BRPI0618522A2 - diaril uréia para o tratamento de hipertensão pulmonar - Google Patents

Abstract

DIARIL URéIA PARA O TRATAMENTO DE HIPERTENSãO PULMONAR. A presente invenção refere-se a composições farmacêuticas para o tratamento, prevenção ou gerenciamento de hipertensão pulmonar compreendendo metil amida de ácido 4-{4-[3-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)-urei- do]-fenóxi}-piridina-2-carboxì'Iico opcionalmente combinado com pelo menos um agente terapêutico adicional.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DIARIL URÉIA PARA O TRATAMENTO DE HIPERTENSÃO PULMONAR ".

A presente invenção refere-se à composições farmacêuticas e combinações para o tratamento, prevenção ou gerenciamento de hiperten- são pulmonar compreendendo metil amida de ácido 4{4-[3-(4-cloro-3-tri- fluorometilfenil)-ureido]-fenóxi}-piridina-2-carboxílico opcionalmente combina- do com pelo menos um agente terapêutico adicional.

Compostos de diaril uréia, por exemplo, metil amida de ácido 4{4-[3-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)-ureido]-fenóxi}-piridina-2-carboxílico con- forme descrito, por exemplo, em U.S. 20050038080, sao agentes anticâncer e antiangiogênicos potentes que possuem várias atividades, incluindo ativi- dade inibitória das moléculas de sinalização de quinase de VEGFR, PDGFR, raf, p38, e/ou flt-3. Esses compostos de diaril uréia foram anteriormente ca- racterizados como tendo várias atividades incluindo, por exemplo, inibição da via de Raf/MEK/ERK, quinase raf, quinase de VEGFR, quinase de PDG- FR. Essas atividades e seu uso no tratamento de várias doenças e condi- ções são descritos, por exemplo, no WO 2005/009961.

Hipertensão pulmonar se refere a uma doença caracterizada por elevações sustentadas de pressão da artéria pulmonar (LJ. Rubin, The New England Journal of Medicine, 1997, 336(2), 111). O tratamento atual de hi- pertensão pulmonar depende do estágio e do mecanismo da doença. Trata- mentos típicos para hipertensão pulmonar incluem anticoagulação, suple- mentação com oxigênio, terapia convencional com vasodilatador, transplante e cuidados cirúrgicos. Agentes terapêuticos atualmente usados para o tra- tamento de hipertensão pulmonar incluem, por exemplo, bloqueadores do canal de cálcio e vasodilatadores pulmonares.

A presente invenção proporciona composições farmacêuticas para o tratamento, prevenção ou gerenciamento de hipertensão pulmonar compreendendo um composto de fórmula I e opcionalmente pelo menos um outro agente terapêutico.

A presente invenção pode ser usada, por exemplo, através da administração de um composto de diaril uréia de fórmula I e opcionalmente um outro agente terapêutico, sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo e derivados do mesmo, etc.

Os compostos com a estrutura de fórmula I, sais farmaceutica- mente aceitáveis, polimorfos, solvatos, hidratos, metabólitos e pró-fármacos dos mesmos, incluindo formas diastereoisoméricas (estereoisômeros isola- dos e misturas de estereoisômeros) são coletivamente referidos aqui como os "compostos de fórmula I".

A fórmula (I) é como segue:

<formula>formula see original document page 3</formula>

Onde a forma no plural da palavra composto, sal e similares é usada aqui, essa deve ser tomada como significando também um único composto, sal ou similar.

A presente invenção também se refere à formas úteis dos com- postos conforme descrito aqui, tais como sais, metabólitos e pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis. O termo "sal farmaceuticamente aceitável" se refere a um sal de adição de ácido inorgânico ou orgânico, relativamente não tóxico de um composto da presente invenção. Por exemplo, vide S. M. Berge e colaboradores, "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19. Sais farmaceuticamente aceitáveis incluem aqueles obtidos através de reação do composto principal, funcionando como uma base, com um ácido inorgânico ou orgânico para formar um sal, por exemplo, sais de ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metano sulfônico, ácido cânfor-sulfônico, áci- do oxálico, ácido maléico, ácido succínico e ácido cítrico. Sais farmaceuti- camente aceitáveis também incluem aqueles nos quais o composto principal funciona como um ácido e é reagido com uma base apropriada para formar, por exemplo, sais de sódio, potássio, cálcio, magnésio, amônio e colina. A- queles versados na técnica ainda reconhecerão que sais de adição de ácido dos compostos reivindicados podem ser preparados através de reação dos compostos com o ácido inorgânico ou orgânico apropriado via qualquer um de uma série de métodos conhecidos. Alternativamente, sais de metal alcali- no e alcalino-terroso são preparados através de reação dos compostos da invenção com a base apropriada através de uma variedade de métodos co- nhecidos.

