ES2303357T3

ES2303357T3 - Uso de una bacteria dotada de arginina deimanasa para inducir apoptosis y/o reducir una reaccion inflamatoria, y composiciones farmaceuticas o dieteticas que contienen dicha bacteria.

Info

Publication number: ES2303357T3
Application number: ES98950301T
Authority: ES
Inventors: Claudio De Simone
Original assignee: Actial Farmaceutica Ltda
Current assignee: Actial Farmaceutica Ltda
Priority date: 1998-02-20
Filing date: 1998-10-13
Publication date: 2008-08-01
Anticipated expiration: 2018-10-13
Also published as: EA006018B1; IL137799A; DE69839351D1; IL137799A0; EA200000856A1; CY1108112T1; IN188450B; JP4253439B2; SI1058725T1; AR071841A2; IN1999KO00116A; BR9815677A; IT1298918B1; CA2321263C; EP1058725B1; MXPA00007990A; EP1058725A1; CA2321263A1; CN1284994A; WO1999042568A1

Abstract

La cepa de bacterias lácticas Lactobacillus brevis CD2 depositada en la DSM-Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH, Brunswick, Alemania, con el número de admisión DSM 11988.

Description

Uso de una bacteria dotada de arginina deimanasa para inducir apoptosis y/o reducir una reacción inflamatoria, y composiciones farmacéuticas o dietéticas que contienen dicha bacteria.

La presente invención se refiere al uso de bacterias dotadas con arginina desiminasa para inducir apoptosis y/o reducir una reacción inflamatoria, y a composiciones farmacéuticas o dietéticas que contienen tales bacterias. La invención se refiere también a una cepa de Lactobacillus brevis que está altamente dotada con arginina desiminasa.

El equilibrio entre la población de células de un organismo puede controlarse regulando la proporción de proliferación o diferenciación o muerte de las células constituyentes (Collins, M.K.L. et al., A. Trends. Biochem. Sci. 18:307, 1993). Se hace referencia a la muerte de células durante la embriogéneses, metamorfosis, atrofia de tejidos dependiente de hormonas y renovación normal de los tejidos como "muerte celular programada". Ese suceso tiene lugar en gran medida mediante "apoptosis", un proceso que se caracteriza por condensación y segmentación del núcleo, condensación y fragmentación del citoplasma y a menudo fragmentación del ADN cromosómico en unidades nucleosómicas (Schwartz, L.M. et al., Immunol. Today 14:582, 1993). La apoptosis en el desarrollo de vertebrados tiene lugar a menudo cuando las células no reciben las señales de supervivencia extracelulares necesarias para suprimir un programa suicida celular intrínseco; los factores de supervivencia pueden producirse por las células circundantes de diferente tipo (mecanismo de paracrina) o del mismo tipo (mecanismo de autocrina). La apoptosis tiene lugar durante el desarrollo embriónico, en particular en órganos complejos en los que se destruye una subpoblación de células dada. Por ejemplo, muchas neuronas se mueven en el cerebro durante el desarrollo, igual que se eliminan linfocitos T auto-reactivos en el interior del timo. En un adulto, la apoptosis tiene lugar en particular en tejidos que están sometidos a expansión reversible como en las células dependientes de hormonas del pecho y la glándula prostática después de separación de la hormona o tras la expansión dependiente de citoquina de las células hematopoyéticas de la médula ósea.

Las modificaciones que tienen lugar en la célula en el transcurso de la apoptosis se han estudiado ampliamente y descrito (Cohen, J.J. et al., Lab. Clin. Med. 124:761, 1994). La apoptosis es claramente diferente de la necrosis, que corresponde a las modificaciones que tienen lugar cuando la muerte celular se deriva de daño a células. En la necrosis de hecho las células dañadas se hinchan y revientan, liberando su contenido intracelular que es tóxico con relación a otras células del tejido, y desencadenando una respuesta inflamatoria. Como contraste, la fagocitosis de los cuerpos apoptópicos es tan rápida que no induce dispersión del contenido celular en el espacio extracelular, que causaría de otro modo flogosis perilesional típica de la necrosis.

