ES2569712T3

ES2569712T3 - Activadores de PKM2 bicíclicos

Info

Publication number: ES2569712T3
Application number: ES11811257.2T
Authority: ES
Inventors: Francesco G. Salituro; Jeffrey O. Saunders
Original assignee: Agios Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Agios Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2010-12-21
Filing date: 2011-12-21
Publication date: 2016-05-12
Anticipated expiration: 2031-12-21
Also published as: WO2012088314A1; HK1190406A1; EP2655350A1; CA2822432A1; MX336022B; CA2822432C; JP2016153418A; US20140011804A1; JP6092118B2; US20160280697A1; US9328077B2; EP2655350B1; MX2013007268A; JP2014500330A; US20170369481A1; US10087169B2

Abstract

Compuesto de fórmula (Ia) o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: X e Y se seleccionan cada uno independientemente de O y N(-L-R1); cada L se selecciona independientemente de un enlace, -C(O)-, -(CRaRb)m-, -C(5 O)N(Rc)- o -C(O)O-; A es arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está sustituido con 0-3 apariciones de Rd; cada R1 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alquil-O-alquileno, cicloalquilo C3-10, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; en los que cada alquil-O-alquileno, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo está sustituido con 0-3 apariciones de Rf y cada alquilo y haloalquilo está sustituido con 0-3 apariciones de Rg; cada Ra y cada Rb se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-4, o Ra y Rb unidos al mismo átomo de carbono se toman junto con el átomo de carbono para formar un cicloalquilo; cada Rc se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo C1-4; cada Rd se selecciona independientemente de halo, haloalquilo C1-4, alquilo C1-4, nitro, ciano, -OH y -O(alquil C1-4), o dos Rd, unidos a los mismos átomos de carbono o átomos de carbono adyacentes, tomados junto con el/los átomo(s) a los que están unidos forman un heterociclilo opcionalmente sustituido; cada Rf se selecciona independientemente de halo, haloalquilo C1-4, alquilo C1-4, nitro, ciano, -OH y -O(alquil C1-4), o dos Rf, unidos a los mismos átomos de carbono o átomos de carbono adyacentes, tomados junto con los átomos a los que están unidos forman un heterociclilo opcionalmente sustituido; cada Rg se selecciona independientemente de nitro, ciano, -OH y -O(alquil C1-4) o dos Rg, unidos a los mismos átomos de carbono o átomos de carbono adyacentes, tomados junto con los átomos a los que están unidos forman un heterociclilo opcionalmente sustituido; cada R2 se selecciona independientemente de halo, haloalquilo C1-4, alquilo C1-4, alcoxilo C1-4 e hidroxilo; h es 1, 2 ó 3; cada m es independientemente 1, 2 ó 3; y cada n es independientemente 0, 1, 2 ó 3; siempre que el compuesto no sea 2-cloro-N-(1,4-dihidro-2-oxo-2H-3,1- benzoxazin-7-il)-5-[[(1-metiletil)amino]sulfonil]-benzamida; éster metílico del ácido 4-[2-oxo-7-(fenilmetoxi)-2H-1,3- benzoxazin-3(4H)-il]-benzoico; 2-cloro-5-[[(1-metiletil)amino]sulfonil]-N-(1,2,3,4-tetrahidro-2-oxo-7-quinazolinil)- benzamida; o 2-cloro-5-[[(1-metiletil)amino]sulfonil]-N-(1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-2-oxo-7-quinazolinil)-benzamida; en los que "heteroarilo" se refiere a un sistema de anillos monocíclico de 5-8 miembros, bicíclico de 8-12 miembros o tricíclico de 11-14 miembros completamente aromático que tiene 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, seleccionándose dichos heteroátomos de O, N o S; y "heterociclilo" se refiere a un sistema de anillos monocíclico de 3-10 miembros, bicíclico de 8-12 miembros o tricíclico de 11-14 miembros no aromático que tiene 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico o 1- 9 heteroátomos si es tricíclico, seleccionándose dichos heteroátomos de O, N o S.

Description

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DESCRIPCION

Activadores de PKM2 biciclicos Reivindicacion de prioridad

Esta solicitud reivindica prioridad con respecto al documento U.S.S.N. 61/425,557, presentado el 21 de diciembre de

2010, el documento U.S.S.N. 61/425.499, presentado el 21 de diciembre de 2010, el documento U.S.S.N. 61/425.513 presentado el 21 de diciembre de 2010 y el documento U.S.S.N. 61/425.528 presentado el 21 de diciembre de 2010.

Antecedentes de la invencion

Las celulas cancerosas dependen principalmente de la glicolisis para generar energla celular y productos intermedios bioqulmicos para la bioslntesis de llpidos y nucleotidos, mientras que la mayorla de las celulas “normales” en tejidos adultos utilizan respiracion aerobia. Esta diferencia fundamental en el metabolismo celular entre celulas cancerosas y celulas normales, denominada efecto de Warburg, se ha aprovechado para fines de diagnostico, pero no se ha aprovechado aun para obtener un beneficio terapeutico.

La piruvato cinasa (PK) es una enzima metabolica que convierte fosfoenolpiruvato en piruvato durante la glicolisis. Existen cuatro isoformas de PK en mamlferos: las isoformas L y R se expresan en hlgado y globulos rojos, la isoforma M1 se expresa en la mayorla de los tejidos adultos, y la isoforma M2 es una variante de corte y empalme de M1 expresada durante el desarrollo embrionario. Todas las celulas tumorales expresan exclusivamente la isoforma M2 embrionaria. Una diferencia bien conocida entre las isoformas M1 y M2 de PK es que M2 es una enzima de baja actividad que depende de la activacion alosterica por el producto intermedio glicolltico anterior, fructosa-1,6-bisfosfato (FBP), mientras que M1 es una enzima activa de manera constitutiva.

Todas las celulas tumorales expresan exclusivamente la isoforma M2 embrionaria de piruvato cinasa, lo que sugiere que PKM2 puede ser una posible diana para la terapia contra el cancer. PKM2 tambien se expresa en tejido adiposo y celulas T activadas. Por tanto, la modulation (por ejemplo, activacion) de PKM2 puede ser eficaz en el tratamiento de, por ejemplo, obesidad, diabetes, estados autoinmunitarios y enfermedades dependientes de proliferation, por ejemplo, hiperplasia prostatica benigna (HPB). Los moduladores actuales de piruvato cinasa no son selectivos, lo que hace diflcil tratar una enfermedad relacionada con la funcion de piruvato cinasa.

Ademas, el peptido fosfotirosina que se une a PKM2 conduce a una disociacion de FBP de PKM2 y a cambios conformacionales de PKM2 desde una forma tetramerica, activa hasta una forma inactiva. Los compuestos que se unen a PKM2 y bloquean la enzima en la conformation activa conduciran a la perdida del control alosterico de PKM2 necesario para derivar productos intermedios bioqulmicos desde la glicolisis a la bioslntesis de nucleotidos y llpidos. Por tanto la activacion de PKM2 tambien puede inhibir el crecimiento y la proliferacion de celulas cancerosas, celulas inmunitarias activadas y adipocitos.

Existe la necesidad continua de tratamientos novedosos de enfermedades tales como cancer, diabetes, obesidad, estados autoinmunitarios, enfermedades dependientes de proliferacion (por ejemplo, BPII), y otras enfermedades relacionadas con la funcion de piruvato cinasa (por ejemplo, PKM2).

Se dan a conocer activadores de piruvato cinasa en Martin J. Walsh et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters

2011, 21(21), 6322-6327, documentos WO 2011/137089 A1 y WO 2011/002817 A1. Se dan a conocer moduladores del receptor TRPM8 en el documento WO 2009/012430 A1.

Se dan a conocer compuestos e inhibidores adicionales en los documentos WO 2010/123139, WO 2006/108671, WO 2006/117762,

numero de registro CAS: 1387359-26-3 (fuente de registro: Chemical Library; proveedor: Ukrorgsyntez Ltd.);

numero de registro CAS: 1214617-22-7 (fuente de registro: Chemical Library; proveedor: AsInEx);

numero de registro CAS: 1214569-78-4 (fuente de registro: Chemical Library; proveedor: AsInEx);

numero de registro CAS: 1214436-25-5 (fuente de registro: Chemical Library; proveedor: AsInEx);

numero de registro CAS: 1214433-60-9 (fuente de registro: Chemical Library; proveedor: AsInEx);

numero de registro CAS: 1214409-67-2 (fuente de registro: Chemical Library; proveedor: AsInEx);

numero de registro CAS: 1027160-54-8 (fuente de registro: otras fuentes; base de datos: ChemSpider (ChemZoo, Inc.);

numero de registro CAS: 1026607-41-9 (fuente de registro: otras fuentes; base de datos: ChemSpider (ChemZoo, Inc.);

5 numero de registro CAS: 933965-92-5 (fuente de registro: Chemical Library; proveedor: TimTec, Inc.); numero de registro CAS: 924821-99-8 (fuente de registro: Chemical Library; proveedor: Ambinter); numero de registro CAS: 696657-21-3 (fuente de registro: Chemical Library; proveedor: Chemical Block Ltd.); y Russian Chemical Bulletin (2006), 55(6), 1056-1059.

Sumario de la invencion

10 Se describen en el presente documento compuestos que modulan piruvato cinasa M2 (PKM2) y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, por ejemplo, compuestos que activan PKM2. Esta invencion tambien proporciona composiciones y kits farmaceuticos que comprenden un compuesto de esta invencion y el uso de tales composiciones y kits en metodos de tratamiento de enfermedades y estados que estan relacionados con la funcion de piruvato cinasa (por ejemplo, funcion de PKM2), incluyendo, por ejemplo, cancer, diabetes, obesidad, trastornos 15 autoinmunitarios e hiperplasia prostatica benigna (HPB).

La presente invencion se refiere a un compuesto de formula (la) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en la que:

X e Y se seleccionan

imagen1

20 cada L se selecciona independientemente de un enlace, -C(O)-, -(CRaRb)m-, -C(O)N(R°)- o -C(O)O-;

A es arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales esta sustituido con 0-3 apariciones de Rd; cada R1 se selecciona independientemente de hidrogeno, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alquil-O-alquileno, cicloalquilo C3-10, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; en los que cada alquil-O-alquileno, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo esta sustituido con 0-3 apariciones de Rf y 25 cada alquilo y haloalquilo esta sustituido con 0-3 apariciones de Rg;

cada Ra y cada Rb se seleccionan independientemente de hidrogeno, alquilo C1-4, o Ra y Rb unidos al mismo atomo de carbono se toman junto con el atomo de carbono para formar un cicloalquilo;

cada Rc se selecciona independientemente de hidrogeno y alquilo C1-4;

cada Rd se selecciona independientemente de halo, haloalquilo C1-4, alquilo C1-4, nitro, ciano, -OH y -O(alquil C1-4), o 30 dos Rd, unidos a los mismos atomos de carbono o atomos de carbono adyacentes, tomados junto con el/los atomo(s) a los que estan unidos forman un heterociclilo opcionalmente sustituido;

cada Rf se selecciona independientemente de halo, haloalquilo C1-4, alquilo C1-4, nitro, ciano, -OH y —O(alquil C1-4), o dos Rf, unidos a los mismos atomos de carbono o atomos de carbono adyacentes, tomados junto con los atomos a los que estan unidos forman un heterociclilo opcionalmente sustituido;

35 cada Rg se selecciona independientemente de nitro, ciano, -OH, y -O(alquil C1-4) o dos Rg, unidos a los mismos atomos de carbono o atomos de carbono adyacentes, tomados junto con los atomos a los que estan unidos forman un heterociclilo opcionalmente sustituido;

cada R2 se selecciona independientemente de halo, haloalquilo C1-4, alquilo C1-4, alcoxilo C1-4 e hidroxilo;

h es 1, 2 o 3;

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cada m es independientemente 1, 2 o 3; y cada n es independientemente 0, 1,2 o 3;

siempre que el compuesto no sea 2-cloro-N-(1,4-dihidro-2-oxo-2H-3,1-benzoxazin-7-il)-5-[[(1-metiletil)amino]sulfonil]- benzamida; ester metllico del acido 4-[2-oxo-7-(fenilmetoxi)-2H-1,3-benzoxazin-3(4H)-il]-benzoico; 2-cloro-5-[[(1- metiletil)amino]sulfonil]-N-(1,2,3,4-tetrahidro-2-oxo-7-quinazolinil)-benzamida; o 2-cloro-5-[[(1-metiletil)amino]sulfonil]- N-(1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-2-oxo-7-quinazolinil)-benzamida;

en los que

“heteroarilo” se refiere a un sistema de anillos monoclclico de 5-8 miembros, biclclico de 8-12 miembros o triclclico de 11-14 miembros completamente aromatico que tiene 1-3 heteroatomos si es monoclclico, 1-6 heteroatomos si es biclclico o 1-9 heteroatomos si es triclclico, seleccionandose dichos heteroatomos de O, N, o S; y

“heterociclilo” se refiere a un sistema de anillos monoclclico de 3-10 miembros, biclclico de 8-12 miembros o triclclico de 11-14 miembros no aromatico que tiene 1-3 heteroatomos si es monoclclico, 1-6 heteroatomos si es biclclico o 19 heteroatomos si es triclclico, seleccionandose dichos heteroatomos de O, N o S.

Se describe ademas un compuesto de formula (I),

imagen2

en la que X e Y se seleccionan cada uno independientemente de O y NO-L-R1);

Q es C(O), SO2 o -(CH2)h-;

cada L se selecciona independientemente de un enlace, -C(O)-, -(CRaRb)m, -C(O)N(Rc)- o -C(O)O-;

D y D1 se seleccionan cada uno independientemente de un enlace, O y N(RC), siempre que D y D1 no sean ambos un enlace;

A es arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales esta sustituido con 0-3 apariciones de Rd; y D-Q-D1-A no es OCH2- fenilo;

cada R1 se selecciona independientemente de hidrogeno, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alquil-O-alquileno, cicloalquilo C3-10, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; en los que cada alquil-O-alquileno, cicloalquilo, arilo aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo esta sustituido con 0-3 apariciones de Rf y cada alquilo y haloalquilo esta sustituido con 0-3 apariciones de Rg;

cada Rc se selecciona independientemente de hidrogeno y alquilo C1-4;

cada Rd se selecciona independientemente de halo, haloalquilo C1-4, alquilo C1-4, nitro, ciano, -OH y -O(alquil C1-4), o dos Rd, unidos a los mismos atomos de carbono o atomos de carbono adyacentes, tomados junto con el/los atomo(s) a los que estan unidos forman un heterociclilo opcionalmente sustituido;

cada Rf se selecciona independientemente de halo, haloalquilo C1-4, alquilo C1-4, nitro, ciano, -OH y -O(alquil C1-4), o dos Rf, unidos a los mismos atomos de carbono o atomos de carbono adyacentes, tomados junto con los atomos a los que estan unidos forman un heterociclilo opcionalmente sustituido;

cada Rg se selecciona independientemente de nitro, ciano, -OH, -O(alquil C1-4) o dos Rg, unidos a los mismos atomos de carbono o atomos de carbono adyacentes, tomados junto con los atomos a los que estan unidos forman un heterociclilo opcionalmente sustituido;

cada R2 se selecciona independientemente de halo, haloalquilo C1-4, alquilo C1-4, alcoxilo C1-4 e hidroxilo; h es 1, 2 0 3;

cada m es independientemente 1, 2 0 3; y cada n es independientemente 0, 1,2 0 3;

5 siempre que el compuesto no sea 2-cloro-N-(1,4-dihidro-2-oxo-2H-3,1-benzoxazin-7-il)-5-[[(1-metiletil)amino]sulfonil]- benzamida; ester metllico del acido 4-[2-oxo-7-(fenilmetoxi)-2H-1,3-benzoxazin-3(4H)-il]-benzoico; 2-cloro-5-[[(1- metiletil)amino[sulfonil]-N-(1,2,3,4-tetrahidro-2-oxo-7-quinazolinil)-benzamida; o 2-cloro-5-[[(1-metiletil)amino]sulfonil]- N-(1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-2-oxo-7-quinazolinil)-benzamida.

En determinadas realizaciones de formula (I), D es un enlace.

10 En algunas realizaciones de formula (I), D es N(Rc). En un aspecto de estas realizaciones de formula (I), Rc es hidrogeno.

En determinadas realizaciones de formula (I), D es un enlace y D1 es N(Rc). En un aspecto de estas realizaciones de formula (I), Q es SO2. En otro aspecto de estas realizaciones de formula (I), Q es C(O). En un aspecto mas particular de estas realizaciones de formula (I), D1 es NH y Q es C(O). En otro aspecto de estas realizaciones de formula (I), Q 15 es (CH2)h. En un aspecto mas particular de estas realizaciones de formula (I), Q es CH2. En otro aspecto mas particular de estas realizaciones de formula (I), D1 es NH y Q es (CH2)h. En un aspecto incluso mas particular de estas realizaciones de formula (I), D1 es NH y Q es CH2.

En algunas realizaciones de formula (I), D1 es oxlgeno.

En algunas realizaciones de formula (I), D es un enlace y D1 es oxlgeno. En un aspecto de estas realizaciones de 20 formula (I), Q es C(O).

En algunas realizaciones de formula (I), D es oxlgeno. En un aspecto de estas realizaciones de formula (I), Q es C(O) y D1 es N(Rc).

En algunas realizaciones de formula (I), D1 es N(Rc). En un aspecto de estas realizaciones de formula (I), D es NH. En otro aspecto de estas realizaciones de formula (I), Q es C(O) y D es oxlgeno.

25 En determinadas realizaciones de formula (I), Q es SO2.

En algunas realizaciones de formula (I), Q es (CH2K En un aspecto de estas realizaciones de formula (I), h es 1.

En algunas realizaciones de formula (I), Q es C(O).

En determinadas realizaciones de formula (I), Ra es hidrogeno.

En determinadas realizaciones de formula (I), Rb es hidrogeno.

30 Se describe ademas un compuesto de formula (I), en la que D es un enlace, Q es S(O)2 y D1 es -NH-, teniendo el compuesto la formula (Ia):

imagen3

en la que X, Y, L, Ra, Rb, Rc, Rd, Rf, Rg, R1, R2, A, n y m son tal como se describieron anteriormente para la formula

(I).

35 Las siguientes realizaciones y aspectos de las mismas se refieren a tanto la formula (I) como la formula (Ia).

En algunas realizaciones de formulas (I) y (Ia), Y es N-L-R1.

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En determinadas realizaciones de formulas (I) y (la), Y es N-L-R1 y L es un enlace. En un aspecto de estas realizaciones de formulas (I) y (Ia), R1 es hidrogeno. En todavla otro aspecto de estas realizaciones de formulas (I) y (la), R1 es alquilo C1-4 sustituido con 0-3 apariciones de Rg. En un aspecto mas especlfico de estas realizaciones de formulas (I) y (Ia), R1 es alquilo C1-4 sustituido con 0 apariciones de Rg (por ejemplo, metilo).

En determinadas realizaciones de formulas (I) y (Ia), Y es N-L-R1 y L es -(CRaRb)m-. En un aspecto especlfico de estas realizaciones de formulas (I) y (Ia), L es -CRaRb- (por ejemplo, m es 1). En un aspecto incluso mas especlfico de estas realizaciones de formulas (I) y (Ia), L es -CH2- (por ejemplo, Ra y Rb son hidrogeno). En otro aspecto especlfico de estas realizaciones de formulas (I) y (Ia), R1 es arilo sustituido con 0-3 apariciones de R1. En un aspecto mas especlfico de estas realizaciones de formulas (I) y (Ia), R1 es fenilo no sustituido.

En determinadas realizaciones de formulas (I) y (Ia), X es O.

En determinadas realizaciones de formulas (I) y (Ia), X es O e Y es N-L-R1.

En determinadas realizaciones de formulas (I) y (Ia), X es O, Y es N-L-R1 y L es un enlace. En un aspecto de estas realizaciones de formulas (I) y (Ia), R1 es hidrogeno. En todavla otro aspecto de estas realizaciones de formulas (I) y (Ia), R1 es alquilo C1-4 sustituido con 0-3 apariciones de Rg. En un aspecto mas especlfico de estas realizaciones de formulas (I) y (Ia), R1 es alquilo C1-4 sustituido con 0 apariciones de Rg (por ejemplo, metilo).

En determinadas realizaciones de formulas (I) y (Ia), X es O, Y es N-L-R1 y L es -(CRaRb)m-. En un aspecto especlfico de estas realizaciones de formulas (I) y (Ia), L es -CRaRb- (por ejemplo, m es 1). En un aspecto incluso mas especlfico de estas realizaciones de formulas (I) y (Ia), L es -CH2- (por ejemplo Ra y Rb son hidrogeno). En otro aspecto especlfico de estas realizaciones de formulas (I) y (Ia), R1 es arilo sustituido con 0-3 apariciones de Rf. En un aspecto mas especlfico de estas realizaciones de formulas (I) y (Ia), R1 es fenilo no sustituido.