Sais representativos dos compostos da invenção incluem os sais não tóxicos convencionais e os sais de amônio quaternário os quais são formados, por exemplo, a partir de ácidos ou bases inorgânicas ou orgânicas através de meios bem-conhecidos na técnica. Por exemplo, tais sais de adi- ção de ácido incluem acetato, adipato, alginato, ascorbato, aspartato, ben- zoato, benzeno-sulfonato, bissulfato, butirato, citrato, canforato, cânfor-sulfo- nato, cinamato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecil-sulfato, etano- sulfonato, fumarato, glucoheptanoato, gIicerofosfato, hemi-sulfato, heptanoa- to, hexanoato, hidrocloreto, hidrobrometo, hidroiodeto, 2-hidróxietano-sulfo- nato, itaconato, lactato, maleato, mandelato, metano-sulfonato, 2-naftaleno- sulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, pamoato, pectinato, perssulfato, 3-fenil- propionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, sulfonato, tartrato, tiocia- nato, tosilato, trifluorometano-sulfonato e undecanoato.

Sais de base incluem sais de metal alcalino, tais como sais de potássio e sódio, sais de metal alcalino-terroso, tais como sais de cálcio e magnésio, e sais de amônio com bases orgânicas, tais como diciclohexila- mina e N-metil-D-glucamina. Adicionalmente, grupos contendo nitrogênio -básico podem ser-quaternizados com agentes tais como-haletos de alquila inferior, tais como cloretos, brometos e iodetos de metila, etila, propila e buti- la; dialquil sulfatos, tais como dimetila, sulfato de dietila e dibutila; e diamila sulfatos, haletos de cadeia longa, tais como cloretos, brometos e iodetos de decila, laurila, miristila e estearila, haletos de arila ou aralquila, tais como brometos de benzila e fenetila e outros haletos de aralquila monossubstituí- dosou haletos de aralquila poli-substituídos.

Solvatos, para fins da invenção, são aquelas formas dos com- postos onde moléculas de solvente formam um complexo no estado sólido e incluem, mas não estão limitados a, por exemplo, etanol e metanol. Hidratos são uma forma específica de solvatos, onde a molécula de solvente é água. Determinados agentes farmacologicamentè ativos podem ser ainda modificados com grupos funcionais lábeis que são clivados após ad- ministração in vivo para proporcionar o agente ativo precursor e o grupo de derivatização farmacologicamente inativo. Esses derivados, comumente re- feridos como pró-fármacos, podem ser usados, por exemplo, para alterar as propriedades físico-químicas do agente ativo, direcionar o agente ativo a um tecido específico, alterar as propriedades farmacocinéticas e farmacodinâmi- cas do agente ativo e reduzir efeitos colaterais indesejáveis. Pró-fármacos da invenção incluem, por exemplo, os ésteres dos compostos apropriados

da presente invenção que são bem-tolerados, ésteres farmaceuticamente aceitáveis, tais como alquil ésteres, incluindo metil, etil, propil, isopropil, butil, isobutil ou pentil ésteres. Ésteres adicionais, tal como fenil-CrC5 alquila, po- dem ser usados, embora metil éster seja preferido.

Métodos os quais podem ser usados para sintetizar outros pró- fármacos são descritos nas revisões a seguir sobre o assunto, as quais são incorporadas aqui por referência para sua descrição desses métodos de sín- tese:

• Higuchi, T.; Stella, V. eds. Prodrugs As Novel Drug Delivery Systems. ACS Symposium Series. American Chemical Society: Washington, DC (1975).

• Roche, Ε. B. Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs. American Pharmaceutical Association: Washington, DC (1977).

• Sinkula, Α. A.; Yalquowsky, S. H. J Pharm Sei. 1975, 64, 181- 210.

• Stella, V. J.; Charman, W. N. Naringrekar, V. H. Drugs 1985, 29, 455-473.

• Bundgaard, H., ed. Design of Prodrugs. Elsevier: New York (1985).

• Stella, V. J.; Himmelstein, K. J. J. Med. Chem. 1980, 23, 1275- 1282.

• Han, H-K; Amidon, G. L. AAPS Pharmsei 2000, 2, 1- 11. • Denny1 W. A. Eur. J. Med. Chem. 2001, 36, 577-595.

• Wermuth, C. G. in Wermuth1C. G. ed. The Practice of Medici- nal Chemistry Academic Press: San Diego (1996), 697-715.

• Balant, L. P.; Doelker, E. in Wolff, Μ. E. ed. Burgers Medicinal Chemistry and Drug Discovery John Wiley & Sons: New York (1997), 949-

982.