La evidencia experimental reciente indica que alteraciones en la supervivencia de células contribuyen a la patogénesis de muchas enfermedades humanas incluyendo cáncer, infecciones víricas, enfermedades autoinmunes, trastornos neurovegetativos y SIDA (Thompson, C.B. Science 267:1456, 1995). Un tratamiento que pretenda alterar específicamente apoptosis puede tener el potencial de modificar la progresión natural de algunas de esas enfermedades. Los agentes de quimioterapia y la radiación inducen la muerte de células tumorales causando principalmente daño al ADN que a su vez ocasiona suicidio celular. Además, muchos tumores conservan algunos de los sistemas fisiológicos de control de la muerte celular que son característicos de las células de las que se originan. Por ejemplo, el cáncer de próstata y el cáncer de pecho son respectivamente dependientes de andrógenos y estrógenos. Por tanto, la terapia anti-andrógena en el tratamiento de cáncer de la glándula prostática o la separación de estrógenos por medio de anti-estrógenos tales como tamoxifeno en el transcurso de cáncer de pecho son procedimientos fundamentales y aceptados universalmente. Ambos métodos inducen apoptosis en las células tumorales, que son por otra parte dependientes respectivamente para su supervivencia en andrógenos o estrógenos. Además, los efectos beneficiosos de los glucocorticoides observados en sujetos con leucemia linfoidal pueden atribuirse a la inducción de apoptosis; otras sustancias usadas para quimioterapia de cáncer tales como ciclofosfamida, metotrexato, etoposida y cisplatina inducen apoptosis de células tumorales (Thatte, U. et al., Apoptosis. Drugs 54:511, 1997).

Los estudios previos han mostrado que bacterias lácticas presentes en alimentos y/o formulaciones dietéticas/far-
macéuticas pueden ocasionar colonización transitoria del intestino y tener efectos beneficiosos. La supervivencia durante el tránsito intestinal o la adhesión al epitelio parecen ser importantes para modificar la respuesta inmune del hospedante (Schiffrin, E.J. et al. Am. J. Clin. Nutr. 66: 515S, 1997). Los efectos potencialmente beneficiosos de las bacterias lácticas incluyen protección de infecciones entéricas, estimulando la secreción de IgA e inhibición del crecimiento de carcinoma intestinal, reforzando la actividad de IgA, células T y macrófagos (Perdigon, G. et al. J. Dairy Sci. 78:1597, 1995). In vitro, las bacterias lácticas han revelado capacidad para estimular la producción de alfa TNF, interleuquina (IL)-6 e IL-10 por parte de células mononucleares humanas, incluso en una extensión mayor que la revelada cuando se usa como agente estimulante lipopolisacárido (LPS), confirmando una acción potenciadora en la inmunidad no específica del hospedante (Miettinen, M. et al. Infect. Immun. 64:5403, 1996). Aún in vitro, las bacterias lácticas han demostrado capacidad para absorber sustancias mutagénicas presentes en alimentos cocinados, confirmando la observación de que la administración de lactobacilos en el hombre reduce la excreción de sustancia mutagénica tras la ingestión de carne frita y así el riesgo de cáncer de colon (Lidbeck, A. et al. Eur. J. Cancer Prev. 1:341, 1992). Experimentos realizados con leche fermentada con Bifidobacterium infantis, Bifidobacterium bifidum, Bifidobacterium animalis, Lactobacillus acidophilus o Lactobacillus paracasei sobre el crecimiento de células de tumor de pecho MCF7 han demostrado que las diversas leches fermentadas son capaces, incluso en grados variables, de inhibir el crecimiento de células tumorales. El efecto antiproliferativo no puede correlacionarse con la presencia de las bacterias en la leche fermentada, con la leche o con las fracciones de ella; la hipótesis es por la presencia de un compuesto soluble producido ex novo a partir de las bacterias lácticas durante la fermentación de la leche o por la transformación microbiana de algunos componentes de la leche en una forma activa biológicamente (Biffi, A. et al. Nutr. Cancer 28:93, 1997).

