ES2303585T3 - Combinacion de glivec(sti571) con un inhibidor de quinasa dependiente de ciclina, especialmente flavopiridol en el tratamiento de cancer. - Google Patents
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Abstract
Uso de una combinación para uso simultáneo, separado o secuencial que comprende (a) un inhibidor quinasa dependiente de ciclina y (b) 4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-N-[4-metil-3-(4-piridin-3-il)pirimidin-2-ilamino)fenil]-benzamida que tiene la fórmula I (Ver fórmula) en el que los ingredientes activos (a) y (b) están presentes en cada caso en forma libre o en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente, por lo menos un portador farmacéuticamente aceptable, para la preparación de un medicamento en el tratamiento de leucemia Bcr/Abl-positiva que es resistente a un compuesto de fórmula I.
Description
Combinación de glivec(STI571) con un
inhibidor de quinasa dependiente de ciclina, especialmente
flavopiridol en el tratamiento de cáncer.
La invención se relaciona con una combinación
farmacéutica que comprende (a) un inhibidor de quinasa dependiente
de ciclina (CDK) y (b)
4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-N-[4-metil-3-(4-piridin-3-il)pirimidin-2-ilamino)fenil]-benzamida
(de aquí en adelante: "Compuesto I") y opcionalmente por lo
menos un portador farmacéuticamente aceptable para utilizar
simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de leucemia
positiva-Bcr/Abl que es resistente a un compuesto
de fórmula 1.
El oncogen Bcr/Abl codifica una proteína de
fusión que se encuentra en las células del 95% de los pacientes con
leucemia mielógena crónica (CML). La activación constitutiva de la
quinasa tirosina Bcr/Abl confiere una ventaja de supervivencia para
células hematopoyéticas, que contribuyen a la transformación
leucémica. Más específicamente, la expresión de la quinasa BCr/Abl
que da células relativamente insensibles a apoptosis inducida por
estímulos diversos, que incluyen privación del factor de crecimiento
y drogas citotóxicas. Recientemente, se dirige la atención de
manera considerable al Compuesto I, un inhibidor de quinasa tirosina
que inhibe el Bcr/Abl, c-Kit, y en un grado
inferior, otras quinasas. La SAL I (la sal de monomesitato del
Compuesto I) se ha mostrado por inhibir el crecimiento de e inducir
la apoptosis en células de leucemia positiva-Bcr/Abl
in vitro. De forma significativa, la administración oral de
la SAL I a pacientes con CML resulta en respuestas clínicas en la
gran mayoría de los pacientes. Sin embargo, la emergencia de la
resistencia de la SAL I en la respuesta inicial de los pacientes
CML a este agente ha incitado la búsqueda de aproximaciones para el
tratamiento de esta enfermedad.
La presente invención reporta que una terapia de
combinación de una leucemia Bcr/Abl^{+} resistente a la SAL I
caracterizada por la sobreexpresión de Bcr/Abl, que comprende una
cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor CDK,
particularmente flavopiridol (FP) y una cantidad terapéuticamente
efectiva de SAL I, puede producir un efecto terapéutico que es
mayor que la obtenible por una administración única de una cantidad
terapéuticamente efectiva de un único inhibidor CDK o la única SAL
I.
La presente invención se relaciona con una
combinación para uso simultáneo, separado o secuencial, tal como
una preparación combinada o una combinación fija farmacéutica, que
comprende (a) inhibidor de quinasa dependiente de ciclina y (b)
Compuesto I en el que los ingredientes activos (a) y (b) están
presentes en cada caso en forma libre o en la forma de una sal
farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente por lo menos un
portador farmacéuticamente aceptable.
La presente invención pertenece a una
combinación para uso simultáneo, separado o secuencial, tal como una
preparación combinada o una combinación fija farmacéutica, que
comprende cantidades efectivas sinérgicamente de (a) inhibidor de
quinasa dependiente de ciclina y (b) Compuesto I en el que los
ingredientes activos (a) y (b) están presentes en cada caso en
forma libre o en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable, y
opcionalmente por lo menos un portador farmacéuticamente
aceptable.
Todas las referencias WO (número) se significa
que se refieren a las publicaciones de la WIPO de las solicitudes
de patente PCT de las correspondientes referencias.
La sal de adición de ácido monometanosulfónico
del Compuesto I (de aquí en adelante "SAL I") y una forma de
cristal preferida de este se describen en la WO 99/03854 publicada
en Enero 28, 1999.
La mayoría de inhibidores CDK actúan en CDK 1,
2, 4, 6 o 7 o son capaces de inhibir varias de aquellas quinasas.
