ES2303337T3 - Inhibidores de la proteasa retroviral de bis-hidroxietilamino sulfonamida. - Google Patents

Inhibidores de la proteasa retroviral de bis-hidroxietilamino sulfonamida. Download PDF

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John J. Talley
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Abstract

COMPUESTOS DE HIDROXIETILAMINO DE BIS ON EFECTIVOS COMO INHIBIDORES DE LA PROTEASA RETROVIRAL Y EN PARTICULAR COMO INHIBIDORES DE LA PROTEASA DEL VIH. LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE A COMPUESTOS INHIBIDORES DE LA PROTEASA RETROVIRAL DE LA FORMULA (I) O A UNA SAL FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLE DE LOS MISMOS, PROFARMACO O ESTER DE LOS MISMOS, EN DONDE LAS VARIABLES SON COMO SE DEFINEN AQUI DENTRO.

Description

Inhibidores de la proteasa retroviral de bis-hidroxietilamino sulfonamida.
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Solicitud relacionada
Esta solicitud es una solicitud de continuación de la solicitud de patente de EE.UU. nº serie 08/376.337, presentada el 20 de enero de 1995.
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Antecedentes de la invención 1. Campo de la invención
La presente invención se refiere a inhibidores de la proteasa retroviral y, más particularmente, se refiere a compuestos nuevos y a una composición y al uso de la misma para preparar un medicamento para inhibir el VIH. Esta invención, en particular, se refiere a compuestos inhibidores de la proteasa de hidroxietilamino que contienen bis-sulfonamida, una composición y la proteasa del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y para tratar una infección retroviral, p. ej., una infección de VIH.
2. Técnica relacionada
Durante el ciclo de replicación de los retrovirus, los productos de la transcripción de los genes gag y gag-pol se traducen como proteínas. Posteriormente, estas proteínas se procesan a través de una proteasa codificada por el virus (o proteinasa) para dar enzimas víricas y proteínas estructurales del núcleo del virus. Más frecuentemente. Las proteínas precursoras de gag se procesan en las proteínas nucleares y las proteínas precursoras pol se procesan en enzimas víricas, por ejemplo la transcriptasa inversa y la proteasa retroviral. Se ha demostrado que es necesario el correcto procesamiento de las proteínas precursoras por la proteasa retroviral para en ensamblaje de los viriones infecciosos. Por ejemplo, se ha demostrado que las mutaciones de cambio de marco de lectura en la región de la proteasa del gen pol del VIH impide el procesamiento de la proteína precursora gag. También se ha demostrado que mediante mutagénesis dirigida al sitio de un residuo de ácido aspártico en el sitio activo de la proteasa del VIH se impide el procesamiento de la proteína precursora gag. Por tanto, se han realizado intentos para inhibir la replicación viral mediante la inhibición de la acción de las proteasas retrovirales.
Normalmente, la inhibición de la proteasa retroviral implica un mimético de estado de transición a través del cual la proteasa retroviral es expuesta a un compuesto mimético que se une (normalmente de forma reversible) a la enzima en competición con las proteínas gag y gag-pol para inhibir de este modo el procesamiento específico de las proteínas estructurales y la liberación de la propia proteasa retroviral. De este modo se puede inhibir de forma eficaz las proteasas retrovirales de la replicación.
Se han propuesto varias clases de compuestos, particularmente para la inhibición de las proteasas, tal como para la inhibición de la proteasa del VIH. Tales compuestos incluyen isoésteres de hidroxietilamina e isoésteres de amida reducida. Véase, por ejemplo, el documento EP O 346847; el documento EP O 342.541; Roberts y col., "Rational Design of Peptide-Based Proteinase Inhibitors", Science, 248, 358 (1990); y Erickson y col., "Design Activity and 2,8A Crystal Structure of a C2 Symmetric Inhibitor Complexed to HIV-1 Protease", Science, 249, 527 (1990). En los documentos WO94/05639, WO94/10136, WO94/10134, WO94/04493, WO94/04492, WO93/23368 y WO93/23379 se han descrito compuestos de hidroxietilamina que contienen sulfonamida, que contienen aminosulfonamida y que contienen urea y productos intermedios útiles como inhibidores de la proteasa retroviral.
Se sabe que varias clases de compuestos son útiles como inhibidores de la enzima proteolítica renina. Véase, por ejemplo, el documento US nº 4.599.198; el documento UK 2.184.730; el documento GB 2.209.752; el documento EP O 264795; el documento GB 2.200.115 y el documento US Sir H725. De estos, el documento GB 2.200.115, el documento GB 2.209.752; el documento EP O 264795; el documento Sir H725 y el documento US 4.599.198 describen inhibidores de renina de hidroxietilamino que contienen urea. El documento EP 468.641 describe inhibidores de renina y productos intermedios para la preparación de los inhibidores, que incluyen compuestos de hidroxietilamino que contienen sulfonamida, tales como 3-(t-butoxicarbonil)amino-ciclohexil-1-(fenilsulfonil)amino-2(5)-butanol. El documento GB 2.200.115 también describe inhibidores de renina de hidroxietilamino que contienen sulfamoílo y el documento EP 0264795 describe ciertos inhibidores de renina de hidroxietilamina que contienen sulfonamida. No obstante, se sabe que, aunque la renina y las proteasas del VIH se clasifican ambas como proteasas de aspartilo, los compuestos que generalmente son inhibidores eficaces de la renina, no se puede predecir que sean inhibidores eficaces de la proteasa del VIH.
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Breve descripción de la invención
La presente invención está dirigida a compuestos y composiciones inhibidoras de virus. Más particularmente, la presente invención está dirigida a compuestos y composiciones inhibidoras de la proteasa retroviral, y al uso de los mismos para preparar un medicamento para inhibir el VIH. Los compuestos sujeto se caracterizan como compuestos inhibidores de hidroxietilamina que contienen bis-sulfonamida.
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Descripción detallada de la invención
De acuerdo con la presente invención se proporciona un compuesto inhibidor de la proteasa viral de la fórmula:
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1 
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en la que
el compuesto se selecciona del grupo compuesto por
N^{1}-[1-[N-(2-metilpropil)-N-(fenilsulfonil)amino]-2R-hidroxi-3(S)-(fenilmetil)prop-3-il]-3-aminosulfonil-2(R)-metilpropionamida;
N^{1}-[1-[N-(2-metilpropil)-N-(fenilsulfonil)amino]-2R-hidroxi-3(S)-(fenilmetil)prop-3-il]-3-[(dimetilamino)sulfonil-2(R)-metilpropionamida;
N^{1}-[1-[N-(2-metilpropil)-N-(fenilsulfonil)amino]-2R-hidroxi-3(S)-(fenilmetil)prop-3-il]-3-[N-(bencil)-N-(difenilmetil)aminosulfonil-2(R)-metilpropionamida;
N^{1}-[1-[N-(2-metilpropil)-N-(fenilsulfonil)amino]-2R-hidroxi-3(S)-(fenilmetil)prop-3-il]-3-[N-(bencil)-aminosulfonil-2(R)-metilpropionamida;
N-[2R-hidroxi-3-(N-^{1}(2-metilpropil)-N^{1}[(1,3benzadioxol-5-il)sulfonil]amino-1S-(fenilmetil)propil)2S-metil-3-[(N^{2}-metil-N^{2}bencilamino)sulfonil]propanamida;
N-[2R-hidroxi-3-(N-^{1}(2-metilpropil)-N^{1}[(1,3benzadioxol-5-il)sulfonil]amino-1S-(fenilmetil)propil)-2S-metil-3-[(N^{2}-metil-N^{2}fenililamino)sulfonil]propanamida;
N^{1}-[1-[N-(2-metilpropil)-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)sulfonil]amino]-2R-hidroxi-3S-(fenilmetil)prop-3-il]-3-[(dimetilamino)sulfonil-2R-metilpropionamida;
N^{1}-[1-[N-(2-metilpropil)-N-(4-metoxifenilsulfonil)]-2R-hidroxi-3(S)-(fenilmetil)prop-3-il]-3-aminosulfonil-2(R)-metilpropionamida;
N^{1}-[1-[N-(2-metilpropil)-N-(4-metoxifenilsulfonil)]-2R-hidroxi-3(S)-(fenilmetil)prop-3-il]-3-[(dimetilamino)sulfonil-2(R)-metilpropionamida;
N^{1}-[1-[N-(2-metilpropil)-N-(4-metoxifenilsulfonil)]-2R-hidroxi-3(S)-(fenilmetil)prop-3-il]-3-[N-bencil]-N-(difenilmetil)aminosulfonil-2(R)-metilpropionamida; o
N^{1}-[1-[N-(2-metilpropil)-N-(9-metoxifenilsulfonil)]-2R-hidroxi-3(S)-(fenilmetil)prop-3-il]-3-[N-(bencil)aminosulfonil]-2(R)-metilpropionamida;
Como se utiliza en la presente memoria descriptiva, el término "alquilo", solo o combinado, quiere decir un radical alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada que contiene, preferentemente, de 1 a 10 átomos de carbono, más preferentemente de 1 a 8 átomos de carbono, más preferentemente de 1-5 átomos de carbono. Ejemplos de tales radicales incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isoamilo, hexilo, octilo y similares. El término "tioalquilo" quiere decir un radical alquilo como se ha definido anteriormente, que está sustituido por al menos un grupo -SH. "Alquiltioalquilo" y "ariltioalquilo" quiere decir un radical alquilo como se ha definido anteriormente, que está sustituido por al menos un alquil-S y aril-S, respectivamente, donde alquilo y arilo son como se define en la presente memoria descriptiva. Ejemplos de tioalquilo, alquiltioalquilo y ariltioalquilo son -CH_{2}SCH_{2}CH_{3}, -CH_{2}CH_{2}SH, -C(CH_{3})_{2}SH, -C(CH_{3})_{2}SCH_{3}, -(CH_{2})_{2}SCH_{3}, -CH_{2}S-fenil y similares. Los correspondientes sulfóxido y sulfota de tales tioalquilos son -CH_{2}S(O)CH_{2}CH_{3}, -C(CH_{3})_{2}S(O)CH_{3}, -C(CH_{3})_{2}S(O)CH_{3}, -CH_{2}S(O)_{2}CH_{2}CH_{3}, -C(CH_{3})_{2}S(O)_{2}CH_{3}, -CH_{2}S(O)fenilo, -CH_{2}-S(O)_{2}fenilo, -C(CH_{3})_{2}S(O)_{2}CH_{3} y similares. El término "alquenilo", solo o combinado, quiere decir un radical de hidrocarburo de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene uno o más dobles enlaces y que contiene, preferentemente, de 2 a 10 átomos de carbono, más preferentemente de 2 a 8 átomos de carbono, más preferentemente de 2 a 5 átomos de carbono. Ejemplos de radicales alquenilo adecuados incluyen etenilo, propenilo, 2-metilpropenilo, 1,4-butadienilo y similares. El término "alquinilo", solo o combinado, quiere decir un radical hidrocarburo de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene uno o más triples enlaces y que contiene preferentemente de 2 a 10 átomos de carbono, más preferentemente de 2 a 5 átomos de carbono. Ejemplos de radicales quinilo incluyen etinilo, propinilo, (prop-argilo), butinilo y similares. El término "alcoxi", solo o en combinación, quiere decir un radical alquiléter en el que el término alquilo es como se ha definido anteriormente. Ejemplos de radicales alquiléter adecuados incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi y similares. El término "cicloalquilo", solo o en combinación, quiere decir un radical alquilo monocícliclo, bicíclico o tricíclico saturado o parcialmente saturado, en el que cada resto cíclico contiene, preferentemente, de 3 a 8 átomos de carbono en el anillo, más preferentemente de 3 a 7 átomos de carbono en el anillo, más preferentemente de 5 a 6 átomos de carbono en el anillo, y que opcionalmente puede ser un sistema de anillo benzo condesado que opcionalmente está sustituido como se ha definido en la presente memoria descriptiva con respecto a la definición de arilo. Ejemplos de tales radicales cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, octahidronaftilo, 2,3-dihidro-1H-indenilo, adamantilo y similares. Con "bicíclico" y "tricíclico", como se usan en la presente memoria descriptiva, se pretende incluir tanto sistemas de anillos condensados, tal como naftilo y \beta-carbolinilo, y sistemas de anillos sustituidos, tales como bifenilo, fenilpiridilo, naftilo y difenilpiperazinilo. El término "cicloalquilalquilo" quiere decir un radical alquilo como se ha definido antes, que está sustituido por un radical cicloalquilo como se ha definido antes. Ejemplos de tales radicales cicloalquilalquilo incluyen ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, 1-ciclpentiletilo, 1-ciclohexiletilo, 2-ciclopentiletilo, 2-ciclohexiletilo, ciclobutilpropilo, ciclopentilpropilo, ciclohexilbutilo y similares. El término "arilo", solo o en combinación, quiere decir un radical fenilo o naftilo que opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, alcoxi, halógeno, hidroxi, amino, nitro, ciano, haloalquilo, carboxi, alcoxicarbonilo, cicloalquilo, heterociclo, alcanoilamino, amido, alcoxicarbonilamino, N-alquilamidino, alquilamino, dialquilamino, N-alquilamido, N,N-dialquilamido, aralcoxicarbonilamino, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, y similares. Ejemplos de radicales arilo son fenilo, p-tolilo, 4-metoxifenilo, 4-(terc-butoxi)fenilo, 3-metil-4-metoxifenilo, 4-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 3-nitrofenilo, 3-aminofenilo, 3-acetamidofenilo, 4-acetamidofenilo, 2-metil-3-acetamidofenilo, 2-metil-3-aminofenilo, 3-metil-4-aminofenilo, 2-amino-3-metilfenilo, 2,4-dimetil-3-aminofenilo, 4-hidroxifenilo, 3-metil-4-hidroxifenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 3-amino-1-naftilo, 2-metil-3-amino-1-naftilo, 6-amino-2-naftilo, 4,6-dimetoxi-2-naftilo, piperacinilfenilo y similares. Los términos "aralquilo" y "aralcoxi", solos o en combinación, quieren decir un radical alquilo o alcoxi como se ha definido antes, en los que al menos un átomo de hidrógeno está reemplazado por un radical arilo como se ha definido anteriormente, tal como bencilo, benciloxi, 2-feniletilo, dibencilmetilo, hidroxifenilmetilo, metilfenilmetilo, difenilmetilo, difenilmetoxi, 4-metoxifenilmetoxi y similares. El término "aralcoxicarbonilo", solo o en combinación, quiere decir un radical de la fórmula aralquil-O-C(O)- en el que el término "aralquilo" tiene el significado que se ha indicado antes. ejemplos de un radical aralcoxicarbonilo son benciloxicarbonilo y 4-metoxifenilmetoxicarbonilo. El término "ariloxi" quiere decir un radical de la fórmula aril-O-, en el que el término arilo tiene el significado que se ha indicado anteriormente. El término "alcanoílo", solo o en combinación, quiere decir un radical acilo derivado de un ácido alcanocarboxílico, ejemplos de los cuales incluyen acetilo, propionilo, butirilo, valerilo, 4-metilvalerilo y similares. El término "cicloalquilcarbonilo" quiere decir un radical acilo de la fórmula cicloalquil-C(O)- en el que el término "cicloalquilo" tiene el significado indicado anteriormente, tal como ciclopropilcarbonilo, ciclohexilcarbonilo, adamantilcarbonilo, 1,2,3,4-tetrahidro-2-naftoílo, 2-acetamido-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftoílo, 1-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-6-naftoílo y similares. El término "aralcanoílo" quiere decir un radical acilo derivado de un ácido alcanocarboxílico aril sustituido tal como fenilacetilo, 3-fenilpropionilo (hidrocinamoílo), 4-fenilbutirilo, (2-naftil)acetilo, 4-clorohidrocinamoílo, 4-aminohidrocinamoílo, 4-metoxihidrocinamoílo y similares. El término "aroílo" quiere decir un radical acilo derivado de un ácido arilcarboxílico, "arilo" que tiene el significado indicado anteriormente. Ejemplos de tales radicales aroílo incluyen benzoílo o naftoílo sustituido o insustituido tal como benzoílo, 4-clorobenzoílo, 4-carboxibenzoílo, 4-(benciloxicarbonil)benzoílo, 1-naftoílo, 2-naftoílo, 6-carboxi-2-naftoílo, 6-(benciloxicarbonil)-2naftoílo, 3-benciloxi-2-naftoílo, 3-hidroxi-2-naftoílo, 3-(benciloxiformamido)-2-naftoílo y similares. Los términos "heterociclo", solos o en combinación, quieren decir un radical heterociclo monocícliclo, bicíclico o tricíclico saturado o parcialmente insaturado que contiene al menos un miembro de anillo con átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre; preferentemente 1-4 miembros de anillo con átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre; más preferentemente 0-4 átomos de nitrógeno en el anillo, 0-2 de oxígeno o 0-2 de azufre, pero al menos uno de tales heteroátomos; y que tiene preferentemente de 3 a 8 miembros de anillo en cada anillo, más preferentemente de 3 a 7 miembros de anillo en cada anillo y más preferentemente de 5 a 6 miembros de anillo en cada anillo. Con "heterociclo" se pretende incluir sulfotas, sulfóxidos, N-óxidos de miembros de anillo de nitrógeno terciario y sistemas de anillos carboxílicos condensados y benzo. Tales radicales heterociclo pueden estar opcionalmente sustituidos en uno o más átomos de carbono por halógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, oxo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, amidino, N-alquilamidino, alcoxicarbonilamino, alquil-sulfonilamino y similares y/o en un átomo de nitrógeno secundario (es decir, -NH-) por hidroxi, alquilo, aralcoxicarbonilo, alcanoílo, heteroaralquilo, fenilo o fenilaquilo y/o un átomo de nitrógeno terciario (es hidroxi=N-) por óxido. "Heterocicloalquilo" quiere decir un radical alquilo como se ha definido antes en el que al menos un átomo de hidrógeno está sustituido por un radical heterociclo como se ha definido antes, tal como pirrolidonilmetilo, tetrahidrotienilmetilo, piridilmetilo y similares. El término "heteroarilo", solo o en combinación, quiere decir un radical heterociclo aromático como se ha definido antes, que está opcionalmente sustituido como se ha definido antes en relación a las definiciones de arilo y heterociclo. Ejemplos de tales grupos heterociclo y heteroarilo son pirrolidinilo, piperidinilo, piperacinilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, pirrolilo, imidazolilo (p. ej., imidazol-4-ilo, 1-benciloxicarbonilimidazol-4-ilo, etc.), pirazolilo, piridilo (p. ej., 2-(1-piperidinil)piridilo y 2-(4-bencilpiperacin-1-il-1-piridinilo etc.), pirazinilo, pirimidinilo, furilo, tetrahidrofurilo, tienilo, tetrahidrotienilo y sus derivados sulfóxido y sulfona, triazolilo, oxazolilo, tiazolilo, indolilo (p. ej., 2-indolilo, etc.), quinolinilo (p. ej., 2-quinolinilo, 3-quinolinilo, 1-óxido-2-quinolinilo, etc.), isoquinolinilo (p. ej., 1-isoquinolinilo, 3-isoquinolinilo, etc.), tetrahidroquinolinilo (p. ej., 1,2,3,4-tetrahidro-2-quinolilo, etc.), 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo (p. ej., 1,2,3,4-tetrahidro-1-oxo-isoquinolinilo, etc.), quinoxalinilo, \beta-carbolinilo, 2-benzofuranocarbonilo, 1-, 4-, o 5-becimidazolilo, metilendioxifen-4-ilo, metilendioxifen-5-ilo, etilendioxifenilo, benzotiazolilo, benzopiranilo, benzofurilo, 2,3-dihidrobenzofurilo, benzoxazolilo, tiofenilo y similares. El término "heteroátomo" quiere decir un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre. El término "cicloalquilalcoxicarbonilo" quiere decir un grupo acilo derivado de un ácido cicloalquilalcoxicarboxílico de la fórmula cicloalquilalquil-O-COOH, en el que cicloalquilalquilo tiene el significado indicado antes. El término "ariloxialcanoílo" significa un radical acilo de la fórmula aril-o-alcanoílo, en el que arilo y alcanoílo tienen el significado indicado antes. El término "heterocicloalcoxicarbonilo" quiere decir un grupo acilo derivado de heterocicloalquil-O-COOH, en el que el heterocicloalquilo es como se ha definido antes. El término "heterocicloalcanoílo" es un radical acilo derivado de un ácido heterocicloalquilcarboxílico en el que heterociclo tiene el significado indicado antes. El término "heterocicloalcoxicarbonilo" quiere decir un radical acilo derivado de un heterocicloalquil-O-COOH en el que heterociclo tiene el significado indicado antes. El término "heteroariloxicarbonilo" quiere decir un radical acilo derivado de un ácido carboxilo representado por heteroaril-O-COOH en el que heteroarilo tiene el significado indicado antes. El término "aminocarbonilo", solo o en combinación, quiere decir un grupo carbonilo amino-sustituido (carbamoílo), en el que el grupo amino puede ser un gruño amino primario, secundario o terciario que contiene sustituyentes seleccionados de radicales alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo y similares. El término "aminoalcanoílo" quiere decir un grupo acilo derivado de un ácido alquilcarboxílico amino sustituido en el que el grupo amino puede ser un grupo amino primario, secundario o terciario que contienen sustituyentes seleccionados de radicales alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquialquilo y similares. El término "halógeno" quiere decir flúor, cloro, bromo o yodo. El término "haloalquilo" quiere decir un radical alquilo que tiene el significado tal como se ha definido antes, en el que uno o más hidrógenos están sustituidos con un halógeno. Ejemplos de tales radicales haloalquilo incluyen clorometilo, 1-bromoetilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 1,1,1-trifluoroetilo y similares. El término "grupo saliente" (S) generalmente se refiere a grupos que se pueden desplazar con facilidad por un nucleófilo, tal como un nucleófilo amina, tiol o alcohol. Tales grupos salientes son bien conocidos en la técnica. Ejemplos de tales grupos salientes incluyen, entre otros, N-hidroxisuccinimida, N-hidroxibenzotriazol, haluros, triflatos, tosilatos y similares. Grupos salientes preferidos se indican en la presente memoria descriptiva cuando es adecuado. El término "cadena lateral aminoácido" quiere decir el grupo de cadena lateral, incluida la estereoquímica del carbono al que está unido, unido al aminoácido natural que distingue el aminoácido de glicina. Por ejemplo, la cadena lateral de aminoácido de alanina es metilo, de histidina es imidazolilmetilo y de fenilalanina es bencilo, y la unión de tales cadenas laterales al compuesto de esa invención conservan la estereoquímica natural del carbono al que está unido. El ejemplo siguiente ilustra la
definición:
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2 
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Procedimientos para preparar los compuestos de Fórmula I se indican más adelante. Cabe destacar que el procedimiento general se muestra porque se refiere a la preparación de compuestos que poseen la estereoquímica especificada, por ejemplo en el que la estereoquímica absoluta alrededor del grupo hidroxilo se designa como (R). No obstante, en general, tales procedimientos son aplicables a los compuestos de configuración opuesta, por ejemplo en los que la estereoquímica alrededor del grupo hidroxilo es (S). Además, los compuestos que tienen la estereoquímica (R) del grupo hidroxilo se pueden utilizar para producir aquéllos que tienen la estereoquímica (S). Un compuesto que tiene la estereoquímica (R) del grupo hidroxilo se puede invertir a la estereoquímica (S) usando procedimientos bien conocidos. Por ejemplo, el grupo hidroxi se puede convertir en un grupo saliente tal como mesilato o tosilato y hacer reaccionar el grupo saliente con un anión óxido tal como hidróxido, bencilóxido (seguido por desbencilación) y similares, para producir un grupo hidroxilo con una estereoquímica (S).
