ES2336896T3 - Derivados del acido 3,7 o 3 y 7 tia oxaprostanoico como egentes para reducir la presion intraocular. - Google Patents
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Abstract
Uso de un compuesto representado por la fórmula general I; **(Ver fórmula)** en la que las líneas de trazos representan la configuración α, un triángulo representa la configuración β, una línea ondulada representa la configuración α o la configuración β y una línea punteada representa la presencia o ausencia de un doble enlace; A y B se seleccionan independientemente del grupo constituido por O, S y CH2, con la condición de que al menos uno de A o B sea S; D representa un enlace covalente o CH2, O, S o NH; X es CO2R, CONR2, CH2OR, P(O)(OR)2, CONRSO2R, SONR2 o **(Ver fórmula)** Y es O, OH, OCOR2, halógeno o c Z es CH2 o un enlace covalente; R es H o R2; R1 es H, R2, fenilo o COR2; R2 es alquilo o alquenilo inferior C1-C5; R3 es benzotienilo, benzofuranilo o sus derivados sustituidos, en los que los sustituyentes pueden seleccionarse del grupo constituido por alquilo C1-C5, halógeno, CF3, CN, NO2, NR2, CO2R y OR y R4 es hidrógeno o alquilo inferior C1-C5, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la hipertensión ocular o el glaucoma.
Description
Derivados del ácido 3,7 ó 3 y 7 tia u
oxaprostanoico como agentes para reducir la presión intraocular.
La presente invención se refiere a derivados del
ácido 3,7 ó 3 y 7 tia u oxaprostanoico como potentes agentes
hipotensores oculares particularmente adecuados para el tratamiento
del glaucoma.
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Los agentes hipotensores oculares son útiles en
el tratamiento de una serie de diversas afecciones hipertensoras
oculares, tales como los episodios hipertensores oculares después de
una trabeculectomía quirúrgica o con láser, en el glaucoma o como
complementos prequirúrgicos.
El glaucoma es una enfermedad del ojo
caracterizada por el aumento de la presión intraocular. En base a su
etiología, el glaucoma se ha clasificado como primario o
secundario. Por ejemplo, el glaucoma primario en adultos (glaucoma
congénito) puede ser de ángulo abierto o agudo o crónico de ángulo
cerrado. El glaucoma secundario es el resultado de enfermedades
oculares preexistentes como la uveítis, un tumor intraocular o una
catarata agrandada.
Las causas subyacentes del glaucoma primario aún
se desconocen. El aumento de la tensión intraocular se debe a la
obstrucción del flujo de salida del humor acuoso. En el glaucoma
crónico de ángulo abierto, la cámara anterior y sus estructuras
anatómicas tienen una apariencia normal, pero se impide el drenaje
del humor acuoso. En el glaucoma agudo o crónico de ángulo cerrado,
la cámara anterior es plana, el ángulo de filtración está reducido
y el iris puede obstruir la malla trabecular en la entrada del canal
de Schlemm. La dilatación de la pupila puede empujar la raíz del
iris hacia adelante contra el ángulo, y puede producir el bloqueo de
la pupila y, por consiguiente, precipitar un ataque agudo. Los ojos
con ángulos de la cámara anterior reducidos tienen predisposición a
sufrir ataques de glaucoma agudo de ángulo cerrado de diversos
grados de gravedad.
El glaucoma secundario está causado por
cualquier interferencia con el flujo del humor acuoso desde la
cámara posterior a la cámara anterior y posteriormente, hacia el
canal de Schlemm. Una enfermedad inflamatoria del segmento anterior
puede evitar el escape acuoso al causar la sinequia posterior total
en el iris abombado y puede obstruir el canal de drenaje con
exudados. Otras causas comunes son tumores intraoculares, cataratas
agrandadas, una oclusión de la vena central de la retina, un
traumatismo en el ojo, procedimientos quirúrgicos y una hemorragia
intraocular.
Considerando todos los tipos conjuntamente, el
glaucoma se presenta en aproximadamente el 2% de todas las personas
de edad superior a los 40 años y puede ser asintomático durante años
antes de progresar hasta una pérdida rápida de visión. En los casos
en los que no está indicada la cirugía, los fármacos elegidos
tradicionalmente para el tratamiento del glaucoma han sido los
antagonistas de los receptores adrenérgicos tipo b tópicos.
Se ha informado que ciertos eicosanoides y sus
derivados poseen una actividad hipotensora ocular y se han
recomendado para su uso en el tratamiento del glaucoma. Los
eicosanoides y sus derivados incluyen numerosos compuestos de
importancia biológica como las prostaglandinas y sus derivados. Las
prostaglandinas pueden describirse como derivados del ácido
prostanoico que tienen la siguiente fórmula estructural:
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\vskip1.000000\baselineskip
Se conocen diversos tipos de prostaglandinas,
dependiendo de la estructura y de los sustituyentes que lleva el
anillo alicíclico del esqueleto del ácido prostanoico. Otra
clasificación se basa en el número de enlaces insaturados en la
cadena lateral, indicado por medio de subíndices numéricos después
del tipo genérico de prostaglandina [por ejemplo, prostaglandina
E_{1} (PGE_{1}), prostaglandina E_{2} (PGE_{2})] y en la
configuración de los sustituyentes en el anillo alicíclico, indicada
por \alpha o \beta [por ejemplo, prostaglandina F2_{\alpha}
(PGF_{2\beta})].
Anteriormente se consideraba a las
prostaglandinas como potentes hipertensores oculares, sin embargo,
las pruebas acumuladas en la última década muestran que algunas
prostaglandinas son agentes hipotensores oculares muy eficaces y
que se adecuan de manera ideal para el tratamiento médico a largo
plazo del glaucoma (véase, por ejemplo, Bito, L.Z., Biological
Protection with Prostaglandins, Cohen, M.M. ed., Boca Raton,
Florida, CRC Press Inc., 1985, páginas 231-252; y
Bito, L.Z., Applied Pharmacology in the Medical Treatment of
Glaucomas, Drance, S.M. y Neufeld, A.H. eds., Nueva York, Grune
& Stratton, 1984, páginas 477-505). Tales
prostaglandinas incluyen PGF_{2\alpha}, PGF_{1\alpha},
PGE_{2} y ciertos ésteres solubles en lípidos, tales como los
ésteres de alquilo C_{1} a C_{2}, por ejemplo los
1-isopropilésteres, de tales compuestos.
Aunque aún se desconoce el mecanismo exacto, los
resultados experimentales indican que la reducción de la presión
intraocular inducida por las prostaglandinas es el resultado del
aumento del flujo de salida uveoescleral [Nilsson y col., Invest.
Ophthalmol. Vis. Sci. (suplemento), 284 (1987)].
