^{25} y R^{26} son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{2-3}), y R^{21} es hidrógeno, alquilo C_{1-3}, ciclopentilo, ciclohexilo o un grupo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros con uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N, grupo alquilo C_{1-3} el cual puede estar sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de oxo, hidroxi, halógeno y alcoxi C_{1-4}, y grupo heterocíclico el cual puede estar sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de oxo, hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4} y alcoxi C_{1-4});
4)
alquilo C_{1-5}-X^{5}-alquilo C_{1-5}-X^{6}R^{27} (en los que X^{5} y X^{6} son cada uno, independientemente, O, S, SO, SO_{2}, NR^{28}CO, CONR^{29}, SO_{2}NR^{30}, NR^{31}SO_{2} o NR^{32} (en los que R^{28}, R^{29}, R^{30}, R^{31} y R^{32} son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{2-3}) y R^{27} es hidrógeno o alquilo C_{1-3});
5)
alquilo C_{1-5}-R^{33} (en el que R^{33} es un grupo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros con uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N, grupo heterocíclico el cual puede estar sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de oxo, hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4} y alcoxi C_{1-4});
6)
alquenilo C_{2-5}-R^{33} (en el que R^{33} es como se define aquí anteriormente);
7)
alquinilo C_{2-5}-R^{33} (en el que R^{33} es como se define aquí anteriormente);
8)
R^{34} (en el que R^{34} es un grupo piridona, un grupo fenilo o un grupo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros con 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, grupos piridona, fenilo o heterocíclico los cuales pueden tener hasta 5 sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halógeno, amino, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4}, aminoalquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-amino, hidroxialcoxi C_{1-4}, carboxi, ciano, CONR^{35}R^{36} y NR^{37}COR^{38} (en los que R^{35}, R^{36}, R^{37} y R^{38} son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo C_{1-4} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{2-3}));
9)
alquilo C_{1-5}-R^{34} (en el que R^{34} es como se define aquí anteriormente);
10)
alquenilo C_{2-5}-R^{34} (en el que R^{34} es como se define aquí anteriormente);
11)
alquinilo C_{2-5}-R^{34} (en el que R^{34} es como se define aquí anteriormente);
12)
alquilo C_{1-5}-X^{7}R^{34} (en el que X^{7} es O, S, SO, SO_{2}, NR^{39}CO, CONR^{40}, SO_{2}NR^{41}, NR^{42}SO_{2} o NR^{43} (en los que R^{39}, R^{40}, R^{41}, R^{42} y R^{43} son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{2-3}), y R^{34} es como se define aquí anteriormente);
13)
alquenilo C_{2-5}-X^{8}R^{34} (en el que X^{8} es O, S, SO, SO_{2}, NR^{44}CO, CONR^{45}, SO_{2}NR^{46}, NR^{47}SO_{2} o NR^{48} (en los que R^{44}, R^{45}, R^{46}, R^{47} y R^{48} son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{2-3}), y R^{34} es como se define aquí anteriormente);
\global\parskip1.000000\baselineskip
14)
alquinilo C_{2-5}-X^{9}R^{34} (en el que X^{9} es O, S, SO, SO_{2}, NR^{49}CO, CONR^{50}, SO_{2}NR^{51}, NR^{52}SO_{2} o NR^{53} (en los que R^{49}, R^{50}, R^{51}, R^{52} y R^{53} son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{2-3}), y R^{34} es como se define aquí anteriormente); y
15)
alquilo C_{1-3}-X^{10}-alquilo C_{1-3}-R^{34} (en el que X^{10} es O, S, SO, SO_{2}, NR^{54}CO, ONR^{55}, SO_{2}NR^{56}, NR^{57}SO_{2} o NR^{58} (en los que R^{54}, R^{55}, R^{56}, R^{57} y R^{58} son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{2-3}) y R^{34} es como se define aquí anteriormente);
16)
R^{33} (en el que R^{33} es como se define aquí anteriormente); y
17)
alquilo C_{1-3}-X^{10}-alquilo C_{1-3}-R^{33} (en el que X^{10} y R^{33} son como se definen anteriormente));
\quad
n es 0, 1, 2, 3 ó 4;
\quad
m es 0, 1, 2, 3 ó 4;
como una base libre o sales del mismo.
Un aspecto de la invención se refiere a compuestos de formula I en la que R^{2} es alquilo C_{1-3}, halógeno, ciano, nitro, carbamoilo, N-alquil C_{1-4}-carbamoilo, aminosulfonilo, alcoxi C_{1-4}-carbonilo o un grupo R^{4}X^{1},
en el que X^{1} es CONR^{5}R^{6}, (en el que R^{5} es hidrógeno o alquilo C_{1-2}, y R^{6} es alquilo C_{1-4}, y
en el que R^{4} está enlazado a R^{6}); y
n es 0, 1 ó 2.
Otro aspecto de la invención proporciona compuestos de formula I en la que R^{3} es R^{10}X^{2},
en el que X^{2} es O; y
R^{10} se selecciona de uno de los siguientes grupos:
1)
hidrógeno o alquilo C_{1-5};
3)
alquilo C_{1-5}-X^{4}R^{21} (en el que X^{4} es O o NR^{26} (en los que R^{21} y R^{26} son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo C_{1-3}, ciclopentilo o ciclohexilo));
4)
alquil C_{1-5}-X^{5}-alquil C_{1-5}-X^{6}R^{27} (en el que X^{5} y X^{6} son O, y R^{27} es hidrógeno o alquilo C_{1-3});
5)
alquilo C_{1-5}-R^{33} (en el que R^{33} es un grupo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros con uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N);
9)
alquilo C_{1-5}-R^{34} (en el que R^{34} es un grupo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros con 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, grupo heterocíclico el cual puede tener hasta 5 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, amino, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4}, aminoalquilo C_{1-4}, alquilamino C_{1-4}, hidroxialcoxi C_{1-4}, carboxi, hidroxi, ciano, CONR^{35}R^{36} y NR^{37}COR^{38} (en los que R^{35}, R^{36}, R^{37} y R^{38} son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo C_{1-4} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{2-3}));
17)
alquilo C_{1-3}-X^{10}-alquilo C_{1-3}-R^{33} (en el que X^{10} es O, y R^{33} es un grupo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros con uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N);
m es 0, 1 ó 2.
\vskip1.000000\baselineskip
En otro aspecto de la invención, se proporcionan los siguientes compuestos:
3-[6-(2-Metoxietoxi)isoquinolin-1-il]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-carbonitrilo,
3-{6-[2-(2-Metoxietoxi)etoxi]isoquinolin-1-il}-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-carbonitrilo,
éster metílico del ácido 2-hidroxi-3-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il-1H-indol-5-carboxílico, y
éster metílico del ácido 2-hidroxi-3-(5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-4-il)-1H-indol-5-carboxílico;
\newpage
como una base libre o sales de los mismos, y
trifluoroacetato de 3-{6-[2-(2-metoxietoxi)etoxi]-isoquinolin-1-il}-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-carbonitrilo.
Se enumeran a continuación las definiciones de diversos términos usados en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones para describir la presente invención.
Para evitar dudas, se entiende que cuando en esta memoria descriptiva un grupo se califica como "aquí anteriormente definido" o "definido aquí anteriormente", dicho grupo engloba la primera definición natural y más amplia, así como cada una y todas las definiciones preferidas de ese grupo.
Para evitar dudas, se entiende que, en esta memoria descriptiva, "C_{1-5}" significa un grupo de carbonos que tiene 1, 2, 3, 4 ó 5 átomos de carbono.
