ES2303768B1 - Nueva forma cristalina de moxifloxacino clorhidrato. - Google Patents
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Abstract
Nueva forma cristalina de moxifloxacino
clorhidrato.
La presente invención se refiere a una nueva
forma cristalina estable de moxifloxacino clorhidrato, al
procedimiento de su preparación y a su uso en la preparación de
composiciones farmacéuticas.
Se proporciona un procedimiento que comprende
disolver moxifloxacino clorhidrato crudo en una mezcla de
metanol/agua mediante calentamiento a la temperatura de reflujo;
añadir acetona y se lleva la disolución a una temperatura
comprendida entre 40 y 45ºC; enfriar la disolución hasta una
temperatura comprendida entre 15 y 25ºC; separar los cristales
formados por filtracción; lavar y secar el producto obtenido hasta
peso constante.
Description
Nueva forma cristalina de moxifloxacino
clorhidrato.
La presente invención se refiere a una nueva
forma cristalina estable de moxifloxacino clorhidrato, al
procedimiento de su preparación y a su uso en la preparación de
composiciones farmacéuticas.
El moxifloxacino clorhidrato es la denominación
común internacional del ácido
1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-8-metoxi-7-[(4aS,7aS)-octahidro-6H-pirrol[3,4-b]piridin-6-il]-4-oxo-3-quinolin
carboxílico clorhidrato de Fórmula (I), de aplicación en medicina
y utilizado como agente antibacteriano.
El moxifloxacino racémico fue descrito por
primera vez en la patente europea EP 350.733-B y en
la solicitud europea EP-A-550.903
se describe específicamente moxifloxacino, producto de configuración
(S,S).
En la patente europea
EP-780.390-B se describe un
polimorfo del monohidrato de moxifloxacino clorhidrato con un
diagrama de difracción de Rayos X característico. Posteriormente, en
la solicitud internacional WO 04/091619-A1 se
describe una nueva forma cristalina de moxifloxacino clorhidrato
anhidro y en la solicitud internacional WO
05/054240-A1 se describen otras dos nuevas formas
cristalinas de moxifloxacino clorhidrato.
La estabilidad de una sustancia
farmacéuticamente activa es importante en las composiciones
farmacéuticas para determinar el tiempo de conservación del
medicamento. Por ello, la sustancia farmacéuticamente activa usada
para preparar composiciones farmacéuticas debe ser lo más estable
posible para garantizar su estabilidad en almacenamiento de larga
duración bajo diversas condiciones ambientales. Ha de tenerse en
cuenta que cualquier cambio relativo al estado sólido de una
composición farmacéutica, que sea capaz de mejorar su estabilidad
física proporciona una ventaja significativa con respecto a formas
menos estables del medicamento.
De este modo, la finalidad de la invención es
proporcionar una nueva forma cristalina del compuesto moxifloxacino
clorhidrato que tenga propiedades físicas constantes.
La presente invención tiene por objeto
proporcionar una nueva forma polimórfica de moxifloxacino
clorhidrato estable.
Otro objeto de la presente invención es
proporcionar un procedimiento para la preparación de dicha forma
polimórfica.
Es también objeto de la presente invención
proporcionar composiciones farmacéuticas que comprendan la nueva
forma polimórfica objeto de la invención.
La Figura 1 muestra el diagrama de difracción de
Rayos X sobre polvo para la nueva forma cristalina objeto de la
invención.
La Figura 2 muestra el espectro de infrarrojo de
la nueva forma cristalina objeto de la invención.
De acuerdo a uno de los objetos de la presente
invención, se ha descubierto sorprendentemente una nueva forma
cristalina de moxifloxacino clorhidrato estable y adecuada para su
utilización como principio activo en composiciones
farmacéuticas.
La nueva forma cristalina de moxifloxacino
clorhidrato, objeto de la invención se estabiliza en forma de
sesquihidrato.
