ES2304078B2 - Sal de aztreonam-l-lisina y metodos para la preparacion de la misma. - Google Patents
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Abstract
Sal de
aztreonam-L-lisina y métodos para la
preparación de la misma, y métodos empleados para elaborar dicha
sal, uno de los cuales comprende secado por congelación; otro,
comprende secado mediante pulverización y un tercero, que comprende
precipitación de una solución acuosa de
aztreonam-L-lisina en un disolvente
orgánico, pudiéndose obtener así una sal de
L-lisina aztreonam estable.
Description
Sal de
aztreonam-L-lisina y métodos para la
preparación de la misma.
La presente invención se refiere a una sal de
L-lisina de aztreonam y a métodos para elaborar
dicha sal de L-lisina amorfa.
El aztreonam es un antibiótico de monobactama
descrito en la patente US 4.775.670, que se incorpora aquí mediante
referencia, en su totalidad. El aztreonam tiene el nombre químico
ácido
(Z)-2-[[[(2-amino-4-tiazolil)[[(2S,-3S)-2-metil-4-oxo-1-sulfo-3-azetidinil]carbamoil]metilen]amino]oxi]-2-metilpropiónico.
El aztreonam también se conoce como ácido
[3S-[3\alpha(Z),4\beta]]-3-[[(2-amino-4-tiazolil)[(1-carboxi-1-metiletoxi)imino]acetil]amino]-4-metil-2-oxo-1-azetidinsulfónico
y ácido
(2S,3S)-3-[[2-[2-amino-4-tiazolil)-(Z)-2-[(1-carboxi-1-metiletoxi)imino]acetil]amino]-4-metil-2-oxo-1-azetidin-1-sulfónico.
El aztreonam tiene la estructura:
La patente US 4.775.670 describe un
procedimiento para elaborar aztreonam y sales farmacéuticamente
aceptables del mismo. Sin embargo, la patente US 4.775.670 no
enseña cómo preparar sales de aztreonam con aminas o
aminoácidos.
Los solicitantes encontraron dificultades no
esperadas cuando trataban de preparar sales de aztreonam con aminas
y aminoácidos mediante la disolución del ácido y la base en un
disolvente y la precipitación de la sal. En la mayoría de los
experimentos se obtenía un aceite, que era imposible de cristalizar
y que se descomponía muy rápidamente.
Los solicitantes han descubierto métodos que
permiten la preparación de una sal de L-lisina de
aztreonam sólida estable.
La invención se refiere a una sal de
L-lisina de aztreonam sólida amorfa. La invención
también se refiere a métodos para elaborar la sal de
L-lisina amorfa. El segundo método comprende secar
por pulverización una solución acuosa de
aztreonam-L-lisina. El tercer método
comprende precipitar
aztreonam-L-lisina en una solución
acuosa.
El aztreonam se convierte en su sal de
L-lisina en solución acuosa. El pH desempeña un
papel importante en la estabilidad de la solución acuosa de
aztreonam-L-lisina y no debe ser
mayor que 5,5. La sal puede aislarse de la solución acuosa como un
sólido amorfo mediante tres técnicas diferentes. Las tres técnicas
incluyen secado por congelación, secado por pulverización y
precipitación en un disolvente orgánico. Las tres técnicas
proporcionan un producto amorfo.
La sal de L-lisina de aztreonam
se obtiene secando par congelación una solución acuosa de
aztreonam-L-lisina. La relación de
aztreonam y L-lisina usada para formar la solución
acuosa está preferiblemente entre 1:1 y 1:2,1. El producto obtenido
mediante este método aparece como escamas de blancas a amarillentas
y contiene de aproximadamente 3 a aproximadamente 6% de agua.
La
aztreonam-L-lisina también puede
obtenerse secando por pulverización una solución acuosa de
aztreonam-L-lisina. La sal de
L-lisina de aztreonam obtenida mediante
pulverización es un polvo de blanco a blanquecino. El contenido de
agua del producto obtenido mediante este método está entre
aproximadamente 4 y aproximadamente 7%. Los parámetros de secado por
pulverización preferidos se listan en la siguiente tabla. Los
parámetros se aplican a un secador de pulverización de laboratorio
Büchi B-191 (velocidad del aspirador: 31,5
m^{2}/h).