En esta memoria descriptiva, excepto que se establezca de otro modo, el término "alquilo" incluye grupos alquilo tanto de cadena lineal como ramificada. Alquilo C_{1-5} puede ser metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, i-pentilo, t-pentilo, neopentilo. El término "alcoxi", como se usa aquí, excepto que se establezca de otro modo, incluye grupos "alquilo"O, en los que "alquilo" es como se define aquí anteriormente. Alcoxi C_{1-5} puede ser metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, i-butoxi, s-butoxi, t-butoxi, n-pentiloxi, i-pentiloxi, t-pentiloxi, neopentiloxi.
El término "alcanoilo", como se usa aquí, excepto que se establezca de otro modo, incluye formilo y grupos alquil-C=O, en los que "alquilo" es como se define aquí anteriormente, por ejemplo alcanoilo C_{2} es etanoilo y se refiere a CH_{3}C=O, alcanoilo C_{1} es formilo y se refiere a CHO. En esta memoria descriptiva, excepto que se establezca de otro modo, el término "alquenilo" incluye grupos alquenilo de cadena tanto lineal como ramificada, pero las referencias a grupos alquenilo individuales, tal como 2-butenilo, son específicas para la versión de cadena lineal solamente. Excepto que se establezca de otro modo, el término "alquenilo" se refiere ventajosamente a cadenas con 2 a 5 átomos de carbono, preferiblemente 3 a 4 átomos de carbono.
En esta memoria descriptiva, excepto que se establezca de otro modo, el término "alquinilo" incluye grupos alquinilo tanto de cadena lineal como ramificada, pero las referencias a grupos alquinilo individuales, tal como 2-butinilo, son específicas para la versión de cadena lineal solamente. Excepto que se establezca de otro modo, el término "alquinilo" se refiere ventajosamente a cadenas con 2 a 5 átomos de carbono, preferiblemente 3 a 4 átomos de carbono.
En esta memoria descriptiva, excepto que se establezca de otro modo, la expresión "anillo aromático de 5 ó 6 miembros, saturado o insaturado, que contiene átomos seleccionados independientemente de C, N, O o S" puede ser, pero no se limita a, furilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridilo, pirimidilo, pirrolilo, tiazolilo, tienilo, imidazolilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, morfolinilo, piperazinilo, piperidilo, piperidonilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, tiofenilo, tetrahidropiranilo, tiomorfolinilo, ciclohexilo o ciclopentilo.
En esta memoria descriptiva, excepto que se establezca de otro modo, la expresión "anillo aromático de 5 miembros o anillo de 5 ó 6 miembros saturado o insaturado que contiene átomos seleccionados independientemente de C, N, O o S" puede ser, pero no se limita a, furilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, morfolinilo, piperazinilo, piperidilo, piperidonilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, pirrolilo, tiazolilo, tiofenilo, tetrahidropiranilo o tiomorfolinilo.
En esta memoria descriptiva, excepto que se establezca de otro modo, la expresión "grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros con uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N, grupo heterocíclico el cual puede estar saturado o insaturado" incluye tanto anillos heteroaromáticos como anillos heterocíclicos que están saturados. Los ejemplos de tales grupos heterocíclicos incluyen, pero no se limitan a, furilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridilo, pirimidilo, pirrolilo, tiazolilo, tienilo, imidazolilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, morfolinilo, piperazinilo, piperidilo, piperidonilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, tetrahidropiranilo o tiomorfolinilo. En esta memoria descriptiva, excepto que se establezca de otro modo, la expresión "grupo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros con uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N" puede ser, pero no se limita a imidazolidinilo, morfolinilo, piperazinilo, piperidilo, piperidonilo, pirazolidinilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo o tiomorfolinilo.
En esta memoria descriptiva, excepto que se establezca de otro modo, la expresión "grupo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros con 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S" puede ser, pero no se limita a, furilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, triazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridilo, pirimidilo, pirrolilo, tiazolilo o tienilo.
En esta memoria descriptiva, excepto que se establezca de otro modo, la expresión "anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S" puede ser, pero no se limita a, furilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridilo, pirimidilo, pirrolilo, tiazolilo o tienilo.
En esta memoria descriptiva, excepto que se establezca de otro modo, el término halógeno puede ser flúor, cloro, bromo o yodo.
Para evitar cualquier duda, se entiende que cuando X^{2} es, por ejemplo, un grupo de fórmula NR^{11}CO, es el átomo de nitrógeno que lleva el grupo R^{11} el que está unido al anillo de quinazolina, y el grupo carbonilo (CO) está unido a R^{10}, mientras que, cuando X^{2} es, por ejemplo, un grupo de fórmula CONR^{12}, es el grupo carbonilo el que está unido al anillo de quinazolina, y el átomo de nitrógeno que lleva el grupo R^{12} está unido a R^{10}. Se aplica una convención similar a los otros dos grupos enlazantes X^{2} de átomos, tales como NR^{14}SO_{2} y SO_{2}NR^{13}. Cuando X^{2} es NR^{15}, es el átomo de nitrógeno que lleva el grupo R^{15} el que está enlazado al anillo de quinazolina y a R^{10}. Se aplica una convención análoga a otros grupos. Se entiende además que cuando X^{2} representa NR^{15} y R^{15} es alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{2-3}, es el resto alquilo C_{2-3} el que está enlazado al átomo de nitrógeno de X^{2}, y se aplica una convención análoga a otros grupos.
Para evitar cualquier duda, se entiende que en un compuesto de fórmula I, cuando R^{10} es, por ejemplo, un grupo de fórmula alquilo C_{1-5}-X^{10}-alquilo C_{1-5}-R^{34}, el resto alquilo C_{1-5} terminal es el que está enlazado a X^{10}; de forma similar, cuando R^{10} es, por ejemplo, un grupo de fórmula alquenilo C_{2-5}-R^{34}, el resto alquenilo C_{2-5} es el que está enlazado a X^{2}, y se aplica una convención análoga a los otros grupos.
Para evitar cualquier duda, se entiende que cuando R^{34} tiene un sustituyente aminoalquílico C_{1-4}, el resto alquilo C_{1-4} es el que está unido a R^{34}, mientras que cuando R^{34} tiene un sustituyente alquil C_{1-4}-amino, el resto amino es el que está unido a R^{39}, y se aplica una convención análoga a otros grupos.
Para evitar cualquier duda, cuando X^{1} es alcanoilo C_{2-4}, el resto carbonilo es el que está enlazado al grupo oxindólico heteroaromático, y el resto alquilo es el que está enlazado a R^{4}, y se aplica una convención análoga a otros grupos.
La presente invención se refiere al uso de compuestos de fórmula I como se define aquí anteriormente, así como a sus sales. Las sales para uso en composiciones farmacéuticas serán sales farmacéuticamente aceptables, pero pueden ser útiles otras sales en la producción de los compuestos de fórmula I. Se pueden emplear tanto ácidos orgánicos como inorgánicos para formar las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables no tóxicas de los compuestos de esta invención. Además, una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de los compuestos de la invención es una sal de metal alcalino, una sal de metal alcalino-térreo o una sal con una base orgánica.
Algunos compuestos de fórmula I pueden tener centros quirales y/o centros isómeros geométricos (isómeros E y Z), y se entiende que la invención engloba todos los citados isómeros ópticos, diastereoisómeros e isómeros geométricos que posean actividad inhibidora de GSK3.
Se entiende que la presente invención también se refiere a cualesquiera y a todas las formas tautómeras de los compuestos de fórmula I.