Os metabólitos dos compostos da presente invenção incluem deriva- dos oxidados dos compostos de fórmula I, em que um ou mais dos nitrogê- nios são substituídos por um grupo hidróxi; os quais incluem derivados onde o átomo de nitrogênio do grupo piridina está na forma de oxido, referida na técnica como 1-oxo-piridina ou tem um substituinte hidróxi, referido na técni- ca como 1-hidróxi-piridina. Métodos Preparativos Gerais

Os compostos da invenção podem ser preparados através de uso de reações químicas e procedimentos conhecidos, por exemplo, con- forme descrito no pedido internacional publicado a seguir WO 2005/009961. Outros agentes terapêuticos

Os compostos da fórmula I de acordo com a presente invenção podem ser combinados com outros agentes terapêuticos presentemente u- sados para tratar, prevenir ou gerenciar hipertensão pulmonar tais como, mas não limitado a, anticoagulantes, diuréticos, glicosídeos cardíacos, blo- queadores do canal de cálcio, vasodilatadores, análogos-de-prostaciclina, antagonistas de endotelina, inibidores de fosfodiesterase, inibidores de en- dopeptidase, agentes para diminuição de lipídios, inibidores de tromboxano e outros produtos terapêuticos conhecidos por reduzir a pressão da artéria pulmonar.

Exemplos de anticoagulantes incluem, mas não estão limitados a, por exemplo, warfarina, útil no tratamento de pacientes com hipertensão pulmonar tendo um risco aumentado de trombose e tromboembolismo.

Exemplos de bloqueadores do canal de cálcio incluem, mas não estão limitados a, diltiazem, felodipina, amlodipina e nifedipina, particular- mente úteis para pacientes vaso-reativos em cateterização cardíaca direita. Exemplos de vasodilatadores incluem, mas não estão limitados a, por exemplo, prostaciclina, epoprostenol, treprostinila, oxido nítrico (NO).

Exemplos de inibidores de fosfodiesterase incluem, mas não es- tão limitados a, particularmente inibidores de fosfodiesterase V tais como, por exemplo, tadalafila, sildenafila e vardenafila.

Exemplos de antagonistas de endotelina incluem, mas não estão limitados a, por exemplo, bosentan e sitaxentan, de preferência bosetan.

Exemplos de análogos de prostaciclina incluem, mas não estão limitados a, por exemplo, ilomedin, treprostinila e epoprostenol.

Exemplos de agentes para diminuição de lipídios incluem, mas não estão limitados a, por exemplo, inibidores de reductase de HMG CoA, tais como simvastatina, pravastatina, atorvastatina, lovastatina, itavastatina, fluvastatina, pitavastatina, rosuvastatina, ZD-4522 e cerivastatina.

Exemplos de diuréticos incluem, mas não estão limitados a, por exemplo, clortalidon, indapamid, bendroflumetiazid, metolazon, ciclopentia- zid, polytiazid, mefrusid, ximapid, clorotiazid e hidrociorotiazid, particularmen- te úteis para gerenciar edema periférico.

Exemplos de outros produtos terapêuticos conhecidos por redu- zir a pressão da artéria pulmonar incluem, mas não estão limitados a, por exemplo, inibidores de ACE, tais como enalaprila, ramiprila, captoprila, cila- zaprila, trandolaprila, fosinoprila, quinaprila, moexiprila, Iisinoprila e perindo- -prila-ou inibidores de Al· Ilj tais-como losartan,-candesartan, irbesartan, em- busartan, valsartan e telmisartan ou iloprost, betaprost, L-arginina, omapatri- lat, oxigênio, particularmente úteis naqueles pacientes com hipoxemia de repouso ou induzida por exercício ou digoxina, particularmente útil para me- lhorar a função do ventrículo direito em pacientes com insuficiência do ven- trículo direito.

Além disso, os compostos e combinações da invenção podem ser combinados com inibidores de quinase e/ou inibidores de elastase.

Exemplos de inibidores de quinase incluem, mas não estão limi- tados a, por exemplo, BMS-354825, canertinib, erlotinib, gefitinib, imatinib, lapatinib, estaurtinib, lonafarnib, pegaptanib, pelitinib, semaxanib, tandutinib, tipifarnib, vatalanib, lonidamina, fasudil, leflunomida, bortezomib, imatinib, erlotinib e glivec. Preferência é dada ao glivec.

Indicações

Os compostos e combinações de acordo com a presente inven- ção podem ser usados para a fabricação de um medicamento para o trata- mento, prevenção e gerenciamento de hipertensão pulmonar. Também, a presente invenção proporciona métodos de tratamento, prevenção e geren- ciamento de hipertensão pulmonar compreendendo administração de quan- tidades eficazes de pelo menos um composto de fórmula I e opcionalmente pelo menos um outro agente terapêutico de acordo com a invenção. Uma "quantidade eficaz" é a quantidade do composto que é útil para obter o resul- tado desejado, por exemplo, para tratar, prevenir ou gerenciar a doença ou condição.