Ejemplos de inhibidores CDK de acuerdo con la invención son ácido
nucleico que codifica para los inhibidores de CDK, péptidos e
inhibidores peptidomiméticos, aptámeros de péptido, moléculas
pequeñas tal como flavonoides, derivados de purina, derivados de
pirimidina, butirolactona1, derivados de indigoid bisindol,
bencenosulfonamidas, derivados de tiazol, derivados de paulonas,
derivados de estaurosporina, compuestos de pirazolopiridina,
derivados de indol, compuestos de
amino-pirazol.
Los ácidos nucleicos que codifica para los
inhibidores CDK se describen aquí en la US 5.621.082 y WO 99/06540.
Los péptidos e inhibidores peptidomiméticos se describen en la EP 0
666 270 A2, Bandara et al., Nature Biotechnology 1997, 15,
896-901 y Chen et al., Proc. Natl. Acad. Sci.
USA, 1999, 96, 4325-29. Los aptámeros de péptido se
describen en Cohen et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1998,
95, 14272-77. Las moléculas pequeñas se reseñan en
Exp. Opin. Invest. Drugs 1998, 7, 865-87 y Curr.
Opin. in Drug Discov. & Devel.1999, 2,
274-85.
Los flavonoides de acuerdo con la invención son
catechinas, genisteína y conjugados de
genisteína-anticuerpo, por ejemplo
B43-genisteína y (factor de crecimiento epidérmico)
EGF-genisteína, quercetina, flavopiridol y
derivados de flavopiridol.
El flavopiridol (L86-8275, HMR
1275) es una flacona semisintética, derivada de la rohitucina
flavonoide y se describe en la US4900727, la EP241003 y Int. J.
Oncology 1996, 9, 1143-1168. El flavopiridol es
4H-1-benzopiran-4-ona
,
2-(2-clorofenil)-5,7-hidroxi-8-(3-hidroxi-1-metil-4-piperidinil)-,
clorhidrato, (-)-cis-. El flavopiridol actúa como
un inhibidor potente de quinasas dependientes de ciclina múltiples
(CDK), que incluyen CDK1, 2, 4/6, y 7. Los derivados de
flavopiridol tal como tio- y oxoflavopiridoles se describen en J.
Med. Chem. 2000, 43, 4126-4134, los análogos de
flavopiridol se describen en la patente US 5.733.920, WO 97/42949 y
WO 98/17662.
Los derivados de purina de acuerdo con la
invención se describen en Bioorg. Med. Chem. Lett. 1997, 7,
2697-2702; Proc. Amer. Assoc. Cáncer Res. 1998, 39,
1207; Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 793-98;
Science 1998, 281, 533- 38; Chemistry & Biology 1999, 6,
361-75. Las purinas 2, 6,
9-trisustituidas se describen aquí en la US
6.316.456 B1, J. Med. chem. 1997, 40: 408-12
especialmente olomoucina, bohemina se describe en Drug. Metab.
Dispos. 2001, 3, 326-34, CVT 313 se describe en J.
Biol. Chem. 1997, 272:29207-211, CVT 2584 y CVT 2454
se describen en MEDI, 2000, 136:26, purvalanol B,
R-roscovitina (CYC 202,
2-(R)-l-etil-2-hidroxietilamino)-6-bencilamino-9-isopropilpurina),
purinas 2,6-disustituidas, por ejemplo NU 2058, WO
99/02162, purinas 6,9-disustituidas se describen en
WO 99/43675 y WO 99/43676.
El término "derivado basado en pirimina"
incluye pero no se restringe a los compuestos como se describe en
J. Med. Chem. 2000, 43, 2797-2804, por ejemplo NU
6027 y NU 6034 y en 91st Annual Meeting of the American Association
for Cancer Research. 2000, 41:314 (PD 0183812) así como también en
la WO 98/33798, Proc. Amer. Assoc. Cancer Res. 1998, 39, Abst. 3796
y Proc. Amer. Assoc. Cáncer Res. 1998, 39, Abst. 3794.
El término "derivados de paullona"
significa los compuestos como se describe en Int. J. Chem. 1999, 42,
2909-2919 y Cancer Research 1999,
59:2566-2569, por ejemplo alsterpaulona (NSC 705701,
9-nitropaulona) y kenpaulona (NSC 664704,
9-bromopaulona).
El término "bencenosulfonamidas" incluye
pero no se restringe a los compuestos como se describe en Owa et
al., J. Med. Chem., 1999, 42, 3789-99,
especialmente, E 7070 (ER-35744).