Se ha demostrado que el isopropiléster de
PGF_{2\alpha} tiene una potencia hipotensora significativamente
mayor que el compuesto parental, presumiblemente como resultado de
su penetración más eficaz a través de la córnea. En 1987, se
describió a este compuesto como el "agente hipotensor ocular más
potente que se ha informado" [véase, por ejemplo, Bito, L.Z.,
Arch. Ophthalmol. 105, 1036 (1987) y Siebold y col., Prodrug 5, 3
(1989)].
Mientras que las prostaglandinas parecen carecer
de efectos secundarios intraoculares de importancia, se han
asociado regularmente la hiperemia superficial (conjuntival) ocular
y la sensación de cuerpo extraño con el uso ocular tópico de estos
compuestos, en particular PGF_{2\alpha} y sus profármacos, por
ejemplo su 1-isopropiléster, en seres humanos. El
potencial clínico de las prostaglandinas en el tratamiento de
afecciones asociadas con el aumento de la presión ocular, por
ejemplo el glaucoma, se encuentra muy limitado por estos efectos
secundarios.
En una serie de solicitudes de patente de los
Estados Unidos pendientes de tramitación asignadas a Allergan,
Inc., se dan a conocer ésteres de prostaglandinas con actividad
hipotensora ocular aumentada, acompañada de la ausencia o la
reducción sustancial de efectos secundarios. La solicitud pendiente
de tramitación USSN 596.430 (presentada el 10 de octubre de 1990,
ahora la patente de EEUU 5.446.041) se refiere a ciertas
11-acilprostaglandinas, tales como
11-pivaloíl-, 11-acetil-,
11-isobutiril-, 11-valeril y
11-isovaleril-PGF_{2\alpha}. En la
solicitud pendiente de tramitación USSN 175.476 (presentada el 29
de diciembre de 1993) se dan a conocer
15-acilprostaglandinas reductoras de la presión
intraocular. De manera similar, se sabe que los 11,15-,
9,15- y 9,11-diésteres de
prostaglandinas tienen actividad hipotensora ocular. Véanse las
solicitudes de patente pendientes de tramitación USSN Nº 385.645
(presentada el 7 de julio de 1989, ahora la patente de EEUU
4.994.274), 584.370 (presentada el 18 de septiembre de 1990, ahora
la patente de EEUU 5.028.624) y 585.284 (presentada el 18 de
septiembre de 1990, ahora la patente de EEUU 5.034.413).
El documento WO 00/38667 también da a conocer el
uso de agonistas de prostaglandina E para el tratamiento del
glaucoma. El documento EP0 985 663 da a conocer derivados del ácido
3,7-ditiaprostanoico para el tratamiento de
diversas enfermedades, sin incluir las enfermedades oculares.
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La presente invención se refiere al uso de una
cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
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en la que las líneas de trazos
representan la configuración \alpha, un triángulo representa la
configuración \beta, una línea ondulada representa la
configuración \alpha o la configuración \beta y una línea
punteada representa la presencia o ausencia de un doble enlace; A y
B se seleccionan independientemente del grupo constituido por O, S
y
CH_{2};
D representa un enlace covalente o CH_{2}, O,
S o NH;
X es CO_{2}R, CONR_{2}, CH_{2}OR,
P(O)(OR)_{2}, CONRSO_{2}R, SONR_{2} o
\vskip1.000000\baselineskip
Y es O, OH, OCOR^{2}, halógeno o ciano;
Z es CH_{2} o un enlace covalente;
R es H o R^{2};
R^{1} es H, R^{2}, fenilo o COR^{2};
R^{2} es alquilo o alquenilo inferior
C_{1}-C_{5};
R^{3} es benzotienilo, benzofuranilo o sus
derivados sustituidos,
en los que los sustituyentes pueden
seleccionarse del grupo constituido por alquilo
C_{1}-C_{5}, halógeno, CF_{3}, CN, NO_{2},
NR_{2}, CO_{2}R y OR; y
R^{4} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{5}, para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de la hipertensión ocular del
glaucoma.
\vskip1.000000\baselineskip
En aún otro aspecto, la presente invención se
refiere a un producto farmacéutico que comprende un recipiente
adaptado para administrar su contenido de forma medida y una
disolución oftálmica según se definió anteriormente en el presente
documento en su interior.
Finalmente, algunos de los compuestos
representados por la fórmula anterior, que se dan a conocer a
continuación y se utilizan en el uso de la presente invención, son
nuevos y no son obvios.
\vskip1.000000\baselineskip
La Fig. 1 es un esquema de la síntesis química
de cierto producto intermedio para los compuestos de la invención
según se dan a conocer en los Ejemplos 1 a 3.
La Fig. 2 es un esquema de la síntesis química
de algunos compuestos relacionados con los compuestos de la
invención según se dan a conocer en los Ejemplos 4 a 7.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención se refiere al uso de
derivados del ácido 3,7 y 3 y 7 tia u oxaprostanoico como
hipotensores oculares. Los compuestos usados según la presente
invención están comprendidos por la siguiente fórmula estructural
I:
\vskip1.000000\baselineskip
Un grupo de preferencia de compuestos de la
presente invención incluye los compuestos que tienen la siguiente
fórmula estructural II:
Otro grupo de preferencia incluye los compuestos
que tienen la fórmula III:
En las fórmulas anteriores, los sustituyentes y
los símbolos son como se definieron anteriormente en el presente
documento.
En las fórmulas anteriores:
- \quad
- De preferencia A y B son ambos S.
- \quad
- De preferencia D representa un enlace covalente o es CH_{2}; de más preferencia D es CH_{2}.
- \quad
- De preferencia Z representa un enlace covalente.
- \quad
- De preferencia R es H.
- \quad
- De preferencia R^{1} es H.
- \quad
- De preferencia R^{3} es benzo[b]tienilo o 3-clorobenzo[b]tienilo.
- \quad
- De preferencia R es hidrógeno o metilo, de más preferencia hidrógeno.
- \quad
- De preferencia Y = O.
- \quad
- De preferencia X es CO_{2}R y de más preferencia R se selecciona del grupo constituido por H, metilo, i-propilo y n-propenilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos anteriores de la presente
invención pueden prepararse por medio de los procedimientos que se
conocen en la técnica o según los ejemplos de trabajo que se
presentan a continuación. Los siguientes compuestos son
representantes especialmente de preferencia de los compuestos de la
presente invención.
