ES2303585T3 - Combinacion de glivec(sti571) con un inhibidor de quinasa dependiente de ciclina, especialmente flavopiridol en el tratamiento de cancer. - Google Patents
Combinacion de glivec(sti571) con un inhibidor de quinasa dependiente de ciclina, especialmente flavopiridol en el tratamiento de cancer. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2303585T3 ES2303585T3 ES03712531T ES03712531T ES2303585T3 ES 2303585 T3 ES2303585 T3 ES 2303585T3 ES 03712531 T ES03712531 T ES 03712531T ES 03712531 T ES03712531 T ES 03712531T ES 2303585 T3 ES2303585 T3 ES 2303585T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- combination
- derivatives
- abl
- compound
- bcr
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 21
- 229940043378 cyclin-dependent kinase inhibitor Drugs 0.000 title claims abstract description 13
- 239000002875 cyclin dependent kinase inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 9
- 229940126074 CDK kinase inhibitor Drugs 0.000 title claims abstract description 6
- 102100034770 Cyclin-dependent kinase inhibitor 3 Human genes 0.000 title claims abstract description 6
- 101000945639 Homo sapiens Cyclin-dependent kinase inhibitor 3 Proteins 0.000 title claims abstract description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title abstract description 20
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title abstract description 11
- YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N imatinib methanesulfonate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 4
- BIIVYFLTOXDAOV-YVEFUNNKSA-N alvocidib Chemical compound O[C@@H]1CN(C)CC[C@@H]1C1=C(O)C=C(O)C2=C1OC(C=1C(=CC=CC=1)Cl)=CC2=O BIIVYFLTOXDAOV-YVEFUNNKSA-N 0.000 title description 3
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 title description 2
- 229950010817 alvocidib Drugs 0.000 title description 2
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 29
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 22
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 16
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 15
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 14
- -1 4-methylpiperazin-1-ylmethyl Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 claims description 7
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 claims description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 102000016736 Cyclin Human genes 0.000 claims description 4
- 108050006400 Cyclin Proteins 0.000 claims description 4
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims description 4
- 229930003935 flavonoid Natural products 0.000 claims description 4
- 235000017173 flavonoids Nutrition 0.000 claims description 4
- SETFNECMODOHTO-UHFFFAOYSA-N indisulam Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC2=C1NC=C2Cl SETFNECMODOHTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BTIHMVBBUGXLCJ-OAHLLOKOSA-N seliciclib Chemical compound C=12N=CN(C(C)C)C2=NC(N[C@@H](CO)CC)=NC=1NCC1=CC=CC=C1 BTIHMVBBUGXLCJ-OAHLLOKOSA-N 0.000 claims description 4
- HKSZLNNOFSGOKW-FYTWVXJKSA-N staurosporine Chemical compound C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1[C@H]1C[C@@H](NC)[C@@H](OC)[C@]4(C)O1 HKSZLNNOFSGOKW-FYTWVXJKSA-N 0.000 claims description 4
- JVVRJMXHNUAPHW-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazol-5-amine Chemical compound NC=1C=CNN=1 JVVRJMXHNUAPHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 claims description 3
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000007979 thiazole derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- FQYAPAZNUPTQLD-DEOSSOPVSA-N butyrolactone I Natural products COC1=C(c2ccc(O)cc2)[C@](Cc3ccc(O)c(CC=C(C)C)c3)(OC1=O)C(=O)O FQYAPAZNUPTQLD-DEOSSOPVSA-N 0.000 claims description 2
- HKSZLNNOFSGOKW-UHFFFAOYSA-N ent-staurosporine Natural products C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1C1CC(NC)C(OC)C4(C)O1 HKSZLNNOFSGOKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000005229 pyrazolopyridines Chemical class 0.000 claims description 2
- CGPUWJWCVCFERF-UHFFFAOYSA-N staurosporine Natural products C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1C1CC(NC)C(OC)C4(OC)O1 CGPUWJWCVCFERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 claims 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 40
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 18
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 16
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 16
- 101150049556 Bcr gene Proteins 0.000 description 15
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 13
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 9
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 7
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 7
- 102000003903 Cyclin-dependent kinases Human genes 0.000 description 5
- 108090000266 Cyclin-dependent kinases Proteins 0.000 description 5
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- 108091007914 CDKs Proteins 0.000 description 4
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 4
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 4
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- PBCZSGKMGDDXIJ-HQCWYSJUSA-N 7-hydroxystaurosporine Chemical compound N([C@H](O)C1=C2C3=CC=CC=C3N3C2=C24)C(=O)C1=C2C1=CC=CC=C1N4[C@H]1C[C@@H](NC)[C@@H](OC)[C@]3(C)O1 PBCZSGKMGDDXIJ-HQCWYSJUSA-N 0.000 description 3
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 150000002215 flavonoids Chemical class 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- PBCZSGKMGDDXIJ-UHFFFAOYSA-N 7beta-hydroxystaurosporine Natural products C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3C(O)NC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1C1CC(NC)C(OC)C4(C)O1 PBCZSGKMGDDXIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 108010079855 Peptide Aptamers Proteins 0.000 description 2
- REFJWTPEDVJJIY-UHFFFAOYSA-N Quercetin Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=C(C(C=2O)=O)C=1OC=2C1=CC=C(O)C(O)=C1 REFJWTPEDVJJIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108700025690 abl Genes Proteins 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 150000008331 benzenesulfonamides Chemical class 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 229940045109 genistein Drugs 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000006882 induction of apoptosis Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 2
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 2
- 210000001700 mitochondrial membrane Anatomy 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000816 peptidomimetic Substances 0.000 description 2
- 229940083251 peripheral vasodilators purine derivative Drugs 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 2
- DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M sodium pyruvate Chemical compound [Na+].CC(=O)C([O-])=O DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- QNUKRWAIZMBVCU-WCIBSUBMSA-N su9516 Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2NC(=O)\C1=C/C1=CN=CN1 QNUKRWAIZMBVCU-WCIBSUBMSA-N 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- SCFMWQIQBVZOQR-UHFFFAOYSA-N (4-butoxy-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)-(2,6-difluoro-4-methylphenyl)methanone Chemical compound C1=NC=2NN=CC=2C(OCCCC)=C1C(=O)C1=C(F)C=C(C)C=C1F SCFMWQIQBVZOQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFAKESMKRPNZTM-UHFFFAOYSA-N 1,4-dimethoxy-10H-acridine-9-thione Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C(=S)C2=C1C(OC)=CC=C2OC KFAKESMKRPNZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMFYRKOUWBAGHV-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazolo[4,3-b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2C=NNC2=C1 AMFYRKOUWBAGHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQVIIUBWMBHLOZ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-hydroxyethyl-[6-[(4-methoxyphenyl)methylamino]-9-propan-2-ylpurin-2-yl]amino]ethanol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CNC1=NC(N(CCO)CCO)=NC2=C1N=CN2C(C)C NQVIIUBWMBHLOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- SIWVDIITQBPZGK-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-ethyl-1$l^{6},2,4-benzothiadiazine 1,1-dioxide Chemical compound C1=CC=C2N(CC)C(Cl)=NS(=O)(=O)C2=C1 SIWVDIITQBPZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCISZGZSERFAFZ-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-methyl-1$l^{6},2,4-benzothiadiazine 1,1-dioxide Chemical compound C1=CC=C2N(C)C(Cl)=NS(=O)(=O)C2=C1 RCISZGZSERFAFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000944683 Bandara Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- CCOPBVQTBWBCIK-DYEJEPNJSA-N C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](OC)[C@]4(C)O1 Chemical compound C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](OC)[C@]4(C)O1 CCOPBVQTBWBCIK-DYEJEPNJSA-N 0.000 description 1
- 101150012716 CDK1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100032857 Cyclin-dependent kinase 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710106279 Cyclin-dependent kinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 230000004544 DNA amplification Effects 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 108010066499 EGF-genistein Proteins 0.000 description 1
- 102400001368 Epidermal growth factor Human genes 0.000 description 1
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 1
- 101000740205 Homo sapiens Sal-like protein 1 Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195714 L-glutamate Natural products 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 208000003788 Neoplasm Micrometastasis Diseases 0.000 description 1
- PCKPVGOLPKLUHR-UHFFFAOYSA-N OH-Indolxyl Natural products C1=CC=C2C(O)=CNC2=C1 PCKPVGOLPKLUHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010034133 Pathogen resistance Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 108010014608 Proto-Oncogene Proteins c-kit Proteins 0.000 description 1
- 102000016971 Proto-Oncogene Proteins c-kit Human genes 0.000 description 1
- UJVJGYQUOOQTAW-UHFFFAOYSA-N Pyrimine Natural products OC(=O)C1CCC(C=2N=CC=CC=2)=N1 UJVJGYQUOOQTAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVOLCUVKHLEPEV-UHFFFAOYSA-N Quercetagetin Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=C(O)C(O)=C(O)C=C2O1 ZVOLCUVKHLEPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- HWTZYBCRDDUBJY-UHFFFAOYSA-N Rhynchosin Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=CC(O)=C(O)C=C2O1 HWTZYBCRDDUBJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100037204 Sal-like protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- FPVUCBMBMUHRDX-XMMPIXPASA-N [4-hydroxy-3-(3-methylbut-2-enyl)phenyl]methyl (2r)-4-hydroxy-3-(4-hydroxyphenyl)-2-methyl-5-oxofuran-2-carboxylate Chemical compound C1=C(O)C(CC=C(C)C)=CC(COC(=O)[C@@]2(C)C(=C(O)C(=O)O2)C=2C=CC(O)=CC=2)=C1 FPVUCBMBMUHRDX-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- OLUKILHGKRVDCT-UHFFFAOYSA-N alsterpaullone Chemical compound C1C(=O)NC2=CC=CC=C2C2=C1C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1N2 OLUKILHGKRVDCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000003817 anthracycline antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001142 anti-diarrhea Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- OPQGFIAVPSXOBO-UHFFFAOYSA-N bohemine Chemical compound N1=C(NCCCO)N=C2N(C(C)C)C=NC2=C1NCC1=CC=CC=C1 OPQGFIAVPSXOBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005487 catechin Nutrition 0.000 description 1
- 150000001765 catechin Chemical class 0.000 description 1
- ADRVNXBAWSRFAJ-UHFFFAOYSA-N catechin Natural products OC1Cc2cc(O)cc(O)c2OC1c3ccc(O)c(O)c3 ADRVNXBAWSRFAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000006552 constitutive activation Effects 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002074 deregulated effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 235000006539 genistein Nutrition 0.000 description 1
- TZBJGXHYKVUXJN-UHFFFAOYSA-N genistein Natural products C1=CC(O)=CC=C1C1=COC2=CC(O)=CC(O)=C2C1=O TZBJGXHYKVUXJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCOLJUOHXJRHDI-CMWLGVBASA-N genistein 7-O-beta-D-glucoside Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=C2C(=O)C(C=3C=CC(O)=CC=3)=COC2=C1 ZCOLJUOHXJRHDI-CMWLGVBASA-N 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N indolin-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)CC2=C1 JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 150000003854 isothiazoles Chemical class 0.000 description 1
- MWDZOUNAPSSOEL-UHFFFAOYSA-N kaempferol Natural products OC1=C(C(=O)c2cc(O)cc(O)c2O1)c3ccc(O)cc3 MWDZOUNAPSSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQUXFYAWXPMDOE-UHFFFAOYSA-N kenpaullone Chemical compound C1C(=O)NC2=CC=CC=C2C2=C1C1=CC(Br)=CC=C1N2 QQUXFYAWXPMDOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 231100000225 lethality Toxicity 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- BMGQWWVMWDBQGC-IIFHNQTCSA-N midostaurin Chemical compound CN([C@H]1[C@H]([C@]2(C)O[C@@H](N3C4=CC=CC=C4C4=C5C(=O)NCC5=C5C6=CC=CC=C6N2C5=C43)C1)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 BMGQWWVMWDBQGC-IIFHNQTCSA-N 0.000 description 1
- 229950010895 midostaurin Drugs 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- NLSILBUZGQYOAE-UHFFFAOYSA-N n-[(4-fluorophenyl)methyl]-5-hydroxy-5-oxo-5$l^{6}-thia-3,4-diazabicyclo[4.4.0]deca-1(10),2,4,6,8-pentaen-2-amine Chemical compound C12=CC=CC=C2S(O)(=O)=NN=C1NCC1=CC=C(F)C=C1 NLSILBUZGQYOAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000000399 optical microscopy Methods 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- VGMDAWVZNAXVDG-UHFFFAOYSA-N paullone Chemical class C12=CC=CC=C2NC(=O)CC2=C1NC1=CC=CC=C21 VGMDAWVZNAXVDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- ZKDXRFMOHZVXSG-HNNXBMFYSA-N purvalanol B Chemical compound C=12N=CN(C(C)C)C2=NC(N[C@@H](CO)C(C)C)=NC=1NC1=CC=C(C(O)=O)C(Cl)=C1 ZKDXRFMOHZVXSG-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 238000012797 qualification Methods 0.000 description 1
- 229960001285 quercetin Drugs 0.000 description 1
- 235000005875 quercetin Nutrition 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000000979 retarding effect Effects 0.000 description 1
- ZCBUQCWBWNUWSU-SFHVURJKSA-N ruboxistaurin Chemical compound O=C1NC(=O)C2=C1C(C1=CC=CC=C11)=CN1CCO[C@H](CN(C)C)CCN1C3=CC=CC=C3C2=C1 ZCBUQCWBWNUWSU-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 229940054269 sodium pyruvate Drugs 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000009044 synergistic interaction Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000004917 tyrosine kinase inhibitor derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000005199 ultracentrifugation Methods 0.000 description 1
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Uso de una combinación para uso simultáneo, separado o secuencial que comprende (a) un inhibidor quinasa dependiente de ciclina y (b) 4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-N-[4-metil-3-(4-piridin-3-il)pirimidin-2-ilamino)fenil]-benzamida que tiene la fórmula I (Ver fórmula) en el que los ingredientes activos (a) y (b) están presentes en cada caso en forma libre o en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente, por lo menos un portador farmacéuticamente aceptable, para la preparación de un medicamento en el tratamiento de leucemia Bcr/Abl-positiva que es resistente a un compuesto de fórmula I.
