JPH03190823A - エリスロポエチン皮下又は筋肉投与剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 従米帆翅札 エリスｌ−１ボエチン（以下Ｅ　Ｐ　Ｏと略称する）は
、増血ホルモンとして知られており、腎臓で生産され、
骨髄中の幹細胞に作用し７て赤血球への分化を促進する
効果を有している。

ＥＰＯは尿中に微量に排出されており、特に再生不良性
貧血患者の尿中には、多量に含まれていることが知られ
ている。この尿より精製回収した物質が研究用試薬とし
て広く普及している。

近年遺伝子工学により、ヒＩ−Ｅ　Ｐ　Ｏを生産するこ
とが可能となり、特公表６１−５０１１５２号公報、特
公表６ｌ−５（１１，６２７号公報、特公表６２−５０
１０１０号公報にはヒ）ＥＰＯ遺伝子およびこれを利用
してヒｌ−ＥＰＯを生産する方法が開示されている。

ＥＰＯは、主に腎疾患に伴う貧血の治療に用いられるが
その他に、術後の出血からの回復や、癌性貧血、リュウ
マチ性の貧血に有効であることが知られている。

ＥＰＯは、分子量が約３１１１．０００のＩＰ：蛋白質
であり、生体内で肝臓にトラップされすみやかに分解処
理されることから、治療にあたっては静脈注射で投与す
ることが広く行われてきた。特に腎透析患者は血液透析
後に動静脈シャントより、静脈内へ投与することが一般
的に行われている。

ＥＰＯの注射剤としては、特開昭６１−９１１３１号公
報、特開昭６１−９７２２９号公報に安定なＥＰＯ製剤
の例が開示されている。これらはいずれも静脈投与を前
提とした製剤の例である。しかしこれまでの報告や発表
では投与経路により治療効果に差異が存在することは知
られていない。

本発明者らはヒトＥＰＯの投与経路により、治療効果に
大きな差の存在することをはじめて確認し、より有効な
投与経路は、皮下及び筋肉投与経路であることを見出し
、本発明を完成するに至った。

°　しよ゛と　る したがって、本発明は、エリスロポエチンを有効成分と
して含有する治療効果の高い皮下または筋肉注射剤を提
供することを課題とする。

さらに、本発明は、投与し易い状態としたエリスロポエ
チンの皮下または筋肉注射剤を提供することを課題とす
る。

課測涜１叡Ｊ）ビ翻ヴΔ手殺。

本発明は、ユリスロボエチンを有効成分とするエリスロ
ポエチン皮下または筋肉投与剤、及びさらに、エリスロ
ポエチンと無痛化剤とを併用したエリスロポエチン皮下
または筋肉投与剤に関する。

本発明においては、ＥＰＯは尿由来の精製品、あるいは
遺伝子組換により生産されたものであっても良い。この
ような精製ＥＰＯを貧血患者の皮下または筋肉に投与す
る。投与量は、患者の貧血状態によっても異なるが通常
は１回当り１５００〜６０００ＩＵを週１〜３回皮下ま
たは筋肉に投与する。

皮下または筋肉注射剤は、注射液の形態であっても良い
し、また凍結乾燥の形態とし、使用時溶解して注射液と
しても良い。さらに必要に応じて、糖質、塩などの等張
化剤、アルブミン、マンニトル、デキストランなどの安
定化剤を添加してもよい。皮下及び筋肉投与はしばしば
強い疼痛を患者にもたらすために、本発明においては、
疼痛軽減のため塩酸ブロカインまたはベンジルアルコル
などの局部麻酔剤を注射液量の０．５〜１０％添加させ
ることが望ましい。この局部麻酔剤の添加により患者の
皮下及び筋肉注射時の痛みを軽減させ、さらに、必要に
応じて自己注射も可能となる。そして、ＥＰＯの特徴で
ある低用量高頻度投与を患者の痛みを伴うことなく皮下
または筋肉注射で行うことができ強い造血効果を達成す
ることができる。

皮下または筋肉投与剤の調製においては、バイアル当り
１０００〜２０，０００１　ＵのＥＰＯをｐＨ６〜７．
５の蒸留水に溶解し、０．２５〜０．５％の血清アルブ
ミン、０．５〜１０％の局部麻酔剤を加え、滅菌を行う
。

また必要に応じて凍結乾燥することもできる。

以下に実施例、実験例を示しさらに本発明の詳細な説明
する。

実施例１ 人尿由来Ｅ　Ｐ　Ｏ６，０００，０００Ｉ　Ｕヒト血清
アルブミン　　　　　　　　２５００　ｍｇ局方ベンジ
ルアルコール　　　　　　４０　ｇ注射用蒸留水にて全
量を１！とする。

