ES2303672T3 - Analogos piperidinilos de la prostaglandina e. - Google Patents

Analogos piperidinilos de la prostaglandina e. Download PDF

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ES2303672T3 ES05705822T ES05705822T ES2303672T3 ES 2303672 T3 ES2303672 T3 ES 2303672T3 ES 05705822 T ES05705822 T ES 05705822T ES 05705822 T ES05705822 T ES 05705822T ES 2303672 T3 ES2303672 T3 ES 2303672T3
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Abstract

Un compuesto representado por la fórmula general I: (Ver fórmula) en donde un línea de puntos representa la presencia o ausencia de un doble o un triple enlace; D representa un enlace covalente o CH2, O, S ó NH; X es CO 2R, CONR 2, CH 2OR, P(O)(OR) 2, CONRSO 2R, SONR 2 ó (Ver fórmula) Y es (Ver fórmula) Z es CH2 o un enlace covalente; R es H ó R 2 ; R 1 es H, R 2 , fenilo, o COR 2 ; R 2 es un alquilo o alquenilo de C1-C5 y R 3 se selecciona del grupo que consiste en R 2 , fenilo, tienilo, furanilo, piridilo, benzotienilo, benzofuranilo, naftilo, o derivados sustituidos de los mismos, en donde los sustituyentes se pueden seleccionar del grupo que consiste en alquilo de C 1-C 5, halógeno, CF 3, CN, NO 2, NR 2, CO 2R y OR.

Description

Análogos piperidinilos de la prostaglandina E.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a los análogos piperidinilos de prostaglandina E útiles como agentes terapéuticos, por ejemplo hipotensores oculares que son particularmente adecuados para el tratamiento del glaucoma.
Antecedentes de la invención Descripción de la técnica relacionada
Los agentes hipotensores oculares son útiles en el tratamiento de ciertas afecciones hipertensivas oculares, tal como episodios de hipertensión ocular posquirúrgica y posláser tras una trabeculectomia, glaucoma, y como accesorios preoperatorios.
El glaucoma es una enfermedad del ojo caracterizada por un aumento de la presión ocular. En base a su etiología, el glaucoma se ha clasificado como primario o secundario. Por ejemplo, el glaucoma primario en adultos (glaucoma congénito) puede ser de ángulo abierto o de ángulo cerrado agudo o crónico. El glaucoma secundario es el resultado de enfermedades oculares preexistentes tal como uveítis, un tumor intraocular o una catarata agrandada.
Las causas subyacentes del glaucoma primario no son aún conocidas. El aumento de la tensión intraocular se debe a la obstrucción del flujo de salida del humor acuoso. En el glaucoma de ángulo abierto agudo, la cámara anterior y sus estructuras anatómicas parecen normales, pero el drenaje del humor acuoso está impedido. En el glaucoma de ángulo cerrado agudo o crónico, la cámara anterior es plana, el ángulo de filtración se estrecha, y el iris puede obstruir la red trabecular a la entrada del canal de Schlemm. La dilatación de la pupila puede empujar la raíz del iris hacia adelante contra el ángulo, y puede producir bloqueo de la pupila y de esta manera precipitar un ataque agudo. Los ojos con los ángulos de la cámara anterior estrechos están predispuestos a ataques de glaucoma de ángulo cerrado agudos de varios grados de gravedad.
El glaucoma secundario está producido por cualquier interferencia con el flujo del humor acuoso desde la cámara posterior a la cámara anterior y posteriormente, al canal de Schlemm. La enfermedad inflamatoria del segmento anterior puede prevenir la fuga acuosa produciendo sinequia posterior completa en iris abombado, y puede bloquear el canal de drenaje con exudados. Otras causas comunes son los tumores intraoculares, cataratas agrandadas, oclusión de la vena central de la retina, traumatismo en el ojo, procedimientos quirúrgicos y hemorragia intraocular.
Considerando todos los tipos juntos, el glaucoma se produce en alrededor del 2% de las personas que tienen más de 40 años y puede ser asintomático durante años antes de progresar a un pérdida de visión rápida. En los casos en los que la cirugía no está indicada, tradicionalmente los antagonistas de los b-adrenoceptores de uso tópico han sido las drogas de elección para tratar el glaucoma.
Se ha descrito que ciertos eicosanoides y sus derivados poseen actividad hipotensora ocular, y se ha recomendado su uso en el tratamiento del glaucoma. Los eicosanoides y sus derivados incluyen numerosos compuestos biológicamente importantes tal como las prostaglandinas y sus derivados. Las prostaglandinas se pueden describir como derivados del ácido prostanoico que tiene la siguiente fórmula estructural:
1
Se conocen varios tipos de prostaglandinas, dependiendo de la estructura y los sustituyentes que llevan en el anillo alicíclico del esqueleto de ácido prostanoico. La clasificación adicional se basa en el número de enlaces insaturados en la cadena lateral indicado mediante subíndices numéricos después del tipo genérico de prostaglandina [por ejemplo prostaglandina E_{1} (PGE_{1}), prostaglandina E_{2} (PGE_{2})], y en la configuración de los sustituyentes en el anillo alicíclico indicado mediante \alpha ó \beta [por ejemplo prostaglandina F_{2\alpha} (PGF_{2\beta})].
Las prostaglandinas se consideraron anteriormente como potentes hipertensores oculares, sin embargo, la evidencia acumulada en la última década muestra que algunas prostaglandinas son agentes hipotensores oculares muy eficaces, y que son idealmente adecuadas para el tratamiento a largo plazo del glaucoma (ver, por ejemplo, Bito, L.Z. Biological Protection with Prostaglandins, Cohen, M.M., ed., Boca Raton, Fla, CRC Press Inc., 1985, pp. 231-252; y Bito, L.Z., Applied Pharmacology in the Medical Treatment of Glaucomas Drance, S.M. y Neufeld, A.H. eds., Nueva York, Grune & Stratton, 1984, pp. 477-505. Tales prostaglandinas incluyen PGF_{2\alpha}, PGF_{1\alpha}, PGE_{2}, y determinados ésteres solubles en lípidos, tales como ésteres de alquilo de C_{1} a C_{2}, por ejemplo éster 1-isopropílico, de tales compuestos.
Aunque el mecanismo exacto no se conoce todavía los resultados experimentales indican que la reducción en la presión intraocular inducida por las prostaglandinas es el resultado de un flujo de salida uveoescleral aumentado [Nilsson et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. (supl), 284. (1987)].
Se ha mostrado que el éster isopropílico de PGF_{2\alpha} tiene un potencia hipotensora significativamente mayor que el compuesto parental, presumiblemente como resultado de su penetración más eficaz a través de la córnea. En 1987, se describió este compuesto como "el agente hipotensor ocular más potente jamás descrito" [ver, por ejemplo, Bito, L.Z., Arch. Ophthalmol. 105, 1036 (1987), y Siebold et al., Prodrug 5 3 (1989)].
Mientras que las prostaglandinas parece que están libres de efectos secundarios intraoculares significativos, se han asociado constantemente la hiperemia de la superficie ocular (conjuntival) y la sensación de cuerpos extraños con el uso ocular tópico de tales compuestos, en particular de PGF_{2\alpha} y sus prodrogas, por ejemplo, su éster 1-isopropílico, en seres humanos. Los potenciales clínicos de las prostaglandinas en el tratamiento de afecciones asociadas con el aumento de la presión ocular, por ejemplo glaucoma están muy limitados por estos efectos secundarios.
En una serie de solicitudes de patentes en tramitación junto a la presente en Estados Unidos asignadas a Allergan, Inc. se divulgan ésteres de prostaglandinas con actividad hipotensora ocular aumentada acompañada de efectos secundarios reducidos o ausentes. La solicitud en tramitación junto a esta USSN 596430 (presentada el 10 de octubre de 1990, ahora patente de EE.UU. 5446041), se refiere a ciertas 11-acil-prostaglandinas, tales como 11-pivaloil, 11-acetil, 11-isobutiril, 11-valeril, y 11-isovaleril PGF_{2\alpha}. Las 15-acil prostaglandinas reductoras de la presión intraocular se divulgan en la solicitud en tramitación junta a esta USSN 175476 (presentada el 29 de diciembre de 1993). De forma similar, se sabe que los diésteres 11,15- 9,15- y 9,11- de prostaglandinas, por ejemplo 11,15-dipivaloil PGF_{2\alpha} que tienen actividad hipotensora ocular. Ver las solicitudes de patente en tramitación junto a esta USSN Nos 385645 (presentada el 7 de julio de 1989, ahora la patente de EE.UU. 4994274), 584370 (presentada el 18 de septiembre de 1990, ahora la patente de EE.UU. 5028624) y 585284 (presentada el 18 de septiembre de 1990, ahora la patente de EE.UU. 5034413).
Se han divulgado ciertos análogos piperidinilos de la prostaglandina E para el tratamiento del glaucoma, tales como aquellos de la solicitud de patente de EE.UU. 10/456275, registrada el 6 de junio de 2003.