Description
Combinación de glivec(STI571) con un
inhibidor de quinasa dependiente de ciclina, especialmente
flavopiridol en el tratamiento de cáncer.
La invención se relaciona con una combinación
farmacéutica que comprende (a) un inhibidor de quinasa dependiente
de ciclina (CDK) y (b)
4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-N-[4-metil-3-(4-piridin-3-il)pirimidin-2-ilamino)fenil]-benzamida
(de aquí en adelante: "Compuesto I") y opcionalmente por lo
menos un portador farmacéuticamente aceptable para utilizar
simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de leucemia
positiva-Bcr/Abl que es resistente a un compuesto
de fórmula 1.
El oncogen Bcr/Abl codifica una proteína de
fusión que se encuentra en las células del 95% de los pacientes con
leucemia mielógena crónica (CML). La activación constitutiva de la
quinasa tirosina Bcr/Abl confiere una ventaja de supervivencia para
células hematopoyéticas, que contribuyen a la transformación
leucémica. Más específicamente, la expresión de la quinasa BCr/Abl
que da células relativamente insensibles a apoptosis inducida por
estímulos diversos, que incluyen privación del factor de crecimiento
y drogas citotóxicas. Recientemente, se dirige la atención de
manera considerable al Compuesto I, un inhibidor de quinasa tirosina
que inhibe el Bcr/Abl, c-Kit, y en un grado
inferior, otras quinasas. La SAL I (la sal de monomesitato del
Compuesto I) se ha mostrado por inhibir el crecimiento de e inducir
la apoptosis en células de leucemia positiva-Bcr/Abl
in vitro. De forma significativa, la administración oral de
la SAL I a pacientes con CML resulta en respuestas clínicas en la
gran mayoría de los pacientes. Sin embargo, la emergencia de la
resistencia de la SAL I en la respuesta inicial de los pacientes
CML a este agente ha incitado la búsqueda de aproximaciones para el
tratamiento de esta enfermedad.
La presente invención reporta que una terapia de
combinación de una leucemia Bcr/Abl^{+} resistente a la SAL I
caracterizada por la sobreexpresión de Bcr/Abl, que comprende una
cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor CDK,
particularmente flavopiridol (FP) y una cantidad terapéuticamente
efectiva de SAL I, puede producir un efecto terapéutico que es
mayor que la obtenible por una administración única de una cantidad
terapéuticamente efectiva de un único inhibidor CDK o la única SAL
I.
La presente invención se relaciona con una
combinación para uso simultáneo, separado o secuencial, tal como
una preparación combinada o una combinación fija farmacéutica, que
comprende (a) inhibidor de quinasa dependiente de ciclina y (b)
Compuesto I en el que los ingredientes activos (a) y (b) están
presentes en cada caso en forma libre o en la forma de una sal
farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente por lo menos un
portador farmacéuticamente aceptable.
La presente invención pertenece a una
combinación para uso simultáneo, separado o secuencial, tal como una
preparación combinada o una combinación fija farmacéutica, que
comprende cantidades efectivas sinérgicamente de (a) inhibidor de
quinasa dependiente de ciclina y (b) Compuesto I en el que los
ingredientes activos (a) y (b) están presentes en cada caso en
forma libre o en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable, y
opcionalmente por lo menos un portador farmacéuticamente
aceptable.
Todas las referencias WO (número) se significa
que se refieren a las publicaciones de la WIPO de las solicitudes
de patente PCT de las correspondientes referencias.
La sal de adición de ácido monometanosulfónico
del Compuesto I (de aquí en adelante "SAL I") y una forma de
cristal preferida de este se describen en la WO 99/03854 publicada
en Enero 28, 1999.
La mayoría de inhibidores CDK actúan en CDK 1,
2, 4, 6 o 7 o son capaces de inhibir varias de aquellas quinasas.
Ejemplos de inhibidores CDK de acuerdo con la invención son ácido
nucleico que codifica para los inhibidores de CDK, péptidos e
inhibidores peptidomiméticos, aptámeros de péptido, moléculas
pequeñas tal como flavonoides, derivados de purina, derivados de
pirimidina, butirolactona1, derivados de indigoid bisindol,
bencenosulfonamidas, derivados de tiazol, derivados de paulonas,
derivados de estaurosporina, compuestos de pirazolopiridina,
derivados de indol, compuestos de
amino-pirazol.
Los ácidos nucleicos que codifica para los
inhibidores CDK se describen aquí en la US 5.621.082 y WO 99/06540.
Los péptidos e inhibidores peptidomiméticos se describen en la EP 0
666 270 A2, Bandara et al., Nature Biotechnology 1997, 15,
896-901 y Chen et al., Proc. Natl. Acad. Sci.
USA, 1999, 96, 4325-29. Los aptámeros de péptido se
describen en Cohen et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1998,
95, 14272-77. Las moléculas pequeñas se reseñan en
Exp. Opin. Invest. Drugs 1998, 7, 865-87 y Curr.
Opin. in Drug Discov. & Devel.1999, 2,
274-85.
Los flavonoides de acuerdo con la invención son
catechinas, genisteína y conjugados de
genisteína-anticuerpo, por ejemplo
B43-genisteína y (factor de crecimiento epidérmico)
EGF-genisteína, quercetina, flavopiridol y
derivados de flavopiridol.
El flavopiridol (L86-8275, HMR
1275) es una flacona semisintética, derivada de la rohitucina
flavonoide y se describe en la US4900727, la EP241003 y Int. J.
Oncology 1996, 9, 1143-1168. El flavopiridol es
4H-1-benzopiran-4-ona
,
2-(2-clorofenil)-5,7-hidroxi-8-(3-hidroxi-1-metil-4-piperidinil)-,
clorhidrato, (-)-cis-. El flavopiridol actúa como
un inhibidor potente de quinasas dependientes de ciclina múltiples
(CDK), que incluyen CDK1, 2, 4/6, y 7. Los derivados de
flavopiridol tal como tio- y oxoflavopiridoles se describen en J.