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Preparación de compuestos de fórmula I
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar utilizando el procedimiento general siguiente. Este procedimiento se muestra esquemáticamente en los siguientes Esquemas I-III:
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Esquema I
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3 
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a) R^{3}NH_{2}; B) R^{4}SO_{2}Cl (o anhídrido) + secuestrante de ácido; c) desprotección; y d) acoplamiento.
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Esquema II
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4 
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a) R^{3}NH_{2}; b) R^{4}SO_{2}Cl (o anhídrido) + secuestrante de ácido; c) desprotección; y d) acoplamiento.
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Esquema III
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a) R^{3}NH_{2}; b) protección; c) desprotección; d) acoplamiento; e) desprotección; y f) R^{4}SO_{2}Cl (o anhídrido).
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La siguiente descripción de los Esquemas I-III anteriores comprende compuestos distintos a los compuestos de acuerdo con la presente invención. Estos compuestos son únicamente para referencia.
Un derivado N-protegido de clorocetona de un aminoácido que posee la fórmula:
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en la que P representa un grupo protector de amino y R^{2} es como se ha definido antes, se reduce al alcohol correspondiente utilizando un agente reductor adecuado. Grupos protectores de amino adecuados son bien conocidos en la técnica e incluyen carbobenzoxi, t-butoxicarbonilo y similares. Un grupo protector de amino preferido es carbobenzoxi. Una clorocetona N-protegida es N-benciloxicarbonil-L-fenilalanina clorometilcetona. Un agente reductor preferido es borohidruro de sodio. La reacción de reducción se lleva a cabo a una temperatura de-10ºC a aproximadamente 25ºC, preferentemente a aproximadamente 0ºC, en un sistema disolvente adecuado tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano, y similares. Como alternativa, también se puede usar la correspondiente bromocetona N-protegida y es especialmente útil para producir algunos alcoholes quirales. Las clorocetonas N-protegidas están comercialmente disponibles, por ejemplo aquellas de Bachem, Inc., Torrance, California. Como alternativa, las clorocetonas pueden prepararse mediante el procedimiento indicado en S.J. Fittkau, I. Prakt. Chem., 315, 1037 (1973) y posteriormente convertirse en N-protegidas utilizando procedimientos bien conocidos en la técnica.
Al alcohol halo se puede utilizar directamente, como se describe más adelante, o, preferentemente, se hace reaccionar después, preferentemente a temperatura ambiente, con una base adecuada en un sistema disolvente adecuado para producir amino epóxido N-protegido de la fórmula:
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en la que P y R^{2} son como se ha definido antes. Sistemas disolventes adecuados para preparar el amino epóxido incluyen etanol, metanol, isopropanol, tetrahidrofurano, dioxano y similares, incluidas mezclas de los mismos. Bases adecuadas para producir el epóxido a partir de la clorocetona reducida incluyen hidróxido de potasio, hidróxido sódico, t-butóxido potásico, DBU y similares. Una base preferida es hidróxido de potasio.
Como alternativa, se puede preparar un amino epóxido protegido, tal como en la solicitud de patente PCPT co-propiedad y co-pendiente de tramitación nº serie PCT/US93/04804, que se incorpora en la presente memoria descriptiva por referencia, comenzando con un L-aminoácido que reacciona con un grupo protector de amino adecuado en un disolvente adecuado para producir un éster de L-aminoácido amino-protegido de la fórmula:
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en la que P^{3} representa un grupo protector de carboxilo, por ejemplo metilo, etilo, bencilo, butilo terciario y similares; R^{2} es como se ha definido antes; y P^{1} y P^{2} se seleccionan de forma independiente de grupos protectores de amina, incluyendo, entre otros, arilalquilo, arilalquilo sustituido, cicloalquenilalquilo y cicloalquenilalquilo sustituido, alilo, alilo sustituido, acilo, alcoxicarbonilo, aralcoxicarbonilo y sililo. Ejemplos de arilalquilo incluyen, entre otros, bencilo, orto-metilbencilo, tritilo y bencihidrilo, que pueden sustituirse opcionalmente con halógeno, alquilo de C_{1}-C_{8}, alcoxi, hidroxi, nitro, alquileno, amino, alquilamino, acilamino y acilo, o sus sales, tales como sales de fosfonio y de amonio. Ejemplos de grupos arilo incluyen fenilo, naftalenilo, indanilo, antracenilo, durenilo, 9-(9-fenilfluorenilo) y fenantrenilo, cicloalquenilalquilo o radicales cicloalquilenalquilo sustituidos que contienen cicloalquilos de C_{6}-C_{10}. Entre los grupos acilo adecuados se incluyen carbobenzoxi, t-butoxicarbonilo, iso-butoxicarbonilo, benzoílo, benzoílo sustituido, butirilo, acetilo, trifluoroacetilo, tri-cloroacetilo, ftaloílo y similares.
Además, los grupos protectores P1 y/O P2 pueden formar un anillo heterocíclico con el nitrógeno al que están unidos, por ejemplo 1,2-bis(metilen)benceno, ftalimidilo, succinimidilo, maleimidilo y similares, y en los que estos grupos heterocíclicos pueden además incluir anillos adyacentes de arilo y cicloalquilo. Además, los grupos heterocíclicos pueden ser mono, di o tri-sustituidos, por ejemplo nitroftalimidilo. El término sililo se refiere a un átomo de silicio opcionalmente sustituido por uno o más grupos alquilo, arilo y aralquilo.
Entre los grupos protectores de sililo adecuados se incluyen, entre otros, trimetilsililo, trietilsililo, tri-isopropilsililo, terc-butildimetilsililo, dimetilfenilsililo, 1,2-bis(dimetilsilil)benceno, 1,2-bis(dimetilsilil)etano y difenilmetilsililo. La sililación de las funciones amina para proporcionar mono o bis-disililamina puede proporcionar derivados del aminoalcohol, aminoácido, ésteres de aminoácido y amida de aminoácido. En el caso de los aminoácidos, los ésteres de aminoácido y las amidas de aminoácido, la reducción de la función carbonilo proporciona el requerido mono o bis-silil aminoalcohol. La sililación del aminoalcohol puede conducir al derivado N,N,O-tri-sililo. La eliminación de la función sililo de la función sililéter se consigue con facilidad mediante el tratamiento con, por ejemplo, un hidróxido metálico o reactivo de fluoruro de amonio, bien como una pequeña etapa de reacción o in situ durante la preparación del reactivo aldehído amino. Agentes sililantes adecuados son, por ejemplo, cloruro de trimetilsililo, cloruro de terc-butil-dimetilsililo, cloruro de fenildimetilsililo, cloruro de difenilmetilsililo o sus productos de combinación con imidazol o DMF, Procedimientos para la sililación de aminas y la eliminación de los grupos protectores de sililo son bien conocidos para los expertos en la técnica. Procedimientos de preparación de estos derivados de amina a partir de los correspondientes aminoácidos, amidas de aminoácido o ésteres de aminoácidos son también bien conocidos para los expertos en la técnica de la química orgánica, incluyendo la química de aminoácido/éster de aminoácido o de aminoalcohol.
Preferentemente P^{1} y P^{2} se seleccionan de forma independiente de aralquilo y aralquilo sustituido. Más preferentemente, cada P^{1} y P^{2} es bencilo. Como se ilustra en los siguientes ejemplos, P, P^{1} y P^{2} pueden servir como grupo protector de nitrógeno, que más adelante se elimina en la preparación de compuestos de esta invención o pueden formar parte de la estructura final del inhibidor. Por ejemplo, se pueden usar benzoílo, benciloxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, piridilmetoxicarbonilo, tetrahidrofuriloxicarbonilo, tetrahidrotiofen-S,S-dioxidesoxicarbonilo, piridilcarbonilo y similares para proteger un nitrógeno de sufrir una reacción no deseada y también formar parte de la estructura de un inhibidor enzimático activo.
El éster de L-aminoácido amino-protegido se reduce a continuación al alcohol correspondiente. Por ejemplo, el éster de L-aminoácido amino-protegido se puede reducir con hidruro de diisobutilaluminio a -78ºC en un disolvente adecuado tal como tolueno. Agentes reductores preferidos incluyen hidruro de litio aluminio, borohidruro de litio, borohidruro de litio, borohidruro de sodio, borano, hidruro de litio tri-terc-butoxialuminio, complejo de borano/THF. Más preferentemente, el agente reductor es hidruro de diisobutilaluminio (DiBAL-H) en tolueno. A continuación, el alcohol resultante se convierte, por ejemplo, 
\hbox{mediante una oxidación Swern, en el correspondiente 
aldehído de la fórmula:}
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en la que P^{1}, P^{2} y R^{2} son como se ha definido antes. Por tanto, a una solución enfriada (-75 a -68ºC) de cloruro de oxalilo en diclorometano y DMSO en diclorometano se añade una solución de diclorometano del alcohol y se agita durante 35 minutos.
Entre los reactivos oxidantes aceptables se incluyen, por ejemplo, un complejo de trióxido de azufre-piridina y DMSO, cloruro de oxalilo y DMSO, cloruro o anhídrido de acetilo y DMSO, cloruro o anhídrido de trifluoroacetilo y DMSO, cloruro de metanosulfonilo y DMSO o tetrahidro tiofeno-S-óxido, bromuro de toluenosulfonilo y DMSO, anhídrido de trifluorometanosulfonilo (anhídrido tríflico) y DMSO, pentacloruro de fósforo y DMSO, cloruro de dimetilfosforilo y DMSO y cloroformiato de isobutilo y DMSO. Las condiciones de oxidación comunicadas por Reetz y col. [Angew Chem., 99, pág. 1186, (1987)], Angew Chem. Int. Ed. Engl., 26, pág. 1141, 1987) emplearon cloruro de oxalilo y DMSO a -78ºC.
El procedimiento de oxidación preferido descrito en esta invención es complejo de trióxido de azufre piridina, trietilamina y DMSO a temperatura ambiente. Este sistema proporciona excelentes rendimientos del aldehído quiral amino protegido deseado utilizable sin la necesidad de purificación, es decir se elimina la necesidad de purificar kilogramos de productos intermedios mediante cromatografía y las operaciones a gran escala se hacen menos perjudiciales. La reacción a temperatura ambiente también eliminó la necesidad del uso del reactor de baja temperatura, lo que convierte al procedimiento en más adecuado para la producción comercial.
La reacción se puede llevar a cabo en una atmósfera inerte tal como nitrógeno o argón, o aire seco o normal, a presión atmosférica o en un vaso de reacción sellado a presión positiva. se prefiere una atmósfera de nitrógeno. Entre bases amina alternativas se incluyen, por ejemplo, tributilamina, triisopropilamina, N-metilpiperidina, N-metil-morfolina, azabicicloconano, diisopropiletilamina, 2,2,6,6-tetrametilpiperidina, N,N-dimetilaminopiridina o mezclas de estas bases. Trietilamina es una base preferida. Alternativas a DMSO puro como disolvente incluyen mezclas de DMSO con disolventes no próticos o halogenados tal como tetrahidrofurano, acetato de etilo, tolueno, xileno, diclorometano, bicloruro de etileno y similares. Entre los co-disolventes apróticos bipolares se incluyen acetonitrilo, dimetilformamida, dimetilacetamida, acetamida, tetrametil urea y sus análogo cíclico, N-metilpirrolidona, sulfolano y similares. En lugar de N,N-dibencilfenilalaninol como el precursor de aldehído, se pueden usar los derivados de fenilalaninol comentados antes para proporcionar el correspondiente andehído N-monosustituido [bien P^{1} o P^{2}= H] o N,N-disustituido.
Además, se puede llevar a cabo la reducción con hidruro de un derivado amida o éster del correspondiente alquilo, bencilo o cicloalquenilo fenilalanina nitrógeno-protegida, fenilalanina sustituida o análogo cicloalquilo del derivado de fenilalanina para proporcionar los aldehídos. La transferencia de hidruro es un procedimiento adicional de síntesis de aldehído en condiciones en las que se evitan las condensaciones de aldehído, véase oxidación de Oppenauer.
Los aldehídos de este procedimiento también se pueden preparar mediante procedimientos de reducción de fenilalanina protegida y de análogos de fenilalanina o sus derivados amida o éster mediante, por ejemplo, amalgama sódica con HCl en etanol o litio o sodio o potasio o calcio en amoniaco. La temperatura de la reacción puede ser de aproximadamente -35ºC a aproximadamente 45ºC, y, preferentemente, de aproximadamente 5ºC a aproximadamente 25ºC. En el caso del amoniaco líquido, la temperatura preferida es de aproximadamente -33ºC. Dos procedimientos adicionales de obtener el aldehído nitrógeno protegido incluyen la oxidación del alcohol correspondiente con lejía en presencia de una cantidad catalítica de 2,2,6,6-tetrametil-1-piridiloxi radical libre. En un segundo procedimiento, la oxidación del alcohol en el aldehído se consigue mediante una cantidad catalítica de perrutenato de tetrapropilamonio en presencia de N-metilmorfolina-N-óxido.
Como alternativa, un derivado de cloruro ácido de una fenilalanina protegida o derivado de fenilalanina tal como se ha descrito antes se puede reducir con hidrógeno y un catalizador tal como Pd en carbonato de bario o sulfato de bario, con o sin un agente moderador catalizador adicional tal como azufre o un tiol (Reducción de Rosenmund).
El aldehído resultante de la oxidación de Swern se hace reaccionar después con un reactivo de halometillitio, cuyo reactivo se genera in situ mediante la reacción de un compuesto alquillitio o arillitio con un dihalometano representado por la fórmula X^{1}CH_{2}X^{2}, en la que X^{1} y X^{2} representan de forma independiente I, Br o Cl. Por ejemplo, una solución del aldehído y cloroyodometano en THF se enfría hasta -78ºC y se añade una solución de n-butillitio en hexano. El producto resultante es una mezcla de diaestereómeros de los correspondientes epóxidos amino-protegidos de las fórmulas:
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Los diaestereómeros se pueden separar, por ejemplo, mediante cromatografía o, como alternativa, una vez que ha reaccionado en posteriores etapas se pueden separar los productos diaestereoméricos. Para los compuestos que tienen la estereoquímica (S) se puede utilizar un D-aminoácido en lugar del L-aminoácido.
La adición de clorometillitio o bromometillitio a un amino aldehído quiral es altamente diaestereoselectiva. Preferentemente, el clorometillitio o bromometillitio se genera in situ a partir de la reacción del dihalometano y n-butillitio. Entre los halometanos metileneantes aceptables se incluyen cloroyodometano, bromoclorometano, dibromometano, diyodometano, bromofluorometano y similares. El éster de sulfonato del producto de adición de, por ejemplo, bromuro de hidrógeno a formaldehído también es un agente metileneante. El disolvente preferido es tetrahidrofurano, no obstante se pueden usar disolventes alternativos, tales como tolueno, dimetoxietano, bicloruro de etileno, cloruro de metileno, como disolventes puros o como una mezcla. Disolventes apróticos bipolares tales como acetonitrilo, DMF, N-metilpirrolidona son útiles como disolventes o como parte de una mezcla de disolventes. La reacción se puede llevar a cabo en una atmósfera inerte tal como nitrógeno o argón. Por n-butil litio se pueden sustituir otros reactivos organometálicos tales como metil litio, terc-butil litio, sec-butil litio, fenil litio, fenil sódico y similares. La reacción se puede llevar a cabo a temperaturas de entre aproximadamente -80ºC a 0ºC, pero preferentemente entre aproximadamente -80ºC a -20ºC. Las temperaturas de reacción más preferidas son entre -40ºC a -15ºC. Los reactivos se pueden añadir solos, pero se prefieren mediante múltiples adiciones en ciertas condiciones. La presión preferida de la reacción es la atmosférica, no obstante una presión positiva es valiosa en ciertas condiciones tales como una elevada humedad ambiental.
Procedimientos alternativos de conversión en los epóxidos de esta invención incluyen la sustitución de otra especie cargada precursora de metilenación seguida por su tratamiento con base para formar el anión análogo. Ejemplos de estas especies incluyen tosilato o triflato de trimetilsulfoxonio, haluro de tetrametilamonio, haluro de metildifenilsulfoxonio, en el que el haluro es cloruro, bromuro o yoduro.
La conversión de los aldehídos de esta invención en su derivado epóxido también se puede llevar a cabo en múltiples etapas. Por ejemplo, la adición del anión de tioanisol preparado a partir de, por ejemplo, un reactivo de butilo o arilo litio, al aminoaldehído protegido, la oxidación del alcohol aminosulfuro protegido resultante con agentes oxidantes bien conocidos tales como peróxido de hidrógeno, hipoclorito de terc-butilo, lejía o peryodato sódico para dar un sulfóxido. La alquilación del sulfóxido con, por ejemplo, bromuro o yoduro de metilo, tosilato de metilo, mesilato de metilo, triflato de metilo, bromuro de etilo, bromuro de isopropilo, cloruro de bencilo o similares, en presencia de una base orgánica o inorgánica. Como alternativa, el alcohol aminosulfuro protegido se puede alquilar con, por ejemplo, los agentes alquilantes anteriores, para proporcionar unas sales de sulfonio que posteriormente se convierten en los epóxidos sujeto con terc-amina o bases minerales.
Los epóxidos deseados formados, usando las condiciones más preferidas, de forma diaestereoselectivas en cantidades de proporción de al menos una proporción de aproximadamente 85:15 (S:R). El producto se puede purificar mediante cromatografía para dar el producto diaestereoméricamente y enantioméricamente puro, pero se usa más cómodamente directamente sin purificación para preparar inhibidores de la proteasa retroviral. El procediendo anterior es aplicable a mezclas de isómeros ópticos así como a compuestos resueltos. Si se desea un isómero óptico concreto, se puede seleccionar mediante la elección del material de partida, por ejemplo L-fenilalanina, D-fenilalanina, L-fenilalaninol, D-fenilalaninol, D-hexahidrofenilalaninol y similares, o la resolución se puede producir en etapas intermedias o finales. Se pueden usar productos auxiliares quirales como uno o dos equivalentes de ácido alcanforsulfónico, ácido cítrico, ácido alcanfórico, ácido 2-metoxifenilacético y similares para formar sales, ésteres o amidas de los compuestos de esta invención. Estos compuestos o derivados se pueden cristalizar o separar cromatográficamente usando una columna quiral o bien aquiral, como es bien conocido para los expertos en la técnica.
A continuación el epóxido amino se hace reaccionar, en un sistema disolvente adecuado, con una cantidad igual, o preferentemente en exceso, de una amina deseada de la fórmula R^{3}NH_{2}, en la que R^{3} es hidrógeno o es como se ha definido anteriormente. La reacción se puede realizar en una amplia gama de temperaturas, por ejemplo de aproximadamente 10ºC a aproximadamente 100ºC, pero preferentemente, pero no necesariamente, se realiza a una temperatura a la que el disolvente comienza a reflujo. Entre los sistemas disolventes adecuados se incluyen disolventes orgánicos próticos, no próticos y apróticos bipolares tales como, por ejemplo, aquéllos en los que el disolvente es un alcohol, tal como metanol, etanol, isopropanol y similares, éteres tales como tetrahidrofurano, dioxano y similares, y tolueno, N,N-dimetilformamida, dimetil sulfóxido y mezclas de los mismos. Un disolvente preferido es isopropanol. Entre los ejemplos de aminas correspondientes a la fórmula R^{3}NH_{2} se incluyen bencilamina, isobutilamina, n-butilamina, isopentilamina, isoamilamina, ciclohexanometilamina, naftilenmetilamina y similares. El producto resultante es un derivado de 3-(N-aminoprotegido)-3-(R^{2})-1-(NHR^{3})-propan-2-ol (en lo sucesivo denominado alcohol amino) se puede representa mediante las fórmulas:
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en las que P, P^{1}, P^{2}, R^{2} y R^{3} son como se ha descrito antes. Como alternativa se puede utilizar un haloalcohol en lugar del epóxido amino.
El alcohol amino definido antes se hace reaccionar después en un disolvente adecuado con un claror de sulfonilo (R^{4}SO_{2}Cl) o anhídrido de sulfonilo en presencia de un secuestrante de ácido. Entre los disolventes adecuados en los que se puede llevar a cabo la reacción se incluyen cloruro de metileno, tetrahidrofurano, Entre los secuestrantes de ácido adecuados se incluyen trietilamina, piridina. Cloruros de metileno preferidos son cloruro de metanosulfonilo y cloruro de bencenosulfonilo. El derivado sulfonamida resultante se puede representar, dependiendo del epóxido utilizado, mediante las fórmulas
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en las que P, P^{1}, P^{2}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son como se ha definido antes. Estos productos intermedios son útiles para preparar compuestos inhibidores de la presente invención y también son inhibidores activos de las proteasas retrovirales.
Los haluros de sulfonilo de la fórmula R^{4}SO_{2}X se pueden preparar mediante la reacción de un reactivo de Grignard o de alquil litio adecuado con cloruro de sulfurilo, o dióxido de azufre seguido por la oxidación con un halógeno, preferentemente cloro. Asimismo, los tioles se pueden oxidar en cloruros de sulfonilo usando cloro en presencia de agua en condiciones cuidadosamente controladas. Además, los ácidos sulfónicos se pueden convertir en haluros de sulfonilo usando reactivos tales como PCl_{5} y también en anhídridos usando reactivos deshidratantes adecuados. Los ácidos sulfónicos pueden a su vez prepararse usando procedimientos bien conocidos en la técnica. Tales ácidos sulfónicos también están disponibles comercialmente. En lugar de los haluros de sulfonilo, se pueden usar haluros de sulfinilo (R^{4}SOX) o haluros de sulfenilo (R^{4}SX) para preparar compuestos en los que el resto -SO_{2}- está sustituido por un resto -SO- o -S-, respectivamente.
Como alternativa, los haluros de sulfonilo de la fórmula R^{4}SO_{2}X se pueden preparar mediante procedimientos bien conocidos para la clorosulformación de un compuesto aromático, por ejemplo, la reacción con ácido clorosulfónico o complejo de trióxido de azufre/N,N-dimetilformamida en condiciones de reacción adecuadas. Véase Wolf y col., Z. Chem. 7:20, 1967, 8:111, 1968; Culbertson y col., J. Chem. Soc., pág. 992 (1968) y el documento EP 254577.