Compendio de la invención
La presente invención se refiere a análogos piperidinilos de la prostaglandina E que son útiles en un método para el tratamiento de la hipertensión ocular que comprende administrar a un mamífero que tiene hipertensión ocular una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I
2
en donde las líneas discontinuas representan la configuración \alpha, un triángulo representa la configuración \beta, una línea ondulada representa la configuración \alpha o la configuración \beta y una línea de puntos represente la presencia o ausencia de un doble o triple enlace;
D representa un enlace covalente o CH_{2}, O, S ó NH;
X es CO_{2}R, CONR_{2}, CH_{2}OR, P(O)(OR)_{2}, CONRSO_{2}R, SONR_{2} ó
3
Y es 4
Z es CH_{2} o un enlace covalente;
R es H ó R^{2};
R^{1} es H, R^{2}, fenilo, o COR^{2};
R^{2} es un alquilo o alquenilo inferior de C_{1}-C_{5} y R^{3} se selecciona del grupo que consiste en R^{2}, fenilo, tienilo, furanilo, piridilo, benzotienilo, benzofuranilo, naftilo, o derivados sustituidos de los mismos, en donde los sustituyentes se pueden seleccionar del grupo que consiste en alquilo de C_{1}-C_{5}, halógeno, CF_{3}, CN, NO_{2}, NR_{2}, CO_{2}R y OR.
\vskip1.000000\baselineskip
En aún un aspecto adicional, la presente invención se refiere a un producto farmacéutico, que comprende,
un envase adaptado para dispensar su contenido en un forma medida; y
una solución oftalmológica en el mismo, como se ha definido anteriormente.
Finalmente, algunos de los compuestos representados por la fórmula anterior, divulgados a continuación y utilizados en el método de la presente invención son nuevos y no evidentes.
Descripción detallada de la invención
La presente invención se refiere al uso de agentes terapéuticos de piperidinil prostaglandina E, por ejemplo como análogos como hipotensores oculares. Los compuestos usados según la presente invención están abarcados mediante la siguiente fórmula estructural I:
5
El grupo preferido de los compuestos de la presente invención incluye compuestos que tienen la siguiente fórmula estructural II.
6
En las formulas anteriores, los sustituyentes y símbolos son como se han definido anteriormente.
En las fórmulas anteriores:
Preferiblemente Y es
7
Preferiblemente D representa un enlace covalente o es CH_{2}; más preferiblemente D es CH_{2} y R^{3} es n-propilo o D es un enlace covalente y R^{3} es fenilo.
Preferiblemente Z representa un enlace covalente.
Preferiblemente R es H o un alquilo inferior de C_{1}-C_{5}.
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Preferiblemente R^{1} es H.
Preferiblemente R^{3} se selecciona del grupo que consiste en fenilo y n-propilo.
Preferiblemente X es CO_{2}R y más preferiblemente R se selecciona del grupo que consiste en H y metilo.
Los compuestos anteriores de la presente invención se pueden preparar mediante métodos que son conocidos en la técnica o según los ejemplos de trabajo posteriores. Los compuestos, a continuación, son representantes especialmente preferidos, de los compuestos de la presente invención.
Éster metílico del ácido {4-[(R)-2-oxo-6-((E)-3-oxo-4-fenil-but-1-enil)-piperidin-1-il]-butoxi}-acético
Ácido {4-[(R)-2-oxo-6-((E)-3-oxo-4-fenil-but-1-enil)-piperidin-1-il]-butoxi}-acético
Éster metílico del ácido {4-[(R)-2-((E)-3-hidroxi-4-fenil-but-1-enil)-6-oxo-piperidin-1-il]-butoxi}-acético
Ácido {4-[(R)-2-((E)-3-hidroxi-4-fenil-but-1-enil)-6-oxo-piperidin-1-il]-butoxi}-acético
Éster metílico del ácido {4-[(R)-2-(3-hidroxi-4-fenil-butil)-6-oxo-piperidin-1-il]-butoxi}-acético
Ácido {4-[(R)-2-(3-hidroxi-4-fenil-butil)-6-oxo-piperidin-1-il]-butoxi}-acético
Éster metílico del ácido {(Z)-4-[(R)-2-oxo-6-((E)-3-oxo-4-fenil-but-1-enil)-piperidin-1-il]-but-2-eniloxi}-acético
Ácido {(Z)-4-[(R)-2-oxo-6-((E)-3-oxo-4-fenil-but-1-enil)-piperidin-1-il]-but-2-eniloxi}-acético
Éster metílico del ácido {4-[(R)-2-oxo-6-(3-oxo-4-fenil-butil)-piperidin-1-il]-butoxi}-acético
Ácido {4-[(R)-2-oxo-6-(3-oxo-4-fenil-butil)-piperidin-1-il]-butoxi}-acético
Éster metílico del ácido {(Z)-4-[(R)-2-((E)-3-hidroxi-4-fenil-but-1-enil)-6-oxo-piperidin-1-il]-but-2-eniloxi}-acé-
tico
Ácido {(Z)-4-[(R)-2-((E)-3-hidroxi-4-fenil-but-1-enil)-6-oxo-piperidin-1-il]-but-2-eniloxi}-acético
Éster metílico del ácido {(Z)-4-[(R)-2-oxo-6-(3-oxo-4-fenil-butil)-piperidin-1-il]-but-2-eniloxi}-acético
Ácido {(Z)-4-[(R)-2-oxo-6-(3-oxo-4-fenil-butil)-piperidin-1-il]-but-2-eniloxi}-acético
Éster metílico del ácido {(Z)-4-[(R)-2-(3-hidroxi-4-fenil-butil)-6-oxo-piperidin-1-il]-but-2-eniloxi}-acético
Ácido {(Z)-4-[(R)-2-(3-hidroxi-4-fenil-butil)-6-oxo-piperidin-1-il]-but-2-eniloxi}-acético
Ácido {4-[(R)-2-[(E)-4-(3-clorofenil)-3-hidroxi-but-1-enil]-6-oxo-piperidin-1-il}-butoxi)-acético
2-(4-{(R)-2-[(E)-4-(3-clorofenil)-3-hidroxi-but-1-enil]-6-oxo-piperidin-1-il}-butoxi)-acetamida
Éster isopropílico del ácido (4-{(R)-2-[(E)-4-(3-clorofenil)-3-hidroxi-but-1-enil]-6-oxo-piperidin-1-il}-butoxi)-acético
Éster metílico del ácido (4-{(R)-2-[(E)-4-(3-clorofenil)-3-oxo-but-1-enil]-6-oxo-piperidin-1-il}-but-2-iniloxi)-acético
Ácido (4-{(R)-2-[(E)-4-(3-clorofenil)-3-oxo-but-1-enil]-6-oxo-piperidin-1-il}-but-2-iniloxi)-acético
Éster metílico del ácido (4-{(R)-2-[(E)-4-(3-clorofenil)-3-hidroxi-but-1-enil]-6-oxo-piperidin-1-il}-but-2-iniloxi)-acético
(R)-6-[(E)-4-(3-clorofenil)-3-hidroxi-but-1-enil]-1-[4-(2-hidroxietoxi)-but-2-inil]-piperidin-2-ona
Ácido (4-{(R)-2-[(E)-4-(3-clorofenil)-3-hidroxi-but-1-enil]-6-oxo-piperidin-1-il}-but-2-iniloxi)-acético
Éster isopropílico del ácido (4-{(R)-2-[(E)-4-(3-clorofenil)-3-hidroxi-but-1-enil]-6-oxo-piperidin-1-il}-but-2-iniloxi)-acético
\global\parskip1.000000\baselineskip
Las composiciones farmacéuticas se pueden preparar mediante combinación de una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto según la presente invención, o una sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable del mismo, como principio activo, con excipientes farmacéuticos convencionales oftálmicamente aceptables, y mediante preparación de formas de unidades de dosis adecuadas para uso tópico ocular. La cantidad terapéuticamente eficaz típicamente está entre alrededor del 0,0001 y alrededor del 5% (peso/volumen), preferiblemente alrededor del 0,001 hasta alrededor del 1,0% (peso/volumen) en formulaciones líquidas.
Para la aplicación oftálmica, las soluciones se preparan preferiblemente usando una solución salina fisiológica como vehículo principal. El pH de tales soluciones oftálmicas se debe mantener preferiblemente entre 6,5 y 7,2 con un sistema tamponante apropiado. Las formulaciones también pueden contener conservantes, estabilizadores y agentes tensoactivos convencionales, farmacéuticamente aceptables.
Los conservantes preferidos que se pueden usar en las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen, pero no están limitados a, cloruro de benzalconio, clorobutanol, timerosal, acetato fenilmercúrico y nitrato fenilmercúrico. Un agente tensoactivo preferido es, por ejemplo, Tween 80. Asimismo, se pueden usar varios vehículos preferidos en las preparaciones oftálmicas de la presente invención. Estos vehículos incluyen, pero no están limitados a, alcohol polivinílico, povidona, hidroxipropilmetil celulosa, poloxámeros, carboximetil celulosa, hidroxietil celulosa y agua purificada.
Se pueden añadir ajustadores de tonicidad según sea necesario o conveniente. Estos incluyen, pero no están limitados a, sales, particularmente cloruro de sodio, cloruro de potasio, manitol y glicerina, o cualquier otro ajustador de tonicidad adecuado oftálmicamente aceptable.