Por otra parte, la nueva forma cristalina de
moxifloxacino clorhidrato, objeto de la invención, se caracteriza
por el diagrama de difracción de Rayos X en polvo de la figura 1
teniendo picos característicos a los ángulos 2\theta de 8,1 \pm
0,2, 9,8 \pm 0,2, 15,2 \pm 0,2, 17,7 \pm 0,2 y 22,6 \pm
0,2.
Asimismo, la nueva forma cristalina de
moxifloxacino clorhidrato, objeto de la invención, presenta un
espectro infrarrojo que contiene picos característicos mostrados en
la tabla 2.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, se
proporciona un procedimiento para la obtención de la nueva forma
cristalina de moxifloxacino clorhidrato que comprende las siguientes
etapas:
- i)
- se disuelve moxifloxacino clorhidrato crudo en una mezcla de metanol/agua mediante calentamiento a la temperatura de reflujo;
- ii)
- se añade acetona y se lleva la disolución a una temperatura comprendida entre 40 y 45ºC;
- iii)
- a continuación, se enfría la disolución hasta una temperatura comprendida entre 15 y 25ºC;
- iv)
- se separan los cristales formados por filtracción;
- v)
- se lava y se seca el producto obtenido hasta peso constante.
El moxifloxacino clorhidrato crudo empleado como
producto de partida se obtiene mediante el procedimiento descrito
en el ejemplo preparativo que se expone más adelante. La disolución
de moxifloxacino clorhidrato crudo se realiza, preferiblemente, en
mezclas de metanol/agua 1,5:1 (vol/vol), preferiblemente 1:1
(vol/vol) y se prepara, preferiblemente, empleando hasta 10,
preferiblemente entre 7-8, volúmenes de la mezcla
metanol/agua por cada unidad de peso de moxifloxacino
clorhidrato.
Una vez disuelto el moxifloxacino clorhidrato
crudo a la temperatura de reflujo, se añade acetona y la disolución
se lleva a una temperatura comprendida entre 40ºC y 45ºC y se
mantiene en esas condiciones hasta la precipitación del producto y,
después, se enfría a una temperatura comprendida entre 15ºC y 25ºC.
El enfriamiento se lleva a cabo mediante refrigeración con agua
fría y se mantiene durante al menos 1 hora.
El sólido obtenido se separa por filtración y se
lava con una mezcla de acetona/metanol/agua. Posteriormente, el
sólido húmedo se seca en una estufa con vacío, preferiblemente, a
40ºC hasta peso constante.
La nueva forma cristalina de moxifloxacino
clorhidrato obtenida es una forma sesquihidrato estable durante un
tiempo prolongado que la hace adecuada para su distribución y
almacenamiento. Estas características hacen que la nueva forma
polimórfica sea adecuada en el desarrollo de un producto
farmacéutico.
Todavía otro objeto de la presente invención es
proporcionar una composición farmacéutica que comprenda la forma
cristalina de moxifloxacino clorhidrato de acuerdo con el primer
objeto de la invención junto con uno o más excipientes u otros
agentes auxiliares farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Para el registro del diagrama de difracción de
Rayos X en polvo se ha utilizado un difractómetro con las siguientes
características:
XPERT PRO de PANALYTICAL
Tubo de Cobre, a 40KV y 40 mA.
Detector X CELERATOR
Barrido angular de 2-45º
Monocromador de grafito. Rendija autómatica
Interpretación automática con el software HIGH
SCORE.
\vskip1.000000\baselineskip
En la Tabla 1 que sigue se exponen los espacios
d interplanares y las intensidades relativas que caracterizan la
nueva forma cristalina de moxifloxacino clorhidrato.
