ES2304979T3 - Compuestos de cicloheptano fusionado y de azacicloheptano fusionado y su utilizacion como antagonistas de receptores de integrina. - Google Patents

Compuestos de cicloheptano fusionado y de azacicloheptano fusionado y su utilizacion como antagonistas de receptores de integrina. Download PDF

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Abstract

Un compuesto de fórmula E-B-(Alk)p-Q-(Alk)q-A-G o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p y q son cada uno independientemente 0 o 1; cada Alk es independientemente un radical alquilo; A y Q representan cada uno independientemente un enlace, -C(X)-, -S(O)t -, -S-, -O-, -N(R1)-, -C(Y)-N(R1)-, -N (R1)-C(Y)-, -S(O)t -N(R1)-, -N(R1)-S(O)t -, -N(R1)-C(Y)-N(R1)- o-N(R1)-S(O)t -N(R1)-, o un radical de cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 1-3 radicales de R2; y B representa un enlace, -C(Y)-, -S(O)t -, -S-, -O-, -N(R1)-, -C(Y)-N(R1)-, -N(R1)-C(Y)-, -S(O)t -N(R1)-, -N(R1)-S (O)t -, -N(R1)-C(Y)-N(R1)- o -N(R1)-S(O)t -N(R1)-, o un radical de cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 1-3 radicales de R2; siempre que el número total de átomos que conectan directamente E a G a través de la secuencia más corta sea 3-12; cada X es independientemente O o S; y cada Y es independientemente O, S, N(R1) o N(CN); y cada t es independientemente 1 o 2; cada R1 es independientemente un radical hidrógeno o alquilo; los radicales de R2 son cada uno independientemente un radical halo, alquilo, alcoxi, alquiltio, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxi, carboxi, ciano, azido, amidino, guanidino, nitro, amino, alquilamino o dialquilamino o dos radicales R2 adyacentes representan un radical metilendioxi, etilendioxi o propilendioxi; E representa un radical -R3, -NH-R3, -NH-C(Y)-R3, -C(Y)-NH-R3, -NH-S(O)t -R3, -S(O)t -NH-R3, -NH-C(Y)-NH-R3, -NH-C(Y)-O-R3, -NH-S(O)t -NH-R3, -NH-alquil-C(Y)-R3, -NH-alquil-S(O)t -R3, -NH-alquil-C(Y)-NH-R3 o -NH-alquil- S(O)t -NH-R3; R3 es un radical de arilo, aril-alquilo, heteroarilo, heteroaril-alquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo, donde los radicales arilo, heteroarilo y heterociclilo están sustituidos opcionalmente con 1-3 radicales de R2; G es un radical de fórmulas (Ver fórmulas)

Description

Compuestos de cicloheptano fusionado y de azacicloheptano fusionado y su utilización como antagonistas de receptores de integrina.
Antecedentes de la invención
La presente invención comprende una nueva clase de compuestos útiles para tratar enfermedades, tales como enfermedades, condiciones o trastornos mediados por receptores de integrinas, tales como los receptores de vitronectina y fibronectina. En concreto, los compuestos de la invención y sus composiciones farmacéuticas son útiles para la profilaxis y el tratamiento de enfermedades, condiciones o trastornos que implican aterosclerosis, reestenosis, inflamación, cáncer, osteoporosis y similares. Esta invención se refiere también a intermedios y procedimientos útiles en la preparación de tales compuestos.
Las integrinas son receptores de la superficie celular heteroméricos muchos de los cuales tienen dominios extracelulares que se unen a un tripéptido Arg-Gly-Asp (RDG) encontrado en proteínas extracelulares (plasma y matriz), tales como la fibronectina, la vitronectina, el fibrinógeno y la osteopontina. El receptor de fibrinógeno, la integrina gpIIb/IIIa, es un receptor de la superficie de las plaquetas que se cree que media la agregación de plaquetas y la formación del coágulo homeostático en los sitios con heridas sangrantes (Blood. 71:831, 1988).
Los receptores de vitronectina, integrinas \alpha_{v}\beta_{3} y \alpha_{v}\beta_{5}, son expresados en varias células, tales como las células endoteliales, de musculatura lisa, osteoclastos, de resorción ósea, tumorales y epiteliales. Se ha informado que la integrina \alpha_{v}\beta_{3} está implicada en la resorción ósea (Endocrinology 137:2347-54, 1996; J. Endocrinol. 154 (Suppl.):S47-556, 1997), en el anclaje, la diseminación y la migración celular, (Int. J. Biochem. Cell Biol. 31:539-544, 1999; Carreitas et al., Int. J. Cancer 80:285-294, 1999), en la transducción de la señal, las interacciones célula a célula y tiene una expresión creciente en respuesta a las lesiones vasculares (Int. J. Biochem. Cell Biol. 29:721-725, 1997), en la invasión de células tumorales, la angiogénesis, la curación de heridas, la fagocitosis de células apotóticas y en la inflamación (J. Cell Biol. 144:767-775, 1999; Drug News Perspect. 10:456-461, 1997; Am. J. Pathol. 148:1407-1421, 1996), en el crecimiento tumoral y la hipercalcemia de la malignidad (Cancer Res. 58:1930-1935, 1998), en la tumorigenicidad de las células de melanoma humano (Natali et al., Cancer Res. 57:1554-60, 1997), en la metástasis de los melanomas (Cancer Metástasis Rev. 14:241-245, 1995; Cancer Metástasis Rev. 10:3-10, 1991), en la síntesis en condrocitos de metaloproteinasas de la matriz (tales como estromelisina, colagenasa y gelatinasa) que están implicadas en enfermedades tales como la artritis reumatoide y la osteoartritis (Artritis Rheum. 38:1304-1314, 1995), en el progreso de la lesión renal en la enfermedad de Fabry (Clin. Chim. Acta 279:55-68, 1999), y en las infecciones virales (J. Virol. 72:3587-3594, 1998; Virology 203:357-65, 1994). Keenan et al. (J. Med. Chem. 40:2289-92, 1997) describen ejemplos de inhibidores de \alpha_{v}\beta_{3} que son selectivos para \alpha_{v}\beta_{3} sobre el receptor de fibrinógeno plaquetario (\alpha_{IIb}\beta_{3}).
Se cree que la integrina \alpha_{v}\beta_{5} (Smith et al., J. Biol. Chem. 265:11008-13, 1990) está implicada en la endocitosis y la degradación de vitronectina (J. Biol. Chem. 268:11492-5, 1993), la locomoción celular de queratinocitos humanos (J. Biol. Chem. 269:26926-32, 1994), la metástasis de células tumorales (J. Clin. Invest. 99:1390-1398, 1997), la diferenciación de metástasis en neuroblastomas, (Am. J. Pathol. 150:1631-1646, 1997), y las infecciones virales (Nat. Med. (N.Y.) 5:78-82, 1999; J. Cell Biol. 127:257-64, 1994).
La integrina \alpha_{v}\beta_{6} es un RGD, proteína de unión a tenascina y fibronectina (J. Biol. Chem. 267:5790-6, 1992) que es expresada por algunas células, por ejemplo de carcinoma y células epiteliales, y se cree que está implicada en la proliferación de las células de carcinoma (J. Cell Biol. 127:547-56, 1994), en la curación de heridas y en el anclaje celular (J. Invest. Dermatol. 106:42-8, 1996), en la inflamación epitelial, por ejemplo en el asma (J. Cell Biol. 133:921-928, 1996), en la inducción de la secreción de gelatinasa B, la activación de la ruta de la proteína quinasa C, en la diseminación y proliferación de células tumorales en células de cáncer de colon (Biochem. Biophys. Res. Commun. 249:287-291, 1998; Int. J. Cancer 81:90-97, 1999), en la regulación de la inflamación pulmonar y la fibrosis y la unión y activación del factor de crecimiento transformante \beta1 (Munger et al., Cell (Cambridge, Mass) 96:319-328, 1999), y en las infecciones virales (Virology 239:71-77, 1997).
Se ha informado que los antagonistas de los receptores de vitronectina \alpha_{v}\beta_{3}, \alpha_{v}\beta_{5} y/o \alpha_{v}\beta_{6} son útiles en el tratamiento y la prevención de la aterosclerosis, la reestenosis, la inflamación, la curación de heridas, el cáncer (p. ej., la regresión del tumor mediante inducción de apoptosis), la metástasis, las enfermedades relacionadas con la resorción ósea (p. ej., osteoporosis), la retinopatía diabética, la degeneración macular, la angiogénesis y las enfermedades virales (p. ej., publicación WO 99/30713; publicación WO 99/30709).
La publicación WO 99/05107 describe compuestos de ácido benzocicloheptenilacético útiles como antagonistas de receptores de vitronectina.
La publicación WO 98/14192 describe compuestos de ácido benzazepin-3-on-4-ilacético como antagonistas de receptores de vitronectina.
La publicación WO 96/26190 describe compuestos de benzodiazepin-3-ona y benzazepin-3-ona como inhibidores de receptores de integrinas.
En la publicación WO 99/11626 se describen compuestos de fórmula
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donde m, A, E, X^{1}, X^{2}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{6} y R^{7} se definen en la misma, que son útiles como inhibidores de receptores de integrinas, en particular inhibidores de receptores de fibrinógeno (\alpha_{IIb}\beta_{3}) o vitronectina (\alpha_{v}\beta_{3}).
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En la publicación WO 97/01540 se describen compuestos de fórmula
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2 
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donde A_{1}, E, X^{1}, X^{2}, X^{3}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{6} y R^{7} se definen en la misma, que son útiles como inhibidores de receptores de integrinas, en particular inhibidores de receptores de fibrinógeno (\alpha_{IIb}\beta_{3}) o vitronectina (\alpha_{v}\beta_{3}).
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En la Patente de los Estados Unidos Núm. 5.565.449 se describen compuestos de fórmula
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3 
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donde A, D, G, T, U, W y X se definen en la misma, que son útiles como inhibidores de integrinas de fibrinógeno GPII_{b}III_{a}.
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La Patente de los Estados Unidos Núm. 5.705.890 describe compuestos de benzodiazepina tricíclicos útiles como inhibidores de la agregación plaquetaria (unión a fibrinógeno).
La Patente de los Estados Unidos Núm. 5.674.865 describe compuestos de benzodiazepinodiona útiles como inhibidores de la agregación plaquetaria (unión a fibrinógeno).
La publicación WO 99/15178 y la publicación WO 99/15170 describen compuestos de ácido benzazepinoacético útiles como antagonistas de receptores de vitronectina.
La publicación WO 99/11626 y la publicación WO 99/06049 describen compuestos de benzazepina, acetato de benzodiazepina y acetato de benzazepina tricíclicos útiles como antagonistas de receptores de fibrinógeno y vitronectina.
La publicación WO 99/15508 describe compuestos de ácido dibenzo[a,d]ciclohepteno-10-acético útiles como antagonistas de receptores de vitronectina.
La publicación WO 99/15506 y la publicación WO 99/15507 describen compuestos de imino-benzazuleno útiles como antagonistas de receptores de vitronectina.
La publicación WO 98/18461 describe compuestos con sistemas anulares aromáticos y no aromáticos mono- o policíclicos de 4 a 10 miembros (que contienen 0-4 heteroátomos de oxígeno, azufre y/o nitrógeno) útiles como antagonistas de receptores de integrinas.
La publicación WO 97/01540 describe compuestos de dibenzociclohepteno útiles como antagonistas de receptores de integrinas.
La publicación WO 96/26190 describe compuestos de benzodiazepin-3-ona y benzazepin-3-ona como inhibidores de receptores de integrinas.
Compendio de la invención
La presente invención comprende una nueva clase de compuestos útiles en la profilaxis y el tratamiento de enfermedades, tales como las enfermedades mediadas por receptores de integrinas. En concreto, los compuestos de la invención son útiles para la profilaxis y el tratamiento de enfermedades o condiciones mediadas por receptores de integrinas, tales como \alpha_{v}\beta_{3}, \alpha_{v}\beta_{5}, y \alpha_{v}\beta_{6}. Por consiguiente, la invención también comprende composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos, métodos para la profilaxis y el tratamiento de enfermedades mediadas por los receptores de integrinas, tales como el cáncer, el crecimiento tumoral, la metástasis, la retinopatía diabética, la degeneración macular, la angiogénesis, la reestenosis, la resorción ósea, la aterosclerosis, la inflamación, las infecciones virales y la curación de heridas, utilizando los compuestos y composiciones de la invención, e intermedios y procedimientos útiles para la preparación de los compuestos de la invención.
Los compuestos de la invención están representados la siguiente estructura general:
E-B-(Alk)_{p}, -Q-(Alk)_{q}-A-G
donde E, B, Alk, Q, A, G, p y q se definen más abajo.
Lo anterior resume meramente algunos aspectos de la invención y no se pretende, ni se debe considerar, como limitante de la invención de ninguna manera.
Descripción detallada de la invención
La presente invención proporciona compuestos novedosos que son útiles para tratar condiciones de enfermedad que implican cáncer, crecimiento tumoral, metástasis, retinopatía diabética, degeneración macular, angiogénesis, reestenosis, resorción ósea, aterosclerosis, inflamación, enfermedades virales y curación de heridas, así como otras condiciones de enfermedad asociadas con las mismas rutas que efectúan las condiciones de enfermedad observadas, especialmente aquellas moduladas por receptores de integrinas y rutas relacionadas, tales como los receptores de integrinas \alpha_{v}\beta_{3}, \alpha_{v}\beta_{5} y \alpha_{v}\beta_{6}.