Se pueden usar varios tampones y medios para ajustar el pH con tal que la preparación resultante sea oftálmicamente aceptable. De acuerdo con esto, los tampones incluyen tampones de acetato, tampones de citrato, tampones de fosfato y tampones de borato. Se pueden usar ácidos o bases para ajustar el pH de estas formulaciones según sea necesario.
De una manera similar, un antioxidante oftálmicamente aceptable para su uso en la presente invención incluye, pero no está limitado a, metabisulfito de sodio, tiosulfato de sodio, acetilcisteína, hidroxianisol butilado e hidroxitolueno butilado.
Otros componentes excipientes que se pueden incluir en las preparaciones oftálmicas son agentes quelantes. El agente quelante preferido es edetato disódico, aunque también se pueden usar otros agentes quelantes en lugar de o junto con él.
Los ingredientes normalmente se usan en las siguientes cantidades:
\underbar{Ingrediente}
\underbar{Cantidad (% en peso/volumen)}
principio activo
alrededor del 0,001-5
conservante
0-0,10
vehículo
0-40
ajustador de tonicidad
1-10
tampón
0,01-10
ajustador de pH
c.s. pH 4,5-7,5
antioxidante
según se necesite
agente tensoactivo
según se necesita
agua purificada
según se necesite para hacer 100%
Las dosis reales de los principios activos de la presente invención depende del compuesto específico, y de la afección a tratar; la selección de las dosis adecuadas está dentro del conocimiento del experto en la materia.
Las formulaciones oftálmicas de la presente invención se empaquetan convenientemente en formas adecuadas para su aplicación medida, tal como en envases equipados con un cuentagotas, para facilitar la aplicación en el ojo. Los envases adecuados para la aplicación gota a gota normalmente están hechos de material plástico adecuado, inerte, no tóxico, y generalmente contienen entre alrededor de 0,5 y alrededor de 15 ml de solución.
Esta invención se ilustra además mediante los siguientes ejemplos.
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo 1 Éster metílico del ácido {4-[(R)-2-oxo-6-((E)-3-oxo-4-fenil-but-1-enil)-piperidin-1-il]-butoxi}-acético
Paso 1
(R)-6-(1-Etoxietoximetil)-piperidin-2-ona
Se añadieron de forma secuencial etil-vinil-éter (1,68 mL, 17,5 mmol) y ácido trifluoroacético (0,1 mL) a una solución de (R)-6-hidroximetilpiperidin-2-ona (preparada a partir de ácido D-\alpha-aminoadípico según Huang et al., Synth. Commun. 1989, 19, 3485-3496, 1,62 g, 12,5 mmol) en CHCl_{3} (10 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, después se añadió NaHCO_{3} acuoso saturado (100 mL) y la mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 75 mL). La fase orgánica combinada se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró al vacío. La purificación del residuo mediante cromatografía en columna rápida en gel de sílice (gradiente de CH_{2}Cl_{2} \rightarrow MeOH al 4%/CH_{2}Cl_{2}) produjo 2,03 g (80%) de (R)-6-(1-etoxietoximetil)-piperidin-2-ona.
Paso 2
Éster etílico del ácido {(Z)-4-[(R)-2-(1-etoxietoximetil)-6-oxo-piperidin-1-il]-but-2-eniloxi}-acético
Se añadió hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite, 402 mg, 10,0 mmol) a una solución de (R)-6-(1-etoxietoximetil)-piperidin-2-ona (2,02 g, 10,0 mmol) en DMF (15 mL) a 0ºC. Después de 1 hora, se añadió una solución de yoduro de potasio (1,66 g, 10,0 mmol) y éster etílico del ácido ((Z)-4-cloro-but-2-eniloxi)-acético (preparado según PCT 2003/007941, 3,09 g, 16,0 mmol) en DMF (10 mL) a través de una cánula. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 18 horas a temperatura ambiente, la reacción se extinguió mediante la adición de NaHCO_{3} acuoso saturado (100 mL) y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 100 mL). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (3 x 100 mL), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró al vacío. La purificación del residuo mediante cromatografía en columna rápida en gel de sílice (gradiente de EtOAc al 10%/CH_{2}Cl_{2} \rightarrow EtOAc al 60%/CH_{2}Cl_{2}) produjo 1,10 g (31%) del éster etílico del ácido {(Z)-4-[(R)-2-(1-etoxietoximetil)-6-oxo-piperidin-1-il]-but-2-eniloxi}-acético.
Paso 3
Éster metílico del ácido [(Z)-4-((R)-2-hidroximetil-6-oxo-piperidin-1-il)-but-2-eniloxi]-acético
Se añadió ácido p-toluensulfónico hidrato (620 mg, 3,26 mmol) a una solución del éster etílico del ácido {(Z)-4-[(R)-2-(1-etoxietoximetil)-6-oxo-piperidin-1-il]-but-2-eniloxi}-acético (1,10 g, 3,08 mmol) en MeOH (10 mL). Después de 17 horas a temperatura ambiente, la reacción se extinguió con NaHCO_{3} acuoso saturado (20 mL) y la mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 30 mL). La fase orgánica combinada se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró al vacío. La purificación del residuo mediante cromatografía en columna rápida en gel de sílice (gradiente de EtOAc al 40%/CH_{2}Cl_{2} \rightarrow EtOAc al 60%/CH_{2}Cl_{2}, después MeOH al 7%/CH_{2}Cl_{2}) produjo 538 mg (64%) del éster metílico del ácido [(Z)-4-((R)-2-hidroximetil-6-oxo-piperidin-1-il)-but-2-eniloxi]-acético.
Paso 4
Éster metílico del ácido [4-((R)-2-hidroximetil-6-oxo-piperidin-1-il)-butoxi]-acético
Se añadió paladio sobre carbono (al 10% en peso, 25 mg) a una solución del éster metílico del ácido [(Z)-4-((R)-2-hidroximetil-6-oxo-piperidin-1-il)-but-2-eniloxi]-acético (318 mg, 1,17 mmol) en MeOH (5,0 mL). Se estableció una atmósfera de hidrógeno evacuando y rellenando con hidrógeno (3x) y la mezcla de reacción se agitó bajo un globo de hidrógeno durante 2,25 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de celite, se lavó con MeOH, y el filtrado se concentró al vacío. La purificación del residuo mediante cromatografía en columna rápida en gel de sílice (gradiente de EtOAc al 30%/CH_{2}Cl_{2} \rightarrow EtOAc al 50%/CH_{2}Cl_{2}, después MeOH al 2%/CH_{2}Cl_{2} \rightarrow MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2}) produjo 285 mg (89%) del éster metílico del ácido [4-((R)-2-hidroximetil-6-oxo-piperidin-1-il)-butoxi]-acético.
Paso 5
Éster metílico del ácido [4-((R)-2-formil-6-oxo-piperidin-1-il)-butoxi]-acético
Se añadió una solución de cloruro de oxalilo (0,15 mL, 1,76 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (1,0 mL) a una solución de DMSO (1,16 mL, 2,25 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (1,0 mL) a -78ºC. Después de 15 minutos a -78ºC, se añadió una solución del éster metílico del ácido [4-((R)-2-hidroximetil-6-oxo-piperidin-1-il)-butoxi]-acético (240 mg, 0,88 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (1,5 mL) a través de una cánula. Después de 20 minutos a -78ºC, se añadió trietilamina (0,37 mL, 2,65 mmol). Después de 20 minutos a -78ºC, la mezcla se dejó calentar a 0ºC. Después de 30 minutos a 0ºC, la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 45 minutos a temperatura ambiente, se añadió NaHCO_{3} acuoso saturado (15 mL) y la mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 15 mL). La fase orgánica combinada se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró al vacío. La purificación del residuo mediante cromatografía en columna rápida en gel de sílice (gradiente de EtOAc del 40% \rightarrow 70%/CH_{2}Cl_{2}) produjo 96 mg (40%) del éster metílico del ácido [4-((R)-2-formil-6-oxo-piperidin-1-il)-butoxi]-acético
Paso 6
Éster metílico del ácido {4-[(R)-2-oxo-6-((E)-3-oxo-4-fenil-but-1-enil)-piperidin-1-il]-butoxi}-acético
Se añadió hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite, 14 mg, 0,35 mmol) a una solución de 2-oxo-3-fenilpropilfosfonato de dimetilo (83 mg, 0,34 mmol) en THF (1,0 mL) a 0ºC. Después de 1 hora a 0ºC, se añadió el éster metílico del ácido [4-((R)-2-formil-6-oxo-piperidin-1-il)-butoxi]-acético (94 mg, 0,35 mmol) en THF (1 mL) a través de una cánula. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 22 horas a temperatura ambiente, la reacción se extinguió con NH_{4}Cl acuoso saturado (10 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 15 mL). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (20 mL), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró al vacío. La purificación del residuo mediante cromatografía en columna rápida en gel de sílice (gradiente de EtOAc del 30% \rightarrow 50%/CH_{2}Cl_{2}) produjo 42 mg (31%) del compuesto del título.