Los derivados de tiazol son amino- e isotiazoles
como se describe en la US 6.040.321, US 6.262.096, WO 99/24416, WO
99/21845 y WO 99/62890, especialmente AG 12286 y AG 12275 (MEDI
1999, 214).
Un derivado de estaurosporina es en particular
estaurosporina, LY 333531, MLR52, UCN-01
(7-hidroxi-estaurosporina),
UCN-02, midostaurina (EP0296110), NA 382,
2-metil K252a, K-252a (J. Cell.biol
1991, 115:1275 ), KT-5720,
Ro-31-8425,
Ro-31-7549 y
Ro-31-8220.
Los derivados de indigoid bisindol se describen
en la WO 99/62503 y la WO 00/61555.
Los inhibidores de pirazolopiridina se describen
en MEDI 2000, 38 especialmente BMS 265246.
Los derivados de indol de acuerdo con la
invención son SU9516
((Z)-3-(1H-Imidazol-5-ilmetileno)-5-metoxi-2,3-dihidro-1H-indol-2-ona),
los inhibidores de oxindol se describen en 90th y 91 st Annual
Meeting Amer. Assoc. Cancer Res. 1999, 724; 2000, 41:31, en Luzzio
et al., 1999 Abst. 4102, in Inpharma. 2000, 1237:
7-8 in Expert Opinion on Investigational Drugs
8:903-9 y en la WO 99/15500, especialmente. GW 2059,
GW 8510, GW 5181 y GW 9499.
Los compuestos de amino-pirazol
se describen en la US09/835566.
Los NSC 373853, NSC 373854, NSC 625987 y NSC
645787 se reportan en el Annual Meeting of the Amer. Soc. Clinic.
Oncology, 1997, 212.
De forma sorprendente, el FP interactúa con el
Compuesto I, por ejemplo la SAL I en una forma altamente sinérgica
al activar la lesión mitocondrial y apoptosis en tales células, que
incluyen aquellas resistentes al Compuesto I y exhiben
amplificación Bcr/Abl. De forma inesperada, se ha encontrado que el
efecto anti-proliferativo en tumores de una
combinación que comprende el FP y Compuesto I es mayor que el efecto
máximo que se puede lograr con cualquier tipo de ingrediente
solo.
Los resultados presentes indican que el
flavopiridol inhibidor de CDK de forma marcada incrementa el daño
mitocondrial mediado por la SAL I y la apoptosis en células
leucémicas Bcr/Abl^{+}, incluyen células K562 resistentes a
SAL-1, especialmente células K562R que expresan
niveles incrementados de la proteína Bcr/Abl.
La invención pertenece a una combinación en
donde el inhibidor de quinasa dependiente de ciclina se selecciona
del grupo que consiste de FP, CYC 202 y E 7070.
El término "una preparación combinada",
como se utiliza aquí define especialmente a "kit de partes" en
el sentido que los compañeros de combinación (a) y (b) como se
definió anteriormente se pueden dosificar independientemente uno
del otro o mediante el uso de combinaciones fijas diferentes con
cantidades distinguidas de los compañeros de combinación (a) y (b),
es decir, en forma simultánea o en puntos de tiempo diferentes. Las
partes del kit de partes pueden luego, por ejemplo ser
administradas en forma simultánea o en forma de tapas
cronológicamente, que es en puntos de tiempo diferentes y con
intervalos de tiempo iguales o diferentes para cualquier parte del
kit de partes. Muy preferiblemente, los intervalos de tiempo se
seleccionan tal que el efecto en la enfermedad tratada en el uso
combinado de los compañeros es más grande que el efecto que se
podría obtener por el uso de sólo uno cualquiera de los compañeros
de combinación (a) y (b). La proporción de las cantidades totales
del compañero de combinación (a) al compañero de combinación (b) a
ser administrado en la preparación combinada se puede variar, por
ejemplo para hacer frente a las necesidades de una
sub-población de pacientes a ser tratados o las
necesidades del paciente único cuyas necesidades diferentes pueden
ser debidas a edad, sexo, peso corporal, etc. de los pacientes.
Preferiblemente, hay por lo menos un efecto benéfico, por ejemplo,
una mejora mutua del efecto de los compañeros de combinación (a) y
(b), en particular un sinergismo, por ejemplo más que el efecto
aditivo, efectos ventajosos adicionales, menos efectos colaterales,
un efecto terapéutico combinado en una dosificación no efectiva de
uno o ambos de los compañeros de combinación (a) y (b), y muy
preferiblemente un sinergismo fuerte de los compañeros de
combinación (a) y (b).