De acuerdo con la presente invención, se proporcionan compuestos de fórmula:
E-B-(Alk)_{p}-Q-(Alk)_{q}-A-G
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, donde p y q son cada uno independientemente 0 o 1;
cada Alk es independientemente un radical alquilo; preferiblemente, un radical alquilo C_{1}-C_{12}; más preferiblemente, un radical alquilo C_{1}-C_{8}; y muy preferiblemente, un radical alquilo C_{1}-C_{6};
A y Q representan cada uno independientemente un enlace, -C(X)-, -S(O)_{t}-, -S-, -O-, -N(R_{1})-, -C(Y)-N(R_{1}))-, -N(R_{1})-C(Y)-, -S(O)_{t}-N(R_{2})-, -N(R_{1})-S(O)_{t}-, -N(R_{1})-C(Y)-N(R_{1})- o -N(R_{1})-S(O)_{t}-N(R_{1})-, o un radical de cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 1-3 radicales de R_{2};
preferiblemente, A y Q representan cada uno independientemente un enlace, -C(X)-, -S(O)_{t}-, -S-, -O-, -N(R_{2})-, -C(Y)-N(R_{2})-, -N(R_{1})-C(Y)-, -S(O)_{t}-N(R_{2})-, -N(R_{1})-S(O)_{t}-, -N(R_{1})-C(Y)-N(R_{1})- o -N(R_{1})-S(O)_{t}-N(R_{1})-, o un radical de cicloalquilo C_{3}-C_{8}, arilo, heterociclilo de 5-8 miembros anulares o heteroarilo de 5-10 miembros anulares cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 1-3 radicales de R_{2}; y
más preferiblemente, A y Q representan cada uno independientemente un enlace, -C(O)-, -S(O)_{t}-, -O-, -N(R_{1})-, -C(Y)-N(R_{1})-, -N(R_{1})-C(Y)-, -S(O)_{t}-N(R_{1})- o-N(R_{1})-S(O)_{t}-, o un radical de cicloalquilo C_{3}-C_{8}, fenilo, heterociclilo de 5-6 miembros anulares o heteroarilo de 5-6 miembros anulares cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 1-3 radicales de R_{2}; y
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B representa un enlace, -C(Y)-, -S(O)_{t}-, -S-, -O-, -N(R_{1})-, -C(Y)-N(R_{1})-, -N(R_{1})-C(Y)-, -S(O)_{t},-N(R_{1})-, -N(R_{1})-S(O)_{t}-, -N(R_{1})-C(Y)-N(R_{1})- o -N(R_{1})-S(O)_{t}-N(R_{1})-, o un radical de cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 1-3 radicales de R_{2};
preferiblemente, B representa un enlace, -C(Y)-, -S(O)_{t}-, -S-, -O-, -N(R_{1})-, -C(Y)-N(R_{1})-, -N(R_{1})-C(Y)-,
-S(O)_{t}-N(R_{1})-, -N(R_{1})-S(O)_{t}-, -N(R_{1})-C(Y)-N(R_{1})- o -N(R_{1})-S(O)_{t}-N(R_{1})-, o un radical de cicloalquilo C_{3}-C_{8}, arilo, heterociclilo de 5-8 miembros anulares o heteroarilo de 5-10 miembros anulares cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 1-3 radicales de R_{2};
más preferiblemente, B representa un enlace, -C(Y)-, -S(O)_{t}-, -O- o -N(R_{1})-, o un radical de fenilo, heterociclilo de 5-6 miembros anulares o heteroarilo de 5-6 miembros anulares cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 1-3 radicales de R_{2}; y
muy preferiblemente, B representa un enlace, -S(O)_{t}-, -O- o -N(R_{1})-, o un radical fenilo que está sustituido opcionalmente con 1-3 radicales de R_{2};
siempre que el número total de átomos que conectan directamente E a G a través de la secuencia más corta sea 3-12, preferiblemente 4-9, más preferiblemente 4-7;
cada X es independientemente O o S; y preferiblemente, O; cada Y es independientemente O, S, N(R_{1}) o N(CN); y preferiblemente, O, N(R_{1}) o N(CN);
cada t es independientemente 1 o 2; y preferiblemente, 2;
cada R_{1} es independientemente un radical hidrógeno o alquilo; preferiblemente, cada R_{1} es independientemente un radical hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}; y muy preferiblemente, cada R_{1} es independientemente un radical hidrógeno o metilo;
los radicales de R_{2} son cada uno independientemente un radical halo, alquilo, alcoxi, alquiltio, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxi, carboxi, ciano, azido, amidino, guanidino, nitro, amino, alquilamino o dialquilamino o dos radicales R_{2} adyacentes representan un radical metilendioxi, etilendioxi o propilendioxi;
preferiblemente, los radicales de R_{2} son cada uno independientemente un radical halo, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquil(C_{1}-C_{4})tio, haloalquilo C_{1}-C_{4} de 1-3 radicales halo, haloalcoxi C_{1}-C_{4} de 1-3 radicales halo, hidroxi, carboxi, ciano, azido, amidino, guanidino, nitro, amino, alquil(C_{1}-C_{4})amino o di (alquil C_{1}-C_{4})amino o dos radicales R_{2} adyacentes representan un radical metilendioxi, etilendioxi o propilendioxi;
más preferiblemente, los radicales de R_{2} son cada uno independientemente un radical halo, alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, alquil(C_{1}-C_{3})tio, -CF_{3}, -OCF_{3}, hidroxi, ciano, nitro, amino, alquil(C_{1}-C_{4})amino o di(alquil C_{1}-C_{4})amino; y
muy preferiblemente, los radicales de R_{2} son cada uno independientemente un radical halo, metilo, metoxi, -CF_{3}, -OCF_{3}, hidroxi, ciano, nitro, amino, alquil(C_{1}-C_{4})amino o di(C_{1}-C_{2} alquil)amino;
E representa un radical -R_{3}, -NH-R_{3}, -NH-C(Y)-R_{3}, -C(Y)-NH-R_{3}, -NH-S(O)_{t}-R_{3}, -S(O)_{t}-NH-R_{3}, -NH-C(Y)-NH-R_{3}, -NH-C(Y)-O-R_{3}, -NH-S(O)_{t}-NH-R_{3}, -NH-alquil-C(Y)-R_{3}, -NH-alquil-S(O)_{t}-R_{3}, -NH-alquil-C(Y)-NH-R_{3} o -NH-alquil-S(O)_{t}-NH-R_{3};
preferiblemente, E representa un radical -R_{3}, -NH-R_{3}, -NH-C(Y)-R_{3}, -C(Y)-NH-R_{3}, -NH-S(O)_{t}-R_{3}, -S(O)_{t}-NH-R_{3}, -NH-C(Y)-NH-R_{3}, -NH-C(Y)-O-R_{3}, -NH-S(O)_{t}-NH-R_{3}, -NH-(alquil C_{1}-C_{4})-C (Y) -R_{3}, -NH- (alquil C_{1}-C_{4})-S(O)_{t}-R_{3}, -NH-(alquil C_{1}-C_{4})-C(Y)-NH-R_{3} o -NH-(alquil C_{1}-C_{4})-S(O)-NH-R_{3};
más preferiblemente, E representa un radical -R_{3}, -NH-R_{3}, -NH-C(Y)-R_{3}, -C(Y)-NH-R_{3},-S(O)_{t}-NH-R_{3}, -NH-C(Y)-NH-R_{3}, -NH-C(Y)-O-R_{3} o -NH-(alquil C_{1}-C_{4})-C(Y)-NH-R_{3};
más preferiblemente, E representa un radical -R_{3}, -NH-R_{3}, -NH-C(Y)-R_{3}, -C(Y)-NH-R_{3}, -NH-C (Y) -NH-R_{3} o -NH-C (Y) -O-R_{3}; y
muy preferiblemente, E representa un radical -R_{3}, -NH-R_{3}, -NH-C(NR_{1})-R_{1}, -C (NR_{1}) -NH-R_{1}, -NH-C (NR_{1}) -NH-R_{1} o -NH-C (NR_{1}) -O-CH_{3}; o
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alternativamente preferiblemente, E representa -NH-C(NR_{1})-R_{3}, -C (NR_{1}) -NH-R_{3}, -NH-C (NR_{1})-NH-R_{3} o un radical de fórmula
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cada una de cuyas fórmulas está sustituida opcionalmente con 1-2 radicales de R_{2}; donde n es 1-4, preferiblemente, 1-3; más preferiblemente, 1-2; y
más preferiblemente, E representa -NH-C(NR_{1})-R_{3}, -C(NR_{1})-NH-R_{3}, -NH-C(NR_{1})-NH-R_{3} o un radical de fórmula
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6
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cada una de cuyas fórmulas está sustituida opcionalmente con 1-2 radicales de R_{2};
R_{3} es un radical de arilo, aril-alquilo, heteroarilo, heteroaril-alquilo, heterociclilo o heterociclil-alquilo, donde los radicales arilo, heteroarilo y heterociclilo están sustituidos opcionalmente con 1-3 radicales de R_{2};
preferiblemente, R_{3} es un radical arilo, arilalquilo C_{1}-C_{10}, heteroarilo, heteroarilalquilo C_{1}-C_{10}, heterociclilo o heterociclilalquilo C_{1}-C_{10}, donde los radicales heteroarilo y heterociclilo tienen 5-15 miembros anulares y los radicales arilo, heteroarilo y heterociclilo están sustituidos opcionalmente con 1-3 radicales de R_{2};
más preferiblemente, R_{3} es un radical arilo, aril-alquilo C_{1}-C_{4}, heteroarilo, heteroaril-alquilo C_{1}-C_{4}, heterociclilo o heterociclil-alquilo C_{1}-C_{4}, donde los radicales heteroarilo y heterociclilo tienen 5-15 miembros anulares y the arilo, heteroarilo y heterociclilo radicales están sustituidos opcionalmente con 1-3 radicales de R_{2};
más preferiblemente, R_{3} es un radical arilo, aril-alquilo C_{1}-C_{4}, heteroarilo o heteroaril-alquilo C_{1}-C_{4}, donde el radical heteroarilo tiene 5-15 miembros anulares y donde los radicales arilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con 1-3 radicales de R_{2};
más preferiblemente, R_{3} es un radical heteroarilo de 5-15 miembros anulares y está sustituido opcionalmente con 1-3 radicales de R_{2};
muy preferiblemente, R_{3} es un radical heteroarilo de 5-10 miembros anulares y está sustituido opcionalmente con 1-3 radicales de R_{2};
G es un radical de fórmulas
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donde W_{1} es C-R_{15} o N; W_{2} es C-R_{16} o N; W_{3} es C-R_{17} o N; y W_{4} es C-R_{18} o N; siempre que no más de 2 de W_{1}, W_{2}, W_{3} o W_{4} representen N;
más preferiblemente, G es un radical de fórmula
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alternativamente más preferiblemente, G es un radical de fórmula
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Alternativamente, G es un radical de fórmula
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donde W_{1} es C-R_{15}; W_{2} es C-R_{16}; W_{3} es C-R_{27}; y W_{4} es C-R_{13}.
Los radicales de R_{15}, R_{17} y R_{18} son cada uno independientemente un radical de hidrógeno, halo, hidroxi, ciano, alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, -CF_{3} o-OCF_{3}; y
muy preferiblemente, R_{15}, R_{17} y R_{18} son cada uno independientemente un radical de hidrógeno, flúor, cloro, bromo, hidroxi, ciano, metilo, metoxi, -CF_{3} o -OCF_{3}; y
R_{16} es un radical de hidrógeno, halo, hidroxi, carboxi, ciano, amino, -R_{3}, -S(O)_{t}-R_{9}, -O-R_{9}, -N(R_{2})-R_{9}, -C(O)-N(R_{1})-R_{9}, -N(R_{2})-C(O)-H, -N(R_{2})-C(O)-R_{3}, -S(O)_{t}-N(R_{1})-R_{9} o -N(R_{1})-S(O)_{t}-R_{9}; y
muy preferiblemente, R_{16} es un radical de hidrógeno, flúor, cloro, bromo, hidroxi, ciano, amino, -R_{9}, -S(O)_{t}-R_{9}, -O-R_{9}, -N(R_{1})-R_{9}, -C(O)-N(R_{1})-R_{9}, -N(R_{1})-C(O)-H, -N(R_{1})-C(O)-F_{9}, -S(O)_{t}-N(R_{1})-R_{9} o -N(R_{1})-S(O)_{t}-R_{9},
siempre que el número total combinado de radicales arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterociclilo en R_{15}, R_{16}, R_{17} y R_{18} sea 0-1;
Cada R_{9} es independientemente un radical de alquilo C_{1}-C_{4}, -CF_{3}, fenilalquilo C_{1}-C_{4} o fenilo, donde cada radical fenilo está sustituido opcionalmente con 1-3 radicales de R_{2}; y
muy preferiblemente, cada R_{9} es independientemente un radical de alquilo C_{1}-C_{4}, -CF_{3}, fenilalquilo C_{1}-C_{2} o fenilo, donde cada radical fenilo está sustituido opcionalmente con 1-3 radicales de R_{2};
X_{2}, X_{3} y X_{6} son cada uno independientemente un radical CHR_{6}-;
Z_{1} es C-R_{6};
R_{10} y R_{12} son cada uno independientemente un radical hidrógeno, hidroxi o alquilo C_{1}-C_{2}; muy preferiblemente, R_{10} y R_{12} son cada uno un radical hidrógeno;
siempre que el número total combinado de radicales arilo, heteroarilo y heterociclilo en X_{2}, X_{3}, X_{6}, R_{10} y R_{12} sea 0-2; preferiblemente, 0-1;
Cada R_{6} es independientemente un radical hidrógeno, hidroxi o alquilo C_{1}-C_{2}; y muy preferiblemente, cada R_{6} es un radical hidrógeno; y
Cada R_{7} es independientemente un radical de fenilo, fenilalquilo C_{1}-C_{2}, heteroarilo, heteroarilalquilo C_{1}-C_{2}, heterociclilo o heterociclilalquilo C_{1}-C_{2}, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 1-3 radicales de R_{2}, y donde los radicales heteroarilo y heterociclilo tienen 5-6 miembros anulares; y
R_{4} es un radical alquilo C_{1}-C_{4} sustituido con un radical de carboxi, tetrazolilo, o -CO_{2}R_{2}, y sustituido opcionalmente con un radical de arilo, heteroarilo o heterociclilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 1-3 radicales de R_{2};
más preferiblemente, R_{4} es un radical alquilo C_{1}-C_{4} sustituido con un radical de carboxi o-CO_{2}R_{3}; y muy preferiblemente, R_{4} es un radical alquilo C_{1}-C_{2} sustituido con un radical de carboxi o -CO_{2}R_{3};
R_{8} es un radical alquilo C_{1}-C_{4} sustituido opcionalmente con un radical de arilo o heteroarilo de 5-10 miembros anulares, donde los radicales arilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con 1-3 radicales de R_{2};
más preferiblemente, R_{8} es un radical alquilo C_{1}-C_{4} sustituido opcionalmente con un radical fenilo, donde el radical fenilo está sustituido opcionalmente con 1-3 radicales de R_{2}; y muy preferiblemente, R_{8} es un radical alquilo C_{1}-C_{2}.
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En otro aspecto de la invención, se proporciona el uso de los compuestos anteriores para la preparación de un medicamento para el tratamiento terapéutico o profiláctico de condiciones de enfermedad que implican crecimiento tumoral, metástasis, retinopatía diabética, degeneración macular, angiogénesis, reestenosis, resorción ósea, aterosclerosis, inflamación, enfermedades virales o curación de heridas.
En una realización adicional de la invención, se proporciona el uso de los compuestos anteriores para la preparación de un medicamento para la modulación, preferiblemente la inhibición, de uno o más receptores de integrinas.
En una realización adicional de la invención, se proporciona el uso de los compuestos anteriores para la preparación de un medicamento para la modulación, preferiblemente la inhibición, de uno o más receptores de vitronectina.
En una realización relacionada, se proporciona el uso de los compuestos anteriores para la preparación de un medicamento para la modulación, preferiblemente la inhibición, de receptores \alpha_{v}\beta_{3} y/o \alpha_{v}\beta_{5}, y/o \alpha_{v}\beta_{6}.
Una realización de la invención preferida adicionalmente incluye el uso de los compuestos anteriores para la preparación de un medicamento para el tratamiento terapéutico o profiláctico de una condición de enfermedad mediada por el receptor de integrinas. Por ejemplo, los compuestos de la invención pueden modular una respuesta mediada por el receptor de integrinas, por ejemplo, mediante el antagonismo de la respuesta de uno o más receptores de vitronectina. En esta realización es especialmente preferida la inhibición de la respuesta de los receptores \alpha_{v}\beta_{3} y/o \alpha_{v}\beta_{5} y/o \alpha_{v}\beta_{6}.
Los compuestos y las composiciones farmacéuticas de esta invención son útiles para su uso en la profilaxis y/o el tratamiento (que comprende administrar a un animal de sangre caliente, tal como un mamífero (p. ej., un ser humano, caballo, oveja, cerdo, ratón, rata y bóvido) una cantidad eficaz de tal compuesto o composición) de (1) enfermedades y trastornos que se pueden producir o facilitar modulando uno o más receptores de integrinas, por ejemplo mediante el antagonismo de uno o más receptores de integrinas, incluyendo pero no limitados a trastornos inducidos o facilitados por uno o más receptores de integrinas; (2) enfermedades y trastornos que se pueden producir o facilitar modulando uno o más receptores de vitronectina, por ejemplo mediante el antagonismo de uno o más receptores de vitronectina, incluyendo pero no limitados a trastornos inducidos o facilitados por uno o más receptores de vitronectina; (3) enfermedades y trastornos que se pueden producir o facilitar modulando la respuesta del receptor \alpha_{v}\beta_{3} y/o \alpha_{v}\beta_{5} y/o \alpha_{v}\beta_{6}, por ejemplo mediante la inhibición de la respuesta del receptor \alpha_{v}\beta_{3} y/o \alpha_{v}\beta_{5} y/o \alpha_{v}\beta_{6}, incluyendo pero no limitados a trastornos inducidos o facilitados por la respuesta del receptor \alpha_{v}\beta_{3} y/o \alpha_{v}\beta_{5} y/o \alpha_{v}\beta_{6}; o (4) condiciones de enfermedad que implican cáncer, tales como crecimiento tumoral; metástasis; retinopatía diabética; degeneración macular; angiogénesis; reestenosis; resorción ósea, tales como osteoporosis, osteoartritis, formación ósea, pérdida ósea, hiperparatiroidismo, enfermedad de Paget, hipercalcemia de las malignidades, lesiones osteolíticas, enfermedad de Behce, osteomalacia, hiperostosis o osteopetrosis; aterosclerosis; inflamación, por ejemplo artritis reumatoide, dolor, psoriasis o alergias; enfermedades virales; o curación de heridas.