Usando parámetros de secado óptimos, el producto
exhibía buenas propiedades de manejo, es decir, fluía libremente. El
tamaño de partícula también puede influirse regulando los parámetros
de secado específicos.
La sal de L-lisina de aztreonam
también puede aislarse precipitando
aztreonam-L-lisina en una solución
acuosa. La solución acuosa de
aztreonam-L-lisina se añade gota a
gota a un disolvente orgánico acuoso o anhidro, por ejemplo etanol,
acetona, etc. El contenido de agua del alcohol usado para la
precipitación está preferiblemente entre aproximadamente 0 y 9%
(m/m).
La
aztreonam-L-lisina obtenida usando
estos métodos era estable en el sentido de que durante 3 meses a
2-8ºC
- 1.
- el ensayo de aztreonam se mantenía constante en el límite 60-66%; y
- 2.
- ninguna impureza superaba 0,3% del área.
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspendió aztreonam (5,00 g, contenido de
agua: 12,2%) en 25 ml de agua destilada a 0-5ºC.
Una solución de 2,70 g L-lisina en 13,5 ml de agua
destilada se añadió gota a gota a la suspensión anterior con
enfriamiento (baño de agua de hielo). La solución de sal de
L-lisina de aztreonam obtenida mediante este método
se filtró sobre un filtro de vidrio y se secó por congelación.
Producto: escamas blancas.
Rendimiento: 6,8 g (cuantitativo)
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspendió aztreonam (35,0 g, contenido de
agua: 12,6%) en 230 ml de agua destilada a 0-5ºC.
Una solución de 17,5 g L-lisina en 45 ml de agua
destilada se añadió gota a gota a la suspensión anterior con
enfriamiento (baño de agua de hielo). La solución de sal de
L-lisina de aztreonam obtenida mediante este método
se decoloró con carbón vegetal, se filtró sobre un filtro de vidrio
y se secó por pulverización usando un secador de pulverización de
laboratorio Büchi B-191.
Producto: polvo blanco.
Rendimiento: 31 g (62%)
La sal de L-lisina de aztreonam
producida de acuerdo con este ejemplo no contiene ninguna impureza
que supere 0,3% del área y/o mantiene al menos aproximadamente 63%
en peso del aztreonam, después del almacenamiento durante 3 meses a
aproximadamente 2-8ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspendió aztreonam (3,50 g, contenido de
agua: 11,3%) en 8 ml de agua destilada a 0-5ºC. Una
solución de 1,80 g L-lisina en 3,5 ml de agua
destilada se añadió gota a gota a la suspensión anterior con
enfriamiento (baño de agua de hielo). La solución de sal de
L-lisina de aztreonam obtenida mediante este método
se diluyó con 23 ml de etanol y se añadió gota a gota a la mezcla
agitada de 60 ml de etanol y 4,75 ml de agua a
0-5ºC en 15 min. Se añadieron gota a gota 120 ml de
etanol puro junto con la solución de sal de
L-lisina de aztreonam pero desde otro embudo de
goteo
en el mismo periodo. La precipitación se separó por filtración y se secó en un horno con circulación de aire a 38ºC.
en el mismo periodo. La precipitación se separó por filtración y se secó en un horno con circulación de aire a 38ºC.
Producto: polvo blanco.
Rendimiento: 3,86 g (77%)
Habiendo descrito así la invención con
referencia a modalidades preferidas particulares y habiéndola
ilustrado con ejemplos, los expertos en la técnica pueden apreciar
modificaciones de la invención como las descritas e ilustradas que
no se apartan del espíritu y el alcance de la invención según se
describe en la memoria descriptiva.
Claims (5)
1. Método para elaborar la sal de
L-lisina de aztreonam que comprende precipitar
aztreonam-L-lisina en una solución
acuosa de aztreonam-L-lisina.
2. Método según la reivindicación 1,
caracterizado porque dicha solución acuosa tiene un pH igual
o inferior a aproximadamente 5,5.
3. Método de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 ó 2, en el que la solución acuosa de
aztreonam-L-lisina se añade agota a
gota a un disolvente orgánico.
4. Método de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que los disolventes se seleccionan de
un grupo que consiste en acetona y etanol.
5. Método de acuerdo con la reivindicación 3,
caracterizado porque dicho disolvente orgánico es un
disolvente orgánico anhidro.
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