O termo "hipertensão pulmonar", de acordo com a invenção, in- clui, mas não está limitado a, hipertensão pulmonar primária, hipertensão pulmonar secundária, hipertensão pulmonar familial, hipertensão pulmonar esporádica, hipertensão pulmonar pré-capilar da artéria pulmonar, hiperten- são da artéria pulmonar, hipertensão pulmonar idiopática, arteriopatia pul- monar trombótica, arteriopatia pulmonar plexogênica e hipertensão pulmonar associada a ou relacionada à disfunção ventricular esquerda, doença da vál- vula mitral, pericardite constrictiva, estenose aórtica, cardiomiopatia, fibrose mediastinal—drenagem venosa -pulmonar anômala,-doença -veno-oclusiva pulmonar, doença vascular de colágeno, doença cardíaca congênita, hiper- tensão venosa pulmonar, doença pulmonar obstrutiva crônica, doença inters- ticial do pulmão, respiração que perturba o sono, distúrbio de hiperventilação alveolar, exposição crônica à alta altitude, doença pulmonar neonatal, dis- plasia alveolar-capilar, doença de células falsiformes, outros distúrbios de coagulação, trombo-êmbolos crônicos, doença de tecido conectivo, lúpus, esquistossomaníase, sarcoidose ou hemangiomatose capilar pulmonar.

Qualquer forma de hipertensão pulmonar pode ser tratada de

acordo com a presente invenção incluindo, mas não limitado a, branda, por exemplo, associada a aumentos na pressão sangüínea média de cerca de 20-30 mm Hg em repouso; moderada, por exemplo, associada a aumentos de 30-39 mm Hg em repouso; e grave, por exemplo, associada a aumentos de 40 mm Hg ou mais em repouso.

Hipertensão pulmonar inclui hipertensão pulmonar arterial (PAH) e inclui hipertensão pulmonar primária (PPH), PAH idiopática (IPAH), PAH familial (FPAH). Vários sistemas de classificação para hipertensão pulmonar foram publicados, incluindo a Nomenclatura e Classificação de Evian de hi- pertensão pulmonar (PH) (1998) e a Nomenclatura e Classificação de PH revista (2003). Vide Lewis e colaboradores, Chest, 2004,126, 73-10, o qual é aqui incorporado por referência em sua totalidade. Qualquer PH listada nos esquemas de classificação pode ser tratada, gerenciada ou prevenida de acordo com a presente invenção. Fatores de risco e critérios diagnósticos para PH são descritos em McGoon e colaboradores, Chest, 126. 14-34, 2004, o qual é aqui incorporado por referência em sua totalidade.

A lista a seguir é a classificação de 2003 proposta na Third Wor- ld Conference on Pulmonary Hypertension: PAH, IPAH, FPAH, doença vas- cular de colágeno, de sistêmica congênita a derivações pulmonares (gran- de, pequena, reparada ou não reparada), hipertensão portal, fármacos e to- xinas, outras (doença de armazenamento de glicogênio, doença de Gaucher, telangiectasia hemorrágica hereditária, hemoglobinopatias, distúrbios mielo- proliferativos, esplenectomia), associada a envolvimento venoso ou capilar -significativo, hipertensão venosa-pulmonar— hemangiomatose capilar pulmo- nar, hipertensão venosa pulmonar, doença cardíaca do ventrículo atrial es- querdo, doença cardíaca da válvula esquerda, hipertensão pulmonar associ- ada à hipoxemia, COPD, doença intersticial pulmonar, respiração que per- turba o sono, distúrbios de hipoventilação alveolar, exposição crônica à alta altitude, PH em virtude de doença trombótica e/ou embólica crônica, obstru- ção tromboembólica de artérias pulmonares proximais, obstrução trombo- embólica de artérias pulmonares distais, embolismo pulmonar (tumor, parasi- tas, material estranho), sarcoidose, histiocitose X, linfangiomatose, compres- são de vasos pulmonares (adenopatia, tumor, mediastinite fibrosante).

Qualquer um dos distúrbios acima mencionados pode estar as- sociado a um risco aumentado de hipertensão pulmonar, incluindo indivíduos tendo, por exemplo, doença cardíaca congênita (por exemplo, síndrome de Eisenmenger); doença cardíaca esquerda; doença venosa pulmonar (por exemplo, estreitamento de tecido fibrótico ou oclusão de veias e vênulas pulmonares); doença da artéria pulmonar; doenças que causam hipóxia al- veolar; doenças pulmonares fibróticas; síndrome de Williams; indivíduos com lesão por abuso de fármaco intravenoso; vasculite pulmonar (tal como sín- dromes de Wegener, Goodpasture e Churg-Strauss); enfisema; bronquite crônica; cifoscoliose; fibrose cística; hiperventilação e distúrbios de apnéia do sono por obesidade; fibrose pulmonar; sarcoidose; silocose; CREST (cal- cinosis cutis, fenômeno de Raynaud; distúrbio de motilidade esofageal; es- clerodactilia e telangiectasia) e outras doenças do tecido conectivo. Por e- xemplo, um indivíduo que possui uma mutação BMPR2 (receptor Il de prote- ína morfogenética óssea) tem um risco de 10-20% ao longo da vida de ad- quirir FPAH. Indivíduos com telangiectasia hemorrágica hereditária também foram identificados como estando em risco de IPAH, especialmente aqueles trazendo mutações em ALQK1. Vide McGoon e colaboradores, Chest, 2004, 126, 14-34.