Según se utiliza en la presente memoria, los siguientes términos tendrán los siguientes significados:
"Alquilo", solo o combinado, significa un radical alquilo de cadena lineal o cadena ramificada saturado o parcialmente insaturado (siempre que haya al menos dos átomos de carbono) que contenga el número designado de átomos de carbono; preferiblemente 1-18 átomos de carbono (C_{1}-C_{18}), más preferiblemente 1-12 átomos de carbono (C_{1}-C_{12}), más preferiblemente 1-8 átomos de carbono (C_{1}-C_{8}), más preferiblemente 1-6 átomos de carbono (C_{1}-C_{6}), más preferiblemente 1-4 átomos de carbono (C_{1}-C_{4}), más preferiblemente 1-3 átomos de carbono (C_{1}-C_{3}), y muy preferiblemente 1-2 átomos de carbono (C_{1}-C_{2}). Los ejemplos de tales radicales incluyen metilo, etilo, vinilo, n-propilo, alilo, isopropilo, n-butilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, sec-butilo, sec-butenilo, t-butilo, n-pentilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 3-metilbutenilo, n-hexilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 2,2-dimetilbutilo, y 2,3-dimetilbutilo. Un alquilo parcialmente insaturado tiene preferiblemente al menos un enlace doble o triple, más preferiblemente 1-3 enlaces dobles o triples, más preferiblemente 1-2 enlaces dobles o triples, y muy preferiblemente 1 enlace doble o 1 enlace triple. "Alquilo" puede representar también un radical alquilo divalente, tal como aril-alquilo-.
"Alcoxi", solo o combinado, significa un radical del tipo "R-O-" donde "R" es un radical alquilo como se ha definido antes y "O" es un átomo de oxígeno. Los ejemplos de tales radicales alcoxi incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi, t-butoxi y aliloxi.
"Alquiltio", solo o combinado, significa un radical del tipo "R-S-" donde "R" es un radical alquilo como se ha definido antes y "S" es un átomo de azufre. Los ejemplos de tales radicales alquiltio incluyen metiltio, etiltio, n-propiltio, isopropiltio, n-butiltio, iso-butiltio, sec-butiltio, t-butiltio y aliltio.
El término "carbocíclico", solo o combinado, se refiere a un radical cíclico orgánico en el que el esqueleto cíclico está compuesto sólo de átomos de carbono mientras que el término "heterocíclico", sólo o combinado, se refiere a un radical cíclico orgánico en el que el esqueleto cíclico contiene uno o más, preferiblemente 1-4, más preferiblemente 1-3, muy preferiblemente 1-2, heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno, o azufre y que puede incluir o no átomos de carbono.
El término "cicloalquilo", solo o combinado, se refiere a un radical carbocíclico saturado o parcialmente insaturado (preferiblemente 1-2 enlaces dobles, más preferiblemente 1 enlace doble) que contiene el número indicado de átomos de carbono, preferiblemente 3-12 miembros anulares, más preferiblemente 3-8 miembros anulares, y muy preferiblemente, 3-6 miembros anulares. Por ejemplo, el término "cicloalquilo C_{3}-C_{10} " se refiere a un sustituyente cíclico orgánico en el que tres a diez átomos de carbono forman un anillo de tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve o diez miembros, incluyendo, por ejemplo, un anillo de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, ciclohexilo, cicloheptilo, y ciclooctilo anillo. Según se utiliza en la presente memoria, "cicloalquilo" también se puede referir a dos o más sistemas anulares cíclicos que se fusionan para formar, por ejemplo, compuestos bicíclicos, tricíclicos, u otros compuestos unidos mediante puentes similares (p. ej. norbornanilo, norbornenilo, adamantanilo, etc.).
"Arilo" se refiere a un grupo carbocíclico aromático que tiene un anillo sencillo, por ejemplo, un anillo de fenilo, anillos múltiples, por ejemplo, bifenilo, o anillos condensados múltiples en el que al menos un anillo es aromático, por ejemplo, naftilo, 1,2,3,4,-tetrahidronaftilo, antrilo, o fenantrilo, que puede no estar sustituido o estar sustituido con uno o más (preferiblemente 1-5, más preferiblemente 1-4, más preferiblemente 1-3, muy preferiblemente 1-2) sustituyentes diferentes como se ha definido antes. Los sustituyentes anclados a una porción del anillo de fenilo de un radical arilo en los compuestos de esta invención pueden estar configurados en orientaciones orto-, meta- o para-. Los ejemplos de los radicales arilo típicos incluidos en el alcance de la presente invención pueden incluir, pero no están limitados a, los siguientes:
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"Aril-alquilo", solo o combinado, significa un radical alquilo como se ha definido antes donde un radical hidrógeno es reemplazado por un radical arilo, tal como bencilo, y por ejemplo, "arilalquilo C_{1}-C_{4}", solo o combinado, significa un radical alquilo C_{1}-C_{4} como se ha definido antes donde un radical hidrógeno es reemplazado por un radical arilo.
"Heterociclo" se refiere a un grupo carbocíclico saturado, insaturado o aromático que tiene un anillo sencillo, anillos múltiples o anillos condensados múltiples, y que tiene al menos un heteroátomo tal como nitrógeno, oxígeno o azufre en al menos uno de los anillos. "Heteroarilo" se refiere a un heterociclo en el que al menos un anillo es aromático. Adicionalmente, los radicales heteroarilo bi- o tri-cíclicos pueden comprender al menos un anillo que está completamente o parcialmente saturado. Cualquiera de los grupos heteroarilo puede estar no sustituido o sustituido opcionalmente con uno o más grupos como se ha definido antes y uno o más, preferiblemente 1-2, más preferiblemente un, grupo "oxo". "Heterociclilo" se refiere a un radical heterocíclico monocíclico o bicíclico, preferiblemente monocíclico saturado o parcialmente insaturado, preferiblemente un enlace doble, que contiene al menos uno, preferiblemente 1 a 4, más preferiblemente 1 a 3, incluso más preferiblemente 1-2, miembros anulares de átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre y que tiene preferiblemente 3-8 miembros anulares en cada anillo, más preferiblemente 5-8 miembros anulares en cada anillo y incluso más preferiblemente 5-6 miembros anulares en cada anillo. Se pretende que "heterociclilo" incluya derivados sulfona y sulfóxido de miembros anulares de azufre y N-oxidos de miembros anulares de nitrógeno terciario, y carbocíclicos fusionados, preferiblemente 3-6 átomos de carbono anulares y más preferiblemente 5-6 átomos de carbono anulares. Cualquiera de los grupos heterociclilo puede estar no sustituidos o sustituidos opcionalmente con uno o más grupos como se ha definido antes y uno o más, preferiblemente 1-2, más preferiblemente uno, grupo "oxo".
Como apreciará un experto en la técnica tales radicales heterocíclicos pueden existir en varias formas isoméricas, todas las cuales están abarcadas por la presente invención. Por ejemplo, un radical 1,3,5-triazina es isómero de un grupo 1,2,4-triazina. Se debe considerar que tales isómeros posicionales están dentro del alcance de la presente invención. Asimismo, los grupos heterociclilo o heteroarilo pueden estar unidos a otros radicales en los compuestos de la invención. No se debe considerar que el punto o los puntos de anclaje a estos otros radicales limitan el alcance de la invención. Así, a modo de ejemplo, un radical piridilo se puede unir a otros grupos a través de la posición 2, 3, o 4 del grupo piridilo y un grupo piperidinilo se puede unir a otros grupos a través del nitrógeno o los átomos de carbono del grupo piperidinilo. Se debe considerar que todas estas configuraciones están dentro del alcance de la presente invención.
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Los ejemplos de los radicales heterocíclico o heteroarilo incluidos en el alcance de la presente invención pueden incluir, pero no están limitados a, los siguientes:
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El heterociclo "fusionado" forma un sistema anular en el que un grupo heterociclilo o heteroarilo y un grupo cicloalquilo o arilo tienen dos carbonos en común, por ejemplo indol, isoquinolina, tetrahidroquinolina y metilendioxibenceno.
"Benzo", solo o combinado, significa el radical divalente C_{6}H_{4}= derivado de benceno. "Benzo fusionado" forma un sistema anular en el que el benceno y un grupo cicloalquilo o arilo tienen dos carbonos en común, por ejemplo tetrahidronaftileno.
El término "halo" o "halógeno" se refiere un átomo de halógeno que puede incluir flúor, cloro, bromo y yodo. Los grupos halo preferidos incluyen cloro, bromo y flúor siendo cloro y flúor especialmente preferidos.
"Haloalquilo", solo o combinado, significa un radical alquilo como se ha definido antes en el que al menos un átomo de hidrógeno, preferiblemente 1-3, es remplazado por un radical halógeno, más preferiblemente los radicales flúor o cloro. Los ejemplos de tales radicales haloalquilo incluyen 1,1,1-trifluoroetilo, clorometilo, 1-bromoetilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo y bis(trifluorometil)metilo.
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La siguiente tabla define por ejemplo ciertas abreviaturas de la estructura anular utilizadas en la presente memoria:
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Se pretende que ciertos símbolos utilizados en la presente memoria tengan los siguientes significados:
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Se debe observar que los compuestos de la invención pueden contener grupos que pueden existir en formas tautoméricas, tales como grupos amidina y guanidina cíclicos y acíclicos, grupos heteroarilo sustituidos con heteroátomos (Y' = O, S, NR), y similares
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y aunque se nombra, describe, presenta y/o reivindica una forma en la presente memoria, se pretende que todas las formas tautoméricas estén incluidas inherentemente en tal nombre, descripción, presentación y/o reivindicación.
"Modular" según se utiliza en la presente memoria se refiere a la capacidad de un compuesto de esta invención para interactuar con un receptor, gen diana u otro producto génico para (a) regular al alza la actividad de ese receptor, gen diana u otro producto génico o efecto biológico (por ejemplo, como agonista) o (b) regular a la baja el receptor, gen diana u otro producto génico o efecto biológico, particularmente actuando como un antagonista para el receptor, gen diana u otro producto génico. Adicionalmente, está abarcado por "modular" la capacidad de un compuesto de la invención para producir una respuesta biológica deseada, incluso si esa respuesta se produce aguas arriba o aguas abajo de una o más etapas en una ruta de señalización del receptor, gen diana u otro producto génico en cuestión. Así, a modo de ejemplo, los compuestos de la invención pueden proporcionar el efecto deseado interactuando con un receptor de integrina, particularmente un receptor de vitronectina, tal como el receptor \alpha_{v}\beta_{3} y/o \alpha_{v}\beta_{5} y/o \alpha_{v}\beta_{6}, para actuar como un agonista o antagonista de ese receptor o en algún punto, aguas arriba o aguas abajo, en la ruta de señalización del receptor para efectuar la respuesta terapéutica o profiláctica deseada.
"Sal farmacéuticamente aceptable", según se utiliza en la presente memoria, se refiere a una sal orgánica o inorgánica que es útil en el tratamiento de un animal de sangre caliente. Tales sales pueden ser sales de adición ácidas o alcalinas, dependiendo de la naturaleza del compuesto de esta invención. Para los ejemplos de las "sales farmacológicamente aceptables" véase Berge et al., J. Pharm. Sci. 66:1 (1977). Según se utiliza en la presente memoria, "animal de sangre caliente" incluye un mamífero, incluyendo un miembro de las especies humana, equina, porcina, bovina, murina, canina y felina.
En el caso de un radical ácido en un compuesto de esta invención, se puede formar una sal mediante el tratamiento de un compuesto de esta invención con un compuesto alcalino, particularmente una base inorgánica. Las sales inorgánicas preferidas son aquellas formadas con metales alcalinos y alcalinotérreos tales como litio, sodio, potasio, bario y calcio. Las sales alcalinas orgánicas preferidas incluyen, por ejemplo, sales de amonio, dibencilamonio, bencilamonio, 2-hidroxietilamonio, bis(2-hidroxietil)amonio, feniletilbencilamina y dibencil-etilendiamina. Otras sales de radicales ácidos pueden incluir, por ejemplo, aquellas sales formadas con procaína, quinina y N-metilglucosamina, más sales formadas con aminoácidos alcalinos glicina, ornitina, histidina, fenilglicina, lisina y arginina. Una sal especialmente preferida es una sal de sodio o potasio de un compuesto de esta invención.
Con respecto a los radicales alcalinos, se forma una sal mediante el tratamiento de un compuesto de esta invención con compuesto ácido, particularmente un ácido inorgánico. Las sales inorgánicas de este tipo preferidas pueden incluir, por ejemplo, las sales de ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, sulfúrico o fosfórico. Las sales orgánicas de este tipo preferidas, pueden incluir, por ejemplo, sales formadas con los ácidos orgánicos fórmico, acético, succínico, cítrico, láctico, maleico, fumárico, palmítico, cólico, pamoico, múcico, d-glutámico, d-camfórico, glutárico, glicólico, ftálico, tartárico, láurico, esteárico, salicíclico, metanosulfónico, bencenosulfónico, para-toluenosulfónico, sórbico, púrico, benzoico y cinámico. Una sal de este tipo especialmente preferida es una sal hidrocloruro o sulfato de un compuesto de esta invención.
También están incluidos los ésteres farmacéuticamente aceptables de un ácido carboxílico o grupo que contiene hidroxilo, incluyendo un éster metabólicamente lábil o una forma profármaco de un compuesto de esta invención. Un éster metabólicamente lábil es uno que puede producir, por ejemplo, un incremento de niveles en sangre y prolongar la eficacia de la forma no esterificada correspondiente del compuesto. Una forma profármaco es una que no está en forma activa de la molécula según se administra pero que se vuelve terapéuticamente activa después de alguna actividad o transformación biológica in vivo, tal como el metabolismo, por ejemplo, escisión enzimática o hidrolítica. Para un estudio general de los profármacos que implican ésteres véase Svensson and Tunek Drug Metabolism Reviews 165 (1988) y Bundgaard Design of Prodrugs, Elsevier (1985). Los ejemplos de un anión carboxilato enmascarado incluyen una variedad de ésteres, por ejemplo alquílicos (por ejemplo, metílico, etílico), cicloalquílicos (por ejemplo, ciclohexílico), aralquílicos (por ejemplo, bencílico, p-metoxibencílico), y alquilcarboniloxialquílicos (por ejemplo, pivaloiloximetílico). Las aminas se han enmascarado como derivados sustituidos con arilcarboniloximetilo que son escindidos por esterasas in vivo liberando el fármaco libre y formaldehído (Bungaard J. Med. Chem. 2503 (1989)). Asimismo, los fármacos que contiene un grupo NH ácido, tal como imidazol, imida e indol, se han enmascarado con grupos N-aciloximetilo (Bundgaard Design of Prodrugs, Elsevier (1985)). Los grupos hidroxi se han enmascarado en forma de ésteres y éteres. En la Patente Europea Núm. 039051 (Sloan y Little, 4/11/81) se describen profármacos de ácido hidroxámico con bases de Mannich, su preparación y uso. Los ésteres de un compuesto de esta invención, pueden incluir, por ejemplo, los ésteres metílico, etílico, propílico, y butílico, así como otros ésteres adecuados formados entre un radical ácido y un radical que contiene hidroxilo. Los ésteres metabólicamente lábiles, pueden incluir, por ejemplo, metoximetílico, etoximetílico, iso-propoximetílico, \alpha-metoxietílico, grupos tales como \alpha-(alquiloxi C_{1}-C_{4})etilo; por ejemplo, metoxietilo, etoxietilo, propoxietilo, iso-propoxietilo, etc.; grupos 2-oxo-1,3-dioxolen-4-ilmetilo, tales como 5-metil-2-oxo-1,3,dioxolen-4-ilmetilo, etc.; grupos alquil(C_{1}-C_{3})tiometilo, por ejemplo, metiltiometilo, etiltiometilo, isopropiltiometilo, etc.; grupos aciloximetilo, por ejemplo, pivaloiloximetilo, \alpha-acetoximetilo, etoxicarbonil-1-metilo; o grupos \alpha-aciloxi-\alpha-metilo substituido, por ejemplo \alpha-acetoxietilo.
Adicionalmente, los compuestos de la invención pueden tener uno o más átomos de carbono asimétricos y, por lo tanto, pueden existir en formas estereoisoméricas. Se pretende que todos los estereoisómeros estén incluidos dentro del alcance de la presente invención. Según se utiliza, "estereoisómero" o "estereoisomérico" se refiere a un compuesto que tiene el mismo peso molecular, composición química, y constitución que otro, pero con los átomos orientados de manera tal que su orientación en el espacio tridimensional es diferente. Tales estereoisómeros pueden existir en forma de mezclas enantioméricas, diastereómeros o se pueden resolver en componentes estereoisoméricos individuales (p. ej. enantiómeros específicos) mediante métodos familiares para un experto en la técnica.