Tras la preparación del derivado de sulfonamida, el grupo protector de amino P o los grupos protectores de amino P^{1} y P^{2} se eliminan en condiciones que no afectarán a la porción restante de la molécula. Estos procedimientos son bien conocidos en la técnica e incluyen hidrólisis ácida, hidrogenolisis y similares. Un procedimiento preferido implica la eliminación del grupo protector, por ejemplo la eliminación de un grupo carbobenzoxi, mediante hidrogenolisis utilizando paladio sobre carbono en un sistema disolvente adecuado tal como un alcohol, ácido acético y similares o mezclas de los mismos. Cuando el grupo protector es un grupo t-butoxicarbonilo se puede eliminar utilizando un ácido inorgánico u orgánico, por ejemplo HCl o ácido trifluoroacético, en un sistema disolvente adecuado, por ejemplo dioxano o cloruro de metileno. El producto resultante es el derivado de sal de amina. Tras la neutralización de la sal, la amina se hace reaccionar a continuación con un ácido carboxílico, ácido tiocarboxílico o su correspondiente derivado representado por la fórmula
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en la que t, R^{1}, R^{7}, R^{8}, R^{10} y R^{11} son como se ha definido antes, para producir los compuestos antivirales de la presente invención que tienen la fórmula:
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en el que t, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{10} y R^{11} son como se ha definido antes. En este caso, grupos protectores preferidos son un grupo benciloxicarbonilo o un grupo t-butoxicarbonilo.
Como alternativa, el orden de acoplamiento puede revertirse como se muestra en el Esquema III. El alcohol amino protegido de la apertura del epóxido puede además protegerse en el grupo amino recién introducido con un grupo protector P' que no se elimina cuando se elimina el primer grupo protector P. Un experto en la técnica puede escoger combinaciones adecuadas de P y P'. Una elección adecuada es cuando P es Cbz y P' es Boc. El compuesto resultante representado por las fórmulas
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puede realizarse a través del resto de la síntesis para proporcionar un compuesto de la fórmula
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y el nuevo grupo protector P' se elimina de forma selectiva y, tras la desprotección, la amina resultante reaccionó para formar el derivado de sulfonamida como se ha descrito antes. Esta desprotección selectiva y conversión en la sulfonamida se puede conseguir bien al final de la síntesis o en cualquier etapa intermedia adecuada si se desea.
Los ácidos S-acetiltioalquilcarboxílico protegidos se pueden utilizar para preparar los ácidos sulfonamidaalquilcarboxílicos como material de partida de esta invención. Los ácidos S-acetiltioalquilcarboxílico protegidos se pueden oxidar en presencia de cloro para formar los correspondientes compuestos de cloruro de sulfonilo. A continuación el cloruro de sulfonilo se puede hacer reaccionar en presencia de un secuestrante de protones con R^{10}R^{11}NH para producir los correspondientes ácidos aminosulfonilalquilcarboxílicos protegidos. Tras la desprotección, los ácidos carboxílicos se pueden usar para preparar los compuestos de esta invención. Grupos reactivos, tales como alcoholes, tioles, aminas primarias, aminas secundarias y similares, que están presentes en los grupos R^{1}, R^{7}, R^{10} y R^{11} deben protegerse y desprotegerse según sea necesario. La secuencia de reacción global puede mostrarse del siguiente modo
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donde R^{1}, R^{7}, R^{8}, R^{10}, R^{11} y P^{3} son como se ha definido antes. Este procedimiento también se puede usar en la síntesis asimétrica de los materiales de partida que tienen centros asimétricos.
Los ácidos S-acetiltioalquilcarboxílicos protegidos se pueden preparar fácilmente usando procedimientos estándar a partir de los correspondientes ácidos S-acetiltioalquilcarboxílicos sustituidos.
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o se pueden preparar fácilmente mediante acetilación de los correspondientes tioles sustituidos
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con anhídrido acético, cloruro de acetilo o similares usando condiciones estándar. Tales tioles sustituidos se pueden preparar fácilmente a partir de materiales de partida comercialmente disponibles usando procedimientos estándar y reactivos bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, un carbonilo se puede convertir fácilmente en un tiocarbonilo que se puede reducir en un tiol o hacer reaccionar con un nucleófilo para formar un tiol sustituido. Como alternativa, un ácido o éster carboxílico que tiene un grupo saliente, tal como un átomo de cloro, un átomo de bromo, tosilato, mesilato y similares, se puede hacer reaccionar con anión sulfuro, benciltiol seguido por desbencilación, anión tiocianuro seguido por descianación y similares, para formar el tiol, o con un anión tioacetato para formar el derivado acetiltio. Además, la adición de Michael del anión sulfuro en este acetato a un ácido carboxílico que contiene un doble enlace o ácido carboxílico protegido puede proporcionar el ácido tioalquil carboxílico deseado. Los ácidos tioalquilcarboxílicos sustituidos que tienen centros quirales se pueden preparar a partir de azúcares usando procedimientos sintéticos estándar o mediante resolución de los ácidos carboxílicos usando reactivos de resolución o columnas cromatográficas de resolución.
Los compuestos de tiocarbonilo de la presente invención se preparan realmente mediante métodos bien conocidos para los expertos en la técnica, por ejemplo mediante el tratamiento de un compuesto de carbonilo con el reactivo de Lawesson (1,4-bis(4-metoxifenilo)-1,3-ditia-2,4-difosfatasa-2,4-disulfido), que es un artículo de comercio. También se puede usar pentasulfuro de fósforo o se puede tratar una amina de esta invención con un reactivo de tiocarbonilo pre-formado tal como cloruro de tiocarbonilo en presencia de base.
En lugar de los haluros de sulfonilo se pueden usar haluros de sulfinilo (RSOCl) y haluros de sulfenilo (RSCl) para preparar compuestos en los que el resto -SO_{2}- está sustituido por -SO- o -S-, respectivamente.
Se contempla que para preparar compuestos de las Fórmulas que tienen R6, los compuestos se pueden preparar siguiendo los procedimientos indicados antes y antes de acoplar el derivado de sulfonamida-ácido carboxílico
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a la amina protegida o amina sulfonamida
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Mediante alquilación o afinación reductora. Por ejemplo, el grupo amino se puede alquilar con cianoborohidruro sódico y un aldehído o cetona adecuados a temperatura ambiente. También se contempla que donde R^{3} del producto intermedio alcohol amino es hidrógeno, los compuestos inhibidores de la presente invención en los que R3 es alquilo, u otros sustituyentes en los que el C-\alpha contiene al menos un hidrógeno, se puede preparar a través de afinación reductora del producto final de la reacción entre el alcohol amino y la amina o en cualquier otra etapa de la síntesis para preparar los compuestos inhibidores.
Las reacciones químicas descritas antes se describen, generalmente, en términos de su aplicación más amplia a la preparación de los compuestos de esta invención. En ocasiones, las reacciones pueden no ser aplicables tal y como se han descrito a cada compuesto incluido entro del ámbito descrito. Los compuestos para los que esto ocurre serán reconocidos fácilmente por los expertos en la técnica. En todos estos casos, las reacciones se pueden realizar con éxito mediante modificaciones convencionales conocidas para los expertos en la técnica, por ejemplo mediante la protección adecuada de los grupos que interfieren, mediante el cambio a reactivos convencionales alternativos, mediante modificación rutinaria de las condiciones de la reacción, y similares, u otras reacciones descritas en la presente memoria descriptiva o de otro modo convencionales, serán aplicables a la preparación de los correspondientes compuestos de esta invención. En todos los procedimientos preparatorios, todos los materiales de partida son conocidos o se pueden preparar fácilmente a partir de materiales de partida conocidos.
Sin más elaboración, se cree que un experto en la técnica puede, usando la descripción precedente, usar la presente invención en su completa extensión. Las siguientes formas de realización específicas preferidas, por tanto, han de interpretarse como meramente ilustrativas.
Todos los reactivos se usaron como se recibieron, sin purificación. Todos los espectros RMN de protones y carbono se obtuvieron en un espectrómetro de resonancia magnética nuclear Varian VXR-300 o VXR-400.
Los ejemplos siguientes ilustran la preparación de los compuestos inhibidores de la presente invención que inhiben, en particular, la proteasa del VIH y los productos intermedios útiles en la preparación de los compuestos
inhibidores.
Los Ejemplos y Tablas marcadas con * son solo para referencia.
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Ejemplo 1
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Preparación de 3-amino-1-[N-(2-metilpropil)-N-(4-metoxifenilsulfonil)amino]-4-fenil-2R-butanol
Parte A
N-benciloxicarbonil-3(S)-amino-1-cloro-4-fenil-2(S)-butanol
A una solución de N-benciloxicarbonil-L-fenilalanina clorometilcetona (75 g, 0,2 mol) en una mezcla de 800 ml de metanol y 800 ml de tetrahidrofurano se añadió borohidruro de sodio (13,17 g, 0,348 mol. 1,54 equiv.) durante 100 min. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y después se concentró al vacío. El residuo se disolvió en 1000 ml de acetato de etilo y se lavó con KHSO_{4} 1N, NaHCO_{3} acuoso saturado, NaCl acuoso saturado, se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar un aceite. El producto crudo se disolvió en 1000 ml de hexanos a 60ºC y se dejó enfriar hasta temperatura ambiente cuando se formaron cristales que se aislaron mediante filtración y se lavaron con cantidades abundantes de hexanos. A continuación, este sólido se recristalizó e acetato de etilo caliente y hexanos para proporcionar 32,3 g 43% de N-benciloxicarbonil-3(S)-amino-1-cloro-4-fenil-2(S)-butanol, pf 150-151ºC, FAB EM: MLi+= 340.
Parte B
3(S)-[N-(benciloxicarbonil)amino]-1,2(S)-epoxi-4-fenilbutano
Una solución de hidróxido potásico (6,52 g, 0,116 mol, 1,2 equiv.) en 970 ml de etanol absoluto se trató con N-benciloxicarbonil-3(S)-amino-1-cloro-4-fenil-2(S)-butanol (32,3 g, 0,097 mol). Esta solución se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos y después se concentró al vacío para dar un sólido blanco. El sólido se disolvió en diclorometano y se lavó con agua, se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar un sólido blanco. El sólido se cristalizó en hexanos y acetato de etilo para dar 22,3 g, 77% de 3(S)-[N-(benciloxicarbonil)amino]-1,2(S)-epoxi-4-fenilbutano, pf 102-103ºC, FAB EM: MH+= 298.
Parte C
N-[3(S)-benciloxicarbonilamino-2(R)-hidroxi-4-fenil]N-isobutilamina
Una solución de N-(benciloxicarbonil)amino]-1,2(S)-epoxi-4-fenilbutano (50,0 g, 0,168 mol) e isobutilamina (246 g, 3,24 mol, 20 equivalentes) en 650 ml de alcohol isopropílico se calentó hasta reflujo durante 1,25 horas. La solución se enfrió hasta la temperatura ambiente, se concentró al vacío y después se vertió en 1 l de hexano en agitación, con lo cual el producto cristalizó en la solución. El producto se aisló mediante filtración y se secó al aire, para dar 57,56 g, 92% de N-[3(S)-benciloxicarbonilamino-2(R)-hidroxi-4-fenil]-N-isobutilamino, pf 108,0-109,5ºC, MH+ m/z= 371.
Parte D
Fenilmetil[2(R)-hidroxi-3-[N-(2-metilpropil)-N-(4-metoxifenilsulfonil)amino]-1S-(fenilmetil)propil]carbamato
La amina de la Parte C (936,5 mg, 2,53 mmol) y trietilamina (2,885 mg, 2,85 mmol) se disolvió en 20 ml de diclorometano y se trató con cloruro de 4-metoxibencenosulfonilo (461 mg, 2,61 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y después se concentró al vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo y esta solución se lavó con KHSO_{4} 1N, NaHCO_{3} acuoso saturado, salmuera, se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró y se concentró para dar un aceite transparente 1,234 g. El aceite se cristalizó en una mezcla de éter y hexanos, 729,3 mg, 56,5%, pf 95-99%C, FAB EM: MH+= 511.
Parte E
3S-amino-1-[N-(2-metilpropil)-N-(4-metoxifenilsulfonil)amino]-4-fenil-2R-butanol
Una solución del fenilmetil [2(R)-hidroxi-3-[N-(2-metilpropil)-N-(4-metoxifenilsulfonil)amino]-1S-(fenilmetil)propil]carbamato (671,1 mg, 1,31 mmol) de la parte D en 10 ml de metanol se hidrogenó durante 50 mg de paladio al 10% sobre carbono a 275790,4 Pa a temperatura ambiente durante 15 horas. El catalizador se eliminó mediante filtración a través de tierras diatomáceas y el filtrado se concentró para dar una espuma blanca, 474,5 mg, 96%, FAB EM: MH+= 377.
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Ejemplo 2*
23
Preparación de bencil-D-(-)-S-acetil-\beta-mercaptoisobutirato
Un matraz de fondo redondo de 250 ml equipado con una entrada de N_{2}, una barra de agitación magnética y un embudo adicional se cargó con 14 g de ácido D-(-)-S-acetil-\beta-mercaptoisobutírico y 125 ml de tolueno seco y se enfrió hasta 0ºC. A la solución en agitación se añadió gota a gota 13,6 g (1,0 eq.) de DBU durante 20 minutos, a continuación 15,3 g (1,05 eq.) de bromuro de bencilo durante aproximadamente 5 minutos. La reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente. La reacción se concentró al vacío y se repartió entre acetato de etilo/bicarbonato acuoso saturado. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró al vacío hasta 20, 6 g (95%) de bencil-D-(-)-S-acetil-\beta-mercaptoisobutirato adecuado para usar en la siguiente etapa.
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Ejemplo 3*
24
Preparación de 3-clorosulfonil-2(R)-metilpropionato de bencilo
Un matraz de fondo redondo de 500 ml se cargó con 20,6 g de producto bruto del Ejemplo 2 en 200 ml de tetracloruro de carbono etanólico al 10%. La solución se enfrió hasta 0ºC y se burbujeo gas cloro durante 90 minutos. La reacción se concentró al vacío para dar 22,5 g de 3-clorosulfonil-2(R)-metilpropionato de bencilo de color amarillo claro que es adecuado para usar sin más purificación.
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Ejemplo 4*
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Preparación de ácido 3-(1-morfolinosulfonil)-2(R)-metil-propiónico
Parte A
3-(1-morfolinosulfonil)-2(R)-metilpropionato de bencilo
Un matraz de fondo redondo de 100 ml equipado con una barra de agitación magnética y una entrada de N_{2} se cargó con 1,1 g de 3-clorosulfonil-2(R)-metilpropionato de bencilo del Ejemplo 3, en 10 ml de CH_{2}Cl_{2}. La solución se enfrió hasta 0ºC y se mezcló con 0,67 ml (1,2 eq.) de NEt_{3} y 0,36 ml (1,05 eq.) de morfolina en 15 ml de CH_{2}Cl_{2}. La reacción se agitó a 0ºC durante 3 horas. La reacción se concentró al vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo/H_{2}O. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró al vacío para dar 10 g (77%) de un sólido cristalino blanco de 3-(1-morfolinosulfonilo)-2(R)-metilpropionato de bencilo.
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Parte B
Ácido 3-(1-morfolinosulfonilo)-2(R)-metilpropiónico
Un vaso Fischer/Porter de 100 ml se cargó con 1,0 g de 3-(1-morfolinosulfonilo)-2(R)-metilpropionato de bencilo en 15 ml de MeOH y una cantidad catalítica de Pd-C 10% y se hidrogenó durante la noche a 275790,4 Pa. La día siguiente la reacción se filtró a través de Celite y se concentró al vacío para dar 750 mg de ácido 3-(1-morfolinosulfonilo)-2(R)-metilpropiónico. HRMS calculado para C_{8}H_{15}NO_{5}S calculado 238,0748, observado 238,0760.
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Ejemplo 5*
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26 
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Preparación de N^{1}-[1-[N-(2-metilpropil)-N-(4-metoxifenilsulfonil)amino-2R-hidroxi-3(S)-(fenilmetil)prop-3-il]-3-(1-morfolinosulfonil)-2(R)-metilpropionamida
Un matraz de fondo redondo de 50 ml equipado con una barra de agitación magnética se cargó con 125 mg de ácido 3-(1-morfolinosulfonilo)-2(R)-metilpropiónico del Ejemplo 4, en 5 ml de DMF. La solución se enfrió hasta 0ºC y se añadieron 107 mg (1,5 eq.) de HOBT, seguidos por 112 mg (1,1 eq.) de EDC. Tras 30 minutos, se añadieron 200 mg de la amina del Ejemplo 1 (0,93 eq.) en 2 ml de DMF y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se concentró al vacío y el residuo se suspendió en acetato de etilo y se lavó con bicarbonato acuoso saturado, ácido cítrico acuoso al 5%, salmuera sobre MgSO_{4} y se concentró para dar 207 mg (67%) de N^{1}-[1-[N-(2-metilpropil)-N-(4-metoxifenilsulfonil)amino]-2R-hidroxi-3(S)-(fenilmetil)prop-3-il]-3-(1-morfolinosulfonil)-2(R)-metilpropionamida. El producto se purificó después mediante cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo/hexanos). HRMS calculado para C_{29}H_{43}N3O_{8}S_{2}; calculado 626.2570, observado 626,2584.
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Ejemplo 6*
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27 
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Preparación de ácido 3-(4-metilpipericin-1-ilsulfonil)-2(R)-metilpropiónico
Parte A
3-[(4-metilpipericin-1-il)sulfonil]-2(R)-metilpropionato
Un matraz de fondo redondo de 100 ml equipado con una barra de agitación magnética se cargó con 0,42 ml (1,05 eq.) de N-metil-piperacina, 1 ml de NEt_{3} y 20 ml de C_{2}H_{2}. La solución se enfrió hasta 0ºC y se añadió 1,0 g de 3-clorosulfonil-2-(R)-metilpropionato de bencilo del Ejemplo 3 en 5 ml de C_{2}H_{2}. Tras 1 hora la reacción se concentró al vacío. El residuo se repartió entre EA/H_{2}O y la fase orgánica se lavó con bicarbonato acuoso saturado, salmuera, se secó y se concentró al vacío para dar 3-[(4-metilpipericin-1-il)sulfonil]-2(R)-metilpropionato, que se usó sin más purificación.
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Parte B
Ácido 3-[(4-metilpipericin-1-il)sulfonil-2(R)-metilpropiónico
Un vaso Fischer/Porter de 100 ml se cargó con 3-[(4-metilpipericin-1-il)sulfonil]-2(R)-metilpropionato de bencilo en 15 ml de MeOH con una cantidad catalítica de Pd-C 10%. Hidrogenación a 344738 Pa durante 48 horas dio, tras filtración a través de Celite y concentración al vacío para dar 3-[(4-metilpiperacin-1-il)sulfonil]2(R)-metilpropiónico en forma de una espuma higroscópica adecuada para usar sin más purificación.
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Ejemplo 7*
28
Preparación de N^{1}-[1-[N-(2-metilpropil)-N-(4-metoxifenilsulfonil)amino]-2R-hidroxi-3(S)-(fenilmetil)prop-3-il]-3-[-(4-metilpipericin-1-il)sulfonil]-2(R)-metilpropionamida
Un matraz de fondo redondo de 100 ml equipado con una barra de agitación magnética y una entrada de N_{2} se cargó con 79 mg de ácido 3-[(4-metilpipericin-1-il)sulfonil-J-2(R)-metilpropiónico clorosulfonil del Ejemplo 6 (1,15 eq.). La solución se enfrió hasta 0ºC y se añadieron 55 mg (1,5 eq.) de HOBT, seguidos por 61 mg (1,15 eq.) de EDC. Tras 30 minutos se añadió una solución de 110 mg de la amina del Ejemplo 1 en 1 ml de DMF y la reacción se agitó a temperatura ambiente. La reacción se vertió en H_{2}O y el producto se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con bicarbonato acuoso saturado, salmuera, se secó y se concentró al vacío para dar el producto bruto. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (CH_{2}Cl_{2}/MeOH) dio 100 mg (57%) de N^{1}-[1-[N-(2-metilpropil)-N-(4-metoxifenilsulfonil)amino]-2R-hidroxi-3(S)-(fenilmetil)prop-3-il]-3-[-(4-metilpipericin-1-il)sulfonil]-2(R)-metilpropionamida.
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Ejemplo 8
29
Preparación de ácido 3-aminosulfonil-2(R)-metilpropiónico
Parte A
3-aminosulfonil-2(R)-metilpropionato de bencilo
Un matraz de fondo redondo de 100 ml equipado con una barra de agitación magnética se cargó con 1,22 g de 3-clorosulfonil-2(R)-metilpropionato de bencilo en 15 ml de CH_{2}Cl_{2} y se enfrió hasta -78ºC. A esta solución se añadieron 10 ml de amoniaco líquido a -78ºC. Tras 20 minutos, la reacción se calentó hasta la temperatura ambiente, se concentró al vacío para dar un sólido blanco. El sólido se suspendió en acetato de etilo, se filtró para eliminar las sales inorgánicas y se concentró al vacío para dar 1,08 g de 3-aminosulfonil-2(R)-metilpropionato de bencilo en forma de un aceite amarillo. El producto bruto se usó sin más purificación.
Parte B
Ácido 3-aminosulfonil-2(R)-metilpropiónico
Un vaso de Fisher/Porter de 100 ml se cargó con 1,1 g de 3-aminosulfonil-2(R)-metilpropionato de bencilo bruto en 35 ml de MeOH y una cantidad catalítica de Pd-C 10%. La mezcla se hidrogenó a 344738 Pa durante 24 horas, se filtró a través de Celite y se concentró al vacío para dar 700 mg de ácido 3-aminosulfonil-2(R)-metilpropiónico en forma de un aceite transparente. El ácido bruto se usó sin más purificación.
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Ejemplo 9
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30 
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Preparación de N^{1}-[1-[N-(2-metilpropil)-N-(4-metoxifenilsulfonil)amino]-2R-hidroxi-3(S)-(fenilmetil)prop-3-il]-3-aminosulfonil-2(R)-metilpropionamida
Un matraz de fondo redondo de 25 ml equipado con una barra de agitación magnética y una entrada de N2 se cargó con 70 mg de ácido 3-aminosulfonil-2(R)-metilpropiónico del Ejemplo 8 en 2 ml de DMF. La solución se enfrió hasta 0ºC y se cargó con 74 mg (1,5 eq.) de HOBt y 80 mg (1,15 eq.) de EDC. Tras 15 minutos se añadió una solución de 147 mg de amina del Ejemplo 1 en 2 ml de DMF. La reacción se agitó 20 horas a temperatura ambiente y se repartió entre acetato de etilo y bicarbonato acuoso saturado. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró al vacío para dar 160 mg de aceite bruto. El material bruto se disolvió en acetato de etilo, se lavó con KHSO_{4} ac. al 10% y se concentró al vacío para dar 80 mg de producto bruto. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (MEOH/acetato de etilo) en gel de sílice dio 35 mg de N^{1}-[1-[N-(2-metilpropil)-N-(4-metoxifenilsulfonil)amino]-2R-hidroxi-3(S)-(fenilmetil)prop-3-il]-3-aminosulfonil-2(R)-metilpropionamida. HRMS calculado para C_{24}H_{36}N_{3}O_{7}S_{2}; calculado 556,2151, observado 556,2198.
