ES2303561T3 - Metodo para inhibir la formacion de seromas utilizando el factor xiii. - Google Patents
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Abstract
Uso del factor XIII en la fabricación de un medicamento para inhibir la formación de un seroma o líquido seroso en el lugar de cirugía o una herida en un mamífero.
Description
Método para inhibir la formación de seromas
utilizando el factor XIII.
Los seromas son acúmulos de linfa presentes
normalmente como tumefacciones no dolorosas dentro de una herida o
debajo del colgajo. Éstos se desarrollan a menudo en heridas que
implican disección en áreas con ganglio linfáticos, por ejemplo en
axilas, cuello, ingle etc., o en áreas donde queda un espacio
muerto significativo tal como tras una resección
abdominal-perineal, mastectomía total o en procesos
de reducción de pecho tanto en mujeres como para tratar la
ginecomastia en hombres. Los seromas impiden la adecuada
aproximación de tejidos o pueden volverse infecciosos de forma
secundaria.
La causa principal radica en el fracaso para
identificar y controlar los vasos linfáticos durante la disección.
Aunque la linfa es un fluido rico en proteínas, la
electrocauterización no es eficaz para impedir la formación de
seromas. Así, existe la necesidad de desarrollar un tratamiento para
prevenir la formación de seromas.
La presente invención satisface la demanda por
administración del factor XIII a pacientes que han sufrido cirugía,
para inhibir la acumulación de líquido o seromas bajo la piel donde
ocurrió la cirugía o donde se produjo una herida. El factor XIII
puede ser aplicado de forma local en solución bajo la piel o puede
ser administrado de forma sistémica. La solución de factor XIII
puede ser administrada antes de la cirugía, antes de suturar la
zona operada o puede ser inyectada bajo la piel tras la cirugía. Si
el factor XIII se administra de forma local, puede ser activado o
no activado, o el factor XIII no activado puede ser aplicado
conjuntamente con una alfa-trombina activada.
Después, la trombina activada podría activar al factor XIII. La
trombina activada puede ser administrada de forma local a una
concentración de aproximadamente 0,5 mg/ml de solución. En la
Patente de EE.UU 5,502,034 se puede encontrar un método para
producir trombina recombinante humana.
El factor XIII, también conocido como factor
estabilizante de fibrina, circula en el plasma a una concentración
de 20 \mug/ml. La proteína existe en plasma como un tetrámero
compuesto por dos subunidades A y dos subunidades B. Cada subunidad
tiene un peso molecular de 83.000 Da, y la proteína total tiene un
peso molecular de aproximadamente 330.000 Da. El factor XIII
cataliza el entrecruzamiento entre los grupos
\gamma-glutamilo y
\varepsilon-lisilo de distintas hebras de
fibrina. La actividad catalítica del factor XIII reside en las
subunidades A. Las subunidades B actúan como portadores para las
subunidades A en el factor XIII de plasma. Se puede producir factor
XIII recombinante de acuerdo con el proceso descrito en la Patente
Europea Nº 0 268 772 B1. El nivel de factor XIII en el plasma puede
aumentarse administrando un concentrado de factor XIII derivado de
placenta humana, llamado FIBROGAMMIN® (Aventis Corp.) o por
administración de factor XIII recombinante.
Como se indicó arriba, la administración de
factor XIII a un individuo puede ser administrada de forma local en
el lugar de la herida o de forma sistemica. Generalmente, si se
administra de forma sistémica, el factor XIII es administrado de
forma intravenosa. Cuando se administran proteínas terapéuticas por
inyección, la administración puede ser por infusión continua o por
un solo bolo o múltiples bolos. Se puede formular una composición
farmacéutica que comprenda el factor XIII de acuerdo con los métodos
conocidos para preparar composiciones farmacéuticamente útiles, a
través de las cuales, las proteínas terapéuticas se combinan en una
mezcla con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Se dice que una
composición es "vehículo farmacéuticamente aceptable" si su
administración puede ser tolerada por un paciente receptor. Una
composición farmacéutica apropiada del factor XIII contendrá EDTA 1
mM, glicina 10 mM, 2% de sacarosa en agua. Una formulación
alternativa será una composición de factor XIII que contiene
histidina 20 mM, 3% peso/volumen de sacarosa, glicina 2 mM y 0,1%
peso/volumen. de polisorbato, pH 8.
Otros vehículos apropiados son bien conocidos
por expertos en la materia. Véase, por ejemplo, Gennaro (ed.),
Remington's Pharmaceutical Sciences, 19a edición (Mack
Publishing Company 1995).