Asimismo, los compuestos de esta invención pueden existir en forma de isómeros, esto es compuestos de la misma fórmula molecular pero en los que los átomos, unos respecto a los otros, están dispuestos de diferente manera. Un experto en la técnica apreciará que es posible preparar compuestos de esta invención en los que uno o más de los sustituyentes tienen orientación inversa con respecto a los otros átomos en la molécula. Esto es, el sustituyente que se va a insertar puede ser el mismo que se ha indicado excepto que se inserta en la molécula en orientación inversa. Un experto en la técnica apreciará que se debe considerar que estas formas isoméricas de los compuestos de esta invención están incluidos dentro del alcance de la presente invención.
Adicionalmente, los compuestos de la invención pueden existir como sólidos cristalinos que pueden ser cristalizados en disolventes comunes tales como etanol, N,N-dimetilformamida o agua. Así, las formas cristalinas de los compuestos de la invención pueden existir en forma de solvatos y/o hidratos de los compuestos de origen o sus sales farmacéuticamente aceptables. Asimismo, se debe considerar que todas estas formas se encuentran dentro del alcance de la invención.
Si bien es posible administrar un compuesto de la invención solo, en los métodos descritos, el compuesto administrado normalmente estará presente como un ingrediente activo en una formulación farmacéutica. De este modo, en otra realización de la invención, se proporciona una formulación que comprende un compuesto de esta invención combinado con un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable del mismo.
La composición utilizada en los métodos terapéuticos indicados puede estar en una variedad de formas. Estas incluyen, por ejemplo, formas de dosificación sólidas, semisólidas y líquidas, tales como comprimidos, píldoras, polvos, soluciones o suspensiones líquidas, liposomas, soluciones inyectables y para infusión. Las formas preferidas dependen del modo de administración pretendido y de la aplicación terapéutica. Las consideraciones para preparar la formulación apropiada serán familiares para un experto en la técnica y se describen, por ejemplo, en "The Pharmacological Basis of Therapeutics", 8^{a} Ed., Pergamon Press, Gilman et al. eds. (1990) de Goodman y Gilman; y "Remington's Pharmaceutical Sciences", 18^{a} Ed., Mack Publishing Co., A. Gennaro, ed. (1990). Los métodos para su administración se comentan en las mismas, p. ej. para la administración oral, tópica, intravenosa, intraperitoneal, o intramuscular. Los portadores, diluyentes y excipientes farmacéuticamente aceptables, asimismo, se comentan en las mismas. Los portadores, diluyentes y excipientes típicos pueden incluir agua (por ejemplo, agua para inyectables), tampones, lactosa, almidón y sacarosa.
Como se ha observado, un compuesto de la invención se puede administrar oralmente, tópicamente o parenteralmente (p. ej. intravenosamente, intra-peritonealmente, intramuscularmente, subcutáneamente.), o inhalar en forma de un polvo seco, aerosol, o niebla, para la liberación pulmonar. Tales formas de los compuestos de la invención se pueden administrar por medios convencionales para crear aerosoles o administrar medicaciones de polvo seco tales como por ejemplo, inhaladores de dosis medidas, pulverizadores nasales, inhaladores de polvo seco, nebulizadores neumáticos, o nebulizadores ultrasónicos. En tales dispositivos se puede incluir una boquilla dispuesta en torno a un orificio. En algunas circunstancias, puede ser deseable administrar el compuesto de la invención deseado mediante infusión continua, por ejemplo a través de una bomba de infusión continua, o utilizando un dispositivo de liberación transdérmica, tal como un parche.
Los compuestos de la invención también se pueden administrar en forma de aerosol. El término "aerosol" incluye cualquier fase suspendida portada por gas de un compuesto de la invención que es susceptible de ser inhalada en los bronquios o las vías nasales. Específicamente, el aerosol incluye una suspensión de gotitas portada por gas del compuesto deseado, según se puede producir en un inhalador o nebulizador de dosis medida, o en un pulverizador de niebla. El aerosol también incluye una composición de polvo seco de un compuesto de la presente invención suspendido en aire u otro gas portador, que puede ser liberada mediante insuflación desde un dispositivo inhalador, por ejemplo.
Para las soluciones utilizadas para elaborar aerosoles de la invención, el intervalo de concentración preferido de los compuestos de la invención es de 0,1-100 miligramos (mg)/mililitro (mL), más preferiblemente 0,1-30 mg/mL, y muy preferiblemente 1-10 mg/mL. Usualmente las soluciones están tamponadas con un tampón compatible fisiológicamente tal como fosfato o bicarbonato. El intervalo de pH usual es de 5 a 9, preferiblemente de 6,5 a 7,8, y más preferiblemente de aproximadamente 7,0 a 7,6. Típicamente, se añade cloruro de sodio para ajustar la osmolaridad al intervalo fisiológico, preferiblemente al 10% del isotónico. La formulación de tales soluciones para crear inhalaciones en aerosol se estudia, por ejemplo, en la Publicación de Remington, anterior; Véase, también, Ganderton y Johens, ``Drug Delivery to the Respiratory Tract, Ellis Horwood (1987); Gonda, "Critical Review in Therapeutic Drug Carrier Systems" 6 273-313 (1990); y Raeburn et al. J. Pharmacol. Toxicol. Methods. 27 143-159 (1992).
Las soluciones de un compuesto de la invención se pueden convertir en aerosoles por medio de cualquiera de los métodos conocidos utilizados rutinariamente para elaborar fármacos inhalantes en aerosol. En general, tales métodos comprenden presurizar o proporcionar un medio de presurización a un recipiente de la solución, usualmente con un gas portador inerte, y hacer pasar el gas presurizado a través de un pequeño orificio, arrastrando así gotitas de la solución a la boca y la tráquea del animal al que se va a administrar el fármaco. Típicamente, se dispone una boquilla en la salida del orificio para facilitar la liberación a la boca y la tráquea.
En una realización, los dispositivos de la presente invención comprenden soluciones de los compuestos de la invención conectadas a o contenidas en cualquiera de los medios convencionales para crear aerosoles en la medicación para el asma, tales como inhaladores de dosis medidas, nebulizadores neumáticos, o nebulizadores ultrasónicos. Opcionalmente tales dispositivos pueden incluir una boquilla dispuesta alrededor del orificio.
Adicionalmente, se proporciona un dispositivo que puede comprender una solución de un compuesto de la presente invención en un pulverizador nasal.
Otra realización es un polvo seco que comprende un compuesto de la invención, opcionalmente con un excipiente. Este se puede administrar mediante un inhalador de fármaco en polvo que contiene el polvo descrito.
Los polvos se pueden formar con la ayuda de cualquier base de polvo adecuada, por ejemplo, talco, lactosa, almidón y similares. Las gotas se pueden formular con una base acuosa o base no acuosa que comprende también uno o más agentes dispersantes, agentes suspensores y agentes solubilizantes.
Cualquiera de las formulaciones de la invención puede incluir también uno o más conservantes o agentes bacteriostáticos, por ejemplo, hidroxibenzoato de metilo, hidroxibenzoato de etilo, hidroxibenzoato de propilo, clorocresol y cloruros de benzalconio. Adicionalmente, las formulaciones pueden contener otros ingredientes activos.
Las formulaciones farmacéuticas de la invención se pueden administrar mediante administración parenteral u oral para el tratamiento profiláctico y/o terapéutico. Las composiciones farmacéuticas se pueden administrar en una variedad de formas de dosificación unitaria dependiendo del método de administración. Por ejemplo, las formas de dosificación unitaria adecuadas para la administración oral pueden incluir, polvos, tabletas, píldoras, cápsulas y grageas.
Las formulaciones farmacéuticas se pueden administrar intravenosamente. Por lo tanto, la invención proporciona adicionalmente formulaciones para la administración intravenosa que comprenden un compuesto de la invención disuelto o suspendido en un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable para el mismo. Se pueden utilizar diversos portadores, por ejemplo, agua, agua tamponada u otras soluciones tamponadas y solución salina. Las soluciones acuosas resultantes se pueden envasar para su uso tal cual, o liofilizar, estando combinada la preparación liofilizada con una solución acuosa estéril antes de la administración. La solución acuosa estéril para el producto liofilizado se puede envasar en forma de un kit para su uso con la formulación liofilizada. Las composiciones pueden contener sustancias farmacéuticamente aceptables para ayudar a la administración e imitar más íntimamente las condiciones fisiológicas. Tales sustancias, pueden incluir, por ejemplo, sustancias para el ajuste del pH tales como ácidos, bases o agentes tamponadores, agentes para el ajuste de la tonicidad y agentes humectantes. Tales sustancias pueden incluir pero no están limitadas, por ejemplo, a hidróxido de sodio, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, acetato de sodio, lactato de sodio, cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro de calcio, monolaurato de sorbitán y oleato de trietanolamina o cualquier otro medio familiar para un experto en la técnica para mantener el pH a un nivel deseado.
Para las formulaciones sólidas, se pueden utilizar portadores, diluyentes, y excipientes conocidos para un experto en la técnica. Tales portadores, diluyentes y excipientes pueden incluir, por ejemplo, manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina sódica, talco, celulosa, glucosa, sacacrosa, u otro azúcar de poliol sólido y carbonato de magnesio.
Para la administración oral, se prepara una formulación farmacéuticamente aceptable mezclando cualquiera de los portadores, diluyentes, y excipientes, tales como los indicador, con 0,1 a 95% de un compuesto de la invención.
La dosificación preferida para su uso en los métodos de la invención, no obstante, se encuentra en el intervalo de 0,01 mg/kg a 100 mg/kg de peso corporal, preferiblemente de 0,1 mg/kg a 50 mg/kg, hasta 4 veces al día. Cualquiera que sea la forma de dosificación, un experto en la técnica advertirá que la dosificación administrada se ajustará a factores tales como la edad, el peso, y el estado del paciente implicado. El médico experto estará familiarizado con cómo ajustar la dosificación para acomodar estos y otros factores.
Si bien los compuestos de la invención se pueden administrar como el único agente farmacéutico activo, los compuestos también se pueden utilizar combinados con uno o más agentes tales como agentes anti-plaquetarios, agentes antiinflamatorios, inhibidores de metaloproteinasas de la matriz, agentes para el tratamiento del cáncer y agentes anti-infecciosos. Por ejemplo, los compuestos de la invención se pueden administrar combinados con antagonistas del receptor IIb/IIIa de glicoproteinas para la profilaxis y/o el tratamiento del síndrome isquémico coronario agudo (WO 97/35615), o combinados con antagonistas de IL-1, tales como, inhibidores de p38, inhibidores de TNF-\alpha, inhibidores de IL-1 y antagonistas del receptor IL-1 (IL-1Ra), para la profilaxis y/o el tratamiento de la artritis reumatoide, la osteoartritis (Arner et al., Arthritis & Rheumatism 38:1304-14, 1995). Cuando se administran combinados, los agentes tarapéuticos se pueden formular como composiciones separadas que se administran al mismo tiempo o en momentos diferentes, o los agentes terapéuticos se pueden administrar en forma de una única composición.
Síntesis de Compuestos
Los compuestos de la invención se pueden sintetizar según uno o más de los siguientes métodos. Se debe observar que los procedimientos generales se muestran por cuanto se refieren a la preparación de compuestos que tienen una estereoquímica no especificada. No obstante, tales procedimientos son aplicables generalmente a aquellos compuestos de una estereoquímica específica, p. ej., donde la estereoquímica de un grupo es (S) o (R). Además, los compuestos que tiene una estereoquímica (p. ej., (R)) se pueden utilizar a menudo para producir aquellos que tienen una estereoquímica opuesta (es decir, (S)) utilizando métodos bien conocidos, por ejemplo, mediante inversión. Puesto que los compuestos de la invención pueden poseer uno o más átomos de carbono asimétricos, los compuestos son susceptibles en ese caso de existir en forma de isómeros ópticos así como en forma de mezclas racémicas o no racémicas de los mismos. Los isómeros ópticos se pueden obtener mediante resolución de las mezclas racémicas de acuerdo con procedimientos convencionales, por ejemplo mediante formación de sales diastereoisoméricas mediante el tratamiento con un ácido o base ópticamente activo. Los ejemplos de los ácidos apropiados son ácido tartárico, ácido diacetiltartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido ditoluoiltartárico y ácido canforsulfónico. Los ejemplos de las bases apropiadas con brucina, efedrina, estricnina y morfina. La separación de la mezcla de diastereoisómeros mediante cristalización está seguida de la liberación de las bases ópticamente activas a partir de estas sales. Un procedimiento alternativo para la separación de isómeros ópticos implica el uso de una columna cromatográfica quiral elegida óptimamente para maximizar la separación de enantiómeros. Otro método disponible implica la síntesis de moléculas diastereoisoméricas covalentes haciendo reaccionar compuestos de la invención con un ácido ópticamente puro en una forma activada o un isocianato ópticamente puro. Los diastereoisómeros sintetizados se pueden separar mediante métodos convencionales tales como cromatografía, destilación, cristalización o sublimación, y después hidrolizar para liberar el compuesto enantioméricamente puro. Los compuestos ópticamente activos de la invención se pueden obtener igualmente utilizando sustancias de partida ópticamente activos o alternativamente, generando intermedios sintéticos ópticamente activos mediante reacciones quirales, por ejemplo utilizando un reactivo quiral y un catalizador quiral, o aislando el isómero intermedio sintético quiral deseado utilizando los métodos descritos antes. Estos isómeros pueden estar en forma de un ácido libre, una base libre, un éster o una sal.
"Grupo eliminable" (L) generalmente se refiere a grupos fácilmente desplazables por un nucleófilo, tales como una amina, un carbono, un tiol o un nucleófilo alcohólico. Tales grupos eliminables son conocidos en la técnica. Los ejemplos de tales grupos eliminables incluyen, pero no están limitados a, N-hidroxisuccinimida, N-hidroxibenzotriazol, haluros, triflatos y tosilatos. Los grupos eliminables preferidos se indican en la presente memoria cuando es apropiado.
"Grupo protector" se refiere generalmente a grupos bien conocidos en la técnica que se utilizan para evitar que grupos reactivos seleccionados, tales como carboxi, amino, hidroxi y mercapto, experimenten reacciones no deseadas, tales como oxidación y reducción nucleofílica, electrofílica (véase Protective Groups in Organic Synthesis, de Green, T. W. y Wuts, P. G. M., Wiley, 1991). Los grupos protectores preferidos se indican en la presente memoria cuando es apropiado. Los ejemplos de los grupos protectores de amino incluyen, pero no están limitados a, aralquilo, aralquilo sustituido, cicloalquenilalquilo y cicloalquenilalquilo sustituido, alilo, alilo sustituido, acilo, alcoxicarbonilo, aralcoxicarbonilo y sililo. Los ejemplos de aralquilo incluyen, pero no están limitados a, bencilo, orto-metilbencilo, tritilo y benzhidrilo, que pueden estar sustituidos opcionalmente con halógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, nitro, acilamino, acilo, y sales, tales como sales de fosfonio y amonio. Los ejemplos de los grupos arilo incluyen fenilo, naftilo, indanilo, antracenilo, 9-(9-fenilfluorenilo) y fenantrenilo. Los ejemplos de los radicales cicloalquenilalquilo o cicloalquilenilalquilo sustituido, tienen preferiblemente 6-10 átomos de carbono, incluyen, pero no están limitados a, ciclohexenilmetilo. Los grupos acilo, alcoxicarbonilo y aralcoxicarbonilo adecuados incluyen benciloxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, iso-butoxicarbonilo, benzoilo, benzoilo sustituido, butirilo, acetilo, tri-fluoroacetilo, tri-cloroacetilo y ftaloilo. Se puede utilizar una mezcla de grupos protectores para proteger el mismo grupo amino, por ejemplo se pueden proteger un grupo amino primario con un grupo aralquilo y un grupo aralcoxicarbonilo. Los grupos protectores de amino pueden formar también un anillo heterocíclico con el nitrógeno al que están unidos, por ejemplo, 1,2-bis(metilen)benceno, ftalimidilo, succinimidilo, maleimidilo y similares y donde estos grupos heterocíclicos pueden incluir adicionalmente anillos de arilo y cicloalquilo unidos. Además, los grupos heterocíclicos pueden ser mono-, di- o tri-sustituidos, tal como nitroftalimidilo. Los grupos amino también se pueden proteger de reacciones no deseadas, tales como oxidación, a través de la formación de una sal de adición, tal como hidrocloruro, ácido toluenosulfónico y ácido trifluoroacético. Muchos de los grupos protectores de amino son también adecuados para proteger grupos carboxi, hidroxi y mercapto. Por ejemplo, grupos aralquilo. Los grupos alquilo también son grupos adecuados para proteger grupos hidroxi y mercapto, tales como t-butilo.