El término "tratamiento" comprende la
administración de los compañeros de combinación a un animal de
sangre caliente en necesidad de tal tratamiento con el objetivo de
curar el tumor o para tener un efecto en la regresión del tumor o
en el retardo del progreso de una enfermedad.
El término "retardo del progreso" como se
utiliza aquí significa que el crecimiento del tumor o generalmente,
el progreso de la enfermedad es por lo menos retrasado u
obstaculizado por el tratamiento y tales pacientes exhiben índices
de supervivencia mayores que los pacientes que no se tratan o se
tratan con la monoterapia.
El término "leucemia resistente a
SAL-I" como se utiliza aquí define especialmente
una leucemia en la que la SAL I muestra una reducción de su
eficacia terapéutica, esto incluye pero no se restringe a leucemia
que exhibe resistencia al tratamiento con SAL I mediante
amplificación de gen Bcr/Abl, incrementando la expresión de la
proteína Bcr/Abl y la mutación del dominio de quinasa Abl.
El compañero de combinación (b) Compuesto I es
4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-N-[4-metil-3-(4-piridin-3-il)pirimidin-2-ilamino)fenil]-benzamida
que tiene la fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
Este se puede preparar como se describe en la WO
99/03854.
La estructura de los agentes activos citados se
puede tomar de la edición actual del compendio estándar "El
Índice Merck" o de las bases de datos, por ejemplo Patentes
Internacionales (por ejemplo IMS World Publications). El contenido
correspondiente de este es por lo tanto incorporado como referencia.
Cualquier persona experta en la técnica es completamente capaz, con
base en estas referencias, de fabricar y probar las propiedades e
indicaciones farmacéuticas en modelos de prueba están, tanto in
vitro como in vivo.
Se entenderá que las referencias a los
compañeros de combinación (a) y (b) significan que también incluyen
sus sales farmacéuticamente aceptables respectivas. Si el compañero
de combinación tiene por lo menos un grupo básico, este puede
formar sales de adición ácida. El compañero de combinación que tiene
un grupo ácido (por ejemplo COOH) también puede formar sales con
bases. El compañero de combinación (a) o (b) o una sal
farmacéuticamente aceptable de este también se puede utilizar en la
forma de un hidrato o incluir otros disolventes utilizados para la
cristalización. La
4-(4-metilpiperazin-9-ilmetil)-N-[4-metil-3-(4-piridin-3-il)pirimidin-2-ilamino)fenil]-benzamida,
es decir compañero de combinación (a), se utiliza preferiblemente
en la presente invención en la forma de su sal de monomesilato.
Una combinación que comprende (a) un inhibidor
CDK y (b) Compuesto I en el que los ingredientes activos están
presentes en cada caso en forma libre o en la forma de una sal
farmacéuticamente aceptable y opcionalmente por lo menos un
portador farmacéuticamente aceptable, se referirá de aquí en
adelante como una Combinación de la invención.
Las Combinaciones de la invención inhiben el
crecimiento de tumores sólidos, pero también de tumores líquidos.
Adicionalmente, las Combinaciones de la invención exhiben efectos
benéficos en el tratamiento de enfermedades asociadas con
angiogénesis desregularizada. En una modalidad preferida de la
invención, la enfermedad proliferativa a ser tratada con una
Combinación de la invención es leucemia, especialmente leucemia
Bcr/Abl ^{+} y preferiblemente leucemia resistente a
SAL-I.
Lo más sorprendente es el hallazgo experimental
in vivo que la administración de una Combinación de la
invención comparada con una monotorepia que aplica uno solo de los
ingredientes activos farmacéuticamente utilizados en la Combinación
de la invención resulta no sólo en un efecto benéfico, especialmente
sinérgico, por ejemplo efecto anti-proliferativo,
por ejemplo con respecto al retardo del progreso de una enfermedad
proliferativa o con respecto a un cambio en el volumen del tumor,
pero también en efectos benéficos sorprendentes adicionales, por
ejemplo menos efectos colaterales y una disminución de la mortalidad
y morbilidad. Las Combinaciones de la invención son adecuadas en
particular en el tratamiento de enfermedades proliferativas
refractarias con quimioterapéuticos conocidos como agentes
anti-cáncer así como también enfermedades
proliferativas refractarias a tratamiento con SAL I. Las
Combinaciones de la invención son también adecuadas para prevenir la
diseminación metastásica de los tumores y el crecimiento o
desarrollo de micrometástasis.