- \quad
- Metiléster del ácido {3-[(1R,2S,3R)-3-hidroxi-2-((S)-(E)-3-hidroxi-5-(benzotienil)pent-1-enil)-5-oxociclopentilsulfanil]propilsulfanil}acético,
- \quad
- ácido {3-[(1R,2S,3R)-3-hidroxi-2-((S)-(E)-3-hidroxi-5-(benzotienil)pent-1-enil)-5-oxociclopentilsulfanil]propilsulfanil}acético,
- \quad
- isopropiléster del ácido {3-[(1R,2S,3R)-3-hidroxi-2-((S)-(E)-3-hidroxi-5-(benzotienil)pent-1-enil)-5-oxociclopentilsulfanil]propilsulfanil}acético,
- \quad
- metiléster del ácido {3-[(1R,2S,3R)-3-hidroxi-2-((S)-(E)-3-hidroxi-5-(benzofuranil)pent-1-enil)-5-oxociclopentilsulfanil]propilsulfanil}acético,
- \quad
- ácido {3-[(1R,2S,3R)-3-hidroxi-2-((S)-(E)-3-hidroxi-5-(benzofuranil)pent-1-enil)-5-oxociclopentilsulfanil]propilsulfanil}acético,
- \quad
- isopropiléster del ácido {3-[(1R,2S,3R)-3-hidroxi-2-((S)-(E)-3-hidroxi-5-(benzofuranil)pent-1-enil)-5-oxociclopentilsulfanil]propilsulfanil}acético,
- \quad
- metiléster del ácido {3-[(1R,2S,3R)-2-((E)-4-benzo[b]tiofen-3-il-3-hidroxibut-1-enil)-3-hidroxi-5-oxociclopentilsulfanil]propilsulfanil}acético,
- \quad
- ácido {3-[(1R,2S,3R)-2-((E)-benzo[b]tiofen-3-il-3-hidroxibut-1-enil)-3-hidroxi-5-oxociclopentilsulfanil]propilsulfanil}acético, y
- \quad
- metiléster del ácido {3-[(1R,2S,3R)-3-hidroxi-2((S)-(E)-3-(hidroxi)-3-(metil)-5-(benzotienil)pent-1-enil)-5-oxociclopentilsulfanil]propilsulfanil}acético.
\vskip1.000000\baselineskip
Pueden prepararse composiciones farmacéuticas
mediante la combinación de una cantidad terapéuticamente eficaz de
al menos un compuesto según la presente invención, o una de sus
sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, como un
componente activo, con excipientes farmacéuticos convencionales
oftálmicamente aceptables y mediante la preparación de formas de
monodosis adecuadas para el uso ocular tópico. Típicamente, la
cantidad terapéuticamente eficaz está entre aproximadamente 0,0001
y aproximadamente 5% (p/v), de preferencia desde aproximadamente
0,001 hasta aproximadamente 1,0% (p/v) en formulaciones
líquidas.
Para la aplicación por vía oftálmica, las
disoluciones se preparan de preferencia usando una disolución salina
fisiológica como vehículo principal. El pH de tales disoluciones
oftálmicas debe mantenerse de preferencia entre 6,5 y 7,2 con un
sistema tampón adecuado. Las formulaciones pueden contener también
conservantes, estabilizantes y tensioactivos convencionales,
farmacéuticamente aceptables.
Los conservantes de preferencia que pueden
usarse en las composiciones farmacéuticas de la presente invención
incluyen, pero no se limitan a, cloruro de benzalconio,
clorobutanol, timerosal, acetato de fenilmercurio y nitrato de
fenilmercurio. Un tensioactivo de preferencia es, por ejemplo, Tween
80. Asimismo, es posible usar diversos vehículos de preferencia en
las preparaciones oftálmicas de la presente invención. Estos
vehículos incluyen, pero no se limitan a, alcohol polivinílico,
povidona, hidroxipropilmetilcelulosa, poloxámeros,
carboximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa y agua purificada.
Es posible añadir sustancias para ajustar la
tonicidad según sea necesario o conveniente. Éstas incluyen, pero
no se limitan a, sales, en particular cloruro de sodio, cloruro de
potasio, manitol y glicerina o cualquier otra sustancia
oftálmicamente aceptable para ajustar la tonicidad.
Es posible usar diversos tampones y agentes para
ajustar el pH, siempre y cuando la preparación resultante sea
oftálmicamente aceptable. Por consiguiente, los tampones incluyen
tampones de acetato, tampones de citrato, tampones de fosfato y
tampones de borato. Para ajustar el pH de estas formulaciones pueden
usarse ácidos o bases según sea necesario.
De manera similar, un antioxidante
oftálmicamente aceptable para uso en la presente invención incluye,
pero no se limita a, metabisulfito de sodio, tiosulfato de sodio,
acetilcisteína, hidroxianisol butilado e hidroxitolueno
butilado.
Otros componentes excipientes que pueden
incluirse en las preparaciones oftálmicas son los agentes quelantes.
El agente quelante de preferencia es el edetato de disodio, aunque
también pueden usarse otros agentes quelantes en su lugar o junto
con éste.
Los componentes se usan habitualmente en las
siguientes cantidades:
La dosis real de los compuestos activos de la
presente invención depende del compuesto específico y de la
afección a tratar; la selección de la dosis apropiada está incluida
normalmente en los conocimientos del experto en la técnica.
Las formulaciones oftálmicas de la presente
invención están envasadas convenientemente en formas adecuadas para
la aplicación medida, tales como recipientes equipados con un
cuentagotas, para facilitar su aplicación al ojo. Los recipientes
adecuados para la aplicación gota a gota están fabricados usualmente
de un material plástico adecuado, inerte, no tóxico y contienen
generalmente entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 15 ml de
disolución.
La invención se ilustra además por medio de los
siguientes Ejemplos no limitantes, que se resumen en los esquemas
de reacción de las Figuras 1 y 2, identificándose los compuestos con
la misma designación tanto en los Ejemplos como en las Figuras.
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de
(1S,4R)-4-(terc-butildimetilsilaniloxi)ciclopent-2-enol,
preparado según Tetrahedron Letters, vol. 37, Nº 18, 1996, páginas
3083-3086, (118,6 mg, 0,54 mmol), N-óxido de
4-metilmorfolina (94,9 mg, 0,81 mmol) y tamices
moleculares de 4\ring{A} triturados (270 mg) en CH_{2}Cl_{2}
(10 ml) se le añadió perrutenato de tetrapropilamonio (9,4 mg,
0,027 mmol). La mezcla se agitó durante 30 minutos y se hizo pasar a
través de un tapón de gel de sílice con CH_{2}Cl_{2}. El
filtrado se concentró en vacío dando 100 mg (86%) del compuesto del
título anterior.