Métodos de preparación
La presente invención también se refiere a procedimientos para preparar los compuestos de fórmula I. A lo largo de la siguiente descripción de tales procedimientos se entenderá que, cuando sea apropiado, se añadirán, y se eliminarán subsiguientemente, grupos protectores adecuados a los diversos agentes reaccionantes e intermedios, de manera que se entenderá fácilmente por la persona experta en la técnica de síntesis orgánica. Los procedimientos convencionales para usar tales grupos protectores, así como los ejemplos de grupos protectores adecuados, se describen, por ejemplo, en "Protective Groups in Organic Synthesis" T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, Nueva York, 1999.
Métodos de preparación de intermedios
2
(i) La alquilación de un compuesto de fórmula II con un reactivo alquilante adecuado, por ejemplo R^{10}-L^{1}, en el que R^{10} se define como antes, y L^{1} es un grupo saliente tal como halógeno, por ejemplo bromo, cloro o un grupo alcano- o arenosulfoniloxi, por ejemplo un grupo p-toluenosulfoniloxi, para formar un compuesto de fórmula III, se puede llevar a cabo en un disolvente adecuado, tal como N,N-dimetilformamida, cloruro de metileno o acetonitrilo, en presencia de una base adecuada, tal como carbonato de potasio o trietilamina, y la reacción puede transcurrir a una temperatura entre +20ºC y +130ºC.
3
(ii) La reacción de un compuesto de fórmula III con ácido malónico, para formar un compuesto de fórmula IV, se puede llevar a cabo en un disolvente adecuado, tal como piridina o colidina, en presencia de una base adecuada tal como piperidina o morfolina, y la reacción puede transcurrir a una temperatura entre +20ºC y +130ºC, seguido del tratamiento con un ácido adecuado, tal como ácido clorhídrico o ácido sulfúrico.
4
(iii) La ciclación de un compuesto de fórmula IV a un compuesto de fórmula V se puede llevar a cabo:
(a)
convirtiendo la función de ácido en un compuesto de fórmula IV en el cloruro de ácido correspondiente usando un reactivo clorante apropiado, tal como cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo, seguido del tratamiento con una azida adecuada, por ejemplo azida sódica, en un disolvente adecuado tal como dioxano, tetrahidrofurano, agua, o sus mezclas, para formar la acilazida, seguido de
b)
la ciclación del compuesto de acilazida en el compuesto de fórmula V en un disolvente adecuado, tal como éter difenílico, a una temperatura de reacción entre +150ºC y +260ºC.
5
(iv) La conversión de un compuesto de fórmula V en un compuesto de fórmula VI en la que L^{2} es un grupo saliente adecuado, tal como un halógeno, por ejemplo cloro o bromo, se puede llevar a cabo con un reactivo halogenante adecuado, tal como cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo, tricloruro fosfórico o tribromuro de aluminio, en un disolvente adecuado tal como cloruro de metileno, cloroformo, tolueno, o usando el reactivo halogenante puro.
Métodos de preparación de productos finales
Otro objeto de la invención es un procedimiento para la preparación de compuesto de fórmula general I y sus sales, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula VI, en la que L^{2} es un grupo saliente y en la que P, Y, R^{3} y n son como se definen en la fórmula general I, con un compuesto de fórmula VII, en la que R^{1}, R^{2} y m son como se definen en la fórmula general I,
6 
\vskip1.000000\baselineskip
La reacción del procedimiento se puede llevar a cabo en un disolvente apropiado tal como un éter, por ejemplo tetrahidrofurano o 1,4-dioxano, un disolvente de hidrocarburo aromático tal como tolueno, o un disolvente aprótico dipolar tal como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidin-2-ona o dimetilsulfóxido, y la reacción se efectúa convenientemente a una temperatura en el intervalo de +10 hasta +150ºC, preferiblemente en el intervalo de +20 hasta +90ºC. La reacción se efectúa ventajosamente en presencia de una base. Tal base se puede escoger del grupo de bases de aminas orgánicas, tales como piridina, 2,6-lutidina, colidina, 4-dimetilaminopiridina, trietilamina, morfolina, N-metilmorfolina o diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, tetrametilguanidina, o un carbonato o hidróxido de metal alcalino o de metal alcalino-térreo, tal como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de calcio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio. Como alternativa, tal base puede ser un hidruro de metal alcalino, tal como hidruro de sodio, o un amiduro de metal alcalino o de metal alcalino-térreo, tal como amiduro de sodio, bis(trimetilsilil)amiduro de sodio, amiduro de potasio o bis(trimetilsilil)amiduro de potasio. Cuando se desee obtener la sal de ácidos, se puede tratar la base libre con un ácido usando un procedimiento convencional.
Intermedios
La presente invención se refiere además a nuevos intermedios y al uso de estos intermedios en la preparación de compuestos de fórmula I como se define aquí anteriormente.
En un aspecto de la invención, el intermedio es un compuesto de fórmula VI
7
en la que:
L^{2} es halógeno;
R^{10} se selecciona de uno de los siguientes grupos:
1)
hidrógeno o alquilo C_{1-5}, que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de hidroxi, fluoro y amino;
2)
alquilo C_{1-5}-X^{3}COR^{16} (en el que X^{3} es O o NR^{17} (en el que R^{17} es hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{2-3}), y R^{16} es alquilo C_{1-3}, NR^{18}R^{19} o OR^{20} (en los que R^{18}, R^{19} y R^{20} son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{2-3}));
3)
alquilo C_{1-5}-X^{4}R^{21} (en el que X^{4} es O, S, SO, SO_{2}, OCO, NR^{22}CO, CONR^{23}, SO_{2}NR^{24}, NR^{25}SO_{2} o NR^{26} (en los que R^{22}, R^{23}, R^{24}, R^{25} y R^{26} son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{2-3}), y R^{21} es hidrógeno, alquilo C_{1-3}, ciclopentilo, ciclohexilo o un grupo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros con uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N, grupo alquilo C_{1-3} el cual puede estar sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de oxo, hidroxi, halógeno y alcoxi C_{1-4}, y grupo heterocíclico el cual puede estar sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de oxo, hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4} y alcoxi C_{1-4});
4)
alquilo C_{1-5}-X^{5}-alquilo C_{1-5}-X^{6}R^{27} (en el que X^{5} y X^{6} son cada uno, independientemente, O, S, SO, SO_{2}, NR^{28}CO, CONR^{29}, SO_{2}NR^{30}, NR^{31}SO_{2} o NR^{32} (en los que R^{28}, R^{29}, R^{30}, R^{31} y R^{32} son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{2-3}), y R^{27} es hidrógeno o alquilo C_{1-3});
5)
alquilo C_{1-5}-R^{33} (en el que R^{33} es un grupo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros con uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N, grupo heterocíclico el cual puede estar sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de oxo, hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4} y alcoxi C_{1-4});
6)
alquenilo C_{2-5}-R^{33} (en el que R^{33} es como se define aquí anteriormente);
7)
alquinilo C_{2-5}-R^{33} (en el que R^{33} es como se define aquí anteriormente);
8)
R^{34} (en el que R^{34} es un grupo piridona, un grupo fenilo o un grupo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros con 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, grupos piridona, fenilo o heterocíclico los cuales pueden tener hasta 5 sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halógeno, amino, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4}, aminoalquilo C_{1-4}, alquilamino C_{1-4}, hidroxialcoxi C_{1-4}, carboxi, ciano, CONR^{35}R^{36} y NR^{37}COR^{38} (en los que R^{35}, R^{36}, R^{37} y R^{38} son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo C_{1-4} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{2-3}));
9)
alquilo C_{1-5}-R^{34} (en el que R^{34} es tal como se define anteriormente);
10)
alquenilo C_{2-5}-R^{34} (en el que R^{34} es como se define aquí anteriormente);
11)
alquinilo C_{2-5}-R^{34} (en el que R^{34} es como se define aquí anteriormente);
12)
alquilo C_{1-5}-X^{7}R^{34} (en el que X^{7} es O, S, SO, SO_{2}, NR^{39}CO, CONR^{40}, SO_{2}NR^{41}, NR^{42}SO_{2} o NR^{43} (en los que R^{39}, R^{40}, R^{41}, R^{42} y R^{43} son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{2-3}), y R^{34} es como se define aquí anteriormente);
13)
alquenilo C_{2-5}-X^{8}R^{34} (en el que X^{8} es O, S, SO, SO_{2}, NR^{44}CO, CONR^{45}, SO_{2}NR^{46}, NR^{47}SO_{2} o NR^{48} (en los que R^{44}, R^{45}, R^{46}, R^{47} y R^{48} son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{2-3}), y R^{34} es como se define aquí anteriormente);
14)
alquinilo C_{2-5}-X^{9}R^{34} (en el que X^{9} es O, S, SO, SO_{2}, NR^{49}CO, CONR^{50}, SO_{2}NR^{51}, NR^{52}SO_{2} o NR^{53} (en los que R^{49}, R^{50}, R^{51}, R^{52} y R^{53} son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{2-3}), y R^{34} es como se define aquí anteriormente); y
15)
alquilo C_{1-3}-X^{10}-alquilo C_{1-3}-R^{34} (en el que X^{10} es O, S, SO, SO_{2}, NR^{54}CO, ONR^{55}, SO_{2}NR^{56}, NR^{57}SO_{2} o NR^{58} (en los que R^{54}, R^{55}, R^{56}, R^{57} y R^{58} son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{2-3}), y R^{34} es como se define aquí anteriormente);
16)
R^{33} (en el que R^{33} es como se define aquí anteriormente); y
17)
alquilo C_{1-3}-X^{10}-alquilo C_{1-3}-R^{33} (en el que X^{10} y R^{33} son como se definen anteriormente).