Los grupos protectores de sililo son átomos de silicio sustituidos opcionalmente con uno o más grupos alquilo, arilo y aralquilo. Los grupos protectores de sililo adecuados incluyen, pero no están limitados a, trimetilsililo, trietilsililo, tri-isopropilsililo, terc-butildimetilsililo, dimetilfenilsililo, 1,2-bis(dimetilsilil)benceno, 1,2-bis(dimetilsilil)etano y difenilmetilsililo. La sililación de un grupo amino proporciona grupos mono- o di-sililamino. La sililación de compuestos aminoalcohólicos puede conducir a un derivado de N,N,O-tri-sililo. La eliminación de la funcionalidad sililo de una funcionalidad sililéter se completa fácilmente mediante tratamiento, por ejemplo, con un reactivo de hidróxido metálico o de fluoruro de amonio, en una etapa de reacción discreta o in situ durante una reacción con el grupo alcohólico. Los agentes de sililación adecuados son, por ejemplo, cloruro de trimetilsililo, cloruro de t-butil-dimetilsililo, cloruro de fenildimetilsililo, cloruro de difenilmetilsililo o sus productos combinados con imidazol o DMF. Los métodos para la sililación de aminas y la eliminación de grupos protectores de sililo son bien conocidos por los expertos en la técnica. Los métodos de preparación de estos derivados de aminas a partir de los aminoácidos, los amiduros de aminoácidos o la ésteres de aminoácidos son también bien conocidos por los expertos en la técnica de química orgánica incluyendo la química de aminoácidos/ésteres de aminoácidos o aminoalcoholes.
Los grupos protectores se eliminan en condiciones que no afectarán a la porción restante de la molécula. Estos métodos son bien conocidos en la técnica e incluyen hidrólisis ácida, e hidrogenolisis. Un método preferido implica la eliminación de un grupo protector, tal como la eliminación de un grupo benciloxicarbonilo mediante hidrogenolisis utilizando paladio sobre carbono en un sistema disolvente adecuado tal como un alcohol y ácido acético o mezclas de los mismos. Un grupo protector de t-butoxicarbonilo se puede eliminar utilizando un ácido inorgánico u orgánico, tal como HCl o ácido trifluoroacético, en un sistema disolvente adecuado, tal como dioxano o cloruro de metileno. La sal amínica resultante se puede neutralizar fácilmente para producir la amina libre. Un grupo protector de carboxi, tal como metilo, etilo, bencilo, t-butilo y, 4-metoxifenilmetilo se puede eliminar en condiciones de hidrólisis e hidrogenolisis bien conocidas por los expertos en la técnica.
Los compuestos de la invención se pueden preparar como se describe en los siguientes esquemas y ejemplos sintéticos.
Los compuestos de la invención, E-B-(Alk)_{p}-Q-(Alk)_{q}-A-G, se pueden preparar mediante una o más de las siguientes reacciones de acoplamiento utilizando reactivos, condiciones de reacción y disolventes típicos para tales reacciones de acoplamiento:
1.
E + L-(Alk)_{p}-Q-(Alk)_{q}-A-G
2.
E-OH + L-(Alk)_{p}-Q-(Alk)_{q}-A-G
3.
E-SH + L-(Alk)_{p}-Q-(Alk)_{q}-A-G
4.
E-NHR_{1} + L-(Alk)_{p}-Q-(Alk)_{q}-A-G
5.
E-NHR_{1} + L-C(Y)-(Alk)_{p}-Q-(Alk)_{q}-A-G
6.
E-NHR_{1} + L-C(Y)-NR_{1}-(Alk)_{p}-Q-(Alk)_{q}-A-G
7.
E-NHR_{1} + L-S(O)_{t}-(Alk)_{p}-Q-(Alk)_{q}-A-G
8.
E-NHR_{1} + L-S(O)_{t}-NR_{1}-(Alk)_{p}-Q-(Alk)_{q}-A-G
9.
E-L + HO-(Alk)_{p}-Q-(Alk)_{q}-A-G
10.
E-L + HS-(Alk)_{p}-Q-(Alk)_{q}-A-G
11.
E-L + HNR_{1}-(Alk)_{p}-Q-(Alk)_{q}-A-G
12.
E-C (Y) -L + HNR_{1}-(Alk)_{p}-Q-(Alk)_{q}-A-G
13.
E-NR_{1}-C(Y)-L + HNR_{1}-(Alk)_{p}-Q-(Alk)_{q}-A-G
14.
E-S(O)_{t}-L + HNR_{1}-(Alk)_{p}-Q-(Alk)_{q}-A-G
15.
E-NR_{1}-S(O)_{t}-L + HNR_{1}-(Alk)_{p}-Q-(Alk)_{q}-A-G
16.
E-B-(Alk)_{p}-OH + L-(Alk)_{q}-A-G
17.
E-B-(Alk)_{p}-SH + L-(Alk)_{q}-A-G
18.
E-B- (Alk)_{p}-NHR_{1} + L-(Alk)_{q}-A-G
19.
E-B- (Alk)_{p}-NHR_{1} + L-C(X)-(Alk)_{q}-A-G
20.
E-B- (Alk)_{p}-NHR_{1} + L-C(X)-NR_{1}-(Alk)_{q}-A-G
21.
E-B- (Alk)_{p}-NHR_{1} + L-S(O)_{t}-(Alk)_{q}-A-G
22.
E-B- (Alk)_{p}-NHR_{1} + L-S(O)_{t}-NR_{1}-(Alk)_{q}-A-G
23.
E-B-(Alk)_{p}-L + HO-(Alk)_{q}-A-G
24.
E-B- (Alk)_{p}-L + HS-(Alk)_{q}-A-G
25.
E-B-(Alk)_{p}-L + HNR_{1}-(Alk)_{q}-A-G
26.
E-B-(Alk)_{p}-C(X)-L + HNR_{1}-(Alk)_{q}-A-G
27.
E-B-(Alk)_{p}-NR_{1}-C(X)-L + HNR_{1}-(Alk)_{q}-A-G
28.
E-B-(Alk)_{p}-S(O)_{t}-L + HNR_{1}-(Alk)_{q}-A-G
29.
E-B-(Alk)_{p}-NR_{1}-S(O)_{t}-L + HNR_{1}-(Alk)_{q}-A-G
30.
E-B-(Alk)_{p}-Q-(Alk)_{q}-L + G
31.
E-B-(Alk)_{p}-Q-(Alk)_{q}-OH + L-G
32.
E-B-(Alk)_{p}-Q-(Alk)_{q}-SH + L-G
33.
E-B-(Alk)_{p}-Q-(Alk)_{q}-NHR_{1} + L-G
34.
E-B-(Alk)_{p}-Q-(Alk)_{q}-NHR_{1} + L-C(X)-G
35.
E-B-(Alk)_{p}-Q-(Alk)_{q}-NHR_{1} + L-C(X)-NR_{1}-G
36.
E-B-(Alk)_{p}-Q-(Alk)_{q}-NHR_{1} + L-S(O)_{t}-G
37.
E-B-(Alk)_{p}-Q-(Alk)_{q}-NHR_{1} + L-S(O)_{t}-NR_{1}-G
38.
E-B-(Alk)_{p}-Q-(Alk)_{q}-L + HO-G
39.
E-B-(Alk)_{p}-Q-(Alk)_{q}-L + HS-G
40.
E-B-(Alk)_{p}-Q-(Alk)_{q}-L + HNR_{1}-G
41.
E-B-(Alk)_{p}-Q-(Alk)_{q}-C(X)-L + HNR_{1}-G
42.
E-B-(Alk)_{p}-Q-(Alk)_{q}-NR_{1}-C(X)-L + HNR_{1}-G
43.
E-B-(Alk)_{p}-Q-(Alk)_{q}-S(O)_{t}-L + HNR_{1}-G
44.
E-B-(Alk)_{p}-Q-(Alk)_{q}-NR_{1}-S(O)_{t}-L + HNR_{1}-G
donde L es un grupo eliminable, tal como cloro, bromo, yodo, triflato, N-hidroxisuccinimida, N-hidroxibenzotriazol, tosilato, mesilato, metoxi, metiltiol, fenoxi y tiofenoxi. Los tioéteres se pueden oxidar a los grupos sulfinilo correspondientes mediante oxidación con un agente oxidante, tal como hidrógeno peróxido y peryodato de sodio. Los tioéteres y los grupos sulfinilo se pueden oxidar a los grupos sulfonilo correspondientes mediante oxidación con un agente oxidante, tal como peroximonosulfato de potasio, permanganato de potasio y peróxido de hidrógeno.
La preparación de grupos amidina, por ejemplo cuando B representa un radical -C(Y)-N(R_{1})- o -N(R_{1})-C(Y)-,
es bien conocida por los expertos en la técnica (véase Baati et al., Synthesis 1999:927-929; Dunn, Compr. Org. funct. Group Transform. 5:741-82 y 1161-308, 1995; y Gautier et al., Chem. Amidines Imidates, Patai (Ed.), Wiley (1975), pp. 283-348). Los grupos guanidina, por ejemplo cuando B representa un radical -N(R_{1})-C(Y)-N(R_{1})-, se pueden preparar a partir de grupos urea (p. ej., mediante reacción con POCl, y una amina sustituida en un disolvente orgánico, tal como tolueno), a partir de grupos tiourea (p. ej., mediante reacción con una amina sustituida en presencia de CuSO_{4}, SiO_{2} y una base, tal como trietilamina, en un disolvente orgánico tal como tetrahidrofurano (Tet. Lett. 36:2841-4, 1995) o peryodato de sodio en presencia de una base en dimetilformamida y agua (Synlett 1997:1053-4)), a partir de grupos cianamida sustituidos, -N(R)-CN (p. ej., mediante reacción con una amina sustituida), a partir de grupos amina de iminoésteres, R'O-C(NR)-N(R)- (p. ej., mediante reacción con una amina sustituida), o a partir de grupos amina de iminotioésteres, R'S-C(NR)-N(R)- (mediante reacción con una amina sustituida (Synth. Commun. 29:1757-66, 1999).
Los Esquemas 1 y 2 ilustran la preparación de los compuestos de la invención donde G es un sistema anular de tipo benzazepina. Los compuestos (21) y (22), donde A_{1}- representa el radical E-B-(Alk)_{p}-Q-(Alk)_{q}-A- o un radical intermedio (tal como, M-B-(Alk)_{p}-Q-(Alk)-A-, M-(Alk)_{p}-Q-(Alk)_{q}-A-, M-Q-(Alk)_{q}-A-, M-(Alk)_{q}-A- y M-A- donde M es un radical reactivo tal como un electrófilo, nucleófilo o, grupo eliminable o un grupo que se puede convertir en un electrófilo, nucleófilo o, grupo eliminable) que se puede convertir fácilmente en el radical E-B-(Alk)_{p}-Q-(Alk)_{q}-A-, se puede preparar a partir de las aminas correspondientes (23) y (25), respectivamente, mediante alquilación, acilación y sulfonilación, con A_{1}-L, donde L es un grupo eliminable tal como haluro, tosilato, mesilato y grupo activador de ácido carboxílico (tal como as N-hidroxisuccinimida, carbodiimida (Tetrahedron 55:6813-6830, 1999), BOP (J. Org. Chem. 63:9678-9683, 1998)). Alternativamente, los compuestos (21) y (22) se pueden preparar mediante (a) desplazamiento nucleofílico por A_{1}-NH_{2} de los grupos eliminables (L) de los compuestos (24) y (26), respectivamente, (b) aminación reductiva de los compuestos (24) y (26), respectivamente, donde L-X_{2}- y L-X_{3}- representan una cetona o aldehído, utilizando A_{1}-NH_{2} y un agente reductor (tal como cianoborohidruro de sodio y PtO_{2}/H_{2}), o (c) una mezcla de (a) y (b). La reacción de A_{1}-NH_{2} con L-X_{2}- y L-X_{3}- puede ser simultánea (un recipiente) o reacciones por etapas sucesivas.
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Esquema 1
19 
\newpage
Esquema 2
190
Los Esquemas 3 y 4 ilustran la preparación de intermedios sintéticos útiles en la preparación de los compuestos (23) y (24). El Esquema 3 se dirige a la preparación de la porción X_{2} de los compuestos y el Esquema 4 se dirige a la porción X_{3} de los compuestos. El compuesto (28a/b) se puede preparar a partir de (27a/b), respectivamente, oxidando el grupo hidroxi a un aldehído, por ejemplo mediante oxidación de Swern, y haciendo reaccionar el aldehído con un nucleófilo de R_{4} o R_{10}, respectivamente, por ejemplo con agentes organometálicos (tales como (R_{4})_{2}CuLi o R_{10}-Li),
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Esquema 3
20
o alternativamente, oxidando el grupo hidroxi a un ácido carboxílico, haciendo reaccionar el ácido con un nucleófilo de R_{4} o R_{10}, respectivamente, tal como R_{4}-Li o R_{10}-MgBr, y después reduciendo la cetona resultante al grupo hidroxi, por ejemplo con cianoborohidruro de sodio. El alcohol (28a/b) se puede convertir en el compuesto sulfonilado (29a/b) convirtiendo el grupo hidroxi en un grupo eliminable (tal como a haluro, tosilato, mesilato, o triflato), mediante desplazamiento nucleofílico del grupo eliminable con una sal de tiol (tal como sulfuro de sodio) y después conversión del tiol resultante en un haluro de sulfonilo (por ejemplo oxidación Cl_{2}/H_{2}O). Los alcoholes (27a/b) y (28a/b) se pueden convertir en compuestos ciánicos (30a/b) y (31a/b), respectivamente, convirtiendo el grupo hidroxi en un grupo eliminable como antes seguido de desplazamiento nucleofílico del grupo eliminable con una sal cianuro (tal como cianuro de sodio). El compuesto ciánico (31a/b) se puede preparar a partir del compuesto ciánico (30a/b) mediante una reacción de desplazamiento nucleofílico con R_{4}-L y R_{10}-L, respectivamente, en presencia de una base. El compuesto ciánico (31a/b) se puede reducir a la amina (32a/b), por ejemplo con BH_{3}-Me_{2}S. Los compuestos ciánicos (30a/b) y (31a/b) se pueden hidrolizar a un ácido carboxílico que después se puede esterificar (P_{2}) para formar los ésteres (33a/b) y (34a/b) respectivamente, o el ácido de (34a/b) se puede convertir en un éster activo (35a/b). Como en el caso del compuesto ciánico (30a/b), el compuesto éster (33a/b) puede experimentar una reacción de desplazamiento nucleofílico con R_{4}-L y R_{10}-L, respectivamente, en presencia de una base (tal como hidruro de sodio o similares) para preparar el éster (34a/b). Los ésteres (33a/b) y (34a/b) pueden experimentar una reacción de condensación con R_{6,7}-C(O)-L, donde R_{6,7} representa los radicales R_{6}- o R_{7}- como se ha definido en la presente memoria, en presencia de una base, tal como hidruro de sodio, seguido de hidrólisis y descarboxilación para producir las cetonas (36a/b) y (37a/b), respectivamente. La cetona (36a/b) también puede experimentar desplazamiento nucleofílico de R_{4}-L y R_{10}-L, respectivamente, en presencia de base para producir la cetona (37a/b). La cetona (37a/b) puede experimentar aminación reductiva A_{1}-NH_{2} o P_{N}-NH_{2} (donde P_{N}- es un grupo protector de nitrógeno, tal como bencilo o BOC) o alternativamente, se puede reducir y el alcohol correspondiente se puede convertir en un grupo eliminable para producir el compuesto (38a/b). La selección de qué combinación de radicales para X_{2} y X_{3} se va a utilizar en la preparación de compuesto (21) se encuentra en el conocimiento práctico de los expertos en la técnica.