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de enona 2 (2,5 g, 11,5 mmol)
en MeOH (30 ml) a 0ºC se le añadió peróxido de hidrógeno (4,5 ml,
46,3 mmol, % de disolución en agua al 30% en peso) y NaOH 1N (46
\mul, 0,046 mmol). Tras agitar durante 1,5 horas a 0ºC, se
concentró la mezcla en vacío, se lavó con NH_{4}Cl acuoso saturado
y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3X). Las fases orgánicas
combinadas se lavaron con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), se
filtró y se concentró en vacío para dar el compuesto del título
anterior.
\vskip1.000000\baselineskip
Se diluyó el epóxido 3 preparado anteriormente
con CH_{2}Cl_{2} (30 ml), se añadió metiléster del ácido
(3-mercaptopropilsulfanil)acético 4 (1,93 g,
10,7 mmol), preparado según Chem. Pharm. Bull. 28 (2), 1980,
558-566, y la disolución se enfrió hasta 0ºC. Se
añadió alúmina básica (11,9 g) y la mezcla de reacción se calentó
hasta temperatura ambiente. Tras agitar durante 18 horas se filtró
la mezcla a través de celite y se concentró en vacío. El residuo se
purificó por cromatografía de resolución rápida en columna (gel de
sílice, hexano/EtOAc 6:1) dando 3,6 g (80%) del compuesto del
título anterior.
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de
terc-butil[(S)-1-((E)-2-yodovinil)hexiloxi]dimetilsilano
6 (462,5 mg, 1,25 mmol) en Et_{2}O (6,0 ml) a -78ºC se
le añadió gota a gota
terc-butil-litio (1,47 ml de una
disolución 1,7M en pentano, 2,5 mmol). Tras agitar durante 30
minutos se añadió 2-tienilcianocuprato de litio (6,0
ml de una disolución 0,25 M en THF, 1,5 mmol) y la reacción se
agitó durante 30 minutos más a -78ºC. Se añadió una
disolución de enona 5 (430 mg, 1,1 mmol) en Et_{2}O (1 ml) y se
continuó la agitación durante 1 hora más. A continuación se vertió
la mezcla de reacción rápidamente en NH_{4}Cl acuoso saturado
enfriado hasta 0ºC. La mezcla se extrajo con EtOAc y la porción
orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró
y se concentró en vacío. El residuo se purificó rápidamente por
medio de cromatografía de resolución rápida en columna (gel de
sílice, hexano al 100% seguido por hexano/EtOAc 8:1) dando 270 mg
(39%) del compuesto del título anterior.
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución del éter de
bis-TBDMS 7 (70 mg, 0,11 mmol) en CH_{3}CN (2,0
ml) se añadió fluoruro de hidrógeno-piridina (220
\mul) a 0ºC. La reacción se calentó hasta temperatura ambiente, se
agitó durante 1 hora y volvió a enfriarse hasta 0ºC. La reacción se
extinguió con NaHCO_{3} acuoso saturado hasta que se detuvo el
desprendimiento de gas. La mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2}
(4X). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se
secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró en vacío. La
purificación del residuo mediante cromatografía de resolución
rápida en columna (gel de sílice, CH_{2}Cl_{2} al 100% seguido
por CH_{2}Cl_{2}:MeOH 30:1) proporcionó 40 mg (90%) del
compuesto del título anterior.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió el metiléster 8 (50 mg, 0,124 mmol)
en CH_{3}CN (10 ml) y se añadió tampón de fosfato a pH 7,2 (3,0
ml). La mezcla se trató con PLE (400 \mul, 1,34 mol/l) y se agitó
durante 16 horas a 23ºC. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc
(3X). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se
secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró en vacío. La
purificación del residuo mediante cromatografía de resolución rápida
en columna (gel de sílice, EtOAc al 100%) dio 5,3 mg (11%) del
compuesto del título anterior.
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de ácido carboxílico 9 (10,5
mg, 0,026 mmol) en acetona (5,0 ml) a 23ºC se le añadió gota a gota
isopropil-p-toliltriazeno (200
\mul). Tras agitar durante 1 hora se extinguió la reacción con HCl
1N y se eliminó el disolvente en vacío. El residuo se extrajo con
CH_{2}Cl_{2} (2X). Las fases orgánicas combinadas se secaron
(Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró en vacío. La
purificación del residuo mediante cromatografía de resolución
rápida en columna (gel de sílice, hexano/EtOAc 4:1) dio 4,3 mg (38%)
del compuesto del título anterior.
\vskip1.000000\baselineskip
(Referencia)
El compuesto nombrado se prepara sustituyendo
terc-butil[(S)-1-((E)-2-yodovinil)hexiloxi]dimetilsilano
por
terc-butil-[(E)-3-yodo-1-(2-naftalen-2-il-etil)aliloxi]dimetilsilano
en el procedimiento del Ejemplo 4. La cromatografía de resolución
rápida en columna (FCC) da un compuesto con Fr más elevado y un
compuesto con Fr inferior, denominados H y L, respectivamente.
\vskip1.000000\baselineskip
(Referencia)
El compuesto nombrado se prepara repitiendo el
procedimiento del Ejemplo 5 con el compuesto nombrado del Ejemplo 8
(H) en lugar del compuesto nombrado del Ejemplo 4.
\newpage
(Referencia)
El compuesto nombrado se prepara repitiendo el
procedimiento del Ejemplo 5 con el compuesto nombrado del Ejemplo 8
(L) en lugar del compuesto nombrado del Ejemplo 4.
\vskip1.000000\baselineskip
(Referencia)
El compuesto nombrado se prepara repitiendo el
procedimiento del Ejemplo 6 con el compuesto nombrado del Ejemplo 9
(H) en lugar del compuesto nombrado del Ejemplo 5.
\vskip1.000000\baselineskip
(Referencia)
El compuesto nombrado se prepara repitiendo el
procedimiento del Ejemplo 6 con el compuesto nombrado del Ejemplo 9
(L) en lugar del compuesto nombrado del Ejemplo 5.