En otro aspecto de la invención, el intermedio es un compuesto de fórmula VI
8
en la que:
L^{2} es halógeno;
R^{10} se selecciona de uno de los siguientes grupos:
1)
hidrógeno o alquilo C_{1-5};
3)
alquilo C_{1-5}-X^{4}R^{21} (en el que X^{4} es O o NR^{26} (en los que R^{21} y R^{26} son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo C_{1-3}, ciclopentilo o ciclohexilo));
4)
alquilo C_{1-5}-X^{5}-alquilo C_{1-5}-X^{6}R^{27} (en el que X^{5} y X^{6} son O, y R^{27} es hidrógeno o alquilo C_{1-3});
5)
alquilo C_{1-5}-R^{33} (en el que R^{33} es un grupo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros con uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N);
9)
alquilo C_{1-5}-R^{34} (en el que R^{34} es un grupo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros con 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, grupo heterocíclico el cual puede tener hasta 5 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, amino, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4}, aminoalquilo C_{1-4}, alquilamino C_{1-4}, hidroxialcoxi C_{1-4}, carboxi, hidroxi, ciano, CONR^{35}R^{36} y NR^{37}COR^{38} (en los que R^{35}, R^{36}, R^{37} y R^{38} son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo C_{1-4} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{2-3}));
17)
alquilo C_{1-3}-X^{10}-alquilo C_{1-3}-R^{33} (en el que X^{10} es O, y R^{33} es un grupo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros con uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N).
Ejemplos
La invención se ilustrará ahora en los siguientes Ejemplos no limitantes.
Ejemplo 1 6-(2-Metoxietoxi)isoquinolin-1-ol
A 3-(2-metoxietoxi)benzaldehído (7,35 g, 40,6 mmoles) y piridina (65 ml) se añadieron ácido malónico (8,5 g, 81,7 mmoles) y piperidina (4 ml, 40,6 mmoles). La disolución amarilla resultante se calentó a 80ºC en una atmósfera de nitrógeno. Se desprendió gas a medida que transcurría la reacción. Después de 2,5 h, la reacción se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente, y se continuó la agitación durante toda la noche. La disolución de la reacción se concentró a vacío para dar un aceite. El aceite se agitó con hielo y se trituró mediante adición lenta de ácido clorhídrico (12 M, 13 ml). El precipitado amarillo resultante se filtró y se lavó con ácido clorhídrico acuoso (2 M, 3 x 20 ml). El sólido amarillo pálido obtenido se secó a vacío para dar 8,7 g. El sólido (8,7 g, 39,2 mmoles) se disolvió en cloruro de tionilo (70 ml) y N,N-dimetilformamida (5 ml), y se puso a reflujo en una atmósfera de nitrógeno toda la noche. Después de 16 h, la disolución de la reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, y se concentró a vacío. El residuo se recogió en dioxano (15 ml), y la disolución resultante se añadió gota a gota a una disolución agitada de azida sódica (7,6 g, 118 mmoles) en dioxano/agua (26 ml, 1:1) a 5ºC. La suspensión obtenida se agitó durante 50 minutos a 3ºC, y se añadió acetato de etilo (100 ml). Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 75 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (20 ml) y con salmuera (30 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio y se filtraron. Se añadió éter difenílico (30 ml), y el acetato de etilo se eliminó a vacío. La disolución de acilazida en éter difenílico se añadió durante 15 minutos a éter difenílico (70 ml) a 215ºC. La disolución de la reacción se puso a reflujo 2,5 h, y después se agitó a temperatura ambiente toda la noche. Se añadió éter dietílico (100 ml) a la disolución de la reacción, y el precipitado formado se separó por filtración y se lavó con éter dietílico. El precipitado se recogió en metanol/diclorometano, se adsorbió sobre gel de sílice (30 g), y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gradiente: diclorometano:metanol; 98:2 \rightarrow 95:5). Las fracciones que contienen el producto se combinaron y se concentraron para dar un sólido. El sólido se trituró con éter dietílico, se filtró y se secó a vacío para dar 3,15 g (rendimiento 37%) del compuesto del título. MS m/z 200 (M^{+}+1).
Ejemplo 2 1-Cloro-6-(2-metoxietoxi)isoquinolina
Se añadió tricloruro de fósforo (70 ml) a 6-(2-metoxietoxi)isoquinolin-1-ol (3,15 g, 14,4 mmoles) en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se calentó a reflujo dando una disolución marrón casi opaca. Después de 2 h a reflujo, la disolución se concentró a vacío hasta que quedaron 20 ml, y se vertió sobre agua con hielo (100 ml). El pH de la mezcla resultante se ajustó a 6,5 con la adición de carbonato potásico sólido, y se extrajo con diclorometano (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (50 ml) y con salmuera (50 ml), y se concentraron a vacío. El sólido bronceado resultante se recogió en diclorometano, se adsorbió sobre gel de sílice y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gradiente: hexano/acetato de etilo, 60:40 \rightarrow 40:60) para dar, después de secar a vacío, 2,73 g (rendimiento 80%) del compuesto del título como un sólido amarillo pálido. MS (AP+), 238 (100, M^{+}+1), 202 (33), 179 (33).