Ejemplo 2 Ácido {4-[(R)-2-oxo-6-((E)-3-oxo-4-fenil-but-1-enil)-piperidin-1-il]-butoxi}-acético
Se añadió esterasa de hígado de conejo (134 unidades/mg, 1 mg) a una solución del éster metílico del ácido {4-[(R)-2-oxo-6-((E)-3-oxo-4-fenil-but-1-enil)-piperidin-1-il]-butoxi}-acético (10 mg, 0,026 mmol) en acetonitrilo (0,2 mL) y tampón fosfato pH 7,2 (3,0 mL). Después de 24 horas, se añadió acetonitrilo (5 mL) y la mezcla de reacción se concentró al vacío hasta la sequedad. La purificación del residuo mediante cromatografía en columna rápida en gel de sílice (gradiente de CH_{2}Cl_{2} \rightarrow MeOH al 3%/CH_{2}Cl_{2}) produjo 7,7 mg (80%) del compuesto del título.
Ejemplo 3 Éster metílico del ácido {4-[(R)-2-((E)-3-hidroxi-4-fenil-but-1-enil)-6-oxo-piperidin-1-il]-butoxi}-acético
Se añadió borohidruro de sodio (4 mg, 0,11 mmol), seguido por MeOH (0,25 mL) a una solución del éster metílico del ácido {4-[(R)-2-oxo-6-((E)-3-oxo-4-fenil-but-1-enil)-piperidin-1-il]-butoxi}-acético (28 mg, 0,072 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (0,75 mL) a 0ºC. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 40 minutos a temperatura ambiente, la reacción se extinguió con HCl acuoso (0,5 M) y se extrajo con EtOAc (3 x 7 mL). La fase orgánica combinada se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró al vacío para producir 22 mg (78%) del compuesto del título.
Ejemplo 4 Ácido {4-[(R)-2-((E)-3-hidroxi-4-fenil-but-1-enil)-6-oxo-piperidin-1-il]-butoxi}-acético
Según el procedimiento del ejemplo 2, se convirtió el éster metílico del ácido {4-[(R)-2-((E)-3-hidroxi-4-fenil-but-1-enil)-6-oxo-piperidin-1-il]-butoxi}-acético (12,6 mg, 0,032 mmol) en 10,5 mg (86%) del compuesto del título.
Ejemplo 5 Éster metílico del ácido {4-[(R)-2-(3-hidroxi-4-fenil-butil)-6-oxo-piperidin-1-il]-butoxi}-acético
Se añadió paladio sobre carbono (10% en peso, 3 mg) a una solución del éster metílico del ácido {4-[(R)-2-((E)-3-hidroxi-4-fenil-but-1-enil)-6-oxo-piperidin-1-il]-butoxi}-acético (9,5 mg, 0,024 mmol) en MeOH (2,0 mL). Se estableció una atmósfera de hidrógeno evacuando y rellenando con hidrógeno (3x) y la mezcla de reacción se agitó bajo un globo de hidrógeno durante 4 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de celite, se lavó con MeOH, y el filtrado se concentró al vacío para producir 8,2 mg (86%) del compuesto del título.
Ejemplo 6 Ácido {4-[(R)-2-(3-hidroxi-4-fenil-butil)-6-oxo-piperidin-1-il]-butoxi}-acético
Según el procedimiento del ejemplo 2, se convirtió el éster metílico del ácido {4-[(R)-2-(3-hidroxi-4-fenil-butil)-6-oxo-piperidin-1-il]-butoxi}-acético (7,2 mg, 0,018 mmol) en 6,9 mg (99%) del compuesto del título.
Ejemplo 7 Éster metílico del ácido {(Z)-4-[(R)-2-oxo-6-((E)-3-oxo-4-fenil-but-1-enil)-piperidin-1-il]-but-2-eniloxi}-acético
Paso 1
Éster metílico del ácido [(Z)-4-((R)-2-formil-6-oxo-piperidin-1-il)-but-2-eniloxi]-acético
Se añadió anhídrido trifluoacético (0,24 mL, 1,70 mmol) a una solución de DMSO (0,14 mL, 1,97 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2 mL) a -78ºC. Después de 15 minutos a -78ºC, se añadió una solución del éster metílico del ácido [(Z)-4-((R)-2-hidroximetil-6-oxo-piperidin-1-il)-but-2-eniloxi]-acético (del ejemplo 1, paso 3, 220 mg, 0,81 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (1,5 mL) a través de una cánula. Después de 20 minutos a -78ºC, se añadió trietilamina (0,33 mL, 2,37 mmol) y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 1 hora a temperatura ambiente, la reacción se extinguió con NH_{4}Cl acuoso saturado (15 mL) y la mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 15 mL). La fase orgánica combinada se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró al vacío. La purificación del residuo mediante cromatografía en columna rápida en gel de sílice (gradiente de EtOAc del 10% \rightarrow 50%/CH_{2}Cl_{2}) produjo 150 mg (69%) del éster metílico del ácido [(Z)-4-((R)-2-formil-6-oxo-piperidin-1-il)-but-2-eniloxi]-acético.
Paso 2
Éster metílico del ácido {(Z)-4-[(R)-2-oxo-6-((E)-3-oxo-4-fenil-but-1-enil)-piperidin-1-il]-but-2-eniloxi}-acético
Se añadió hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite, 22 mg, 0,55 mmol) a una solución de 2-oxo-3-fenilpropilfosfonato de dimetilo (135 mg, 0,56 mmol) en THF (1,0 mL) a 0ºC. Después de 1 h a 0ºC, se añadió el éster metílico del ácido [(Z)-4-((R)-2-formil-6-oxo-piperidin-1-il)-but-2-eniloxi]-acético (150 mg, 0,56 mmol) en THF (1 mL) a través de una cánula. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 16,5 horas a temperatura ambiente, la reacción se extinguió con NH_{4}Cl acuoso saturado (15 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 15 mL). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (20 mL), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró al vacío. La purificación del residuo mediante cromatografía en columna rápida en gel de sílice (gradiente de EtOAc del 30% \rightarrow 60%/CH_{2}Cl_{2}) produjo 91 mg (42%) del compuesto del título.
Ejemplo 8 Ácido {(Z)-4-[(R)-2-oxo-6-((E)-3-oxo-4-fenil-but-1-enil)-piperidin-1-il]-but-2-eniloxi}-acético
Según el procedimiento del ejemplo 2, se convirtió el éster metílico del ácido {(Z)-4-[(R)-2-oxo-6-((E)-3-oxo-4-fenil-but-1-enil)-piperidin-1-il]-but-2-eniloxi}-acético (6,3 mg, 0,016 mmol) a 1,9 mg (31%) del compuesto del título.
Ejemplo 9 Éster metílico del ácido {4-[(R)-2-oxo-6-(3-oxo-4-fenil-butil)-piperidin-1-il]-butoxi}-acético
Se añadió paladio sobre carbono (10% en peso, 2 mg) a una solución del éster metílico del ácido {(Z)-4-[(R)-2-oxo-6-((E)-3-oxo-4-fenil-but-1-enil)-piperidin-1-il]-but-2-eniloxi}-acético (9,7 mg, 0,025 mmol) en MeOH (1,5 mL). Se estableció una atmósfera de hidrógeno evacuando y rellenando con hidrógeno (3x) y la mezcla de reacción se agitó bajo un globo de hidrógeno durante 19 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de celite, se lavó con MeOH, y el filtrado se concentró al vacío para producir 8,3 mg (85%) del compuesto del título.
Ejemplo 10 Ácido {4-[(R)-2-oxo-6-(3-oxo-4-fenil-butil)-piperidin-1-il]-butoxi}-acético
Según el procedimiento del ejemplo 2, se convirtió el éster metílico del ácido {4-[(R)-2-oxo-6-(3-oxo-4-fenil-butil)-piperidin-1-il]-butoxi}-acético (6,9 mg, 0,018 mmol) en 6,2 mg (93%) del compuesto del título.
Ejemplo 11 Éster metílico del ácido {(Z)-4-[(R)-2-((E)-3-hidroxi-4-fenil-but-1-enil)-6-oxo-piperidin-1-il]-but-2-eniloxi}-acético
Se añadió borohidruro de sodio (4 mg, 0,11 mmol), seguido por MeOH (0,25 mL), a una solución del éster metílico del ácido {(Z)-4-[(R)-2-oxo-6-((E)-3-oxo-4-fenil-but-1-enil)-piperidin-1-il]-but-2-eniloxi}-acético (28 mg, 0,073 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (0,75 mL) a 0ºC. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 1 hora a temperatura ambiente, la reacción se extinguió con HCl acuoso (0,5 M) y se extrajo con EtOAc (3 x 10 mL). La fase orgánica combinada se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró al vacío para producir 22 mg (78%) del compuesto del título.
Ejemplo 12 Ácido {(Z)-4-[(R)-2-((E)-3-hidroxi-4-fenil-but-1-enil)-6-oxo-piperidin-1-il]-but-2-eniloxi}-acético
Según el procedimiento del ejemplo 2, se convirtió el éster metílico del ácido {(Z)-4-[(R)-2-((E)-3-hidroxi-4-fenil-but-1-enil)-6-oxo-piperidin-1-il]-but-2-eniloxi}-acético (17,7 mg, 0,046 mmol) en 17 mg (99%) del compuesto del título.