Los niveles del factor XIII en un individuo
pueden determinarse por ensayos bien conocidos en la técnica como
el ensayo BERICHROM® F XIII (Dade Behring Marburgh GMBH, Marburg,
Alemania). El adulto normal tiene un promedio de aproximadamente 45
ml de plasma por kg de peso corporal. Cada litro de sangre tiene
1000 unidades (U) de factor XIII. La cantidad de factor XIII
administrado tendrá que ser suficiente para llevar un nivel de
factor XIII en el plasma de un individuo al 100% del plasma normal
o ligeramente por encima hasta 1-5% sobre el nivel
normal. Una dosis de 0,45 U/kg podría aumentar el nivel del factor
XIII en aproximadamente un 1% en comparación con el nivel normal.
Una unidad del factor XIII es aproximadamente 10 \mug de factor
XIII recombinante, que contiene sólo la subunidad A dimerizada.
Así, para aumentar el nivel del factor XIII en un 1%, se deberían
administrar aproximadamente 4,5 \mug de la subunidad A2 por peso
en kilogramos del individuo. Así, para aumentar el nivel al 30% de
lo normal, se deberían administrar 13,5 U/kg. Para un individuo de
75 kg, esto sería aproximadamente 1.012,5 U. Algunos pacientes
pueden tener coagulopatías de consumo que implican pérdida de
factor XIII. En dichos casos, se requiere una dosis superior (por
ejemplo, 1-2 U/kg-%) o múltiples dosis de factor
XIII (por ejemplo, 1-2 U/kg-%-día).
Ejemplo
1
El objeto del experimento era determinar si el
factor XIII, cuando se administra de forma sistémica, influiría en
la formación de seroma utilizando un modelo de mastectomía de
rata.
Los seromas son las complicaciones
post-operatorias más comunes para pacientes que
sufren mastectomía. La formación de estos acúmulos de fluido se
facilita por la sección de vasos linfáticos y sanguíneos, así como
por la creación de grandes cavidades potenciales bajo la piel. Los
problemas post-operatorios debidos a la formación
de seromas incluyen retraso en la curación de heridas, necrosis de
tejido, edema linfático del brazo e infección.
La preparación del factor XIII fue proporcionada
por ZymoGenetics, Inc., Seattle WA en botellas que contienen 13,2
mg de factor XIII liofilizado que contiene ácido
etilendiaminotetraacético (EDTA) 0,3 mM, glicina 31 mM, y 6,2% de
sacarosa. El factor XIII liofilizado se reconstituyó con 3,3 ml de
agua estéril y se pipeteó en alícuotas de 0,5 ml y se almacenó en
un congelador a -20ºC.
La preparación del vehículo fue un polvo
liofilizado que comprende EDTA 0,3 mM, glicina 31 mM y 6,2% de
sacarosa. Éste se reconstituyó con 3,3 ml de agua estéril y se
pipeteó en alícuotas de 0,5 ml y se almacenó en un congelador a
-20ºC. Tras la descongelación, se añadió a cada vial 0,5 ml de
albúmina sérica bovina (BSA).
Las ratas se anestesiaron con isoflurano (3% de
isoflurano, 1% de oxígeno) y se insertó un catéter dentro de la
vena yugular de cada rata. Dos o tres días después de la inserción
del catéter, once ratas recibieron una sola inyección bolo
intravenosa, a través del catéter, de la preparación vehículo (el
grupo control) y 12 ratas recibieron una sola inyección bolo de 1
mg/kg de la preparación del factor XIII (el grupo experimental) 30
minutos antes de una mastectomía radical del lado izquierdo. La
mastectomía consistió en la extirpación del músculo pectoral,
tejido linfático incluyendo ganglios (3 o más) y trauma de la
superficie subcutánea del sistema linfovascular. El trauma del
sistema linfovascular se produjo raspando 50 veces la superficie
interna del colgajo de piel elevado con una cuchilla de bisturí del
Nº 22. Cinco días después de la mastectomía, las ratas se
anestesiaron con anestesia de uretano. Se tomaron muestras de sangre
para su análisis. Se aspiró y pesó el seroma de cada rata para
determinar el volumen de seroma y el contenido de factor XIII.
No se observaron diferencias significativas
entre las ratas Control y las ratas Experimentales para lo
siguiente: hematología, química clínica sanguínea y niveles de
factor XIII.
Se observó una diferencia significativa en el
volumen de seroma aspirado en el momento del sacrificio (día 5). El
grupo control tenía un promedio de 2,7 ml de seroma y el grupo al
que se administró el factor XIII tenía un promedio de 1,4 ml de
seroma. Así, el factor XIII era eficaz inhibiendo la formación de
seroma.
Claims (5)
1. Uso del factor XIII en la fabricación de un
medicamento para inhibir la formación de un seroma o líquido seroso
en el lugar de cirugía o una herida en un mamífero.
2. Uso según la reivindicación 1, donde el
medicamento es para administración sistémica.
3. Uso según la reivindicación 1, donde el
medicamento es para administración local en el lugar de la cirugía
o herida.
4. Uso según la reivindicación 3, donde el
factor XIII está activado.
5. Uso según la reivindicación 3, donde el
factor XIII es para administración conjuntamente con trombina
activada.
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