\vskip1.000000\baselineskip
(Referencia)
El compuesto nombrado se prepara repitiendo el
procedimiento del Ejemplo 7 con el compuesto nombrado del Ejemplo
10 en lugar del compuesto nombrado del Ejemplo 6.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto nombrado se prepara sustituyendo
terc-butil[(S)-1-((E)-2-yodovinil)hexiloxi]dimetilsilano
por
[(E)-1-(2-benzo[b]tiofen-2-il-etil)-3-yodoaliloxi]-terc-butildimetilsilano
en el procedimiento del Ejemplo 4. La FCC da un compuesto con Fr
más elevado y un compuesto con Fr inferior, denominados H y L,
respectivamente.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto nombrado se prepara repitiendo el
procedimiento del Ejemplo 5 con el compuesto nombrado del Ejemplo
12 (H) en lugar del compuesto nombrado del Ejemplo 4.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto nombrado se prepara repitiendo el
procedimiento del Ejemplo 5 con el compuesto nombrado del Ejemplo
12 (H) en lugar del compuesto nombrado del Ejemplo 4.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto nombrado se prepara repitiendo el
procedimiento del Ejemplo 6 con el compuesto nombrado del Ejemplo
13 (H) en lugar del compuesto nombrado del Ejemplo 5.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto nombrado se prepara repitiendo el
procedimiento del Ejemplo 6 con el compuesto nombrado del Ejemplo
13 (L) en lugar del compuesto nombrado del Ejemplo 5.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto nombrado se prepara repitiendo el
procedimiento del Ejemplo 7 con el compuesto nombrado del Ejemplo
14 en lugar del compuesto nombrado del Ejemplo 6.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto nombrado se prepara sustituyendo
terc-butil[(S)-1-((E)-2-yodovinil)hexiloxi]dimetilsilano
por
[(E)-1-(2-benzo[b]furan-2-il-etil)-3-yodoaliloxi]-terc-butildimetilsilano
en el procedimiento del Ejemplo 4.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto nombrado se prepara repitiendo el
procedimiento del Ejemplo 5 con el compuesto nombrado del Ejemplo 16
en lugar del compuesto nombrado del Ejemplo 4.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto nombrado se prepara repitiendo el
procedimiento del Ejemplo 6 con el compuesto nombrado del Ejemplo
17 en lugar del compuesto nombrado del Ejemplo 5.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto nombrado se prepara repitiendo el
procedimiento del Ejemplo 7 con el compuesto nombrado del Ejemplo
18 en lugar del compuesto nombrado del Ejemplo 6.
\vskip1.000000\baselineskip
(Referencia)
El compuesto nombrado se prepara sustituyendo
terc-butil[(S)-1-((E)-2-yodovinil)hexiloxi]dimetilsilano
por
terc-butil-((E)-3-yodo-1-naftalen-2-il-metilaliloxi)dimetilsilano
en el procedimiento del Ejemplo 4. La FCC da un compuesto con Fr
más elevado y un compuesto con Fr inferior, denominados H y L,
respectivamente.
\vskip1.000000\baselineskip
(Referencia)
El compuesto nombrado se prepara repitiendo el
procedimiento del Ejemplo 5 con el compuesto nombrado del Ejemplo
20 (H) en lugar del compuesto nombrado del Ejemplo 4.
\vskip1.000000\baselineskip
(Referencia)
El compuesto nombrado se prepara repitiendo el
procedimiento del Ejemplo 5 con el compuesto nombrado del Ejemplo
20 (H) en lugar del compuesto nombrado del Ejemplo 4.
\vskip1.000000\baselineskip
(Referencia)
El compuesto nombrado se prepara repitiendo el
procedimiento del Ejemplo 6 con el compuesto nombrado del Ejemplo
21 (H) en lugar del compuesto nombrado del Ejemplo 5.
\vskip1.000000\baselineskip
(Referencia)
El compuesto nombrado se prepara repitiendo el
procedimiento del Ejemplo 6 con el compuesto nombrado del Ejemplo
21 (H) en lugar del compuesto nombrado del Ejemplo 5.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto nombrado se prepara sustituyendo
terc-butil[(S)-1-((E)-2-yodovinil)hexiloxi]dimetilsilano
por
((E)-1-benzo[b]tiofen-3-ilmetil-3-yodo-aliloxi)-terc-butildimetilsilano
en el procedimiento del Ejemplo 4. La FCC da un compuesto con Fr
más elevado y un compuesto con Fr inferior, denominados H y L,
respectivamente.
\vskip1.000000\baselineskip
(Referencia)
El compuesto nombrado se prepara repitiendo el
procedimiento del Ejemplo 5 con el compuesto nombrado del Ejemplo
23 (H) en lugar del compuesto nombrado del Ejemplo 4.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto nombrado se prepara repitiendo el
procedimiento del Ejemplo 5 con el compuesto nombrado del Ejemplo
23 (H) en lugar del compuesto nombrado del Ejemplo 4.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto nombrado se prepara repitiendo el
procedimiento del Ejemplo 6 con el compuesto nombrado del Ejemplo
24 (H) en lugar del compuesto nombrado del Ejemplo 5.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto nombrado se prepara repitiendo el
procedimiento del Ejemplo 6 con el compuesto nombrado del Ejemplo
24 (H) en lugar del compuesto nombrado del Ejemplo 5.
\vskip1.000000\baselineskip
(Referencia)
El compuesto nombrado se prepara sustituyendo
terc-butil[(S)-1-((E)-2-yodovinil)hexiloxi]dimetilsilano
por
terc-butil-[(E)-3-yodo-1-metil-1-(2-naftalen-2-il-etil)aliloxi]dimetilsilano
en el procedimiento del Ejemplo 4. La FCC da un compuesto con Fr
más elevado y un compuesto con Fr inferior, denominados H y L,
respectivamente.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.950000\baselineskip
(Referencia)
El compuesto nombrado se prepara repitiendo el
procedimiento del Ejemplo 5 con el compuesto nombrado del Ejemplo
26 (H) en lugar del compuesto nombrado del Ejemplo 4.
\vskip1.000000\baselineskip
(Referencia)
El compuesto nombrado se prepara repitiendo el
procedimiento del Ejemplo 5 con el compuesto nombrado del Ejemplo 26
(H) en lugar del compuesto nombrado del Ejemplo 4.
\vskip1.000000\baselineskip
(Referencia)
El compuesto nombrado se prepara repitiendo el
procedimiento del Ejemplo 6 con el compuesto nombrado del Ejemplo
27 (H) en lugar del compuesto nombrado del Ejemplo 5.
\vskip1.000000\baselineskip
(Referencia)
El compuesto nombrado se prepara repitiendo el
procedimiento del Ejemplo 6 con el compuesto nombrado del Ejemplo
27 (L) en lugar del compuesto nombrado del Ejemplo 5.
\vskip1.000000\baselineskip
(Referencia)
El compuesto nombrado se prepara sustituyendo
terc-butil[(S)-1-((E)-2-yodovinil)hexiloxi]dimetilsilano
por
terc-butil-[(E)-3-yodo-1-metil-1-(2-naftalen-2-il-metil)aliloxi]dimetilsilano
en el procedimiento del Ejemplo 4. La FCC da un compuesto con Fr
más elevado y un compuesto con Fr inferior, denominados H y L,
respectivamente.