Muchos microorganismos usan arginina como fuente de carbono, nitrógeno y energía. La arginina desiminasa transforma arginina en presencia de agua en citrulina y amoníaco. Ese procedimiento enzimático se ha encontrado en una variedad de bacterias patógenas o potencialmente patógenas tales como Pseudomonas sp. y Bacillus sp. y en algunos tipos de micoplasmas. Se ha demostrado que este sistema juega parte de la ecología oral, en la protección de organismos menos tolerantes a ácidos durante la caída del pH a 4, o incluso valores más bajos, en la placa dental y durante la glicólisis causada por bacterias que son más resistentes a la acidez (Curran, T.M. Appl. Environ. Microbio. 61:4494, 1995).

Se han realizado estudios sobre arginina desiminasa que puede obtenerse de micoplasmas, para ser usada como cura para cáncer (Takaku, H. et al. Jpn. J. Cancer Res. 1:840, 1995). Los micoplasmas son microorganismos que son similares a bacterias que, a diferencia de estas últimas, carecen de una pared celular y cuyo genoma es alrededor de 1/6 del de E. coli; sin embargo, pueden ser patógenos para el hombre, los animales y las plantas y, además, no pueden manipularse fácilmente debido a la ausencia de una pared celular. Se llevó a cabo así purificación con respecto a la enzima arginina desiminasa, que puede obtenerse de micoplasmas, que se comportan como un inmunógeno y que no están exentos de efectos secundarios indeseados si se usan in vivo (McGarrity, J.G. et al., documento US-A-5 372 942). Otros microoprganismos dotados con arginina desiminasa (tales como, por ejemplo, Pseudominas sp y Bacillus sp) no pueden usarse en virtud de sus patogenicidad y pirogenicidad potenciales.

Manca de Nadra, M.G. et al. Biochimie 70:367 (1988) describen la actividad enzimática de una arginina desiminasa en Lactobacillus buchneri, una cepa de la especie Lactobacillus que utiliza arginina para producir energía en presencia de suplemento de glucosa en el medio de crecimiento.

Los inventores han encontrado ahora sorprendentemente que algunas bacterias son ricas en arginina desiminasa, en particular algunas bacterias Gram-positivas y algunas bacterias Gram-negativas, y también algunas cepas de bacterias lácticas, en particular de las especies Lactobacillus brevis o Lactobacillus fermentum, más particularmente la cepa de Lactobacillus brevis a la que se hace referencia como CD2 depositada en la DSM - Deutsche Sammling von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH, Brunswick, Alemania, con el número de admisión DSM 11988, son capaces de inducir apoptosis y pueden usarse por tanto para prevención o terapia con respecto a situaciones clínicas caracterizadas por apoptosis insuficiente o ausente o por inflamación.

Las bacterias mencionadas antes han mostrado sorprendentemente una arginina desiminasa capaz de inducir apoptosis y pueden usarse tal cual o después de liofilización adecuada o también después de sonicación. Realmente, según la presente invención, las bacterias en cuestión pueden ser vivas o sonicadas y el nivel de concentración puede fluctuar desde 1 x 10^{1} CFU hasta 1 x 10^{13} CFU por gramo de composición, según el efecto deseado y la cantidad de arginina desiminasa que tengan. Las mismas cepas bacterianas pueden usarse para reducir o terminar una reacción inflamatoria causada por óxido nítrico (NO). El NO que se sintetiza a partir de L-arginina por medio de óxido nítrico sintasa (NOS) es un mensajero intra e intercelular con numerosas acciones biológicas. Las alteraciones en el nivel de síntesis de NO están en la base de otros numerosos estados fisiopatológicos tales como hipertensión arterial, insuficiencia renal, choque séptico, vasodilatación inducida por hipoxia, vasoespasmo resultante de hemorragia subaracnoidea, destrucción neuronal en infarto vascular y otros estados neurodegenerativos, patologías inflamatorias crónicas, anafilaxis e inmunodeficiencia. La arginina desiminasa concierte la arginina en citrulina y NH_{3}, sin producción de óxido nítrico, y puede tener así un efecto antiinflamatorio y curativo o terapéutico, por ejemplo, en malabsorción intestinal e insuficiencia pancreática con modulación, por ejemplo, del estado metabólico y/o nutricional del sujeto. Un efecto al que se hace referencia a modo de ejemplo no limitativo es el de reducir los niveles de oxalatos y/o fosfatos en la sangre y la orina.