En determinadas realizaciones de formulas (I) y (Ia), X es N-L-R1.

En determinadas realizaciones de formulas (I) y (Ia), X es N-L-R1 y L es un enlace. En un aspecto de estas realizaciones de formulas (I) y (Ia), R1 es hidrogeno. En todavla otro aspecto de estas realizaciones de formulas (I) y (Ia), R1 es alquilo C1-4 sustituido con 0-3 apariciones de Rg. En un aspecto mas especlfico de estas realizaciones de formulas (I) y (Ia), R1 es alquilo C1-4 sustituido con 0 apariciones de Rg (por ejemplo, metilo).

En algunas realizaciones de formulas (I) y (Ia), X es N-L-R1 y L es -(CRaRb)m-. En un aspecto especlfico de estas realizaciones de formulas (I) y (Ia), L es -CRaRb- (por ejemplo, m es 1). En un aspecto incluso mas especlfico de estas realizaciones de formulas (I) y (Ia), L es -CH2- (por ejemplo, Ra y Rb son hidrogeno). En otro aspecto especlfico de estas realizaciones de formulas (I) y (Ia), R1 es arilo sustituido con 0-3 apariciones de Rf. En un aspecto mas especlfico de estas realizaciones de formulas (I) y (Ia), R1 es fenilo no sustituido.

En algunas realizaciones de formulas (I) y (Ia), Y es O.

En algunas realizaciones de formulas (I) y (Ia), Y es O y X es N-L-R .

En determinadas realizaciones de formulas (I) y (Ia), X es N-L-R1, Y es O y L es un enlace. En un aspecto de estas realizaciones de formulas (I) y (Ia), R1 es hidrogeno. En todavla otro aspecto de estas realizaciones de formulas (I) y

(Ia), R1 es alquilo C1-4 sustituido con 0-3 apariciones de Rf. En un aspecto mas especlfico de estas realizaciones de

formulas (I) y (Ia), R1 es alquilo C1-4 sustituido con 0 apariciones de Rf (por ejemplo, metilo).

En algunas realizaciones de formulas (I) y (Ia), X es N-L-R1, Y es O y L es -(CRaRb)m-. En un aspecto especlfico de estas realizaciones de formulas (I) y (Ia), L es -CRaRb- (por ejemplo, m es 1). En un aspecto incluso mas especlfico de estas realizaciones de formulas (I) y (Ia), L es -CH2- (por ejemplo, Ra y Rb son hidrogeno). En otro aspecto especlfico de estas realizaciones de formulas (I) y (Ia), R1 es arilo sustituido con 0-3 apariciones de Rf. En un aspecto mas especlfico de estas realizaciones de formulas (I) y (Ia), R1 es fenilo no sustituido.

En determinadas realizaciones de formulas (I) y (Ia), n es 0.

En algunas realizaciones de formulas (I) y (Ia), n es 1.

En determinadas realizaciones de formulas (I) y (Ia), A es arilo (por ejemplo, arilo monoclclico o biclclico) sustituido con 0-3 apariciones de Rd. En un aspecto de estas realizaciones de formulas (I) y (Ia), A es arilo monoclclico de 5-8 miembros sustituido con 0-3 apariciones de Rd. En un aspecto mas especlfico de estas realizaciones de formulas (I) y (Ia), A es fenilo sustituido con 0-3 apariciones de Rd. En un aspecto incluso mas especlfico de estas realizaciones de formulas (I) y (Ia), A es fenilo sustituido con 0 apariciones de Rd. En otro aspecto incluso mas especlfico de estas

realizaciones de formulas (I) y (la), A es fenilo sustituido con 1 aparicion de Rd.

En algunos aspectos de realizaciones de formulas (I) y (Ia), cuando A es fenilo sustituido con 1 aparicion de Rd, ese Rd es halo (por ejemplo, A es p-fluorofenilo o m-clorofenilo). En otro aspecto de estas realizaciones de formulas (I) y (la), el sustituyente Rd en A es alquilo (por ejemplo, metilo o etilo). En todavla otro aspecto de estas realizaciones de 5 formulas (I) y (Ia), el sustituyente Rd en A es -ORa (por ejemplo, -ORa sustituido en p). En algunas realizaciones de formulas (I) y (Ia), el sustituyente Rd en A es alcoxilo (por ejemplo, metoxilo).

En determinadas realizaciones de formulas (I) y (Ia), A es fenilo sustituido con 2 apariciones de Rd. En un aspecto de estas realizaciones de formulas (I) y (Ia), ambos sustituyentes Rd en A son halo (por ejemplo, 3-cloro-4-fluorofenilo). En otro aspecto de estas realizaciones de formulas (I) y (Ia), ambos sustituyentes Rd en A son alquilo (por ejemplo, 10 3,5-dimetilfenilo). En todavla otro aspecto de estas realizaciones de formulas (I) y (Ia), un sustituyente Rd en A es alquilo y el otro es halo (por ejemplo, 3-metil-4-fluorofenilo). En aun otro aspecto de estas realizaciones de formulas (I) y (Ia), dos sustituyentes Rd en A, unidos a los mismos atomos de carbono o atomos de carbono adyacentes, se toman junto con los atomos a los que estan unidos para formar un heterociclilo opcionalmente sustituido.

Se describe ademas un compuesto de formula (II)

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en la que

X e Y se seleccionan cada uno independientemente de O y N-L-R1;

Q es C(O), SO2 o -(CH2)h-;

cada L se selecciona independientemente de un enlace, -C(O)-, -(CRaRb)m-, -C(O)NRc- o -C(O)O-;

20 D y D1 se seleccionan cada uno independientemente de un enlace, O y NRc, siempre que D y D1 no sean ambos un enlace;

A es arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales esta sustituido con 0-3 apariciones de Rd;

cada R1 se selecciona independientemente de hidrogeno, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alquil-O-alquileno, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; en los que cada alquil-O- 25 alquileno, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo esta sustituido con 0-3 apariciones de Rf y cada alquilo y haloalquilo esta sustituido con 0-3 apariciones de Rg;

cada Rc se selecciona independientemente de hidrogeno y alquilo C1-4;

30 cada Rd se selecciona independientemente de halo, haloalquilo C1-4, alquilo C1-4, nitro, ciano, -OH y -O(alquil C1-4), o dos Rd, unidos a los mismos atomos de carbono o atomos de carbono adyacentes, tomados junto con los atomos a los que estan unidos forman un heterociclilo opcionalmente sustituido;

cada Rf se selecciona independientemente de halo, haloalquilo C1-4, alquilo C1-4, nitro, ciano, -OH y -O(alquil C1-4), o dos Rf, unidos a los mismos atomos de carbono o atomos de carbono adyacentes, tomados junto con los atomos a 35 los que estan unidos forman un heterociclilo opcionalmente sustituido;

40 h es 1, 2 o 3;

imagen4

cada m es independientemente 1, 2 o 3; y

cada n es independientemente 0, 1,2 o 3; siempre que

1) D-Q-D1-A no sea i) O-bencilo, ii) NHSO2-2-tiofenilo, iii) fenilo opcionalmente sustituido con NHC(O), o iv) fenilo opcionalmente sustituido con NHSO2; y

5 2) el compuesto no sea:

i) N-(2,6-dimetilfenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1,3-dimetil-2-oxo-6-quinazolinsulfonamida;

ii) N-[2-[[[(1S)-2-ciclohexil-1-metiletil]amino]metil]fenil]-1,4-dihidro-2-oxo-2H-3,1-benzoxazin-6-sulfonamida; o

iii) N-[2-[[[(1S)-2-ciclopentil-1-metiletil]amino]metil]fenil]-1,4-dihidro-2-oxo-2H-3,1-benzoxazin-6-sulfonamida. En determinadas realizaciones de formula (II), D es un enlace.

10 En algunas realizaciones de formula (II), D es N(Rc). En un aspecto de estas realizaciones de formula (II), Rc es hidrogeno.

En determinadas realizaciones de formula (II), D es un enlace y D1 es N(Rc). En un aspecto de esta realizacion de formula (II), Q es SO2. En otro aspecto de estas realizaciones de formula (II), Q es SO2 y D1 es NH. En otro aspecto de estas realizaciones de formula (II), Q es C(O). En un aspecto mas particular de estas realizaciones de formula 15 (II), D1 es NH y Q es C(O). En otro aspecto de estas realizaciones de formula (II), Q es (CH2)h. En un aspecto mas

particular de estas realizaciones de formula (II), Q es CH2. En otro aspecto mas particular de estas realizaciones de formula (II), D1 es NH y Q es (CH2)h. En un aspecto incluso mas particular de estas realizaciones de formula (II), D1 es NH y Q es CH2.

En algunas realizaciones de formula (II), D1 es oxlgeno.

20 En algunas realizaciones de formula (II), D es un enlace y D1 es oxlgeno. En un aspecto de estas realizaciones de formula (II), Q es C(O).

En algunas realizaciones de formula (II), D es N(Rc) y D1 es oxlgeno. En un aspecto de estas realizaciones de formula (II), Q es C(O). En un aspecto mas particular de estas realizaciones de formula (II), D es NH y Q es C(O).

En algunas realizaciones de formula (II), D es oxlgeno. En un aspecto de estas realizaciones de formula (II), Q es 25 C(O) y D1 es N(Rc). En un aspecto mas particular de estas realizaciones de formula (II), Q es C(O) y D1 es NH.

En determinadas realizaciones de formula (II), Q es SO2. En algunas realizaciones de formula (II), Q es (CH2)h. En un aspecto de estas realizaciones de formula (II), h es 1.

En algunas realizaciones de formula (II), Q es C(O).

En determinadas realizaciones de formula (II), Ra es hidrogeno.

30 En determinadas realizaciones de formula (II), Rb es hidrogeno.

En otro aspecto, la presente invencion se refiere a un compuesto de formula (II), en la que D es un enlace, Q es S(O)2 y D1 es -NH-, teniendo el compuesto la formula (IIa):

imagen5

35 Las siguientes realizaciones y aspectos de las mismas se refieren a tanto la formula (II) como la formula (IIa). En determinadas realizaciones de formulas (II) y (IIa), Y es N-L-R1.

En algunas realizaciones de formulas (II) y (Ila), Y es N-L-R1 y L es un enlace. En un aspecto de estas realizaciones de formulas (II) y (IIa), R1 es hidrogeno. En otro aspecto de estas realizaciones de formulas (II) y (IIa), R1 es alquilo C1-4 sustituido con 0-3 apariciones de Rg. En un aspecto mas especlfico de estas realizaciones de formulas (II) y (IIa), R1 es alquilo C1-4 sustituido con 0 apariciones de Rg (por ejemplo, metilo).

5 En algunas realizaciones de formulas (II) y (IIa), Y es N-L-R1 y L es -(CRaRb)m-. En un aspecto especlfico de estas realizaciones de formulas (II) y (IIa), L es -CRaRb- (por ejemplo, m es 1). En un aspecto mas especlfico de estas realizaciones de formulas (II) y (IIa), L es -CH2- (por ejemplo, Ra y Rb son hidrogeno). En otro aspecto de estas realizaciones de formulas (II) y (IIa), R1 es arilo sustituido con 0-3 apariciones de Rf. En un aspecto mas especlfico de estas realizaciones de formulas (II) y (IIa), R1 es arilo sustituido con 0 apariciones de Rf. En un aspecto incluso 10 mas especlfico de estas realizaciones de formulas (II) y (IIa), R1 es fenilo no sustituido.

En determinadas realizaciones de formulas (II) y (IIa), X es O.

En determinadas realizaciones de formulas (II) y (IIa), X es O e Y es N-L-R1.

En determinadas realizaciones de formulas (II) y (IIa), X es O, Y es N-L-R1 y L es un enlace. En un aspecto de estas realizaciones de formulas (II) y (IIa), R1 es hidrogeno. En otro aspecto de estas realizaciones de formulas (II) y (IIa), 15 R1 es alquilo C1-4 sustituido con 0-3 apariciones de Rg. En un aspecto mas especlfico de estas realizaciones de

formulas (II) y (IIa), R1 es alquilo C1-4 sustituido con 0 apariciones de Rg (por ejemplo, metilo).

En determinadas realizaciones de formulas (II) y (IIa), X es O e Y es N-L-R1 y L es a -(CRaRb)-. En un aspecto especlfico de estas realizaciones de formulas (II) y (IIa), L es -CRaRb- (por ejemplo, m es 1). En un aspecto mas especlfico de estas realizaciones de formulas (II) y (IIa), L es -CH2- (por ejemplo, Ra y Rb son hidrogeno). En otro 20 aspecto especlfico de estas realizaciones de formulas (II) y (IIa), R1 es alquilo C1-4 sustituido con 0-3 apariciones de Rg. En un aspecto mas especlfico de estas realizaciones de formulas (II) y (IIa), R1 es alquilo C1-4 sustituido con 0 apariciones de Rg (por ejemplo, metilo). En otro aspecto especlfico de estas realizaciones de formulas (II) y (IIa), R1 es arilo sustituido con 0-3 apariciones de Rf. En un aspecto mas especlfico de estas realizaciones de formulas (II) y (IIa), R1 es arilo sustituido con 0 apariciones de Rf. En un aspecto incluso mas especlfico de estas realizaciones de 25 formulas (II) y (IIa), R1 es fenilo no sustituido.

En determinadas realizaciones de formulas (II) y (IIa), X es N-L-R .

En determinadas realizaciones de formulas (II) y (IIa), X es N-L-R1 y L es un enlace. En un aspecto de estas realizaciones de formulas (II) y (IIa), R1 es hidrogeno. En todavla otro aspecto de estas realizaciones de formulas (II) y (IIa), R1 es alquilo C1-4 sustituido con 0-3 apariciones de Rg. En un aspecto mas especlfico de estas realizaciones 30 de formulas (II) y (IIa), R1 es alquilo C1-4 sustituido con 0 apariciones de Rg (por ejemplo, metilo).

En algunas realizaciones de formulas (II) y (IIa), X es N-L-R1 y L es - (CRaRb)m-. En un aspecto especlfico de estas realizaciones de formulas (II) y (IIa), L es -CRaRb- (por ejemplo, m es 1). En un aspecto incluso mas especlfico de estas realizaciones de formulas (II) y (IIa), L es -CH2- (por ejemplo, Ra y Rb son hidrogeno). En otro aspecto especlfico de estas realizaciones de formulas (II) y (IIa), R1 es arilo sustituido con 0-3 apariciones de Rf. En un 35 aspecto mas especlfico de estas realizaciones de formulas (II) y (IIa), R1 es fenilo no sustituido.

En algunas realizaciones de formulas (II) y (IIa), Y es O.

En algunas realizaciones de formulas (II) y (IIa), Y es O y X es N-L-R1.

En determinadas realizaciones de formulas (II) y (IIa), X es N-L-R1, Y es O y L es un enlace. En un aspecto de estas realizaciones de formulas (II) y (IIa), R1 es hidrogeno. En todavla otro aspecto de estas realizaciones de formulas (II) 40 y (IIa), R1 es alquilo C1-4 sustituido con 0-3 apariciones de Rg. En un aspecto mas especlfico de estas realizaciones de formulas (II) y (IIa), R1 es alquilo C1-4 sustituido con 0 apariciones de Rg (por ejemplo, metilo).

En algunas realizaciones de formulas (II) y (IIa), X es N-L-R1, Y es O y L es -(CRaRb)m-. En un aspecto especlfico de

estas realizaciones de formulas (II) y (IIa), L es -CRaRb- (por ejemplo, m es 1). En un aspecto incluso mas especlfico de estas realizaciones de formulas (II) y (IIa), L es -CH2- (por ejemplo, Ra y Rb son hidrogeno). En otro aspecto 45 especlfico de estas realizaciones de formulas (II) y (IIa), R1 es arilo sustituido con 0-3 apariciones de Rf. En un aspecto mas especlfico de estas realizaciones de formulas (II) y (IIa), R1 es fenilo no sustituido.

En determinadas realizaciones de formulas (II) y (IIa), n es 0.

En determinadas realizaciones de formulas (II) y (IIa), A es arilo (por ejemplo, arilo monoclclico o biclclico) sustituido con 0-3 apariciones de Rd. En algunas realizaciones de formulas (II) y (IIa), A es arilo monoclclico de 5-8 miembros 50 (por ejemplo, fenilo) sustituido con 0-3 apariciones de Rd. En algunas realizaciones de formulas (II) y (IIa), A es fenilo

5

10

15

20

25

30

35

sustituido con 0-3 apariciones de Rd.

En algunas realizaciones de formulas (II) y (Ila), A es fenilo sustituido con 2 apariciones de Rd. En determinadas realizaciones de formulas (II) y (IIa), ambos Rd son halo (por ejemplo, 3-cloro-4-fluorofenilo). En algunas realizaciones de formulas (II) y (IIa), un Rd es alquilo y el otro Rd es halo (por ejemplo, 3-metil-4-fluorofenilo).

Se describe ademas un compuesto de formula (III),

imagen6

en la que

X e Y se seleccionan cada uno independientemente de O y N-R1;

Q es C(O), SO2 o -(CH2)h-;

L1 y L2 se seleccionan cada uno independientemente de un enlace, -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)NRc-, -NRcC(O)-, -S-, -SO- y -SO2-:

D y D1 se seleccionan cada uno independientemente de un enlace, O y NRc, siempre que D y D1 no sean ambos un enlace;

A es arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales esta sustituido con 0-3 apariciones de Rf;

cada R1 se selecciona independientemente de hidrogeno o alquilo C1-4, en el que cada alquilo C1-4 esta sustituido con 0-3 apariciones de Rf:

Ra y Rb se seleccionan cada uno independientemente de hidrogeno, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alquil-O-alquileno, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo; y heterociclilalquilo; en los que cada alquil-O- alquileno, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo esta sustituido con 0-3 apariciones de Rf y cada alquilo y haloalquilo esta sustituido con 0-3 apariciones de Rg; o

uno de Ra o Rb se toma junto con R1 y los atomos a los que estan unidos respectivamente para formar un heterociclilo de cinco miembros opcionalmente sustituido;

cada Rc se selecciona independientemente de hidrogeno y alquilo C1-4;

cada Rd se selecciona independientemente de halo, haloalquilo C1-4, alquilo C1-4, nitro, -NRcRc, -NHCH(NRcRc)NRcRc, -NHC(=NRcRc)NRcRc, -C(O)NRcRc, ciano, -SRc y -ORc, o dos Rd, unidos a los mismos atomos de carbono o atomos de carbono adyacentes, tomados junto con los atomos a los que estan unidos forman un heterociclilo opcionalmente sustituido;

h es 1, 2 o 3; y

n es 0, 1, 2 o 3; siempre que

1) D-Q-D1-A no sea -SO3-fenilo o -SO3-p-metilfenilo;

5

10

15

20

25

30

35

2) cuando Y es NRc, entonces Q no sea C(O);

3) cuando Y es NH, D-Q-D1- no sea SO2NRc o NRcSO2; y

4) el compuesto no sea:

i) N-(3-fluoro-2-metilfenil)-3,4-dihidro-4-metil-3-oxo-2H-1,4-benzoxazin-6-sulfonamida;

ii) 4,5-dimetoxi-2-(4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-sulfonamido)-fenetilcarbamato de metilo;

iii) 1-(difluorometil)-N-(3,4-dihidro-4-metil-3-oxo-2H-1,4-benzoxazin-6-il)-5-metil-1H-pirazol-4-sulfonamida;

iv) N-(3,4-dihidro-4-metil-3-oxo-2H-1,4-benzoxazin-6-il)-4-fluoro-3-metil-bencenosulfonamida;

v) 7-cloro-N-(3,4-dihidro-4-metil-3-oxo-2H-1,4-benzoxazin-6-il)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-sulfonamida;

vi) N-(3,4-dihidro-4-metil-3-oxo-2H-1,4-benzoxazin-6-il)-1,5-dimetil-1 H-pirazol-4-sulfonamida;

vii) N-(3,4-dihidro-4-metil-3-oxo-2H-1,4-benzoxazin-6-il)-2-fluoro-5-metil-bencenosulfonamida; o

viii) 5-cloro-N-(3,4-dihidro-4-metil-3-oxo-2H-1,4-benzoxazin-6-il)-2,4-dimetoxi-bencenosulfonamida.

En determinadas realizaciones de formula (III), D es un enlace.

En algunas realizaciones de formula (III), D es oxlgeno.

En algunas realizaciones de formula (III), D es NRc. En un aspecto de estas realizaciones de formula (III), D es NH. En otro aspecto de estas realizaciones de formula (III), D es N(alquil C1-4). En un aspecto mas especlfico de estas realizaciones de formula (III), D es N(CH3).

En determinadas realizaciones de formula (III), D1 es O.