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Ejemplo 10
31
Preparación de ácido 3-[(dimetilamino)sulfonil]-2(R)-metilpropiónico
Parte A
3-[(dimetilamino)sulfonil]-2(R)-metilpropionato de bencilo
Un matraz de fondo redondo de 100 ml equipado con una barra de agitación magnética se cargó con 1,7 g de 3-clorosulfonil-2(R)-metilpropionato de bencilo del Ejemplo 3 en 25 ml de CH_{2}Cl_{2}. La solución se enfrió hasta -78ºC y lentamente se añadieron 15 ml de dimetilamina anhidra. Tras 30 minutos, la reacción se concentró al vacío y el residuo se repartió entre EA/H_{2}O. La fase orgánica se secó, concentró al vacío para dar 1,4 g de 3-[(dimetilamino)sulfonil]-2(R)-metilpropionato en forma de un aceite de color ámbar transparente que se usó directamente en la siguiente
etapa.
Parte B
Ácido 3-[(dimetilamino)sulfonil]-2(R)-metilpropiónico
Un vaso Fischer/Porter de 100 ml se cargó con 1,4 g de 3-[(dimetilamino)sulfonil]-2(R)-metilpropionato de bencilo en 30 ml de ácido acético con una cantidad catalítica de Pd-C 10%. La reacción se hidrogenó a 344738 Pa durante 24 horas, se filtró a través de Celite y se concentró al vacío. El residuo se azeotropó con tolueno, después se concentró al vacío para dar 900 mg de ácido 3-[(dimetilamino)sulfonil]-2(R)-metilpropiónico, que se usó sin más purificación.
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Ejemplo 11
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32 
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Preparación de N^{1}-[1-[N-(2-metilpropil)-N-(4-metoxifenilsulfonil)amino]-2R-hidroxi-3(S)-(fenilmetil)prop-3-il]-3-[(dimetilamino)sulfonil]-2(R)-metilpropionamida
Un matraz de fondo redondo de 50 ml equipado con una barra de agitación magnética se cargó con 126 mg de ácido 3-[(dimetilamino)sulfonil]-2(R)-metilpropiónico del Ejemplo 10 en 2 ml de DMF. La solución se enfrió hasta 0ºC y se añadieron 110 Mg (1,5 eq.) de HOBT, seguidos por 124 mg (1,15 eq.) de EDC. Tras 30 minutos, se añadieron 236 mg de la amina del Ejemplo 1 en 3 ml de DMF. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se repartió entre acetato de etilo y bicarbonato acuoso saturado. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró al vacío para dar 220 mg de producto bruto. La cromatografía ultrarrápida (3% de MeOH/CH_{2}Cl_{2}) en gel de sílice dio 84 mg (25%) de N^{1}-[1-[N-(2-metilpropil)-N-(4-metoxifenilsulfonil)amino]-2R-hidroxi-3(S)-(fenilmetil)prop-3-il]-3-[(dimetilamino)sulfonil]-2(R)-metilpropionamida.
Indicadores HPLC 99,2% pureza. HRMS calculado para (M+Li) C_{27}H_{41}N_{3}O_{7}S_{2}: calculado. (M+Li) 590,2546, observado (m+Li) 590,2599.
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Ejemplo 12*
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33 
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Preparación de ácido 3-(1-piperidinil)sulfonil-2(R)-metilpropiónico
Parte A
3-(1-piperidinil)sulfonil-2(R)-metilpropionato
Un matraz de fondo redondo de 100 ml equipado con una barra de agitación magnética se cargó con 1 g de 3-clorosulfonil-2(R)-metilpropionato de bencilo del Ejemplo 3, en 25 ml de CH_{2}Cl_{2}. La solución se enfrió hasta 0ºC y lentamente se añadieron 4 ml de piperidina. La reacción se agitó a durante 1 hora, después se concentró al vacío. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró al vacío para dar 1 de 3-(1-piperidinil)sulfonil-2(R)-metilpropionato de bencilo adecuado para usar sin purificación
adicional.
Parte B
Ácido 3-(1-piperidinil)sulfonil-2(R)-metilpropiónico
Un vaso Fischer/Porter de 100 ml se cargó con 1 g de 3-(1-piperidinil)sulfonil-2(R)-metilpropionato de bencilo en 30 ml de MeOH y una cantidad catalítica de Pd-C 10%. La reacción se hidrogenó a 344738 Pa durante 3 horas. Tras la filtración a través de Celite y concentración al vacío de ácido 3-(1-piperidinil)sulfonil-2(R)-metilpropiónico, después se concentró al vacío para dar 900 mg de ácido 3-(1-piperidinil)sulfonil]-2(R)-metilpropiónico se aisló en rendimiento cuantitativo.
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Ejemplo 13*
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34 
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Preparación de N^{1}-[1-[N-(2-metilpropil)-N-(4-metoxifenilsulfonil)amino]-2R-hidroxi-3(S)-(fenilmetil)prop-3-il]-3-(1-piperidinil)sulfonil]-2(R)-metilpropionamida
Un matraz de fondo redondo de 50 ml equipado con una barra de agitación magnética se cargó con 100 mg de ácido 3-(1-piperidinil)sulfonil-2(R)-metilpropiónico en 3 ml de DMF. La solución se enfrió hasta 0ºC y se añadieron 75 mg (1,5 eq.) de HOBT, seguidos por 82 mg (1,15 eq.) de EDC. Tras 30 minutos, se añadieron 172 mg de la amina del Ejemplo 1 en ml de DMF. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas, después se repartió entre acetato de etilo y bicarbonato acuoso saturado. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró al vacío para dar 180 mg de producto bruto. La cromatografía ultrarrápida dio 60 mg (25%) de N^{1}-[1-[N-(2-metilpropil)-N-(4-metoxifenilsulfonil)amino]-2R-hidroxi-3(S)-(fenilmetil)prop-3-il]-3-(1-piperidinil)sulfonil]-2(R)-metilpropionamida. HRMS calculado para C_{30}H_{45}N_{3}O_{7}S_{2}O: calculado 624,2777, observado
624,2753.
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Ejemplo 14
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35 
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Preparación de ácido 3-[N-(bencil)-N-(difenilmetil)aminosulfonil]-2(R)-metilpropiónico
Parte A
3-[N-(difenilmetil)aminosulfonil]-2(R)-metilpropionato de metilo
Un matraz de fondo redondo de 100 ml equipado con una barra de agitación magnética se cargó con 1 g de aminodifenilmetano, 2 ml de trietilamina en 20 ml de CH_{2}Cl_{2}. La reacción se enfrió hasta 0ºC y lentamente se añadió 1 g de 3-clorosulfonil-2(R)-metilpropionato de metilo. La reacción se agitó durante 1 hora, después se concentró al vacío. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró al vacío. La trituración en Et_{2}O/hexanos dio 1,15 g de 3-[N-(difenilmetil)aminosulfonil]-2(R)-metilpropionato de metilo en forma de un sólido blanco. HRMS (M+Li): calculado 354,1351, observado 354,1569.
Parte B
3-[N-(bencil)-N-(difenilmetil)aminosulfonil]-2(R)-metilpropionato de metilo
Un matraz de fondo redondo de 100 ml equipado con barra de agitación magnética y una entrada de N_{2} se cargó con 1,11 g de 3-[N-(difenilmetil)aminosulfonil]-2(R)-metilpropionato de metilo, 447 mg de K_{2}CO_{3}, 347 ml de bromuro de bencilo en 20 ml de DMF: La reacción se agitó durante la noche, se concentró al vacío y se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró al vacío hasta 1,2 g de un aceite transparente. La cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (30% acetato de etilo/hexanos) dio 730 mg de 3-[N-(bencil)-N-(difenilmetil)aminosulfonil]-2(R)-metilpropionato de metilo. HRMS (M+Li): calculado 444,1821, observado 444,1865.
Parte C
Ácido 3-[N-(bencil)-N-(difenilmetil)aminosulfonil]-2(R)-metilpropiónico
Un matraz de fondo redondo de 50 ml equipado con barra de agitación magnética se cargó con 320 mg de 3-[N-(bencil)-N-(difenilmetil)aminosulfonil]-2(R)-metilpropionato de metilo y 120 mg de LiOH (4 eq.) en 4 ml de THF ac al 50%. Tras 5 minutos se añadieron 2 ml de MeOH para obtener una solución homogénea, tras 1 hora la reacción se repartió entre acetato de etilo y KHSO_{4} ac. al 5%. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró al vacío para dar 250 mg de ácido 3-[N-(bencil)-N-(difenilmetil)aminosulfonil]-2(R)-metilpropiónico en forma de un semisólido transparente. HRMS (M+Li): calculado 430,1664, observado 430,1698.
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Ejemplo 15
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Preparación de N^{1}-[1-[N-(2-metilpropil)-N-(4-metoxifenilsulfonil)amino]-2R-hidroxi-3(S)-(fenilmetil)prop-3-il]-3-[N-(bencil)-N-(difenilmetil)aminosulfonil]-2(R)-metilpropionamida
Un matraz de fondo redondo de 50 ml equipado con barra de agitación magnética se cargó con 240 mg de 3-[N-(bencil)-N-(difenilmetil)aminosulfonil]-2(R)-metilpropionato de metilo en 4 ml de DMF. La solución se enfrió hasta 0ºC y 100 mg de HOBT, seguidos por 110 mg de EDC. Tras 30 minutos se añadió una solución de 205 mg de la amina del Ejemplo 1 en 3 ml de DMF. Tras 20 horas a temperatura ambiente, esta mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y bicarbonato acuoso saturado. La fase orgánica se lavó con ácido cítrico ac. al 5%, salmuera, se secó y se concentró al vacío para dar 430 mg de una espuma. La cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (40% de acetato de etilo/hexanos) dio 350 mg de N^{1}-[1-[N-(2-metilpropil)-N-(4-metoxifenilsulfonil)amino]-2R-hidroxi-3(S)-(fenilmetil)prop-3-il]-3-[N-(bencil)-N-(difenilmetil)aminosulfonil]-2(R)-metilpropionamida. HRMS (M+Li): calculado 818,3485, observado 818,3550.
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Ejemplo 16
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37 
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Preparación de N^{1}-[1-[N-(2-metilpropil)-N-(4-metoxifenilsulfonil)amino]-2R-hidroxi-3(S)-(fenilmetil)prop-3-il]-3-[N-(bencil)-aminosulfonil]-2(R)-metilpropionamida
Un vaso de Fisher/Porter de 100 ml se cargó con 340 mg de N^{1}-[1-[N-(2-metilpropil)-N-(4-metoxifenilsulfonil)amino]-2R-hidroxi-3(S)-(fenilmetil)prop-3-il]-3-[N-(bencil)-N-(difenilmetil)aminosulfonil]-2(R)-metilpropionamida en 25 ml de MeOH y una cantidad catalítica de Pd-C 10%. La reacción se hidrogenó a 344738 Pa durante 2 horas. Tras la filtración a través de Celite, el residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (100% H > 10% EA) para dar 170 mg de N^{1}-[1-[N-(2-metilpropil)-N-(4-metoxifenilsulfonil)amino]-2R-hidroxi-3(S)-(fenilmetil)prop-3-il]-3-[N-(bencil)-N-(difenilmetil)aminosulfonil]-2(R)-metilpropionamida. HRMS (M+Li): calculado 652,2703, observado 652,2747.
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Ejemplo 17*
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Preparación de N[3(S)-benciloxicarbonilamino-2(R)-hidroxi-4-fenilbutil]-N-isoamilamina
Parte A
A una solución de 75,0 g (0,226 mol) de N-benciloxicarbonil-L-fenilalanina clorometilcetona en una mezcla de 807 ml de metanol y 807 ml de tetrahidrofurano a -2ºC, se añadieron 13,17 g (0,348 mol, 1,54 eq.) de borohidruro sódico sólido durante cien minutos. Los disolventes se eliminaron a presión reducida a 40ºC y el residuo se disolvió en acetato de etilo (aprox. 1 l). La solución se lavó secuencialmente con hidrógeno sulfato de potasio, bicarbonato sódico saturado y, después, soluciones de cloruro sódico saturadas. Tras secar sobre sulfato de magnesio anhidro y filtrar, la solución se eliminó a presión reducida. Al aceite resultante se añadió hexano (aprox. 1 l) y la mezcla se calentó hasta 60ºC con agitación. Tras enfriar hasta la temperatura ambiente, se recolectaron los sólidos y se lavaron con 2 l de hexano. El sólido resultante se recristalizó en acetato de etilo caliente y hexano para dar 32,3 g (43% de rendimiento) de N-benciloxicarbonil-3(S)-amino-1-cloro-4-fenil-2(S)-butanol, pf 150-151ºC y M+Li= 340.
Parte B
A una solución de 6,52 g (0,116 mol, 1,2 eq.) de hidróxido potásico en 968 ml de etanol absoluto a temperatura ambiente, se añadieron 32,3 g (0,097 mol) de N-CBZ-3(S)-amino-1-cloro-4-fenil-2(S)-butanol. Tras agitar durante quince minutos, el disolvente se eliminó a presión reducida y los sólidos se disolvieron en cloruro de metileno. Tras lavar con agua, secar sobre sulfato de magnesio, filtrar y sembrar, se obtienen 27,9 g de un sólido blanco. La recristalización en acetato de etilo caliente y hexano dio 22,3 g (77% de rendimiento) de N-benciloxicarbonil-3(S)-amino-1,2(S)-epoxi-4-fenilbutano, pf 102-103ºC y MH+ 298.
Parte C
Una solución de N-benciloxicarbonil-3(S)-amino-1,2-(S)-epoxi-4-fenilbutano (1,00 g, 3,36 mmol) e isolamilamina (4,90 g, 67,2 mmol, 20 eq.) en 10 ml de alcohol isopropílico se calentó hasta reflujo durante 1,5 horas. La solución se enfrió hasta la temperatura ambiente, se concentró al vacío y, después, se vertió en 100 ml de hexano en agitación, con lo cual el producto cristalizó de la solución. El producto se aisló mediante filtración y se secó al aire para dar 1,18 g, 95% de N=[[3(S)-fenilmetilcarbamoil]amino-2(R)-hidroxi-4-fenilbutil]N-[(3-metilbutil)]amina pf 108,0-109,5ºC, MH+ m/z= 371.
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Ejemplo 18*
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Preparación de N,N-dibencil-3(S)-amino-1,2-(S)-epoxi-4-fenilbutano
Etapa A
Una solución de L-fenilalanina (50,0 g, 0,302 mol), hidróxido sódico (24,2 g, 0,605 mol) t carbonato potásico (83,6 g, 0,605 mol) en agua (500 ml) se calentó hasta 97ºC. a continuación lentamente se añadió bromuro de bencilo (108,5 ml, 0,912 mol) (tiempo de adición- 25 min). La mezcla se agitó después a 97ºC durante 30 minutos. La solución se enfrió hasta la temperatura ambiente y se extrajo con tolueno (2x250 ml). A continuación, las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para dar un producto oleoso. Después, el producto se usó en la siguiente etapa sin purificación.
Etapa B
El producto bencilado bruto de la etapa anterior se disolvió en tolueno (750 ml) y se enfrió hasta -55ºC. A continuación se añadió una solución 1,5M de DIBAL-H en tolueno (443,98 ml, 0,66-6 mol) a una velocidad para mantener la temperatura entre -55ºC y -50ºC (tiempo de adición- 1 hora). La mezcla se agitó durante 20 minutos a -55ºC. La reacción se inactivó a -55ºC mediante la adición lenta de metanol (37 ml). La solución fría se vertió después en solución fría (5ºC) de HCl 1,5N (1,8 l). El sólido precipitado (aprox. 138 g) se filtró y se lavó con tolueno. El material sólido se suspendió en una mezcla de tolueno (400 ml) y agua (100 ml). La mezcla se enfrió hasta 5ºC, se trató con NaOH 2,5N (186 ml) y después se agitó a temperatura ambiente hasta que se disolvió el sólido. La capa de tolueno se separó de la fase acuosa y se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró hasta un volumen de 75 ml (89 g). Después se añadió al residuo acetato de etilo (25 ml) y hexano (25 ml) tras lo cual el producto de alcohol comenzó a cristalizar. Tras 30 min, se añadieron 50 ml adicionales de hexano para estimular más cristalización. El sólido se filtró y se lavó con 50 ml de hexano, para dar aproximadamente 35 g de material. Se puedo aislar una segunda cosecha de material mediante refiltración del licor madre. Los sólidos se combinaron y recristalizaron en acetato de etilo (20 ml) y hexano (30 ml) para dar, en 2 cosechas, aproximadamente 40 g (40% de L-fenilalanina) de producto de alcohol analíticamente puro. Los licores madre se combinaron y concentraron (34 g). El residuo se trató con acetato de etilo y hexano, lo que proporcionó 7 g adicionales (rendimiento de -7%) de producto sólido ligeramente impuro). Es probable la posterior optimización en la recuperación del licor madre.
Como alternativa, el alcohol se preparó a partir de L-fenilalaninol. A una solución agitada de carbonato potásico (484,6 g, 3,506 mol) en 710 ml de agua se añadió L-fenilalaninol (176,6 g, 1,168 mol). La mezcla se calentó hasta 65ºC en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió una solución de bromuro de bencilo (400 g, 2,339 mol) en etanol 3ª (305 ml) a una velocidad que mantuvo la temperatura entre 60-68ºC. La solución bifásica se agitó a 65ºC durante 55 min y después se dejó enfriar hasta 10ºC con agitación enérgica. El producto oleoso solidificó en gránulos pequeños. El producto se diluyó con 2,0 l de agua corriente y se agitó durante 5 minutos para disolver los subproductos inorgánicos. El producto se aisló mediante filtración a presión reducida y se lavó con agua hasta que el PH es de 7. El producto bruto obtenido se secó al aire durante la noche para dar un sólido semisólido (407 g) que se recristalizó de 1,1 l de acetato de etilo/heptano (1:10 en volumen). El producto se aisló mediante filtración (a -8ºC), se lavó con 1,6 l de acetato de etilo/heptano frío (-10ºC) (1:10 en volumen) y se secó al aire para dar 339 g (rendimiento 88%) de \betaS-2[bis(fenilmetil)amino]benceno-propanol, pf 71,5-73,0ºC. Si es necesario se puede obtener más producto a partir del licor madre. La otra caracterización analítica fue idéntica al compuesto preparado como se ha descrito antes.
Etapa C
Uno solución de cloruro de oxalilo (8,4 ml, 0,096 mol) en diclorometano (240 ml) se enfrió hasta -74ºC. Después, una solución de DMSO (12,0 ml, 0,155 mol) en diclorometano (50 ml) se añadió lentamente a una velocidad para mantener la temperatura a -74ºC (tiempo de adición- 1,25 h). La mezcla se agitó durante 5 min, seguido por la adición de una solución del alcohol (0,074 mol) en 100 ml de diclorometano (tiempo de adición- 20 min, temperatura -75ºC a -68ºC). La solución se agitó a -78ºC durante 35 minutos. Después de añadió trietilamina (41,2 ml, 0,295 mol) durante 10 min (temp. -78ºC a -68ºC), tras lo cual precipitó la sal de amonio. La mezcla fría se agitó durante 30 min y después se añadió agua (225 ml). La capa de diclorometano se separó de la fase acuosa y se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El residuo se diluyó con acetato de etilo y hexano y después se filtró para eliminar más la sal de amonio. El filtrado se concentró para dar el producto aldehído deseado. El aldehído se pasó a la siguiente etapa sin purificación.
En la literatura se han comunicado temperaturas superiores a -70ºC para la oxidación de Swern. También son posibles otras modificaciones de Swern y alternativas a las oxidaciones de Swern.
Como alternativa, el aldehído se preparó del siguiente modo. Se disolvieron (200 g, 0,604 mol) en trietilamina (300 ml, 2,15 mol). La mezcla se enfrió hasta 12ºC y se añadió una solución de complejo de trióxido de azufre/piridina (380 g, 2,39 mol) en DMSO (1,6 l) a una velocidad para mantener la temperatura entre 8-17ºC (tiempo de adición- 1,0 h). La solución se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 1,5 h, tiempo tras el cual la reacción se completó mediante análisis TLC (33% de acetato de etilo/hexano, gel de sílice). La mezcla de reacción se enfrió con agua helada y se inactivó con 1,6 l de agua fría (10-15ºC) en 45 minutos. La solución resultante se extrajo con acetato de etilo (2,0 l), se lavó con ácido cítrico al 5% (2,0 l) y salmuera (2,2 l), se secó sobre MgSO_{4} (280 g) y se filtró. El disolvente se eliminó en un evaporador rotatorio a 35-40ºC y después se secó la vacío para dar 198,8 g de \alphaS-[bis-(fenilmetil)amino]-bencenopropanaldehído en forma de un aceite amarillo claro (99,9%). El producto bruto obtenido fue lo bastante puro para usarse directamente en la siguiente etapa sin purificación. Los datos analíticos del compuesto fueron compatibles con la literatura publicada. [\alpha]_{D}25= -92,9 (c 1,87, CH_{2}Cl_{2}); ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \partial 2,94 y 3,15 (Sistema ABX, 2H, J_{AB}= 13,9 Hz, J_{AX}= 7,3 Hz y J_{BX}= 6,2 Hz), 3,56 (t, 1H, 7,1 Hz), 3,69 y 3,82 (Sistema AB, 4H, J_{AB}= 13,7 Hz), 7,25 (m, 15H) y 9,72 (s, 1H); HRMS calculado para (M+1) C_{23}H_{24}NO 330,450, encontrado: 330,1836. Anál. Calculado para C_{23}H_{23}ON: C, 83,86; H, 7,04; N, 4,25. Encontrado: C, 83,64; H, 7,42; N, 4,19. HPLC en fase estacionaria quiral: (S,S) Pirkle-Whelk-o 1 columna (250 x 4,6 mm I.D), fase móvil: hexano/isopropanol (99,5:0,5, v/v), caudal: 1,5 ml/min, detección con detector de UV a 210 nm. Tiempo de retención del S-isómero deseado: 8,75 min, tiempo de retención del enantiómero-R 10,62 min.