Un beneficio adicional es que se pueden utilizar
dosis más bajas de los ingredientes activos de la Combinación de la
invención, por ejemplo, que las dosificaciones necesarias no sólo
son a menudo más pequeñas sino que también se aplican con menos
frecuencia, o se pueden utilizar con el fin de disminuir la
incidencia de los efectos colaterales similares, por ejemplo,
diarrea o nausea observada con uno solo de los compañeros de
combinación. Esto es de acuerdo con los deseos y requerimientos de
los pacientes a ser tratados.
Esto se puede mostrar al establecer modelos de
prueba tales como una Combinación de la invención resulta en los
efectos benéficos descritos aquí anteriormente. La persona experta
en la pertinente técnica es completamente capaz de seleccionar un
modelo de prueba importante para probar tales efectos benéficos. La
actividad farmacológica de una Combinación de la invención puede,
por ejemplo, ser demostrada en un estudio clínico en un
procedimiento de prueba como se describe de aquí en adelante.
Los estudios clínicos adecuados son en
particular estudios aleatorizados, de doble ciego, de control de
placebo, paralelos en pacientes cancerosos en fase terminal. Tales
estudios son, en particular, adecuados para comparar los efectos de
una monoterapia utilizando los ingredientes activos y una terapia
utilizando una Combinación de la invención, y para proporcionar en
particular la sinergia de los ingredientes activos de las
Combinaciones de la invención. Los criterios de valoración en tales
estudios pueden ser los efectos en las calificaciones de dolor, uso
analgésico, estado de desempeño, calificaciones de calidad de Vida o
tiempo o progreso de la enfermedad. La evaluación de los tumores en
periodos de tiempo regulares, por ejemplo cada 4, 6 o 8 semanas, es
un acercamiento adecuado para determinar el efecto de la Combinación
de la invención. En un diseño de estudio adecuado, los pacientes
son, por ejemplo, receptores por ciclo de tratamiento de 2 semanas,
diariamente SAL I en una dosis que varía de 50 a 800 mg de la
sustancia activa y FP en una dosis que varía de 5 a 75 mg/m^{2}
/día durante 3 días. La duración mínima de tal un estudio debe ser
aproximadamente, por ejemplo 4 semanas.
Es un objeto de esta invención proporcionar una
composición farmacéutica que comprende una cantidad, que es
efectiva terapéuticamente articulada contra una enfermedad
proliferativa que comprende la Combinación de la invención. En esta
composición, los compañeros de combinación (a) y (b) se pueden
administrar juntos, uno después del otro o separadamente en una
forma de unidad de dosificación combinada o en dos formas de unidad
de dosificación separadas. La forma de unidad de dosificación
también puede ser una combinación fija.
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con
la invención se pueden preparar en una forma conocida per se
y aquellos son adecuados para administración enteral, tal como oral
o rectal, y parenteral a mamíferos (animales de sangre caliente),
que incluyen hombres, que comprende una cantidad terapéuticamente
efectiva de por lo menos un compañero de combinación activo
farmacológicamente solo o en combinación con uno o más portadores
farmacéuticamente aceptables, especialmente adecuados para
aplicación enteral o parenteral. En una modalidad de la invención,
uno o más de los ingredientes activos se administran
intravenosamente.
La composición farmacéutica novedosa contiene,
por ejemplo, de aproximadamente 10% a aproximadamente 100%,
preferiblemente de aproximadamente 20% a aproximadamente 60%, de los
ingredientes activos. Las preparaciones farmacéuticas para la
terapia de combinación para administración enteral o parenteral son,
por ejemplo, aquellas en formas de unidad de dosificación, tales
como comprimidos recubiertos con azúcar, comprimidos, cápsulas o
supositorios, y adicionalmente ampollas. Si no se indica otra cosa,
estos se preparan en una forma conocida per se, por ejemplo
por medio de procesos de mezclado convencional, granulación,
recubrimiento con azúcar disolución o liofilización. Se apreciará
que la unidad de contenido de un compañero de combinación contenido
en una dosis individual de cada forma de dosificación no necesitada
en constituir en sí misma una cantidad efectiva ya que la cantidad
efectiva necesaria se puede lograr mediante administración de una
pluralidad de unidades de dosis.
En particular, una cantidad terapéuticamente
efectiva de cada uno de los compañeros de combinación de la
Combinación de la invención se puede administrar en forma
simultánea o secuencialmente y en cualquier orden, y los componentes
se pueden administrar separadamente o como una combinación fija.