Ejemplo 3 3-[6-(2-Metoxietoxi)isoquinolin-1-il]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-carbonitrilo
Se añadió N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina (764 ml, 5,06 mmoles) a una disolución de 5-cianooxindol (400 mg, 2,53 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro en una atmósfera de nitrógeno. La disolución se enfrió hasta -71ºC, y se añadió lentamente diisopropilamiduro de litio (3,87 ml, 5,06 mmoles, 1,5 M en ciclohexano), dando como resultado una disolución amarillo fuerte. Se añadió una disolución de 1-cloro-6-(2-metoxietoxi)isoquinolina (661 mg, 2,78 mmoles) en tetrahidrofurano (20 ml), y la disolución de la reacción se agitó durante 30 minutos a -7,5ºC, y durante 30 minutos a temperatura ambiente. La disolución de la reacción se puso entonces a reflujo. Después de 7,5 h, la disolución de la reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, y se añadió una disolución acuosa de cloruro de amonio. La disolución naranja resultante se concentró a vacío. Se añadió diclorometano, y el precipitado rojo-naranja formado se separó por filtración. Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (50 ml) y con salmuera (50 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El sólido naranja obtenido se combinó con el precipitado rojo-naranja, y se mezcló con metanol/diclorometano. El precipitado se lavó con metanol. El licor madre se adsorbió sobre gel de sílice, y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gradiente: diclorometano/metanol, 99:1 \rightarrow 97:3), para dar 30 mg de producto. El producto de la cromatografía ultrarrápida se combinó con el precipitado, y el sólido se trituró con éter dietílico y se secó a vacío para dar 463 mg (rendimiento 51%) del compuesto del título como un sólido naranja: p.f. 214-219ºC. MS (AP+) m/z 360 (M^{+}+1).
Ejemplo 4 3-[2-(2-Metoxietoxi)etoxi]benzaldehído
A una disolución de 3-hidroxibenzaldehído (5,0 g, 41 mmoles) en N,N-dimetilformamida (100 ml) se añadió bromo-2-(2-metoxietoxi)etano (6,0 ml, 45 mmoles) seguido de la adición de carbonato potásico sólido (17 g, 122 mmoles). La suspensión resultante se calentó en nitrógeno a 57ºC durante 19 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, y se filtró. La torta del filtro se lavó con metanol, y el filtrado se redujo a vacío hasta \sim50 ml y se vertió en agua (200 ml). La disolución se acidificó hasta pH \sim4 con ácido clorhídrico (1 M), y se extrajo con acetato de etilo (3 x 150 ml). La capa orgánica combinada se lavó con sulfato de cobre acuoso (75 ml), con agua (100 ml) y con salmuera (100 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío hasta un aceite viscoso. El aceite se secó a vacío para dar 9,3 g (rendimiento 99%) del compuesto del título como un aceite bronceado.
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d6, TFA-d) \delta 9,98 (s, 1H), 7,51 (m, 2H), 7,44 (s, 1H), 7,30 (m, 1H), 4,18 (t J = 5Hz, 2H), 3,76 (t, J = 5Hz, 2H), 3,60 (t, J = 5Hz, 2H), 3,46 (t, J = 5Hz, 2H), 3,25 (s, 3H).
Ejemplo 5 Ácido 3-{3-[2-(2-metoxietoxi)etoxi]fenil}acrílico
A una disolución de 3-[2-(2-metoxietoxi)etoxi]-benzaldehído (9,18 g, 40,9 mmoles) en piridina (70 ml), en nitrógeno, se añadió ácido malónico (8,69 g, 81,9 mmoles) seguido de piperidina (4,13 ml, 40,9 mmoles). La disolución de la reacción se agitó durante 3 h a 85ºC, y se dejó agitar toda la noche a temperatura ambiente. La disolución de la reacción se concentró hasta un aceite, y se dejó a alto vacío toda la noche, para eliminar la piridina que queda. Al aceite se añadió hielo (120 g) y se añadió, con agitación vigorosa, ácido clorhídrico concentrado (13 ml). La mezcla se extrajo con cloruro de metileno (3 x 65 ml), y la capa orgánica combinada se lavó con agua (60 ml) y con salmuera (60 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío. El aceite resultante se secó a alto vacío para dar 10,8 g (rendimiento 99%) del compuesto del título. RMN ^{1}H (300MHz, DMSO-d6) \delta 12,28 (br s, 1H), 7,56 (d, J = 16Hz, 1H), 7,28 (m, 3H), 6,99 (dd, J = 8Hz, J = 2Hz, 1H), 6,56 (d, J = 16Hz, 1H), 4,14 (t, J = 5Hz, 2H), 3,75 (t, J = 5Hz, 2H), 3,60 (t, J = 5Hz, 2H), 3,36 (t, J = 5Hz, 2H), 3,25 (s, 3H).
Ejemplo 6 6-[2-(2-Metoxietoxi)etoxi]-2H-isoquinolin-1-ona
A ácido 3-{3-[2-(2-metoxietoxi)etoxi]fenil}acrílico (10,7 g, 40,4 mmoles) se añadió cloruro de tionilo (60 ml) y N,N-dimetilformamida (5 ml), y la disolución de la reacción se puso a reflujo en una atmósfera de nitrógeno durante 15 h. La disolución de la reacción se secó, se concentró, y el aceite resultante se recogió en 1,4-dioxano (25 ml) y se añadió gota a gota durante 15 minutos a una disolución de azida sódica (7,87 g, 121 mmoles) en agua/dioxano (28 ml, 1:1) a 0ºC. La suspensión se agitó 30 minutos a 0ºC, después de lo cual el precipitado se separó por filtración y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se extrajo con acetato de etilo (3 x 150 ml), y la capa orgánica combinada se lavó con agua (75 ml) y con salmuera (75 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. El volumen de la disolución que contiene la azida se redujo a vacío, se añadió éter difenílico (20 ml), y el acetato de etilo que queda se eliminó a vacío. La disolución de la azida en éter difenílico se añadió gota a gota durante 20 minutos a éter difenílico caliente (65 ml, 230ºC), y la disolución obtenida se calentó 2 h a reflujo (\sim260ºC) y después se dejó agitar a temperatura ambiente toda la noche. Se añadió hexano a la disolución de la reacción, y el producto precipitó como un aceite negro. El aceite se preabsorbió sobre gel de sílice y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gradiente de disolvente: metanol/cloruro de metileno, 2:98 \rightarrow 4:96) dando, tras la concentración y el secado de las fracciones apropiadas, 3,4 g (rendimiento 32%) del compuesto del título como un sólido amarillo. MS (AP+) m/z 264 (M^{+}+1).
Ejemplo 7 1-Cloro-6-[2-(2-metoxietoxi)etoxi]isoquinolina
Se agitaron tricloruro de fósforo (60 ml) y 6-[2-(2-metoxietoxi)etoxi]-2H-isoquinolin-1-ona (3,38 g, 14,3 mmoles) a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 2 h. La disolución de la reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se concentró a vacío hasta que quedaron 10 ml. El aceite obtenido se vertió sobre agua con hielo (80 ml) y se agitó durante 1 h. La mezcla se neutralizó con adición de carbonato potásico sólido, y se extrajo con cloruro de metileno (3 x 80 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (50 ml) y con salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El aceite obtenido se preabsorbió sobre gel de sílice y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gradiente: hexano/acetato de etilo, 6:4 \rightarrow 4:6). Las fracciones apropiadas se reunieron, se concentraron y se secaron para dar 1,24 g (rendimiento 30%) del compuesto del título como un sólido ceroso. MS (AP+) m/z 282 (M+1).