En determinadas realizaciones de formula (III), D1 es NRc. En un aspecto de estas realizaciones de formula (III), D1 es NH. En un aspecto mas especlfico de estas realizaciones de formula (III), D1 es N(alquil C1-4). En un aspecto mas especlfico de estas realizaciones de formula (III), D1 es N(CH3).

En determinadas realizaciones de formula (III), Q es SO2.

En algunas realizaciones de formula (III), Q es (CH2K En un aspecto de estas realizaciones de formula (III), h es 1 (es decir, Q es CH2).

En algunas realizaciones de formula (III), Q es C(O).

En determinadas realizaciones de formula (III), D es un enlace, D1 es NRc y Q es SO2. En un aspecto de estas realizaciones de formula (III), D1 es NH. En otro aspecto de estas realizaciones de formula (III), D1 es N(alquil C1-4). En un aspecto mas especlfico de estas realizaciones de formulas (III), D1 es N(CH3).

En determinadas realizaciones de formula (III), D es un enlace, D1 es NRc y Q es C(O). En un aspecto de estas realizaciones de formula (III), D1 es NH. En otro aspecto de estas realizaciones de formula (III), D1 es (alquil C1-4). En un aspecto mas especlfico de estas realizaciones de formula (III), D1 es N(CH3).

En determinadas realizaciones de formula (III), D es un enlace, D1 es NRc y Q es (CH2)h. En un aspecto de estas realizaciones de formula (III), h es 1. En un aspecto de estas realizaciones de formula (III), D1 es NH. En otro aspecto de estas realizaciones de formula (III), D1 es N(alquil C1-4). En un aspecto mas especlfico de estas realizaciones de formula (III), D1 es N(CH3).

En determinadas realizaciones de formula (III), D es oxlgeno, Q es C(O) y D1 es NRc. En un aspecto de estas realizaciones de formula (III), D1 es NH.

En determinadas realizaciones de formula (III), D es NRc, Q es C(O) y D1 es oxlgeno. En un aspecto de estas realizaciones de formula (III), D es NH. En otro aspecto de estas realizaciones de formula (III), D es N(alquil C1-4). En un aspecto mas especlfico de estas realizaciones de formula (III), D es N(CH3).

5

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40

En determinadas realizaciones de formula (III), D es un enlace, Q es C(O) y D1 es oxlgeno.

En otra realizacion, la presente invencion se refiere a un compuesto de formula (III), en la que D es un enlace, Q es S(O)2 y D1 es -NH-, teniendo el compuesto la formula (IIIa):

imagen7

en la que X, Y, Ra, Rb, Rc, Rd, Rf, Rg, L1, L2, R1, R2, A y n son tal como se describieron anteriormente.

Las siguientes realizaciones y aspectos de las mismas se refieren a tanto la formula (III) como la formula (IIIa).

En determinadas realizaciones de formulas (III) y (IIIa), X es O. En un aspecto de estas realizaciones de formulas (III) y (IIIa), Y es N-R1. En un aspecto mas especlfico de estas realizaciones de formulas (III) y (IIIa), Y es NH. En otro aspecto de estas realizaciones de formulas (III) y (IIIa), Y es N(alquil C1-4), en el que el alquilo C1-4 esta sustituido con 0-3 apariciones de Rf. En un aspecto mas especlfico de estas realizaciones de formulas (III) y (IIIa), Y es N(alquil C1-4), en el que el alquilo esta sustituido con 0 apariciones de Rf. En un aspecto incluso mas especlfico de estas realizaciones de formulas (III) y (IIIa), Y es N(CH3).

En algunas realizaciones de formulas (III) y (IIIa), X es N-R1. En un aspecto de estas realizaciones de formulas (III) y (IIIa), R1 es hidrogeno.

En algunas realizaciones de formulas (III) y (IIIa), Y es N-R1. En un aspecto de estas realizaciones de formulas (III) y (IIIa), R1 es hidrogeno.

En determinadas realizaciones de formulas (III) y (IIIa), Y es O. En un aspecto de estas realizaciones de formulas (III) y (IIIa), X es N-R1. En un aspecto mas especlfico de estas realizaciones de formulas (III) y (IIIa), X es NH. En otro aspecto de estas realizaciones de formulas (III) y (IIIa), X es N(alquil C1-4), en el que el alquilo C1-4 esta sustituido con 0-3 apariciones de Rf. En un aspecto mas especlfico de estas realizaciones de formulas (III) y (IIIa), X es N(alquil C1-4) en el que el alquilo esta sustituido con 0 apariciones de Rf. En un aspecto mas especlfico de estas realizaciones de formulas (III) y (IIIa), X es N(CH3).

En determinadas realizaciones de formulas (III) y (IIIa), n es 0.

En determinadas realizaciones de formulas (III) y (IIIa), n es 1.

En determinadas realizaciones de formulas (III) y (IIIa), Ra es hidrogeno.

En algunas realizaciones de formulas (III) y (IIIa), Rb es hidrogeno.

En determinadas realizaciones de formulas (III) y (IIIa), L1 es un enlace. En un aspecto de esta realizacion de formulas (III) y (IIIa), Ra es hidrogeno.

En algunas realizaciones de formulas (III) y (IIIa), L2 es un enlace. En un aspecto de esta realizacion de formulas (III) y (IIIa), Rb es hidrogeno.

En determinadas realizaciones de formulas (III) y (IIIa), A es arilo (por ejemplo, arilo monoclclico o biclclico) sustituido con 0-3 apariciones de Rd. En un aspecto de estas realizaciones de formulas (III) y (IIIa), A es arilo monoclclico de 5-8 miembros, (por ejemplo, fenilo) sustituido con 0-3 apariciones de Rd. En un aspecto mas especlfico de estas realizaciones de formulas (III) y (IIIa), A es fenilo sustituido con 0-3 apariciones de Rd. En un aspecto incluso mas especlfico de estas realizaciones de formulas (III) y (IIIa), A es fenilo sustituido con 0 apariciones de Rd.

En determinadas realizaciones especlficas de formulas (III) v (IIIa), A es fenilo sustituido con 1 aparicion de Rd. En un aspecto de estas realizaciones de formulas (III) y (IIIa), Rd es halo (por ejemplo, p-fluorofenilo o m-clorofenilo). En algunas realizaciones de formulas (III) y (IIIa), Rd es alquilo (por ejemplo, metilo). En otro aspecto de estas realizaciones de formulas (III) y (IIIa), Rd es -ORc (por ejemplo, -ORc sustituido en p). En un aspecto mas especlfico de estas realizaciones de formulas (III) y (IIIa), Rd es -ORc sustituido en p. En otro aspecto mas especlfico de estas realizaciones de formulas (III) y (IIIa), Rd es -O-alquilo (por ejemplo, -O-metilo).

En determinadas realizaciones de formulas (III) y (Ilia), A es fenilo sustituido con 2 apariciones de Rd. En un aspecto de estas realizaciones de formulas (III) y (IIIa), ambos Rd son halo (por ejemplo, 3-cloro-4-fluorofenilo). En otro aspecto de estas realizaciones de formulas (III) y (IIIa), ambos Rd son alquilo (por ejemplo, 3,5-dimetilfenilo). En otro aspecto de estas realizaciones de formulas (III) y (IIIa), un Rd es alquilo y el otro Rd es halo (por ejemplo, 3-metil-4- 5 fluorofenilo). En aun otro aspecto de estas realizaciones de formulas (III) y (IIIa), dos Rd, unidos a los mismos atomos de carbono o atomos de carbono adyacentes, tomados junto con los atomos a los que estan unidos forman un heterociclilo opcionalmente sustituido. En un aspecto mas especlfico de estas realizaciones de formulas (III) y (IIIa), cada Rd es -ORc y los dos -ORc tomados junto con los atomos de carbono a los que estan unidos forman un heterociclilo opcionalmente sustituido. En otro aspecto mas especlfico de estas realizaciones de formulas (III) y (IIIa), 10 dos -ORc forman 3,4-etilendioxilo. En otro aspecto incluso mas especlfico de estas realizaciones de formulas (III) y (IIIa), dos -ORc forman 3,4-metilendioxilo.

Se describe ademas un compuesto de formula (IV),

imagen8

en la que

15 X e Y se seleccionan cada uno independientemente de O y N-R1;

Q es C(O), SO2 o -(CH2)h-;

L1 y L2 se seleccionan cada uno independientemente de un enlace, -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)NRc-, -NRcC(O)-, -S-, -SO- y -SO2-;

D y D1 se seleccionan cada uno independientemente de un enlace, O y NRc, siempre que D y D1 no sean ambos un 20 enlace;

cada R1 se selecciona independientemente de hidrogeno o alquilo C1-4; en el que cada alquilo C1-4 esta sustituido con 0-3 apariciones de Rf;

Ra y Rb se seleccionan cada uno independientemente de hidrogeno, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alquil-O-alquileno, 25 cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo y heterocicloalquilo; en los que cada alquil-O- alquileno, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo esta sustituido con 0-3 apariciones de Rf y cada alquilo y haloalquilo esta sustituido con 0-3 apariciones de Rg; o

uno de Ra o Rb se toma junto con un Y-R1 o X-R1 y los atomos a los que estan unidos respectivamente para formar un heterociclilo de cinco miembros opcionalmente sustituido;

30 cada Rc se selecciona independientemente de hidrogeno y alquilo C1-4;

35 cada Rf se selecciona independientemente de halo, haloalquilo C1-4, alquilo C1-4, nitro, ciano, -OH y -O(alquil C1-4), o dos Rf, unidos a los mismos atomos de carbono o atomos de carbono adyacentes, tomados junto con los atomos a los que estan unidos forman un heterociclilo opcionalmente sustituido;

cada Rg se selecciona independientemente de nitro, ciano, -OH, -O(alquil C1-4) o dos Rg, unidos a los mismos atomos de carbono o atomos de carbono adyacentes, tomados junto con los atomos a los que estan unidos forman 40 un heterociclilo opcionalmente sustituido;

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35

h es 1, 2 o 3; y n es 0, 1,2 o 3; siempre que:

1) D-Q-D1-A no sea O-bencilo:

2) cuando Y es O, X no sea N-R1; y

3) el compuesto de formula (IV) no sea:

(E)-N-(3,3-dimetil-2-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-4-(3,3,3-trifluoroprop-1-en-1-il)benzamida; (E)-N-(3,3-dimetil-2-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-N-metil-4-(3,3,3-trifluoroprop-7-en-1-il)benzamida; 3-[2-(4-bromofenil)-2-oxoetil]-3,4-dihidro-6-metil-2H-1,4-benzoxazin-2-ona; o

ester etllico del acido 4-[[(3,4-dihidro-2-oxo-2H-1,4-benzoxazin-6-il)amino]sulfonil]-5-metil-2-furancarboxllico.

En determinadas realizaciones de formula (IV), D es un enlace.

En algunas realizaciones de formula (IV), D es oxlgeno.

En algunas realizaciones de formula (IV), D es NRc. En un aspecto de estas realizaciones de formula (IV), D es NH, En otro aspecto de estas realizaciones de formula (IV), D es N(alquil C1-4). En un aspecto mas especlfico de estas realizaciones de formula (IV), D es N(CH3).

En determinadas realizaciones de formula (IV), D1 es O.

En determinadas realizaciones de formula (IV), D es NR . En un aspecto de estas realizaciones de formula (IV), D es NH. En un aspecto mas especlfico de estas realizaciones de formula (IV), D1 es N(alquil C1.4). En un aspecto mas especlfico de estas realizaciones de formula (IV), D1 es N(CH3).

En determinadas realizaciones de formula (IV), Q es SO2.

En algunas realizaciones de formula (IV), Q es (CH2)h. En un aspecto de estas realizaciones de formula (IV), h es 1 (es decir, Q es CH2).

En algunas realizaciones de formula (IV), Q es C(O).

En determinadas realizaciones de formula (IV), D es un enlace, D1 es NRc y Q es SO2. En un aspecto de estas realizaciones de formula (IV), D1 es NH. En otro aspecto de estas realizaciones de formula (IV), D1 es N(alquil C1-4). En un aspecto mas especlfico de estas realizaciones de formula (IV), D1 es N(CH3).

En determinadas realizaciones de formula (IV), D es un enlace, D1 es NRc y Q es C(O). En un aspecto de estas realizaciones de formula (IV), D1 es NH. En otro aspecto de estas realizaciones de formula (IV), D1 es (alquil C1-4). En un aspecto mas especlfico de estas realizaciones de formula (IV), D1 es N(CH3).

En determinadas realizaciones de formula (IV), D es un enlace, D1 es NRc y Q es (CH2)h. En un aspecto de estas realizaciones de formula (IV), h es 1. En un aspecto de estas realizaciones de formula (IV), D1 es NH. En otro aspecto de estas realizaciones de formula (IV), D1 es N(alquil C1-4). En un aspecto mas especlfico de estas realizaciones de formula (IV), D1 es N(CH3).

En determinadas realizaciones de formula (IV), D es oxlgeno, Q es C(O) y D1 es NRc. En un aspecto de estas realizaciones de formula (IV), D1 es NH.

En determinadas realizaciones de formula (IV), D es NRc, Q es C(O) y D3 es oxlgeno. En un aspecto de estas realizaciones de formula (IV), D es NH. En otro aspecto de estas realizaciones de formula (IV), D es N(alquil C1-4). En un aspecto mas especlfico de estas realizaciones de formula (IV), D es N(CH3).

En determinadas realizaciones de formula (IV), D es un enlace, Q es C(O) y D3 es oxlgeno.

En otro aspecto, la presente invencion se refiere a un compuesto de formula (IV), en la que D es un enlace, Q es

S(O)2 y D1 es -NH-, teniendo el compuesto la formula (IVa):

imagen9

Las siguientes realizaciones y aspectos de las mismas se refieren a tanto la formula (IV) como la formula (IVa).

5 En determinadas realizacion de formulas (IV) y (IVa), X es O. En un aspecto de estas realizaciones de formulas (IV) y (IVa), Y es N-R1. En un aspecto mas especlfico de estas realizaciones de formulas (IV) y (IVa), Y es NH. En otro aspecto de estas realizaciones de formulas (IV) y (IVa), Y es N(alquil C1-4), en el que el alquilo C1-4 esta sustituido con 0-3 apariciones de Rf. En un aspecto mas especlfico de estas realizaciones de formulas (IV) y (IVa), Y es N(alquil C1-4), en el que el alquilo esta sustituido con 0 apariciones de Rf. En un aspecto incluso mas especlfico de 10 estas realizaciones de formulas (IV) y (IVa), Y es N(CH3).

En algunas realizaciones de formulas (IV) y (IVa), X es N-R1. En un aspecto de estas realizaciones de formulas (IV) y (IVa), R1 es hidrogeno.

En algunas realizaciones de formulas (IV) y (IVa), Y es N-R1. En un aspecto de estas realizaciones de formulas (IV) y (IVa), R1 es hidrogeno.

15 En determinadas realizaciones de formulas (IV) y (IVa), Y es O. En un aspecto de estas realizaciones de formulas (IV) y (IVa), X es N-R1. En un aspecto mas especlfico de estas realizaciones de formulas (IV) y (IVa), X es NH. En

otro aspecto de estas realizaciones de formulas (IV) y (IVa), X es N(alquil C1-4), en el que el alquilo C1-4 esta

sustituido con 0-3 apariciones de Rf. En un aspecto mas especlfico de estas realizaciones de formulas (IV) y (IVa), X es N(alquil C1-4) en el que el alquilo esta sustituido con 0 apariciones de Rf. En un aspecto mas especlfico de estas 20 realizaciones de formulas (IV) y (IVa), X es N(CH3).

En determinadas realizaciones de formulas (IV) y (IVa), n es 0.

En determinadas realizaciones de formulas (IV) y (IVa), n es 1.

En determinadas realizaciones de formulas (IV) y (IVa), Ra es hidrogeno.

En algunas realizaciones de formulas (IV) y (IVa), Rb es hidrogeno.

25 En determinadas realizaciones de formulas (IV) y (IVa), L1 es un enlace. En un aspecto de esta realizacion de formulas (IV) y (IVa), Ra es hidrogeno.

En algunas realizaciones de formulas (IV) y (IVa), L2 es un enlace. En un aspecto de esta realizacion de formulas (IV) y (IVa), Rb es hidrogeno.

En determinadas realizaciones de formulas (IV) y (IVa), A es arilo (por ejemplo, arilo monoclclico o biclclico) 30 sustituido con 0-3 apariciones de Rd. En un aspecto de estas realizaciones de formulas (IV) y (IVa), A es arilo monoclclico de 5-8 miembros (por ejemplo, fenilo) sustituido con 0-3 apariciones de Rd. En un aspecto mas especlfico de estas realizaciones de formulas (IV) y (IVa), A es fenilo sustituido con 0-3 apariciones de Rd. En un aspecto incluso mas especlfico de estas realizaciones de formulas (IV) y (IVa), A es fenilo sustituido con 0 apariciones de Rd.

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En determinadas realizaciones especlficas de formulas (IV) y (IVa), A es fenilo sustituido con 1 aparicion de Rd. En un aspecto de estas realizaciones de formulas (IV) y (IVa), Rd es halo (por ejemplo, p-fluorofenilo o m-clorofenilo). En algunas realizaciones de formulas (IV) y (IVa), Rd es alquilo (por ejemplo, metilo). En otro aspecto de estas realizaciones de formulas (IV) y (IVa), Rd es -ORc (por ejemplo, -ORc sustituido en p). En un aspecto mas especlfico de estas realizaciones de formulas (IV) y (IVa), Rd es -ORc sustituido en p. En otro aspecto mas especlfico de estas realizaciones de formulas (IV) y (IVa), Rd es -O-alquilo (por ejemplo, -O-metilo).

En determinadas realizaciones de formulas (IV) y (IVa), A es fenilo sustituido con 2 apariciones de Rd. En un aspecto de estas realizaciones de formulas (IV) y (IVa), ambos Rd son halo (por ejemplo, 3-cloro-4-fluorofenilo). En otro

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aspecto de estas realizaciones de formulas (IV) y (IVa), ambos Rd son alquilo (por ejemplo, 3,5-dimetilfenilo). En otro aspecto de estas realizaciones de formulas (IV) y (IVa), un Rd es alquilo y el otro Rd es halo (por ejemplo, 3-metil-4- fluorofenilo). En aun otro aspecto de estas realizaciones de formulas (IV) y (IVa), dos Rd, unidos a los mismos atomos de carbono o atomos de carbono adyacentes, tomados junto con los atomos de carbono a los que estan unidos forman un heterociclilo opcionalmente sustituido. En un aspecto mas especlfico de estas realizaciones de formulas (IV) y (IVa), cada Rd es -ORc y los dos -ORc tomados junto con los atomos de carbono a los que estan unidos forman un heterociclilo opcionalmente sustituido. En otro aspecto mas especlfico de estas realizaciones de formulas (IV) y (IVa), dos -ORc forman 3,4-etilendioxilo. En otro aspecto incluso mas especlfico de estas realizaciones de formulas (IV) y (IVa), dos -ORc forman 3,4-metilendioxilo.

En otra realizacion, la presente invencion se refiere a una sal farmaceuticamente aceptable de un compuesto de formulas (I), (II), (III) o (IV). En otro aspecto, la presente invencion se refiere a una sal farmaceuticamente aceptable de un compuesto de formulas (Ia), (IIa), (IIIa) o (IVa).

Se describe ademas una composicion (por ejemplo, una composicion farmaceutica) que comprende un compuesto de formulas (I), (II), (III) o (IV). En algunas realizaciones, la composicion comprende ademas un portador farmaceuticamente aceptable. En otro aspecto, la presente invencion se refiere a una composicion (por ejemplo, una composicion farmaceutica) que comprende un compuesto de formulas (Ia), (IIa), (IIIa) o (IVa).

Tambien se dan a conocer los compuestos descritos para su uso en un metodo de modulacion (por ejemplo, aumento) del nivel de actividad de PKM2 y/o glicolisis (por ejemplo, modulacion de la capacidad endogena de una celula en el paciente para regular por disminucion PKM2) en un paciente que lo necesita. El metodo comprende la etapa de administrar una cantidad eficaz de un compuesto descrito en el presente documento al paciente que lo necesita, modulando (por ejemplo, aumentando) de ese modo el nivel de actividad de PKM2 y/o glicolisis en el paciente. En algunas realizaciones, se usa un compuesto de la invencion, es decir un activador, para mantener PKM2 en su conformacion activa o activar la actividad piruvato cinasa en celulas en proliferacion como medio para desviar metabolitos de glucosa a procesos catabolicos en vez de anabolicos en el paciente.

En otra realizacion, se dan a conocer los compuestos descritos para su uso en un metodo de inhibicion de la proliferacion celular en un paciente que lo necesita. El metodo comprende la etapa de administrar una cantidad eficaz de un compuesto descrito en el presente documento al paciente que lo necesita, inhibiendo de ese modo la proliferacion celular en el paciente. Por ejemplo, este metodo puede inhibir el crecimiento de una celula transformada, por ejemplo, una celula cancerosa, o inhibir en general el crecimiento en una celula dependiente de PKM2 que experimenta glicolisis aerobia.