Por ejemplo, el método de retardo del progreso o tratamiento de una
enfermedad proliferativa de acuerdo con la invención pueden
comprender (i) administración del primer compañero de combinación
en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable y (ii)
administración del segundo compañero de combinación en forma libre
o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, en forma simultánea
o secuencialmente en cualquier orden, en cantidades efectivas
terapéuticamente articuladas, preferiblemente en cantidades
efectivas sinérgicas, por ejemplo en dosificaciones diarias que
corresponden a las cantidades descritas aquí. Los compañeros de
combinación individuales de la Combinación de la invención se pueden
administrar separadamente en diferentes momentos durante el curso
de la terapia o concurrentemente en formas de combinación únicas o
divididas. Adicionalmente, el término administrar también abarca el
uso de una prodroga de un compañero de combinación que convierte
in vivo al compañero de combinación como tal. Por lo tanto la
invención actual se entiende como la que abarca todos de tales
regímenes de tratamiento alterno o simultáneo y el término
"administrar" se interpreta de acuerdo con lo anterior.
La dosificación efectiva de cada uno de los
compañeros de combinación empleados en la Combinación de la
invención pueden variar dependiendo del compuesto particular o
composición farmacéutica empleada, el modo de administración, la
afección a ser tratada, la severidad de la afección a ser tratada.
Así, el régimen de dosificación de la Combinación de la invención
se selecciona de acuerdo con una variedad de factores que incluyen
la ruta de administración, la función hepática y renal del
paciente. Un médico, o veterinario medianamente experto puede
fácilmente determinar y prescribir la cantidad efectiva de los
ingredientes activos únicos requeridos para prevenir, rebatir, o
detener el progreso de la afección. La precisión óptima en lograr la
concentración de los ingredientes activos dentro del rango que
produce eficacia sin toxicidad requiere un régimen basado en la
disponibilidad de los cinéticos de los ingredientes activos para
sitios objetivos. Esto involucra una consideración de la
distribución, equilibrio y eliminación de los ingredientes
activos.
El flavopiridol se pueden administrar en un
rango de dosis de 10 a 100 mg/m^{2} /día, preferiblemente en un
rango de dosis de 10 a 50 mg/m^{2}/día, por ejemplo descrito en
Clin. Cáncer Res. 2001, 7, 1590-9, por ejemplo 72
horas de infusión continúa cada 14 días en una dosis de 50
mg/m^{2}/día en una concentración de 0.1 a 0.2 mg/ml.
Alternativamente, el FP se pueden administrar en una dosis preferida
de 78 mg/m^{2}/día durante 3 días cada 2 semanas con profilaxis
anti-diarreica.
119.5 mg de la SAL I que corresponde a 100 mg
del Compuesto I (base libre) como sustancia activa. Dependiendo de
la especie, edad, condición individual, modo de administración, y el
cuadro clínico en cuestión, la dosis efectiva de la SAL I, por
ejemplo dosis diarias que corresponden a aproximadamente 50 a 1000
mg, por ejemplo 50 a 800 mg de la sustancia activa, preferiblemente
50 a 600 mg, por ejemplo 50 a 400 mg, se administran a animales de
sangre caliente de aproximadamente 70 kg de peso corporal. Para
pacientes adultos con leucemia, se puede recomendar una dosis de
partida de 400 mg diariamente. Para pacientes con una respuesta
inadecuada después de una evaluación de la respuesta a la terapia
con 400 mg diariamente, la escala de dosis se puede considerar
segura y los pacientes se pueden tratar mientras ellos se beneficien
del tratamiento y en la ausencia de toxicidades limitantes.
Por ejemplo, el FP y la SAL I son efectivos
sinérgicamente en una proporción molar (FP:SAL I) en el rango de
1:1 a 1:20, preferiblemente 1:10, por ejemplo 1:1.33.
La invención también se relaciona con un método
para administrar a un sujeto humano que sufre una enfermedad de
tumor, especialmente leucemia, el Compuesto I o una sal
farmacéuticamente aceptable de este, que comprende administrar
diariamente una cantidad farmacéuticamente efectiva del Compuesto I
o una sal farmacéuticamente aceptable de este al sujeto humano
durante un periodo que excede 3 meses. La invención se relaciona
especialmente con tal método en donde se administra, una dosis
diaria de 50 a 800 mg de la sustancia activa, especialmente 50 a
600 mg, por ejemplo 50 a 400 mg.
Cuando los compañeros de combinación se emplean
en la Combinación de la invención se aplican en la forma como se
marca en las drogas únicas, su dosificación y modo de administración
puede tomar lugar de acuerdo con la información proporcionada en el
prospecto de la droga marcada respectiva con el fin de resultar en
el efecto benéfico descrito aquí, si no se menciona aquí de otra
manera.