\vskip1.000000\baselineskip
(Referencia)
El compuesto nombrado se prepara repitiendo el
procedimiento del Ejemplo 5 con el compuesto nombrado del Ejemplo
29 (H) en lugar del compuesto nombrado del Ejemplo 4.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip1.000000\baselineskip
(Referencia)
El compuesto nombrado se prepara repitiendo el
procedimiento del Ejemplo 5 con el compuesto nombrado del Ejemplo
29 (L) en lugar del compuesto nombrado del Ejemplo 4.
\vskip1.000000\baselineskip
(Referencia)
El compuesto nombrado se prepara repitiendo el
procedimiento del Ejemplo 6 con el compuesto nombrado del Ejemplo
30 (H) en lugar del compuesto nombrado del Ejemplo 5.
\vskip1.000000\baselineskip
(Referencia)
El compuesto nombrado se prepara repitiendo el
procedimiento del Ejemplo 6 con el compuesto nombrado del Ejemplo
30 (L) en lugar del compuesto nombrado del Ejemplo 5.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto nombrado se prepara sustituyendo
terc-butil[(S)-1-((E)-2-yodovinil)hexiloxi]dimetilsilano
por
[(E)-1-(2-benzo[b]tiofen-2-il-etil)-3-yodo-1-metilaliloxi-terc-butildimetilsilano
en el procedimiento del Ejemplo 4. La FCC da un compuesto con Fr
más elevado y un compuesto con Fr inferior, denominados H y L,
respectivamente.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto nombrado se prepara repitiendo el
procedimiento del Ejemplo 5 con el compuesto nombrado del Ejemplo
32 (H) en lugar del compuesto nombrado del Ejemplo 4.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto nombrado se prepara repitiendo el
procedimiento del Ejemplo 5 con el compuesto nombrado del Ejemplo
32 (L) en lugar del compuesto nombrado del Ejemplo 4.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto nombrado se prepara repitiendo el
procedimiento del Ejemplo 6 con el compuesto nombrado del Ejemplo
33 (H) en lugar del compuesto nombrado del Ejemplo 5.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto nombrado se prepara repitiendo el
procedimiento del Ejemplo 6 con el compuesto nombrado del Ejemplo
33 (L) en lugar del compuesto nombrado del Ejemplo 5.
Los efectos de los compuestos de esta invención
sobre la presión intraocular pueden medirse de la siguiente manera.
Los compuestos se preparan en las concentraciones deseadas en un
vehículo que comprende polisorbato 80 al 0,1% y TRIS base 10 mM. Se
tratan perros mediante la administración de 25 \mul sobre la
superficie ocular, el ojo contralateral recibe vehículo como
control. La presión intraocular se mide por medio de
pneumatonometría de aplanación. La presión intraocular en los
perros se mide inmediatamente antes de la administración del
fármaco y tras 6 horas de la administración.
Los compuestos de los Ejemplos 9H, 9L, 10H, 10L,
13H, 13L, 14H, 14L, 21H, 21L, 22H, 22L, 24H, 25H, 25L, 27H, 27L,
28H, 28L, 30H, 30L, 31H, 31L, 33H, 33L, 34H y 34L son útiles para
reducir la presión intraocular elevada en mamíferos, por ejemplo
seres humanos.
Los compuestos de los Ejemplos se someten a
pruebas in vitro como se describe a continuación. Los
resultados se informan en la tabla.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
(Continuación)
\newpage
(Continuación)
\newpage
(Continuación)
Se prepararon plásmidos que codifican los
receptores EP_{1}, EP_{2}, EP_{4} y FP humanos mediante la
clonación de las respectivas secuencias codificadoras en el vector
de expresión eucariota pCEP4 (Invitrogen). El vector pCEP4 contiene
un origen de replicación del virus Epstein Barr (EBV), que permite
la replicación episomal en líneas celulares de primate que expresan
antígeno nuclear de EBV (EBNA-1). También contiene
un gen de resistencia a la higromicina que se usa para la selección
eucariota. Las células utilizadas para la transfección estable eran
células de riñón embrionario humano (HEK-293) que
estaban transfectadas con y expresan la proteína
EBNA-1. Estas células
HEK-293-EBNA (Invitrogen) se
cultivaron en medio que contenía Geneticina (G418) para mantener la
expresión de la proteína EBNA-1. Las células
HEL-293 se cultivaron en DMEM con suero fetal de
ternera (FBS) al 10%, G418 250 \mug.ml^{-1} (Life Technologies)
y gentamicina o penicilina/estreptomicina 200 \mug.ml^{-1}. La
selección de transfectantes estables se alcanzó con higromicina 200
\mug.ml^{-1}, determinándose la concentración óptima por medio
de estudios previos de curvas de citolisis con higromicina.
Para la transfección, las células se cultivaron
hasta 50-60% de confluencia en placas de 10 cm. El
plásmido pCEP4 que incorpora los insertos de ADNc para el
respectivo receptor prostanoide humano (20 \mug) se añadió a 500
\mul de CaCl_{2} 250 mM. A continuación se añadió gota a gota
disolución salina tamponada con HEPES x 2 (2 x HBS, NaCl 280 mM,
HEPES ácido 20 mM, Na_{2}HPO_{4} 1,5 mM, pH
7,05-7,12) hasta un total de 500 \mul, agitando
con vórtice de manera continua a temperatura ambiente. Tras 30
minutos, se añadieron a la mezcla 9 ml de DMEM. A continuación se
añadió la mezcla ADN/DMEM/fosfato de calcio a las células, que se
habían aclarado previamente con PBS 10 ml. A continuación se
incubaron las células durante 5 horas a 37ºC en aire humidificado
al 95%/CO_{2} al 5%. Posteriormente se eliminó el fosfato de
calcio y se trataron las células con glicerol al 10% en DMEM
durante 2 minutos. A continuación se reemplazó la disolución de
glicerol por DMEM con FBS al 10%. Las células se incubaron durante
la noche y se reemplazó el medio por DMEM/FBS al 10% que contenía
G418 250 \mug/ml^{-1} y penicilina/estreptomicina. Al día
siguiente se añadió higromicina B hasta una concentración final de
200 \mug.ml^{-1}.
Diez días tras la transfección, se seleccionaron
de manera individual los clones resistentes a la higromicina B y se
transfirieron a un pocillo separado en una placa de 24 pocillos. Al
alcanzar confluencia se transfirió cada clon a un pocillo de una
placa de 6 pocillos y a continuación se expandió en una placa de 10
cm. Las células se mantuvieron bajo selección continua con
higromicina hasta el uso.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepararon plásmidos que codifican el
receptor EP_{3} (isoforma D) o TP humano mediante clonación de
las respectivas secuencias codificadoras en un vector pcDNA_{3}
(Invitrogen). Se transfectaron células COS-7 con
pcDNA_{3} que contiene ADNc que codifica el receptor EP_{3} o TP
utilizando el procedimiento de lipofectina, según las instrucciones
de los fabricantes (Gibco). Para los estudios de unión de
radioligandos, las células se recogieron dos días después de la
transfección.