Etapa D
Una solución de \alphaS-[bis-(fenilmetil)amino]-benceno-propanaldehído (191,7 g, 0,58 mol) y cloroyodometano (56,4 g, 0,77 mol) en tetrahidrofurano (1,8 l) se enfrió hasta -30 a -35ºC (una temperatura más elevada tal como -70ºC también funcionó bien, pero en operaciones a gran escala se alcanzan con más facilidad temperaturas más templadas) en un reactor de acero inoxidable en atmósfera de nitrógeno. A continuación se añadió una solución de n-butil litio en hexano (1,6M, 365 ml, 0,58 mol) a una velocidad que mantuvo la temperatura por debajo de -25ºC. Tras la adición, la mezcla se agitó a -30 a -35ºC durante 10 minutos. Más adiciones de reactivos se realizaron del siguiente modo: (1) se añadió cloroyodometano adicional (17 ml), seguido por n-butil litio (110 ml) a <-25ºC. Tras la adición la mezcla se agitó a -30 a -35ºC durante 10 minutos. Esto se repitió una vez. (2) se añadió cloroyodometano adicional (8,5 ml, 0,11 mol), seguido por n-butil litio (55 ml, 0,088 mol) a <-25ºC. Tras la adición, la mezcla se agitó a -30 a -35ºC durante 10 minutos. Esto se repitió 5 veces. (3) Se añadió cloroyodometano adicional (8,5 ml, 0,11 mol), seguido por n-butil litio (37 ml, 0,059 mol) a <-25ºC. Tras la adición, la mezcla se agitó a -30 a -35ºC durante 10 minutos. Esto se repitió una vez. El enfriamiento externo se detuvo y la mezcla se calentó hasta la temperatura ambiente en de 4 a 16 horas cuando la TLC (gel de sílice, 20% acetato de etilo/hexano) indicó que la reacción había completado. La mezcla de reacción se enfrió hasta 10ºC y se inactivó con 1452 g de una solución al 16% de cloruro amónico (preparada mediante la disolución de 232 g de cloruro amónico en 1220 ml de agua), manteniendo la temperatura por debajo de 23ºC. La mezcla se agitó durante 10 minutos y las capas orgánica y acuosa se separaron. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2x 500 ml). La capa de acetato de etilo se combinó con la capa de tetrahidrofurano. La solución combinada se secó sobre sulfato de magnesio (220 g), se filtró y se concentró en un evaporador rotatorio a 65ºC. El residuo de aceite marrón se secó a 70ºC al vacío (0,8 bares) durante 1 h para dar 222,8 g de material bruto. (El peso del producto bruto fue > 100%. Debido a la relativa inestabilidad del producto sobre gel de sílice, el producto bruto normalmente se usa directamente en la siguiente etapa sin purificación). El índice diaestereomérico de la mezcla bruta se determinó mediante RMN de protones: (2S)/(2R): 84:14. Los diastereómeros epóxidos minoritarios y mayoritarios se caracterizaron en esta mezcla mediante análisis tic (gel de sílice, acetato de etilo 10%/hexano); Rf= 0,29 y 0,32, respectivamente. Se obtuvo una muestra analítica de cada uno de los diastereómeros mediante purificación en cromatografía de gel de sílice (acetato de etilo 3%/hexano) y se caracterizó del siguiente modo:
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N,N,\alphaS-Tris(fenilmetil)-2S-oxiranometanamina
^{1}H RMN (400 MHz, CDCL_{3}) \delta 2,49 y 2,51 (Sistema AB 1H, J_{AB}= 2,82), 2,76 y 2,77 (Sistema AB, 1H, J_{AB}= 4,03), 2,83 (m, 2H), 2,99 y 3,03 (Sistema AB 1H, J_{AB}= 10,1), 3,15 (m, 1H), 3,73 y 3,84 (Sistema AB 4H, J_{AB}= 14,00), 7,21 (m, 15H); ^{13}C RMN (400 MHz, CDCl_{3}) a 139,55, 129,45, 128,42, 128,14, 128,09, 126,84, 125,97, 60,32, 54,23, 52,13, 45,99, 33,76; HRMS calculado para C_{24}H_{26}NO (M+1) 344,477, encontrado 344,2003.
N,N,\alphaS-Tris(fenilmetil)-2R-oxiranometanamina
^{1}H RMN (300 MHz, CDCL_{3}) \partial 2,20 (m, 1H), 2,59 (m, 1H), 2,75 (m, 2H), 2,97 (m, 1H), 3,14 (m, 1H), 3,85 (Sistema AB, 4H), 7,25 (m, 15H). HPLC en fase estacionaria quiral: columna Pirkle-Whelk 0 1 (250 x 4,6 mm I.D.), fase móvil: hexano/isopropanol (99,5:0,5, v/v), caudal: 1,5 ml/min, detección con detector UV a 210 nm. Tiempo de retención de (8): 9,38 min, tiempo de retención del enantiómero de (4): 13,75 min.
Como alternativa, una solución del aldehído bruto 0,074 mol y cloroyodometano (7,0 ml, 0,096 mol) en tetrahidrofurano (285 ml) se enfrió hasta -78ºC, en atmósfera de nitrógeno. A continuación se añadió una solución 1,6M de n-butil litio en hexano (25 ml, 0,040 mol) a una velocidad para mantener la temperatura a -75ºC (tiempo de adición- 15 min). Después de la primera adición de cloroyodometano adicional (1,6 ml, 0,022 mol) se añadió de nuevo, seguido por n-butil litio (23 ml, 0,037 mol), manteniendo la temperatura a -75ºC. La mezcla se agitó durante 15 minutos. Cada uno de los reactivos, cloroyodometano (0,70 ml, 0,010 mol) y n-butil litio (5 ml, 0,008 mol) se añadieron 4 veces más durante 45 minutos a -75ºC. A continuación se eliminó el baño de enfriamiento y la solución se calentó hasta 22ºC durante 1,5 h. La mezcla se vertió en 300 ml de solución de cloruro de amonio ac. saturado. Se separó la capa de tetrahidrofurano. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (1 x 300 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para dar un aceite marrón (27,4 g). El producto se pudo usar en la etapa siguiente sin purificación. El diaestereómero deseado se puede purificar mediante recristalización en una etapa posterior. El producto también se pudo purificar mediante cromatografía.
Como alternativa, una solución de \alphaS-[bis(fenilmetil)amino]benceno-propanaldehído (178,84 g, 0,54 mol) y bromoclorometano (46 ml, 0,71 mol) en tetrahidrofurano (1,8 l) se enfrió hasta -30 a -35ºC (también funcionó una temperatura más fría tal como -70ºC, pero en operaciones a gran escala se consiguen con más facilidad temperaturas más templadas) en un reactor de acero inoxidable en atmósfera de nitrógeno. Después se añadió una solución de n-butil litio en hexano (1,6M, 340 ml, 0,54 mol) a una velocidad que mantuvo la temperatura por debajo de -25ºC. Tras la adición, la mezcla se agitó a -30 a -35ºC durante 10 minutos. Más adiciones de reactivos se realizaron del siguiente modo: (1) se añadió bromoclorometano adicional (14 ml), seguido por n-butil litio (102 ml) a <-25ºC. Tras la adición la mezcla se agitó a -30 a -35ºC durante 10 minutos. Esto se repitió una vez. (2) se añadió bromoclorometano adicional (7 ml, 0,11 mol), seguido por n-butil litio (51 ml, 0,082 mol) a <-25ºC. Tras la adición, la mezcla se agitó a -30 a -35ºC durante 10 minutos. Esto se repitió 5 veces. (3) Se añadió bromoclorometano adicional (7 ml, 0,11 mol), seguido por n-butil litio (51 ml, 0,082 mol) a <-25ºC. Tras la adición, la mezcla se agitó a -30 a -35ºC durante 10 minutos. Esto se repitió una vez. El enfriamiento externo se detuvo y la mezcla se calentó hasta la temperatura ambiente en de 4 a 16 horas cuando la TLC (gel de sílice, 20% acetato de etilo/hexano) indicó que la reacción había completado. La mezcla de reacción se enfrió hasta 10ºC y se inactivó con 1452 g de una solución al 16% de cloruro amónico (preparada mediante la disolución de 232 g de cloruro amónico en 1220 ml de agua), manteniendo la temperatura por debajo de 23ºC. La mezcla se agitó durante 10 minutos y las capas orgánica y acuosa se separaron. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 500 ml). La capa de acetato de etilo se combinó con la capa de tetrahidrofurano. La solución combinada se secó sobre sulfato de magnesio (220 g), se filtró y se concentró en un evaporador rotatorio a 65ºC. El residuo de aceite marrón se secó a 70ºC al vacío (0,8 bares) durante 1 h para dar 222,8 g de material bruto.
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Ejemplo 19*
40
Preparación de N-[[3S-(fenilmetilcarbamoil)amino]-2R-hidroxi-4-fenil]-1-[(2-metilpropil)amino-2-(1,1-dimetiletoxil)carbonil]butano
A una solución de 7,51 g (20,3 g) de N-[[3S-(fenilmetilcarbamoil)amino]-2R-hidroxi-4-fenilbutil]-N1-(2-metilpropil)amino en 67 ml de tetrahidrofurano anhidro se añadieron 2,25 g (22,3 mol) de trietilamina. Tras enfriar hasta 0ºC se añadieron 4,4 g (20,3 mol) de di-terc-butildicarbonato y la agitación continuó a temperatura ambiente durante 21 horas. Los gases volátiles se eliminaron al vacío, se añadió acetato de etilo, después se lavó con ácido cítrico al 5%, bicarbonato sódico saturado, salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró, para dar 9,6 g del producto bruto. La cromatografía en gel de sílice usando acetato de etilo 30%/hexano dio 8,2 g de N-[[3S-(fenilmetilcarbamoil)amino]-2R-hidroxi-4-fenil]-1-[(2-metilpropil)amino-2-(1,1-dimetiletoxil)carbonil]butano puro, espectro de masas m/e= 477 (M+Li).
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Ejemplo 20*
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41 
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Preparación de [2R-hidroxi-3-[(3-metilbutil)(metilsulfonil)amino-1S-(fenilmetil)propil]carbamato de fenilmetilo
A una solución de N[3(S)-benciloxicarbonilamino-2(R)-hidroxi-4-fenilbutil]N-isoamilamina (2,0 g, 5,2 mol) y trietilamina (723 \mul, 5,5 mmol) en diclorometano (20 ml) se añadió, gota a gota, cloruro de metanosulfonilo (400 \mul, 5,2 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente, después la solución de diclorometano se concentró hasta aprox. 5 ml y se aplicó a una columna de gel de sílice (100 g). La columna se eluyó con cloroformo con etanol al 1% y metanol al 1%. El [2R-hidroxi-3-[(3-metilbutil)(metilsulfonil)amino-1S-(fenilmetil)propil]carbamato de fenilmetilo se obtuvo en forma de un sólido blanco. Anal. Calculado para C_{24}H_{34}N_{2}O_{5}S: C, 62,31; H, 7,41; N, 6,06. Encontrado: C, 62,17; H, 7,55; N, 5,97.
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Ejemplo 21*
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42 
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Preparación de [2R-hidroxi-3-[(3-metilbutil)(fenilsulfonil)amino-1S-(fenilmetil)propil]carbamato de fenilmetilo
De la reacción de N[3(S)-benciloxicarbonilamino-2(R)-hidroxi-4-fenilbutil]N-isoamilamina (1,47 g, 3,8 mmol), trietilamina (528 \mul, 3,8 mmol) y cloruro de bencenosulfonilo (483 \mul, 3,8 mmol) se obtiene [2R-hidroxi-3-[(3-metilbutil)(fenilsulfonil)amino-1S-(fenilmetil)propil]carbamato de fenilmetilo. La cromatografía en columna en gel de sílice de elución con cloroformo con etanol al 1% dio el producto puro. Anal. calculado para C_{29}H_{36}N_{2}O_{5}S: C, 66,39; H, 6,92; N, 5,34. Encontrado: C, 66,37; H, 6,93; N, 5,26.
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Ejemplo 22*
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43 
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Preparación de [2R-hidroxi-3-[(3-metilbutil)(n-propanosulfonil)amino]-1S-(fenilmetil)propil]carbamato de fenilmetilo
A una solución de N[3(S)-benciloxicarbonilamino-2(R)-hidroxi-4-fenilbutil]N-isoamilamina (192 mg, 0,5 mmol) y trietilamina (139 \mul, 1,0 mmol) en diclorometano (10 ml) se añadió, gota a gota, cloruro de trimetilsililo (63 \mul, 0,5 mmol). La reacción se dejó agitar durante 1 hora a temperatura ambiente, se enfrió hasta 0ºC con un baño de hielo y, después, se añadió, gota a gota, cloruro de n-propanosulfonilo (56 \mul, 0,5 mol). La mezcla de reacción se agitó durante 1,5 horas a temperatura ambiente, después se diluyó con acetato de etilo (50 ml) y se lavó secuencialmente con HCl 1N, agua, solución de bicarbonato sódico saturado y solución de cloruro sódico saturado (25 ml cada una). La solución orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró hasta obtener un aceite. El aceite se agitó con metanol (10 ml) durante 16 horas, se concentró y el residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice (50 g), eluyendo con acetato de etilo al 10% en hexano (450 ml), después con acetato de etilo/hexano 1:1. El [2R-hidroxi-3-[(3-metilbutil)(n-propanosulfonil)amino]-1S-(fenilmetil)propil]carbamato de fenilmetilo se recristalizó en éter etílico/hexano para dar un sólido blanco. Anal. Calculado para C_{26}H_{38}N_{2}O_{5}S: C, 63,64'; H, 7,81; N, 5,71. Encontrado: C, 63,09; H, 7,74; N, 5,64.
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Ejemplo 23*
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44 
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Preparación de [2S-hidroxi-3-[(3-metilbutil)(metilsulfonil)amino]-1S-(fenilmetil)propil]carbamato de fenilmetilo
A una solución de N[3(S)-benciloxicarbonilamino-2(S)-hidroxi-4-fenilbutil]N-isoamilamina (192 mg, 0,5 mmol) y trietilamina (139 \mul, 0,55 mmol) en diclorometano (8 ml) se añadió, gota a gota, cloruro de metanosulfonilo (39 \mul, 0,55 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente, después se aplicó la solución de diclorometano a una columna de gel de sílice (50 g). La columna se eluyó con diclorometano que contiene 2,5% de metanol. El [2S-hidroxi-3-[(3-metilbutil)(metilsulfonil)amino]-1S-(fenilmetil)propil]carbamato de fenilmetilo se obtuvo en forma de un sólido blanco. Anal. Calculado para C_{24}H_{34}N_{2}O_{5}S \cdot 0,2 H_{2}O: C, 61,83; H, 7,44; N, 6,01. Encontrado: C, 61,62; H, 7,40; N, 5,99.
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Ejemplo 24*
Siguiendo los procedimientos de los Ejemplos 1-23 anteriores se prepararon los compuestos que se indican en la Tabla 1A.
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TABLA 1A* 
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45
46
47
48 
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Ejemplo 25*
50
Preparación de [2R-hidroxi-3-[[(4-dimetilaminofenil)sulfonil](2-metilpropil)amino]-1S-(fenilmetil)propil]-, éster fenilmetílico de ácido carbámico
A una solución de 100 mg (0,19 mmol), 2R-hidroxi-3-[[(4-dimetilaminofenil)sulfonil](2-metilpropil)amino]-1S-(fenilmetil)propil]-, éster fenilmetílico de ácido carbámico, en 1 ml de piridina se añadió 53 \mul de trietilamina y 120 \mul (0,95 mmol) de dimetilamina acuosa al 40%. Tras calentar durante 24 horas a 100ºC, la solución se enfrió, se añadió acetato de etilo, después se lavó con ácido cítrico al 5%, bicarbonato sódico saturado, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El sólido resultante se recristalizó en acetato de etilo/hexano para dar 10 mg del producto deseado; espectro de masas m/e= 540 (M+H).
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Ejemplo 26*
51
Preparación de 1-amino-2R-hidroxi-3-[(fenilsulfonil)(2-metilpropil)amino]-1S-(fenilmetil)propano
Parte A
Una solución de N-benciloxicarbonil-3S-amino-1,2-S-epoxi-4-fenilbutano (50 g, 0,168 mol) e isobutilamina (246 g, 3,24 mol) en 650 ml de alcohol isopropílico se sometió a reflujo durante 1,25 horas. La solución se enfrió hasta la temperatura ambiente, se concentró al vacío y después se vertió en 1 l de hexano en agitación, tras lo cual el producto cristalizó en la solución, se recogió y se secó al aire para dar 57,6 g de N-[3S-benciloxicarbonilamino-2R-hidroxi-4-fenil]-N-isobutilamina, pf 108-109,5, espectro de masas m/e= 371 (M+H).
Parte B
La amina de la parte A (0,94 g, 2,5 mmol) y trietilamina (288 mg, 2,85 mmol) en 20 ml de cloruro de metileno se trató con 461 mg (2,61 mmol) de cloruro de bencenosulfonilo. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, se concentró, se disolvió en acetato de etilo, después se lavó con hidrógeno sulfato de potasio 1N, bicarbonato sódico saturado, salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para dar un aceite transparente. Este se recristalizó en éter dietílico y hexano para dar 0,73 g, [2R-hidroxi-2[(fenilsulfonil)(2-metilpropil)amino]-1S-(fenilmetil)propil]-éster fenilmetílico de ácido carbámico, pf 95-99ºC, espectro de masas m/e= 511 (M+H).
Parte C
Una solución de 500 mg, [2R-hidroxi-3-[(fenilsulfonil)(2-metilpropil)amino]-1S-(fenilmetil)propil]-éster fenilmetílico de ácido carbámico en 20 ml de metanol se hidrogenó en presencia de 250 mg de un catalizador de paladio sobre carbono al 10% a una presión de 275790,4 Pa durante 3 horas, el catalizador se eliminó mediante filtración y la solución se concentró para dar 352 mg de [2R-hidroxi-3-[(fenilsulfonil)(2-metilpropil)amino]-1S-(fenilmetil)propilamina, espectro de masas m/e= 377 (M+H), que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación.
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Ejemplo 27*
52
Preparación de 1-amino-2R-hidroxi-3-[[(4-hidroxifenil)sulfonil](2-metilpropil)amino]-1S-(fenilmetil)propano
Parte A
Una solución de 0,98 g (1,85 mmol), [2R-hidroxi-3-[[(4-fluorofenil)sulfonil](2-metilpropil)amino]-1S-(fenilmetil)propil]-éster fenilmetílico de ácido carbámico, en 3,8 ml de DMF anhidro se añadió a 22 mg (7,4 mmol) de hidruro sódico al 80% en 2 ml de DMF. A esta mezcla se añadió 0,40 g (3,7 mmol) de alcohol bencílico. Tras 2 horas, la solución se enfrió hasta 0ºC, se añadió agua y después acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con ácido cítrico al 5%, bicarbonato sódico saturado y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para dar 0,90 g del material bruto. Esto se sometió a cromatografía sobre alúmina básica usando metanol al 3%/cloruro de metileno para dar 0,70 g de 2R-hidroxi-3-[(2-metilpropil)(4-hidroxifenil)sulfonil]amino-1S-(fenilmetil)propilamina, carbamato cíclico; espectro de masas m/e= 509 (M+H).
Parte B
A una solución de 0,65 g (1,28 mmol) del carbamato cíclico de la parte A en 15 ml de etanol, se añadieron 2,6 ml (6,4 mmol) de solución de hidróxido sódico 2,5N. Tras 1 hora a reflujo, se añadieron 4 ml de agua y la solución se sometió a reflujo durante ocho horas adicionales. Los gases volátiles se eliminaron, se añadieron acetato de etilo y se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para dar 550 mg de 2R-hidroxi-3-[(2-metilpropil)(4-hidroxifenil)sulfonil]amino-1S-(fenilmetil)propilamina bruto.
Parte C
Una solución de 2R-hidroxi-3-[(2-metilpropil)(4-hidroxifenil)sulfonil]amino-1S-(fenilmetil)propilamina bruto en 10 ml de etanol se hidrogenó en presencia de 500 mg de un catalizador de paladio sobre carbono al 10% a 344738 Pa de hidrógeno durante 2 horas. El catalizador se eliminó mediante filtración y el disolvente se eliminó al vacío para dar 330 mg de 2R-hidroxi-3-[(2-metilpropil)(4-hidroxifenil)sulfonil]amino-1S-(fenilmetil)propilamina, espectro de masas m/e= 393 (M+H).
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Ejemplo 28*
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53 
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Preparación de 2R-hidroxi-3-[[(4-aminofenil)sulfonil](2-metilpropil)amino]-1S-(fenilmetil)propilamina
Parte A
Preparación de 2R-hidroxi-3-[[(4-nitrofenil)sulfonil](2-metilpropil)amino]-1S-(fenilmetil)propilo, éster fenilmetílico de ácido carbámico
A una solución de 4,0 g (10,8 mmol) de N-[3S-benciloxicarbonilamino-2R-hidroxi-4-fenil]-N-isobutilamina en 50 ml de cloruro de metileno anhidro, se añadieron 4,5 ml (3,27 g, 32,4 mmol) de trietilamina. La solución se enfrió hasta 0ºC y se añadieron 2,63 g (11,9 mmol) de cloruro de 4-nitrobenceno sulfonilo, se agitó durante 30 minutos a 0ºC, después durante 1 hora a temperatura ambiente. Se añadió acetato de etilo, se lavó con ácido cítrico al 5%, bicarbonato sódico saturado, Salmuera, se secó y concentró para dar 5,9 g de material bruto. Esto se recristalizó en acetato de etilo/hexano para dar 4,7 g de [2R-hidroxi-3-[[(4-nitrofenil)sulfonil](2-metilpropil)amino]-1S-(fenilmetil)propilo, éster fenilmetílico de ácido carbámico, bruto, m/e= 556 (M+H).
Parte B
Preparación de 2R-hidroxi-3-[[(4-aminofenil)sulfonil](2-metilpropil)amino]-1S-(fenilmetil)propilamina
Una solución de 3,0 g (5,4 mmol) 2R-hidroxi-3-[[(4-nitrofenil)sulfonil](2-metilpropil)amino]-1S-(fenilmetil)propilo, éster fenilmetílico de ácido carbámico, en 20 ml de acetato de etilo se hidrogenó en 1,5 g de catalizado paladio sobre carbono al 10% en 241316,6 Pa de hidrógeno durante 3,5 horas. El catalizador se eliminó mediante filtración y la solución se concentró para dar 2,05 g de la 2R-hidroxi-3-[[(4-aminofenil)sulfonil](2-metilpropil)amino]-1S-(fenilmetil)propilamina, m/e= 392 (M+H).
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Ejemplo 29*
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54 
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Preparación de ácido carbámico, 2R-hidroxi-3-[[(4-aminofenil)sulfonil](2-metilpropil)amino]-1S-(fenilmetil)propilo, éster 3-furanilmetílico
A una solución de 104 mg (1,06 mmol) de 3-(hidroximetil)furano en 2 ml de acetonitrilo anhidro se añadió 0,26 ml (0,25 g, 3,18 mmol) de piridina y después 277 mg (1,06 mmol) de carbonato de N,N'-disuccinimidilo a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. Tras 45 minutos se añadieron 415 mg (1,06 mmol) de 2R-hidroxi-3-[(2-metilpropil)(4-aminofenil)sulfonil]amino-1S-(fenilmetil)propilamina. Después de agitar a temperatura ambiente durante 27 horas se añadió acetato de etilo, se lavó con ácido cítrico al 5%, bicarbonato sódico saturado y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para dar 550 mg del producto bruto. Esto se sometió a cromatografía en gel de sílice usando acetato de etilo al 50%/hexano como eluyente para dar 230 mg de una espuma blanca, que se identificó como el éster 3-fux-anilmetílico de ácido 2R-hidroxi-3-[[(4-aminofenil)sulfonil](2-metilpropil)amino]-1S-(fenilmetil)propilcarbámico, m/e= 522 (M+Li).
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Ejemplo 30*
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55 
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Preparación de N-[2R-hidroxi-3-[[(4-aminofenil)sulfonil](2-metilpropil)amino]-1S-(fenilmetil)propil]-2-metilbenzamida
A una solución de 391 mg (1 mmol) de 2R-hidroxi-3-[(2-metilpropil)(4-aminofenil)sulfonil]amino-1S-(fenilmetil)propilamina en 3 ml de cloruro de metileno anhidro, se añadieron 0,42 ml (3 mmol) de trietilamina, después, a temperatura ambiente) se añadió 0,12 ml (0,9 mmol) de cloruro de orto-toluoílo. Tras 15 horas a temperatura ambiente se añadió acetato de etilo, se lavó con ácido cítrico al 5%, bicarbonato sódico saturado, salmuera, se secó, se filtró y se concentró, para dar 420 mg del material bruto. Esto se cromatografió en 40 g de gel de sílice usando acetato de etilo 50%/hexano dio 368 mg de N-[2R-hidroxi-3-[[(4-aminofenil]sulfonil-(2-metilpropil)amino-1S-(fenilmetil)propil]-2-metilbenzamida pura, m/e= 516 (M+Li).