Ejemplo 13 Éster metílico del ácido {(Z)-4-[(R)-2-oxo-6-(3-oxo-4-fenil-butil)-piperidin-1-il]-but-2-eniloxi}-acético
Se añadió una solución del éster metílico del ácido {(Z)-4-[(R)-2-oxo-6-((E)-3-oxo-4-fenil-but-1-enil)-piperidin-1-il]-but-2-eniloxi}-acético (24,6 mg, 0,064 mmol) en CH_{3}CN (1,5 mL) a través de una cánula a hexámero de hidruro(trifenilfosfina)cobre(I) (125 mg, 0,064 mmol) a -40ºC. Después de 1 hora a -40ºC, la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 3 horas a temperatura ambiente, la reacción se extinguió añadiendo una solución de NH_{4}OH y NH_{4}Cl acuoso saturado (1:1,6 mL). La mezcla se extrajo con EtOAC (3 x 10 mL). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (20 mL), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró al vacío. La purificación del residuo mediante cromatografía en columna rápida en gel de sílice (gradiente de EtOAc del 20% \rightarrow 70%/CH_{2}Cl_{2}) produjo 19,6 mg (79%) del compuesto del título.
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Ejemplo 14 Ácido {(Z)-4-[(R)-2-oxo-6-(3-oxo-4-fenil-butil)-piperidin-1-il]-but-2-eniloxi}-acético
Según el procedimiento del ejemplo 2, se convirtió el éster metílico del ácido {(Z)-4-[(R)-2-oxo-6-(3-oxo-4-fenil-butil)-piperidin-1-il]-but-2-eniloxi}-acético (6,1 mg, 0,016 mmol) en 1,7 mg (29%) del compuesto del título.
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Ejemplo 15 Éster metílico del ácido {(Z)-4-[(R)-2-(3-hidroxi-4-fenil-butil)-6-oxo-piperidin-1-il]-but-2-eniloxi}-acético
Se añadió borohidruro de sodio (2 mg, 0,053 mmol), seguido por MeOH (0,15 mL), a una solución del éster metílico del ácido {(Z)-4-[(R)-2-oxo-6-(3-oxo-4-fenil-butil)-piperidin-1-il]-but-2-eniloxi}-acético (11,5 mg, 0,030 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (0,5 mL) a 0ºC. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 30 minutos a temperatura ambiente, la reacción se extinguió con HCl acuoso (0,5 M) y se extrajo con EtOAc (3 x 7 mL). La fase orgánica combinada se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró al vacío para producir 10,1 mg (87%) del compuesto del título.
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Ejemplo 16 Ácido {(Z)-4-[(R)-2-(3-hidroxi-4-fenil-butil)-6-oxo-piperidin-1-il]-but-2-eniloxi}-acético
Según el procedimiento del ejemplo 2, se convirtió el éster metílico del ácido {(Z)-4-[(R)-2-(3-hidroxi-4-fenil-butil)-6-oxo-piperidin-1-il]-but-2-eniloxi}-acético (6,2 mg, 0,016 mmol) en 1,6 mg (27%) de compuesto del título.
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Ejemplo 17 Ácido (4-{(R)-2-[(E)-4-(3-clorofenil)-3-hidroxi-but-1-enil]-6-oxo-piperidin-1-il}-butoxi)-acético
Paso 1
Éster etílico del ácido [(Z)-4-((R)-2-hidroximetil-6-oxo-piperidin-1-il)-but-2-eniloxi]-acético
Se añadió ácido p-toluensulfónico hidrato (267 mg 1,40 mmol) a una solución del ester etílico del ácido {(Z)-4-[(R)-2-(1-etoxietoximetil)-6-oxo-piperidin-1-il]-but-2-eniloxi}-acético (del ejemplo 1, paso 2, 477 mg, 1,33 mmol) en EtOH (6 mL). Después de 18 horas a temperatura ambiente, la reacción se concentró al vacío y se extinguió con NaHCO_{3} acuoso saturado (20 mL). La mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 15 mL). La fase orgánica combinada se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró al vacío. La purificación del residuo mediante cromatografía en columna rápida en gel de sílice (gradiente de CH_{2}Cl_{2} \rightarrow MeOH al 3%/CH_{2}Cl_{2}) produjo 290 mg (76%) del éster etílico del ácido [(Z)-4-(R)-2-hidroximetil-6-oxo-piperidin-1-il)-but-2-eniloxi]-acético.
Paso 2
Éster etílico del ácido [4-((R)-2-hidroximetil-6-oxo-piperidin-1-il)-butoxi]-acético
Se añadió paladio sobre carbono (10% en peso, 15 mg) a una solución del éster etílico del ácido [(Z)-4-((R)-2-hidroximetil-6-oxo-piperidin-1-il)-but-2-eniloxi]-acético (290 mg, 1,02 mmol) en EtOH (3,0 mL). Se estableció una atmósfera de hidrógeno evacuando y rellenando con hidrógeno (3x) y la mezcla de reacción se agitó bajo un globo de hidrógeno durante 3 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de celite, se lavó con EtOH, y el filtrado se concentró al vacío para producir 295 mg (cantidad cruda) del éster etílico del ácido [4-((R)-2-hidroximetil-6-oxo-piperidin-1-il)-butoxi]-acético.
Paso 3
Éster etílico del ácido [4-((R)-2-formil-6-oxo-piperidin-1-il)-butoxi]-acético
Se añadieron de forma secuencial clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI, 505 mg, 2,63 mmol) y DMSO (0,25 mL, 3,52 mmol) a una solución del éster etílico del ácido [4-((R)-2-hidroximetil-6-oxo-piperidin-1-il)-butoxi]-acético (252 mg, 0,88 mmol) en benceno (5 mL). La mezcla se enfrió a 0ºC y se añadió trifluoroacetato de piridinio (187 mg, 0,97 mmol). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y después se agitó a temperatura ambiente durante 4,25 horas. La solución se decantó del residuo oleaginoso y el residuo se lavó con benceno (3 x 5 mL). Las fases de benceno combinadas se concentraron al vacío para producir el éster etílico del ácido [4-((R)-2-formil-6-oxo-piperidin-1-il)-butoxi]-acético crudo que se usó sin más purificación.
Paso 4
Éster etílico del ácido (4-{(R)-2-[(E)-4-(3-clorofenil)-3-oxo-but-1-enil]-6-oxo-piperidin-1-il}-butoxi)-acético
Se añadió hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite, 35 mg, 0,88 mmol) a una solución del éster dimetílico del ácido [3-(3-clorofenil)-2-oxopropil]-fosfónico (221 mg, 0,80 mmol) en THF (2,0 mL) a 0ºC. Después de 1 hora a 0ºC, se añadió éster etílico del ácido [4-((R)-2-formil-6-oxo-piperidin-1-il)-butoxi]-acético (0,88 mmol, crudo) en THF (2 mL) a través de una cánula. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 18 a temperatura ambiente, la reacción se extinguió con ácido acético acuoso (50%, 10 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 20 mL). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (25 mL), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró al vacío. La purificación del residuo mediante cromatografía en columna rápida en gel de sílice (gradiente de EtOAc del 20% \rightarrow 40%/CH_{2}Cl_{2}) produjo 117 mg (34%) del éster etílico del ácido (4-{(R)-2-[(E)-4-(3-clorofenil)-3-oxo-but-1-enil]-6-oxo-piperidin-1-il}-butoxi)-acético.
Paso 5
Éster etílico del ácido (4-{(R)-2-[(E)-4-(3-clorofenil)-3-hidroxi-but-1-enil]-6-oxo-piperidin-1-il}-butoxi)-acético
Se añadió borohidruro de sodio (10 mg, 0,26 mmol) seguido por EtOH (0,25 mL) a una solución del éster etílico del ácido (4-{(R)-2-[(E)-4-(3-clorofenil)-3-oxo-but-1-enil]-6-oxo-piperidin-1-il}-butoxi)-acético (110 mg, 0,25 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (1,0 mL) a 0ºC. Después de 1 hora a 0ºC la reacción se extinguió con HCl acuoso 1N. La mezcla de reacción se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 10 mL), después los extractos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío. La purificación del residuo mediante cromatografía en columna rápida en gel de sílice (gradiente de CH_{2}Cl_{2} \rightarrow MeOH al 2%/CH_{2}Cl_{2}) produjo 88 mg (80%) del éster etílico del ácido (4-{(R)-2-[(E)-4-(3-clorofenil)-3-hidroxi-but-1-enil]-6-oxo-piperidin-1-il}-butoxi)-acético.
Paso 6
Ácido (4-{(R)-2-[(E)-4-(3-clorofenil)-3-hidroxi-but-1-enil]-6-oxo-piperidin-1-il}-butoxi)-acético
Según el procedimiento del ejemplo 2, se convirtió éster etílico del ácido (4-{(R)-2-[(E)-4-(3-clorofenil)-3-hidroxi-but-1-enil]-6-oxo-piperidin-1-il}-butoxi)-acético (88 mg, 0,20 mmol) en 44 mg (54%) del compuesto del título.