La Combinación de la invención puede ser una
preparación combinada o una composición farmacéutica.
Adicionalmente, la presente invención pertenece
al uso de una Combinación de la invención para el tratamiento de
una enfermedad proliferativa y para la preparación de un medicamento
para el tratamiento de una enfermedad proliferativa.
Adicionalmente, la presente invención pertenece
al uso de FP en combinación con la SAL I para la preparación de un
medicamento para el tratamiento de una enfermedad proliferativa.
Células: las células de leucemia humana K562 se
compran de ATCC, Rockville, MD y se cultivan en medio RPMI 1640
complementado con piruvato de sodio, vitaminas esenciales MEM,
L-glutamato, penicilina, estreptomicina, y 10% de
suero de becerro fetal inactivado por calor (Hyclone, Logan, UT).
Las células K562 resistentes a droga (K562R) se derivan de la línea
parenteral al sub-cultivar en concentraciones
progresivamente altas de doxorubicina como se describió previamente
en Yanovich et al. La variante resistente a doxorubicina de
la línea celular de leucemia humana K562 (K562R) demuestra la
resistencia cruzada a otros antibióticos de antraciclina y
alcaloides Vinca. Las células K562R tienen un fenotipo similar a
aquel de las otras líneas celulares resistentes a
multi-drogas (Yanovich et al., 1989, Cancer
Res. 49, 4499-4503). Ellas se cultivan en medio
libre de droga antes de todos los procedimientos
experimentales.
\newpage
La preparación de fracciones
S-100: Las células se siembran después del
tratamiento con droga y la fracción S-100
citosólica se aísla por ultracentrifugación como se describe en Yu
et al., Mol. Pharmacol. 2001, 60,
143-53.
Evaluación de la apoptosis: las siguientes
exposiciones a droga, preparaciones de citocentrífuga se tiñen con
Wright-Giemsa y se observan mediante microscopia
óptica para evaluar el grado de apoptosis como se describe en Wang
Z. et al., 1999 Cáncer Res. 59, 1259-67.
Determinación de la potencia de membrana
mitocondrial (\Delta\Psi_{m}): la potencia de membrana
mitocondrial se monitorea al medir la retoma de
3,3-yoduro de dihexiloxacarbocianina (DiOC_{6})
utilizando un citómetro de flujo FACScan y software CellQuest
(Becton Dickinson, Immunocytometry Systems, San Jose, CA) como se
describió previamente en Wang Z. et al., 1999 Cancer Res.
59, 1259-67.
(A) Las células K562 se exponen durante 48 h a
150 nM FP y la concentración señalada de la SAL I, después que se
determina el porcentaje de las células apoptóticas mediante
evaluación morfológica de láminas teñidas con Wright Giemsa- como
se describió anteriormente. Los valores representan el medio para
tres experimentos separados desarrollados en SD (desviación
estándar) por triplicado.
La exposición de las células K562 durante 48 h a
concentraciones de SAL I < 300 nM inducen débilmente a
apoptosis, mientras que las concentraciones de
300-500 nM inducen mortalidad en
20-50% de las células. Sin embargo, la
co-administración de 150 nM de FP, que es
esencialmente no tóxico en sí mismo es decir, induce < 5% de
muerte celular), incrementa dramáticamente la apoptosis en células
expuestas a las concentraciones de SAL I de 150 nM. La
co-administración de FP en concentraciones de 100 nM
potencian de forma marcada los efectos letales de 200 nM de SAL I,
y estos efectos son particularmente pronunciados en el caso de 300
nM de FP.
(B) Las células K562 se exponen a 150 nM de FP +
200 nM de SAL I durante 24 o 48 h, después que se determina el
porcentaje de células apoptóticas como se describió previamente. Los
valores representan el medio para tres experimentos separados
desarrollados en \pm DE (desviación estándar) por triplicado.
Los efectos letales de 200 nM de SAL I + 150 nM
de FP, que se refleja por la aparición de células apoptóticas es
moderado después de 24 h, pero muy extenso después de 48 h,
indicando un modo de acción retardado para esta combinación de
droga.
Las células K562 se exponen a varias
concentraciones de FP y SAL I en una proporción fija (1:1.33)
durante 48 h, después que el porcentaje de células apoptóticas o
células de exhiben una declinación en \Delta\Psi_{m} se
monitorea como se describió anteriormente. El Índice de Combinación
(Cl) se determina en relación con la fracción de las células
afectadas utilizando un análisis de Efecto de Dosis Medio. Los
resultados son representativos de tres experimentos separados.
