ES2581982T3 - Forma cristalina de la sal de arginina de perindopril, procedimiento para repararla y composiciones farmacéuticas que la incluyen - Google Patents

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Loïc LEFEBVRE
Jean-Claude Souvie
Pascale Authouart
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Abstract

Forma cristalina α de la sal de L-arginina de perindopril, de fórmula (I): **Fórmula** caracterizada por los siguientes picos de difracción de rayos X en polvo, medidos en un difractómetro de anticátodo de cobre y filtro Kβ(Ni) y expresados en términos de ángulo de Bragg 2-theta (º): 4,5, 7,9 y 13,5.

Description

Forma cristalina de la sal de arginina de perindopril, procedimiento para prepararla y composiciones farmacéuticas que la incluyen
La presente invención se refiere a la forma cristalina  de la sal de L-arginina de perindopril, de fórmula (I):
a un procedimiento para su preparación y a composiciones farmacéuticas que la contienen.
10 El perindopril y sus sales farmacéuticamente aceptables, y más particularmente su sal de arginina, poseen interesantes propiedades farmacológicas.
Su principal propiedad es la de inhibir la enzima de conversión de la angiotensina I (o quinasa II), lo que permite por una parte impedir la transformación del decapéptido angiotensina I en el octapéptido angiotensina II (vasoconstrictor) y,
15 por otra, prevenir la degradación de la bradiquinina (vasodilatador) en un péptido inactivo.
Estas dos acciones contribuyen a los efectos beneficiosos del perindopril en las enfermedades cardiovasculares, en particular la hipertensión arterial y la insuficiencia cardíaca.
20 En la patente europea EP 0 049 658 se describe el perindopril, su preparación y su utilización terapéutica.
En la patente europea EP 1 354 873 se describe la sal de arginina de perindopril.
Teniendo en cuenta el interés farmacéutico de este compuesto, era primordial obtenerlo con una excelente estabilidad, principalmente en términos de
higroscopicidad, procesabilidad del polvo, filtrabilidad del sólido, trituración, retención de disolvente.
La obtención de una forma cristalina bien definida permite satisfacer estos requisitos.
5 La patente EP 1 354 873 describe la sal de arginina de perindopril. Sin embargo, este documento no precisa las condiciones de obtención de esta sal en una forma cristalina bien definida.
La solicitante ha descubierto actualmente que la sal de arginina de perindopril se puede obtener en una forma cristalina bien definida que, por tanto, presenta
10 características interesantes de filtración, secado y facilidad de formulación.
Más específicamente, la presente invención se refiere a la forma cristalina  del compuesto de fórmula (I), caracterizada por los siguientes picos de difracción de rayos X en polvo, medidos en un difractómetro de anticátodo de cobre y filtro K (Ni) y expresados en términos de ángulo 2-theta (º): 4,5, 7,9 y 13,5.
15 Preferentemente, la presente invención se refiere a la forma cristalina  del compuesto de fórmula (I), caracterizada por los siguientes picos de difracción de rayos X en polvo, medidos en un difractómetro de anticátodo de cobre y filtro K (Ni) y expresados en términos de ángulo 2-theta (º): 4,5, 7,9, 13,5, 17,5 y 20,6.
De forma especialmente preferente, la presente invención se refiere a la forma
20 cristalina  del compuesto de fórmula (I), caracterizada por el siguiente diagrama de difracción X en polvo, medido en un difractómetro (anticátodo de cobre y filtro K (Ni)) y expresado en términos de distancia interreticular d, ángulo de Bragg 2theta, intensidad e intensidad relativa (expresada en porcentaje con respecto a la raya más intensa):
Ángulo 2 theta (º)
Distancia interreticular d (Å) Intensidad Intensidad relativa (%)
4,52
19,53 2211 88,7
7,94
11,12 2080 83,5
12,152
7,277 682 27,4
13,480
6,563 2492 100,0
14,029
6,308 422 16,9
14,948
5,922 552 22,1
Ángulo 2 theta (º)
Distancia interreticular d (Å) Intensidad Intensidad relativa (%)
15,873
5,579 493 19,8
17,531
5,055 1600 64,2
18,787
4,719 363 14,5
19,579
4,530 1078 43,3
20,635
4,301 1794 72,0
22,616
3,928 798 32,0
23,367
3,804 473 19,0
23,807
3,735 362 14,5
24,434
3,640 409 16,4
27,148
3,282 450 18,1
28,214