\vskip1.000000\baselineskip
Los estudios de unión de radioligandos en
fracciones plasmáticas de membrana preparadas para células
transfectadas de manera estable con el receptor de gato o humano se
realizaron de la siguiente manera. Se rasparon las células lavadas
con tampón TME del fondo de los matraces y se homogeneizaron durante
30 segundos usando un polytron Brinkman PT 10/35. Se añadió tampón
TME según necesidad hasta alcanzar un volumen de 40 ml en los tubos
de centrífuga. El TME comprende TRIS base 50 mM, MgCl_{2} 10 mM,
EDTA 1 mM; el pH 7,4 se alcanza añadiendo HCl 1N. El homogenado
celular se centrifugó a 19.000 rpm durante 20-25
minutos a 4ºC usando una centrífuga Beckman Ti-60 o
Ti-70. A continuación se resuspendió el sedimento en
tampón TME para proporcionar una concentración final de proteína de
1 mg/ml, según se determina por el ensayo Bio-Rad.
Los ensayos de unión de radioligandos se realizaron en un volumen
de 100 \mul o 200 \mul.
Se determinó la unión de [^{3}H](N) PGE_{2}
(actividad específica 165 Ci/mmol) por duplicado y en al menos 3
experimentos separados. Las incubaciones fueron durante 60 minutos a
25ºC y se detuvieron por medio de la adición de 4 ml de
TRIS-HCl 50 mM helado seguida por filtración rápida
a través de filtros Whatman GF/B y otros tres lavados de 4 ml en un
dispositivo de recogida de células (Brandel). Los estudios de
competición se realizaron usando una concentración final de
[^{3}H](N) PGE_{2} de 2,5 ó 5 nM y la unión no específica se
determinó con PGE_{2} no marcada
10^{-5} M.
10^{-5} M.
Para la unión de radioligandos en los
transfectantes transitorios, la preparación de la fracción
plasmática de membrana se realizó de la siguiente manera. Se
lavaron células COS-7 con tampón TME, se rasparon
del fondo de los matraces y se homogeneizaron durante 30 segundos
usando un polytron Brinkman PT 10/35. Se añadió tampón TME hasta
alcanzar un volumen final de 40 ml en los tubos de centrífuga. La
composición del TME es TRIS base 100 mM, MgCl_{2} 20 mM, EDTA 2M;
se añade HCl 10N para alcanzar un pH de 7,4.
El homogeneizado celular se centrifugó a 19.000
rpm durante 20 minutos a 4ºC usando una centrífuga Beckman
Ti-60. El sedimento resultante se resuspendió en
tampón TME para dar una concentración final de proteína de 1 mg/ml,
según se determina por el ensayo Bio-Rad. Los
ensayos de unión de radioligandos se realizaron en un volumen
de
200 \mul.
200 \mul.
Se determinó la unión de [^{3}H](N) PGE_{2}
(actividad específica 165 Ci/mmol) en receptores EP_{3D} y la de
[^{3}H]-SQ29548 (actividad específica 41,5
Ci.mmol^{-1}) en receptores TP por duplicado y en al menos tres
experimentos separados. La PGE2 radiomarcada se adquirió de
Amersham, SQ29548 se adquirió de New England Nuclear. Las
incubaciones fueron durante 60 minutos a 25ºC y se detuvieron por
medio de la adición de 4 ml de TRIS-HCl 50 mM
helado seguida por filtración rápida a través de filtros Whatman
GF/B y otros tres lavados de 4 ml en un dispositivo de recogida de
células (Brandel). Los estudios de competición se realizaron usando
una concentración final de [^{3}H]-PGE2 de 2,5 ó 5
nM, o [^{3}H]-SQ29548 10 nM y la unión no
específica se determinó con 10 \muM del respectivo prostanoide no
marcado. Para todos los estudios de unión de radioligandos, los
criterios para la inclusión fueron unión
específica >50% y entre 500 y 1000 recuentos desplazables o mejor.
específica >50% y entre 500 y 1000 recuentos desplazables o mejor.
Claims (18)
1. Uso de un compuesto representado por la
fórmula general I;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que las líneas de trazos
representan la configuración \alpha, un triángulo representa la
configuración \beta, una línea ondulada representa la
configuración \alpha o la configuración \beta y una línea
punteada representa la presencia o ausencia de un doble enlace; A y
B se seleccionan independientemente del grupo constituido por O, S
y CH_{2}, con la condición de que al menos uno de A o B sea
S;
D representa un enlace covalente o CH_{2}, O,
S o NH;
X es CO_{2}R, CONR_{2}, CH_{2}OR,
P(O)(OR)_{2}, CONRSO_{2}R, SONR_{2} o
\vskip1.000000\baselineskip
Y es O, OH, OCOR^{2}, halógeno o c
Z es CH_{2} o un enlace covalente; R es H o
R^{2};
R^{1} es H, R^{2}, fenilo o COR^{2};
R^{2} es alquilo o alquenilo inferior
C_{1}-C_{5};
R^{3} es benzotienilo, benzofuranilo o sus
derivados sustituidos,
en los que los sustituyentes pueden
seleccionarse del grupo constituido por alquilo
C_{1}-C_{5}, halógeno, CF_{3}, CN, NO_{2},
NR_{2}, CO_{2}R y OR y R^{4} es hidrógeno o alquilo inferior
C_{1}-C_{5}, para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de la hipertensión ocular o el
glaucoma.
2. El uso según la reivindicación 1 en el que
dicho compuesto está representado por la fórmula general II;
3. El uso según la reivindicación 2 en el que
dicho compuesto está representado por la fórmula general III;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
4. El uso de la reivindicación 1 en el que Z
representa un enlace covalente.
5. El uso de la reivindicación 1 en el que D
representa un enlace covalente o es CH_{2}.
6. El uso de la reivindicación 1 en el que X es
CO_{2}R.
7. El uso de la reivindicación 6 en el que R se
selecciona del grupo constituido por H, metilo,
i-propilo y n-propenilo.
8. El uso de la reivindicación 1 en el que R es
H o n-propenilo.
9. El uso de la reivindicación 1 en el que
R^{1} es H.
10. El uso de la reivindicación 1 en el que D es
CH_{2}.
11. El uso de la reivindicación 10 en el que
R^{3} es benzo[b]tienilo o
3-clorobenzo[b]tienilo.