Ejemplo 8 Trifluoroacetato de 3-{6-[2-(2-metoxietoxi)etoxil]-isoquinolin-1-il}-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-carbonitrilo
Se añadió lentamente, vía una cánula, una suspensión de hidruro de sodio (92 mg, 3,55 mmoles, 95% de polvo) en tetrahidrofurano (10 ml) a una disolución de 2-oxo-5-indolincarbonitrilo (292 mg, 1,85 mmoles) en tetrahidrofurano/N-metilpirrolidinona (15 ml, 2:1) en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 25 minutos. Se añadió una disolución de cloro-6-[2-(2-metoxietoxi)etoxi]isoquinolina (400 mg, 1,42 mmoles) en tetrahidrofurano (10 ml), y la disolución de la reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La reacción se paralizó mediante adición lenta de ácido clorhídrico (1 M), y se concentró a vacío, hasta una suspensión. La suspensión se diluyó con acetonitrilo (5 ml) y se purificó mediante RP-HPLC preparativa (columna C18 de 2'', gradiente: acetonitrilo/agua; 20:80 \rightarrow 0:100 + 0,1% de TFA). Las fracciones apropiadas se reunieron y se liofilizaron dando 193 mg (rendimiento 27%) del compuesto del título como la sal de trifluoroacetato naranja. MS (AP+) m/z 404 (M+1).
Ejemplo 9 Éster metílico del ácido 2-hidroxi-3-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il-1H-indol-5-carboxílico
Se agitaron durante 5 minutos a temperatura ambiente terc-butóxido de sodio (40,3 mg, 0,42 mmoles) y 2-oxo-5-indolincarboxilato de metilo (17,6 mg, 0,092 mmoles) en N-metilpirrolidinona (1 ml), en atmósfera de nitrógeno. Se añadió una disolución de 4-clorotieno[2,3-d]pirimidina (0,1 ml, 0,84 M, que corresponde a 14,3 mg, 0,084 mmoles) en N-metilpirrolidinona, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua (20 ml) y se acidificó con ácido clorhídrico (1 M), y se extrajo con acetato de etilo (2 x 15 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó con sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El producto bruto se trituró con cloruro de metileno para dar 10 mg (rendimiento 36%) del compuesto del título como un sólido de color bronce. MS (AP-) m/z 324 (M-1).
Ejemplo 10 Éster metílico del ácido 2-hidroxi-3-(5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-4-il)-1H-indol-5-carboxílico
El compuesto del título se sintetizó según el procedimiento descrito para el Ejemplo 9, usando terc-butóxido de sodio (48 mg, 0,5 mmoles), 2-oxo-5-indolincarboxilato de metilo (21 mg, 0,11 mmoles) y una disolución de 4-cloro-5,6,7,8-tetrahidroquinazolina (0,1 ml, 1 M en N-metilpirrolidinona, que corresponde a 17 mg, 0,1 mmoles; descrito en: Budesinsky Z., Roubinek F. Collect. Czech. Chem. Commun., 1964, 29, 2341). El aceite bruto se purificó en una columna SCX preenjuagada con metanol, usando como disolventes de elución acetato de etilo, cloruro de metileno, cloruro de metileno/metanol 1:1, y metanol/amoníaco (2 M, ac.).
El producto se trituró con éter dietílico y se secó a alto vacío para dar 7 mg (rendimiento 22%) del compuesto del título como un sólido. MS (AP+) m/z 324,1 (M+1).
Composiciones farmacéuticas
Según un aspecto de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I, como una base libre o sus sales, para uso en la prevención y/o tratamiento de enfermedades relacionadas con la demencia, de la enfermedad de Alzheimer y de otras patologías enumeradas más abajo.
La composición puede estar en una forma adecuada para la administración oral, por ejemplo como un comprimido, pastilla, jarabe, polvo, gránulo o cápsula, para inyección parenteral (incluyendo la intravenosa, subcutánea, intramuscular, intravascular o mediante infusión) como una disolución estéril, suspensión o emulsión, para administración tópica como un ungüento, parche o crema, o para administración rectal como un supositorio.
En general, las composiciones anteriores se pueden preparar de manera convencional usando vehículos o diluyentes farmacéuticos. Las dosis diarias adecuadas de los compuestos de fórmula I en el tratamiento de un mamífero, incluyendo el hombre, son aproximadamente 0,01 a 250 mg/kg de peso corporal en la administración peroral, y alrededor de 0,001 a 250 mg/kg de peso corporal en la administración parenteral. La dosis diaria típica de los ingredientes activos varía dentro de un amplio intervalo, y dependerá de diversos factores tales como la indicación pertinente, la vía de administración, la edad, el peso y el sexo del paciente, y se puede determinar por un médico.
Uso médico
Sorprendentemente, se ha encontrado que los compuestos definidos en la presente invención, como una base libre o sus sales, son útiles en terapia. Los compuestos de la presente invención son muy adecuados para inhibir la glucógeno sintasa quinasa 3 (GSK3). En consecuencia, es de esperar que los compuestos de la presente invención sean útiles en la prevención y/o tratamiento de patologías asociadas con la actividad de glucógeno sintasa quinasa 3, es decir, los compuestos se pueden usar para producir un efecto inhibidor de GSK3 en mamíferos, incluyendo el hombre, que necesiten tal prevención y/o tratamiento.
La GSK3 está muy expresada en el sistema nervioso central y periférico, y en otros tejidos. De este modo, se espera que los compuestos de la invención son muy adecuados para la prevención y/o tratamiento de patologías asociadas con glucógeno sintasa quinasa 3 en el sistema nervioso central y periférico. En particular, se espera que los compuestos de la invención sean adecuados en la fabricación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de enfermedades relacionadas con la demencia y de la enfermedad de Alzheimer.
Las enfermedades relacionadas con la demencia se seleccionan del grupo que consiste en demencia frontotemporal de tipo Parkinson, complejo de demencia parkinsoniana de Guam, demencia por VIH, enfermedades con patologías de enmarañamiento neurofibrilar asociadas, estados predementes, demencia vascular, demencia con cuerpos de Lewy, demencia frontotemporal y demencia pugilística. También se espera que los compuestos de la invención sean adecuados en la fabricación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de la esclerosis lateral amiotrófica, la degeneración corticobasal, el síndrome de Down, la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Parkinson, el parkinsonismo postencefálico, la parálisis supranuclear progresiva, la enfermedad de Pick, la enfermedad de Niemann-Pick, la apoplejía, el trauma de cabeza y otras enfermedades neurodegenera tivas crónicas, la enfermedad bipolar, trastornos afectivos, depresión, esquizofrenia, trastornos cognitivos, pérdida de cabello y medicación anticonceptiva.
Se espera además que los compuestos de la invención sean adecuados en la fabricación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de la alteración cognitiva leve, la pérdida de memoria asociada con la edad, la disminución cognitiva relacionada con la edad, la alteración cognitiva sin demencia, la disminución cognitiva leve, la disminución neurocognitiva leve, la falta de memoria al final de la vida, la alteración de la memoria y la alteración cognitiva, y la alopecia androgenética.
En el contexto de la presente memoria descriptiva, el término "terapia" también incluye "la prevención", excepto que existan indicaciones específicas de lo contrario. Los términos "terapéutico" y "terapéuticamente" se deben de interpretar en consecuencia.
La invención también proporciona un método de prevención y/o tratamiento de enfermedades relacionadas con la demencia, de la enfermedad de Alzheimer y de patologías asociadas con glucógeno sintasa quinasa 3, y de otras patologías enumeradas anteriormente, que comprende administrar a un mamífero, incluyendo el hombre, que necesite tal prevención y/o tratamiento, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I, como se define aquí anteriormente.