En otra realizacion, se dan a conocer los compuestos descritos para su uso en un metodo de tratamiento de un paciente que padece o es susceptible a una enfermedad o un trastorno asociado con la funcion de PKM2 en un paciente que lo necesita. El metodo comprende la etapa de administrar una cantidad eficaz de un compuesto descrito en el presente documento al paciente que lo necesita, tratando, previniendo o mejorando de ese modo la enfermedad o el trastorno en el paciente. En otra realizacion el compuesto de la invencion se proporciona en una composicion farmaceutica.

En otra realizacion, el metodo incluye una primera etapa de identificar o seleccionar un paciente que se beneficiarla de la modulacion (por ejemplo, activacion) de PKM2 determinando el nivel de actividad de PKM2 en un paciente o mas particularmente en un organo o una celula del paciente (por ejemplo, en contraposicion a simplemente necesitar el tratamiento del propio trastorno, por ejemplo, cancer). El nivel de PKM2 se compararla con un control (por ejemplo, la actividad de PKM2 de otro paciente que no padece el trastorno (por ejemplo, cancer) o la actividad de PKM2 del mismo paciente tomada en un tiempo anterior) para determinar si el nivel actual de actividad de PKM2 justificaba el tratamiento con un compuesto de esta invencion. En un aspecto, un paciente que tiene un nivel de actividad de PKM2 por debajo del nivel de un control serla un candidato para el tratamiento con un compuesto de esta invencion.

En otra realizacion, el metodo incluye la etapa posterior de monitorizar el nivel de actividad de PKM2 en un paciente o mas particularmente en un organo o una celula del paciente durante el transcurso de o tras el tratamiento con un compuesto de esta invencion para determinar la eficacia del tratamiento. El nivel de PKM2 se compararla con un control (por ejemplo, actividad de PKM2 del mismo paciente tomada justo antes del tratamiento) para determinar si la actividad de PKM2 se habla alterado por el tratamiento, proporcionando as! evidencias de la eficacia del tratamiento. En un aspecto, un aumento en la actividad de PKM2 durante el transcurso de o tras el tratamiento es indicativo de que el tratamiento fue eficaz.

En otra realizacion, el paciente seleccionado es un paciente que padece o es susceptible a un trastorno o una enfermedad identificado en el presente documento, por ejemplo, un trastorno caracterizado por proliferacion o crecimiento celular no deseado, por ejemplo, cancer, obesidad, diabetes, aterosclerosis, reestenosis y enfermedades autoinmunitarias.

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En otra realizacion, el compuesto descrito en el presente documento se administra a una dosificacion y frecuencia suficientes para aumentar la produccion de lactato o la fosforilacion oxidativa.

Definiciones

El termino “halo” o “halogeno” se refiere a cualquier radical de fluor, cloro, bromo o yodo.

El termino “alquil” se refiere a una cadena hidrocarbonada monovalente que puede ser una cadena lineal o una cadena ramificada, que contiene el numero indicado de atomos de carbono. Por ejemplo, alquilo C1-C12 indica que el grupo puede tener desde 1 hasta 12 (incluidos) atomos de carbono en el mismo. El termino “haloalquilo” se refiere a un alquilo en el que uno o mas atomos de hidrogeno se sustituyen por halo, e incluye restos alquilo en los que todos los hidrogenos se han sustituido por halo (por ejemplo, perfluoroalquilo). Los terminos “arilalquilo” o “aralquilo” se refieren a un resto alquilo en el que se sustituye un atomo de hidrogeno del alquilo por un grupo arilo. Aralquilo incluye grupos en los que mas de un atomo de hidrogeno se ha sustituido por un grupo arilo. Los ejemplos de “arilalquilo” o “aralquilo” incluyen grupos bencilo, 2-feniletilo, 3-fenilpropilo, 9-fluorenilo, benzhidrilo y tritilo.

El termino “alquileno” se refiere a un alquilo divalente, por ejemplo, -CH2-, -CH2CH2- y - CH2CH2CH2-.

El termino “alquenilo” se refiere a una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada monovalente que contiene 2-12 atomos de carbono y que tiene uno o mas dobles enlaces. Los ejemplos de grupos alquenilo incluyen, pero no se limitan a, grupos alilo, propenilo, 2-butenilo, 3-hexenilo y 3-octenilo. Uno de los carbonos del doble enlace puede ser opcionalmente el punto de union del sustituyente de alquenilo.

El termino “alquinilo” se refiere a una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada monovalente que contiene 2-12 atomos de carbono y caracterizada por tener uno o mas triples enlaces. Los ejemplos de grupos alquinilo incluyen, pero no se limitan a, etinilo, propargilo y 3-hexinilo. Uno de los carbonos del triple enlace puede ser opcionalmente el punto de union del sustituyente de alquinilo.

Los terminos “alquilamino” y “dialquilamino” se refieren a radicales -NH(alquil) y-NH(alquil)2 respectivamente. El termino “aralquilamino” se refiere a un radical -NH(aralquil). El termino alquilaminoalquilo se refiere a un radical (alquil)NH-alquil-; el termino dialquilaminoalquilo se refiere a un radical (alquil)2N-alquil-. El termino “alcoxilo” se refiere a un radical -O-alquilo. El termino “mercapto” se refiere a un radical SH. El termino “tioalcoxilo” se refiere a un radical -S-alquilo. El termino tioariloxilo se refiere a un radical -S-arilo.

El termino “arilo” se refiere a un sistema de anillos hidrocarbonados monoclclico, biclclico o triclclico aromatico, en el que cualquier atomo de anillo susceptible de sustitucion puede estar sustituido (por ejemplo, con uno o mas sustituyentes). Los ejemplos de restos arilo incluyen, pero no se limitan a, fenilo, naftilo y antracenilo.

El termino “cicloalquilo” tal como se emplea en el presente documento incluye grupos hidrocarbonados clclicos, biclclicos, triclclicos o policlclicos saturados que tienen de 3 a 12 carbonos. Cualquier atomo de anillo puede estar sustituido (por ejemplo, con uno o mas sustituyentes). Los grupos cicloalquilo pueden contener anillos condensados. Los anillos condensados son anillos que comparten un atomo de carbono comun. Los ejemplos de restos cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclohexilo, metilciclohexilo, adamantilo y norbornilo.

El termino “heteroarilo” se refiere a un sistema de anillos monoclclico de 5-8 miembros, biclclico de 8-12 miembros o triclclico de 11-14 miembros completamente aromatico que tiene 1-3 heteroatomos si es monoclclico, 1-6 heteroatomos si es biclclico o 1-9 heteroatomos si es triclclico, seleccionandose dichos heteroatomos de O, N o S (por ejemplo, atomos de carbono y 1-3, 1-6 o 1-9 heteroatomos seleccionados independientemente de N, O o S si es monoclclico, biclclico o triclclico, respectivamente). Cualquier atomo de anillo puede estar sustituido (por ejemplo, con uno o mas sustituyentes).

El termino “heterociclilo” se refiere a un sistema de anillos monoclclico de 3-10 miembros, biclclico de 8-12 miembros o triclclico de 11-14 miembros no aromatico que tiene 1-3 heteroatomos si es monoclclico, 1-6 heteroatomos si es biclclico o 1-9 heteroatomos si triclclico, seleccionandose dichos heteroatomos de O, N o S (por ejemplo, atomos de carbono y 1-3, 1-6 o 1-9 heteroatomos de N, O o S si es monoclclico, biclclico o triclclico, respectivamente). El heteroatomo puede ser opcionalmente el punto de union del sustituyente de heterociclilo. Cualquier atomo de anillo puede estar sustituido (por ejemplo, con uno o mas sustituyentes). Los grupos heterociclilo pueden contener anillos condensados. Los anillos condensados son anillos que comparten un atomo de carbono comun. Los ejemplos de heterociclilo incluyen, pero no se limitan a, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, morfolino, pirrolinilo, pirimidinilo y pirrolidinilo.

Se considera que sistemas de anillos biclclicos y triclclicos que contienen uno o mas heteroatomos y anillos tanto aromaticos como no aromaticos son grupos heterociclilo segun la presente definicion.

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El termino “heterociclilalquilo”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo heterociclilo.

El termino “cicloalquenilo” se refiere grupos hidrocarbonados parcialmente insaturados, no aromaticos, clclicos, biclclicos, triclclicos o policlclicos que tienen de 5 a 12 carbonos, preferiblemente de 5 a 8 carbonos. El carbono insaturado puede ser opcionalmente el punto de union del sustituyente de cicloalquenilo. Cualquier atomo de anillo puede estar sustituido (por ejemplo, con uno o mas sustituyentes). Los grupos cicloalquenilo pueden contener anillos condensados. Los anillos condensados son anillos que comparten un atomo de carbono comun. Los ejemplos de restos cicloalquenilo incluyen, pero no se limitan a, ciclohexenilo, ciclohexadienilo o norbornenilo.

Los terminos “heteroalquilo” y “heteroaralquilo”, tal como se usan en el presente documento, se refieren a un grupo alquilo sustituido con un grupo heteroarilo.

El termino “oxo” se refiere a un atomo de oxlgeno, que forma un carbonilo cuando se une a carbono, un N-oxido cuando se une a nitrogeno y un sulfoxido o una sulfona cuando se une a azufre.

El termino “acilo” se refiere a un sustituyente alquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, arilcarbonilo, heterociclilcarbonilo o heteroarilcarbonilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido adicionalmente (por ejemplo, con uno o mas sustituyentes).

El termino “sustituyentes” se refiere a un grupo que sustituye un atomo de hidrogeno en un grupo alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, heterociclilo, cicloalquenilo, arilo o heteroarilo en cualquier atomo de ese grupo. Cualquier atomo puede estar sustituido. Los sustituyentes adecuados incluyen, sin limitacion, alquilo (por ejemplo, alquilo de cadena lineal o ramificada C1, C2, C3, c4, C5, C6, C7, C8, C9, Cl0, C11, C12), cicloalquilo, haloalquilo (por ejemplo, perfluoroalquilo tal como CF3), arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterociclilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquenilo, alcoxilo, haloalcoxilo (por ejemplo, perfluoroalcoxilo tal como OCF3), halo, hidroxilo, carboxilo, carboxilato, ciano, nitro, amino, alquilo amino, SO3H, sulfato, fosfato, metilendioxilo (-O-CH2-O- en el que los oxlgenos estan unidos a atomos vecinos), etilendioxilo, oxo, tioxo (por ejemplo, C=S), imino (alquilo, arilo, aralquilo), S(O)nalquilo (en el que n es 0-2), S(O)narilo (en el que n es 0-2), S(O)nheteroarilo (en el que n es 0-2), S(O)nheterociclilo (en el que n es 0-2), amina (mono-, di-, alquilo, cicloalquilo, aralquilo, heteroaralquilo, arilo, heteroarilo, y combinaciones de los mismos), ester (alqullico, aralqullico, heteroaralqullico, arllico, heteroarllico), amida (mono-, di-, alquilo, aralquilo, heteroaralquilo, arilo, heteroarilo, y combinaciones de los mismos), sulfonamida (mono-, di-, alquilo, aralquilo, heteroaralquilo, y combinaciones de los mismos). En un aspecto, los sustituyentes en un grupo son independientemente uno cualquiera individual, o cualquier subconjunto de los sustituyentes mencionados anteriormente. En otro aspecto, un sustituyente puede estar por si mismo sustituido con uno cualquiera de los sustituyentes anteriores.

El termino “selectivo” significa una modulacion (por ejemplo, activacion) de M2 que de M1 al menos 2 veces, 3 veces, 4 veces, 5 veces, 6 veces o 10 veces mayor .

El termino “activador” tal como se usa en el presente documento significa un agente que aumenta (de manera medible) la actividad de una piruvato cinasa (por ejemplo, PKM2) o provoca que la actividad piruvato cinasa (por ejemplo, PKM2) aumente hasta un nivel que es mayor que los niveles de actividad basales de pKM2. Por ejemplo, el activador puede imitar el efecto provocado por un ligando natural (por ejemplo, FBP). El efecto activador provocado por el agente puede ser de la misma magnitud, o de una mayor o una menor magnitud que el efecto activante provocado por un ligando natural, pero que provoca el mismo tipo de efecto. Peptidos, acidos nucleicos y moleculas pequenas pueden ser activadores. Puede evaluarse un agente para determinar si es un activador midiendo o bien directamente o bien indirectamente la actividad de la piruvato cinasa cuando se somete al agente. La actividad del agente puede medirse, por ejemplo, frente a una sustancia control. En algunos casos, la actividad medida del agente es para la activacion de PKM2. La actividad de PKM2 puede medirse, por ejemplo, monitorizando la concentration de un sustrato tal como ATP o NADH.

Las abreviaturas Me, Et, Ph, Tf, Nf, Ts, Ms representan metilo, etilo, fenilo, trifluorometanosulfonilo, nonafluorobutanosulfonilo, p-toluenosulfonilo y metanosulfonilo, respectivamente. Una lista mas exhaustiva de las abreviaturas utilizadas por qulmicos organicos con experiencia habitual en la tecnica aparece en la primera edition de cada volumen del Journal of Organic Chemistry; esta lista se presenta normalmente en una tabla titulada Standard List of Abbreviations.

Descripcion detallada

El uso de “que incluye”, “que comprende”, o “que tiene”, “que contiene”, “que implica”, y variaciones de los mismos en el presente documento, pretende englobar los objetos enumerados despues y equivalentes de los mismos as! como objetos adicionales.

Compuestos

Se describen en el presente documento compuestos y composiciones que modulan PKM2, por ejemplo, activan PKM2. Pueden usarse compuestos que modulan PKM2, por ejemplo, activan PKM2, para tratar trastornos tales como trastornos neoplasicos (por ejemplo, cancer) o trastornos relacionados con tejido adiposo (por ejemplo, 5 obesidad). Los compuestos incluyen los de formula I descritos en el presente documento. En algunas realizaciones, un compuesto descrito en el presente documento modula PKM2 interaccionando (por ejemplo, uniendose) con la cavidad de union a FBP. Por ejemplo, un compuesto descrito en el presente documento puede competir con la union a FBP en PKM2.

Un compuesto descrito en el presente documento puede ser un activador de PKM2. Por simplicidad, la actividad de 10 activacion de estos compuestos se representa como una AC50 en las tablas a continuacion y a lo largo de toda la solicitud. En las tablas 1-4 se muestran compuestos a modo de ejemplo. Tal como se muestra en las tablas 1-4, A se refiere a un activador de PKM2 con una AC50 < 100 nM. B se refiere a un activador de PKM2 con una AC50 de entre 100 nM y 500 nM. C se refiere a un activador de PKM2 con una AC50 mayor de 500 nM.

Tabla 1

Compuesto: AC50

: A

: A

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Tabla 2

Compuesto: AC50

ch3' ': B

ch3 ' ' TtXw* ° °TX: B

.XCgvv w A XX: B

.X*X«rV" A XX,: B

QXtXw: C

Tabla 3

Compuesto: AC50

0XNXXS^ YVCHa H cTb UJ ch3: C

f°Y^l H ‘’V'^XxX: C

: C

r°Y^i h H °' 0X^Lo.CH3: C

rn ** °x'i<kcO: C

rV^ h o^N^XnYVCH3 ch3 0 0 ch3: A

r°Y^i h ‘X'^tX: C

r°Y\ h: C

/Am ch3 0 0 |I^F ch3: A

fr\ h ch3 0 0 \^.F Cl: A

Compuesto: AC50

Cl: A

r°T\ h: A

Tabla 4

Compuesto: AC50

Yfl H ch3 0 0: A

Yn h in, <A>tX: A

m h: A

Los compuestos descritos en el presente documento pueden prepararse usando una variedad de tecnicas de slntesis.

imagen10

5 El esquema 1 anterior es un esquema a modo de ejemplo que representa una slntesis representativa de determinados compuestos descritos en el presente documento. Se hace reaccionar la anilina 1 con trifosgeno y base para producir el biciclo 2. El tratamiento de 2 con la base y el haluro apropiados genera el biciclo (3) alquilado. La reaccion de 3 con acido clorosulfonico proporciono el cloruro de sulfonilo 4. El tratamiento de 4 con la anilina apropiada proporciona la molecula (5) objetivo.

imagen11

El esquema 2 anterior es un esquema a modo de ejemplo que representa una sintesis representativa de determinados compuestos descritos en el presente documento. Se hace reaccionar el cianofenol (10) con hidruro de aluminio y litio para proporcionar la anilina 11. Se trata la anilina 11 con trifosgeno y base para producir el biciclo 12.

5 El tratamiento de 12 con la base y el haluro apropiados genera el biciclo (13) alquilado. La reaccion de 13 con acido clorosulfonico proporciono el cloruro de sulfonilo 14. El tratamiento de 14 con la anilina apropiada proporciona la molecula (15) objetivo.

imagen12

El esquema 3 anterior es un esquema a modo de ejemplo que representa una sintesis representativa de 10 determinados compuestos descritos en el presente documento. Se hace reaccionar la anilina 20 con TEBA, cloruro de cloroacetilo y base para producir el biciclo 21. El tratamiento de 21 con la base y el haluro apropiados genera el biciclo (22) alquilado. La reaccion de 22 con acido clorosulfonico proporciono el cloruro de sulfonilo 23. El tratamiento de 23 con la anilina apropiada proporciona la molecula (24) objetivo.

imagen13

15 El esquema 4 anterior es un esquema a modo de ejemplo que representa una sintesis representativa de determinados compuestos descritos en el presente documento. Se hace reaccionar el fenol 41 con cloruro de cloroacetilo y base para producir 42. El tratamiento de 43 con cloruro de estano en acido produjo la anilina (43) deseada. El tratamiento de la anilina 43 con base produjo el biciclo 44. La reaccion de 44 con la base y el haluro apropiados genera el biciclo (45) alquilado. La reaccion de 45 con acido clorosulfonico proporciono el cloruro de 20 sulfonilo 46. El tratamiento de 46 con la anilina apropiada proporciona la molecula (47) objetivo.

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Tal como puede apreciar el experto en la tecnica, resultaran evidentes para los expertos habituales en la tecnica metodos de sintesis de los compuestos de las formulas en el presente documento. Adicionalmente, las diversas etapas de sintesis pueden realizarse en una secuencia u orden alternativo para dar los compuestos deseados. Se conocen en la tecnica transformaciones de quimica de sintesis y metodologias de grupos protectores (proteccion y desproteccion) utiles en la sintesis de los compuestos descritos en el presente documento e incluyen, por ejemplo, tales como las descritas en R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T.W. Greene y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2a ed., John Wiley y Sons (1991); L. Fieser y M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley y Sons (1994); y L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley y Sons (1995), y ediciones posteriores de las mismas.

Los compuestos de esta invencion pueden contener uno o mas centros asimetricos y por tanto se producen como racematos y mezclas racemicas, enantiomeros individuales, diastereomeros individuales y mezclas diastereomericas. Todas las formas isomericas de este tipo de estos compuestos se incluyen expresamente en la presente invencion. Los compuestos de esta invencion pueden contener tambien uniones (por ejemplo, enlaces carbono-carbono) o sustituyentes que pueden restringir la rotacion de los enlaces, por ejemplo restriccion que resulta de la presencia de un anillo o doble enlace. Por consiguiente, todos los isomeros cis/trans y E/Z se incluyen expresamente en la presente invencion.

Los compuestos de esta invencion tambien pueden representarse en multiples formas tautomericas, en tales casos, la invencion incluye expresamente todas las formas tautomericas de los compuestos descritos en el presente documento, aun cuando solo pueda estar representada una unica forma tautomerica (por ejemplo, la alquilacion de un sistema de anillos puede dar como resultado alquilacion en multiples sitios, la invencion incluye expresamente todos los productos de reaccion de este tipo). Todas las formas isomericas de este tipo de tales compuestos se incluyen expresamente en la presente invencion. Todas las formas cristalinas de los compuestos descritos en el presente documento se incluyen expresamente en la presente invencion.

Los compuestos de esta invencion incluyen los propios compuestos, asi como sus sales, si es aplicable. Una sal, por ejemplo, puede formarse entre un anion y un sustituyente cargado positivamente (por ejemplo, amino) sobre un compuesto descrito en el presente documento. Los aniones adecuados incluyen cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, nitrato, fosfato, citrato, metanosulfonato, trifluoroacetato y acetato. Asimismo, tambien puede formarse una sal entre un cation y un sustituyente cargado negativamente (por ejemplo, carboxilato) sobre un compuesto descrito en el presente documento. Los cationes adecuados incluyen ion de sodio, ion de potasio, ion de magnesio, ion de calcio y un cation amonio tal como cation tetrametilamonio.