El análisis de efecto de Dosis de Medio se
emplea para caracterizar interacciones entre la SAL I y el FP con
respecto a la inducción de apoptosis y pérdida de
\Delta\Psi_{m} a 48 h. Los valores del Índice de Combinación
(Cl) menores de 1.0 se obtienen constantemente, particularmente en
el caso de pérdida de \Delta\Psi_{m,} se denota una
interacción altamente sinérgica entre la SAL I y el
flavopiridol.
Las células K562R se exponen a 1.5 \muM de
SAL I \pm 200 nM de FP durante 48 h, después que se determina el
porcentaje de células apoptóticas como se describió anteriormente.
Los valores representan el medio para tres experimentos separados
desarrollados en \pm S.D por triplicado.
Se emplea la línea celular K562 resistente a
multi-droga (K562R), que exhibe aproximadamente un
incremento de 300% en la expresión de proteína Bcr/Abl relativa a
la línea parental. Las células K562R exhiben una disminución
marcada en la susceptibilidad de la SAL I, con un I.C._{50} 10
veces más que de las células parenterales, por ejemplo, -3.0 \muM
versus 0.4 \muM en células K562S parenterales. En las células
K562R, una exposición de 48h a 150 nM de FP es no tóxico, mientras
que 1.5 \muM de SAL I induce apoptosis en solo \sim10% de
células. En contraste, la exposición de células K562S parentales a
1.5 \muM de SAL I durante 48 h resulta en > 95% de apoptosis.
De forma significativa, el tratamiento combinado de células K562R
con SAL I y FP incrementa el grado de apoptosis aproximadamente 5-
veces comparado solo con SAL I (es decir, a \sim50%). Estos
hallazgos indican que la co-administración de una
concentración sub-tóxica de FP potencia
sustancialmente la letalidad relacionada con la SAL I en células
resistentes que exhiben niveles incrementados de la proteína
Bcr/Abl.
Las cápsulas que contienen 119.5 mg del
compuesto llamado en el título (= SAL I) corresponde a 100 mg del
Compuesto I (base libre) como sustancia activa se prepara en la
siguiente composición:
Las cápsulas se preparan al mezclar los
componentes y llenar cápsulas de gelatina dura con la mezcla, tamaño
1.
Las cápsulas que contienen 119.5 mg del
compuesto llamado en el título (= SAL I) corresponde a 100 mg del
Compuesto I (base libre) como sustancia activa se prepara en la
siguiente composición:
Las cápsulas se preparan al mezclar los
componentes y llenar cápsulas de gelatina dura con la mezcla, tamaño
1.
Claims (7)
1. Uso de una combinación para uso simultáneo,
separado o secuencial que comprende (a) un inhibidor quinasa
dependiente de ciclina y (b)
4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-N-[4-metil-3-(4-piridin-3-il)pirimidin-2-ilamino)fenil]-benzamida
que tiene la fórmula I
en el que los ingredientes activos
(a) y (b) están presentes en cada caso en forma libre o en la forma
de una sal farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente, por lo
menos un portador farmacéuticamente aceptable, para la preparación
de un medicamento en el tratamiento de leucemia
Bcr/Abl-positiva que es resistente a un compuesto
de fórmula
I.
2. Uso de una combinación de acuerdo con la
reivindicación 1 en donde la leucemia
Bcr/Abl-positiva resistente a compuesto de fórmula
I sobreexpresa Bcr/Abl.
3. Uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 ó 2 en donde el inhibidor de quinasa dependiente
de ciclina se selecciona del grupo que consiste en derivados basados
en purina, derivados basados en pirimidina, bencenosulfonamidas
flavonoides, derivados de tiazol, derivados de paulonas, derivados
de estaurosporina, derivados de indigoid bisindol, butirolactona 1,
compuestos de pirazolopiridina, derivados de indol, y compuestos de
amino-pirazol.
4. Uso de acuerdo con la reivindicación 3 en
donde el inhibidor de quinasa dependiente de ciclina es flavopiridol
o E 7070 o CYC 202.
5. Uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4 en donde el inhibidor de quinasa dependiente
de ciclina es flavopiridol.
6. Uso de acuerdo con la reivindicación 5 en
donde el flavopiridol y
4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-N-[4-metil-3-(4-piridin-3-il)pirimidin-2-ilamino)fenil]-benzamida
están presentes en una proporción molar efectiva sinérgicamente
(FP/Compuesto I) en el rango de 1:1 a 1:10.
7. Uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en donde los ingredientes activos (a)
y (b) están presentes en una cantidad efectiva sinérgicamente.
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