Son ejemplos no limitativos de enfermedades o trastornos que pueden tratarse y/o prevenirse usando bacterias ricas en arginina desiminasa tumores en general, en particular cáncer de colon-rectal, cáncer de hígado, gliomas, neuroblastomas, carcinoma oral escamocelular, tumores linfoides, cáncer de la glándula prostática, cáncer de vejiga, cáncer de pecho, cáncer de la pleura y el peritoneo, miastenia grave, lupus eritematoso sistémico y otras enfermedades autoinmunes incluyendo las de tiroides, enfermedades caracterizadas por procesos inflamatorios agudos y/o crónicos, asma bronquial, enfermedades inflamatorias intestinales, gastritis, duodenitis, úlceras gástricas, úlceras duodenales, neumonías y pleuresías, infecciones por adenovirus, baculovirus y en general soportadas por un agente vírico, enfermedades caracterizadas por procesos inflamatorios y/o degenerativos agudos y/o crónicos del sistema nervioso central y/o periférico, pancreatitis, endomiocarditis y daño isquémico (miocardiaco, retinal, cerebral y renal), urolitiasis, nefrocalcinosis, hiperoxaluria, hiperfosfaturia, nefroalteración en la presión arterial y/o venosa sistémica y/o regional tal como hipertensión portal, vaginosis y vaginitis, inflamaciones procto-hemorroidales, prostatitis, sinusitis y otitis, conjuntivitis, gingivitis, periodontopatía, fenómenos anafilácticos e inmunodeficiencias.

Tales microorganismos que son ricos en arginina desiminasa pueden usarse individualmente o en combinación entre sí o con otras bacterias lácticas tales como Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus buchneri, Lactobacillus casei, Lactobacillus catenaforme, Lactobacillus cellobiosus, Lactobacillus crispatus, Lactobacillus curvatus, Lactobacillus delbrueckii, Lactobacillus jensenii, Lactobacillus leichmanii, Lactobacillus minutus, Lactobacillus plantarum, Lactobacillus rogosae, Lactobacillus salivarius, Bifidobacterium adolescentis, Bifidobacterium angulatum, Bifidobacterium bifidum, Bifidobacterium breve, Bifidobacterium catenulatum, Bifidobacterium dentium, Bifidobacterium eriksonii, Bifidobacterium infantis, Bifidobacterium longum, Bifidobacterium plantarum, Bifidobacterium pseudo-catenulatum, Bifidobacterium pseudolongum, Streptococcus lactis, Streptococcus raffinolactis, Streptococcus thermophilus, Acidaminococcus fermenta, Cytophaga fermentans, Rhodoferax fermentans, Cellulomonas fermentans y Zymomonas mobilis.

Todavía según la presente invención, las bacterias pueden usarse en asociación con arginina desiminasa, esfingomielinasa u otras enzimas, con cortisona, fármacos antiinflamatorios, inmunomoduladores, citostáticos, inmunológicos, endocrinológicos, vasculares, anestésicos y vasodilatadores, factores del crecimiento, citoquinas, ceramidas, vitaminas y minerales, lípidos, aminoácidos e hidratos de carbono, formulaciones para uso entérico y dietético, suplementos prebióticos o probióticos, y con excipientes usados comúnmente en la industria farmacéutica o en el campo de artículos alimenticios/dietéticos. La forma de administración preferida es oralmente, pero no es limitativa en relación con posible administración tópica, rectal, nasal o parenteral. La composición de la invención estará así en forma de píldoras o pastillas, cápsulas, glóbulos, supositorios, emulsiones, suspensiones, emplastos para pegar, cremas, ungüentos, pulverizaciones, colirios, colutorios o dentífricos.