Med. Chem. 2000, 43, 4126-4134, los análogos de
flavopiridol se describen en la patente US 5.733.920, WO 97/42949 y
WO 98/17662.
Los derivados de purina de acuerdo con la
invención se describen en Bioorg. Med. Chem. Lett. 1997, 7,
2697-2702; Proc. Amer. Assoc. Cáncer Res. 1998, 39,
1207; Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 793-98;
Science 1998, 281, 533- 38; Chemistry & Biology 1999, 6,
361-75. Las purinas 2, 6,
9-trisustituidas se describen aquí en la US
6.316.456 B1, J. Med. chem. 1997, 40: 408-12
especialmente olomoucina, bohemina se describe en Drug. Metab.
Dispos. 2001, 3, 326-34, CVT 313 se describe en J.
Biol. Chem. 1997, 272:29207-211, CVT 2584 y CVT 2454
se describen en MEDI, 2000, 136:26, purvalanol B,
R-roscovitina (CYC 202,
2-(R)-l-etil-2-hidroxietilamino)-6-bencilamino-9-isopropilpurina),
purinas 2,6-disustituidas, por ejemplo NU 2058, WO
99/02162, purinas 6,9-disustituidas se describen en
WO 99/43675 y WO 99/43676.
El término "derivado basado en pirimina"
incluye pero no se restringe a los compuestos como se describe en
J. Med. Chem. 2000, 43, 2797-2804, por ejemplo NU
6027 y NU 6034 y en 91st Annual Meeting of the American Association
for Cancer Research. 2000, 41:314 (PD 0183812) así como también en
la WO 98/33798, Proc. Amer. Assoc. Cancer Res. 1998, 39, Abst. 3796
y Proc. Amer. Assoc. Cáncer Res. 1998, 39, Abst. 3794.
El término "derivados de paullona"
significa los compuestos como se describe en Int. J. Chem. 1999, 42,
2909-2919 y Cancer Research 1999,
59:2566-2569, por ejemplo alsterpaulona (NSC 705701,
9-nitropaulona) y kenpaulona (NSC 664704,
9-bromopaulona).
El término "bencenosulfonamidas" incluye
pero no se restringe a los compuestos como se describe en Owa et
al., J. Med. Chem., 1999, 42, 3789-99,
especialmente, E 7070 (ER-35744).
Los derivados de tiazol son amino- e isotiazoles
como se describe en la US 6.040.321, US 6.262.096, WO 99/24416, WO
99/21845 y WO 99/62890, especialmente AG 12286 y AG 12275 (MEDI
1999, 214).
Un derivado de estaurosporina es en particular
estaurosporina, LY 333531, MLR52, UCN-01
(7-hidroxi-estaurosporina),
UCN-02, midostaurina (EP0296110), NA 382,
2-metil K252a, K-252a (J. Cell.biol
1991, 115:1275 ), KT-5720,
Ro-31-8425,
Ro-31-7549 y
Ro-31-8220.
Los derivados de indigoid bisindol se describen
en la WO 99/62503 y la WO 00/61555.
Los inhibidores de pirazolopiridina se describen
en MEDI 2000, 38 especialmente BMS 265246.
Los derivados de indol de acuerdo con la
invención son SU9516
((Z)-3-(1H-Imidazol-5-ilmetileno)-5-metoxi-2,3-dihidro-1H-indol-2-ona),
los inhibidores de oxindol se describen en 90th y 91 st Annual
Meeting Amer. Assoc. Cancer Res. 1999, 724; 2000, 41:31, en Luzzio
et al., 1999 Abst. 4102, in Inpharma. 2000, 1237:
7-8 in Expert Opinion on Investigational Drugs
8:903-9 y en la WO 99/15500, especialmente. GW 2059,
GW 8510, GW 5181 y GW 9499.
Los compuestos de amino-pirazol
se describen en la US09/835566.
Los NSC 373853, NSC 373854, NSC 625987 y NSC
645787 se reportan en el Annual Meeting of the Amer. Soc. Clinic.
Oncology, 1997, 212.
De forma sorprendente, el FP interactúa con el
Compuesto I, por ejemplo la SAL I en una forma altamente sinérgica
al activar la lesión mitocondrial y apoptosis en tales células, que
incluyen aquellas resistentes al Compuesto I y exhiben
amplificación Bcr/Abl. De forma inesperada, se ha encontrado que el
efecto anti-proliferativo en tumores de una
combinación que comprende el FP y Compuesto I es mayor que el efecto
máximo que se puede lograr con cualquier tipo de ingrediente
solo.
Los resultados presentes indican que el
flavopiridol inhibidor de CDK de forma marcada incrementa el daño
mitocondrial mediado por la SAL I y la apoptosis en células
leucémicas Bcr/Abl^{+}, incluyen células K562 resistentes a
SAL-1, especialmente células K562R que expresan
niveles incrementados de la proteína Bcr/Abl.
La invención pertenece a una combinación en
donde el inhibidor de quinasa dependiente de ciclina se selecciona
del grupo que consiste de FP, CYC 202 y E 7070.
El término "una preparación combinada",
como se utiliza aquí define especialmente a "kit de partes" en
el sentido que los compañeros de combinación (a) y (b) como se
definió anteriormente se pueden dosificar independientemente uno
del otro o mediante el uso de combinaciones fijas diferentes con
cantidades distinguidas de los compañeros de combinación (a) y (b),
es decir, en forma simultánea o en puntos de tiempo diferentes. Las
partes del kit de partes pueden luego, por ejemplo ser
administradas en forma simultánea o en forma de tapas
cronológicamente, que es en puntos de tiempo diferentes y con
intervalos de tiempo iguales o diferentes para cualquier parte del
kit de partes. Muy preferiblemente, los intervalos de tiempo se
seleccionan tal que el efecto en la enfermedad tratada en el uso
combinado de los compañeros es más grande que el efecto que se
podría obtener por el uso de sólo uno cualquiera de los compañeros
de combinación (a) y (b). La proporción de las cantidades totales
del compañero de combinación (a) al compañero de combinación (b) a
ser administrado en la preparación combinada se puede variar, por
ejemplo para hacer frente a las necesidades de una
sub-población de pacientes a ser tratados o las
necesidades del paciente único cuyas necesidades diferentes pueden
ser debidas a edad, sexo, peso corporal, etc. de los pacientes.
Preferiblemente, hay por lo menos un efecto benéfico, por ejemplo,
una mejora mutua del efecto de los compañeros de combinación (a) y
(b), en particular un sinergismo, por ejemplo más que el efecto
aditivo, efectos ventajosos adicionales, menos efectos colaterales,
un efecto terapéutico combinado en una dosificación no efectiva de
uno o ambos de los compañeros de combinación (a) y (b), y muy
preferiblemente un sinergismo fuerte de los compañeros de
combinación (a) y (b).