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Esquema 4
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21 
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Los Esquemas 5, 6 y 7 ilustran la preparación de los compuestos (25) y (26). Los Esquemas 5 y 6 se dirigen a la preparación de la porción X_{2} de los compuestos y el Esquema 7 se dirige a la porción X_{1} de los compuestos. El compuesto (40) se puede preparar a partir del aldehído (39) como se ha descrito antes para el compuesto (28). En el Esquema 5, la condensación de P_{2}O_{2}CCH_{2}R_{12} (o alternativamente, el reactivo de Wittig correspondiente (Chem. Rev. 89:863-927, 1989) o la condensación de Horner-Wadsworth-Emmons (Tet. Lett. 24:4405-4408, 1983)) con el compuesto (39) en presencia de una base, tal como
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Esquema 5
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22 
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hidruro de sodio o similares, puede producir el éster insaturado (41) que puede experimentar una reacción nucleofílica de tipo Michael para introducir el radical R_{4}-, por ejemplo, con (R_{4})_{2}Cu, para producir el éster (42). Alternativamente, la condensación de P_{2}O_{2}CCH_{2}R_{12} con el compuesto (40) en presencia de una base, tal como hidruro de sodio, puede producir el éster (42) directamente. El éster (42) se puede convertir en un éster activado (43) que se puede hacer reaccionar con A_{1}-NH_{2} o P_{N}-NH_{2}. Alternativamente, el éster (42) puede experimentar una reacción de condensación con R_{6,7}-C(O)-L seguido de hidrólisis y descarboxilación para producir la cetona (44). La cetona (44) puede experimentar aminación reductiva con A_{1}-NH_{2} o P_{N}-NH_{2} o alternativamente, se puede reducir y el alcohol correspondiente se puede convertir en un grupo eliminable para producir el compuesto (45).
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Esquema 6
23
En el Esquema 6, los ésteres (33a) y (34a) pueden experimentar una reacción de condensación con R_{12}-C(O)-L en presencia de una base, tal como hidruro de sodio, seguido de hidrólisis y descarboxilación para producir las cetonas (46) y (47), respectivamente. La cetona (46) puede experimentar también un desplazamiento nucleofílico de R_{4}-L en presencia de base para producir la cetona (47). La reducción de la cetona (47) y la conversión del alcohol resultante en un grupo eliminable (tal como un haluro, tosilato, mesilato, triflato) como se ha descrito antes puede producir el compuesto (48). El desplazamiento nucleofílico del grupo eliminable del compuesto (48) con una sal tiólica (tal como sulfuro de sodio) y después la conversión del tiol resultante en un haluro de sulfonilo (por ejemplo oxidación Cl_{2}/H_{2}O) puede producir el compuesto (49).
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Esquema 7
24
En el Esquema 7, la cetona (50) se puede preparar a partir del ácido carboxílico correspondiente haciendo reaccionar el ácido con un nucleófilo de R_{6,7}, tal como R_{6,7}-Li o R_{6,7}-MgBr o alternativamente, mediante acilación del anillo aromático con R_{6,7}-C(O)-L en presencia de un catalizador de Friedel-Crafts, tal como AlCl_{3}, o alternativamente, reacción nucleofílica de R_{6,7}-C(O)-L o R_{6,7}-CO_{2}H con la sal organometálica correspondiente del anillo aromático. La cetona (50) puede experimentar aminación reductiva con A_{1}-NH_{2} o P_{N}-NH_{2} o alternativamente, se puede reducir y el alcohol correspondiente se puede convertir en un grupo eliminable para producir el compuesto (51). El compuesto sulfonilado (53) se puede preparar a partir del tiol correspondiente (52) (por ejemplo mediante oxidación Cl_{2}/H_{2}O) que se puede preparar mediante desplazamiento nucleofílico del haluro correspondiente con una sal de tiol (tal como sulfuro de sodio).
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Esquema 8
25
Alternativamente, los compuestos (21) y (22) se pueden preparar mediante ciclación de Heck (Trans. Met. Org. Synth. 1:208-240, 1998) como se muestra en los Esquemas 8 y 9, respectivamente. Los ésteres insaturados (54) y (55), donde L_{1} es un grupo eliminable, tales como haluro o triflato, se pueden ciclar en presencia de Pd(PPh_{3})_{4} para producir los compuestos (56) y (57), respectivamente. El enlace doble de los compuestos (56) y (57) se puede reducir (por ejemplo mediante hidrogenación en presencia de un catalizador de Pd/C, magnesio en metanol o similares) y los grupos éster se pueden convertir fácilmente en grupos representados por el radical R_{4}- utilizando los métodos descritos antes y métodos normalizados conocidos por los expertos en la técnica. Los ésteres insaturados (54) y (55) se pueden preparar mediante desplazamiento nucleofílico del grupo eliminable L de los compuestos (58) y (60), respectivamente, con los compuestos amínicos (59) y (61), respectivamente, que están disponibles en el mercado o se pueden preparar fácilmente a partir de sustancias de partida disponibles en el mercado. En lugar del grupo protector de nitrógeno P_{N}-, se puede utilizar A_{1}- o un átomo de hidrógeno.
Esquema 9
26
Alternativamente, los compuestos (54) y (55) se pueden ciclar mediante reacción en cadena de radicales utilizando un iniciador apropiado, tal como AIBN (Tet. Lett. 32:2829-2832, 1991), a los ésteres (56) y (57), respectivamente, donde el enlace doble es saturado.
Los Esquema 10 y 11 ilustran la preparación de compuestos de la invención donde G es un sistema anular de tipo benzazepina fusionado con imidazol o fusionado con triazol. En los Esquemas 10 y 11, el sistema anular de tipo benzazepina fusionado con imidazol o fusionado con triazol (80) y (83) se puede preparar a partir de imidazoles y triazoles sustituidos (que están disponibles en el mercado o se preparan fácilmente a partir de sustancias de partida disponibles en el mercado) mediante alquilación del nitrógeno del imidazol o el triazol con los agentes alquilantes (79) y (81). La ciclación se puede efectuar mediante conversión del grupo hidroxi del agente alquilante en un grupo eliminable que experimenta desplazamiento nucleofílico tras la metalación del grupo bromo (alternativamente, cloro o yodo) del imidazol o el triazol. Un experto en la técnica advertirá que se pueden emplear otros procedimientos, condiciones y métodos conocidos para efectuar la ciclación. Los agentes alquilantes (79) y (81) se pueden preparar de acuerdo con los procedimientos descritos antes.
Esquema 10
27
Esquema 11
270
Las reacciones descritas antes se pueden llevar a cabo en cualquier número de disolventes en los que los reaccionantes sean mutuamente solubles, incluyendo, por ejemplo, tetrahidrofurano, benceno, tolueno, cloroformo, diclorometano, N,N-dimetilformamida, éter etílico, dioxano, agua, o acetonitrilo. Generalmente la reacción se lleva a cabo a una temperatura de entre -80ºC y 150ºC, preferiblemente, no obstante, a temperatura ambiente. En algunos casos, como se observa en los ejemplos proporcionados en la presente memoria, no obstante, la temperatura de la reacción puede alcanzar o superar 360ºC.
El producto y los intermedios se pueden aislar o purificar utilizando una o más técnicas de purificación normalizadas, incluyendo, por ejemplo, una o más de evaporación de disolvente sencilla, recristalización, destilación, sublimación, filtración, cromatografía, incluyendo cromatografía en capa fina, HPLC (p. ej., HPLC en fase reversa utilizando, por ejemplo, ácido trifluoroacético diluido en mezclas de agua, acetonitrilo, o metanol como eluyente), cromatografía en columna, cromatografía instantánea, cromatografía de radicales y trituración.
En la preparación de los compuestos de la invención, un experto en la técnica entenderá que se puede necesitar proteger o bloquear diferentes funcionalidades reactivas de los compuestos de partida o intermedios mientras se lleva a cabo una reacción deseada en otras porciones de la molécula. Después de completar las reacciones deseadas, o en cualquier momento deseado, normalmente tales grupos protectores se pueden eliminar, por ejemplo, por medios hidrolíticos o hidrogenolíticos. Tales etapas de protección y desprotección son convencionales en química orgánica. Un experto en la técnica se remite a "Protective Groups in Organic Chemistry," McOmie, Ed., Plenum Press, New York, New York; y "Protective Groups in Organic Synthesis," Greene, Ed., John Wiley & Sons, New York, NY (1981) para la ilustración de los grupos protectores que pueden ser útiles en la preparación de los compuestos de la presente invención.
Los medios alternativos además de los descritos antes para preparar los compuestos de la invención resultarán evidentes para los expertos en la técnica y no se debe considerar que los procedimientos generales observados limitan la invención. Para comprender más completamente la invención, incluyendo los métodos para preparar los compuestos de la invención, se proporcionan los siguientes ejemplos no limitantes. El lector apreciará que las sustancias de partida no descritas por otra parte en la presente memoria están disponibles en el mercado o se pueden preparar a partir de compuestos disponibles en el mercado mediante métodos conocidos generalmente en la técnica.
A no ser que se indique lo contrario, todas las sustancias se obtuvieron de proveedores comerciales y se utilizaron sin purificación adicional. Los disolventes anhidros tales como dimetilformamida (DMF), tetrahidrofurano (THF), diclorometano (CH_{2}Cl_{2}), y tolueno, dioxano se obtuvieron de Aldrich Chemical Company en botellas Seguras/Selladas. Todas las reacciones que implican compuestos sensibles al aire o la humedad se realizaron en una atmósfera de N_{2}. La cromatografía instantánea se realizó ICN Biomedicals (SiliTech 32-63D 60A). La cromatografía en capa fina (TLC) se realizó con placas de TLC de gel de sílice (250 \mum) Analtech o Whatman. La TLC preparativa se realizó con placas de TLC de gel de sílice (2000 \mum) Whatman. Los espectros de RMN H^{1} se determinaron con espectrómetros FT NMR superconductores funcionando a 400 y 500 MHz. Los desplazamientos químicos se expresan en ppm campo bajo del tetrametilsilano interno. Los datos de RMN H^{1} significativos son referidos en el siguiente orden: multiplicidad (s, singlete; d, doblete; t, triplete; c, cuartete; m, multiplete; quin, quintete), número de protones, y constantes de acoplamiento en Hz. Los análisis elementales fueron realizados por Atlantic Microlab, Inc., Norcross, GA. Los puntos de fusión se determinaron con un aparato de punto de fusión capilar Buchi 535 y están sin corregir. Los espectros de masas de baja resolución (MS) se determinaron en un espectrómetro de masas Perkin Elmer-SCIEX API 165 utilizando modos de ionización APCI o ES (positiva o negativa). Los espectros de masas de alta resolución (HRMS) fueron realizados por Mass Consortium, San Diego, CA utilizando ionización FAB.
Ejemplo 1
!n (Referencia)
28 
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Preparación de Hidrocloruro de 2-(1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acetato de metilo
Etapa A
3-(((2-bromofenil)metil)amino)propan-1-ol
A una solución agitada de 2-bromobenzaldehído en dicloroetano (0,4 M) a temperatura ambiente en nitrógeno se le añadió 3-aminopropanol (1,5 eq), triacetoxiborohidruro de sodio (2 eq), y ácido acético (4 eq). Al cabo de 5 hr la reacción se sofocó cuidadosamente con carbonato de sodio 2M y se extrajo con cloruro de metileno. La fase orgánica se extrajo con ácido clorhídrico 1N. La fase acuosa se neutralizó con hidróxido de sodio 1N y se extrajo con cloruro de metileno. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío para proporcionar el producto. EI-MS m/z 245 (M+H)^{+}
Etapa B
(Terc-butoxi)-N-((2-bromofenil)metil)-N-(3-hidroxipropil)carboxamida
A una solución agitada de 3-(((2-bromofenil)metil)amino)propan-1-ol en cloruro de metileno (0,1 M) se le añadió dicarbonato de di-t-butilo (1,1 eq). Al cabo de 1 hr, el disolvente se eliminó mediante evaporación rotatoria, y el residuo se repartió entre éter y HCl 1 N. La porción etérica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío para proporcionar el producto. EI-MS m/z 344 (M+H)^{+}
Etapa C
(2E)-5-(N-(t-Butoxicarbonil)-N-((2-bromofenil)metil)amino)pent-2-enoato de metilo
A una solución agitada de dimetilsulfóxido (3,8 eq) en cloruro de metileno (0,1 M) a -78ºC se le añadió cloruro de oxalilo (1,8 eq). Al cabo de 10 min., se añadió (t-butoxi)-N-((2-bromofenil)metil)-N-(3-hidroxipropil)carboxamida (1 eq). Después de agitar durante 30 min., se añadió diisopropiletilamina (4 eq), y la reacción se dejó templando a temperatura ambiente. Al cabo de 30 min, se añadió acetato de metil(trifenilfosforanilideno) de (1,2 eq), y se continuó agitando durante 18 hr. La mezcla se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío para proporcionar el producto. EI-MS m/z 398 (M+H)^{+}
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Etapa D
2-(2-(t-butoxicarbonil)-1H,3H,4H-benzo[e]azaperhidroepin-5-ilideno)acetato de metilo
A una solución agitada de (2E)-5-(N-(t-butoxicarbonil)-N-((2-bromofenil)metil)amino)pent-2-enoato de metilo en tolueno (0,1 M) se le añadió trietilamina (1,5 eq) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0,05 eq). La reacción se sometió a reflujo durante 48 hr en nitrógeno enfriado a temperatura ambiente. El disolvente se eliminó mediante evaporación rotatoria y el producto se purificó mediante cromatografía instantánea (EtOAc 10%/Hexano). EI-MS m/z 326 (M-H)^{-}
Etapa E
2-(2-(t-Butoxicarbonil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acetato de metilo
A una solución agitada de 2-(2-(t-butoxi carbonil)-1H,3H,4H-benzo[e]azaperhidroepin-5-ilideno)acetato de metilo en metanol (0,1 M) se le añadieron virutas de magnesio (10 eq) y la mezcla se sometió a reflujo durante 18 hr. La mezcla se filtró a través de celite y se concentró mediante evaporación rotatoria. El producto se purificó mediante cromatografía instantánea (EtOAc 25%/Hexano). EI-MS m/z 318 (M+H)^{+}
Etapa F
Hidrocloruro de 2-(1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acetato de metilo
El 2-(2-(t-butoxicarbonil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acetato de metilo se disolvió en HCl 4M en dioxano (0,2 M). Al cabo de 18 hrs, la eliminación del disolvente a vacío, seguido de trituración con éter proporcionó el producto. EI-MS m/z 220 (M+H)^{+}
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Ejemplo 2
29 
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Preparación de ácido 2-(2-(N-(3-(2-piridilamino)propil)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético
Etapa A
2-(N-(3-aminoprop-1-il)amino)piridina
A una solución agitada de 2-fluoropiridina en piridina (0,5 M) se le añadió 1,3-propanodiamina (5 eq), y la solución se sometió a reflujo durante la noche. La solución se concentró después a vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo y carbonato de sodio al 10%. Las fases se separaron, y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se sometió a cromatografía (sílice; 10:1:1 EtOH/NH_{4}OH/H_{2}O) para proporcionar un aceite viscoso de color amarillo pálido. EI-MS m/z 152 (M+H)^{+}
Etapa B
2-(2-(N-(3-(2-Piridilamino)prop-1-il)carbamoil)-1H,3H,4H-5H-benzo[e]azepin-5-il)acetato de metilo
El hidrocloruro de 2-(1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acetato de metilo se disolvió en cloruro de metileno y se lavó con NaOH 1 N. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró mediante evaporación rotatoria. El residuo se agitó en nitrógeno con fosgeno al 20% en tolueno (0,1 M) durante 10 mins. Después de la concentración mediante evaporación rotatoria, el residuo se disolvió en THF (0,1 M), seguido de la adición de diisopropiletilamina (1,5 eq) y 2-(N-(3-aminoprop-1-il)amino)piridina (1,2 eq). La reacción se agitó durante 18 hr en nitrógeno, seguido de concentración mediante evaporación rotatoria y el producto se purificó mediante cromatografía instantánea (MeOH 5%/CH_{2}Cl_{2}). EI-MS m/z 397 (M+H)^{+}
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Etapa C
Ácido 2-(2-(N-(3-(2-piridilamino)prop-1-il)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético
A una solución agitada de 2-(2-(N-(3-(2-piridilamino)propil)carbamoil)-1H,3H,4H-5H-benzo[e]azepin-5-il)acetato de metilo en metanol (0,1 M) se le añadió NaOH 1 N (3 eq). Al cabo de 18 hrs, la reacción se neutralizó con HCL al 10%, se concentró mediante evaporación rotatoria y se purificó mediante recristalización en MeOH 2%/CH_{2}Cl_{2}. EI-MS m/z 383 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (400 MHz, d6-DMSO): \delta 7,90 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,31 (m, 2H), 7,25 (m, 2H), 7,06 (m, 1H), 6,48 (m, 4H), 4,48 (c, J = 30 Hz, 2H), 3,53 (dd, J = 6 Hz, 2H), 3,39 (d, J = 7 Hz, 1H), 3,30 (m, 1H), 3,12 (m, 2H), 3,00 (m, 2H), 2,45 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 1,83 (m, 1H), 1,60 (m, 2H), 1,49 (m, 1H).