Los siguientes ejemplos que se muestran a modo de ilustración no limitativa ilustrarán con mayor detalle la presente invención.

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Ejemplo 1 Inducción de apoptosis en diversos sistemas celulares

Células usadas:

1. Normales:

PBL: (linfocitos de sangre periférica humana)

HS27: (fibroblastos humanos normales)

HaCaT: (Queratinocitos humanos normales perpetuados)

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2. Tumorales

Jurkat: (leucemia T humana)

P815: (mastocitoma de ratón)

J744: (macrófagos tumorales de ratón)

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Las células se cultivaron en medio adecuado con suero (10%) a 37ºC (5% de CO_{2}) durante 18-72 horas en presencia o ausencia de preparaciones sonicadas en solución tamponada de fosfatos (PBS) de L. brevis (concentración final en las suspensiones celulares: 100 mg/10 ml). Al final de la operación de incubación, se contaron las células y se determinó la vitalidad sobre la base de exclusión del colorante azul tripán. La posible inducción de muerte por apoptosis en las células tratadas con las bacterias se determinó sobre la base de:

-: \vtcortauna morfología bajo microscopio óptico después de colorear con hematoxilina/eosina,

-: \vtcortauna coloreado con naranja de acridina/bromuro de etidio detectado mediante microscopía de fluorescencia y citofluorimetría, y

-: \vtcortauna detección del escalonado de ADN mediante electroforesis en gel de agarosa del ADN.

TABLA 1 Apoptosis (%)

1

Los resultados señalados antes indican claramente que el tratamiento durante 14-18 horas con bacterias sonicadas de la invención determina la inducción de niveles significativos de apoptosis en células tumorales, mientras que no da lugar a ningún efecto en los sistemas de células normales analizados.

Ejemplo 2 Demostración de la presencia de arginina desiminasa en cepas bacterianas

La actividad de arginina desiminasa en algunas cepas bacterianas se determinó sobre la base de conversión en una solución acuosa de arginina radiomarcada en citrulina y NH_{3}. La presencia de inhibidores adecuados (HCl de éster de metilo de L-N-nitroarginina y L-valina) capaces de inhibir específicamente otras enzimas que efectúan la conversión de la arginina (óxido nítrico sintasa y arginasa respectivamente) hizo posible atribuir la actividad enzimática determinada a la arginina desiminasa y no a otras enzimas. Además, el uso de un inhibidor específico con respecto a arginina desiminasa (formamidina) hizo posible confirmar la solidez de los resultados.

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TABLA 2 Actividad de arginina desiminasa (expresada como pmoles de citrulina radioactiva producida/mg de proteínas bacterianas por minuto)

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Se consideran útiles para los fines de la presente invención cepas bacterianas que tienen valores mayores de 0,1 pmoles de citrulina/mg de proteínas bacterianas/min.

La presencia de inhibidores de óxido nítrico sintasa (L-NAME, L-nitromonometilarginina) o arginasa (L-valina) no influyó en modo alguno en la actividad enzimática con respecto a conversión de arginina en citrulina, haciendo así posible atribuir la generación de la citrulina observada con las diversas bacterias a la arginina desiminasa. Además de la ausencia en el sistema de análisis de calcio y calmodulina, que son indispensables en términos de la actividad de la óxido nítrico sintasa constituyente, no modificó de ninguna manera la actividad en términos de conversión de la arginina por parte de las bacterias, confirmando además que la enzima responsable de esta última es arginina desiminasa.