Uso no médico
Además de su uso en medicina terapéutica, los compuestos de fórmula I, como base libre o como sus sales, también son útiles como herramientas farmacológicas en el desarrollo y estandarización de sistemas de ensayo in vitro e in vivo para la evaluación de los efectos de inhibidores de la actividad relacionada con GSK3 en animales de laboratorio, tales como gatos, perros, conejos, monos, ratas y ratones, como parte de la investigación de nuevos agentes terapéuticos.
Farmacología Determinación de la competición de ATP en el ensayo de GSK3\beta de proximidad de centelleo Ensayo de proximidad de centelleo de GSK3\beta
Los experimentos de competición se llevaron a cabo por duplicado con 10 concentraciones diferentes de los inhibidores en placas de microtitulación de fondo claro (Wallac, Finlandia). Se añadió un sustrato de péptido biotinilado, Biotina-Ala-Ala-Glu-Glu-Leu-Asp-Ser-Arg-Ala-Gly-Ser(PO_{3}H_{2})-Pro-Gln-Leu (AstraZeneca, Lund), a una concentración final de 1 \muM en un tampón de ensayo que contiene 1 mU de GSK3\beta humana recombinante (Dundee University, UK), 12 mM de ácido morfolinopropanosulfónico (MOPS), pH 7,0, 0,3 mM de EDTA, 0,01% de \beta-mercaptoetanol, 0,004% de Brij 35 (un detergente natural), 0,5% de glicerina y 0,5 \mug de BSA/25 \mul. La reacción se inició mediante adición de 0,04 \muCi [\gamma-^{33}P]ATP (Amersham, UK) y ATP no marcado, a una concentración final de 1 \muM y en un volumen de ensayo de 25 \mul. Tras la incubación durante 20 minutos a temperatura ambiente, cada reacción se terminó mediante adición de 25 \mul de disolución de parada que contiene 5 mM de EDTA, 50 \muM de ATP, 0,1% de Triton X-100 y 0,25 mg de perlas de ensayo de proximidad de centelleo (SPA) revestidas con estreptavidina (Amersham, UK). Después de 6 horas, se determinó la radioactividad en un contador de centelleo de líquidos (1450 MicroBeta Trilux, Wallac). Las curvas de inhibición se analizaron mediante regresión no lineal usando GraphPad Prism, USA. El valor de K_{m} de ATP para GSK3\beta, usado para calcular las constantes de inhibición (K_{i}) de los diversos compuestos, fue 20 \muM.
Se han usado las siguientes abreviaturas:
ATP
Adenosina trifosfatasa
BSA
Seroalbúmina bovina
EDTA
Ácido etilendiaminotetraacético
GSK3
Glucógeno sintasa quinasa 3
MOPS
Ácido morfolinopropanosulfónico
SPA
Ensayo de proximidad de centelleo
Resultados
Los valores de K_{i} típicos para los compuestos de la presente invención están en el intervalo de alrededor de 0,001 a alrededor de 10.000 nM. Otros valores para K_{i} están en el intervalo de alrededor de 0,001 a alrededor de 1000 nM. Valores adicionales para K_{i} están en el intervalo de alrededor de 0,001 nM a alrededor de 300 nM.

Claims (12)

1. Un compuesto que tiene la fórmula I
9
en la que
\quad
Y es CH cuando P es un anillo aromático de 5 ó 6 miembros, saturado o insaturado, que contiene átomos seleccionados independientemente de C, N, O o S;
\quad
Y es N cuando P es un anillo aromático de 5 miembros o un anillo de 5 ó 6 miembros saturado o insaturado, que contiene átomos seleccionados independientemente de C, N, O o S;
\quad
R^{1} es hidrógeno;
\quad
R^{2} es hidroxi, halógeno, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, ciano, amino, nitro, alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}, alcanoil C_{1-3}-oxi, alcanoilo C_{2-4}, alcanoil C_{1-4}-amino, alcoxi C_{1-4}-carbonilo, alquil C_{1-4}-tio, alquil C_{1-4}-sulfinilo, alquil C_{1-4}-sulfonilo, carbamoilo, N-alquil C_{1-4}-carbamoilo, N,N-di(alquil C_{1-4})carbamoilo, aminosulfonilo, N-alquil C_{1-4}-aminosulfonilo, N,N-di(alquil C_{1-4})aminosulfonilo, alquil C_{1-4}-sulfonilamino, o un grupo R^{4}X^{1},
\quad
en el que X^{1} es un enlace directo, alcanoilo C_{2-4}, CONR^{5}R^{6}, SO_{2}NR^{7}R^{8} o SO_{2}R^{9} (en los que R^{5} y R^{7} son cada uno, independientemente, hidrógeno o alquilo C_{1-2}, y R^{6}, R^{8} y R^{9} son cada uno, independientemente, alquilo C_{1-4}, y en el que R^{4} está enlazado a R^{6}, R^{8} o R^{9}); y
\quad
R^{4} es fenilo o un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros con uno o dos heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N, grupo heterocíclico el cual puede estar saturado o insaturado, y fenilo o grupo heterocíclico el cual puede estar sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}, alcanoil C_{1-3}-oxi, trifluorometilo, ciano, amino, nitro y alcoxi C_{1-4}-carbonilo;
\quad
R^{3} es hidroxi, halógeno, nitro, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, alquilo C_{1-3}, ciano, amino o R^{10}X^{2},
\quad
en el que X^{2} es O, CH_{2}, S, SO, SO_{2}, NR^{11}CO, CONR^{12}, SO_{2}NR^{13}, NR^{14}SO_{2} o NR^{15} (en los que R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{14} y R^{15} son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{2-3}), o X^{2} es un enlace directo; y
\quad
R^{10} se selecciona de uno de los siguientes grupos:
1)
hidrógeno o alquilo C_{1-5}, que puede estar sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente hidroxi, fluoro y amino;
2)
alquilo C_{1-5}-X^{3}COR^{16} (en el que X^{3} es O o NR^{17} (en el que R^{17} es hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{2-3}), y R^{16} es alquilo C_{1-3}, NR^{18}R^{19} o OR^{20} (en los que R^{18}, R^{19} y R^{20} son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{2-3}));
3)
alquilo C_{1-5}-X^{4}R^{21} (en el que X^{4} es O, S, SO, SO_{2}, OCO, NR^{22}CO, CONR^{23}, SO_{2}NR^{24}, NR^{25}SO_{2} o NR^{26} (en los que R^{22}, R^{23}, R^{24}, R^{25} y R^{26} son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{2-3}), y R^{21} es hidrógeno, alquilo C_{1-3}, ciclopentilo, ciclohexilo o un grupo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros con uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N, grupo alquilo C_{1-3} el cual puede estar sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de oxo, hidroxi, halógeno y alcoxi C_{1-4}, y grupo heterocíclico el cual puede estar sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de oxo, hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4} y alcoxi C_{1-4});
4)
alquilo C_{1-5}-X^{5}-alquilo C_{1-5}-X^{6}R^{27} (en los que X^{5} y X^{6} son cada uno, independientemente, O, S, SO, SO_{2}, NR^{28}CO, CONR^{29}, SO_{2}NR^{30}, NR^{31}SO_{2} o NR^{32} (en los que R^{28}, R^{29}, R^{30}, R^{31} y R^{32} son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{2-3}) y R^{27} es hidrógeno o alquilo C_{1-3});
5)
alquilo C_{1-5}-R^{33} (en el que R^{33} es un grupo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros con uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N, grupo heterocíclico el cual puede estar sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de oxo, hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4} y alcoxi C_{1-4});
6)
alquenilo C_{2-5}-R^{33} (en el que R^{33} es como se define aquí anteriormente);
7)
alquinilo C_{2-5}-R^{33} (en el que R^{33} es como se define aquí anteriormente);
8)
R^{34} (en el que R^{34} es un grupo piridona, un grupo fenilo o un grupo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros con 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, grupos piridona, fenilo o heterocíclico los cuales pueden tener hasta 5 sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halógeno, amino, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4}, aminoalquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-amino, hidroxialcoxi C_{1-4}, carboxi, ciano, CONR^{35}R^{36} y NR^{37}COR^{38} (en los que R^{35}, R^{36}, R^{37} y R^{38} son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo C_{1-4} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{2-3}));