De acordo com a invenção, o termo "tratamento" se refere à ad- ministração de uma composição farmacêutica após o início de sintomas de hipertensão pulmonar, enquanto que "prevenção" se refere à administração antes do início dos sintomas,partiGularmente a pacientes em risco de hiper- tensão pulmonar. O termo "gerenciamento" abrange prevenção de recorrên- cia de hipertensão pulmonar em um paciente que sofreu de hipertensão pulmonar.

Administração

Compostos ou combinações de fármaco da presente invenção podem ser administrados em qualquer forma através de qualquer via eficaz incluindo, por exemplo, oral, parenteral, enteral, intravenosa, intraperitoneal, tópica, transdérmica (por exemplo, usando qualquer emplastro padrão), of- tálmica, nasalmente, local, não-oral, tal como aerossol, inalação, subcutâ- nea, intramuscular, bucal, sublingual, retal, vaginal, intra-arterial e intratecal, etc. Eles podem ser administrados sozinhos ou em combinação com qual- quer ingrediente, ativo ou inativo.

Preferência é dada a uma administração oral.

Compostos ou combinações de fármaco da presente invenção podem ser convertidos, de uma maneira conhecida, às formulações usuais, as quais podem ser formulações líquidas ou sólidas, por exemplo, sem limi- tação, comprimidos revestidos entéricos e normais, cápsulas, pílulas, pós, grânulos, elixires, tinturas, solução, suspensões, xaropes e aerossóis e e- mulsões sólidas e líquidas.

Exemplos de formulações sólidas para administração oral são descritos no pedido provisório US No. 60/605.752.

As combinações da presente invenção podem ser administradas a qualquer momento e em qualquer forma eficaz. Por exemplo, os compos- tos podem ser administrados simultaneamente, por exemplo, como uma úni- ca composição ou unidade de dosagem (por exemplo, como uma pílula ou líquido contendo ambas as composições) ou eles podem ser administrados como composições distintas, mas ao mesmo tempo (por exemplo, onde um fármaco é administrado intravenosamente e o outro é administrado oral ou intramuscularmente). Os fármacos também podem ser administrados se- qüencialmente em diferentes momentos. Agentes podem ser formulados convencionalmente para obter as taxas desejadas de liberação durante perí- odos de tempo prolongados, por exemplo, 12 horas, 24 horas. Isso pode ser obtido usando agentes e/ou seus derivados os quais têm meias-vidas meta- bólicas adequadas e/ou usando formulações com liberação controlada.

As combinações de fármaco podem ser sinergísticas, por exem- plo, onde a ação conjunta dos fármacos é tal que o efeito combinado é maior do que a soma algébrica de seus efeitos individuais. Assim, quantidades re- duzidas dos fármacos podem ser administradas, por exemplo, reduzindo a toxicidade ou outros efeitos prejudiciais ou indesejados e/ou usando as mes- mas quantidades conforme usado quando os agentes são administrados sozinhos, mas obtendo maior eficácia.

Compostos ou combinações de fármaco da presente invenção podem ser ainda combinados com qualquer outro aditivo adequado ou veí- culo farmaceuticamente aceitável. Tais aditivos incluem qualquer uma das substâncias já mencionadas, bem como qualquer uma daquelas convencio- nalmente usadas, tais como aquelas descritas em: Remington: The Science and Practice of Pharmacv (Gennaro and Gennaro, eds, 20ã edição, Lippin- cott Williams & Wilkins, 2000); Theorv and Practice of Industrial Pharmacv (Lachman e colaboradores, eds., 3ê edição, Lippincott Williams & Wilkins, 1986); Enciclopédia of Pharmaceutical Technoloav (Swarbrick e Boylan, eds., 2- edição, Mareei Dekker, 2002). Esses podem ser referidos aqui como "veículos farmaceuticamente aceitáveis" para indicar que eles são combina- dos com o fármaco ativo e podem ser administrados de modo seguro a um indivíduo para fins terapêuticos.

Além disso, compostos ou combinações de fármaco da presente invenção podem ser administrados com outros agentes ativos ou outras te- rapias que são utilizados para tratar qualquer uma das doenças e/ou condi- ções mencionadas acima.