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Ejemplo 31*
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56 
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Preparación de N-[2R-hidroxi-3-[[(4-aminofenil)sulfonil](2-metilpropil)amino]-1S-(fenilmetil)propil]-3-hidroxi-2-metilbenzamida
Parte A
Preparación de ácido 3-hidroxi-2-metilbenzoico
Un matraz de fondo redondo y de un cuello de 100 ml (agitación magnética) se cargó con 1,0 gramos (6,6 mM) de ácido 3-amino-2-metilbenzoico. Al matraz se añadió una mezcla caliente de 2,3 ml de ácido sulfúrico concentrado en 4,3 ml de agua, la suspensión resultante se enfrió por debajo de 15ºC en un baño de hielo y se añadieron 6,6 gramos de hielo. La mezcla de reacción se trató mediante adición subsuperficial de una solución de 0,6 gramos (8,6 mM) de nitrito sódico en 6,6 ml de agua helada manteniendo la temperatura de reacción a 0-5ºC durante la adición. Tras agitar a 0-5ºC durante 30 min se añadieron unos cristales de urea para descomponer el exceso de nitrito. A continuación la mezcla de reacción se vertió en una solución a temperatura ambiente de 23,8 gramos (102,3 mM) de hemipentahidrato de nitrato de cobre (II) en 200 ml de agua. Con agitación enérgica, la mezcla de reacción se trató con 0,9 gramos (6,0 mM) de óxido de cobre (I). La mezcla de reacción formó una espuma y cambió de color de azul turquesa a verde oscuro. La reacción se dejó agitar durante 30 min. La mezcla de reacción se extrajo con éter dietílico (3X) y se combinaron los extractos orgánicos. Los extractos orgánicos se concentraron hasta aproximadamente un cuarto del volumen original, después se extrajeron con 25 ml de solución de hidróxido sódico 1N. Las capas se separaron y la capa acuosa de color rojo oscuro se acidificó hasta un pH= 2 usando una solución de ácido clorhídrico 1N. La capa acuosa acidificada se extrajo después con éter dietílico (3X) y los extractos de éter se combinaron, secaron (MgSO_{4}) y concentraron hasta dar un aceite de color rojizo. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida usando un gradiente de metanol 0-7%/cloruro de metileno dio 0,39 gramos (36%) de un sólido
amarillo.
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Parte B
Preparación de N-[2R-hidroxi-3-[[(4-aminofenil)sulfonil](2-metilpropil)amino]-1S-(fenilmetil)propil]-3-hidroxi-2-metilbenzamida
A una solución de 175 mg (1,15 mmol) de ácido 3-hidroxi-2-metilbenzoico y 203 mg (1,5 mmol) de N-hidroxi-benzotriazol en 6 ml de N,N-dimetilformamida anhidra a 0ºC se añadió 220 mg (1,15 mmol) de EDC. Tras 20 minutos de activación a 0ºC y 1 hora a temperatura ambiente se añadieron 392 mg (1,0 mmol) de 2R-hidroxi-3-[(2-metilpropil)(4-aminofenil)sulfonil]amino-1S-(fenilmetil)propilamina. Tras 15 horas a temperatura ambiente se añadió acetato de etilo, se lavó con ácido cítrico al 5%, bicarbonato sódico saturado, salmuera, se secó, se filtró y se concentró, para dar 590 mg del material bruto. Esto se cromatografió en gel de sílice usando 50-80% de acetato de etilo/cloruro de metileno como eluyente para dar 255 mg de N-[2R-hidroxi-3-[[(4-aminofenil]sulfonil-(2-metilpropil)amino-1S-(fenilmetil)propil]-3-hidroxi-2-metil benzamida pura, m/e= 526
(M+H).
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Ejemplo 32*
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57 
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Preparación de 2R-hidroxi-3-[[(2-aminobenzotiazol-6-il)sulfonil](2-metilpropil)amino]-1S-(fenilmetil)propil, éster fenilmetílico de ácido carbámico
A un polvo bien mezclado de sulfato de cobre anhidro (1,20 g) y tiocianato de potasio (1,50 g) se añadió 0,30 g (0,571 mmol), 2R-hidroxi-3-[[(4-aminofenil)sulfonil](2-metilpropil)amino]-1S-(fenilmetil)propil, éster fenilmetílico de ácido carbámico, seguido por metanol seco (6 ml) y la suspensión resultante de color marrón negruzco se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se diluyó con agua (5 ml) y se calentó a reflujo. A la mezcla de reacción se añadió etanol, se enfrió y se filtró. Tras la concentración, el filtrado dio un residuo que se cromatografió (acetato de etilo:hexano, 80:20) para dar 0,26 g (78%) del compuesto deseado en forma de un
sólido.
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Ejemplo 33*
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58 
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Preparación de 2R-hidroxi-3-[[(benzotiazol-6-il)sulfonil](2-metilpropil)amino]-1S-(fenilmetil)propil, éster fenilmetílico de ácido carbámico
A una solución de isoamilnitrito (0,116 ml, 0,858 mmol) en dioxano (5 ml) se añadió 2R-hidroxi-3-[[(2-benzotiazol-6-il)sulfonil](2-metilpropil)amino]-1S-(fenilmetil)propil, éster fenilmetílico de ácido carbámico (0,25 g, 0,429 mmol) y la mezcla se calentó a 85ºC. Tras el cese de la evolución del nitrógeno, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía (hexano:acetato de etilo, 5:3) para dar 0,130 g (53%) del producto deseado en forma de un sólido.
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Ejemplo 34*
59
Preparación de 2R-hidroxi-3-[[(3-amino-fenil)sulfonil](2-metilpropil)amino]-1S-(fenilmetil)propilamina,
Parte A
Preparación de [2R-hidroxi-3-[[(nitrofenilsulfonil)(2-metilpropil)amino]-1S-(fenilmetil)propil, éster fenilmetílico de ácido carbámico
A una solución de 1,1 g (3,0 mmol) de N-[3S-benciloxi carbonilamino-2R-hidroxi-4-fenil]-N-isobutilamina en 15 ml de cloruro de metileno anhidro se añadieron 1,3 ml (0,94 g, 9,3 mmol) de trietilamina. La solución se enfrió hasta 0ºC y se añadieron 0,67 g (3,0 mmol) de cloruro sulfonílico de de 3-nitrobenceno, se agitó durante 30 minutos a 0ºC, después durante 1 hora a temperatura ambiente. Se añadió acetato de etilo, se lavó con ácido cítrico al 5%, bicarbonato sódico saturado, salmuera, se secó y se concentró, para dar 1,74 g del material bruto. Esto se recristalizó en acetato de etilo/hexano para dar 1,40 g de ácido carbámico puro, [2R-hidroxi-3-[(3-nitrofenilsulfonil)-(2-metilpropil)amino]-1S-(fenilmetil)propilo, éster fenilmetílico, m/e= 562 (M+Li).
Parte B
Preparación de [2R-hidroxi-3-[[(3-aminofenil)sulfonil](2-metilpropil)amino]-1S-(fenilmetil)propilamina
Una solución de 1,33 g (2,5 mmol) de [2R-hidroxi-3-[(3-nitrofenilsulfonil)-(2-metilpropil)amino]-1S-(fenilmetil)propilo, éster fenilmetílico de ácido carbámico en 40 ml de metanol:tetrahidrofurano 1:1 se hidrogenó en 0,70 g de catalizador de paladio sobre carbono al 10% en 275790,4 Pa de hidrógeno durante 1,5 horas. El catalizador se eliminó mediante filtración y la solución se concentró para dar 0,87 g de la [2R-hidroxi-3-[[(3-aminofenil)sulfonil]-(2-metilpropil)amino]-1S-(fenilmetil)propilamina.
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Ejemplo 35*
60
Preparación de N-[2R-hidroxi-3-[[(3-aminofenil)sulfonil](2-metilpropil)amino]-1S-(fenilmetil)propil]-3-hidroxi-2-metilbenzamida
A una solución de 134 mg (0,88 mmol) de ácido 3-hidroxi-2-metilbenzoico y 155 mg (1,15 mmol) de N-hidroxi-benzotriazol en 5 ml de N,N-dimetilformamida anhidra a 0ºC, se añadió 167 mg (0,88 mmol) de EDC. Tras 20 minutos de activación a 0ºC y 1 hora a temperatura ambiente se añadieron 300 mg (1,0 mmol) de 2-hidroxi-3-[(2-metilpropil)(3-aminofenil)sulfonil]amino-1S-(fenilmetil)propilamina. Tras 15 horas a temperatura ambiente se añadió acetato de etilo, se lavó con ácido cítrico al 5%, bicarbonato sódico saturado, salmuera, se secó, se filtró y se concentró para dar 330 mg del material bruto. Esto se cromatografió en gel de sílice usando acetato de etilo 30-70%/cloruro de metileno como eluyente para dar 230 mg de N-[2R-hidroxi-3-[[(3-aminofenil)sulfonil]-(2-metilpropil)amino]-1S-(fenilmetil)propil]-3-hidroxi-2-metilbenzamida pura.
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Ejemplo 36*
61 
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62 
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Preparación de 2R-hidroxi-3-[[(2-aminobenzotiazol-5-il)sulfonil](2-metilpropil)amino]-1S-(fenilmetil) éster fenilmetílico del ácido carbámico; y 2R-hidroxi-3-[[(2-aminobenzotiazol-7-il)sulfonil](2-metilpropil)amino]-1S-(fenil- metil)éster fenilmetílico del ácido carbámico
A un polvo bien mezclado de sulfato de cobre anhidro (1,44 g) y tiocianato de potasio (1,80 g) se añadió 0,36 g (0,685 mmol) del éster fenilmetílico del ácido 2R-hidroxi-3-[(3-aminofenilsulfonil)(2-metilpropil)amino]-1S-(fenilmetil)propilcarbámico, seguido por metanol seco (10 ml) y la suspensión resultante de color marrón negruzco se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se diluyó con agua (5 ml) y se calentó a reflujo. A la mezcla de reacción se añadió etanol, se enfrió y se filtró. Tras la concentración, el filtrado dio un residuo que se cromatografió (acetato de etilo:hexano, 1:1) para dar 0,18 g (45%) del 7-isómero en forma de un sólido. La posterior elución de la columna con (acetato de etilo:hexano 3:2) dio 0,80 g (20%) del 5-isómero en forma de un sólido.
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Ejemplo 37*
63
Preparación de 2R-hidroxi-3-[[(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)sulfonil](2-metilpropil)amino]-1S-(fenilmetil)propilamina
Parte A
Preparación de cloruro de 5-(2,3-dihidrobenzofuranilo)sulfonilo
A una solución de 3,35 g de N,N-dimetilformamida anhidra a 0ºC en nitrógeno se añadió 6,18 g de cloruro de sulfurilo, tras lo cual se formó un sólido. Tras agitar durante 15 minutos se añadieron 4,69 g de 2,3-dihidrobenzofurano y la mezcla se calentó a 100ºC durante 2 horas. La reacción se enfrió, se vertió en agua helada, se extrajo con cloruro de metileno, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró el material bruto. Esto se recristalizó en acetato de etilo para dar 2,45 g de cloruro de 5-(2,3-dihidrobenzofuranil)sulfonilo.
Parte B
Preparación de 2R-hidroxi-3-[[(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)sulfonil](2-metilpropil)amino]-1S-(fenilmetil)propilo, éster fenilmetílico de ácido carbámico
A una solución de 1,11 g (3,0 mmol) de N-[3S-benciloxi carbonilamino-2R-hidroxi-4-fenil]-N-isobutilamina en 20 ml de cloruro de metileno anhidro se añadieron 1,3 ml (0,94 g, 9,3 mmol) de trietilamina. La solución se enfrió hasta 0ºC y se añadieron 0,66 g de cloruro de 5-(2,3-dihidrobenzofuranil)sulfonilo, se agitó durante 15 minutos a 0ºC, después durante 2 horas a temperatura ambiente. Se añadió acetato de etilo, se lavó con ácido cítrico al 5%, bicarbonato sódico saturado, salmuera, se secó y se concentró para dar 1,62 g de material bruto. Esto se recristalizó en éter dietílico para dar 1,17 g éster fenilmetílico de ácido carbámico puro, [2R-hidroxi-3-[[(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)sulfonil](2-metilpropil)amino]-1S-(fenilmetil)propilo.
Parte C
Preparación de [2R-hidroxi-3-[[(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)sulfonil](2-metilpropil)amino]-1S-(fenilmetil)propilamina
Una solución de 2,86 g de [2R-hidroxi-3-[[(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)sulfonil](2-metilpropil)amino]-1S-(fenil-
metil)propilo, éster fenilmetílico de ácido carbámico en 30 ml de tetrahidrofurano se hidrogenó con 0,99 g de paladio sobre carbono al 10% en 344738 Pa de hidrógeno durante 16 horas. El catalizador se eliminó mediante filtración y el filtrado se concentró para dar 1,99 g de la [2R-hidroxi-3-[[(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)sulfonil](2-metilpropil)amino]-1S-(fenilmetil)propilamina deseada.
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Ejemplo 38
64
Preparación de 2R-hidroxi-3-[[(1,3-benzodioxol-5-il)sulfonil](2-metilpropil)amino]-1S-(fenilmetil)propilamina
Parte A
Preparación de 5-clorosulfonil-1,3-benzodioxol
Procedimiento 1
A una solución de 4,25 g de N,N-dimetilformamida anhidra a 0ºC en nitrógeno se añadieron 7,84 g de cloruro de sulfurilo, tras lo cual se formó un sólido. Tras agitar durante 15 minutos se añadieron 6,45 g de 1,3-benzodioxol y la mezcla se calentó a 100ºC durante 2 horas. La reacción se enfrió, se vertió en agua helada, se extrajo con cloruro de metileno, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para dar 7,32 g del material bruto en forma de un aceite negro. Esto se cromatografió en gel de sílice usando cloruro de metileno al 20%/hexano para dar 1,9 g de cloruro de (1,3-benzodioxol-5-il)sulfonilo.
Procedimiento 2
A un matraz de fondo redondo de 22 litros provisto de un agitador mecánico, un condensador de enfriamiento, una manta calentadora y un embudo de goteo ecualizador de presiones se añadió complejo de trióxido de azufre DMF (2778 g, 18,1 moles). A continuación se añadió dicloroetano (4 litros) y se inició la agitación. Después, a través del embudo de goteo se añadió 1,3-benzodioxol (1905 g, 15,6 moles) durante un periodo de cinco minutos. Después la temperatura se elevó hasta 75ºC y se mantuvo durante 22 horas (RMN indicó que la reacción se había completado tras 9 horas). La reacción se enfrió hasta 26ºC y se añadió cloruro de oxalilo (2290 g, 18,1 moles) a una velocidad tal que mantuviera la temperatura por debajo de 40ºC (1,5 horas). La mezcla se calentó hasta 67ºC durante 5 horas, seguido por enfriamiento hasta 16ºC con un baño de hielo. La reacción se inactivó con agua (5 l) a una velocidad que mantuvo la temperatura por debajo de 20ºC. Una vez que se completó la adición de agua, la mezcla se agitó durante 10 minutos. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó de nuevo dos veces con agua (5 l). La capa orgánica se secó con sulfato de magnesio (500 g) y se filtró para eliminar el agente de secado. El disolvente se eliminó al vacío a 50ºC. El líquido caliente resultante se dejó enfriar, momento en el cual se comenzó a formar un sólido. Tras una hora el sólido se lavó con hexano (400 ml), se filtró y se secó para proporcionar el cloruro de sulfonilo deseado (2823 g). El lavado de hexano se concentró y el sólido resultante se lavó con 400 ml de hexano para proporcionar cloruro de sulfonilo adicional (464 g). El rendimiento total fue 3287 g (95,5% basado en 1,3-benzodioxol).
Procedimiento 3
Se preparó 1,4-benzodioxan-6-sulfonilo de acuerdo con el procedimiento descrito en el documento EP 583960, incorporado en la presente memoria descriptiva por referencia.
Parte B
Preparación de 2R-hidroxi-3-[[(1,3-benzodioxol-5-il)sulfonil](2-metilpropil)amino]-1S-(fenilmetil)propilo, éster fenilmetílico de ácido carbámico
A una solución de 3,19 g (8,6 mmol) de N-[3S-benciloxi carbonilamino-2R-hidroxi-4fenil]-N-isobutilamina en 40 ml de cloruro de metileno anhidro se añadió 0,87 g de trietilamina. La solución se enfrió hasta 0ºC y se añadieron 1,90 g de cloruro de (1,3-benzodioxol-5-il)sulfonilo, se agitó durante 15 minutos a 0ºC, después durante 17 horas a temperatura ambiente. Se añadió acetato de etilo, se lavó con ácido cítrico al 5%, bicarbonato sódico saturado, salmuera, se secó y se concentró para dar el material bruto. Esto se recristalizó en éter dietílico/hexano para dar 4,77 g de éster fenilmetílico puro de ácido carbámico, 2R-hidroxi-3-[[(1,3-benzodioxol-5-il)sulfonil](2-metilpropil)amino]-1S-(fenilmetil)propil.
Parte C
Preparación de 2R-hidroxi-3-[[(1,3-benzodioxol-5-il)sulfonil](2-metilpropil)amino]-1S-(fenilmetil)propilamina
Una solución de 4,11 g de éster fenilmetílico de ácido carbámico, 2R-hidroxi-3-[[(1,3-benzodioxol-5-il)sulfonil](2-metilpropil)amino]-1S-(fenilmetil)propil, en 45 ml de tetrahidrofurano y 25 ml de metanol se hidrogenó en 1,1 g de paladio sobre carbono al 10% en 344738 Pa de hidrógeno durante 16 horas. El catalizador se eliminó mediante filtración y el filtrado se concentró para dar 1,82 g de la 2R-hidroxi-3-[[(1,3-benzodioxol-5-il)sulfonil](2-metilpropil)amino]-1S-(fenilmetil)propilamina deseada.
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Ejemplo 39*
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65 
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Preparación de cloruro de benzotiazol-6-sulfonilo
Parte A
Preparación de N-(4-sulfonamidofenil)tiourea
Una mezcla de sulfanilamida (86 g, 0,5 mol), tiocianato de amonio (76,0 g, 0,5 mol) y ácido clorhídrico diluido (1,5 N, 1 l) se agitó mecánicamente y se calentó a reflujo durante 2 horas. Aproximadamente 200 ml de agua se destilaron y la concentración de la mezcla de reacción dio un sólido. El sólido se filtró y se lavó con agua fría y se secó al aire para dar 67,5 g (59%) del producto deseado en forma de un polvo blanco.
Parte B
Preparación de 2-amino-6-sulfonamidobenzotiazol
A una suspensión de N-(4-sulfonamidofenil)-tiourea (27,72, 0,120 mol) en cloroformo (800 ml) se añadió bromo (43,20 g, 0,27 mol) en cloroformo (200 ml) durante 1 hora. Tras la adición, la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 4,5 horas. El cloroformo se eliminó al vacío y el residuo se destiló repetidamente con cantidades adicionales de cloroformo. El sólido obtenido se trató con agua (600 ml), seguido por hidróxido amónico (para convertirlo en básico), después se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción enfriada se filtró, se lavó con agua y se secó al aire para dar 22,0 g (80%) del producto deseado en forma de un polvo blanco.
Parte C
Preparación de ácido benzotiazol-6-sulfónico
Una suspensión de 2-amino-6-sulfonamido-benzotiazol (10,0 g, 43,67 mmol) en dioxano (300 ml) se calentó a reflujo. A la mezcla de reacción se añadió isoamilnitrito (24 ml) en dos porciones. Se observó una evolución enérgica de gas (la reacción se realizó detrás de una pantalla como precaución), y, tras 2 horas, de depositó un precipitado rojo en el vaso de reacción. La mezcla de reacción se filtró caliente y el sólido se lavó con dioxano y se secó. El sólido se recristalizó en metanol-agua. Tras 2 días se formó una cantidad pequeña de un precipitado. El precipitado se filtró y el licor madre se concentró al vacío para dar un sólido de color naranja rojizo claro (8,0 g, 85%) de producto
puro.
Parte D
Preparación de 6-clorosulfonilbenzotiazol
A una suspensión de ácido benzotiazol-6-sulfónico (0,60 g, 2,79 mmol) en dicloroetano (15 ml) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo y se añadió dimetilformamida (5 ml) a la mezcla de reacción para dar una solución transparente. Tras 1,5 hora a reflujo, el disolvente se eliminó al vacío y el exceso de HCl y cloruro de tionilo se retiró mediante evaporación con dicloroetano.
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Ejemplo 40*
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66 
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Preparación de 2R-hidroxi-3-[[(benzotiazol-6-il)sulfonil](2-metilpropil)amino]-1S-(fenilmetil)propilo, éster fenilmetílico de ácido carbámico
A N-[3S-benciloxicarbonilamino-2R-hidroxi-4-fenil]-n-isobutilamina (1,03 g, 2,78 mmol) se añadió cloruro de benzotiazol-6-sulfonilo bruto en acetato de etilo (100 ml), seguido por N-metilmorfolina (4 ml). Tras agitación a temperatura ambiente durante 18 h, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (100 ml), se lavó con ácido cítrico (5%, 100 ml), bicarbonato sódico (saturado, 100 ml) y salmuera (100 ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío. El residuo se cromatografió (gel de sílice, acetato de etilo:hexano 1:1) para dar 0,340 g (23%) del producto deseado.
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Ejemplo 41*
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67 
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Preparación de 5-clorosulfonil-2-carbometoxiamino-bencimidazol
Una solución de 2-carbometoxiamino-bencimidazol (5,0 g, 0,026 mol) en ácido clorosulfónico (35,00 ml) se agitó a 0ºC durante 30 min y a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción de color oscuro resultante se vertió cuidadosamente en una mezcla de hielo-agua (200 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. El precipitado resultante se filtró y se lavó exhaustivamente con agua fría (500 ml). El sólido se secó durante la noche en alto vacío en un desecador sobre precipitados de NaOH para dar el compuesto deseado (5,9 g, 78%) en forma de un polvo gris. ^{1}H RMN (DMSO-d6) 3,89 (s, 3H), 7,55 (d, 1H, J= 8,4 Hz) 7,65 (d, 1H, J= 8,4 Hz), 7,88 (s, 1H).