El término "tratamiento" comprende la
administración de los compañeros de combinación a un animal de
sangre caliente en necesidad de tal tratamiento con el objetivo de
curar el tumor o para tener un efecto en la regresión del tumor o
en el retardo del progreso de una enfermedad.
El término "retardo del progreso" como se
utiliza aquí significa que el crecimiento del tumor o generalmente,
el progreso de la enfermedad es por lo menos retrasado u
obstaculizado por el tratamiento y tales pacientes exhiben índices
de supervivencia mayores que los pacientes que no se tratan o se
tratan con la monoterapia.
El término "leucemia resistente a
SAL-I" como se utiliza aquí define especialmente
una leucemia en la que la SAL I muestra una reducción de su
eficacia terapéutica, esto incluye pero no se restringe a leucemia
que exhibe resistencia al tratamiento con SAL I mediante
amplificación de gen Bcr/Abl, incrementando la expresión de la
proteína Bcr/Abl y la mutación del dominio de quinasa Abl.
El compañero de combinación (b) Compuesto I es
4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-N-[4-metil-3-(4-piridin-3-il)pirimidin-2-ilamino)fenil]-benzamida
que tiene la fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
Este se puede preparar como se describe en la WO
99/03854.
La estructura de los agentes activos citados se
puede tomar de la edición actual del compendio estándar "El
Índice Merck" o de las bases de datos, por ejemplo Patentes
Internacionales (por ejemplo IMS World Publications). El contenido
correspondiente de este es por lo tanto incorporado como referencia.
Cualquier persona experta en la técnica es completamente capaz, con
base en estas referencias, de fabricar y probar las propiedades e
indicaciones farmacéuticas en modelos de prueba están, tanto in
vitro como in vivo.
Se entenderá que las referencias a los
compañeros de combinación (a) y (b) significan que también incluyen
sus sales farmacéuticamente aceptables respectivas. Si el compañero
de combinación tiene por lo menos un grupo básico, este puede
formar sales de adición ácida. El compañero de combinación que tiene
un grupo ácido (por ejemplo COOH) también puede formar sales con
bases. El compañero de combinación (a) o (b) o una sal
farmacéuticamente aceptable de este también se puede utilizar en la
forma de un hidrato o incluir otros disolventes utilizados para la
cristalización. La
4-(4-metilpiperazin-9-ilmetil)-N-[4-metil-3-(4-piridin-3-il)pirimidin-2-ilamino)fenil]-benzamida,
es decir compañero de combinación (a), se utiliza preferiblemente
en la presente invención en la forma de su sal de monomesilato.
Una combinación que comprende (a) un inhibidor
CDK y (b) Compuesto I en el que los ingredientes activos están
presentes en cada caso en forma libre o en la forma de una sal
farmacéuticamente aceptable y opcionalmente por lo menos un
portador farmacéuticamente aceptable, se referirá de aquí en
adelante como una Combinación de la invención.
Las Combinaciones de la invención inhiben el
crecimiento de tumores sólidos, pero también de tumores líquidos.
Adicionalmente, las Combinaciones de la invención exhiben efectos
benéficos en el tratamiento de enfermedades asociadas con
angiogénesis desregularizada. En una modalidad preferida de la
invención, la enfermedad proliferativa a ser tratada con una
Combinación de la invención es leucemia, especialmente leucemia
Bcr/Abl ^{+} y preferiblemente leucemia resistente a
SAL-I.
Lo más sorprendente es el hallazgo experimental
in vivo que la administración de una Combinación de la
invención comparada con una monotorepia que aplica uno solo de los
ingredientes activos farmacéuticamente utilizados en la Combinación
de la invención resulta no sólo en un efecto benéfico, especialmente
sinérgico, por ejemplo efecto anti-proliferativo,
por ejemplo con respecto al retardo del progreso de una enfermedad
proliferativa o con respecto a un cambio en el volumen del tumor,
pero también en efectos benéficos sorprendentes adicionales, por
ejemplo menos efectos colaterales y una disminución de la mortalidad
y morbilidad. Las Combinaciones de la invención son adecuadas en
particular en el tratamiento de enfermedades proliferativas
refractarias con quimioterapéuticos conocidos como agentes
anti-cáncer así como también enfermedades
proliferativas refractarias a tratamiento con SAL I. Las
Combinaciones de la invención son también adecuadas para prevenir la
diseminación metastásica de los tumores y el crecimiento o
desarrollo de micrometástasis.
Un beneficio adicional es que se pueden utilizar
dosis más bajas de los ingredientes activos de la Combinación de la
invención, por ejemplo, que las dosificaciones necesarias no sólo
son a menudo más pequeñas sino que también se aplican con menos
frecuencia, o se pueden utilizar con el fin de disminuir la
incidencia de los efectos colaterales similares, por ejemplo,
diarrea o nausea observada con uno solo de los compañeros de
combinación. Esto es de acuerdo con los deseos y requerimientos de
los pacientes a ser tratados.
Esto se puede mostrar al establecer modelos de
prueba tales como una Combinación de la invención resulta en los
efectos benéficos descritos aquí anteriormente. La persona experta
en la pertinente técnica es completamente capaz de seleccionar un
modelo de prueba importante para probar tales efectos benéficos. La
actividad farmacológica de una Combinación de la invención puede,
por ejemplo, ser demostrada en un estudio clínico en un
procedimiento de prueba como se describe de aquí en adelante.
Los estudios clínicos adecuados son en
particular estudios aleatorizados, de doble ciego, de control de
placebo, paralelos en pacientes cancerosos en fase terminal. Tales
estudios son, en particular, adecuados para comparar los efectos de
una monoterapia utilizando los ingredientes activos y una terapia
utilizando una Combinación de la invención, y para proporcionar en
particular la sinergia de los ingredientes activos de las
Combinaciones de la invención. Los criterios de valoración en tales
estudios pueden ser los efectos en las calificaciones de dolor, uso
analgésico, estado de desempeño, calificaciones de calidad de Vida o
tiempo o progreso de la enfermedad. La evaluación de los tumores en
periodos de tiempo regulares, por ejemplo cada 4, 6 o 8 semanas, es
un acercamiento adecuado para determinar el efecto de la Combinación
de la invención. En un diseño de estudio adecuado, los pacientes
son, por ejemplo, receptores por ciclo de tratamiento de 2 semanas,
diariamente SAL I en una dosis que varía de 50 a 800 mg de la
sustancia activa y FP en una dosis que varía de 5 a 75 mg/m^{2}
/día durante 3 días. La duración mínima de tal un estudio debe ser
aproximadamente, por ejemplo 4 semanas.
Es un objeto de esta invención proporcionar una
composición farmacéutica que comprende una cantidad, que es
efectiva terapéuticamente articulada contra una enfermedad
proliferativa que comprende la Combinación de la invención. En esta
composición, los compañeros de combinación (a) y (b) se pueden
administrar juntos, uno después del otro o separadamente en una
forma de unidad de dosificación combinada o en dos formas de unidad
de dosificación separadas. La forma de unidad de dosificación
también puede ser una combinación fija.