Outras terapias de acordo com a invenção incluem, mas não estão limitadas a, terapia mecânica ou física, tal como, estumulação elétrica, acunpuntura, terapia magnética ou o uso tópico de películas de poliuretano.

A presente invenção também proporciona combinações de pelo menos um composto de fórmula I e pelo menos um outro agente terapêutico enGiGnado-áGima^il-no-trataroe-nto-ele uma-doença-ou-distúfbio.-Combi- nações", para fins da invenção, incluem:

- composições ou formas de dosagem únicas as quais contêm pelo menos um composto de fórmula I e pelo menos um outro agente tera- pêutico mencionado acima;

- embalagens combinadas contendo pelo menos um composto de fórmula I e pelo menos um outro agente terapêutico mencionado acima a serem administrados concorrente ou seqüencialmente;

- kits os quais compreendem pelo menos um composto de fór- mula I e pelo menos um outro agente terapêutico mencionado acima emba- lados separadamente um do outro como dosagens unitárias ou como dosa- gens unitárias independentes, com ou sem instruções de que eles devem ser administrados concorrente ou seqüencialmente; e

- formas de dosagem independentes distintas de pelo menos um composto de fórmula I e pelo menos um outro agente terapêutico menciona- do acima os quais cooperam para obter um efeito terapêutico, por exemplo, tratamento da mesma doença, quando administrados concorrente ou se- qüencialmente.

A dosagem de cada agente da combinação pode ser seleciona- da um com referência ao outro e/ou o tipo de doença e/ou estado da doença de forma a proporcionar a atividade terapêutica desejada. Por exemplo, os agentes ativos na combinação podem estar presentes e ser administrados em uma combinação fixa. "Combinação fixa" se destina aqui a significar for- mas farmacêuticas nas quais os componentes estão presentes em uma combinação fixa que proporciona a eficácia desejada. Essas quantidades podem ser determinadas rotineiramente para um paciente em particular, on- de vários parâmetros são utilizados para selecionar a dosagem apropriada (por exemplo, tipo de doença, idade do paciente, estado da doença, saúde do paciente, peso, etc.) ou as quantidades podem ser relativamente pa- drões.

A quantidade do ingrediente ativo administrado pode variar am- plamente de acordo com considerações tais como o composto em particular e aunidade-de dosagem-empregada-o modo-e-momento de administração, o período de tratamento, a idade, sexo e condição geral do paciente tratado, a natureza e extensão da condição tratada, a taxa de metabolismo e excre- ção do fármaco, as combinações potenciais de fármaco e interações fárma- co-fármaco e similares.

Preferência é dada a uma quantidade do composto de fórmula I de 20 a 2000 mg, de preferência de 40 a 800 mg, mais preferivelmente de 50 a 600 mg.

Preferência particular é dada a uma quantidade de metil amida de ácido 4-{4-[3-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)-ureido]-fenóxi}-piridina-2-carbo- xílico na composição farmacêutica de 20 a 3000 mg, de preferência de 50 a 1500, mais preferivelmente de 60 a 1000 mg.

Em outra modalidade da invenção, o composto de fórmula I é administrado em combinação com pelo menos um outro agente terapêutico em uma quantidade que aqueles versados na técnica podem determinar a- través de seu julgamento profissional.

A composição farmacêutica de acordo com a invenção é admi- nistrada uma ou mais, de preferência até três, mais preferivelmente até duas vezes por dia. Preferência é dada a uma administração através da via oral. Com cada administração, o número de comprimidos ou cápsulas ingeridas ao mesmo tempo não deverá exceder a dois.

Todavia, em alguns casos, pode ser vantajoso desviar das quan- tidades especificadas, dependendo do peso corporal, comportamento indivi- dual com relação ao ingrediente ativo, tipo de preparado e momento ou in- tervalo durante o qual a administração é realizada. Por exemplo, menos do que as quantidades mínimas antes mencionadas pode ser suficiente em al- guns casos, enquanto que o limite máximo especificado pode precisar ser excedido em outros casos. No caso de administração de quantidades relati- vamente grandes, pode ser aconselhável dividir as mesmas em várias doses individuais durante o dia.

A combinação pode compreender quantidades eficazes de pelo menos um composto de fórmula I e pelo menos um outro agente terapêutico - —menGiQnado-aeima—a-qual-obté m-uma maior -eficácia-terapêutica do que quando qualquer composto é usado sozinho. A combinação pode ser útil para tratar, prevenir ou gerenciar hipertensão pulmonar, onde o efeito tera- pêutico não é observado quando os agentes são usados sozinhos ou onde um efeito intensificado é observado quando a combinação é administrada.

As proporções relativas de cada composto na combinação tam- bém podem ser selecionadas baseado em seus respectivos mecanismos de ação e na biologia da doença. As proporções relativas de cada composto podem variar amplamente e a presente invenção inclui combinações para tratamento, prevenção ou gerenciamento de hipertensão pulmonar onde as quantidades de composto da fórmula I e do outro agente terapêutico podem ser ajustadas rotineiramente, de modo que eles estejam presentes em maio- res quantidades.