\vskip1.000000\baselineskip
El espectro de infrarrojo se obtuvo en KBr
utilizando un espectrómetro Perkin Elmer Spectrum One
FT-IR. En la tabla 2 que sigue se proporcionan las
absorbancias de infrarrojo para la forma cristalina de la
invención.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El siguiente ejemplo sirve para ilustrar un
procedimiento para la preparación de la nueva forma cristalina de
moxifloxacino clorhidrato que ha de ser considerado como una
realización preferida sin que ello limite el alcance de protección
definido por las reivindicaciones adjuntas.
\newpage
Ejemplo
1
10 g de Moxifloxacino clorhidrato crudo se
suspenden en una mezcla de 72,5 ml de alcohol metílico/agua (1:1;
vol/vol). La mezcla se calienta a reflujo hasta disolución completa
del producto y a continuación se adicionan lentamente 72,5 ml de
acetona. La disolución resultante se lleva a T =
40-45ºC y se mantiene en esas condiciones hasta la
precipitación del producto y después se enfría a T =
15-25ºC durante una hora. Posteriormente, se filtra
la suspensión, el sólido se lava con 10 ml de una mezcla de
acetona/alcohol metílico/agua (2:1:1; vol/vol/vol) y se seca a 40ºC
con vacío hasta peso constante. Se obtienen 6,28 g de Moxifloxacino
clorhidrato forma cristalina.
Claims (11)
1. Forma cristalina de moxifloxacino clorhidrato
caracterizada por un diagrama de difracción de
Rayos-X con picos característicos a los ángulos
2\theta de de 8,1 \pm 0,2, 9,8 \pm 0,2, 15,2 \pm 0,2, 17,7
\pm 0,2 y 22,6 \pm 0,2.
2. Forma cristalina según la reivindicación 1,
caracterizada por el hecho de que presenta el diagrama de
difracción de Rayos-X de acuerdo con la Figura
1.
3. Forma cristalina según la reivindicación 1,
caracterizada por el hecho de que presenta un espectro de
infrarrojo que comprende bandas de absorción características de
acuerdo con la tabla 2.
4. Forma cristalina según la reivindicación 1,
caracterizada por el hecho de que presenta el mismo espectro
de infrarrojo mostrado en la Figura 2.
5. Procedimiento para la preparación de una
forma cristalina de moxifloxacino clorhidrato según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 4, que comprende:
- i)
- disolver moxifloxacino clorhidrato crudo en una mezcla de metanol/agua mediante calentamiento a la temperatura de reflujo;
- ii)
- añadir acetona y llevar la disolución a una temperatura comprendida entre 40 y 45ºC;
- iii)
- enfriar hasta una temperatura comprendida entre 15 y 25ºC;
- iv)
- separar los cristales formados por filtración;
- v)
- lavar y secar el producto obtenido hasta peso constante.
6. Procedimiento según la reivindicación 5,
donde en dicha etapa i) se disuelve moxifloxacino clorhidrato crudo
empleando hasta 10 volúmenes de la mezcla metanol/agua por cada
unidad de peso de moxifloxacino clorhidrato crudo.
7. Procedimiento según la reivindicación 6,
donde se disuelve moxifloxacino clorhidrato crudo empleando entre
7-8 volúmenes de la mezcla metanol/agua por cada
unidad de peso de moxifloxacino clorhidrato crudo.
8. Procedimiento según la reivindicación 5,
donde en dicha etapa ii) el enfriamiento se mantiene durante al
menos 1 hora.
9. Procedimiento según la reivindicación 5,
donde en dicha etapa i), la disolución de moxifloxacino clorhidrato
crudo se realiza en mezclas de metanol/agua 1,5:1 (vol/vol).
10. Procedimiento según la reivindicación 9,
donde la disolución de moxifloxacino clorhidrato crudo se realiza
en mezclas de metanol/agua 1:1 (vol/vol).
11. Composición farmacéutica
caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente
eficaz de la forma cirstalina de moxifloxacino clorhidrato según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en asociación con al menos
un diluyente inerte adecuado farmacéuticamente aceptable.
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