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Ejemplo 42*
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Preparación de 2R-hidroxi-3-[[(2-carbometoxiamino-becimidazol-5-il)sulfonil](2-metilpropil)amino]-1S-(fenilmetil)propilo, éster fenilmetílico de ácido carbámico
A una solución fría de N-[3S-benciloxicarbonilamino-2R-hidroxi-4-fenilbutil]-N-isobutilamina (5,0 g, 13,5 mmol) en diclorometano (70 ml) se añadió trietilamina (5,95 g, 54,0 mmol), seguido por 5-clorosulfonil-2-carbometoxiaminobencimidazol (4,29 g, 14,85 mmol) en porciones pequeñas. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 30 min y a temperatura ambiente durante 2,5 h. Cuando la TLC (EtOAc) indicó reacción completa del alcohol amino, la mezcla se enfrió y se filtró. El filtrado se concentró. El residuo se disolvió en EtOAc (200 ml), se lavó sucesivamente con ácido cítrico frío al 5% (3 x 50 ml), bicarbonato sódico saturado (3 x 50 ml), agua (3 x 100 ml) y se secó (Na_{2}SO_{4}). El EtOAc se eliminó al vacío y el residuo se secó al vacío. El residuo así obtenido se trituró con metanol, se enfrió, filtró, lavó con MeOH-EtOAc (1:1, v/v) y se secó en un desecador para dar la sulfonamida deseada (6,02 g, 72%) en forma de un polvo marrón claro. FABMS: m/z 630 (M+Li); HRMS: calculado para C_{31}H_{38}N_{5}O_{7}S (M+H) 624,2492, encontrado 624,2488.
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Ejemplo 43*
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69 
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Preparación de 5-clorosulfonilbenciimidazolona
A un matraz de 3 cuellos de 250 ml se añadió complejo de trióxido de azufre/N,N-dimetilformamida (13,7 g, 89,5 mmoles) y 1,2-dicloroetano (40 ml) en nitrógeno. La suspensión se agitó a temperatura ambiente u se añadió 2-hidroxibencimidazol (10 g, 74,6 mmoles) en forma de un sólido en porciones a temperatura ambiente. La suspensión se calentó lentamente hasta 85ºC y después se mantuvo a 85ºC durante 16 horas. Durante el periodo de calentamiento se formó en el fondo del matraz una espesa pasta gomosa. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se añadió gota a gota cloruro de tionilo (10,65 g, 89,5 moles). La mezcla de reacción se calentó lentamente hasta 85ºC y se mantuvo a 85ºC durante 5 horas. Como resultado, la pasta gomosa se convirtió lentamente en un polvo fino. Después, la mezcla de reacción heterogénea se enfrió hasta la temperatura ambiente y se diluyó con 200 ml de diclorometano. A la solución orgánica se añadió agua (100 ml) y se formó un sólido en la capa acuosa, que se recolectó mediante filtración y se lavó con un exceso de agua y acetonitrilo para dar 3,9 g de un sólido. El sólido contenía tanto el cloruro de sulfonilo deseado junto con algo del ácido sulfónico correspondiente. El material bruto se usó sin más purificación.
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Ejemplo 44*
70
Preparación de 2R-hidroxi-3-[[(bencimidazolon-5-il)sulfonil]2-metilpropil)amino]-1S-(fenilmetil)propilo, éster fenilmetílico de ácido carbámico
A -[3S-benciloxicarbonilamino-2R-hidroxi-4-fenilbutil]-N-isobutilamina (1 g, 2,7 mmoles) se disolvió en 10 ml de diclorometano y después se enfrió hasta 5ºC. A la mezcla se añadió trietilamina (1,04 g, 10,8 mmoles). A la mezcla enfriada se añadió la 5-clorosulfonil-bencimidazolona bruta (0,6 g, 2,7 mmoles) del Ejemplo 43 en forma de un sólido en porciones. La mezcla de reacción heterogénea resultante se agitó a 5ºC durante 1 hora, después se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El diclorometano se eliminó y el residuo se disolvió en 100 ml de acetato de etilo. La solución orgánica se lavó con ácido cítrico al 5% (2X 50 ml), bicarbonato sódico al 5% (2 x 50 ml) y salmuera (2 x 50 ml) y se secó sobre sulfato de magnesio. El sulfato de magnesio se filtró y se lavó con diclorometano. Los disolventes se eliminaron al vacío y el residuo concentrado se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con metanol al 3% en diclorometano para dar 0,49 g (rendimiento de 35,5%) de sólido blanco del producto puro.
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Ejemplo 45*
71
Preparación de [N^{1}-[1-[N-(2-metilpropil)-N-(3,4-metilendioxifenilsulfonil)amino]-2(R)-hidroxi-3(S)-(fenilmetil)proa-3-il]-3-[(4-bencilpipericin-1-il)sulfonil-2(R)-metilpropionamida
Parte A
Preparación de bencil-3-(4-bencilpipericin-1-il)sulfonil)-2(R)-metilpropionato
Un matraz de fondo redondo de 100 ml equipado con una barra de agitación magnética y una entrada de N_{2} se cargó con 2,5 g de 3-clorosulfonil-2-(R)-metilpropionato de bencilo en 25 ml de CH_{2}Cl_{2}. La solución se enfrió hasta 0ºC y se cargó con 1,57 ml (1,0 eq.) de 4-bencilpiperacina y 1,26 ml de NEt_{3}. La reacción se agitó durante 1 hora, después se concentró al vacío y se repartió entre acetato de etilo y bicarbonato sódico saturado. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró al vacío para dar 3,4 g de producto bruto. La cromatografía ultrarrápida (80:20 acetato de etilo/hexano) dio 3,0 g de producto bruto.
Parte B
Preparación de ácido bencil-3-(4-bencilpipericin-1-il-sulfonil)-2(R)-metilpropiónico
Un matraz de fondo redondo de 100 ml equipado con una barra de agitación magnética y una entrada de N_{2} se cargó con 3,0 g de 3-(4-bencilpiperacin-1-ilsulfonil)-2(R)-metilpropionato de bencilo, 1,2 g de LiOH (4 eq.) en 20 ml de metanol acuoso al 50%. Tras 2 horas el análisis HPLC no mostró material de partida. La reacción se concentró hasta la mitad del volumen y se repartió entre Et_{2}O y H_{2}O. La capa acuosa se acidificó hasta pH 5 y se extrajo con 2 x 75 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron, se concentraron al vacío para dar 550 mg (25%) del sólido blanco.
Parte C
Preparación de N^{1}-[1-[N-(2-metilpropil)-N-(3,4-metilendioxifenilsulfonil)amino]-2(R)-hidroxi-3(S)-(fenilmetil)prop-3-il]-3-[(4-bencilpipericin-1-il)sulfonil]-2(R)-metilpropionamida-HCl
Un matraz de fondo redondo de 100 ml equipado con una barra de agitación magnética y una entrada de N_{2} se cargó con 375 mg (1,15 eq.) de ácido 3-(4-bencilpiperacin-1-ilsulfonil)-2(R)-metilpropiónico en 3 ml de DMF. La solución se enfrió hasta 0ºC y se cargó con 200 mg (1,5 eq.) de HoBt, seguido por 220 mg (1,15 eq.) de EDC. Tras 20 minutos a 0ºC, se añadió una solución de 512 mg de 2R-hidroxi-3-[[(1,3-benzodioxol-5-il)sulfonil)(2-metilpropil)aminol-1S-(fenilmetil)propilamina en 5 ml de DMF y a continuación la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La reacción se concentró al vacío y se repartió entre acetato de etilo y bicarbonato sódico saturado acuoso. Las fases orgánicas se secaron y concentraron hasta un producto bruto. La cromatografía ultrarrápida (100% de acetato de etilo) dio 360 mg de producto bruto. m/e= 735 (M+Li). La amina libre se suspendió en 10 ml de acetonitrilo y se trató con 2 eq. de HCl concentrado. Tras 10 minutos, la solución se concentró al vacío y se trituró con éter dietílico para dar 325 mg de N^{1}-[1-[N-(2-metilpropil)-N-(3,4-metilendioxifenilsulfonil)amino]-2(R)-hidroxi-3(S)-(fenilmetil)prop-3-il]-3-[(4-bencilpipericin-1-il)sulfonil]-2(R)-metilpropionamida-HCl.
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Ejemplo 46*
72
Preparación de Sal de ácido N-[3(S)-[N,N-bis-(fenilmetil)amino]-2(R)-hidroxi-4-fenilbutil]-N-isobutilamina-oxálico
Parte A
Preparación de N-[3(S)-[N,N-bis-(fenilmetil)amino]-2(R)-hidroxi-4-fenilbutil]-N-isobutilamina
A una solución de N,N-dibencil-3(s)-amino-1,2(s)-epoxi-4-fenilbutano (388,5 g, 1,13 mol) bruto en isopropanol (2,7 l) (o acetato de etilo) se añadió isobutilamina (1,7 kg, 23, 1 mol) en 2 minutos. La temperatura se incrementó de 25ºC a 30ºC. La solución se calentó hasta 82ºC y se agitó a esta temperatura durante 1,5 h. La solución caliente se concentró a presión reducida a 65ºC. El residuo oleoso marrón se transfirió a un matraz de 3 l y se secó al vacío (0,8 mmHg) durante 16 h para dar 450 g de 3S-[N,N-bis(fenilmetil)amino-4-fenilbutan-2R-ol en forma de un aceite bruto. El producto se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación. Una muestra analítica del producto diaestereomérico mayoritario deseado se obtuvo purificando una pequeña muestra de producto bruto mediante cromatografía en gel de sílice (40% de acetato de etilo/hexano). Análisis TLC: gel de sílice, 40% de acetato de etilo/hexano; Rf= 0,28; análisis HPLC; columna SDO ultraesfera, 25% trietilamino-/tampón fosfato pH3-acetonitrilo, caudal 1 ml/min, detector UV; tiempo de retención 7,49 min; HRMS calculado para C_{28}H_{27}N_{2}O (M+1) 417,616, encontrado 417,2887.
Una muestra analítica del producto diastereomérico minoritario, de 3S-[N,N-bis(fenilmetil)amino]1-(2-metipropil)-amino-4-fenilbutan-2S-ol también se obtuvo purificando una muestra pequeña del producto bruto mediante cromatografía en gel de sílice (40% de acetato de etilo/hexano).
Parte B
Preparación de sal de ácido N-[3(S)-[N,N-bis(fenilmetil)amino]2(R)-hidroxi-4-fenilbutil]-N-isobutilamina, oxálico
A un matraz de fondo redondo de 5000 ml provisto con un agitador mecánico y un embudo de goteo se añadió ácido oxálico dihidrato (119 g, 0,94 mol). Se añadió metanol (1000 ml) y la mezcla se agitó hasta completar la disolución. Se añadió una solución de 3(S)-[N,N-bis(fenilmetil)amino]-1-(2-metilpropil)amino-4-fenilbutano-2(R)-ol en acetato de etilo (1800 ml, 0,212 g de isómeros de alcohol amino/ml, 0,9428 moles) durante un periodo de veinte minutos. La mezcla se agitó durante 18 horas y el producto sólido se aisló mediante centrifugación en seis porciones a 400 G. Cada porción se lavó con 125 ml de acetato de etilo. A continuación la sal se recolectó y se secó durante la noche a 1 torr para dar 336,3 g de producto (71% basado en el alcohol amino total), HPLC/MS (electropulverización) fue consistente con el producto deseado (m/z 417 [M+H]^{+}).
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Ejemplo 47*
73
Preparación de 1-[N-[(1,3-benzodioxol-5-il)sulfonil]-N-(2-metilpropil)amino]-3(S)-[bis(fenilmetil)amino]-4-fenil-2(R)-butanol
A un matraz de 3 cuellos de 5000 ml provisto con un agitador mecánico se añadió sal de ácido N-[3(S)-[N,N-bis(fenilmetil)amino]2(R)-hidroxi-4-fenilbutil]-N-isobutilamina, oxálico (354,7 g, 0,7 mol) y 1,4-dioxano (2000 ml). A continuación se añadió una solución de carbonato potásico (241,9 g, 1,75 moles) en agua (250 ml). La mezcla heterogénea resultante se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente, seguido por la adición de cloruro de 1,3-benzodioxol-5-sulfonilo (162,2 g, 0,735 mol) disuelto en 1,4-dioxano (250 ml) en 15 minutos. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. En el reactor se cargaron acetato de etilo (1000 ml) y agua (500 ml) y la agitación continuó durante otra hora. La capa acuosa se separó y se extrajo después con acetato de etilo (200 ml). Las capas combinadas de acetato de etilo se lavaron con solución de salmuera al 25% (500 ml) y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. Tras filtrar y lavar el sulfato de magnesio con acetato de etilo (200 ml), se eliminó el disolvente en el filtrado a presión reducida, dando la sulfonamida deseada en forma de un aceite espumoso viscoso (440,3 g, rendimiento del 105%). HPLC/MS (electropulverización) (m/z 601 [M+H]^{+}).
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Ejemplo 48*
74
Preparación de Sal ácida de 1-[N-[(1,3-benzodioxol-5-il)sulfonil]-N-(2-metilpropil)amino]-3(S)-amino-4-fenil-2(R)-butanol metanosulfónico
1-[N-[(1,3-benzodioxol-5-il)sulfonil]-N-(2-metilpropil)amino]-3(S)-[bis(fenilmetil)amino]-4-fenil-2(R)-butanol bruto (6,2 g, 0,010 moles) se disolvió en metanol (40 ml). A continuación a la solución se añadieron ácido metanosulfónico (0,969 g, 0,010 moles) y agua (5 ml). La mezcla se colocó en un frasco de hidrogenación de Parr de 500 ml que contenía Pd(OH)_{2} sobre carbono al 20% (255 mg, contenido en agua 50%). El frasco se colocó en el hidrogenador y se purgó 5 veces con nitrógeno y 5 veces con hidrógeno. La reacción se dejó progresar a 35ºC con presión de hidrógeno de 434369,8 Pa durante 18 horas. Se añadió catalizador adicional (25 mg) y, después de purgar, la hidrogenación continuó durante 20 horas adicionales. La mezcla se filtró a través de celite, que se lavó con metanol (2X10 ml). Aproximadamente un tercio del metanol se eliminó a presión reducida. El metanol restante se eliminó mediante destilación azeotrópica con tolueno a 80 torr. Se añadió tolueno en porciones 15, 10, 10 y 10 ml. El producto cristalizó en la mezcla y se filtró y se lavó dos veces con porciones de 10 ml de tolueno. El sólido se secó a temperatura ambiente a 1 torr durante 6 horas para dar la sal amina (4,5 g, 84%). HPLC/MS (electropulverización) fue consistente con el producto deseado (m/z 421 [M+H]^{+}).
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Ejemplo 49*
75
Preparación de [N^{1}-[1-[N-(2-metilpropil)-N-(3,4-metilendioxifenilsulfonil)amino]-2(R)-hidroxi-3(S)-(fenilmetil)prop-3-il]-3-[(4-(3-piridilmetil)pipericin-1-il)sulfonil]-2(R)-metilpropionamida
Parte A
Preparación de bencil-3-(4-terc-butoxicarbonil pipericin-1-ilsulfonil)-2(R)-metilpropionato
A un matraz de fondo redondo de 100 ml provisto con un agitador mecánico y una entrada de N_{2} se cargó con 5,2 g de 3-clorosulfonil-2(R)-metilpropionato de bencilo en 50 ml de CH_{2}Cl_{2}. El matraz se enfrió hasta 0ºC y se cargó con 3,5 g de N-Boc-piperacina y 2,9 ml (1,1 eq.) de NEt_{3}. La reacción se agitó 30 minutos a 0ºC, se concentró al vacío y se repartió entre acetato de etilo/agua. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con ácido cítrico acuoso al 5%, bicarbonato sódico acuoso saturado, salmuera, y se concentraron al vacío para dar un líquido amarillo. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (30% de acetato de etilo/hexano) dio 7,2 g (90%) del producto en forma de un aceite transparente.
Parte B
Preparación de ácido 3-(4-terc-butoxicarbonilpipericin-1-ilsulfonil)-2(R)-metilpropiónico
Un vaso de Fischer Porter de 300 ml equipado con una barra de agitación magnética se cargó con 7,2 g de 3-(4-terc-butoxicarbonilpipericin-1-ilsulfonil)-2(R)-metilpropionato de bencilo, 600 mg de Pd-C al 10% y 100 ml de MeOH. El vaso de reacción se cargó con 344738 Pa H_{2} y se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y se concentró al vacío para dar 5,25 g (93%) de sólido blanco. El ácido libre se usó sin más purificación.
Parte C
Preparación de [N^{1}-[1-[N-(2-metilpropil)-N-(3,4-metilendioxifenilsulfonil)amino]-2(R)-hidroxi-2(S)-(fenilmetil)prop-3-il]-3-[4-terc-butoxicarbonilpiperacin-1-il]sulfonil]-2(R)-metilpropionamida
Un matraz de fondo redondo de 250 ml provisto con un agitador mecánico y una entrada de N_{2} se cargó con 4,9 g (1,0 eq.) de ácido 3-(4-terc-butoxicarbonilpipericin-1-ilsulfonil)-2(R)-metilpropiónico en 100 ml de DMF. La solución se enfrió hasta 0ºC y se cargó con 2,4 g (1,2 eq.) de HoBt, seguido por 2,8 g (1,0 eq.) de EDC. Tras 20 minutos a 0ºC se añadió una solución de 6,9 g (1,1 eq.) de 2R-hidroxi-3-[[(1,3-benzodioxol-5-il)sulfonil](2-metilpropil)amino]-IS-(fenilmetil)propilamina en 50 ml de DM y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La reacción se concentró al vacío y se repartió entre acetato de etilo y bicarbonato saturado acuoso. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con ácido cítrico acuoso al 5%, salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron hasta 12,8 g de producto bruto. La cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (50-100% de acetato de etilo/hexano) dio 10,6 g (98%) del producto bruto.
Parte D
Preparación de [N^{1}-[1-[N-(2-metilpropil)-N-(3,4-metilendioxifenilsulfonil)amino]-2(R)-hidroxi-2(S)-(fenilmetil)prop-3-il]-3-[1-piperacin-1-ilsulfonil]-2(R)-metilpropionamida
Un matraz de fondo redondo de 100 ml equipado con una barra de agitación magnética y una entrada de N_{2} se cargó con 1,0 g de [N^{1}-[1-[N-(2-metilpropil)-N-(3,4-metilendioxifenilsulfonil)amino]-2(R)-hidroxi-3(S)-(fenilmetil)prop-3-il]-3-[4-terc-butoxicarbonilpiperacin-1-il]sulfonil-2(R)-metilpropionamida en 10 ml de HCl 4N-dioxano. Tras agitación durante 1 hora, la mezcla de reacción se concentró al vacío y se repartió entre acetato de etilo y carbonato de potasio acuoso al 10%. Las fases orgánicas combinadas se secaron y concentraron hasta una espuma blanca bruta que se trituró de éter dietílico y se usó sin más purificación.
Parte E
Preparación de [N^{1}-[1-[N-(2-metilpropil)-N-(3,4-metilendioxifenilsulfonil)amino]-2(R-hidroxi-3(S)-(fenilmetil)prop-3-il]-3-[(4-(3-piridilmetil)pipericin-1-il)sulfonil-2(R)-metilpropionamida
Un matraz de fondo redondo de 100 ml equipado con una barra de agitación magnética y una entrada de N_{2} se cargó con 450 mg de amina bruta de la Parte D, 100 mg de carbonato potásico (\sim 3 eq.) y 115 mg de cloruro de 3-picoílo HCl (\sim 1 eq.) en 10 ml de DMF. La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente, después se repartió entre acetato de etilo y bicarbonato sódico acuoso saturado. Las fases orgánicas combinadas se secaron y concentraron hasta 480 mg del material bruto. La cromatografía ultrarrápida con MEOH al 3%/EA, después 100% THF dio 200 mg de N^{1}-[1-[N-(2-metilpropil)-N-(3,4-metilendioxifenilsulfonil)amino]-2(R-hidroxi-3(S)-(fenilmetil)prop-3-il]-3-[(4-(3-piridilmetil)pipericin-1-il)sulfonil-2(R)-metilpropionamida, m/e= 729 (M+H).
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Ejemplo 50
76
Preparación de N-(2R-hidroxi-3-[N^{1}-(2-metilpropil)-N^{1}-[(1,3-benzodioxol-5-il)sulfonil]amino]-1S-(fenilmetil)propil]-2S-metil-3-[(N^{2}-fenilamino)sulfonil]propanamida
Parte A
Preparación de 3-(S-acetil)-2S-metilpropionato de bencilo
A una solución de ácido 3-(S-acetil)-2S-metilpropiónico (13,6 g, 100 mmol) y DBU (15,2 g, 100 mmol) en tolueno (200 ml) se añadió bromuro de bencilo (16,5 g, 96,5 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, se diluyó con tolueno (200 ml), se lavó secuencialmente con HCl 1N (200 ml), bicarbonato sódico (200 ml) y salmuera (200 ml), se secó, filtró y concentró para dar 21 g de 3-(S-acetil)-2S-metilpropionato de bencilo.
Parte B
Preparación de 3-(clorosulfonil)-2S-metilpropionato de bencilo
En una solución fría (hielo-agua) de 3-(S-acetil)-2S-metilpropionato de bencilo (10,0 g) en etanol-cloroformo (10:90, 100 ml) se burbujeó gas cloro hasta que persistió un color amarillo oscuro. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos, después calentó hasta la temperatura ambiente, se concentró y se secó al vacío para dar 10 g (90%) de 3-(clorosulfonil)-2S-metilpropionato de bencilo en forma de un aceite incoloro.
Parte C
Preparación de 3-[(N-metil-N-fenilamino)sulfonil]-2S-metilpropionato de bencilo
A una solución enfriada (hielo-agua) de N-metilanilina (1,29 g, 11,98 mmol) y 3-(clorosulfonil)-2S-metilpropionato de bencilo (3,0 g, 10,85 mmol) en diclorometano (30 ml) se añadió trietilamina (1,7 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 18 horas, se diluyó con diclorometano (100 ml), se lavo secuencialmente con HCl (1N, 100 ml), bicarbonato sódico (100 ml) y salmuera (100 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró para dar 3,5 g (93%) de 3-[(N-metil-N-1-fenilamino)sulfonil]-2S-metilpropionato de bencilo.
Parte D
Preparación de ácido 3-[(N-metil-N-fenilamino)sulfonil]-2S-metilpropiónico
Una mezcla de [3-(N-metil-N-fenilamino)sulfonil]-2S-metilpropionato de bencilo (3,50 g, 10,90 mmol) y catalizador de paladio/carbono (300 mg) en metanol (20 ml) se sometió a hidrogenolisis durante 16 horas a temperatura ambiente. El catalizador se filtró y el filtrado se concentró para dar 2,5 g de ácido 3-[(N-metil-N-fenilamino)sulfonil]-2S-metilpropiónico.