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Ejemplo 3 2-(2-(N-(4-(2-piridilamino)butil)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)ácido acético 
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30 
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El ácido 2-(2-(N-(4-(2-piridilamino)but-1-il)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético se preparó a partir de 2-(N-(4-aminobut-1-il)amino)piridina y 2-(1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acetato de metilo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2. EI-MS m/z 397 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (400 MHz, d6-DMSO): \delta 7,91 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,43(m, 2H), 7,19 (m, 3H), 6,48 (m, 3H), 6,32 (t, J = 10 Hz, 1H), 4,48 (s, 2H), 3,52 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 3,17(d, J = 5,4 Hz, 2H), 2,96 (m, 2H), 2,68 (m, 2H), 1,81 (m, 1H), 1,48 (m, 2H), 1,41 (m, 2H).
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Ejemplo 4 
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31 
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Ácido 2-(2-(N-(5-(2-piridilamino)pent-1-il)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético
El ácido 2-(2-(N-(5-(2-piridilamino)pent-1-il)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético se preparó a partir de 2-(N-(5-aminopent-1-il)amino)piridina y 2-(1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acetato de metilo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2. EI-MS m/z 411 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (400 MHz, d6-DMSO): \delta 7,89 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,13-7,10 (m, 4H), 6,37 (m, 2H), 6,25 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 4,38 (s, 2H), 3,41 (m, 2H), 3,34 (m, 2H), 3,25(m, 2H), 3,09 (t, J = 17 Hz, 2H), 2,61 (m, 2H), 1,75 (m, 1H), 1,40 (m, 2H), 1,29 (m, 2H), 1,03 (m, 2H).
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Ejemplo 5
32
Ácido 2-(2-(N-metil-N-(4-(2-piridilamino)but-1-il)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético
El ácido 2-(2-(N-metil-N-(4-(2-piridilamino)butil)-carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético se preparó a partir de 2-(N-(4-(metilamino)but-1-il)amino)piridina y 2-(1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]-azaperhidroepin-5-il)acetato de metilo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2. EI-MS m/z 411 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (400 MHz, d6-DMSO): \delta 8,08 (d, J = 5 Hz, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,41-7,23 (m, 5H), 6,60 (m, 2H), 4,50 (c, J = 34 Hz, 2H), 3,68 (m, 2H), 3,35 (m, 3H), 3,13(m, 1H), 2,87 (d, J = 7 Hz, 2H), 2,69 (m, 5H), 2,11 (m, 1H), 1,88 (m, 1H), 1,69 (m, 1H), 1,41 (m, 2H).
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Ejemplo 6
33
Ácido 2-(2-(N-(4-(2-piridilamino)-trans-ciclohexil)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético
El ácido 2-(2-(N-(4-(2-piridilamino)-trans-ciclohexil)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético se preparó a partir de 2-(N-(trans-4-aminociclohexil)amino)piridina y 2-(1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acetato de metilo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2. EI-MS m/z 423 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (400 MHz, d4-CD_{3}OD): \delta 7,70 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,20-6,85 (m, 6H), 6,42 (m, 2H), 4,45 (c, J = 9 Hz, 2H), 4,38 (m, 1H), 3,52 (m, 1H), 3,41 (m, 4H), 2,61 (m, 3H), 1,91 (m, 3H), 1,76 (m, 2H), 1,50 (m, 1H), 1,39-1,11 (m, 3H).
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Ejemplo 7
34
Ácido 2-(2-(((4-(2-piridilamino)metil)piperid-1-il)-carbonil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético
El ácido 2-(2-(((4-(2-piridilamino)metil)piperid-1-il)carbonil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético se preparó a partir de 2-(N-(piperid-4-ilmetil)amino)-piridina y 2-(1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acetato de metilo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2. EI-MS m/z 423 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (400 MHz, d6-DMSO): \delta 8,02 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 16 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,20-6,96 (m, 3H), 6,74 (d, J = 12 Hz, 1H), 6,50 (t, J = 8 Hz, 1H), 4,42 (c, J = 24 Hz, 2H), 4,20 (d, J = 12 Hz, 2H), 3,70-3,20 (m, 4H), 2,85 (m, 2H), 2,62 (t, J = 24 Hz, 2H), 2,31 (d, J = 7 Hz, 2H), 1,79 (m, 1H), 1,59 (m, 2H), 1,47 (m, 1H), 0,99 (c, J = 11 Hz, 2H).
Ejemplo 8
35
Ácido 2-(2-(N-(3-(2-piridilamino)metilfenil)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético
El ácido 2-(2-(N-(3-(2-piridilamino)metilfenil)-carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético se preparó a partir de 2-(N-((3-aminofenil)metil)amino)piridina y 2-(1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acetato de metilo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2. EI-MS m/z 431 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (400 MHz, d6-DMSO): \delta 8,02 (s, 1H), 7,84 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,00 (m, 4H), 6,83 (m, 1H), 6,78 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,30 (m, 2H), 4,51 (c, J = 8,5 Hz, 2H), 4,26 (s, 2H), 3,56 (s, 2H), 3,38 (m, 1H), 2,60 (m, 2H), 1,80 (m, 1H), 1,48 (m, 1H).
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Ejemplo 9
36
Ácido 2-(2-(N-(4-((6-metil-2-piridil)amino)but-1-il)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético
El ácido 2-(2-(N-(4-((6-metil-2-piridil)amino)but-1-il)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético se preparó a partir de 6-metil-2-(N-(4-aminobut-1-il)amino)piridina y 2-(1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]-azaperhidroepin-5-il)acetato de metilo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2. EI-MS m/z 411 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (400 MHz, d6-DMSO): \delta 7,52 (m, 1H), 7,32 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,14 (m, 4H), 6,41 (m, 2H), 6,32 (m, 1H), 4,48 (s, 2H), 3,59 (s, 2H), 3,41 (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 2,99 (m, 2H), 2,70 (c, J = 17 Hz, 2H), 2,34 (s, 3H), 1,82 (m, 1H), 1,47 (m, 4H).
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Ejemplo 10
37
Ácido 2-(2-(N-(4-(pirimidin-2-ilamino)but-1-il)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético
El ácido 2-(2-(N-(4-(pirimidin-2-ilamino)but-1-il)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético se preparó a partir de 6-metil-2-(N-(4-aminobut-1-il)amino)pirimidina y 2-(1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acetato de metilo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2. EI-MS m/z 398 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (400 MHz, d6-DMSO): \delta 8,07 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,25-6,82 (m, 5H), 6,36 (t, J = 10 Hz, 1H), 6,12 (m, 1H), 4,26 (s, 2H), 3,31 (s, 2H), 3,21 (m, 2H), 3,00 (t, J = 6 Hz, 2H), 2,78 (m, 2H), 2,50 (c, J = 48 Hz, 2H), 1,62 (m, 1H), 1,22 (m, 4H).
Ejemplo 11
38
Hidrocloruro de ácido 2-(2-(N-(3-(6-amino-2-piridil)prop-1-il)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético
El hidrocloruro de ácido 2-(2-(N-(3-(6-amino-2-piridil)prop-1-il)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético se preparó a partir de 6-amino-2-(3-aminoprop-1-il)piridina y 2-(1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acetato de metilo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2. EI-MS m/z 383 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (400 MHz, d4-CD_{3}OD): \delta 7,90 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,30 (m, 3H), 6,91 (d, J+8,1 Hz, 3H), 6,32 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,69 (c, J = 30 Hz, 2H), 3,80 (m, 1H), 3,69 (m, 2H), 3,37 (t, J = 12 Hz, 2H), 2,91 (m, 2H), 2,72 (t, J = 14 Hz, 2H), 2,17 (m, 1H), 1,92 (t, J = 14 Hz, 2H), 1,70 (m, 1H).
Ejemplo 12
(Referencia)
39
Ácido 2-(2-(N-(3-(6-(t-butoxicarbonilamino)-2-piridil)propil)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)ácido acético
El ácido 2-(2-(N-(3-(6((t-butoxi)carbonilamino)-2-piridil)propil)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético se preparó a partir de 6-(t-butoxicarbonilamino)-2-(3-aminoprop-1-il)piridina y 2-(1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acetato de metilo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2. EI-MS m/z 483 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (400 MHz, d4-CD_{3}OD): \delta 7,63 (m, 2H), 7,30 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,27-7,12 (m, 4H), 6,82 (d, J = 7. Hz, 1H), 4,55 (c, J = 53 Hz, 2H), 3,68 (m, 1H), 3,56 (m, 2H), 3,20 (t, J = 16 Hz, 2H), 2,76 (m, 2H), 2,63 (t, J = 15 Hz, 2H), 2,04 (m, 1H), 1,86 (t, J = 15 Hz, 2H), 1,59 (s, 9H), 1,32 (m, 1H).
Ejemplo 13
40
Ácido 2-(2-(N-(3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino(2,3-b)piridin-7-il)prop-1-il)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético
El ácido 2-(2-(N-(3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino(2,3-b)piridin-7-il)prop-1-il)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético se preparó a partir de 3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)prop-1-ilamina y 2-(1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acetato de metilo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2. La 3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)prop-1-ilamina se preparó de acuerdo con la publicación WO 98/18460 de Duggan M.E.. EI-MS m/z 423 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (400 MHz, d6-DMSO): \delta 7,30-6,98 (m, 5H), 6,30 (m, 1H), 6,20 (d, J = 7 Hz, 1H), 4,41 (c, J = 36 Hz, 2H), 3,60 (m, 1H), 3,40 (m, 2H), 3,24 (t, J = 11 Hz, 2H), 2,94 (m, 2H), 2,61 (t, J = 13 Hz, 2H), 2,36 (t, J = 15 Hz, 2H), 2,28 (d, J = 7 Hz, 2H), 1,80 (m, 3H), 1,64 (t, J = 8 Hz, 2H), 1,40 (m, 1H).
Ejemplo 14 Preparación de ácido 2-(2-(((4-(2-piridilamino)but-1-il)amino)sulfonil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético
41
Etapa A
((4-(2-Piridilamino)butil)amino)sulfonato de 2-hidroxifenilo
A una solución agitada de N-(2-piridil)-1,4 butanodiamina y trietilamina (1,1 eq) en dimetilformamida (0,15 M) a 0ºC se le añadió sulfato de catecol (1,1 eq) en cloruro de metileno (0,15 M). Al cabo de 3 hrs, la reacción se vertió en agua y se extrajo con éter dietílico. El extracto etérico se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a vacío para proporcionar el producto. EI-MS m/z 338 (M+H)^{+}
Etapa B
2-(((4-(2-Piridilamino)but-1-il)amino)sulfonil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acetato de metilo
El ((4-(2-piridilamino)but-1-il)amino)sulfonato de 2-hidroxifenilo (1 eq) y 2-(1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acetato de metilo (1 eq) se disolvieron en dioxano (0,1 M) y se sometieron a reflujo en nitrógeno durante 5 hr. La eliminación del disolvente mediante evaporación rotatoria y cromatografía instantánea (MeOH 5% en CH_{2}Cl_{2}) proporcionó el producto. EI-MS m/z 447 (M+H)^{+}
Etapa C
Ácido 2-(2-(((4-(2-piridilamino)but-1-il)amino)sulfonil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético
El 2-(2-(((4-(2-piridilamino)but-1-il)amino)-sulfonil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acetato de metilo se saponificó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2. EI-MS m/z 433 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (400 MHz, d6-DMSO): \delta 7,80 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,19 (t, J = 14 Hz, 1H), 7,13-6,92 (m, 5H), 6,38 (m,1H), 6,30 (m, 2H), 4,25 (c, J = 32 Hz, 2H), 3,42 (m, 1H), 3,36 (m, 1H), 3,04 (m, 2H), 2,46 (m, 2H), 2,28 (m, 2H), 1,75 (m, 1H), 1,41 (m, 1H), 1,28 (m, 4H).
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Ejemplo 15
42
Ácido 2-(2-(((3-(2-piridilamino)prop-1-il)amino)sulfonil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético
El ácido 2-(2-(((3-(2-piridilamino)propil)amino)-sulfonil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético se preparó a partir de ((3-(2-piridilamino)prop-1-il)amino)sulfonato de 2-hidroxifenilo y 2-(1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acetato de metilo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 14. EI-MS m/z 419 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (400 MHz, d6-DMSO): \delta 7,95 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 7,35 (t, J = 14 Hz, 1H), 7,26-7,06 (m, 5H), 6,57 (m, 1H), 6,41 (t, J = 13 Hz, 2H), 4,38 (c, J = 41 Hz, 2H), 3,58 (m, 3H), 3,19 (t, J = 3,5 Hz, 2H), 2,70 (t, J = 3 Hz, 2H), 2,38 (d, J = 7 Hz, 2H), 1,88 (m, 1H), 1,60 (m, 2H), 1,50 (m, 2H).
Ejemplo 16 Preparación de ácido 2-(2-(2-(2-(2-piridilamino)etil)amino)acetil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético
43
Etapa A
2-(2-(2-Bromoacetil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acetato de metilo
A una solución agitada de hidrocloruro de 2-(1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acetato de metilo en THF (0,1 M) se le añadió diisopropiletilamina (1,5 eq). La reacción se agitó durante 15 min, seguido de la adición de bromuro de bromoacetilo (1,1 eq). Al cabo de 30 min, la reacción se diluyó con cloruro de metileno y se lavó con HCl al 10%, agua y salmuera. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró mediante evaporación rotatoria. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (EtOAc 50%/Hexano).
Etapa B
2-(2-(2-((2-(2-Piridilamino)etil)amino)acetil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acetato de metilo
A una solución agitada de 2-(2-(2-bromoacetil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acetato de metilo en THF (0,2 M), se le añadió diisopropiletilamina (1,5 eq) y 2-(2-piridilamino)-1-aminoetano (1,2 eq). La reacción se agitó durante 18 hr, seguido de concentración mediante evaporación rotatoria y el producto se purificó mediante cromatografía instantánea (MeOH 10%/CH_{2}Cl_{2}). EI-MS m/z 397 (M-H)^{-}
Etapa C
Ácido 2-(2-(2-((2-(2-piridilamino)etil)amino)acetil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético
El 2-(2-(2-((2-(2-piridilamino)etil)amino)acetil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acetato de metilo se saponificó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2. RMN H^{1} (400 MHz, d4-CD_{3}OD): \delta 7,90 (m, 2H), 7,43-7,11 (m, 5H), 6,97 (m, 1H), 4,69 (c, J = 18 Hz, 2H), 4,19 (m, 1H), 3,83 (m, 2H), 3,65 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,38 (m, 2H), 3,34 (s, 2H), 2,83 (m, 2H), 2,04 (m, 1H), 1,69 (m, 1H).
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Ejemplo 17
44
Ácido 2-(2-(2-((3-(2-piridilamino)prop-1-il)amino)acetil-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético
El ácido 2-(2-(2-((3-(2-piridilamino)prop-1-il)amino)acetil-(1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético se preparó a partir de 3-(2-piridilamino)-1-aminopropano y 2-(2-(2-bromoacetil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acetato de metilo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 16. RMN H^{1} (400 MHz, d4-CD_{3}OD): \delta 7,39-7,04 (m, 6H), 6,44 (m, 2H), 4,60 (m, 2H), 3,91 (m, 1H), 3,58 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,29 (s, 2H), 2,95 (m, 2H), 2,59 (m, 2H), 1,95 (m, 1H), 1,85 (m, 2H), 1,60 (m, 2H).