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con
la invención se pueden preparar en una forma conocida per se
y aquellos son adecuados para administración enteral, tal como oral
o rectal, y parenteral a mamíferos (animales de sangre caliente),
que incluyen hombres, que comprende una cantidad terapéuticamente
efectiva de por lo menos un compañero de combinación activo
farmacológicamente solo o en combinación con uno o más portadores
farmacéuticamente aceptables, especialmente adecuados para
aplicación enteral o parenteral. En una modalidad de la invención,
uno o más de los ingredientes activos se administran
intravenosamente.
La composición farmacéutica novedosa contiene,
por ejemplo, de aproximadamente 10% a aproximadamente 100%,
preferiblemente de aproximadamente 20% a aproximadamente 60%, de los
ingredientes activos. Las preparaciones farmacéuticas para la
terapia de combinación para administración enteral o parenteral son,
por ejemplo, aquellas en formas de unidad de dosificación, tales
como comprimidos recubiertos con azúcar, comprimidos, cápsulas o
supositorios, y adicionalmente ampollas. Si no se indica otra cosa,
estos se preparan en una forma conocida per se, por ejemplo
por medio de procesos de mezclado convencional, granulación,
recubrimiento con azúcar disolución o liofilización. Se apreciará
que la unidad de contenido de un compañero de combinación contenido
en una dosis individual de cada forma de dosificación no necesitada
en constituir en sí misma una cantidad efectiva ya que la cantidad
efectiva necesaria se puede lograr mediante administración de una
pluralidad de unidades de dosis.
En particular, una cantidad terapéuticamente
efectiva de cada uno de los compañeros de combinación de la
Combinación de la invención se puede administrar en forma
simultánea o secuencialmente y en cualquier orden, y los componentes
se pueden administrar separadamente o como una combinación fija.
Por ejemplo, el método de retardo del progreso o tratamiento de una
enfermedad proliferativa de acuerdo con la invención pueden
comprender (i) administración del primer compañero de combinación
en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable y (ii)
administración del segundo compañero de combinación en forma libre
o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, en forma simultánea
o secuencialmente en cualquier orden, en cantidades efectivas
terapéuticamente articuladas, preferiblemente en cantidades
efectivas sinérgicas, por ejemplo en dosificaciones diarias que
corresponden a las cantidades descritas aquí. Los compañeros de
combinación individuales de la Combinación de la invención se pueden
administrar separadamente en diferentes momentos durante el curso
de la terapia o concurrentemente en formas de combinación únicas o
divididas. Adicionalmente, el término administrar también abarca el
uso de una prodroga de un compañero de combinación que convierte
in vivo al compañero de combinación como tal. Por lo tanto la
invención actual se entiende como la que abarca todos de tales
regímenes de tratamiento alterno o simultáneo y el término
"administrar" se interpreta de acuerdo con lo anterior.
La dosificación efectiva de cada uno de los
compañeros de combinación empleados en la Combinación de la
invención pueden variar dependiendo del compuesto particular o
composición farmacéutica empleada, el modo de administración, la
afección a ser tratada, la severidad de la afección a ser tratada.
Así, el régimen de dosificación de la Combinación de la invención
se selecciona de acuerdo con una variedad de factores que incluyen
la ruta de administración, la función hepática y renal del
paciente. Un médico, o veterinario medianamente experto puede
fácilmente determinar y prescribir la cantidad efectiva de los
ingredientes activos únicos requeridos para prevenir, rebatir, o
detener el progreso de la afección. La precisión óptima en lograr la
concentración de los ingredientes activos dentro del rango que
produce eficacia sin toxicidad requiere un régimen basado en la
disponibilidad de los cinéticos de los ingredientes activos para
sitios objetivos. Esto involucra una consideración de la
distribución, equilibrio y eliminación de los ingredientes
activos.
El flavopiridol se pueden administrar en un
rango de dosis de 10 a 100 mg/m^{2} /día, preferiblemente en un
rango de dosis de 10 a 50 mg/m^{2}/día, por ejemplo descrito en
Clin. Cáncer Res. 2001, 7, 1590-9, por ejemplo 72
horas de infusión continúa cada 14 días en una dosis de 50
mg/m^{2}/día en una concentración de 0.1 a 0.2 mg/ml.
Alternativamente, el FP se pueden administrar en una dosis preferida
de 78 mg/m^{2}/día durante 3 días cada 2 semanas con profilaxis
anti-diarreica.
119.5 mg de la SAL I que corresponde a 100 mg
del Compuesto I (base libre) como sustancia activa. Dependiendo de
la especie, edad, condición individual, modo de administración, y el
cuadro clínico en cuestión, la dosis efectiva de la SAL I, por
ejemplo dosis diarias que corresponden a aproximadamente 50 a 1000
mg, por ejemplo 50 a 800 mg de la sustancia activa, preferiblemente
50 a 600 mg, por ejemplo 50 a 400 mg, se administran a animales de
sangre caliente de aproximadamente 70 kg de peso corporal. Para
pacientes adultos con leucemia, se puede recomendar una dosis de
partida de 400 mg diariamente. Para pacientes con una respuesta
inadecuada después de una evaluación de la respuesta a la terapia
con 400 mg diariamente, la escala de dosis se puede considerar
segura y los pacientes se pueden tratar mientras ellos se beneficien
del tratamiento y en la ausencia de toxicidades limitantes.
Por ejemplo, el FP y la SAL I son efectivos
sinérgicamente en una proporción molar (FP:SAL I) en el rango de
1:1 a 1:20, preferiblemente 1:10, por ejemplo 1:1.33.
La invención también se relaciona con un método
para administrar a un sujeto humano que sufre una enfermedad de
tumor, especialmente leucemia, el Compuesto I o una sal
farmacéuticamente aceptable de este, que comprende administrar
diariamente una cantidad farmacéuticamente efectiva del Compuesto I
o una sal farmacéuticamente aceptable de este al sujeto humano
durante un periodo que excede 3 meses. La invención se relaciona
especialmente con tal método en donde se administra, una dosis
diaria de 50 a 800 mg de la sustancia activa, especialmente 50 a
600 mg, por ejemplo 50 a 400 mg.
Cuando los compañeros de combinación se emplean
en la Combinación de la invención se aplican en la forma como se
marca en las drogas únicas, su dosificación y modo de administración
puede tomar lugar de acuerdo con la información proporcionada en el
prospecto de la droga marcada respectiva con el fin de resultar en
el efecto benéfico descrito aquí, si no se menciona aquí de otra
manera.
La Combinación de la invención puede ser una
preparación combinada o una composición farmacéutica.
Adicionalmente, la presente invención pertenece
al uso de una Combinación de la invención para el tratamiento de
una enfermedad proliferativa y para la preparación de un medicamento
para el tratamiento de una enfermedad proliferativa.