3,160 417 16,7
La invención incluye igualmente el procedimiento de preparación de la forma cristalina  del compuesto de fórmula (I), donde el perindopril se disuelve en agua con L-arginina, después se añade un disolvente apolar y un disolvente polar y los
5 cristales obtenidos se filtran, se lavan y después se secan.
Entre los disolventes apolares se pueden mencionar, a modo de ejemplo, metilciclohexano, ciclohexano y tolueno.
Entre los disolventes polares se pueden mencionar, a modo de ejemplo, sulfóxido de dimetilo, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida y N-metil-2-pirrolidinona.
10 Los cristales así obtenidos se presentan en una forma compacta, formada por varillas.
Según unaforma de realización de la invención, el perindopril se disuelve en agua con L-arginina, después se añade metilciclohexano y sulfóxido de dimetilo y los cristales obtenidos se filtran, se lavan y después se secan.
15 La invención también incluye las composiciones farmacéuticas que contienen como principio activo la forma cristalina  del compuesto de fórmula (I) junto con uno o varios excipientes inertes, no tóxicos y apropiados. Entre las composiciones farmacéuticas según la invención se pueden mencionar más particularmente aquellas adecuadas para la administración oral, parenteral (intravenosa o
20 subcutánea) o nasal, comprimidos simples o en grageas, comprimidos
sublinguales, cápsulas, pastillas, supositorios, cremas, pomadas, geles dérmicos, preparaciones inyectables, suspensiones bebibles.
La posología útil se puede adaptar en función de la naturaleza y la gravedad de la afección, la vía de administración y la edad y el peso del paciente. Esta posología varía entre 1 y 500 mg al día, en una o varias tomas.
Las composiciones farmacéuticas según la invención también pueden contener un diurético, como indapamida.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención.
El espectro de difracción X en polvo se ha medido con las siguientes condiciones experimentales:
Difractómetro Siemens D5005; detector de centelleo. Anticátodo de cobre, tensión 40 KV, intensidad 30 mA. Montaje θ -θ, muestra fija. Temperatura: ambiente. Campo de medidas: 3º a 30º. Incremento entre cada medida: 0,04º. Tiempo de medición por paso: 4 s. Ranuras fijas: 1,6 mm. Filtro K (Ni). Paso de referencia interna. Procedimiento de cero con las ranuras Siemens. Datos experimentales procesados con el software EVA (versión 9.0).
Ejemplo 1: Forma cristalina  de la sal de arginina de perindopril
En un reactor se introducen, a temperatura ambiente y bajo agitación, 1,5 kg de agua, 328 g de perindopril y 155 g de L-arginina. Cuando se obtiene una solución transparente primero se añaden 630 g de metilciclohexano y después se añaden lentamente 4,7 kg de sulfóxido de dimetilo. A continuación, el medio se deja bajo agitación hasta que la temperatura de la mezcla heterogénea se estabiliza alrededor de 20,0ºC, después se filtra la mezcla y el sólido obtenido se lava y se seca. Los cristales así obtenidos se presentan en una forma compacta, formada por varillas. El contenido de agua del producto obtenido es de aproximadamente un 3,2%, lo que corresponde a un monohidrato.
Diagrama de difracción X en polvo:
El perfil de difracción de rayos X en polvo (ángulos de difracción) de la forma  de la sal de arginina de perindopril está definido por las líneas significativas recopiladas en la siguiente tabla, con la intensidad y la intensidad relativa (expresada en porcentaje con respecto a la línea más intensa).
Ángulo 2 theta (º)
Distancia interreticular d (Å) Intensidad Intensidad relativa (%)
4,52
19,53 2211 88,7
7,94
11,12 2080 83,5
12,152
7,277 682 27,4
13,480
6,563 2492 100,0
14,029
6,308 422 16,9
14,948
5,922 552 22,1
15,873
5,579 493 19,8
17,531
5,055 1600 64,2
18,787
4,719 363 14,5
19,579
4,530 1078 43,3
20,635
4,301 1794 72,0
22,616
3,928 798 32,0
23,367
3,804 473 19,0
23,807
3,735 362 14,5
24,434
3,640 409 16,4
27,148
3,282 450 18,1
28,214
3,160 417 16,7
Ejemplo 2: Composición farmacéutica
Fórmula de preparación para 1.000 comprimidos con dosis de 4 mg:
Compuesto del ejemplo 1
4 g
Hidroxipropilcelulosa
2 g
Almidón de trigo
10 g
Lactosa
100 g
Estearato de magnesio
3 g
Talco
3 g