この組成液を１　ｍｆｌずつアンプルに充填し、滅菌を
行い、ＥＰ○６０００１Ｕ注射液を作成した。

実施例２ 遺伝子組換ＥＰ○　　　　　１２．０００，０００　１
　Ｕヒト血清アルブミン　　　　　　　２５００■局方
塩酸プロカイン　　　　　　　　４０　　ｇ注射用蒸留
水にて全量を１βとする。

この組成液をミリポアフィルタ−により滅菌バイアル瓶
に１戚づつ分注し、凍結乾燥後密封した。

このバイアルを１　ｍｆｌの生理食塩水に溶解すること
により、１２，０００　Ｉ　Ｕの注射液を作成した。

実験例 本実験例においてＥＰＯ皮下筋肉投与製剤の効果を説明
する。

６週齢のウィスター系雄ラットの左腎、上下部１／３ず
つ切断除去しさらに１週間後右腎臓を全体切除し、腎不
全ラットを作成した。さらに３週飼育し、腎性貧血ラッ
トを血液分析により選別し、実験に供した。貧血ラット
を５〜６匹ずつ１０群にわけ、また疑手術群として開腹
を行っただけで、腎摘出を行わない群も作成した。

ＥＰＯは２週間に３００１　Ｕ／ｋｇを投与したが、そ
の投与スケジュールは第１表に示すスケジュルに従って
行った。

第１表 投与量　　　投与回数　　　投与経路 ３００ＩＵ　　　　１　　　　　　　静脈１　　　　　
　筋肉 １　　　　　　皮下 ７５　　　　４　　　　　　静脈 ７５　　　　４　　　　　　筋肉 ７５　　　　４　　　　　　皮下 ４２　　　　７　　　　　　静脈 ４２　　　　７　　　　　　筋肉 ４２　　　　７　　　　　　皮下 ル　−　　　生理食塩水７回　　皮下 投与後の効果を確認するため、投与前後の貧血指標値で
あるヘマトクリット、ヘモグロビン値、赤血球数、網状
赤血球数を測定し、第１図に示した。又３００　Ｉ　Ｕ
　／ｋｇ投与群については、投与後２４時間の血中のＥ
ＰＯ力価をラジオイムノアッセイにより測定し、第２図
に示した。

第１図に示すように貧血指標はいずれの筋肉及び皮下投
与群においても改善されており、特に投与量を低くし、
回数を上げることにより治癒効果は顕著に改善された。

特に皮下投与では貧血指標であるヘマトクリット値、ヘ
モグロビン値が最も高く筋肉投与がこれにつぎ、皮下投
与及び筋肉投与が静脈投与にくらべていちじるしく治療
効果があることが判明した。

又投与後の血中の力価は、皮下、筋肉投与が長時間必要
な力価を示すことが確認された。この実験により皮下投
与経路は従来の静脈投与経路に比較しを効な治療レベル
を維持することができることが確認された。

発訓Ｉ号防果 本発明の実施により、静脈注射製剤に比して少量で有効
なＥＰ○製剤を提供することが可能となった。また静脈
注射製剤は、患者への投与に当って感染の危険などから
医師による投与が必要である。しかし皮下、筋肉注射は
、静脈注射のような危険も少なく、インシュリンの例に
見られるような患者による自己注射も可能となる。

特に、そのさい無痛化剤を併用すると低使用量の製剤を
患者の疼痛を伴うことなく高頻度にわたって投与するこ
とができ造血効果をいちじるしく高めることができる。

【図面の簡単な説明】

第１図は、腎性貧血ラットへＥＰＯを投与した場合の血
液分析値の変化を示す。 なお、１．Ｖ、は静脈注射を、１．Ｍ、は筋肉注射を、
Ｓ、Ｃ，は皮下注射をそれぞれ示す。また黒柱は注射前
の値を、白柱は注射後の値をそれぞれ示す。 第２図は、ＥＰＯを３００１　Ｕ／ｋｇ投与後の血中Ｅ
ＰＯ力価の経時変化を示す。 なお、ムは静脈注射を、・は筋肉注射を、■は皮下注射
をまたマはコントロールをそれぞれ示す。 （ＴＩ）／万） り、３０．．２−）〜 （％）高有罪準■世 （％） −１”−ｒｌ　６−４　、ａ’ｙ （８田田／、０ＴＸ） 分有ＴｆＪＴギ １５８−

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）エリスロポエチンを有効成分とすることを特徴と
   するエリスロポエチン皮下または筋肉投与剤。
2. （２）エリスロポエチンを有効成分とし、さらに無痛化
   剤を含有せしめることを特徴とするエリスロポエチン皮
   下または筋肉投与剤。
3. （３）無痛化剤が塩酸プロカイン及びベンジルアルコー
   ルよりなる群から選択される１種又は２種の局部麻酔剤
   である請求項（２）に記載のエリスロポエチン皮下また
   は筋肉投与剤。