Los compuestos de esta invencion pueden modificarse ajuntando funcionalidades apropiadas para potenciar propiedades biologicas seleccionadas, por ejemplo, direccionamiento a un tejido particular. Tales modificaciones se conocen en la tecnica e incluyen las que aumentan la penetracion biologica en un compartimento biologico dado (por ejemplo, sangre, sistema linfatico, sistema nervioso central), aumentan la disponibilidad oral, aumentan la solubilidad para permitir la administracion mediante inyeccion, alteran el metabolismo y alteran la tasa de excrecion.

Metodos de evaluacion de compuestos

Los compuestos descritos en el presente documento pueden evaluarse para determinar su capacidad para modular PKM2 (por ejemplo, activar PKM2) mediante metodos conocidos en la tecnica. Los metodos a modo de ejemplo incluyen poner en contacto el compuesto con un ensayo basado en celulas que permite la evaluacion de la capacidad para modular PKM2 (por ejemplo, activar PKM2). Por ejemplo, el compuesto candidato puede ponerse en contacto con una celula y medirse el consumo de oxigeno o la produccion de lactato. Tambien puede usarse un cambio en el fosfoenolpiruvato celular, un cambio en glicerol-fosfato, un cambio en ribosa o desoxirribosa, un cambio en la sintesis de Kpidos o un cambio en la conversion de glucosa en lipidos o acidos nucleicos o aminoacidos o proteina para evaluar un compuesto para determinar su capacidad para modular PKM2 (por ejemplo, activar PKM2). La evaluacion tambien podria incluir medir un cambio en piruvato o la determinacion de una alteration en el potencial de membrana mitocondrial, por ejemplo, tal como se mide mediante colorantes potenciometricos fluorescentes.

PKM1 y PKM2 para su uso en el metodo de examen pueden producirse mediante cualquier metodo conocido en la tecnica para la expresion de proteinas recombinantes. Por ejemplo, pueden introducirse acidos nucleicos que codifican para el polipeptido deseado en diversos tipos de celulas o sistemas libres de celulas para su expresion. Pueden generarse sistemas de expresion eucariotas (por ejemplo, lineas celulares COS, HEK293T, CHO y NIH) y procariotas (por ejemplo, E. coli) en los que se introduce una secuencia de PKM en un plasmido u otro vector, que entonces se usa para transformar celulas vivas. Se insertan constructos en los que el ADNc de PKM contiene todo el marco de lectura abierto, o un fragmento biologicamente activo del mismo, en la orientation correcta en un plasmido de expresion y pueden usarse para la expresion de proteinas. Los sistemas de expresion procariotas y eucariotas permiten la expresion y recuperation de proteinas de fusion en las que la proteina PKM esta unida covalentemente a una molecula de etiqueta o bien en el lado amino terminal o bien en el lado carboxilo terminal, lo que facilita la identification y/o purification. Los ejemplos de etiquetas que pueden usarse incluyen etiquetas de epitopos de

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hexahistidina, HA, FLAG y c-myc. Puede introducirse por ingenierla genetica un sitio de escision enzimatica o qulmica entre la protelna PKM y la molecula de etiqueta de modo que la etiqueta puede eliminarse tras la purificacion.

La actividad de la enzima PKM medida en el ensayo de examen puede medirse, por ejemplo, monitorizando la concentracion de un sustrato (por ejemplo, ATP o NADH) presente en la mezcla de reaccion. El piruvato, producido mediante la actividad enzimatica de piruvato cinasa, se convierte en lactato por la lactato deshidrogenasa, que requiere el consumo de NADH (NADH ^ NAD+). Por tanto, la actividad de PKM2 puede medirse indirectamente monitorizando el consumo de NADH a traves, por ejemplo, de ensayos de fluorescencia. Adicionalmente, la actividad de la enzima PKM2 puede monitorizarse directamente midiendo la produccion de ATP, ya que se produce ATP cuando el fosfoenolpiruvato se convierte en piruvato. Los metodos para monitorizar la cantidad de sustrato en una mezcla de reaccion incluyen, por ejemplo, absorbancia, fluorescencia, dispersion Raman, fosforescencia, luminiscencia, ensayos de luciferasa y radioactividad.

El procedimiento de examen requiere la presencia de componentes especlficos en la mezcla de reaccion. Los componentes utilizados en el ensayo incluyen, por ejemplo, un difosfato de nucleosido (por ejemplo, ADP), fosfoenolpiruvato, NADH, lactato deshidrogenasa, FBP, un agente reductor (por ejemplo, ditiotreitol), un detergente (por ejemplo, Brij 35), glicerol y un disolvente (por ejemplo, DMSO). En la tabla 2 se encuentran unas condiciones de reaccion a modo de ejemplo.

Tabla 2

Componente de condition de reaccion: Cantidad en el ensayo de activacion

ADP: 0,1-5,0 mM

Fosfoenolpiruvato: 0,1-5,0 mM

NADH: 10-1000 mM

Lactato deshidrogenasa: 0,1-10 unidades

Fructosa-1,6-bisfosfato: 0

DTT: 0,1-50 mM

Brij 35: 0,01-1%

Glicerol: 0,1-10%

Piruvato cinasa M2 (usada para el examen): 1-100 pg

DMSO: 1-10%

Se eligen compuestos activadores candidatos si demuestran especificidad y activacion de la enzima PKM2 en ausencia de FBP hasta un nivel mayor del 10, el 15, el 20, el 25, el 30, el 35, el 40, el 45, el 50, el 55, el 60, el 65, el 70, el 75, el 80, el 85, el 90, el 95, el 99 o el 100% en presencia de FBP. Ademas, pueden evaluarse activadores candidatos especlficos de PKM2 en presencia o ausencia de un peptido de fosfotirosina. La union del peptido de fosfotirosina a PKM2 conduce a una disociacion de FBP de PKM2 y a cambios conformacionales de PKM2 desde una forma tetramerica, activa hasta una forma inactiva. Los compuestos que se unen a PKM2 y bloquean la enzima en la conformacion activa incluso en presencia de un peptido de fosfotirosina conduciran a la perdida del control alosterico de PKM2 necesario para derivar productos intermedios bioqulmicos desde la glicolisis a la bioslntesis de otros productos intermedios. Esto, a su vez, conducira a la inhibicion del crecimiento de celulas cancerosas, celulas inmunitarias activadas y adipocitos.

Metodos de tratamiento

Los compuestos y las composiciones descritos en el presente documento pueden administrarse a celulas en cultivo, por ejemplo in vitro o ex vivo, o a un sujeto, por ejemplo, in vivo, para tratar, prevenir y/o diagnosticar una variedad de trastornos, incluyendo los descritos a continuacion en el presente documento.

Tal como se usa en el presente documento, el termino “tratar” o “tratamiento” se define como la aplicacion o administracion de un compuesto, solo o en combinacion con uno o mas compuestos adicionales a un sujeto, por ejemplo, un paciente, o la aplicacion o administracion del compuesto a una celula o un tejido aislado, por ejemplo, llnea celular, de un sujeto, por ejemplo, un paciente, que tiene un trastorno (por ejemplo, un trastorno tal como se describe en el presente documento), o un slntoma de un trastorno, con el fin de curar, sanar, aliviar, mitigar, alterar, remediar, mejorar, corregir o afectar al trastorno o uno o mas slntomas del trastorno.

Tal como se usa en el presente documento, el termino “prevenir” se define como la aplicacion o administracion de un compuesto, solo o en combinacion con uno o mas compuestos adicionales a un sujeto, por ejemplo, un paciente, con una predisposicion hacia un trastorno, con el fin de prevenir o retrasar la aparicion del trastorno o un slntoma del trastorno.

Tal como se usa en el presente documento, una cantidad de un compuesto eficaz para tratar un trastorno, o una

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“cantidad terapeuticamente eficaz” se refiere a una cantidad del compuesto que es eficaz, tras la administracion de una unica o multiples dosis a un sujeto, en el tratamiento de una celula, o el curado, el alivio, la mitigacion o la mejora de un sujeto con un trastorno mas alla de lo esperado en ausencia de tal tratamiento.

Tal como se usa en el presente documento, el termino “sujeto” pretende incluir animales humanos y no humanos. Los sujetos humanos a modo de ejemplo incluyen un paciente humano que tiene un trastorno, por ejemplo, un trastorno descrito en el presente documento o un sujeto normal. El termino “animales no humanos” de la invencion incluye todos los vertebrados, por ejemplo, animales vertebrados no mamlferos (tales como pollos, anfibios, reptiles) y mamlferos, tales como primates no humanos, animales domesticados y/o utiles en la agricultura, por ejemplo, ovejas, perros, gatos, vacas, cerdos, etc.

Trastornos neoplasicos

Un compuesto o una composicion descrito en el presente documento puede usarse para tratar un trastorno neoplasico, en particular un trastorno neoplasico caracterizado por un nivel alterado (por ejemplo, disminuido) de actividad de PKM2 en un paciente en comparacion con el nivel de PKM2 en un paciente que no esta padeciendo un trastorno neoplasico (por ejemplo, el mismo paciente en un momento anterior a padecer el trastorno neoplasico, o un paciente diferente que no esta padeciendo un trastorno neoplasico). Un “trastorno neoplasico” es una enfermedad o trastorno caracterizado por celulas que tienen la capacidad de replicacion o crecimiento autonomo, por ejemplo, una enfermedad o estado anomalo caracterizado por crecimiento celular proliferativo. Los trastornos neoplasicos a modo de ejemplo incluyen: carcinoma, sarcoma, trastornos metastasicos (por ejemplo, tumores que surgen de la prostata, el colon, el pulmon, el tejido mamario y de origen hepatico), trastornos neoplasicos hematopoyeticos, por ejemplo, leucemias, tumores metastasicos. Los canceres prevalentes incluyen: canceres de mama, de prostata, de colon, de pulmon, de hlgado y de pancreas. El tratamiento con el compuesto puede ser en una cantidad eficaz para mejorar al menos un slntoma del trastorno neoplasico, por ejemplo, proliferacion celular reducida, masa tumoral reducida, etc.

Los metodos dados a conocer son utiles en la prevencion y el tratamiento de cancer, incluyendo por ejemplo, tumores solidos, tumores de tejidos blandos y metastasis de los mismos. Los metodos dados a conocer tambien son utiles en el tratamiento de canceres no solidos. Los tumores solidos a modo de ejemplo incluyen tumores malignos (por ejemplo, sarcomas, adenocarcinomas y carcinomas) de los diversos sistemas de organos, tales como los del pulmon, el tejido mamario, el tejido linfoide, los tractos gastrointestinal (por ejemplo, colon) y genitourinario (por ejemplo, tumores renales, uroteliales o testiculares), la faringe, la prostata y los ovarios. Los adenocarcinomas a modo de ejemplo incluyen canceres colorrectales, carcinoma de celulas renales, cancer de hlgado, carcinoma de celulas no pequenas del pulmon y cancer del intestino delgado.

Sin querer restringirse a ninguna teorla, los solicitantes creen que niveles de PKM2 alterados caracterizan a un subconjunto de todos los tipos de canceres, independientemente de su naturaleza u origen. Por tanto, los compuestos y metodos de esta invencion son utiles para tratar cualquier tipo de cancer que se caracteriza por niveles de PKM2 alterados.

Los canceres a modo de ejemplo incluyen: leucemia linfoblastica aguda, adultos; leucemia linfoblastica aguda, infantil; leucemia mieloide aguda, adultos; carcinoma adrenocortical; carcinoma adrenocortical, infantil; linfoma relacionado con SIDA; tumores malignos relacionados con SIDA; cancer anal; astrocitoma, cerebeloso infantil; astrocitoma, cerebral infantil; cancer del conducto biliar, extrahepatico; cancer de vejiga; cancer de vejiga, infantil; cancer de huesos, osteosarcoma/histiocitoma fibroso maligno; glioma de tronco encefalico, infantil; tumor cerebral, adultos; tumor cerebral, glioma de tronco encefalico, infantil; tumor cerebral, astrocitoma cerebeloso, infantil; tumor cerebral, astrocitoma cerebral/glioma maligno, infantil; tumor cerebral, ependimoma, infantil; tumor cerebral, meduloblastoma, infantil; tumor cerebral, tumores neuroectodermicos primitivos supratentoriales, infantiles; tumor cerebral, glioma hipotalamico y de la via optica, infantil; tumor cerebral, infantil (otro); cancer de mama; cancer de mama y embarazo; cancer de mama, infantil; cancer de mama, masculino; adenomas/carcinoides bronquiales, infantil; tumor carcinoide, infantil; tumor carcinoide, gastrointestinal; carcinoma, adrenocortical; carcinoma, de celulas de los islotes; carcinoma de sitio primario desconocido; linfoma del sistema nervioso central, primario; astrocitoma cerebeloso, infantil; astrocitoma cerebral/glioma maligno, infantil; cancer de cuello uterino; canceres infantiles; leucemia linfocltica cronica; leucemia mielogena cronica; trastornos mieloproliferativos cronicos; sarcoma de celulas claras de vainas de tendones; cancer de colon; cancer colorrectal, infantil; linfoma de celulas T cutaneo; cancer endometrial; ependimoma, infantil; cancer epitelial, de ovarios; cancer de esofago; cancer de esofago, infantil; familia de tumores de Ewing; tumor de celulas germinales extracraneal, infantil; tumor de celulas germinales extragonadal; cancer del conducto biliar extrahepatico; cancer ocular, melanoma intraocular; cancer ocular, retinoblastoma; cancer de veslcula biliar; cancer gastrico (de estomago); cancer gastrico (de estomago), infantil; tumor carcinoide gastrointestinal; tumor de celulas germinales, extracraneal, infantil; tumor de celulas germinales, extragonadal; tumor de celulas germinales, de ovarios; tumor trofoblastico gestacional; glioma, de tronco encefalico infantil; glioma, de via optica e hipotalamico infantil; leucemia de celulas pilosas; cancer de cabeza y cuello; cancer hepatocelular (de hlgado), adultos (primario); cancer hepatocelular (de hlgado), infantil (primario); linfoma de Hodgkin, adultos; linfoma de Hodgkin, infantil; linfoma de Hodgkin durante el embarazo; cancer de hipofaringe; glioma hipotalamico y de la via optica, infantil; melanoma intraocular; carcinoma de celulas de los islotes (pancreas endocrino); sarcoma de Kaposi;

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cancer de rinon; cancer de laringe, cancer de laringe, infantil; leucemia, linfoblastica aguda, adultos; leucemia, linfoblastica aguda, infantil; leucemia, mieloide aguda, adultos; leucemia, mieloide aguda, infantil; leucemia, linfocltica cronica; leucemia, mielogena cronica; leucemia, de celulas pilosas; cancer de labios y la cavidad oral; cancer de hlgado, adultos (primario); cancer de hlgado, infantil (primario); cancer de pulmon, de celulas no pequenas; cancer de pulmon, de celulas pequenas; leucemia linfoblastica, adultos aguda; leucemia linfoblastica, infantil aguda; leucemia linfocltica, cronica; linfoma, relacionado con SIDA; linfoma, del sistema nervioso central (primario); linfoma, de celulas T cutaneo; linfoma, de Hodgkin, adultos; linfoma, de Hodgkin, infantil; linfoma, de Hodgkin durante el embarazo; linfoma, no Hodgkin, adultos; linfoma, no Hodgkin, infantil; linfoma, no Hodgkin durante el embarazo; linfoma, del sistema nervioso central primario; macroglobulinemia, de Waldenstrom; cancer de mama masculino; mesotelioma maligno, adultos; mesotelioma maligno, infantil; timoma maligno; meduloblastoma, infantil; melanoma; melanoma, intraocular; carcinoma de celulas de Merkel; mesotelioma, maligno; cancer de cuello escamoso metastasico con sitio primario oculto; slndrome de neoplasia endocrina multiple, infantil; mieloma multiple/neoplasia de celulas plasmaticas; micosis fungoide; slndromes mielodisplasicos; leucemia mielogena, cronica; leucemia mieloide, infantil aguda; mieloma, multiple; trastornos mieloproliferativos, cronicos; cancer de la cavidad nasal y el seno paranasal; cancer nasofarlngeo; cancer nasofarlngeo, infantil; neuroblastoma; linfoma no Hodgkin, adultos; linfoma no Hodgkin, infantil; linfoma no Hodgkin durante el embarazo; cancer de pulmon de celulas no pequenas; cancer oral, infantil; cancer de labios y la cavidad bucal; cancer orofarlngeo; osteosarcoma/histiocitoma fibroso maligno de huesos; cancer de ovarios, infantil; cancer epitelial de ovarios; tumor de celulas germinales de ovarios; tumor de ovarios de potencial maligno bajo; cancer de pancreas; cancer de pancreas, infantil; cancer de pancreas, de celulas de los islotes; cancer de la cavidad nasal y el seno paranasal; cancer de paratiroides; cancer de pene; feocromocitoma; tumores neuroectodermicos primitivos supratentoriales y pineales, infantil; tumor de hipofisis; neoplasia de celulas plasmaticas/mieloma multiple; blastoma pleuropulmonar; embarazo y cancer de mama; embarazo y linfoma de Hodgkin; embarazo y linfoma no Hodgkin; linfoma del sistema nervioso central primario; cancer de hlgado primario, adultos; cancer de hlgado primario, infantil; cancer de prostata; cancer rectal; cancer de celulas renales (rinon); cancer de celulas renales, infantil; cancer de celulas de transicion de pelvis renal y de ureter; retinoblastoma; rabdomiosarcoma, infantil; cancer de glandulas salivares; cancer de glandulas salivares, infantil; sarcoma, familia de tumores de Ewing; sarcoma, de Kaposi; sarcoma (osteosarcoma)/histiocitoma fibroso maligno de huesos; sarcoma, rabdomiosarcoma, infantil; sarcoma, de tejidos blandos, adultos; sarcoma, de tejidos blandos, infantil; slndrome de Sezary; cancer de piel; cancer de piel, infantil; cancer de piel (melanoma); carcinoma cutaneo, de celulas de Merkel; cancer de pulmon de celulas pequenas; cancer del intestino delgado; sarcoma de tejidos blandos, adultos; sarcoma de tejidos blandos, infantil; cancer de cuello escamoso con sitio primario oculto, metastasico; cancer de estomago (gastrico); cancer de estomago (gastrico), infantil; tumores neuroectodermicos primitivos supratentoriales, infantiles; linfoma de celulas T, cutaneo; cancer testicular; timoma, infantil; timoma, maligno; cancer de tiroides; cancer de tiroides, infantil; cancer de celulas de transicion de pelvis renal y de ureter; tumor trofoblastico, gestacional; cancer de sitio primario desconocido, infantil; canceres infantiles poco comunes; cancer de celulas de transicion de pelvis renal y de ureter; cancer de uretra; sarcoma uterino; cancer de vagina; glioma hipotalamico y de la via optica, infantil; cancer de vulva; macroglobulinemia de Waldenstrom; y tumor de Wilms. Tambien pueden tratarse o prevenirse metastasis de los canceres mencionados anteriormente segun los metodos descritos en el presente documento.

Terapias de combinacion contra el cancer

En algunas realizaciones, se administra un compuesto descrito en el presente documento junto con un tratamiento contra el cancer adicional. Los tratamientos contra el cancer a modo de ejemplo incluyen, por ejemplo: quimioterapia, terapias dirigidas tales como terapias con anticuerpos, inmunoterapia y terapia hormonal. Se proporcionan a continuacion ejemplos de cada uno de estos tratamientos.

Quimioterapia

En algunas realizaciones, se administra un compuesto descrito en el presente documento con una quimioterapia. Quimioterapia es el tratamiento del cancer con farmacos que pueden destruir celulas cancerosas. “Quimioterapia” se refiere habitualmente a farmacos citotoxicos que afectan a celulas en division rapida en general, en contraposicion con la terapia dirigida. Los farmacos de quimioterapia interfieren con la division celular de diversos modos posibles, por ejemplo, con la duplicacion del ADN o la separation de cromosomas recien formados. La mayorla de las formas de quimioterapia seleccionan como diana todas las celulas en division rapida y no son especlficas para celulas cancerosas, aunque algun grado de especificidad puede proceder de la incapacidad de muchas celulas cancerosas para reparar el dano en el ADN, mientras que las celulas normales generalmente si pueden hacerlo.