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Ejemplo 18 2-(4-{(R)-2-[(E)-4-(3-clorofenil)-3-hidroxi-but-1-enil]-6-oxo-piperidin-1-il}-butoxi)-acetamida
Se añadió trietilamina (8,8 \muL, 0,063 mmol) a una solución de ácido (4-{(R)-2-[(E)-4-(3-clorofenil)-3-hidroxi-but-1-enil]-6-oxo-piperidin-1-il}-butoxi)-acético (12,4 mg, 0,030 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (0,2 mL). Después de enfriar a 0ºC, la mezcla de reacción se trató con cloroformato de etilo (3,2 \muL, 0,033 mmol). Después de 1 hora a 0ºC, se añadió amoniaco (0,5 M en 1,4-dioxano, 0,32 mL, 0,16 mmol) y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 18 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se trató con NaHCO_{3} acuoso saturado (5 mL) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 5 mL). Los extractos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío. La purificación del residuo mediante cromatografía en columna rápida en gel de sílice (gradiente de MeOH 5% \rightarrow 20%/CH_{2}Cl_{2}) produjo 1,3 mg (11%) del compuesto del título.
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Ejemplo 19 Éster isopropílico del ácido (4-{(R)-2-[(E)-4-(3-clorofenil)-3-hidroxi-but-1-enil]-6-oxo-piperidin-1-il}-butoxi)-acético
Se añadió 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU, 16 \muL, 0,11 mmol) a una solución de ácido (4-{(R)-2-[(E)-4-(3-clorofenil)-3-hidroxi-but-1-enil]-6-oxo-piperidin-1-il}-butoxi)-acético (29 mg, 0,071 mmol) en acetona (0,5 mL). Después de 5 minutos se añadió 2-yodopropano (35 \muL, 0,35 mmol). Después de 17 horas, la mezcla de reacción se concentró al vacío, se añadió EtOAc (15 mL) y la mezcla resultante se lavó con HCl acuoso 0,5 M (5 mL), NaHCO_{3} acuoso saturado (5 mL) y salmuera (5 mL). La fase orgánica combinada se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró al vacío. La purificación del residuo mediante cromatografía en columna rápida en gel de sílice (gradiente de CH_{2}Cl_{2} \rightarrow MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2}) produjo 16 mg (50%) del compuesto del título.
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Ejemplo 20 Éster metílico del ácido (4-{(R)-2-[(E)-4-(3-clorofenil)-3-oxo-but-1-enil]-6-oxo-piperidin-1-il}-but-2-iniloxi)-acético
Paso 1
Éster metílico del ácido (4-hidroxi-but-2-iniloxi)-acético
Se añadió hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite, 2,32 g, 58 mmol) a una solución de 2-butino-1,4-diol (5,0 g, 58 mmol) en THF (60 mL) a 0ºC en nitrógeno. Después de 1 hora a 0ºC, se añadió bromometilacetato de metilo (5,5 mL, 58 mmol) y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 18 horas a temperatura ambiente, la reacción se extinguió con HCl 1 N (60 mL) y se extrajo con EtOAC (3 x 100 mL). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (1 x 100 mL), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío. La purificación del residuo mediante cromatografía en columna rápida en gel de sílice (gradiente de CH_{2}Cl_{2} \rightarrow MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2}) produjo 3,2 g (35%) del éster metílico del ácido (4-hidroxi-but-2-iniloxi)-acético
Paso 2
Éster metílico del ácido (4-yodo-but-2-iniloxi)-acético
Se añadieron de forma secuencial trifenilfosfina (6,23 g, 23,8 mmol), yodo (6,03 g, 23,8 mmol) e imidazol (1,57 g, 23,8 mmol) a una solución del éster metílico del ácido (4-hidroxi-but-2-iniloxi)-acético (3,13 g, 19,8 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (30 mL). Después de 1 hora a temperatura ambiente, la reacción se filtró a través de alúmina básica de actividad I, lavando con EtOAc al 20%/hexano. El filtrado se concentró al vacío después se purificó mediante cromatografía en columna rápida en gel de sílice (gradiente de hexano \rightarrow EtOAc al 20%/hexano) para producir 2,05 g (39%) del éster metílico del ácido (4-yodo-but-2-iniloxi)-acético.
Paso 3
Éster metílico del ácido {4-[(R)-2-(1-etoxi-etoximetil)-6-oxo-piperidin-1-il]-but-2-iniloxi}-acético
Se añadió hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite, 278 mg, 6,95 mmol) a una solución de (R)-6-(1-etoxietoximetil)-piperidin-2-ona (del ejemplo 1, paso 1, 1,40 g, 6,96 mmol) en DMF (10 mL) a 0ºC. Después de 1 hora a 0ºC, se añadió el éster metílico del ácido (4-yodo-but-2-iniloxi)-acético (2,05 g, 7,65 mmol) en DMF (10 mL) a través de una cánula y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 15 minutos a temperatura ambiente, la mezcla de reacción solidificó, de modo que se añadió más DMF (3 mL). Después de 18 horas a temperatura ambiente, la reacción se trató con NaHCO_{3} acuoso saturado (50 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 70 mL). Los extractos combinados se lavaron con agua (2 x 50 mL) y salmuera (2 x 50 mL) después se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío. La purificación del residuo mediante cromatografía en columna rápida en gel de sílice (gradiente de EtOAc 20% \rightarrow 50%/CH_{2}Cl_{2}) produjo 500 mg (21%) del éster metílico del ácido {4-[(R)-2-(1-etoxi-etoximetil)-6-oxo-piperidin-1-il]-but-2-iniloxi}-acético.
Paso 4
Éster metílico del ácido [4-((R)-2-hidroximetil)-6-oxo-piperidin-1-il)-but-2-iniloxi]-acético
Se añadió ácido p-toluensulfónico hidrato (289 mg 1,52 mmol) a una solución del ester metílico del ácido {4-[(R)-2-(1-etoxi-etoximetil)-6-oxo-piperidin-1-il]-but-2-iniloxi}-acético (494 mg, 1,45 mmol) en MeOH (5,0 mL) a temperatura ambiente. Después de 20 horas a temperatura ambiente, la mezcla se concentró al vacío, se trató con NaHCO_{3} acuoso saturado (20 mL) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 20 mL). La fase orgánica combinada se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró al vacío. La purificación del residuo mediante cromatografía en columna rápida en gel de sílice (gradiente de CH_{2}Cl_{2} \rightarrow MeOH al 3%/CH_{2}Cl_{2}) produjo 100 mg (26%) del éster metílico del ácido [4-((R)-2-hidroximetil)-6-oxo-piperidin-1-il)-but-2-iniloxi]-acético.
Paso 5
Éster metílico del ácido [4-((R)-2-formil)-6-oxo-piperidin-1-il)-but-2-iniloxi]-acético
Se añadió EDCI (214 mg, 1,12 mmol) a una solución del éster metílico del ácido [4-((R)-2-hidroximetil)-6-oxo-piperidin-1-il)-but-2-iniloxi]-acético (100 mg, 0,37 mmol) en benceno (3,5 mL). La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y se añadió DMSO (0,11 mL, 1,55 mmol). Después de 5 minutos a 0ºC, se añadió trifluoroacetato de piridinio (79 mg, 0,41 mmol). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y después se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La solución se decantó del residuo oleaginoso y el residuo se lavó con benceno (3 x 3 mL). Las fases de benceno combinadas se concentraron al vacío para producir el éster metílico del ácido [4-((R)-2-formil)-6-oxo-piperidin-1-il)-but-2-iniloxi]-acético crudo, que se usó sin más purificación.
Paso 6
Éster metílico del ácido (4-{(R)-2-[(E)-4-(3-clorofenil)-3-oxo-but-1-enil]-6-oxo-piperidin-1-il}-but-2-iniloxi)-acético
Se añadió hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite, 15 mg, 0,39 mmol) a una solución de éster dimetílico del ácido [3-(3-clorofenil)-2-oxopropil]-fosfónico (97 mg, 0,35 mmol) en THF (1,5 mL) a 0ºC. Después de 1 hora a 0ºC, se añadió una solución del éster metílico del ácido [4-((R)-2-formil)-6-oxo-piperidin-1-il)-but-2-iniloxi]-acético (0,37 mmol, crudo) en THF (1,5 mL) a través de una cánula. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 18 horas a temperatura ambiente, la reacción se extinguió con ácido acético acuoso (50%, 15 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 15 mL). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (20 mL), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró al vacío. La purificación del residuo mediante cromatografía en columna rápida en gel de sílice (gradiente de EtOAc 20% \rightarrow 30%/CH_{2}Cl_{2}) produjo 100 mg (68%) del compuesto del título.