Los resultados indicados posteriormente demuestran que la actividad de arginina desiminasa encontrada en las bacterias en cuestión era capaz además de inhibir completamente la actividad de óxido nítrico sintasa (NOS) constituyente y la de NOS inducible, probablemente porque su presencia implica privación del sustrato (arginina) de las diversas formas de óxido nítrico sintasa. Para ese fin, se usaron como testigos positivos para NOS constituyente y para NOS inducible extractos de cerebelo de rata y macrófagos peritoneales de rata estimulados in vitro con lipopolisacárido de E. coli (100 mg/ml) e interferón (100 U/ml) respectivamente.

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TABLA 3 Actividad de óxido nítrico sintasa constituyente e inducible y arginina desiminasa

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Parece evidente que no todas las bacterias tienen una actividad enzimática con respecto a arginina desiminasa de un nivel significativo para los propósitos de la presente invención (Tabla 2) y que las cepas que están dotadas con ella inhiben NOS constituyente y NOS inducible, como se confirma por la presencia persistente de altos valores de citrulina incluso en presencia de inhibidores específicos de los dos tipos de NOS (Tabla 3).

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Ejemplo 3

Se trataron 4 pacientes que padecían pouchitis, una inflamación no específica del depósito ileal, que se complica más frecuentemente a largo plazo por la aparición de íleo-ano-anastomosis para colitis ulcerativa. Se ha sugerido recientemente que la pouchitis es el resultado de daño inflamatorio mediado por NO. Los sujetos, todos voluntarios, se trataron durante 2 meses con una preparación liofilizada de L. brevis CD2 con una concentración de 5 x 10^{10} CFU/g, por vía bucal, con una dosificación de 6 g/día. Antes y después del tratamiento se tomó una muestra de biopsia de la membrana mucosa de la bolsa, que se sometió a homogeneización y después a dosificación de la citrulina mediante análisis de la conversión de arginina radiomarcada en citrulina.

TABLA 4 Efecto del tratamiento con CD2 en la actividad de óxido nítrico sintasa inducible en biopsias intestinales de pacientes con pouchitis

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El tratamiento con CD2 proporcionó una reducción significativa de los niveles de actividad de óxido nítrico sintasa inducible.

Claims

1. La cepa de bacterias lácticas Lactobacillus brevis CD2 depositada en la DSM-Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH, Brunswick, Alemania, con el número de admisión DSM 11988.

2. La cepa de la reivindicación 1, sola o en combinación con bacterias Gram-positivas, Gram-negativas y lácticas seleccionadas del grupo constituido por las especies Lactobacillus brevis, Lactobacillus fermentum y Lactobacillus casei dotadas con arginina desiminasa, para uso en medicina.

3. El uso de la cepa de la reivindicación 1, para preparar una composición farmacéutica o dietética para prevenir o tratar tumores en general y en particular cáncer de colon-rectal, cáncer de hígado, gliomas, neuroblastomas, carcinoma oral escamocelular, tumores linfoides, cáncer de la glándula prostática, cáncer de vejiga, cáncer de pecho, cáncer de la pleura y el peritoneo, enfermedades inflamatorias intestinales, gastritis, duodenitis, úlceras gástricas, úlceras duodenales, pouchitis y pancreatitis.