Parte E
Preparación de N-[2R-hidroxi-3-[N^{1}-(2-metilpropil)-N^{1}-[(1,3-benzodioxol-5-il)sulfonil]amino]-1S-(fenilmetil)propil]-2S-metil-3-[(N^{2}-metil-N^{2}-fenilamino)sulfonil]propanamida
Una mezcla de ácido 3-[(N-metil-N-fenilamino)sulfonil]-2S-metilpropiónico (0,701 g, 2,7276 mmol), HOBT (0,41 g, 3,037 mmol) y EDC (0,58 g, 3,037 mmol) en DMF se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, después, a la mezcla de reacción se añadió N-[2R-hidroxi-3-[N^{1}-(2-metilpropil)-N^{1}-[(1,3-benzodioxol-5-il)sulfonil]amino]-1S-(fenilmetil)propilamina (1,50 g, 3,5714 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró. El residuo resultante se disolvió en diclorometano (200 ml), se lavó con ácido cítrico (1N, 100 ml), bicarbonato sódico (100 ml), salmuera (100 ml), se seco (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía de columna ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo:hexano (3:1) para dar 0,90 g (50%) de N-[2R-hidroxi-3-[N^{1}-(2-metilpropil)-N^{1}-[(1,3-benzodioxol-5-il)sulfonil]amino]-1S-(fenilmetil)propil]-2S-metil-3-[(N^{2}-metil-N^{2}-fenilamino)sulfonil]propanamida; FAB-MS para C_{33}H_{41}N_{3}O_{8}S_{2}: encontrado: m/z= 659.
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Ejemplo 51
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77 
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Preparación de N-[2g-hidroxi-3-[N^{1}-[(2-metilpropil)-N^{1}-[(1,3-benzodioxol-5-il)sulfonil]amino]-1S-(fenilmetil)propil]-2S-metil-3-[(N^{2}-metil-N^{2}-bencilamino)sulfonil]propanamida
Parte A
Preparación de 3-[(N-metil-N-bencilamino)sulfonil]-2S-metilpropionato de bencilo
A una solución enfriada (hielo-agua) de N-metil-bencilamida (1,45 g, 11,98 mmol) y 3-(clorosulfonil)-2S-metilpropionato de bencilo (3,0 g, 10,85 mmol) en diclorometano (30 ml) se añadió trietilamina (1,7 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 18 horas, se diluyó con diclorometano (100 ml), se lavó con HCl (1N, 100 ml), bicarbonato sódico (100 ml), salmuera (100 ml), se secó (MGSO_{4}), se filtró y se concentró para dar 3,80 g (97%) de 3-[(N-metil-N-bencilamino)sulfonil]-2S-metilpropionato de bencilo.
Parte B
Preparación de ácido 3-[(N-metil-N-bencilamino)sulfonil]-2S-metilpropiónico
Una mezcla de 3-[(N-metil-N-bencilamino)sulfonil]-2S-metilpropionato de bencilo (3,80 g, 10,90 mmol) y catalizador de paladio/carbono (300 mg) en metanol (20 ml) se sometió a hidrogenolisis durante 16 horas. El catalizador se filtró y el filtrado se concentró para dar 3,2 g (cuantitativo) de ácido 3-[(N-metil-N-bencilamino)sulfonil]-2S-metilpropiónico.
Parte C
Preparación de N-[2R-hidroxi-3-[N^{1}-(2metilpropil)-N^{1}-[(1,3-benzodioxol-5-il)sulfonil]amino-1S-(fenilmetil)propil]-2S-metil-3-[(N^{2}-metil-N^{2}-bencilamino)sulfonil]propanamida
Una mezcla de ácido 3-[(N-metil-N-bencilamino)sulfonil]-2S-metilpropiónico (0,744 g, 2,7454 mmol), HOBT (0,41 g, 3,037 mmol) y EDC (0,58 g, 3,037 mmol) en DMF se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, después a la mezcla de reacción se añadió N-[2R-hidroxi-3-[N^{1}-(2-metilpropil)-N^{1}-[(1,3-benzodioxol-5-il)sulfonil]amino]-1S-(fenilmetil)propilamina (1,50 g, 3,5714 mmol) y se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró. El residuo resultante se disolvió en diclorometano (200 ml), se lavó con ácido cítrico (1N, 100 ml), bicarbonato sódico (100 ml) y salmuera (100 ml), se secó (MGSO_{4}), se filtró y se concentró. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo:hexano (3:1) para dar 1,1 g (59%) de N-[2R-hidroxi-3-[N^{1}-(2metilpropil)-N^{1}-[(1,3-benzodioxol-5-il)sulfonil]amino-1S-(fenilmetil)propil]-2S-metil-3-[(N^{2}-metil-N^{2}-bencilamino)sulfonil]propanamida; FAB-ms para C_{33}H_{43}N_{3}O_{8}S_{2}: m/z=
673.
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Ejemplo 52
Siguiendo los procedimientos de los Ejemplos anteriores se pueden preparar los compuestos indicados en las Tablas 2-15. En las siguientes tablas los compuestos marcados con * son compuestos de acuerdo con la presente
invención.
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TABLA 2* 
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78
TABLA 3*
79
80 
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TABLA 4
81
TABLA 5 
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82
TABLA 6A 
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TABLA 6B* 
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TABLA 6C 
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86 
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TABLA 6D* 
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87 
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TABLA 6E 
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88 
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TABLA 6F* 
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89
TABLA 6G* 
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90 
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TABLA 6H* 
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TABLA 7* 
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TABLA 8* 
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94 
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TABLA 9 
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TABLA 9 (continuación) 
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TABLA 10* 
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97
TABLA 10* (continuación) 
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98 
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TABLA 11* 
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99
TABLA 11* (continuación) 
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100 
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TABLA 12* 
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1000
TABLA 12* (continuación) 
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101 
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TABLA 13* 
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102
TABLA 13* (continuación)
103 
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TABLA 14*
104
105 
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TABLA 15*
106
Ejemplo 53
Los compuestos de la presente invención son eficaces inhibidores de la proteasa del VIH. Utilizando un ensayo enzimático como se describe más adelante, los compuestos indicados en los ejemplos descritos en la presente memoria descriptiva inhibieron la enzima del VIH. Los compuestos preferidos de la presente invención y sus valores de CI_{50} calculada (concentración a la que se inhibe el 50%, es decir, la concentración a la que el compuesto inhibidor reduce la actividad enzimática al 50%) se muestran en la Tabla 16. El procedimiento enzimático se describe más adelante. El sustrato es 2-Ile-NIle-Phe(p-NO_{2})-Gln-ArgNH_{2}. El control positivo es MVT-101 (Miller, M. y col., Science, 246, 1149 (1989)). Las condiciones del ensayo son las siguientes:
Tampón de ensayo:
Fosfato sódico 20 mM, pH 6,4
\quad
Glicerol 20%
\quad
EDTA 1 mM
\quad
DTT 1 mM
\quad
CHAPS 0,1%
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El sustrato descrito antes se disuelve en DMSO, después se diluye 10 veces en tampón de ensayo, La concentración final del sustrato en el ensayo es de 80 \muM.
La proteasa del VIH se diluye en el tampón de ensayo hasta una concentración enzimática final de 12,3 nanomolar, según un peso molecular de 10.780.
La concentración final de DMSO es 14% y la concentración final de glicerol es 18%. El compuesto de prueba se disuelve en DMSO y se diluye en DMSO hasta 10x la concentración problema; se añaden 10 \mul de la preparación enzimática, los materiales se mezclan y después la mezcla se incuba a temperatura ambiente durante 15 minutos. La reacción enzimática se inicia mediante la adición de 40 \mul de sustrato. El incremento en la fluorescencia se monitoriza a 4 puntos de tiempo (0, 8, 16 y 24 minutos) a temperatura ambiente. Cada ensayo se lleva a cabo en pocillos
duplicados.
Los ejemplos precedentes se pueden repetir con un éxito similar sustituyendo los reactivos genéricamente o específicamente descritos y/o las condiciones de funcionamiento de esta invención por aquéllos usados en los ejemplos precedentes.
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Ejemplo 54
La eficacia de varios compuestos se determinó en el ensayo enzimático descrito anteriormente y en un ensayo de células CEM.
El procedimiento de ensayo de inhibición del VIH de células infectadas de forma aguda es esencialmente un ensayo colorimétrico automático basado en tetrazolilo notificado por Pauwles y col., J. Virol. Methods, 20, 309-321 (1988). Los ensayos se realizaron en placas de cultivo tisular de 96 pocillos. Células CEM, una línea celular de CD4+, se cultivaron en medio RPMI-1640 (Gibco) suplementado con 10% de suero bovino fetal y después se trataron con polibreno (2 \mug/ml). En cada pocillo de la placa de cultivo tisular se dispensó un volumen de 80 \mul de medio que contiene 1x10^{4} células. A cada placa se añadió un volumen de 100 \mul del compuesto de prueba disueltos en medio de cultivo tisular (o medio sin compuesto de prueba como control) para alcanzar la concentración final deseada y las células se incubaron a 37ºC durante 1 hora. Un cultivo congelado de VIH-1 se diluyó en medio de cultivo hasta una concentración de 5x 10^{4} DICT_{50} por ml (DICT_{50} = la dosis del virus que infecta el 50% de las células en cultivo tisular) y se añadió un volumen de 20 \mul de la muestra del virus (que contiene 1000 DICT_{50} de virus) a los pocillos que contienen el compuesto de prueba y a los pocillos que contienen únicamente medio (células control infectadas). Varios pocillos recibieron medio de cultivo sin virus (células control no infectadas). Asimismo se determinó la toxicidad intrínseca del compuesto de prueba mediante la adición de medio sin virus a varios pocillos que contienen el compuesto de prueba. En resumen, las placas de cultivo tisular contenían los experimentos
siguientes:
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109 
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En los experimentos 2 y 4 las concentraciones finales de los compuestos de prueba fueron 1, 10, 100 y 500 \mug/ml. Como control farmacológico positivo se incluyó azidotimidina (AZT) o didesoxiinosina (ddl). Los compuestos de prueba se disolvieron en DMSO y se diluyeron en medio de cultivo tisular de modo que la concentración final de DMSO no superara el 1,5% en cualquier caso. DMSO se añadió a todos los pocillos control a una concentración adecuada.
Tras la adición del virus, las células se incubaron a 37ºC en una atmósfera humidificada de CO_{2} al 5% durante 7 días. Los compuestos de prueba se podían añadir los días 0, 2 y 5 si se desea. El día 7, después de la infección, las células de cada pocillo se resuspendieron y una muestra de 100 \mul de cada suspensión celular se retiró para el ensayo. A cada suspensión celular de 100 \mul se añadió un volumen de 20 \mul de una solución de 5 mg/ml de bromuro de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolilo (MTT), y las células se incubaron durante 4 horas a 27ºC en un ambiente de CO_{2} al 5%. Durante esta incubación, el MTT es reducido metabólicamente por las células vivas, lo que resulta en la producción en la célula de un producto de formazán coloreado. A cada muestra se añadieron 100 \mul de dodecilsulfato sódico al 10% en HCl 0,01N para lisar las células y las muestras se incubaron durante la noche. La absorbancia a 590 nm se determinó para cada muestra usando un lector de microplacas de Molecular Devices. Los valores de absorbancia para cada grupo de pocillos se compara para evaluar la infección control viral la respuesta de las células control no infectadas así como el compuesto de prueba mediante citotoxicidad y eficacia antiviral. Los resultados de los compuestos seleccionados se muestran en la tabla
16.
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TABLA 16 
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110
TABLA 16 (continuación) 
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111
TABLA 16 (continuación) 
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112
TABLA 16 (continuación)
113
Los compuestos de la presente invención son eficaces compuestos antivirales y, en particular, son eficaces inhibidores retrovirales como se ha mostrado antes. Por tanto, los compuestos sujeto son eficaces inhibidores de la proteasa del VIH. Se contempla que los compuestos sujeto también inhiben otros retrovirus tales como otros lentivirus, en particular otras cepas de VIH, por ejemplo VIH-2, virus de la leucemia humana de linfocitos T, virus sincitial respiratorio, virus de la inmunodeficiencia en simios, virus de la leucemia felina, virus de la inmunodeficiencia felina, hepadnavirus, citomegalovirus y picornavirus. Por tanto, los compuestos sujeto son eficaces en el tratamiento y/o profilaxis de las infecciones retrovirales.
Los compuestos sujeto también son eficaces en la prevención del crecimiento de retrovirus en una solución. Se utilizan cultivos celulares tanto humanos como animales, tales como cultivos de linfocitos T, para una variedad de fines bien conocidos, tales como procedimientos de investigación y diagnósticos, incluidos calibradores y controles. Antes y durante el crecimiento y almacenamiento de un cultivo celular, los compuestos sujeto pueden añadirse al medio de cultivo celular a una concentración eficaz para prevenir la replicación inesperada o indeseada de un retrovirus que pueda estar presente, inadvertidamente o sin saberlo, en el cultivo celular. El virus puede estar presente originalmente en el cultivo celular, por ejemplo se sabe que el VIH está presente en los linfocitos T humanos mucho antes de que se detecte en sangre, o a través de la exposición al virus. Este uso de los compuestos sujeto previene la exposición desconocida o inadvertida de un retrovirus potencialmente letal a un investigador o médico.
Los compuestos de la presente invención pueden poseer uno o más átomos de carbono asimétricos y, por tanto, pueden existir en la forma de isómeros ópticos así como en forma de mezclas racémicas o no racémicas de los mismos. Los isómeros ópticos se pueden obtener mediante resolución de las mezclas racémicas de acuerdo con procedimientos convencionales, por ejemplo mediante la formación de sales diaestereoméricas mediante tratamiento con un base o ácido ópticamente activo. Ejemplos de ácidos adecuados son ácido tartárico, diacetiltartárico, ditoluoiltartárico y alcanforsulfónico, y después la separación de la mezcla de diastereoisómeros mediante cristalización, seguida por la liberación de las bases ópticamente activas de estas sales. Un procedimiento diferente para la separación de isómeros ópticos implica el uso de una columna de cromatografía quiral óptimamente elegida para maximizar la separación de los enantiómeros. Otro procedimiento disponible implica la síntesis de moléculas diastereoméricas covalentes mediante compuestos de reacción. Otro procedimiento también disponible implica la síntesis de moléculas diastereoméricas covalentes mediante la reacción de compuestos de Fórmula I con un ácido ópticamente puro en una forma activada o un isocianato ópticamente puro. Los diastereoisómeros sintetizados se pueden separar por medios convencionales, tales como cromatografía, destilación, cristalización o sublimación, y después se hidrolizan para liberar el compuestos enantioméricamente puro. Los compuestos ópticamente activos de Fórmula I pueden también obtenerse mediante materiales de partida ópticamente activos. Estos isómeros pueden estar en forma de un ácido libre, una base libre, un éster o una sal.
Los compuestos de la presente invención se pueden usar en forma de sales derivadas de ácidos inorgánicos u orgánicos. Estas sales incluyen, entre otras, las siguientes: acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, alcanforato, digluconato, ciclopentanopropionato, dodecilsulfato, etanosulfonato, glucoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxi-etanosulfonato, lactato, maleato, metanosulfonato, nicotinato, 2-naftalenosulfonato, oxalato, palmoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, tosilato, mesilato y undecanoato. Asimismo, los grupos que contienen nitrógeno básico se pueden cuaternizar con agentes tales como haluros de alquilo, tales como cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo; sulfatos de dialquilo como sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo, haluros de cadena larga tales como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo, haluros de aralquilo tales como bromuros de bencilo y fenetilo, y otros. De este modo se obtienen productos solubles o dispersables en agua o aceite.
Ejemplos de ácidos que se pueden emplear para formar sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico, y ácidos orgánicos tales como ácido oxálico, ácido maleico, ácido succínico y ácido cítrico. Otros ejemplos incluyen sales con metales alcalinos o metales alcalino térreos, tales como sodio, potasio, calcio o magnesio, o con bases orgánicas.
Los compuestos de la presente invención también se pueden usar en forma de profármacos y ésteres de Fórmula I. El término "profármaco" contemplado en la presente memoria descriptiva es un derivado de Fórmula I que, tras la administración a un sujeto, se convierte químicamente mediante procesos metabólicos o químicos para dar un compuesto de Fórmula I o una sal del mismo. Véase H. Bundgnard "Drugs of the Future" 16: 443.458 (1991); y H. Bundgnard "Design of Prodrugs" Elsevier, Ámsterdam, 1985, ambos incorporados en la presente memoria descriptiva por referencia.
La dosis diaria total administrada a un huésped en dosis únicas o divididas puede ser en cantidades, por ejemplo, de 0,001 a 10 mg/kg de peso corporal diarias y, con más frecuencia, de 0,01 a 1 mg. Las composiciones de unidades de dosis pueden contener cantidades en submúltiplos de las mismas para llegar a la dosis diaria.
La cantidad de ingrediente activo que se puede combinar con los materiales portadores para producir una forma de dosificación única variará dependiendo del huésped tratado y del modo de administración concreto.
El régimen de dosificación para tratar una enfermedad con los compuestos y/o composiciones de esta invención se selecciona de acuerdo con varios factores, incluidos el tipo, la edad, el peso, el sexo, la dieta y el estado médico del paciente, la gravedad de la enfermedad, la vía de administración, consideraciones farmacológicas tales como los perfiles de actividad, eficacia, farmacocinética y toxicología del compuesto concreto empleado, ya se utilice un sistema de liberación del fármaco o ya se administre el compuesto como parte de una combinación de fármacos. Por tanto, en realidad el régimen de dosificación empleado puede variar ampliamente y, por tanto, se puede desviar del régimen de dosificación preferido indicado anteriormente.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar por vía oral, parenteral, mediante pulverización en inhalación, vía rectal o tópicamente en formulaciones de unidades de dosificación que contienen portadores, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables según se desee. La administración tópica también puede implicar el uso de administración transdérmica tal como parches transdérmicos o dispositivos de iontoforesis. El término parenteral, como se usa en la presente memoria descriptiva, incluye inyecciones subcutáneas, inyección intravenosa, intramuscular, intraesternal o técnicas de infusión.
Las preparaciones inyectables, por ejemplo suspensiones oleaginosas o acuosas inyectables estériles pueden formularse de acuerdo con la técnica conocida usando agentes humectantes o de dispersión adecuados y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril puede también ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente inocuo parenteralmente aceptable, por ejemplo, en forma de una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que se pueden emplear se encuentran agua, solución de Ringer y solución de cloruro sódico isotónico. Además, aceites fijos estériles se emplean convencionalmente como disolventes o medio de suspensión. Para este fin se puede emplear cualquier aceite fijo blando, incluidos mono o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos tales como el ácido oleico encuentran utilidad en la preparación de inyectables.
Se pueden preparar supositorios para la administración rectal del fármaco mezclando el fármaco con un excipiente no irritante adecuado tal como manteca de cacao y polietilenglicoles que son sólidos a temperaturas ordinarias pero líquidos a la temperatura rectal y, por tanto, se fundirán en el recto y liberarán el fármaco.
Las formas de dosificación sólidas para administración oral pueden incluir cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos y gránulos. En tales formas de dosificación sólidas el compuesto activo se puede mezclar con al menos un diluyente inerte tal como sacarosa, lactosa o almidón. Tales formas de dosificación pueden también comprender, como en la práctica normal, sustancias adicionales distintas a diluyentes inertes, por ejemplo agentes lubricantes tales como estearato de magnesio. En el caso de las cápsulas, los comprimidos y las píldoras, las formas de dosificación pueden también comprender agentes tampón. Los comprimidos y las píldoras pueden además prepararse con recubrimientos entéricos.
Las formas de dosificación líquidas para administración oral pueden incluir emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables que contienen diluyentes inertes usados normalmente en la técnica, tales como agua. Tales composiciones pueden también comprender adyuvantes, tal como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, y agentes edulcorantes, aromatizantes y perfumantes.
Aunque los compuestos de la invención pueden administrarse como el agente farmacéutico activo único, también se pueden usar en combinación con uno o más inmunomoduladores, agentes antivirales u otros agentes antiinfecciosos. Por ejemplo, los compuestos de la invención pueden administrarse en combinación con AZT, DDI, DDC o con inhibidores de la glucosidasa, tales como N-butil-1-desoxinoyirimicina o profármacos de la misma, para la profilaxis y/o el tratamiento del SIDA. Cuando se administran en forma de combinación, los agentes terapéuticos pueden formularse en forma de composiciones distintas que se administran al mismo tiempo o a tiempos diferentes, o los agentes terapéuticos pueden administrarse en forma de una composición única.

Claims (6)

1. Un compuesto seleccionado del grupo compuesto por
N^{1}-[1-[N-(2-metilpropil)-N-(fenilsulfonil)amino]-2R-hidroxi-3(S)-(fenilmetil)prop-3-il]-3-aminosulfonil-2(R)-metilpropionamida;
N^{1}-[1-[N-(2-metilpropil)-N-(fenilsulfonil)amino]-2R-hidroxi-3(S)-(fenilmetil)prop-3-il]-3-[(dimetilamino)sulfonil]-2(R)-metilpropionamida;
N^{1}-[1-[N-(2-metilpropil)-N-(fenilsulfonil)amino]-2R-hidroxi-3(S)-(fenilmetil)prop-3-il]-3-[N-(bencil)-N(difenilmetil)aminosulfonil]-2(R)-metilpropionamida;
N^{1}-[1-[N-(2-metilpropil)-N-(fenilsulfonil)amino]-2R-hidroxi-3(S)-(fenilmetil)prop-3-il]-3-[N-(bencil)-aminosulfonil]-2(R)-metilpropionamida;
N-[2R-hidroxi-3-[N-^{1}(2-metilpropil)-N^{1}-[(1,3benzadioxol-5-il)sulfonil]amino]-1S-(fenilmetil)propil]-2S-metil-3-[(N^{2}-metil-N^{2}bencilamino)sulfonil]propanamida;
N-[2R-hidroxi-3-[N-^{1}(2-metilpropil)-N^{1}-[(1,3benzadioxol-5-il)sulfonil]amino]-1S-(fenilmetil)propil]-2S-metil-3-[(N^{2}-metil-N^{2}-fenilamino)sulfonil]propanamida;
N^{1}-[1-[N-(2-metilpropil)-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)sulfonil]-2R-hidroxi-3S-(fenilmetil)prop-3-il]-3-[(dimetilamino)sulfonil]-2(R)-metilpropionamida;
N^{1}-[1-[N-(2-metilpropil)-N-(4-metoxifenilsulfonil)]-2R-hidroxi-3(S)-(fenilmetil)prop-3-il]-3-aminosulfonil-2(R)-metilpropionamida;
N^{1}-[1-[N-(2-metilpropil)-N-(4-metoxifenilsulfonil)]-2R-hidroxi-3(S)-(fenilmetil)prop-3-il]-3-[(dimetil-amino)sulfonil-2(R)-metilpropionamida;
N^{1}-[1-[N-(2-metilpropil)-N-(4-metoxifenilsulfonil)]-2R-hidroxi-3(S)-(fenilmetil)prop-3-il]-3-[N-(bencil)-N-(difenilmetil)aminosulfonil-2(R)-metilpropionamida; o
N^{1}-[1-[N-(2-metilpropil)-N-(4-metoxifenilsulfonil)]-2R-hidroxi-3(S)-(fenilmetil)prop-3-il]-3-[N-(bencil)aminosulfonil]-2(R)-metilpropionamida;
2. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
3. Uso de un compuesto de la reivindicación 2 para preparar un medicamento para inhibir el VIH.
4. Uso de una composición de la reivindicación 1 para preparar un medicamento para tratar el VIH.
5. Uso de un compuesto de la reivindicación 1 para preparar un medicamento para prevenir la replicación del VIH.
6. Uso de la reivindicación 5, en el que el retrovirus es VIH-1 o VIH-2.
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