Ejemplo 21 Ácido (4-{(R)-2-[(E)-4-(3-clorofenil)-3-oxo-but-1-enil]-6-oxo-piperidin-1-il}-but-2-iniloxi)-acético
Según el procedimiento del ejemplo 2, se convirtió el éster metílico del ácido (4-{(R)-2-[(E)-4-(3-clorofenil)-3-oxo-but-1-enil]-6-oxo-piperidin-1-il}-but-2-iniloxi)-acético (8,0 mg, 0,019 mmol) en 7,0 mg (91%) del compuesto del título
Ejemplos 22 y 23
Éster metílico del ácido (4-{(R)-2-[(E)-4-(3-clorofenil)-3-hidroxi-but-1-enil]-6-oxo-piperidin-1-il}-but-2-iniloxi)-acético y (R)-6-[(E)-4-(3-clorofenil)-3-hidroxi-but-1-enil]-1-[4-(2-hidroxietoxi)-but-2-inil]-piperidin-2-ona
Se añadió borohidruro de sodio (5 mg, 0,13 mmol) seguido por MeOH (0,5 mL) a una solución del éster metílico del ácido (4-{(R)-2-[(E)-4-(3-clorofenil)-3-oxo-but-1-enil]-6-oxo-piperidin-1-il}-but-2-iniloxi)-acético (48 mg, 0,11 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (1,0 mL) a 0ºC. Después de 20 minutos a 0ºC la reacción se extinguió HCl acuoso 0,5 N. La mezcla de reacción se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 10 mL), después los extractos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío. La purificación del residuo mediante cromatografía en columna rápida en gel de sílice (gradiente de CH_{2}Cl_{2} \rightarrow MeOH al 2%/CH_{2}Cl_{2}) seguida por cromatografía preparativa en capa fina (MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2}) produjo 22 mg (46%) del éster metílico del ácido (4-{(R)-2-[(E)-4-(3-clorofenil)-3-hidroxi-but-1-enil]-6-oxo-piperidin-1-il}-but-2-iniloxi)-acético y 1,7 mg (4%) de (R)-6-[(E)-4-(3-clorofenil)-3-hidroxi-but-1-enil]-1-[4-(2-hidroxietoxi)-but-2-inil]-piperidin-2-ona.
Ejemplo 24 Ácido (4-{(R)-2-[(E)-4-(3-clorofenil)-3-hidroxi-but-1-enil]-6-oxo-piperidin-1-il}-but-2-iniloxi)-acético
Según el procedimiento del ejemplo 2, se convirtió el éster metílico del ácido (4-{(R)-2-[(E)-4-(3-clorofenil)-3-hidroxi-but-1-enil]-6-oxo-piperidin-1-il}-but-2-iniloxi)-acético (18 mg, 0,043 mmol) en 15,6 mg (90%) del compuesto del título.
Ejemplo 25 Éster isopropílico del ácido (4-{(R)-2-[(E)-4-(3-clorofenil)-3-hidroxi-but-1-enil]-6-oxo-piperidin-1-il}-but-2-iniloxi)-acético
Se añadió DBU (6,6 \muL, 0,044 mmol) a una solución de ácido (4-{(R)-2-[(E)-4-(3-clorofenil)-3-hidroxi-but-1-enil]-6-oxo-piperidin-1-il}-but-2-iniloxi)-acético (12 mg, 0,030 mmol) en acetona (0,3 mL). Después de 5 minutos, se añadió 2-yodopropano (15 \muL, 0,15 mmol). Después de 19 horas, la mezcla de reacción se concentró al vacío, se añadió HCl acuoso 0,5 M (5 mL) y la mezcla se extrajo con EtOAC (3 x 5 mL). La fase orgánica combinada se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado (10 mL) y salmuera (10 mL) después se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró al vacío. La purificación del residuo mediante cromatografía en columna rápida en gel de sílice (gradiente de CH_{2}Cl_{2} \rightarrow MeOH al 3%/CH_{2}Cl_{2}) produjo 7,9 mg (60%) del compuesto del título.
Estos compuestos se ensayan para la actividad in vitro según se describe más adelante y los resultados se dan en la Tabla.
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Receptores humanos recombinantes EP_{1}, EP_{2}, EP_{3}, EP_{4}, FP, TP, IP Y DP: transfectantes estables
Se prepararon plásmidos que codifican los receptores humanos EP_{1}, EP_{2}, EP_{3}, EP_{4}, FP, TP, IP y DP clonando las secuencias codificantes respectivas en el vector de expresión eucariota pCEP4 (Invitrogen). El vector pCEP4 contiene un origen de replicación del virus de Epstein Barr (EBV), que permite la replicación episomal en líneas de células de primates que expresan el antígeno nuclear del EBV (EBNA-1). También contiene un gen de resistencia a higromicina que se usa para la selección en eucariotas. Las células utilizadas para la transfección estable eran células humanas de riñón embrionario (HEK-293) que se transfectaron con y expresaban la proteína EBNA-1. Estas células HEK-293-EBNA (Invitrogen) se hicieron crecer en medio que contenía geneticina (G418) para mantener la expresión de la proteína EBNA-1. Las células HEK-293 se hicieron crecer en DMEM con suero bovino fetal (SBF) al 10%, G418 (Life Technologies) 250 \mug ml^{-1} y gentamicina o penicilina/estreptomicina 200 \mug ml^{-1}. La selección de los transfectantes estables se alcanzó con higromicina 200 \mug ml^{-1}, la concentración óptima que se determinó en estudios previos de curvas de muerte con higromicina.
Para la transfección, las células se hicieron crecer hasta el 50-60% de confluencia en placas de 10 cm. Se añadió el plásmido pCEP4 que incorporaba los distintos insertos de ADNc para los receptores humanos de prostanoides respectivos (20 \mug) a 500 \mul de CaCl_{2} 250 mM. Se añadió entonces gota a gota solución salina tamponada con HEPES x 2 (2 x HBS, NaCl 280 mM, HEPES ácido 20 mM, Na_{2}HPO_{4} 1,5 mM, pH 7,05-7,12) hasta un total de 500 \mul, con agitación continua a temperatura ambiente. Después de 30 minutos, se añadieron a la mezcla 9 ml de DMEM. La mezcla ADN/DMEM/fosfato de calcio se añadió entonces a las células, que se habían lavado previamente con 10 ml de PBS. Las células se incubaron después durante 5 horas a 37ºC en aire humidificado al 95%/CO_{2} al 5%. La solución de fosfato de calcio se eliminó entonces y las células se trataron con glicerol al 10% en DMEM durante 2 minutos. La solución de glicerol se remplazó con DMEM con SBF al 10%. Las células se incubaron durante la noche y el medio se cambió por DMEM/SBF al 10% que contenía G418 250 \mug ml^{-1} y penicilina/estreptomicina. Al día siguiente se añadió higromicina B a una concentración final de 200 \mug ml^{-1}.
Diez días después de la transfección, se seleccionaron individualmente clones resistentes a higromicina y se transfirieron a un pocillo separado en una placa de 24 pocillos. Al alcanzar la confluencia, cada clon se transfirió a un pocillo de una placa de 6 pocillos, y después se expandieron a placas de 10 cm. Las células se mantuvieron con selección continua de higromicina hasta su uso.
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Unión de radioligandos
Los estudios de unión de radioligandos a fracciones de membrana plasmática preparadas de células transfectadas establemente con el receptor humano o de gato se realizaron como sigue. Las células lavadas con tampón TME se recogieron del fondo de las botellas y se homogenizaron durante 30 segundos usando un politron Brinkman PT 10/35. El tampón TME se añadió según fue necesario para alcanzar un volumen de 40 ml en los tubos de centrífuga. TME comprende TRIS base 50 mM, MgCl_{2} 10 mM, EDTA 1 mM; el pH 7,4 se alcanza añadiendo HCl 1 N. El homogenado de células se centrifugó a 19000 rpm durante 20-25 minutos a 4ºC usando un rotor Beckman Ti-60 ó Ti-70. El precipitado se resuspendió en tampón TME para proporcionar una concentración final de proteína de 1 mg/ml, determinada mediante el ensayo de Bio-Rad. Los ensayos de unión de radioligandos se realizaron en un volumen de 100 \mul ó 200 \mul.
La unión de [^{3}H](N) PGE_{2} (actividad específica 165 Ci/mmol) se determinó por duplicado y al menos en 3 experimentos separados. Las incubaciones fueron durante 60 minutos a 25ºC y se terminaron mediante la adición de 4 ml de TRIS-HCl 50 mM frío seguido por filtración rápida a través de filtros Whatman GF/B y tres lavados adicionales de 4 ml en un recogedor de células (Brandel). Los estudios de competición se realizaron usando una concentración final de [^{3}H](N) PGE_{2} de 2,5 ó 5 nM y la unión no específica se determinó con PGE_{2} no marcada 10^{-5} M.
Para la unión de radioligandos en transfectantes transitorios, la preparación de la fracción de membrana plasmática fue como sigue. Se lavaron células COS-7 con tampón TME, se recogieron del fondo de las botellas, y se homogenizaron durante 30 segundos usando un politron Brinkman PT 10/35. El tampón TME se añadió según fue necesario para alcanzar un volumen de 40 ml en los tubos de centrífuga. La composición de TME es TRIS base 100 mM, MgCl_{2} 20 mM, EDTA 2 mM; se añade HCl 10 N para alcanzar un pH de 7,4.
El homogenado de células se centrifugó a 19000 rpm durante 20 minutos a 4ºC usando un rotor Beckman Ti-60. El precipitado resultante se resuspendió en tampón TME para dar una concentración final de proteína de 1 mg/ml, determinada mediante el ensayo de Bio-Rad. Los ensayos de unión de radioligandos se realizaron en un volumen de 200 \mul.