A liberação de um ou mais agentes da combinação também po- de ser controlada, onde apropriado, para proporcionar a atividade terapêuti- ca desejada quando em uma forma de dosagem única, embalagem combi- nada, kit ou quando em formas de dosagem independentes distintas.

Preferência é dada a uma combinação compreendendo um composto de fórmula I e pelo menos um composto selecionado do grupo consistindo em inibidores de fosfodiesterase V, antagonistas de endotelina, análogos de prostaciclina, inibidores de quinase e inibidores de elastase. Mais preferivelmente, uma combinação compreendendo metil amida de áci- do 4-{4-[3-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)-ureido]-fenóxi}-piridina-2-carboxílico e pelo menos um composto selecionado do grupo consistindo em tadalafila, sildenafila, vardenafila, bosentan, sitaxentan, ilomedin, treprostinila e epo- prostenol é usada. Mais preferivelmente, uma combinação compreendendo metil amida de ácido 4-{4-[3-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)-ureido]-fenóxi}- piridina-2-carboxílico e bosentan ou vardenafil é usada. Exemplos:

Os efeitos dos compostos e combinações de fármaco de acordo com a invenção são testados in vitro sobre artérias pulmonares de rato iso- ladas e in vivo em ratos monocrotalina-tratados com hipertensão pulmonar.

—Pequenas artérias-pulmonares-isoladas-----------------------------

Ratos machos Wistar (250-300 g) são anestesiados com éter e os pulmões são removidos. O vaso arterial pulmonar esquerdo é dissecado e colocado sobre tampão de Krebs-Henseleit (KH) gelado da seguinte com- posição (em mmoles/l): NaCl 112-, KCI 5,9, CaCl2 2,0 MgCl2 1,2, NaH2PO4 1,2, NaHC03 25, glicose 11,5 e opcionalmente o composto/combinação a ser testada em uma concentração de 10"10 a 10"4 moles/l.

Para medição da tensão isométrica, segmentos de anel de 2 mm de comprimento são montados em um pequeno miógrafo para a câmara do vaso. Dois fios (40 μm de diâmetro) são introduzidos através do lúmen dos segmentos e montados de acordo com o método descrito por Mulvany e Halpern (Circulation Research 1977; 41:19-26). Após um período de equilí- brio de 30 min em solução de KH oxigenada a 37°C e pH = 7,4, os segmen- tos são estirados ao seu diâmetro ótimo de lúmen para desenvolvimento de tensão ativa, a qual é determinada baseado na proporção de tensão de pa- rede-circunferência interna dos segmentos ajustando sua circunferência in- terna para 90% daquela que os vasos teriam se eles fossem expostos a uma tensão passiva equivalente àquela produzida por uma pressão transmural de 30 mm Hg.

Após o que, os segmentos são lavados três vezes com solução de KH e deixados equilibrar durante 30 min. A contractilidade do segmento é, então, testada através de uma exposição inicial a uma solução com alto teor de K+ (solução a 120 mmoles/l de K+-KH, a qual é idêntica à solução de KH, exceto que NaCI é substituído por KCI em uma base equimolar).

Os vasos são, então, pré-contraídos usando solução de KH com K+ (50 mmoles/l). Quando a contração é estabilizada, uma curva de dose- resposta acumulativa do composto/combinação testada é construída. A con- tração estabilizada induzida por solução de KH com K+ (50 mmoles/l) é defi- nida como tensão de 100%. O relaxamento é expresso como tensão percen- tual.

Pressão da artéria pulmonar em ratos tratados com monocrotalina

Ratos machos Sprague Dawley (250-300g) são tratados com 60 mg/kg-de-monocfotalina-subcutaneamente (=-dia-0)-.-No-dia-1-4 após o trata- mento por injeção de monocrotalina, o composto/combinação a ser testada é administrada. No dia 28, parâmetros hemodinâmicos, isto é, pressão ventri- cular direita, pressão sangüínea sistêmica, taxa cardíaca, saturação de oxi- gênio arterial e venoso, são medidos e comparados com animais de controle não tratados. Resultados:

Os ratos tratados com monocrotalina (MCT) são aleatoriamente distribuídos para receber 3 mg/kg de metil amida de ácido 4-{4-[3-(4-cloro-3- trifluorometilfenil)-ureido]-fenóxi}-piridina-2-carboxílico ou veículo através de ingestão oral forçada uma vez ao dia após o início de hipertensão arterial pulmonar moderada começando 14 dias após a injeção de MCT o dia 28. Em animais com hipertensão arterial pulmonar induzida por MCT1 tratamento com metil amida de ácido 4-{4-[3-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)-ureido]-fenóxi}- piridina-2-carboxílico diminuiu acentuadamente hipertrofia ventricular direita, comparado com os animais tratados com veículo (controle de proporção de ventrículo direito/ventrículo esquerdo + septo, controle: 0,25 ± 0,01; metil amida de ácido 4-{4-[3-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)-ureido]-fenóxi}-piridina-2- carboxílico: 0,28 ± 0,01 vs. placebo: 0,62 ± 0,02) (média ± SEM). Esse efeito de metil amida de ácido 4-{4-[3-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)-ureido]-fenóxi}- piridina-2-carboxílico está em paralelo com um aperfeiçoamento da sobrevi- vência dos animais (controle de taxa de mortalidade: 0%; BAY73-4506: 0% vs. Placebo: 40%).

Exemplo 1: preparo de uma dispersão de formulação sólida de co- precipitado a 4:1 de metil amida de ácido 4-{4-[3-(4-cloro-3- trifluorometilfenil)-ureido]-fenóxi}-piridina-2-carboxílico com polivinil- pirrolidona

Em um frasco destampado, uma parte de metil amida de ácido 4-{4-[3-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)-ureido]-fenóxi}-piridina-2-carboxílico co- mo a base livre foi misturada com quatro partes de polivinilpirrolidona (PVP- 25/Kollidon 25) e dissolvida em uma quantidade suficiente de uma mistura a 1:1 de acetona e etanol, até que todos os pós estivessem em solução. O

frasco destampado foi colocado em um forno a vácuo ajustado a 40°C e deixado secar durante pelo menos 24-48 horas.

Claims (12)

1. Uso de um composto de fórmula I ou um sal, polimorfo, solva- to, hidrato, metabólito, pró-fármaco ou forma diastereoisomérica farmaceuti- camente aceitável do mesmo para a fabricação de um medicamento para tratamento, prevenção ou gerenciamento de hipertensão pulmonar, em que o referido composto de fórmula I é: <formula>formula see original document page 18</formula>

2. Combinação compreendendo pelo menos um composto de fórmula I como definido na reivindicação 1 e pelo menos um inibidor de elas- tase e/ou um inibidor de quinase.

3. Combinação de acordo com a reivindicação 2 em que o inibi- dor de quinase é glivec.

4. Combinação compreendendo pelo menos um composto de fórmula I como definido na reivindicação 1 ou uma combinação de acordo com qualquer uma das reivindicações de 2 a 3 e pelo menos um agente te- rapêutico selecionado do grupo consistindo em anticoagulantes, diuréticos, glicosídeos cardíacos, bloqueadores do canal de cálcio, vasodilatadores, análogos de prostaciclina, antagonistas de endotélio,Jnibidores_de fosfodies- terase, inibidores de endopeptidase, agentes para diminuição de lipídios, inibidores de tromboxano e outros produtos terapêuticos conhecidos por re- duzirem a pressão da artéria pulmonar.

5. Combinação de acordo com a reivindicação 4 em que o outro agente terapêutico é um inibidor de fosfodiesterase V, antagonista de endo- telina ou análogo de prostaciclina.

6. Combinação de acordo com a reivindicação 4 em que o outro agente terapêutico é tadalafila, sildenafila, vardenafila, bosentan, sitaxentan, ilomedin, treprostinila e epoprostenol.

7. Uso da combinação como definido na qualquer uma das rei- vindicações de 2 a 6 para a fabricação de um medicamento para tratamento, prevenção ou gerenciamento de hipertensão pulmonar.

8. Composição farmacêutica compreendendo uma combinação como definido na qualquer uma das reivindicações de 2 a 6.

9. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 8 para o tratamento de hipertensão pulmonar.

10. Método para tratamento, prevenção ou gerenciamento de hipertensão pulmonar em um indivíduo que precisa do mesmo compreen- dendo administração de quantidades eficazes de um composto de fórmula I ou um sal, polimorfo, solvato, hidrato, metabólito, pró-fármaco ou forma dias- tereoisomérica farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o referido composto de fórmula I é: <formula>formula see original document page 19</formula>

11. Método de acordo com a reivindicação 10 em que o compos- to de fórmula I é combinado com pelo menos um inibidor de elastase e/ou um inibidor de quinase.

12. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações de 10 a -11 em que o composto de fórmula I é adicionalmente combinado com pelo menos um agente terapêutico selecionado do grupo consistindo em anticoa- gulantes, diuréticos, glicosídeos cardíacos, bloqueadores do canal de cálcio, vasodilatadores, análogos de prostaciclina, antagonistas de endotélio, inibi- dores de fosfodiesterase, inibidores de endopeptidase, agentes para diminu- ição de lipídios, inibidores de tromboxano e outros produtos terapêuticos co- nhecidos por reduzir a pressão arterial pulmonar.