Los ejemplos de agentes quimioterapicos usados en la terapia contra el cancer incluyen, por ejemplo, antimetabolitos (por ejemplo, derivados de acido folico, purina y pirimidina) y agentes alquilantes (por ejemplo, mostazas de nitrogeno, nitrosoureas, platino, sulfonatos de alquilo, hidrazinas, triazenos, aziridinas, venenos del huso, agentes citotoxicos, inhibidores de topoisomerasa y otros). Los agentes a modo de ejemplo incluyen aclarubicina, actinomicina, alitretinoina, altretamina, aminopterina, acido aminolevullnico, amrubicina, amsacrina, anagrelida, trioxido de arsenico, asparaginasa, atrasentan, belotecan, bexaroteno, bendamustina, bleomicina, bortezomib, busulfano, camptotecina, capecitabina, carboplatino, carbocuona, carmofur, carmustina, celecoxib,

clorambucilo, clormetina, cisplatino, cladribina, clofarabina, crisantaspasa, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, daunorubicina, decitabina, demecolcina, docetaxel, doxorubicina, efaproxiral, elesclomol, elsamitrucina, enocitabina, epirubicina, estramustina, etoglucido, etoposido, floxuridina, fludarabina, fluorouracilo (5FU), fotemustina, gemcitabina, implantes de gliadel, hidroxicarbamida, hidroxiurea, idarubicina, ifosfamida, 5 irinotecan, irofulven, ixabepilona, larotaxel, leucovorina, doxorubicina liposomal, daunorubicina liposomal, lonidamina, lomustina, lucantona, manosulfano, masoprocol, melfalan, mercaptopurina, mesna, metotrexato, aminolevulinato de metilo, mitobronitol, mitoguazona, mitotano, mitomicina, mitoxantrona, nedaplatino, nimustina, oblimersen, omacetaxina, ortataxel, oxaliplatino, paclitaxel, pegaspargasa, pemetrexed, pentostatina, pirarubicina, pixantrona, plicamicina, porflmero sodico, prednimustina, procarbazina, raltitrexed, ranimustina, rubitecan, 10 sapacitabina, semustina, sitimagene ceradenovec, satraplatino, estreptozocina, talaporfina, tegafur-uracilo, temoporfina, temozolomida, teniposido, tesetaxel, testolactona, tetranitrato, tiotepa, tiazofurina, tioguanina, tipifarnib, topotecan, trabectedina, triazicuona, trietilenmelamina, triplatino, tretinoina, treosulfano, trofosfamida, uramustina, valrubicina, verteporfina, vinblastina, vincristina, vindesina, vinflunina, vinorelbina, vorinostat, zorubicina, y otros agentes citostaticos o citotoxicos descritos en el presente documento.

15 Debido a que algunos farmacos funcionan mejor juntos que solos, a menudo se administran dos o mas farmacos al mismo tiempo. A menudo, se usan dos o mas agentes quimioterapicos como quimioterapia de combinacion. En algunas realizaciones, los agentes quimioterapicos (incluyendo quimioterapia de combinacion) pueden usarse en combinacion con un compuesto descrito en el presente documento.

Terapia dirigida

20 En algunas realizaciones, se administra un compuesto descrito en el presente documento con una terapia dirigida. La terapia dirigida constituye el uso de agentes especlficos para las protelnas desreguladas de celulas cancerosas. Farmacos de terapia dirigida de molecula pequena son generalmente inhibidores de dominios enzimaticos en protelnas mutadas, sobreexpresadas o crlticas de otra forma dentro de la celula cancerosa. Ejemplos relevantes son los inhibidores de tirosina cinasa tales como axitinib, bosutinib, cediranib, dasatinib, erlotinib, imatinib, gefitinib, 25 lapatinib, lestaurtinib, nilotinib, semaxanib, sorafenib, sunitinib y vandetanib, y tambien inhibidores de cinasas dependientes de ciclinas tales como alvocidib y seliciclib. La terapia con anticuerpos monoclonales es otra estrategia en la que el agente terapeutico es un anticuerpo que se une especlficamente a una protelna sobre la superficie de las celulas cancerosas. Los ejemplos incluyen el anticuerpo anti-HER2/neu trastuzumab (HERCEPTIN®) normalmente usado en cancer de mama, y el anticuerpo anti-CD20 rituximab y tositumomab normalmente usados en 30 una variedad de tumores malignos de celulas B. Otros anticuerpos a modo de ejemplo incluyen cetuximab, panitumumab, trastuzumab, alemtuzumab, bevacizumab, edrecolomab y gemtuzumab. Las protelnas de fusion a modo de ejemplo incluyen aflibercept y denileukin diftitox. En algunas realizaciones, la terapia dirigida puede usarse en combinacion con un compuesto descrito en el presente documento.

La terapia dirigida puede implicar tambien peptidos pequenos como “dispositivos de migracion dirigida” que pueden 35 unirse a receptores de la superficie celular o a la matriz extracelular afectada que rodea al tumor. Radionuclidos que se unen a estos peptidos (por ejemplo, RGD) destruyen finalmente la celula cancerosa si el nuclido se desintegra en las proximidades de la celula. Un ejemplo de tal terapia incluye BEXXAR®.

Inmunoterapia

En algunas realizaciones, se administra un compuesto descrito en el presente documento con una inmunoterapia. 40 Inmunoterapia contra el cancer se refiere a un conjunto diverso de estrategias terapeuticas disenadas para inducir al sistema inmunitario del paciente a luchar contra el tumor. Los metodos contemporaneos para generar una respuesta inmunitaria contra los tumores incluyen inmunoterapia con BCG intravesicular para cancer de vejiga superficial, y el uso de interferones y otras citocinas para inducir una respuesta inmunitaria en pacientes con carcinoma de celulas renales y melanoma.

45 El trasplante de celulas madre hematopoyeticas alogenicas puede considerarse una forma de inmunoterapia, puesto que las celulas inmunitarias del donante atacan a menudo al tumor en un efecto de injerto contra tumor. En algunas realizaciones, los agentes de inmunoterapia pueden usarse en combinacion con un compuesto descrito en el presente documento.

Terapia hormonal

50 En algunas realizaciones, se administra un compuesto descrito en el presente documento con una terapia hormonal. El crecimiento de algunos canceres puede inhibirse proporcionando o bloqueando determinadas hormonas. Los ejemplos comunes de tumores sensibles a hormonas incluyen determinados tipos de canceres de mama y de prostata. La retirada o bloqueo de estrogeno o testosterona es a menudo un tratamiento adicional importante. En determinados canceres, la administracion de agonistas de hormona, tales como progestagenos puede ser 55 beneficiosa terapeuticamente. En algunas realizaciones, los agentes de terapia hormonal pueden usarse en

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combinacion con un compuesto descrito en el presente documento.

Obesidad y trastornos lipidicos

Un compuesto o una composition descrito en el presente documento puede usarse para tratar o prevenir la obesidad, por ejemplo, en un sujeto humano, por ejemplo un sujeto infantil o adulto. “Obesidad” se refiere a un estado en el que un sujeto tiene un Indice de masa corporal mayor de o igual a 30. Pueden usarse muchos compuestos descritos en el presente documento para tratar o prevenir un estado de sobrepeso. “Sobrepeso” se refiere a un estado en el que un sujeto tiene un Indice de masa corporal mayor de o igual a 25,0. El Indice de masa corporal (IMC) y otras definiciones son segun las “NIH Clinical Guidelines on the Identification and Evaluation, and Tratamiento of Overweight and Obesity in Adults” (1998). El tratamiento con el compuesto puede ser en una cantidad eficaz para alterar el peso del sujeto, por ejemplo, en al menos el 2, el 5, el 7, el 10, el 12, el 15, el 20, el 25, el 30, el 25, el 40, el 45, el 50 o el 55%. El tratamiento con un compuesto puede ser en una cantidad eficaz para reducir el Indice de masa corporal del sujeto, por ejemplo, hasta menos de 30, 28, 27, 25, 22, 20 o 18. Los compuestos pueden usarse para tratar o prevenir un aumento de peso aberrante o inapropiado, la tasa metabolica o la deposition de grasa, por ejemplo, anorexia, bulimia, obesidad, diabetes o hiperlipidemia (por ejemplo, trigliceridos elevados y/o colesterol elevado), as! como trastornos del metabolismo de grasas o llpidos.

Un compuesto o una composicion descrito en el presente documento puede administrarse para tratar la obesidad asociada con el slndrome de Prader-Willi (PWS). PWS es un trastorno genetico asociado con obesidad (por ejemplo, obesidad morbida).

Un compuesto o una composicion descrito en el presente documento puede usarse para reducir la grasa corporal, prevenir el aumento de la grasa corporal, reducir el colesterol (por ejemplo, colesterol total y/o razones de colesterol total con respecto a colesterol de HDL), y/o reducir el apetito en individuos que tienen obesidad asociada con PWS, y/o reducir comorbididades tales como diabetes, enfermedad cardiovascular y accidente cerebrovascular.

Composiciones y vias de administration

Las composiciones definidas en el presente documento incluyen los compuestos definidos en el presente documento (por ejemplo, un compuesto descrito en el presente documento), as! como agentes terapeuticos adicionales si estan presentes, en cantidades eficaces para lograr una modulation de la enfermedad o los slntomas de la enfermedad, incluyendo los descritos en el presente documento.

El termino “portador o adyuvante farmaceuticamente aceptable” se refiere a un portador o adyuvante que puede administrarse a un paciente, junto con un compuesto de esta invention, y que no destruye la actividad farmacologica del mismo y no es toxico cuando se administra en dosis suficientes para administrar una cantidad terapeutica del compuesto.

Los portadores, adyuvantes y vehlculos farmaceuticamente aceptables que pueden usarse en las composiciones farmaceuticas de esta invencion incluyen, pero no se limitan a, intercambiadores ionicos, alumina, estearato de aluminio, lecitina, sistemas de administracion de farmacos autoemulsionantes (SEDDS) tales como succinato de d- a-tocoferol-polietilenglicol 1000, tensioactivos usados en formas de dosificacion farmaceuticas tales como Tween u otras matrices de administracion polimericas similares, protelnas sericas, tales como albumina serica humana, sustancias tamponantes tales como fosfatos, glicina, acido sorbico, sorbato de potasio, mezclas de gliceridos parciales de acidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de protamina, hidrogenofosfato de disodio, hidrogenofosfato de potasio, cloruro de sodio, sales de zinc, sllice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, sustancias a base de celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa de sodio, poliacrilatos, ceras, pollmeros de bloque de polietileno-polioxipropileno, polietilenglicol y grasa de lana. Tambien pueden usarse ventajosamente ciclodextrinas tales como a-, b- y g-ciclodextrina, o derivados qulmicamente modificados tales como hidroxialquilciclodextrinas, incluyendo 2- y 3-hidroxipropil-b-ciclodextrinas, u otros derivados solubilizados para potenciar la administracion de compuestos de las formulas descritas en el presente documento.

Las composiciones farmaceuticas de esta invencion pueden administrarse por via oral, por via parenteral, mediante pulverization de inhalation, por via topica, por via rectal, por via nasal, por via bucal, por via vaginal o por medio de un deposito implantado, preferiblemente mediante administracion oral o administracion mediante inyeccion. Las composiciones farmaceuticas de esta invencion pueden contener cualquier portador, adyuvante o vehlculo farmaceuticamente aceptable no toxico convencional. En algunos casos, el pH de la formulation puede ajustarse con acidos, bases o tampones farmaceuticamente aceptables para potenciar la estabilidad del compuesto formulado o su forma de administracion. El termino parenteral tal como se usa en el presente documento incluye tecnicas de infusion o inyeccion subcutanea, intracutanea, intravenosa, intramuscular, intraarticular, intraarterial, intrasinovial, intraesternal, intratecal, intralesional e intracraneal.

Las composiciones farmaceuticas pueden estar en forma de una preparation inyectable esteril, por ejemplo, como

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una suspension oleaginosa o acuosa inyectable esteril. Esta suspension puede formularse segun tecnicas conocidas en la tecnica usando agentes humectantes o de dispersion (tales como, por ejemplo, Tween 80) y agentes de suspension adecuados. La preparacion inyectable esteril puede ser tambien una disolucion o suspension inyectable esteril en un diluyente o disolvente no toxico aceptable por via parenteral, por ejemplo, como una disolucion en 1,3- butanodiol. Entre los vehlculos y disolventes aceptables que pueden emplearse estan manitol, agua, solucion de Ringer y disolucion de cloruro de sodio isotonica. Ademas, se emplean convencionalmente aceites fijos, esteriles como disolvente o medio de suspension. Para este fin, puede emplearse cualquier aceite fijo inslpido incluyendo mono- o digliceridos sinteticos. Acidos grasos, tales como acido oleico y sus derivados de gliceridos son utiles en la preparacion de inyectables, como tambien aceites naturales farmaceuticamente aceptables, tales como aceite de oliva o aceite de ricino, especialmente en sus versiones polioxietiladas. Estas suspensiones o disoluciones de aceite tambien pueden contener un dispersante o diluyente de alcohol de cadena larga, o carboximetilcelulosa o agentes dispersantes similares que se usan comunmente en la formulacion de formas de dosificacion farmaceuticamente aceptables tales como emulsiones y/o suspensiones. Otros tensioactivos usados comunmente tales como Tween o Span y/u otros potenciadores de la biodisponibilidad o agentes emulsionantes similares que se usan comunmente en la fabricacion de formas de dosificacion solidas, llquidas u otras farmaceuticamente aceptables tambien pueden usarse para los fines de formulacion.

Las composiciones farmaceuticas de esta invencion pueden administrarse por via oral en cualquier forma de dosificacion aceptable incluyendo, pero sin limitarse a, capsulas, comprimidos, emulsiones y suspensiones, dispersiones y disoluciones acuosas. En el caso de comprimidos para uso oral, los portadores que se usan comunmente incluyen lactosa y almidon de malz. Tambien se anaden normalmente agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio. Para administracion oral en una forma de capsula, los diluyentes utiles incluyen lactosa y almidon de malz secado. Cuando se administran por via oral suspensiones y/o emulsiones acuosas, el principio activo puede suspenderse o disolverse en una fase oleosa y combinarse con agentes emulsionantes y/o de suspension. Si se desea, pueden anadirse determinados agentes edulcorantes y/o aromatizantes y/o colorantes.

Las composiciones farmaceuticas de esta invencion tambien pueden administrarse en forma de supositorios para administracion rectal. Estas composiciones pueden prepararse mezclando un compuesto de esta invencion con un excipiente no irritante adecuado que es solido a temperatura ambiente pero llquido a la temperatura rectal y por tanto se fundira en el recto liberando los componentes activos. Tales materiales incluyen, pero no se limitan a, manteca de cacao, cera de abejas y polietilenglicoles.

La administracion topica de las composiciones farmaceuticas de esta invencion es util cuando el tratamiento deseado implica zonas u organos facilmente accesibles mediante aplicacion topica. Para la aplicacion por via topica a la piel, la composicion farmaceutica debe formularse con una pomada adecuada que contiene los componentes activos suspendidos o disueltos en un portador. Los portadores para administracion topica de los compuestos de esta invencion incluyen, pero no se limitan a, aceite mineral, vaselina llquida, vaselina blanca, propilenglicol, compuesto de polioxietileno-polioxipropileno, cera emulsionante y agua. Alternativamente, la composicion farmaceutica puede formularse con una crema o locion adecuada que contiene el compuesto activo suspendido o disuelto en un portador con agentes emulsionantes adecuados. Los portadores adecuados incluyen, pero no se limitan a, aceite mineral, monoestearato de sorbitano, polisorbato 60, cera de esteres cetllicos, alcohol cetearllico, 2- octildodecanol, alcohol bencllico y agua. Las composiciones farmaceuticas de esta invencion tambien pueden aplicarse por via topica al tracto intestinal inferior mediante formulacion de supositorio rectal o en una formulacion de enema adecuada. Tambien se incluyen en esta invencion parches transdermicos por via topica.

Las composiciones farmaceuticas de esta invencion pueden administrarse mediante aerosol o inhalacion nasal. Tales composiciones se preparan segun tecnicas bien conocidas en la tecnica de formulacion farmaceutica y pueden prepararse como disoluciones en solucion salina, empleando alcohol bencllico u otros conservantes adecuados, promotores de la absorcion para potenciar la biodisponibilidad, fluorocarbonos y/u otros agentes solubilizantes o de dispersion conocidos en la tecnica.

Cuando las composiciones de esta invencion comprenden una combinacion de un compuesto de las formulas descritas en el presente documento y uno o mas agentes terapeuticos o profilacticos adicionales, tanto el compuesto como el agente adicional deben estar presentes a niveles de dosificacion de entre aproximadamente el 1 hasta el 100%, y mas preferiblemente entre aproximadamente el 5 y el 95% de la dosificacion administrada normalmente en un regimen de monoterapia. Los agentes adicionales pueden administrarse por separado, como parte de un regimen de dosis multiple, con respecto a los compuestos de esta invencion. Alternativamente, los agentes pueden ser parte de una forma de dosificacion individual, mezclados junto con los compuestos de esta invencion en una unica composicion.

Los compuestos descritos en el presente documento, por ejemplo, pueden administrarse mediante inyeccion, por via intravenosa, por via intraarterial, por via subdermica, por via intraperitoneal, por via intramuscular o por via subcutanea; o por via oral, por via bucal, por via nasal, por via transmucosa, por via topica, en una preparacion oftalmica, o mediante inhalacion, con una dosificacion que oscila entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal, alternativamente dosificaciones de entre 1 mg y 1000 mg/dosis, cada de 4 a 120 horas,

o segun los requisitos del farmaco particular. Los metodos en el presente documento contemplan la administracion de una cantidad eficaz de compuesto o composicion de compuestos para lograr el efecto deseado o establecido. Normalmente, las composiciones farmaceuticas de esta invencion se administraran desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 6 veces al dla o, alternativamente, como una infusion continua. Tal administracion puede usarse 5 como una terapia cronica o aguda. La cantidad de principio activo que puede combinarse con los materiales portadores para producir una unica forma de dosificacion variara dependiendo del huesped tratado y el modo particular de administracion. Una preparacion tlpica contendra desde aproximadamente el 5% hasta aproximadamente el 95% de compuesto activo (p/p). Alternativamente, tales preparaciones contienen desde aproximadamente el 20% hasta aproximadamente el 80% de compuesto activo.

10 Pueden requerirse dosis superiores o inferiores a las mencionadas anteriormente. Los reglmenes de tratamiento y la dosificacion especlficos para cualquier paciente particular dependeran de una variedad de factores, incluyendo la actividad del compuesto especlfico empleado, la edad, el peso corporal, el estado de salud general, el sexo, la dieta, el momento de administracion, la tasa de excrecion, la combinacion de farmacos, la gravedad y el transcurso de la enfermedad, el estado o los slntomas, la disposition del paciente a la enfermedad, el estado o los slntomas, y el 15 juicio del medico encargado.

Tras la mejora del estado de un paciente, puede administrarse una dosis de mantenimiento de un compuesto, una composicion o una combinacion de esta invencion, si es necesario. Posteriormente, la dosificacion o frecuencia de administracion, o ambas, pueden reducirse, en funcion de los slntomas, hasta un nivel al que se mantiene el estado mejorado cuando los slntomas se han aliviado hasta el nivel deseado. Sin embargo, los pacientes pueden requerir el 20 tratamiento intermitente en una base a largo plazo tras cualquier reaparicion de los slntomas de la enfermedad.

Selection y monitorizacion de pacientes

Los compuestos descritos en el presente documento pueden modular PKM2 (por ejemplo, activar PKM2). Por consiguiente, puede seleccionarse un paciente y/o sujeto para el tratamiento usando un compuesto descrito en el presente documento evaluando en primer lugar al paciente y/o sujeto para determinar si el sujeto necesita la 25 modulation de PKM2 (por ejemplo, activation de PKM2), y si se determina que el sujeto necesita modulation de

PKM2, administrando luego opcionalmente al sujeto un compuesto descrito en el presente documento.

Puede evaluarse que un sujeto necesita modulacion de PKM2 usando metodos conocidos en la tecnica, por ejemplo, midiendo la presencia y/o actividad de PKM2 en el paciente. En algunas realizaciones, la actividad y/o el nivel de PKM2 se evalua en el cancer.

30 Un paciente que recibe un compuesto descrito en el presente documento puede monitorizarse, por ejemplo, para determinar la mejora en el estado y/o los efectos adversos. La mejora del estado de un paciente puede evaluarse, por ejemplo, monitorizando un aumento en PKM2 en un paciente, monitorizando el crecimiento, la ausencia de crecimiento o la regresion del cancer (por ejemplo, un tumor). En algunas realizaciones, el paciente se evalua usando un ensayo radiologico o la evaluation de parametros hemollticos.

35 Ejemplos

Ejemplo 1. Ensayo de PKM2.

Procedimiento:

• Se diluyo disolucion madre de enzima PKM2 en tampon de reaccion.

• Se anadieron 2 ml de compuesto a cada pocillo en primer lugar, y luego se anadieron 180 ml de la mezcla de

40 reaccion.

• Se incubo la mezcla de reaccion con compuesto (sin ADP) durante 30 minutos a 4°C.

• Se reequilibraron las placas hasta temperatura ambiente antes de anadir 20 ml de ADP para iniciar la reaccion.

• Se midio el progreso de la reaccion como cambios en la absorbancia a 340 nm de longitud de onda a temperatura ambiente (25°C).