12. El uso de la reivindicación 1 en el que
dicho compuesto se selecciona del grupo constituido por
- \quad
- metiléster del ácido {3-[(1R,2S,3R)-3-hidroxi-2-((S)-(E)-3-hidroxi-5-(benzotienil)pent-1-enil)-5-oxociclopentilsulfanil]propilsulfanil}acético,
- \quad
- ácido {3-[(1R,2S,3R)-3-hidroxi-2-((S)-(E)-3-hidroxi-5-(benzotienil)pent-1-enil)-5-oxociclopentilsulfanil]propilsulfanil}acético,
- \quad
- isopropiléster del ácido {3-[(1R,2S,3R)-3-hidroxi-2-((S)-(E)-3-hidroxi-5-(benzotienil)pent-1-enil)-5-oxociclopentilsulfanil]propilsulfanil}acético,
- \quad
- metiléster del ácido {3-[(1R,2S,3R)-3-hidroxi-2-((S)-(E)-3-hidroxi-5-(benzofuranil)pent-1-enil)-5-oxociclopentilsulfanil]propilsulfanil}acético,
- \quad
- ácido {3-[(1R,2S,3R)-3-hidroxi-2-((S)-(E)-3-hidroxi-5-(benzofuranil)pent-1-enil)-5-oxociclopentilsulfanil]propilsulfanil}acético,
- \quad
- isopropiléster del ácido {3-[(1R,2S,3R)-3-hidroxi-2-((S)-(E)-3-hidroxi-5-(benzofuranil)pent-1-enil)-5-oxociclopentilsulfanil]propilsulfanil}acético,
- \quad
- metiléster del ácido {3-[(1R,2S,3R)-2-((E)-4-benzo[b]tiofen-3-il-3-hidroxibut-1-enil)-3-hidroxi-5-oxociclopentilsulfanil]propilsulfanil}acético,
- \quad
- ácido {3-[(1R,2S,3R)-2-((E)-benzo[b]tiofen-3-il-3-hidroxibut-1-enil)-3-hidroxi-5-oxociclopentilsulfanil]propilsulfanil}acético, y
- \quad
- metiléster del ácido {3-[(1R,2S,3R)-3-hidroxi-2((S)-(E)-3-(hidroxi)-3-(metil)-5 (benzotienil)pent-1-enil)-5-oxociclopentilsulfanil]propilsulfanil}acético.
\vskip1.000000\baselineskip
13. El uso de la reivindicación 1 en el que D es
CH_{2} y Z representa un enlace covalente.
14. El uso de la reivindicación 1 en el que
R^{4} es hidrógeno o metilo.
15. El uso de la reivindicación 1 en el que
R^{4} es hidrógeno.
\newpage
16. Una disolución oftálmica que comprende una
cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto representado por
la Fórmula general 1
en la que las líneas de trazos
representan la configuración \alpha, un triángulo representa la
configuración \beta, una línea ondulada representa la
configuración \alpha o la configuración \beta y una línea
punteada representa la presencia o ausencia de un doble enlace; A y
B se seleccionan independientemente del grupo constituido por O, S
y CH_{2}; con la condición de que al menos uno de A o B sea
S;
D representa un enlace covalente o CH_{2}, O,
S o NH;
X es CO_{2}R, CONR_{2}, CH_{2}OR,
P(O)(OR)_{2}, CONRSO_{2}R, SONR_{2} o
\vskip1.000000\baselineskip
Y es O, OH, OCOR^{2}, halógeno o ciano;
Z es CH_{2} o un enlace covalente;
R es H o R^{2};
R^{1} es H, R^{2}, fenilo o COR^{2};
R^{2} es alquilo o alquenilo inferior
C_{1}-C_{5};
R^{3} es benzotienilo, benzofuranilo o sus
derivados sustituidos,
en los que los sustituyentes pueden
seleccionarse del grupo constituido por alquilo
C_{1}-C_{5}, halógeno, CF_{3}, CN, NO_{2},
NR_{2}, CO_{2}R y OR y R^{4} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{5}, en mezcla con un vehículo líquido
no tóxico, oftálmicamente aceptable, envasada en un recipiente
adecuado para la aplicación medida, manteniéndose el pH de la
disolución oftálmica entre 6,5 y 7,2 con una disolución tampón
adecuada.
\vskip1.000000\baselineskip
17. Un producto farmacéutico que comprende un
recipiente adaptado para administrar el contenido de dicho
recipiente de forma medida y una disolución oftálmica según la
reivindicación 16 en dicho recipiente.
18. Un compuesto nuevo seleccionado del grupo
constituido por
- \quad
- metiléster del ácido {3-[(1R,2S,3R)-3-hidroxi-2-((S)-(E)-3-hidroxi-5-(benzotienil)pent-1-enil)-5-oxociclopentilsulfanil]propilsulfanil}acético,
- \quad
- ácido {3-[(1R,2S,3R)-3-hidroxi-2-((S)-(E)-3-hidroxi-5-(benzotienil)pent-1-enil)-5-oxociclopentilsulfanil]propilsulfanil}acético,
- \quad
- isopropiléster del ácido {3-[(1R,2S,3R)-3-hidroxi-2-((S)-(E)-3-hidroxi-5-(benzotienil)pent-1-enil)-5-oxociclopentilsulfanil]propilsulfanil}acético,
- \quad
- metiléster del ácido {3-[(1R,2S,3R)-3-hidroxi-2-((S)-(E)-3-hidroxi-5-(benzofuranil)pent-1-enil)-5-oxociclopentilsulfanil]propilsulfanil}acético,
- \quad
- ácido {3-[(1R,2S,3R)-3-hidroxi-2-((S)-(E)-3-hidroxi-5-(benzofuranil)pent-1-enil)-5-oxociclopentilsulfanil]propilsulfanil}acético,
- \quad
- isopropiléster del ácido {3-[(1R,2S,3R)-3-hidroxi-2-((S)-(E)-3-hidroxi-5-(benzofuranil)pent-1-enil)-5-oxociclopentilsulfanil]propilsulfanil}acético,
- \quad
- metiléster del ácido {3-[(1R,2S,3R)-2-((E)-4-benzo[b]tiofen-3-il-3-hidroxibut-1-enil)-3-hidroxi-5-oxociclopentilsulfanil]propilsulfanil}acético,
- \quad
- ácido {3-[(1R,2S,3R)-2-((E)-benzo[b]tiofen-3-il-3-hidroxibut-1-enil)-3-hidroxi-5-oxociclopentilsulfanil]propilsulfanil}acético, y
- \quad
- metiléster del ácido {3-[(1R,2S,3R)-3-hidroxi-2((S)-(E)-3-(hidroxi)-3-(metil)-5-(benzotienil)pent-1-enil)-5-oxociclopentilsulfanil]propilsulfanil}acético.
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