La unión de [^{3}H] PGE_{2} (actividad específica 165 Ci mmol^{-1}) a los receptores EP_{3D} y de [^{3}H]-SQ29548 (actividad específica 41,5 Ci mmol^{-1}) a los receptores TP se determinaron por duplicado en al menos tres experimentos separados. PGE_{2} radiomarcada se adquirió de Amersham, SQ29548 radiomarcada se compró de New England Nuclear. Las incubaciones fueron durante 60 minutos a 25ºC y se terminaron mediante la adición de 4 ml de TRIS-HCl 50 mM frío seguido por filtración rápida a través de filtros Whatman GF/B y tres lavados adicionales de 4 ml en un recogedor de células (Brandel). Los estudios de competición se realizaron usando una concentración final de [^{3}H]-PGE_{2} de 2,5 ó 5 nM o de [^{3}H]-SQ29548 de 10 nM y la unión no específica se determinó con 10 \muM del prostanoide respectivo no marcado. Para todos los estudios de unión de radioligandos, los criterios de inclusión fueron >50% de unión específica y entre 500 y 1000 cuentas desplazables o mejor.
Los efectos de los compuestos de esta invención sobre la presión intraocular se pueden medir como sigue. Los compuestos se preparan a las concentraciones deseadas en un vehículo que comprende polisorbato 80 al 0,1% y TRIS base 10 mM. Se tratan los perros administrando 25 \mul a la superficie ocular, el ojo contralateral recibe vehículo como control. La presión intraocular se mide mediante pneumatonometría de aplanación. La presión intraocular del perro se mide inmediatamente antes de la administración de la droga y 6 horas después.
Los compuestos de esta invención son útiles en bajar la presión intraocular elevada en mamíferos, por ejemplo seres humanos.
La descripción anterior detalla métodos y composiciones específicos que se pueden utilizar para practicar la presente invención, y representa la mejor forma contemplada. Sin embargo, es evidente para un experto en la materia que se pueden preparar más compuestos con las propiedades farmacológicas deseadas de una manera análoga, y que los compuestos divulgados también se pueden obtener a partir de diferentes compuestos iniciales a través de reacciones químicas diferentes. De forma similar, se pueden preparar y usar composiciones farmacéuticas diferentes con sustancialmente el mismo resultado.

Claims (13)

1. Un compuesto representado por la fórmula general I:
13
en donde un línea de puntos representa la presencia o ausencia de un doble o un triple enlace;
D representa un enlace covalente o CH_{2}, O, S ó NH;
X es CO_{2}R, CONR_{2}, CH_{2}OR, P(O)(OR)_{2}, CONRSO_{2}R, SONR_{2} ó
14
Y es 15
Z es CH_{2} o un enlace covalente;
R es H ó R^{2};
R^{1} es H, R^{2}, fenilo, o COR^{2};
R^{2} es un alquilo o alquenilo de C_{1}-C_{5} y R^{3} se selecciona del grupo que consiste en R^{2}, fenilo, tienilo, furanilo, piridilo, benzotienilo, benzofuranilo, naftilo, o derivados sustituidos de los mismos, en donde los sustituyentes se pueden seleccionar del grupo que consiste en alquilo de C_{1}-C_{5}, halógeno, CF_{3}, CN, NO_{2}, NR_{2}, CO_{2}R y OR.
2. El compuesto según la reivindicación 1, en donde dicho compuesto está representado por la fórmula general II:
16
3. El compuesto de la reivindicación 1 en donde Z representa un enlace covalente.
4. El compuesto de la reivindicación 1 en donde D es CH_{2}.
5. El compuesto de la reivindicación 1 en donde X es CO_{2}R.
6. El compuesto de la reivindicación 5 en donde R se selecciona del grupo que consiste en H y metilo.
7. El compuesto de la reivindicación 5 en donde R es H o alquilo de C_{1}-C_{5}.
8. El compuesto de la reivindicación 1 en donde R_{1} es H.
9. El compuesto de la reivindicación 1 en donde R^{3} se selecciona del grupo que consiste en fenilo y n-propilo.
10. El compuesto de la reivindicación 1 en donde dicho compuesto se selecciona del grupo que consiste en
Éster metílico del ácido {4-[(R)-2-oxo-6-((E)-3-oxo-4-fenil-but-1-enil)-piperidin-1-il]-butoxi}-acético,
Ácido {4-[(R)-2-oxo-6-((E)-3-oxo-4-fenil-but-1-enil)-piperidin-1-il]-butoxi}-acético,
Éster metílico del ácido {4-[(R)-2-((E)-3-hidroxi-4-fenil-but-1-enil)-6-oxo-piperidin-1-il]-butoxi}-acético,
Ácido {4-[(R)-2-((E)-3-hidroxi-4-fenil-but-1-enil)-6-oxo-piperidin-1-il]-butoxi}-acético,
Éster metílico del ácido {4-[(R)-2-(3-hidroxi-4-fenil-butil)-6-oxo-piperidin-1-il]-butoxi}-acético,
Ácido {4-[(R)-2-(3-hidroxi-4-fenil-butil)-6-oxo-piperidin-1-il]-butoxi}-acético,
Éster metílico del ácido {(Z)-4-[(R)-2-oxo-6-((E)-3-oxo-4-fenil-but-1-enil)-piperidin-1-il]-but-2-eniloxi}-acético,
Ácido {(Z)-4-[(R)-2-oxo-6-((E)-3-oxo-4-fenil-but-1-enil)-piperidin-1-il]-but-2-eniloxi}-acético,
Éster metílico del ácido {4-[(R)-2-oxo-6-(3-oxo-4-fenil-butil)-piperidin-1-il]-butoxi}-acético,
Ácido {4-[(R)-2-oxo-6-(3-oxo-4-fenil-butil)-piperidin-1-il]-butoxi}-acético,
Éster metílico del ácido {(Z)-4-[(R)-2-((E)-3-hidroxi-4-fenil-but-1-enil)-6-oxo-piperidin-1-il]-but-2-eniloxi}-acé-
tico,
Ácido {(Z)-4-[(R)-2-((E)-3-hidroxi-4-fenil-but-1-enil)-6-oxo-piperidin-1-il]-but-2-eniloxi}-acético,
Éster metílico del ácido {(Z)-4-[(R)-2-oxo-6-(3-oxo-4-fenil-butil)-piperidin-1-il]-but-2-eniloxi}-acético,
Ácido {(Z)-4-[(R)-2-oxo-6-(3-oxo-4-fenil-butil)-piperidin-1-il]-but-2-eniloxi}-acético,
Éster metílico del ácido {(Z)-4-[(R)-2-(3-hidroxi-4-fenil-butil)-6-oxo-piperidin-1-il]-but-2-eniloxi}-acético,
Ácido {(Z)-4-[(R)-2-(3-hidroxi-4-fenil-butil)-6-oxo-piperidin-1-il]-but-2-eniloxi}-acético,
Ácido {4-[(R)-2-[(E)-4-(3-clorofenil)-3-hidroxi-but-1-enil]-6-oxo-piperidin-1-il}-butoxi)-acético,
2-(4-{(R)-2-[(E)-4-(3-clorofenil)-3-hidroxi-but-1-enil]-6-oxo-piperidin-1-il}-butoxi)-acetamida,
Éster isopropílico del ácido (4-{(R)-2-[(E)-4-(3-clorofenil)-3-hidroxi-but-1-enil]-6-oxo-piperidin-1-il}-butoxi)-acético,
Éster metílico del ácido (4-{(R)-2-[(E)-4-(3-clorofenil)-3-oxo-but-1-enil]-6-oxo-piperidin-1-il}-but-2-iniloxi)-acético
Ácido (4-{(R)-2-[(E)-4-(3-clorofenil)-3-oxo-but-1-enil]-6-oxo-piperidin-1-il}-but-2-iniloxi)-acético,
Éster metílico del ácido (4-{(R)-2-[(E)-4-(3-clorofenil)-3-hidroxi-but-1-enil]-6-oxo-piperidin-1-il}-but-2-iniloxi)-acético
(R)-6-[(E)-4-(3-clorofenil)-3-hidroxi-but-1-enil]-1-[4-(2-hidroxietoxi)-but-2-inil]-piperidin-2-ona,
Ácido (4-{(R)-2-[(E)-4-(3-clorofenil)-3-hidroxi-but-1-enil]-6-oxo-piperidin-1-il}-but-2-iniloxi)-acético, y
Éster isopropílico del ácido (4-{(R)-2-[(E)-4-(3-clorofenil)-3-hidroxi-but-1-enil]-6-oxo-piperidin-1-il}-but-2-iniloxi)-acético.
11. Una solución oftálmica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la reivindicación 1 en mezcla con un vehículo líquido no tóxico oftálmicamente aceptable, empaquetado en un envase adecuado para la aplicación medida.
12. Un producto farmacéutico, que comprende un envase adaptado para dispensar el contenido de dicho envase de forma medida; y una solución oftálmica según la reivindicación 11 en dicho envase.
13. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para la fabricación de un medicamento para tratar la hipertensión ocular o glaucoma.
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