45 Mezcla de reaccion: PKM2 (50 ng/pocillo), ADP (0,7 mM), PEP (0,15 mM), NADH (180 mM), LDH (2 unidades) en tampon de reaccion.

Tampon de reaccion: KCl 100 mM, Tris 50 mM pH 7,5, MgCl2 mM, DTT 1 mM, BSA al 0,03%.

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Ejemplo 2: Compuestos y su preparacion

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Tabla 5

Amina: Ar= Producto

8: 8a

9: 9a

Procedimiento general para el compuesto 2:

A una disolucion del material de partida 1 (1,5 g, 12,10 mmoles) en THF seco, se le anadio lentamente a 0°C trifosgeno (4,3 g, 14,6 mmoles) en THF. Se permitio que la mezcla resultante se agitase a la misma temperatura durante 10 min. Entonces se anadio gota a gota trietilamina (6,1 ml, 42,6 mmoles) a 0°C y se permitio que la mezcla de reaccion se agitase a temperatura ambiente durante otros 30 min. Tras la finalizacion de la reaccion, se anadio la mezcla de reaccion a hielo picado y se extrajo con acetato de etilo y agua. Se seco la fase organica sobre Na2SO4 y se concentro a presion reducida para proporcionar el producto solido 2 en un rendimiento del 66,66% (1,81 g).

Procedimiento general para el compuesto 6:

A una disolucion del compuesto 2 (3,0 g, 20,1 mmol) en DMF, se le anadio carbonato de potasio (8,3 g, 60,4 moles) seguido por yoduro de metilo (2 ml, 30,1 mmol) a temperatura ambiente. Se agito la mezcla resultante durante 2 h a la misma temperatura. Tras la finalizacion de la reaccion, se lavo la mezcla con acetato de etilo y agua y se seco la fase organica sobre Na2SO4 y se concentro a presion reducida para obtener un residuo que se convirtio en el compuesto solido 6 (2,5 g, rendimiento del 78,12%) al disolver con disolvente pentano. Se uso el producto obtenido para la siguiente etapa directamente sin purificacion.

Procedimiento general para el compuesto 7:

Se anadio el compuesto 6 (3,0 g, 20,13 mmol) a una disolucion con agitacion de acido clorosulfonico (6 ml/g de material de partida) a 0°C y se permitio que la disolucion resultante se agitase durante 2 h a temperatura ambiente. Tras la finalizacion de la reaccion, se vertio la mezcla en agua enfriada con hielo y se anadio EtOAc y se extrajo. Se lavo la fase acuosa con EtOAc (2 x 50 ml) y se lavo la fase organica combinada con salmuera, se seco sobre Na2SO4 y se concentro a presion reducida para obtener un residuo en bruto. Se lavo el residuo con n-hexano para conseguir el compuesto solido 7 (3,2 g, rendimiento del 65,30%) que era suficientemente puro para la siguiente reaccion.

Slntesis del compuesto 8a:

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A una disolucion de la amina 8 (0,13 g, 0,92 mmol) en DCM, se le anadio el cloruro de sulfonilo 7 (0,2 g, 0,76 mmoles) seguido por adicion de piridina (10 m/g material de partida) a 0°C. Se permitio que la mezcla de reaccion se agitase a temperatura ambiente durante 2 h. Tras la finalizacion, se diluyo la mezcla de reaccion con

agua y se extrajo con DCM. Se lavo la fase organica con HCl 6 N, sobre Na2SO4 y se concentro a presion reducida para proporcionar el producto 8a con un rendimiento del 70% (0,28 g). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 3,21 (s, 3H), 5,31 (s, 1H), 7,04 (sa, 1H), 7,20-7,35 (3H), 7,75-7,68 (m, 2H), 10,45 (s, 1H); EM: 369 (pico de M-1).

Slntesis del compuesto 9a:

5

Se realizo la sintesis del compuesto 9a a partir del compuesto 7 (0,2 g, 0,76 mmol) siguiendo el procedimiento similar llevado a cabo para sintetizar el compuesto 8a mencionado anteriormente usando la amina 9 con un rendimiento del 74% (0,27 g). 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 2,18 (s, 3H), 3,22 (s, 3H), 5,30 (s, 2H), 6,89 (s a, 1H), 6,99 (d, 2H), 7,21 (d, 1H), 7,72-7,65 (m, 2H), 10,18 (s, 1H); EM: 349 (pico de M-1).

10 Esquema 6:

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Procedimiento general para el compuesto 11:

A una disolucion de 2-cianofenol 10 (0,2 g, 0,075 mmoles) en una mezcla de disolventes seca de THF y eter, se le anadio LiAlH4 (0,13 g, 0,018 mmoles) a 0°C en porciones. Se permitio que la mezcla resultante se agitase a 15 temperatura ambiente durante 30 min seguido por agitacion a 40°C durante 24 h. Tras la finalizacion de la reaccion, se extinguio la mezcla con disolucion de NH4Cl saturada y se extrajo con acetato de etilo y agua. Se seco la fase organica sobre Na2SO4 y se concentro a presion reducida para obtener el producto 11 como un solido con un rendimiento del 75%. (0,2 g).

Procedimiento general para el compuesto 12:

20 A una disolucion del material de partida 11 (0,1 g, 0,081 mmoles) en THF seco, se le anadio trifosgeno (0,29 g, 0,098 mmoles) a 0°C lentamente. Se permitio que la mezcla resultante se agitase a la misma temperatura durante 10 min seguido por adicion de trietilamina gota a gota. Se permitio que la mezcla de reaccion se calentase hasta temperatura ambiente y se agito durante 30 min. Tras la finalizacion de la reaccion, se anadio la mezcla de reaccion a hielo y se extrajo con acetato de etilo y agua. Se seco la fase organica sobre Na2SO4 y se concentro a presion 25 reducida para obtener el producto 12 como un solido (0,1 g, rendimiento del 81,96%).

Procedimiento general para el compuesto 16:

A una disolucion del compuesto 12 (3,0 g, 20,1 mmol) en DMF, se le anadio carbonato de potasio (8,3 g, 60,4 moles) seguido por yoduro de metilo (2 ml, 30,1 mmol) a temperatura ambiente. Se agito la mezcla resultante durante 2 h a la misma temperatura. Tras la finalizacion de la reaccion, se lavo la mezcla con acetato de etilo y agua y se seco la 30 fase organica sobre Na2SO4 y se concentro a presion reducida para obtener un residuo que se convirtio en el compuesto solido 16 (2,5 g, rendimiento del 78,12%) al lavar con disolvente pentano. Se uso el producto obtenido para la siguiente etapa directamente sin purificacion.

Procedimiento general para el compuesto 17:

Se anadio el compuesto 16 (3,0 g, 20,13 mmol) a una disolucion con agitacion de acido clorosulfonico (6 ml/g de material de partida) a 0°C y se permitio que la disolucion resultante se agitase durante 2 h a temperatura ambiente. Tras la finalizacion de la reaccion, se vertio la mezcla en agua enfriada con hielo y se anadio EtOAc y se extrajo. Se lavo la fase acuosa con EtOAc (2 x 50 ml) y se lavo la fase organica combinada con salmuera, se seco sobre 5 Na2SO4 y se concentro a presion reducida para obtener un residuo en bruto. Se lavo el residuo con n-hexano para

conseguir el compuesto solido 17 (3,2 g, rendimiento del 65,30%) que era suficientemente puro para la siguiente reaccion.

Slntesis del compuesto 18a:

imagen18

10 A una disolucion de la amina 18 (0,13 g, 0,92 mmol) en DCM, se le anadio el cloruro de sulfonilo 17 (0,2 g, 0,76 mmoles) seguido por adicion de piridina (10 ml/g de material de partida) a 0°C. Se permitio que la mezcla de reaccion se agitase a temperatura ambiente durante 2 h. Tras la finalizacion, se diluyo la mezcla de reaccion con agua y se extrajo con DCM. Se lavo la fase organica con HCl 6 N, se seco sobre Na2SO4 y se concentro a presion reducida para proporcionar el producto 18a con un rendimiento del 74% (0,2 g). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 15 2,16 (s, 3H), 2,98 (s, 3H), 4,53 (s, 2H), 6,88 (s a, 1H), 7,02-6,98 (m, 3H), 7,19 (d, 1H), 7,61 (s, 2H), 10,19 (s, 1H);

EM: 349 (pico de M-1).

Slntesis del compuesto 19a

imagen19

Se realizo la sintesis del compuesto 19a a partir del compuesto 17 (0,2 g, 0,76 mmol) siguiendo el procedimiento 20 similar mencionado para el compuesto 19a en el esquema 1 con un rendimiento del 71% (0,2 g). 1H-RMn (500 MHz, DMSO-d6) 8 2,98 (s, 3H), 4,55 (s, 2H), 7,06 (s a, 1H), 7,29-7,20 (m, 2H), 7,35 (t, 1H), 7,65 (t, 2H), 10,52 (s, 1H); EM: 369 (pico de M-1).

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TABLA 6

Amina: Ar = R = Producto

29: *c0 CH3 29a

30: CH3 30a

31: CH3 31a

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10

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20

25

30

Amina: Ar = R = Producto

32: CH3 32a

33: t-d-t CH3 33a

34: Cl CH3 34a

35: b-° CH3 35a

36: 'tX> CH3 36a

37: Y H 37a

38: H 38a

39: '■00 H 39a

40: -K>0Me H 40a

Procedimiento general para el compuesto 21:

A una disolucion de 2-aminofenol 20 (3,0 g, 27,5 mmoles) en cloroformo, se le anadieron TEBA (3,1 g, 13,7 mmol) y NaHCO3 a 0°C. Entonces se anadio una disolucion de cloruro de cloroacetilo (4,6 g, 41,2 m moles) en cloroformo a lo largo de 20 minutos a la misma temperatura y se permitio que la mezcla resultante se agitase a 60°C durante 16 h. Tras la finalizacion de la reaccion, se evaporo el disolvente y se lavo con DCM y agua. Se seco la fase organica sobre Na2SO4 y se concentro a vaclo. Se lavo la disolucion resultante con pentano y eter como codisolvente para conseguir el compuesto 21 (3,2 g, rendimiento del 78,04%) como un solido que era suficientemente puro para usarse directamente para la siguiente reaccion.

Procedimiento general para el compuesto 26:

A una disolucion del compuesto 21 (3,0 g, 20,1 mmol) en DMF, se le anadio carbonato de potasio (8,3 g, 60,4 moles) seguido por yoduro de metilo (2 ml, 30,1 mmol) a temperatura ambiente. Se agito la mezcla resultante durante 2 h a la misma temperatura. Tras la finalizacion de la reaccion, se lavo la mezcla con acetato de etilo y agua y se seco la fase organica sobre Na2SO4 y se concentro a presion reducida para obtener un residuo que se convirtio en el compuesto solido 26 (2,5 g, rendimiento del 78,12%) al lavar con disolvente pentano. Se uso el producto obtenido para la siguiente etapa directamente sin purificacion.

Procedimiento general para el compuesto 27:

Se anadio el compuesto 26 (3,0 g, 20,13 mmol) a una disolucion con agitacion de acido clorosulfonico (6 ml/g de materiales de partida) a 0°C y se permitio que la disolucion resultante se agitase durante 2 h a temperatura ambiente. Tras la finalizacion de la reaccion, se vertio la mezcla en agua enfriada con hielo y se anadio EtOAc y se extrajo. Se lavo la fase acuosa con EtOAc (2 x 50 ml) y se lavo la fase organica combinada con salmuera, se seco sobre Na2SO4 y se concentro a presion reducida para obtener un residuo en bruto. Se lavo el residuo con n-hexano para conseguir un compuesto solido 27 (3,2 g, rendimiento del 65,30%) que era suficientemente puro para la siguiente reaccion.

Procedimiento general para el compuesto 28:

Se anadio el material de partida 26 (2,0 g, 12,2 mmol) a una disolucion con agitacion de acido clorosulfonico (6 ml/g de material de partida) at 0°C y se permitio que la disolucion resultante se agitase durante 2 h a temperatura ambiente. Tras la finalizacion de la reaccion, se vertio la mezcla en agua enfriada con hielo y se anadio acetato de etilo y se extrajo. Se lavo la fase acuosa con EtOAc (2 x 50 ml) y se lavaron las fases organicas combinadas con salmuera y se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presion reducida para obtener un residuo. Se lavo el residuo con n-hexano para conseguir el compuesto solido 28 (2,5 g, rendimiento del 78,1%). Se uso el producto as! obtenido para la siguiente etapa directamente.

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Slntesis del compuesto 29a:

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A una disolucion de la amina 29 (0,07 g, 0,463 mmol) en DCM, se le anadio cloruro de sulfonilo 28 (0,14 g, 0,35 mmoles) seguido por piridina (10 ml/g de material de partida) a 0°C y se permitio que la mezcla de reaccion se agitase a temperatura ambiente durante 2 h. Tras la finalizacion, se diluyo la mezcla de reaccion con agua y se extrajo con dCm. Se lavo la fase organica con HCl 6 N y se seco sobre Na2SO4 y se concentro a presion reducida para obtener el producto 29a (0,10 g, rendimiento del 58,8%). 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 3,21 (s, 3H), 4,19 (s, 4H), 4,78 (s, 2H), 6,58 (d, 1H), 6,6 (s, 1H), 6,71 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,29 (s, 1H), 9,83 (s, 1H). EM: 375 (pico de M-1).

Slntesis del compuesto 30a:

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Se realizo la slntesis del compuesto 30a siguiendo el procedimiento similar mencionado para el compuesto 29a usando la amina 30 para proporcionar el producto 30a con un rendimiento del 60% (0,12 g) a partir del compuesto 28 (0,18 g, 0,69 mmoles). 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 2,18 (s, 6H), 3,21 (s, 3H), 4,78 (s, 2H), 6,65 (s, 1H), 6,78 (s, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,41 (s, 1H), 10,08 (s, 1H); EM: 345 (pico de M-1).

Slntesis del compuesto 31a:

imagen23

Se realizo la slntesis del compuesto 31a siguiendo el procedimiento similar mencionado para el compuesto 29a usando la amina 31 para proporcionar el producto 31a con un rendimiento del 61,1% (0,13 g) a partir del compuesto 28 (0,2 g, 0,76 mmol). 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 3,21 (s, 3H), 4,78 (s, 2H), 7,15-7,04 (m, 5H), 7,35 (d, 1H), 7,39 (s, 1H), 10,10 (s, 1H); EM: 335 (pico de M-1).

Slntesis del compuesto 32a:

imagen24

Se realizo la slntesis del compuesto 32a siguiendo el procedimiento similar mencionado para el compuesto 29a usando la amina 32 para proporcionar el producto 32a con un rendimiento del 63,15% (0,12 g) a partir del compuesto 28 (0,18 g, 0,68 mmol). 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 3,20 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 4,78 (s, 2H), 6,81 (d, 2H), 7,01 (d, 211), 7,09 (d, 1H), 7,29 (dd, 1H), 7,35 (d, 1H), 9,81 (s, 1H); EM: 349 (pico de M+1).

Slntesis del compuesto 33a:

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Se realizo la slntesis del compuesto 33a siguiendo el procedimiento similar mencionado para el compuesto 29a

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30

usando la amina 33 para proporcionar el producto 33a con un rendimiento del 53% (0,15 g) a partir del compuesto 28 (0,25 g, 0,96 mmol). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 2,16 (s, 311), 3,21 (s, 3H), 4,75 (s, 3H), 6,91 (s a, 7,14-6,90 (m, 4H), 7,40-7,32 (m, 2H), 10,15 (s, 1H).

Slntesis del compuesto 34a:

Cl

imagen26

Se realizo la slntesis del compuesto 34a siguiendo el procedimiento similar mencionado para el compuesto 29a usando la amina 34 para proporcionar el producto 34a con un rendimiento del 48% (0,12 g) a partir del compuesto 28 (0,21 g, 0,82 mmol). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 3,21 (s, 3H), 4,78 (s, 2H), 7,18-7,03 (m, 2H), 7,27-7,22 (m, 4H), 10,42 (s, 1H).

Slntesis del compuesto 35a:

Cl

imagen27

Se realizo la slntesis del compuesto 35a siguiendo el procedimiento similar mencionado para el compuesto 29a usando la amina 35 para proporcionar el producto 35a con un rendimiento del 48,14% (0,13 g) a partir del compuesto 28 (0,24 g, 0,94 mmol). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 3,22 (s, 3H), 4,78 (s, 2H), 7,21-7,02 (m, 4H), 7,29 (t, 1H), 7,41 (d, 2H), 10,55 (s, 1H).

Slntesis del compuesto 36a:

imagen28

Se realizo la slntesis del compuesto 36a siguiendo el procedimiento similar mencionado para el compuesto 29a usando la amina 36 para proporcionar el producto 36a con un rendimiento del 63% (0,10 g) a partir del compuesto 28 (0,15 g, 0,56 mmol). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 3,21 (s, 3H), 4,76 (s, 2H), 5,98 (s, 2H), 6,51 (d, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,79 (d, 1H), 7,11 (d, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,39 (s, 1H), 9,93 (s, 1H); EM: 361 (pico de M-1).

Slntesis del compuesto 37a:

imagen29

A una disolucion de la amina 37 (0,07 g, 0,57 mmoles) en DCM, se le anadio cloruro de sulfonilo 27 (0,17 g, 0,69 mmoles) seguido por piridina (10 ml/g de material de partida) a 0°C y se permitio que la mezcla de reaccion se agitase a temperatura ambiente durante 2 h. Tras la finalizacion, se diluyo la mezcla de reaccion con agua y se extrajo con DCM. Se lavo la fase organica con HCl 6 N y se seco sobre Na2SO4 y se concentro a presion reducida para proporcionar el producto 37a (0,12 g, rendimiento del 63,15%). 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 2,18 (s, 6H), 4,63 (s, 2H), 6,64 (s, 1H), 6,74 (s, 2H), 7,04 (d, 1H), 7,31 (d, 2H), 10,05 (s, 1H), 10,97 (s, 1H); EM: 333 (pico de M+1).

Slntesis del compuesto 38a:

imagen30

Se realizo la slntesis del compuesto 38a siguiendo el procedimiento similar mencionado para el compuesto 37a usando la amina 38 para proporcionar el producto 38a con un rendimiento del 65% (0,13 g) a partir del compuesto 27 (0,19 g, 0,756 mmol). 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 4,65 (s, 2H), 7,13-7,03 (m, 5H), 7,25 (s, 2H), 10,09 (s, 1H), 5 10,97 (s, 1H); EM: 320 (pico de M-2).

Slntesis del compuesto 39a:

imagen31

Se realizo la slntesis del compuesto 39a siguiendo el procedimiento similar mencionado para el compuesto 37a usando la amina 39 para proporcionar el producto 39a con un rendimiento del 62% (0,10 g) a partir del compuesto 10 27 (0,14 g, 0,56 mmol). 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 4,18 (s, 4H), 4,66 (s, 2H), 6,53 (d, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,74 (s,

1H), 7,06 (d, 1H), 7,2 (d, 2H), 9,92 (s, 1H), 10,93 (s, 1H); EM: 361 (pico de M-1).

Slntesis del compuesto 40a:

imagen32

Se realizo la slntesis del compuesto 40a siguiendo el procedimiento similar mencionado para el compuesto 37a 15 usando la amina 40 para proporcionar el producto 40a con un rendimiento del 63,15% (0,12 g) a partir del compuesto 27 (0,17 g, 0,68 mmol). 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 3,65 (s, 3H), 4,64 (s, 2H), 6,8 (d, 2H), 6,97 (d, 2H), 7,03 (d, 1H), 7,25-7,20 (m, 2H), 9,93 (s, 1H), 10,93 (s, 1H); EM: 332 (pico de M-2).

imagen33

Procedimiento general para el compuesto 42:

imagen34

5

10

15

20

25

30

A una suspension con agitacion de NaH activado (0,24 g, 10,00 mmol) en THF, se le anadio 2-nitrofenol (41) (1,0 g, 7,1 mmol) a 0°C bajo atmosfera de N2 y se agito durante 15 min seguido por adicion de cloruro de cloroacetilo (1,2 g, 10,0 mmoles) a la misma temperatura y se permitio que se agitase a temperatura ambiente durante 1 h. Tras la finalizacion de la reaccion, se vertio la mezcla en hielo y se extrajo con acetato de etilo. Se seco la fase organica sobre Na2SO4 y se concentro a presion reducida para obtener el producto 42 con un rendimiento del 71% (1,1 g).

Procedimiento general para el compuesto 43:

imagen35

A una disolucion con agitacion del compuesto nitro 42 (6,3 g, 29,3 mmol) en etanol se le anadio HCl conc. (5 ml) seguido por adicion de SnCh (33,0 g, 146,5 mmol) y se sometio a reflujo durante 2 h bajo atmosfera de nitrogeno. Tras la finalizacion de la reaccion, se elimino el etanol a presion reducida y se disolvio la masa obtenida en agua y se neutralizo con disolucion saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. Se seco la fase organica sobre Na2SO4 y se concentro para obtener el producto 43 (1,3 g; rendimiento del 24,07%).