Adicionalmente, la presente invención pertenece
al uso de FP en combinación con la SAL I para la preparación de un
medicamento para el tratamiento de una enfermedad proliferativa.
Células: las células de leucemia humana K562 se
compran de ATCC, Rockville, MD y se cultivan en medio RPMI 1640
complementado con piruvato de sodio, vitaminas esenciales MEM,
L-glutamato, penicilina, estreptomicina, y 10% de
suero de becerro fetal inactivado por calor (Hyclone, Logan, UT).
Las células K562 resistentes a droga (K562R) se derivan de la línea
parenteral al sub-cultivar en concentraciones
progresivamente altas de doxorubicina como se describió previamente
en Yanovich et al. La variante resistente a doxorubicina de
la línea celular de leucemia humana K562 (K562R) demuestra la
resistencia cruzada a otros antibióticos de antraciclina y
alcaloides Vinca. Las células K562R tienen un fenotipo similar a
aquel de las otras líneas celulares resistentes a
multi-drogas (Yanovich et al., 1989, Cancer
Res. 49, 4499-4503). Ellas se cultivan en medio
libre de droga antes de todos los procedimientos
experimentales.
\newpage
La preparación de fracciones
S-100: Las células se siembran después del
tratamiento con droga y la fracción S-100
citosólica se aísla por ultracentrifugación como se describe en Yu
et al., Mol. Pharmacol. 2001, 60,
143-53.
Evaluación de la apoptosis: las siguientes
exposiciones a droga, preparaciones de citocentrífuga se tiñen con
Wright-Giemsa y se observan mediante microscopia
óptica para evaluar el grado de apoptosis como se describe en Wang
Z. et al., 1999 Cáncer Res. 59, 1259-67.
Determinación de la potencia de membrana
mitocondrial (\Delta\Psi_{m}): la potencia de membrana
mitocondrial se monitorea al medir la retoma de
3,3-yoduro de dihexiloxacarbocianina (DiOC_{6})
utilizando un citómetro de flujo FACScan y software CellQuest
(Becton Dickinson, Immunocytometry Systems, San Jose, CA) como se
describió previamente en Wang Z. et al., 1999 Cancer Res.
59, 1259-67.
(A) Las células K562 se exponen durante 48 h a
150 nM FP y la concentración señalada de la SAL I, después que se
determina el porcentaje de las células apoptóticas mediante
evaluación morfológica de láminas teñidas con Wright Giemsa- como
se describió anteriormente. Los valores representan el medio para
tres experimentos separados desarrollados en SD (desviación
estándar) por triplicado.
La exposición de las células K562 durante 48 h a
concentraciones de SAL I < 300 nM inducen débilmente a
apoptosis, mientras que las concentraciones de
300-500 nM inducen mortalidad en
20-50% de las células. Sin embargo, la
co-administración de 150 nM de FP, que es
esencialmente no tóxico en sí mismo es decir, induce < 5% de
muerte celular), incrementa dramáticamente la apoptosis en células
expuestas a las concentraciones de SAL I de 150 nM. La
co-administración de FP en concentraciones de 100 nM
potencian de forma marcada los efectos letales de 200 nM de SAL I,
y estos efectos son particularmente pronunciados en el caso de 300
nM de FP.
(B) Las células K562 se exponen a 150 nM de FP +
200 nM de SAL I durante 24 o 48 h, después que se determina el
porcentaje de células apoptóticas como se describió previamente. Los
valores representan el medio para tres experimentos separados
desarrollados en \pm DE (desviación estándar) por triplicado.
Los efectos letales de 200 nM de SAL I + 150 nM
de FP, que se refleja por la aparición de células apoptóticas es
moderado después de 24 h, pero muy extenso después de 48 h,
indicando un modo de acción retardado para esta combinación de
droga.
Las células K562 se exponen a varias
concentraciones de FP y SAL I en una proporción fija (1:1.33)
durante 48 h, después que el porcentaje de células apoptóticas o
células de exhiben una declinación en \Delta\Psi_{m} se
monitorea como se describió anteriormente. El Índice de Combinación
(Cl) se determina en relación con la fracción de las células
afectadas utilizando un análisis de Efecto de Dosis Medio. Los
resultados son representativos de tres experimentos separados.
El análisis de efecto de Dosis de Medio se
emplea para caracterizar interacciones entre la SAL I y el FP con
respecto a la inducción de apoptosis y pérdida de
\Delta\Psi_{m} a 48 h. Los valores del Índice de Combinación
(Cl) menores de 1.0 se obtienen constantemente, particularmente en
el caso de pérdida de \Delta\Psi_{m,} se denota una
interacción altamente sinérgica entre la SAL I y el
flavopiridol.
Las células K562R se exponen a 1.5 \muM de
SAL I \pm 200 nM de FP durante 48 h, después que se determina el
porcentaje de células apoptóticas como se describió anteriormente.
Los valores representan el medio para tres experimentos separados
desarrollados en \pm S.D por triplicado.
Se emplea la línea celular K562 resistente a
multi-droga (K562R), que exhibe aproximadamente un
incremento de 300% en la expresión de proteína Bcr/Abl relativa a
la línea parental. Las células K562R exhiben una disminución
marcada en la susceptibilidad de la SAL I, con un I.C._{50} 10
veces más que de las células parenterales, por ejemplo, -3.0 \muM
versus 0.4 \muM en células K562S parenterales. En las células
K562R, una exposición de 48h a 150 nM de FP es no tóxico, mientras
que 1.5 \muM de SAL I induce apoptosis en solo \sim10% de
células. En contraste, la exposición de células K562S parentales a
1.5 \muM de SAL I durante 48 h resulta en > 95% de apoptosis.
De forma significativa, el tratamiento combinado de células K562R
con SAL I y FP incrementa el grado de apoptosis aproximadamente 5-
veces comparado solo con SAL I (es decir, a \sim50%). Estos
hallazgos indican que la co-administración de una
concentración sub-tóxica de FP potencia
sustancialmente la letalidad relacionada con la SAL I en células
resistentes que exhiben niveles incrementados de la proteína
Bcr/Abl.
Las cápsulas que contienen 119.5 mg del
compuesto llamado en el título (= SAL I) corresponde a 100 mg del
Compuesto I (base libre) como sustancia activa se prepara en la
siguiente composición:
Las cápsulas se preparan al mezclar los
componentes y llenar cápsulas de gelatina dura con la mezcla, tamaño
1.
Las cápsulas que contienen 119.5 mg del
compuesto llamado en el título (= SAL I) corresponde a 100 mg del
Compuesto I (base libre) como sustancia activa se prepara en la
siguiente composición:
Las cápsulas se preparan al mezclar los
componentes y llenar cápsulas de gelatina dura con la mezcla, tamaño
1.