Claims (10)

  1. Reivindicaciones
    1. Forma cristalina  de la sal de L-arginina de perindopril, de fórmula (I):
    caracterizada por los siguientes picos de difracción de rayos X en polvo, 5 medidos en un difractómetro de anticátodo de cobre y filtro K (Ni) y expresados en términos de ángulo de Bragg 2-theta (º): 4,5, 7,9 y 13,5.
  2. 2. Forma cristalina  del compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizada por los siguientes picos de difracción de rayos X en polvo, medidos en un difractómetro de anticátodo de cobre y filtro K (Ni) y
    10 expresados en términos de ángulo de Bragg 2-theta (º): 4,5, 7,9, 13,5, 17,5 y 20,6.
  3. 3. Forma cristalina  del compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizada por el siguiente diagrama de difracción X en polvo, medido en un difractómetro (anticátodo de cobre y filtro K (Ni)) y expresado en
    15 términos de distancia interreticular d, ángulo de Bragg 2-theta, intensidad e intensidad relativa (expresada en porcentaje con respecto a la línea más intensa):
    Ángulo 2 theta (º)
    Distancia interreticular d (Å) Intensidad Intensidad relativa (%)
    4,52
    19,53 2211 88,7
    7,94
    11,12 2080 83,5
    12,152
    7,277 682 27,4
    13,480
    6,563 2492 100,0
    14,029
    6,308 422 16,9
    14,948
    5,922 552 22,1
    15,873
    5,579 493 19,8
    Ángulo 2 theta (º)
    Distancia interreticular d (Å) Intensidad Intensidad relativa (%)
    17,531
    5,055 1600 64,2
    18,787
    4,719 363 14,5
    19,579
    4,530 1078 43,3
    20,635
    4,301 1794 72,0
    22,616
    3,928 798 32,0
    23,367
    3,804 473 19,0
    23,807
    3,735 362 14,5
    24,434
    3,640 409 16,4
    27,148
    3,282 450 18,1
    28,214
    3,160 417 16,7
  4. 4. Procedimiento de preparación de la forma cristalina  del compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque el perindopril se disuelve en agua con L-arginina, después se
    5 añaden un disolvente apolar y un disolvente polar y los cristales obtenidos se filtran, se lavan y después se secan.
  5. 5.
    Procedimiento según la reivindicación 4, caracterizado porque el disolvente apolar se selecciona entre metilciclohexano, ciclohexano y tolueno.
  6. 6.
    Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 4 o 5,
    10 caracterizado porque el disolvente polar se selecciona entre sulfóxido de dimetilo, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida y N-metil-2pirrolidinona.
  7. 7. Procedimiento según la reivindicación 4, caracterizado porque el disolvente polar es metilciclohexano y el disolvente polar es sulfóxido de dimetilo.
    15 8. Composición farmacéutica que contiene como principio activo el compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en combinación con uno o más vehículos inertes, no tóxicos y farmacéuticamente aceptables.
  8. 9. Composición farmacéutica según la reivindicación 8, caracterizada porque también contiene un diurético.
    20 10. Composición farmacéutica según la reivindicación 9, caracterizada porque el diurético es indapamida.
  9. 11.
    Utilización del compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para la producción de medicamentos útiles como inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina I.
  10. 12.
    Utilización del compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para la producción de medicamentos útiles para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares.
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