Procedimiento general para el compuesto 44:

imagen36

A la disolucion con agitacion de la anilina 43 (1,0 g, 5,4 mmoles) en acrilonitrilo se le anadio K2CO3 (3,7 g, 27,0 mmol) a temperatura ambiente bajo atmosfera de N2 y se permitio que la mezcla resultante experimentara reflujo durante la noche. Tras la finalizacion de la reaccion, se diluyo la mezcla con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se seco la fase organica sobre Na2SO4 y se concentro a presion reducida para obtener el producto (0,80 g, rendimiento del 100%).

Procedimiento general para el compuesto 48:

imagen37

A una disolucion de NaH (0,072 g, 3,0 mmol) en THF, se le anadio la aminolactona 44 (0,31 g, 2,0 mmol) a 0°C lentamente y se agito durante 30 min seguido por la adicion de Mel (0,21 ml, 3,0 moles) a la misma temperatura y se agito la mezcla resultante durante 1 h. Tras la finalizacion de la reaccion, se vertio la mezcla en agua con hielo y se extrajo con acetato de etilo, se seco sobre Na2SO4 y se concentro a presion reducida para obtener el producto (0,9 g, rendimiento del 90,0%).

Procedimiento general para el compuesto 49:

imagen38

Se anadio lentamente acido clorosulfonico (10 ml/g de material de partida) a la aminolactona 48 (1,1 g, 6,0 moles) en un matraz RB sin aire a 0°C y se calento la mezcla resultante hasta 160°C durante la noche. Tras la finalizacion de la reaccion, se anadio la mezcla a hielo y se extrajo con acetato de etilo y se seco la fase organica sobre Na2SO4, y se concentro a presion reducida para obtener el producto (1,0 g, rendimiento del 58,8%).

Slntesis del compuesto 50:

imagen39

A una disolucion del cloruro de sulfonilo 49 (0,2 g, 0,76 moles) y piridina (0,15 g, 1,91 mmol) en DCM, se le anadio la amina 50a (0,14 g, 1,07 mmoles) a 0°C y se permitio que la mezcla resultante se agitase a temperatura ambiente durante 3 h. Tras la finalizacion de la reaccion, se elimino DCM a presion reducida y se extrajo el residuo con 5 acetato de etilo y agua. Se lavo la fase organica con salmuera y se seco sobre Na2SO4. Se concentro la fase organica para proporcionar el producto 50 con un rendimiento del 74% (0,1 g). 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 2,21 (s, 3H), 3,24 (s, 3H), 4,70 (s, 2H), 6,37 (s, 1H), 6,96-6,80 (m, 3H), 7,00 (d, 1H), 7,39 (d, 1H); EM: 349 (pico de M-1).

Slntesis del compuesto 51:

imagen40

10 Se realizo la slntesis del compuesto 51 siguiendo el mismo procedimiento similar al compuesto 50 usando el compuesto 51a en lugar de 50a para conseguir el compuesto 51 (0,13 g, rendimiento del 92,19%) a partir del compuesto 49 (0,1 g, 0,38 mmoles). 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 3,30 (s, 3H), 4,70 (s, 2H), 6,55 (s, 1H), 6,996,92 (m, 1H), 7,08-7,01 (m, 3H), 7,20 (s a, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,40 (d, 1H); EM: 369 (pico de M-1).

Slntesis del compuesto 52:

imagen41

15 Cl

Se realizo la slntesis del compuesto 52 a partir del compuesto 49 (0,2 g, 0,76 mmol) siguiendo el mismo procedimiento similar al compuesto 50 usando la amina 52a en lugar de 50a para conseguir el compuesto 52 (0,2 g, rendimiento del 74,34%). 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 3,21 (s, 3H), 4,75 (s, 2H), 7,18-7,02 (m, 3H), 7,28 (t, 1H), 7,41 (d, 2H); EM: 351 (pico de M+1).

20

Claims

5

10

15

20

25

30

35

REIVINDICACIONES

1. Compuesto de formula (la) o sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en la que:

imagen1

X e Y se seleccionan cada uno independientemente de O y N(-L-R1);

cada L se selecciona independientemente de un enlace, -C(O)-, -(CRaRb)m-, -C(O)N(Rc)- o -C(O)O-;

A es arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales esta sustituido con 0-3 apariciones de Rd; cada R1 se selecciona independientemente de hidrogeno, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alquil-O-alquileno, cicloalquilo C3-10, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; en los que cada alquil-O-alquileno, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo esta sustituido con 0-3 apariciones de Rf y cada alquilo y haloalquilo esta sustituido con 0-3 apariciones de Rg;

cada Ra y cada Rb se seleccionan independientemente de hidrogeno, alquilo C1-4, o Ra y Rb unidos al mismo atomo de carbono se toman junto con el atomo de carbono para formar un cicloalquilo;

cada Rc se selecciona independientemente de hidrogeno y alquilo C1-4;

cada Rd se selecciona independientemente de halo, haloalquilo C1-4, alquilo C1-4, nitro, ciano, -OH y -O(alquil C1-4), o dos Rd, unidos a los mismos atomos de carbono o atomos de carbono adyacentes, tomados junto con el/los atomo(s) a los que estan unidos forman un heterociclilo opcionalmente sustituido;

cada Rf se selecciona independientemente de halo, haloalquilo C1-4, alquilo C1-4, nitro, ciano, -OH y -O(alquil C1-4), o dos Rf, unidos a los mismos atomos de carbono o atomos de carbono adyacentes, tomados junto con los atomos a los que estan unidos forman un heterociclilo opcionalmente sustituido;

cada Rg se selecciona independientemente de nitro, ciano, -OH y -O(alquil C1-4) o dos Rg, unidos a los mismos atomos de carbono o atomos de carbono adyacentes, tomados junto con los atomos a los que estan unidos forman un heterociclilo opcionalmente sustituido;

cada R2 se selecciona independientemente de halo, haloalquilo C1-4, alquilo C1-4, alcoxilo C1-4 e hidroxilo; h es 1, 2 o 3;

cada m es independientemente 1, 2 o 3; y

cada n es independientemente 0, 1, 2 o 3; siempre que el compuesto no sea 2-cloro-N-(1,4-dihidro-2-oxo-2H-3,1- benzoxazin-7-il)-5-[[(1-metiletil)amino]sulfonil]-benzamida; ester metllico del acido 4-[2-oxo-7-(fenilmetoxi)-2H-1,3- benzoxazin-3(4H)-il]-benzoico; 2-cloro-5-[[(1-metiletil)amino]sulfonil]-N-(1,2,3,4-tetrahidro-2-oxo-7-quinazolinil)- benzamida; o 2-cloro-5-[[(1-metiletil)amino]sulfonil]-N-(1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-2-oxo-7-quinazolinil)-benzamida;

en los que

“heteroarilo” se refiere a un sistema de anillos monoclclico de 5-8 miembros, biclclico de 8-12 miembros o triclclico de 11-14 miembros completamente aromatico que tiene 1-3 heteroatomos si es monoclclico, 1-6 heteroatomos si es biclclico o 1-9 heteroatomos si es triclclico, seleccionandose dichos heteroatomos de O, N o S; y

“heterociclilo” se refiere a un sistema de anillos monoclclico de 3-10 miembros, biclclico de 8-12 miembros o triclclico de 11-14 miembros no aromatico que tiene 1-3 heteroatomos si es monoclclico, 1-6 heteroatomos si es biclclico o 19 heteroatomos si es triclclico, seleccionandose dichos heteroatomos de O, N o S.
2. Compuesto segun la reivindicacion 1, seleccionado de uno cualquiera de los compuestos a continuacion:

5

10

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25

30

imagen2

o
3. Compuesto de formula (IIa) o sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en la que:

imagen3

imagen4

X e Y se seleccionan cada uno independientemente de O y N-L-R1;

cada L se selecciona independientemente de un enlace, -C(O)-, -(CRaRb)m-, -C(O)NRc- y -C(O)O-;

A es arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales esta sustituido con 0-3 apariciones de Rd; cada R1 se selecciona independientemente de hidrogeno, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alquil-O-alquileno, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; en los que cada alquil-O-alquileno, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo esta sustituido con 0-3 apariciones de Rf y cada alquilo y haloalquilo esta sustituido con 0-3 apariciones de Rg;

cada Ra y cada Rb se seleccionan independientemente de hidrogeno y alquilo C1-4, o Ra y Rb unidos al mismo atomo de carbono se toman junto con el atomo de carbono para formar un cicloalquilo;

cada Rc se selecciona independientemente de hidrogeno y alquilo C1-4;

cada Rd se selecciona independientemente de halo, haloalquilo C1-4, alquilo C1-4, nitro, ciano, -OH y -O(alquil C1-4), o dos Rd, unidos a los mismos atomos de carbono o atomos de carbono adyacentes, tomados junto con los atomos a los que estan unidos forman un heterociclilo opcionalmente sustituido;

cada Rf se selecciona independientemente de halo, haloalquilo C1-4, alquilo C1-4, nitro, ciano, -OH y -O(alquil C1-4), o dos Rf, unidos a los mismos atomos de carbono o atomos de carbono adyacentes, tomados junto con los atomos a los que estan unidos forman un heterociclilo opcionalmente sustituido;

cada Rg se selecciona independientemente de nitro, ciano, -OH y -O(alquil C1-4) o dos Rg, unidos a los mismos atomos de carbono o atomos de carbono adyacentes, tomados junto con los atomos a los que estan unidos forman un heterociclilo opcionalmente sustituido;

cada R2 se selecciona independientemente de halo, haloalquilo C1-4, alquilo C1-4, alcoxilo C1-4 e hidroxilo;

h es 1, 2 o 3;

cada m es independientemente 1, 2 o 3; y

cada n es independientemente 0, 1,2 o 3; siempre que

el compuesto no sea:

i) N-(2,6-dimetilfenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1,3-dimetil-2-oxo-6-quinazolinsulfonamida;

ii) N-[2-[[[(1S)-2-ciclohexil-1-metiletil]amino]metil]fenil]-1,4-dihidro-2-oxo-2H-3,1-benzoxazin-6-sulfonamida; o

iii) N-[2-[[[(1S)-2-ciclopentil-1-metiletil]amino]metil]fenil]-1,4-dihidro-2-oxo-2H-3,1-benzoxazin-6-sulfonamida; en los que

“heteroarilo” se refiere a un sistema de anillos monoclclico de 5-8 miembros, biclclico de 8-12 miembros o triclclico

5

10

15

20

25

de 11-14 miembros completamente aromatico que tiene 1-3 heteroatomos si es monociclico, 1-6 heteroatomos si es biciclico o 1-9 heteroatomos si es triclclico, seleccionandose dichos heteroatomos de O, N o S; y

“heterociclilo” se refiere a un sistema de anillos monociclico de 3-10 miembros, biciclico de 8-12 miembros o triclclico de 11-14 miembros no aromatico que tiene 1-3 heteroatomos si es monociclico, 1-6 heteroatomos si es biciclico o 19 heteroatomos si es triclclico, seleccionandose dichos heteroatomos de O, N o S.
4. Compuesto segun la reivindicacion 3, seleccionado de uno cualquiera de los compuestos a continuacion:

imagen5

y

imagen6
5. Compuesto de formula (Ilia) o sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en la que:

imagen7

X e Y se seleccionan cada uno independientemente de O y N-R1;

L1 y L2 se seleccionan cada uno independientemente de un enlace, -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)NRc-, -NRcC(O)-, -S-, -SO- y -SO2-;

A es arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales esta sustituido con 0-3 apariciones de Rf; cada R1 se selecciona independientemente de hidrogeno y alquilo C1-4, en el que cada alquilo C1-4 esta sustituido con 0-3 apariciones de Rf;

Ra y Rb se seleccionan cada uno independientemente de hidrogeno, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alquil-O-alquileno, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; en los que cada alquil-O- alquileno, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo esta sustituido con 0-3 apariciones de Rf y cada alquilo y haloalquilo esta sustituido con 0-3 apariciones de Rg; o

uno de Ra o Rb se toma junto con R1 y los atomos a los que estan unidos respectivamente para formar un heterociclilo de cinco miembros opcionalmente sustituido;

cada Rc se selecciona independientemente de hidrogeno y alquilo C1-4;

cada Rd se selecciona independientemente de halo, haloalquilo C1-4, alquilo C1-4, nitro, -NRcRc,

5

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-NHCH(NRcRc)NRcRc, -NHC(=NRcRc)NRcRc, -C(O)NRcRc, ciano, -SRc y -ORc, o dos Rd, unidos a los mismos atomos de carbono o atomos de carbono adyacentes, tomados junto con los atomos a los que estan unidos forman un heterociclilo opcionalmente sustituido;

cada Rf se selecciona independientemente de halo, haloalquilo C1-4, alquilo C1-4, nitro, ciano, -OH y -O(alquil C1-4), o dos Rf, unidos a los mismos atomos de carbono o atomos de carbono adyacentes, tomados junto con los atomos a los que estan unidos forman un heterociclilo opcionalmente sustituido;

cada Rg se selecciona independientemente de nitro, ciano, -OH y -O(alquil C1-4) o dos Rg, unidos a los mismos atomos de carbono o atomos de carbono adyacentes, tomados junto con los atomos a los que estan unidos forman un heterociclilo opcionalmente sustituido;

cada R2 se selecciona independientemente de halo, haloalquilo C1-4, alquilo C1-4, alcoxilo C1-4 e hidroxilo;

h es 1, 2 0 3; y

n es 0, 1,2 0 3; siempre que

el compuesto no sea:

i) N-(3-fluoro-2-metilfenil)-3,4-dihidro-4-metil-3-oxo-2H-1,4-benzoxazin-6-sulfonamida;

ii) 4,5-dimetoxi-2-(4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-sulfonamido)-fenetilcarbamato de metilo;

iii) 1-(difluorometil)-N-(3,4-dihidro-4-metil-3-oxo-2H-1,4-benzoxazin-6-il)-5-metil-1H-pirazol-4-sulfonamida;

iv) N-(3,4-dihidro-4-metil-3-oxo-2H-1,4-benzoxazin-6-il)-4-fluoro-3-metil-bencenosulfonamida;

v) 7-cloro-N-(3,4-dihidro-4-metil-3-oxo-2H-1,4-benzoxazin-6-il)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-sulfonamida;

vi) N-(3,4-dihidro-4-metil-3-oxo-2H-1,4-benzoxazin-6-il)-1,5-dimetil-1 H-pirazol-4-sulfonamida;

vii) N-(3,4-dihidro-4-metil-3-oxo-2H-1,4-benzoxazin-6-il)-2-fluoro-5-metil-bencenosulfonamida; o

viii) 5-cloro-N-(3,4-dihidro-4-metil-3-oxo-2H-1,4-benzoxazin-6-il)-2,4-dimetoxi-bencenosulfonamida; en los que

“heteroarilo” se refiere a un sistema de anillos monoclclico de 5-8 miembros, biclclico de 8-12 miembros o triclclico de 11-14 miembros completamente aromatico que tiene 1-3 heteroatomos si es monoclclico, 1-6 heteroatomos si es biclclico o 1-9 heteroatomos si es triclclico, seleccionandose dichos heteroatomos de O, N o S; y

“heterociclilo” se refiere a un sistema de anillos monoclclico de 3-10 miembros, biclclico de 8-12 miembros o triclclico de 11-14 miembros no aromatico que tiene 1-3 heteroatomos si es monoclclico, 1-6 heteroatomos si es biclclico o 19 heteroatomos si es triclclico, seleccionandose dichos heteroatomos de O, N o S.
6. Compuesto segun la reivindicacion 5, seleccionado de uno cualquiera de los compuestos a continuacion:

imagen8

imagen9

imagen10

imagen11

y

imagen12

5 7. Compuesto de formula (IVa) o sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en la que:

imagen13

X e Y se seleccionan cada uno independientemente de O y N-R1;

L1 y L2 se seleccionan cada uno independientemente de un enlace, -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)NRc-, -NRcC(O)-, -S-, -SO- y -SO2-;

10 A es arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales esta sustituido con 0-3 apariciones de Rd; cada R1 se selecciona independientemente de hidrogeno y alquilo C1-4; en el que cada alquilo C1-4 esta sustituido con 0-3 apariciones de Rf;

Ra y Rb se seleccionan cada uno independientemente de hidrogeno, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alquil-O-alquileno, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo y heterocicloalquilo; en los que cada alquil-O- alquileno, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo esta sustituido con 15 0-3 apariciones de Rf y cada alquilo y haloalquilo esta sustituido con 0-3 apariciones de Rg; o

uno de Ra o Rb se toma junto con un Y-R1 o X-R1 y los atomos a los que estan unidos respectivamente para formar un heterociclilo de cinco miembros opcionalmente sustituido;

cada Rc se selecciona independientemente de hidrogeno y alquilo C1-4;

cada Rd se selecciona independientemente de halo, haloalquilo C1-4, alquilo C1-4, nitro, -NRcRc,

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-NHCH(NRcRc)NRcRc, -NHC(=NRcRc)NRcRc, -C(O)NRcRc, ciano, -SRc y -ORc, o dos Rd, unidos a los mismos atomos de carbono o atomos de carbono adyacentes, tomados junto con los atomos a los que estan unidos forman un heterociclilo opcionalmente sustituido;

cada Rf se selecciona independientemente de halo, haloalquilo C1-4, alquilo C1-4, nitro, ciano, -OH y -O(alquil C1-4), o dos Rf, unidos a los mismos atomos de carbono o atomos de carbono adyacentes, tomados junto con los atomos a los que estan unidos forman un heterociclilo opcionalmente sustituido;

cada Rg se selecciona independientemente de nitro, ciano, -OH y -O(alquil C1-4) o dos Rg, unidos a los mismos atomos de carbono o atomos de carbono adyacentes, tomados junto con los atomos a los que estan unidos forman un heterociclilo opcionalmente sustituido;

cada R2 se selecciona independientemente de halo, haloalquilo C1-4, alquilo C1-4, alcoxilo C1-4 e hidroxilo;

h es 1, 2 0 3; y

n es 0, 1,2 0 3; siempre que:

1) cuando Y es O, X no sea N-R1; y

2) el compuesto de formula (IVa) no sea:

(E)-N-(3,3-dimetil-2-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-4-(3,3,3-trifluoroprop-1-en-1-il)benzamida;

(E)-N-(3,3-dimetil-2-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-N-metil-4-(3,3,3-trifluoroprop-1-en-1-il)benzamida; 3-[2-(4-bromofenil)-2-oxoetil]-3,4-dihidro-6-metil-2H-1,4-benzoxazin-2-ona; o

ester etllico del acido 4-[[(3,4-dihidro-2-oxo-2H-1,4-benzoxazin-6-il)amino]sulfonil]-5-metil-2-furancarboxllico; en los que

“heteroarilo” se refiere a un sistema de anillos monoclclico de 5-8 miembros, biclclico de 8-12 miembros o triclclico de 11-14 miembros completamente aromatico que tiene 1-3 heteroatomos si es monoclclico, 1-6 heteroatomos si es biclclico o 1-9 heteroatomos si es triclclico, seleccionandose dichos heteroatomos de O, N, o S; y

“heterociclilo” se refiere a un sistema de anillos monoclclico de 3-10 miembros, biclclico de 8-12 miembros o triclclico de 11-14 miembros no aromatico que tiene 1-3 heteroatomos si es monoclclico, 1-6 heteroatomos si es biclclico o 19 heteroatomos si es triclclico, seleccionandose dichos heteroatomos de O, N o S.
8. Compuesto segun la reivindicacion 7, seleccionado de uno cualquiera de los compuestos a continuacion:

y 9

imagen14
9. Compuesto segun la reivindicacion 8, que tiene la estructura:

imagen15
10. Compuesto segun la reivindicacion 8, que tiene la estructura:

imagen16
11. Composicion farmaceutica que comprende un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 o 5 una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y un portador farmaceuticamente aceptable.
12. Compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 o composicion farmaceutica segun la reivindicacion 11, para su uso en un metodo de modulacion de la actividad de PKM2 en un sujeto que lo necesita, comprendiendo el metodo administrar a dicho sujeto dicho compuesto o dicha composicion farmaceutica.
13. Compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 o composicion farmaceutica segun la 10 reivindicacion 11, para su uso en un metodo de tratamiento de un cancer asociado con actividad de PKM2 en un

sujeto que lo necesita, comprendiendo el metodo administrar al sujeto dicho compuesto o dicha composicion farmaceutica.
14. Compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 o composicion farmaceutica segun la reivindicacion 11, para su uso en un metodo de tratamiento de un cancer asociado con PKM2.

15 15. Uso de un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 o la composicion farmaceutica segun

la reivindicacion 11 en la fabricacion de un medicamento para tratar un cancer asociado con PKM2.