4. El uso según las reivindicaciones 2-3, en el que las bacterias se administran en combinación entre sí o con Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus buchneri, Lactobacillus casei, Lactobacillus catenaforme, Lactobacillus cellobiosus, Lactobacillus crispatus, Lactobacillus curvatus, Lactobacillus delbrueckii, Lactobacillus jensenii, Lactobacillus leichmanii, Lactobacillus minutus, Lactobacillus plantarum, Lactobacillus rogosae, Lactobacillus salivarius, Bifidobacterium adolescentis, Bifidobacterium angulatum, Bifidobacterium bifidum, Bifidobacterium breve, Bifidobacterium catenulatum, Bifidobacterium dentium, Bifidobacterium eriksonii, Bifidobacterium infantis, Bifidobacterium longum, Bifidobacterium plantarum, Bifidobacterium pseudo-catenulatum, Bifidobacterium pseudolongum, Streptococcus lactis, Streptococcus raffinolactis, Streptococcus thermophilus, Acidaminococcus fermenta, Cytophaga fermentans, Rhodoferax fermentans, Cellulomonas fermentans y Zymomonas mobilis, y/o en combinación con arginina desiminasa, esfingomielinasa u otras enzimas, con cortisona, fármacos antiinflamatorios, inmunomoduladores, citostáticos, inmunológicos, endocrinológicos, vasculares, anestésicos y vasodilatadores, factores del crecimiento, citoquinas, ceramidas, vitaminas y minerales, lípidos, aminoácidos e hidratos de carbono, formulaciones para uso entérico y dietético, suplementos prebióticos o probióticos, y con excipientes aceptables farmacológica o dietéticamente.

5. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones 2-4, en el que las bacterias están liofilizadas o sonicadas.

6. Una composición farmacéutica que comprende la cepa según la reivindicación 1 para uso en medicina.

7. Una composición farmacéutica que puede administrarse entérica, tópica, rectal, nasal o parenteralmente, para inducir apoptosis y/o reducir una reacción inflamatoria, que comprende una cantidad de la cepa de la reivindicación 1 eficaz para inducir apoptosis y/o reducir una enfermedad inflamatoria, opcionalmente en combinación con bacterias Gram-positivas, Gram-negativas y de ácido láctico seleccionadas del grupo constituido por Lactobacillus brevis, Lactobacillus fermentum y Lactobacillus casei dotadas con arginina desiminasa.

8. La composición según la reivindicación 7, en la que las bacterias están liofilizadas o sonicadas.

9. La composición según las reivindicaciones 7 u 8, en la que la concentración de las bacterias es de 1 x 10^{1} CFU a 1 x 10^{13} CFU por gramo de composición.

10. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, para la prevención y tratamiento de tumores en general y en particular cáncer de colon-rectal, cáncer de hígado, gliomas, neuroblastomas, carcinoma oral escamocelular, tumores linfoides, cáncer de la glándula prostática, cáncer de vejiga, cáncer de pecho, cáncer de la pleura y el peritoneo, enfermedades inflamatorias intestinales, gastritis, duodenitis, úlceras gástricas, úlceras duodenales, pouchitis y pancreatitis.

11. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 10, en la que la cepa de la reivindicación 1 se administra individualmente o en combinación con Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus buchneri, Lactobacillus casei, Lactobacillus catenaforme, Lactobacillus cellobiosus, Lactobacillus crispatus, Lactobacillus curvatus, Lactobacillus delbrueckii, Lactobacillus jensenii, Lactobacillus leichmanii, Lactobacillus minutus, Lactobacillus plantarum, Lactobacillus rogosae, Lactobacillus salivarius, Bifidobacterium adolescentis, Bifidobacterium angulatum, Bifidobacterium bifidum, Bifidobacterium breve, Bifidobacterium catenulatum, Bifidobacterium dentium, Bifidobacterium eriksonii, Bifidobacterium infantis, Bifidobacterium longum, Bifidobacterium plantarum, Bifidobacterium pseudo-catenulatum, Bifidobacterium pseudolongum, Streptococcus lactis, Streptococcus raffinolactis, Streptococcus thermophilus, Acidaminococcus fermenta, Cytophaga fermentans, Rhodoferax fermentans, Cellulomonas fermentans y Zymomonas mobilis, o en combinación con arginina desiminasa, esfingomielinasa u otras enzimas, con cortisona, fármacos antiinflamatorios, inmunomoduladores, citostáticos, inmunológicos, endocrinológicos, vasculares, anestésicos y vasodilatadores, factores del crecimiento, citoquinas, ceramidas, vitaminas y minerales, lípidos, aminoácidos e hidratos de carbono, formulaciones para uso entérico y dietético, suplementos prebióticos o probióticos, y con excipientes aceptables farmacológica o dietéticamente.