9)
alquilo C_{1-5}-R^{34} (en el que R^{34} es como se define aquí anteriormente);
10)
alquenilo C_{2-5}-R^{34} (en el que R^{34} es como se define aquí anteriormente);
11)
alquinilo C_{2-5}-R^{34} (en el que R^{34} es como se define aquí anteriormente);
12)
alquilo C_{1-5}-X^{7}R^{34} (en el que X^{7} es O, S, SO, SO_{2}, NR^{39}CO, CONR^{40}, SO_{2}NR^{41}, NR^{42}SO_{2} o NR^{43} (en los que R^{39}, R^{40}, R^{41}, R^{42} y R^{43} son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{2-3}), y R^{34} es como se define aquí anteriormente);
13)
alquenilo C_{2-5}-X^{8}R^{34} (en el que X^{8} es O, S, SO, SO_{2}, NR^{44}CO, CONR^{45}, SO_{2}NR^{46}, NR^{47}SO_{2} o NR^{48} (en los que R^{44}, R^{45}, R^{46}, R^{47} y R^{48} son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{2-3}), y R^{34} es como se define aquí anteriormente);
14)
alquinilo C_{2-5}-X^{9}R^{34} (en el que X^{9} es O, S, SO, SO_{2}, NR^{49}CO, CONR^{50}, SO_{2}NR^{51}, NR^{52}SO_{2} o NR^{53} (en los que R^{49}, R^{50}, R^{51}, R^{52} y R^{53} son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{2-3}), y R^{34} es como se define aquí anteriormente); y
15)
alquilo C_{1-3}-X^{10}-alquilo C_{1-3}-R^{34} (en el que X^{10} es O, S, SO, SO_{2}, NR^{54}CO, ONR^{55}, SO_{2}NR^{56}, NR^{57}SO_{2} o NR^{58} (en los que R^{54}, R^{55}, R^{56}, R^{57} y R^{58} son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{2-3}), y R^{34} es como se define aquí anteriormente);
16)
R^{33} (en el que R^{33} es como se define aquí anteriormente); y
17)
alquilo C_{1-3}-X^{10}-alquilo C_{1-3}-R^{33} (en el que X^{10} y R^{33} son como se definen anteriormente));
\quad
n es 0, 1, 2, 3 ó 4;
\quad
m es 0, 1, 2, 3 ó 4;
como una base libre o sales del mismo.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{2} es alquilo C_{1-3}, halógeno, ciano, nitro, carbamoilo, N-alquil C_{1-4}-carbamoilo, aminosulfonilo, alcoxi C_{1-4}-carbonilo o un grupo R^{4}X^{1},
en el que X^{1} es CONR^{5}R^{6}, (en el que R^{5} es hidrógeno o alquilo C_{1-2}, y R^{6} es alquilo C_{1-4}, y en el que R^{4} está enlazado a R^{6}); y
n es 0, 1 ó 2.
3. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, en el que R^{3} es R^{10}X^{2},
en el que X^{2} es O; y
R^{10} se selecciona de uno de los siguientes grupos:
1)
hidrógeno o alquilo C_{1-5};
3)
alquilo C_{1-5}-X^{4}R^{21} (en el que X^{4} es O o NR^{26} (en los que R^{21} y R^{26} son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo C_{1-3}, ciclopentilo o ciclohexilo));
4)
alquilo C_{1-5}-X^{5}-alquilo C_{1-5}-X^{6}R^{27} (en el que X^{5} y X^{6} son O, y R^{27} es hidrógeno o alquilo C_{1-3});
5)
alquilo C_{1-5}-R^{33} (en el que R^{33} es un grupo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros con uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N);
9)
alquilo C_{1-5}-R^{34} (en el que R^{34} es un grupo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros con 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, grupo heterocíclico el cual puede tener hasta 5 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, amino, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4}, aminoalquilo C_{1-4}, alquilamino C_{1-4}, hidroxialcoxi C_{1-4}, carboxi, hidroxi, ciano, CONR^{35}R^{36} y NR^{37}COR^{38} (en los que R^{35}, R^{36}, R^{37} y R^{38} son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo C_{1-4} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{2-3}));
17)
alquilo C_{1-3}-X^{10}-alquilo C_{1-3}-R^{33} (en el que X^{10} es O, y R^{33} es un grupo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros con uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N).
m es 0, 1 ó 2.
4. Un compuesto que es
3-[6-(2-Metoxietoxi)isoquinolin-1-il]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-carbonitrilo,
3-{6-[2-(2-Metoxietoxi)etoxi]isoquinolin-1-il}-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-carbonitrilo,
éster metílico del ácido 2-hidroxi-3-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il-1H-indol-5-carboxílico, y
éster metílico del ácido 2-hidroxi-3-(5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-4-il)-1H-indol-5-carboxílico;
como una base libre o sales de los mismos, y
trifluoroacetato de 3-{6-[2-(2-metoxietoxi)etoxi]-isoquinolin-1-il}-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-carbonitrilo.
5. Una composición farmacéutica que comprende como ingrediente activo una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en asociación con vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables.
6. La composición farmacéutica según la reivindicación 5, para uso en la prevención y/o el tratamiento de enfermedades relacionadas con la demencia o de la enfermedad de Alzheimer.
7. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para uso en terapia.
8. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la fabricación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades relacionadas con la demencia o de la enfermedad de Alzheimer.
9. El uso según la reivindicación 8, en el que las enfermedades relacionadas con la demencia se seleccionan del grupo que consiste en demencia frontotemporal de tipo Parkinson, complejo de demencia parkinsoniana de Guam, demencia por VIH, enfermedades con patologías de enmarañamiento neurofibrilar asociadas, estados predementes, demencia vascular, demencia con cuerpos de Lewy, demencia frontotemporal y demencia pugilística.
10. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la fabricación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de la esclerosis lateral amiotrófica, la degeneración corticobasal, el síndrome de Down, la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Parkinson, el parkinsonismo postencefálico, la parálisis supranuclear progresiva, la enfermedad de Pick, la enfermedad de Niemann-Pick, la apoplejía, el trauma de cabeza y otras enfermedades neurodegenerativas crónicas, la enfermedad bipolar, trastornos afectivos, depresión, esquizofrenia, trastornos cognitivos, pérdida de cabello y medicación anticonceptiva.
11. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la fabricación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de la alteración cognitiva leve, la pérdida de memoria asociada con la edad, la disminución cognitiva relacionada con la edad, la alteración cognitiva sin demencia, la disminución cognitiva leve, la disminución neurocognitiva leve, la falta de memoria al final de la vida, la alteración de la memoria y la alteración cognitiva, y la alopecia androgenética.
12. Un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula I según la reivindicación 1, que comprende:
hacer reaccionar un compuesto de fórmula VI, en la que L^{2} es un grupo saliente, y en la que P, Y, R^{3} y n son como se definen en la fórmula general I, con un compuesto de fórmula VII, en la que R^{1}, R^{2} y m son como se definen en la fórmula general I,
10
en un disolvente apropiado, a una temperatura en el intervalo de +10 hasta +150ºC.
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