Claims (7)
1. Uso de una combinación para uso simultáneo,
separado o secuencial que comprende (a) un inhibidor quinasa
dependiente de ciclina y (b)
4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-N-[4-metil-3-(4-piridin-3-il)pirimidin-2-ilamino)fenil]-benzamida
que tiene la fórmula I
en el que los ingredientes activos
(a) y (b) están presentes en cada caso en forma libre o en la forma
de una sal farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente, por lo
menos un portador farmacéuticamente aceptable, para la preparación
de un medicamento en el tratamiento de leucemia
Bcr/Abl-positiva que es resistente a un compuesto
de fórmula
I.
2. Uso de una combinación de acuerdo con la
reivindicación 1 en donde la leucemia
Bcr/Abl-positiva resistente a compuesto de fórmula
I sobreexpresa Bcr/Abl.
3. Uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 ó 2 en donde el inhibidor de quinasa dependiente
de ciclina se selecciona del grupo que consiste en derivados basados
en purina, derivados basados en pirimidina, bencenosulfonamidas
flavonoides, derivados de tiazol, derivados de paulonas, derivados
de estaurosporina, derivados de indigoid bisindol, butirolactona 1,
compuestos de pirazolopiridina, derivados de indol, y compuestos de
amino-pirazol.
4. Uso de acuerdo con la reivindicación 3 en
donde el inhibidor de quinasa dependiente de ciclina es flavopiridol
o E 7070 o CYC 202.
5. Uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4 en donde el inhibidor de quinasa dependiente
de ciclina es flavopiridol.
6. Uso de acuerdo con la reivindicación 5 en
donde el flavopiridol y
4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-N-[4-metil-3-(4-piridin-3-il)pirimidin-2-ilamino)fenil]-benzamida
están presentes en una proporción molar efectiva sinérgicamente
(FP/Compuesto I) en el rango de 1:1 a 1:10.
7. Uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en donde los ingredientes activos (a)
y (b) están presentes en una cantidad efectiva sinérgicamente.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US37133002P | 2002-04-10 | 2002-04-10 | |
| US371330P | 2002-04-10 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2303585T3 true ES2303585T3 (es) | 2008-08-16 |
Family
ID=28792053
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES03712531T Expired - Lifetime ES2303585T3 (es) | 2002-04-10 | 2003-04-04 | Combinacion de glivec(sti571) con un inhibidor de quinasa dependiente de ciclina, especialmente flavopiridol en el tratamiento de cancer. |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7888341B2 (es) |
| EP (1) | EP1496908B1 (es) |
| JP (1) | JP4429732B2 (es) |
| AT (1) | ATE386528T1 (es) |
| AU (1) | AU2003216621A1 (es) |
| DE (1) | DE60319211T2 (es) |
| ES (1) | ES2303585T3 (es) |
| WO (1) | WO2003084543A1 (es) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0209265D0 (en) * | 2002-04-23 | 2002-06-05 | Novartis Ag | Organic compounds |
| CA2538523A1 (en) * | 2003-09-19 | 2005-03-31 | Novartis Ag | Treatment of gastrointestinal stromal tumors with imatinib and midostaurin |
| US20110293746A1 (en) * | 2004-07-09 | 2011-12-01 | Agency For Science, Technology And Research | Modulation of Gsk-3Beta and Method of Treating Proliferative Disorders |
| BRPI0618522A2 (pt) * | 2005-11-10 | 2011-09-06 | Bayer Healthcare Ag | diaril uréia para o tratamento de hipertensão pulmonar |
| US8563595B2 (en) * | 2008-11-14 | 2013-10-22 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Treatment of cancer with complex organic-inorganic pigment compositions |
| US20240165113A1 (en) * | 2021-04-09 | 2024-05-23 | Dna Seq 2, Inc. | Methods of treatment for leukemia |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2003511396A (ja) | 1999-10-08 | 2003-03-25 | オントジエン・コーポレイシヨン | 化学療法を増強する方法 |
| US20020147197A1 (en) * | 1999-10-08 | 2002-10-10 | Newman Michael J. | Methods and compositions for enhancing pharmaceutical treatments |
-
2003
- 2003-04-04 US US10/510,531 patent/US7888341B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-04-04 JP JP2003581783A patent/JP4429732B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-04-04 AU AU2003216621A patent/AU2003216621A1/en not_active Abandoned
- 2003-04-04 DE DE60319211T patent/DE60319211T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-04 WO PCT/IB2003/001418 patent/WO2003084543A1/en not_active Ceased
- 2003-04-04 ES ES03712531T patent/ES2303585T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-04 EP EP03712531A patent/EP1496908B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-04 AT AT03712531T patent/ATE386528T1/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1496908A1 (en) | 2005-01-19 |
| EP1496908B1 (en) | 2008-02-20 |
| DE60319211D1 (de) | 2008-04-03 |
| AU2003216621A8 (en) | 2003-10-20 |
| DE60319211T2 (de) | 2009-02-12 |
| JP2005526821A (ja) | 2005-09-08 |
| ATE386528T1 (de) | 2008-03-15 |
| US7888341B2 (en) | 2011-02-15 |
| WO2003084543A1 (en) | 2003-10-16 |
| AU2003216621A1 (en) | 2003-10-20 |
| JP4429732B2 (ja) | 2010-03-10 |
| US20050176725A1 (en) | 2005-08-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN108883108B (zh) | 马赛替尼用于治疗肌萎缩侧索硬化症患者亚群的用途 | |
| CA2450777C (en) | Use of c-src inhibitors alone or in combination with sti571 for the treatment of leukaemia | |
| AU2014372166B2 (en) | Pharmaceutical combinations | |
| RU2726367C2 (ru) | Фармацевтические комбинации для лечения злокачественной опухоли | |
| CN104023715B (zh) | 激酶抑制剂的副作用降低剂 | |
| PT2637664T (pt) | Composições e métodos de tratamento de hipertensão pulmonar | |
| TW201032806A (en) | Hsp90 inhibitor combinations | |
| KR101292508B1 (ko) | 백혈병의 치료를 위한, 피리미딜아미노벤즈아미드 화합물과 조합된 ｃ-ｓｒｃ 억제제의 용도 | |
| US8492383B2 (en) | Combination of a nitrogen mustard analogue and imatinib for treatment of chronic lymphocytic leukemia | |
| ES2303585T3 (es) | Combinacion de glivec(sti571) con un inhibidor de quinasa dependiente de ciclina, especialmente flavopiridol en el tratamiento de cancer. | |
| EP1667719B1 (en) | Treatment of gastrointestinal stromal tumors with imatinib and midostaurin | |
| HK1261581B (zh) | 马赛替尼用於治疗肌萎缩侧索硬化症患者亚群的用途 | |
| HK1146804A (en) | Use of c-src inhibitors alone or in combination with sti571 for the treatment of leukaemia |