Ejemplo 18
45
Ácido 2-(2-(2-((4-(2-piridilamino)but-1-il)amino)acetil-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il-acético
El ácido 2-(2-(2-((4-(2-piridilamino)but-1-il)amino)acetil-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético se preparó a partir de 4-(2-piridilamino)-1-aminobutano y 2-(2-(2-bromoacetil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acetato de metilo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 16. RMN H^{1} (400 MHz, d6-DMSO): \delta 7,96 (m, 1H), 7,39-7,09 (m, 6H), 6,46 (m, 1H), 6,40 (m, 2H), 4,61 (m, 2H), 3,74 (s, 2H), 3,60 (m, 1H), 3,49 (m, 1H), 3,18 (m, 3H), 2,66 (m, 4H), 1,89 (m, 1H), 1,52 (m, 5H).
Ejemplo 19
46
Ácido 2-(2-((N-(3-(2-piridilamino)prop-1-il)carbamoil)-metil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético
El 2-(2-((N-(3-(2-piridilamino)propil)carbamoil)-metil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acetato se preparó a partir de 3-(2-piridilamino)-1-(2-bromoacetilamino)propano e hidrocloruro de 2-(1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acetato de metilo de una manera similar al procedimiento del Ejemplo 16, Etapa B. El 3-(2-piridilamino)-1-(2-bromoacetilamino)propano se preparó a partir de 3-(2-piridilamino)-1-aminopropano y bromuro de bromoacetilo de una manera similar al procedimiento del Ejemplo 16, Etapa A. RMN H^{1} (400 MHz, d6-DMSO): \delta 7,90 (m, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,16 (m, 1H), 7,08 (m, 3H), 6,44 (m, 1H), 6,39 (m, 2H), 3,86 (m, 2H), 3,43 (m, 1H), 3,24 (m, 2H), 3,18(m, 2H), 3,02 (s, 2H), 2,86 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 1,65 (m, 1H), 1,60 (m, 3H).
Ejemplo 20
47
Preparación de ácido 2-(2-(4-(2-piridilamino)but-1-oxicarbonil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético
Etapa A
2-(2-(4-(2-piridilamino)but-1-oxicarbonil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acetato de Metilo
A una solución agitada de hidrocloruro de 2-(1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acetato de metilo en cloruro de metileno (0,2 M), se le añadieron dimetilaminopiridina (2 eq) y 4-nitrofenilcarbonato de 4-(2-piridilamino)butilo (1,1 eq). La reacción se agitó durante 18 hr en nitrógeno, se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con carbonato de sodio, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío. La cromatografía instantánea (MeOH 4%/CH_{2}Cl_{2}) proporcionó el producto. EI-MS m/z 412 (M+H)^{+}
Etapa B
Ácido 2-(2-(4-(2-piridilamino)but-1-oxicarbonil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético
El 2-(2-(4-(2-piridilamino)but-1-oxicarbonil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acetato de metilo se saponificó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2. EI-MS m/z 397 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (400 MHz, d6-DMSO): \delta 7,90 (m, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,22-7,01 (m, 5H), 6,39 (m, 2H), 4,42 (c, J = 30 Hz, 2H), 3,91 (m, 2H), 3,69 (m, 1H), 3,57 (m, 1H), 3,46 (m, 2H), 3,28 (m, 2H), 2,69 (m, 2H), 1,76 (m, 1H), 1,60 (m, 5H).
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Ejemplo 21
(Referencia)
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48 
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Preparación de 2-(8-metoxi-1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acetato de metilo
Etapa A
2-Bromo-5-metoxibenzoato de metilo
Se añadió ácido sulfúrico (2 eq) a una solución de ácido 2-bromo-5-metoxibenzoico (1 eq) en metanol (0,30 M) a 0ºC en N_{2}. La solución se dejó templando a temperatura ambiente y después se sometió a reflujo durante 5 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución se concentró a vacío, el residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con una solución de NaOH 1 N (2X). Las capas acuosas combinadas se extrajeron con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}. La concentración a vacío produjo 2-bromo-5-metoxibenzoato de metilo en forma de un aceite claro. EI-MS m/z 245, 247 (M+H)^{+}
Etapa B
Alcohol 2-bromo-5-metoxibencílico
Se añadió hidruro de litio y aluminio (1,3 eq) en porciones a una solución de 2-bromo-5-metoxi benzoato de metilo (1 eq) en éter dietílico (0,35 M) a 0ºC en N_{2} y la mezcla resultante se dejó templando a temperatura ambiente agitando durante 5 h. Se sofocó con H_{2}O (1X g LAH), seguido sucesivamente con una solución de NaOH al 15% (3X g LAH), y H_{2}O (3X g LAH). La solución se filtró a través de un embudo de vidrio fritado enjuagando con éter dietílico y se concentró a vacío para dar alcohol 2-bromo-5-metoxibencílico en forma de un aceite claro. EI-MS m/z 239, 241 (M+Na)^{+}
Etapa C
2-Bromo-5-metoxibenzaldehído
Se añadió clorocromato de piridinio (1,2 eq) a una solución de alcohol 2-bromo-5-metoxibencílico (1 eq) y Celite (1,2 eq) en cloruro de metileno (0,30 M) a temperatura ambiente y la mezcla resultante se agitó en nitrógeno durante 3 h. La mezcla se filtró a través de un tapón de sílice enjuagando con cloruro de metileno y se concentró a vacío para dar 2-bromo-5-metoxibenzaldehído en forma de un sólido de color blanco. EI-MS m/z 232, 234 (M+NH_{4})^{+}
Etapa D
3-(((2-bromo-5-metoxifenil)metil)amino)propan-1-ol
A una solución agitada de 2-bromo-5-metoxibenzaldehído (1 eq) en dicloroetano se le añadió 3-aminopropanol (1,5 eq) seguido de NaBH(OAc)_{3} (2 eq) y ácido acético (4 eq) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente en nitrógeno durante 8 h. La mezcla de reacción se sofocó mediante la adición cuidadosa de una solución 2M de Na_{2}CO_{3} y se agitó 1 h. La mezcla se concentró a vacío y se vertió en éter dietílico. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con una solución de HCl 1 N. La fase acuosa se lavó después con éter dietílico y se alcalinizó con posterioridad con una solución de NaOH 1 N. La fase acuosa se extrajo con éter dietílico, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a vacío para dar 3-(((2-bromo-5-metoxifenil)metil)amino)propan-1-ol en forma de un aceite claro. EI-MS m/z 274, 276 (M+H)^{+}
Etapa E
N-(t-butoxicarbonil)-N-((2-bromo-5-metoxifenil)metil)-N-(3-hidroxipropil)amina
Se añadió dicarbonato de di-t-butilo (1,1 eq) a una solución de 3-(((2-bromo-5-metoxifenil)metil)amino)propan-1-ol (1 eq) en cloruro de metileno (0,30 M) a temperatura ambiente y la mezcla resultante se agitó en nitrógeno 2 h. La concentración a vacío y la purificación mediante cromatografía instantánea (acetato de etilo 20-30%/hexano) produjo N-(t-butoxicarbonil)-N-((2-bromo-5-metoxifenil)metil)-N-(3-hidroxipropil)amina en forma de un aceite claro. EI-MS m/z 374, 376 (M+H)^{+}
Etapa F
(2E)-5-((t-butoxi)-N-((2-bromo-5-metoxifenil)metil)carbonilamino)pent-2-enoato de metilo
Se añadió cloruro de oxalilo (1,8 eq) se le añadió a una solución agitada de dimetilsulfóxido (3,8 eq) en cloruro de metileno (0,25 M) a -78ºC manteniendo la temperatura < -65ºC. Al cabo de 20 min, se añadió una solución de N-(t-butoxicarbonil)-N-((2-bromo-5-metoxifenil)metil)-N-(3-hidroxipropil)amina (1 eq) y la mezcla resultante se agitó 30 minutos. Se añadió base de Hunig (4 eq) y la reacción se dejó templando a temperatura ambiente. La mezcla se enfrió después a 15ºC y se añadió (trifenilfosforanilideno)acetato de metilo. La mezcla resultante se agitó 12 h y se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (acetato de etilo 10-20%/hexano) para dar (2E)-5-((t-butoxi)-N-((2-bromo-5-metoxifenil)metil)carbonilamino)pent-2-enoato de metilo en forma de un aceite claro. EI-MS m/z 428, 430 (M+H)^{+}
Etapa G
2-(2-(t-Butoxicarbonil)-8-metoxi-1H,3H,4H-benzo[e]azaperhidroepin-5-ilideno)acetato de metilo
Se añadió trietilamina (1,5 eq) a una solución de (2E)-5-((t-butoxi)-N-((2-bromo-5-metoxifenil)metil)-carbonilamino)pent-2-enoato de metilo (1 eq), acetato de paladio (0,10 eq), y tri-o-tolilfosfina (0,20 eq) en acetonitrilo (0,1 M) y la mezcla resultante se sometió a reflujo en argón durante 48 h. La concentración a vacío y la purificación mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (acetato de etilo 10-20%/hexano) produjo 2-(2-(t-butoxicarbonil)-8-metoxi-1H,3H,4H-benzo[e]azaperhidroepin-5-ilideno)acetato de metilo en forma de un aceite claro. EI-MS m/z 348 (M+H)^{+}
Etapa H
2-(2-(t-Butoxicarbonil)-8-metoxi-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acetato de metilo
Se añadieron virutas de magnesio (10 eq) a una solución de 2-(2-(t-butoxicarbonil)-8-metoxi-1H,3H,4H-benzo[e]azaperhidroepin-5-ilideno)acetato de metilo (1 eq) en metanol (0,1 M) y la mezcla se sometió a reflujo en nitrógeno durante 24 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se vertió en HCl 1 N y se extrajo con acetato de etilo. Las sustancias orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío para dar 2-(2-((t-butil)oxicarbonil)-8-metoxi-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acetato de metilo en forma de un aceite claro. EI-MS m/z 350 (M+H)^{+}
Etapa I
2-(8-Metoxi-1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acetato de metilo
El 2-(2-(t-butoxicarbonil)-8-metoxi-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acetato de metilo (1 eq) y 4,0 M HCl/dioxano (12 eq) se agitaron a temperatura ambiente en nitrógeno durante 3 h. Los disolventes se eliminaron mediante evaporación rotatoria y el residuo se disolvió en cloruro de metileno y se lavó con NaOH 1 N. Las sustancias orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a vacío para dar 2-(8-metoxi-1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acetato de metilo en forma de un sólido de color blanco. EI-MS m/z 250 (M+H)^{+}
Ejemplo 22
49
Preparación de ácido 2-(8-metoxi-2-(N-(4-(2-piridilamino)but-1-il)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)ácido acético
Etapa A
2-(8-metoxi-2-(N-(4-(2-piridilamino)but-1-il)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acetato de metilo
El 2-(8-metoxi-1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidro-epin-5-il)acetato de metilo (1 eq) se agitó en nitrógeno con fosgeno al 20% (1,1 eq) en tolueno durante 10 min. El fosgeno en exceso se eliminó mediante evaporación rotatoria y el producto bruto se disolvió en THF (0,10 M), seguido de la adición de diisopropiletilamina (1,5 eq) y 2-(4-aminobut-1-ilamino)piridina (1,5 eq). La reacción se agitó durante 12 h a temperatura ambiente en nitrógeno, se concentró a vacío y el producto se purificó mediante cromatografía instantánea (MeOH 4-7%/CH_{2}Cl_{2}) para dar 2-(8-metoxi-2-(N-(4-(2-piridilamino)but-1-il)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acetato de metilo en forma de un aceite claro. EI-MS m/z 441 (M+H)^{+}
Etapa B
Ácido 2-(8-metoxi-2-(N-(4-(2-piridilamino)but-1-il)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acético
Una solución de NaOH 1 N (2 eq) se añadió a una solución de 2-(8-metoxi-2-(N-(4-(2-piridilamino)but-1-il)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acetato de metilo (1 eq) en metanol (0,05 M) y la mezcla resultante se agitó en nitrógeno durante 12 h. La mezcla se neutralizó a pH=7 con una solución de HCl 1 N y se concentró a vacío. La purificación mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (MeOH 20%/CH_{3}Cl 80%/AcOH 1%) produjo ácido 2-(8-metoxi-2-(N-(4-(2-piridilamino)but-1-il)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acético en forma de un sólido de color blanco. EI-MS m/z 427 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (400 MHz, D_{2}O) \delta 7,76 (ddd, J = 8,8, 7,2, 1,4 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,81 (m, 3H), 6,58 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 4,38 (cAB, J = 16,0 Hz, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,57 (m, 2H), 3,33 (m, 1H), 3,07 (m, 4H), 2,63 (dd, J = 14,8, 8,2 Hz, 1H), 2,53 (dd, J = 14,8, 7,6 Hz, 1H), 1,81 (m, 1H), 1,55 (m, 1H), 1,40 (m, 2H), 1,27 (m, 2H).
Ejemplo 23
(Referencia)
50
Preparación de 2-(8-Fluoro-1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acetato de metilo
Etapa A
3-(((2-bromo-5-fluorofenil)metil)amino)propan-1-ol
Se añadieron base de Hunig (1,3 eq) y 3-aminopropan-1-ol (1,3 eq) a una solución de bromuro de 2-bromo-5-fluorobencilo (1 eq) en acetonitrilo (0,6 M) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente en nitrógeno durante 12 h. Se concentró a vacío para dar 3-(((2-bromo-5-fluorofenil)metil)amino)propan-1-ol en forma de un aceite claro. EI-MS m/z 262, 264 (M+H)^{+}
Etapa B
N-(t-butoxicarbonil)-N-((2-bromo-5-fluorofenil)metil)-N-(3-hidroxipropil)amina
Se añadió dicarbonato de di-t-butilo (1,1 eq) a una solución de 3-(((2-bromo-5-fluorofenil)metil)amino)-propan-1-ol (1 eq) en cloruro de metileno (0,50 M) a temperatura ambiente y la mezcla resultante se agitó en nitrógeno 5 h. La concentración a vacío y la purificación mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (acetato de etilo 20-30%/hexano) produjo N-(t-butoxicarbonil)-N-((2-bromo-5-fluorofenil)metil)-N-(3-hidroxipropil)amina en forma de un aceite claro. EI-MS m/z 362, 364 (M+H)^{+}
Etapa C
(2E)-5-(N-(t-Butoxicarbonil)-N-((2-bromo-5-fluorofenil)metil)amino)pent-2-enoato de metilo
Se añadió cloruro de oxalilo (1,8 eq) a una solución agitada de dimetilsulfóxido (3,8 eq) en cloruro de metileno (0,25 M) a -78ºC manteniendo la temperatura < -65ºC. Al cabo de 20 min, se añadió una solución de N-(t-butoxicarbonil)-N-((2-bromo-5-fluorofenil)metil)-N-(3-hidroxipropil)amina (1 eq) y la mezcla resultante se agitó 30 minutos. Se añadió base de Hunig (4 eq) y la reacción se dejó templando a temperatura ambiente. La mezcla se enfrió después a 15ºC y se añadió (trifenilfosforanilideno)acetato de metilo. La mezcla resultante se agitó 12 h y se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (acetato de etilo 10-20%/hexano) para dar (2E)-5-(N-(t-butoxicarbonil)-N-((2-bromo-5-fluorofenil)metil)amino)pent-2-enoato de metilo en forma de un aceite claro. EI-MS m/z 474, 476 (M-H+HOAc)^{-}
Etapa D
2-(2-(t-Butoxicarbonil)-8-fluoro-1H,3H,4H-benzo[e]azaperhidroepin-5-ilideno)acetato de metilo
Se añadió trietilamina (1,5 eq) a una solución de (2E)-5-(N-(t-butoxicarbonil)-N-((2-bromo-5-fluorofenil)metil)amino)pent-2-enoato de metilo (1 eq), acetato de paladio (0,10 eq), y tri-o-tolilfosfina (0,20 eq) en acetonitrilo (0,1 M) y la mezcla resultante se sometió a reflujo en argón durante 48 h. La concentración a vacío y la purificación mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (acetato de etilo 5-10%/hexano) produjo metilo 2-(2-(t-butoxicarbonil)-8-fluoro-1H,3H,4H-benzo[e]azaperhidroepin-5-ilideno)acetato de en forma de un aceite claro. EI-MS m/z 336
(M+H)^{+}
Etapa E
2-(2-(t-butoxicarbonil)-8-fluoro-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acetato de metilo
Se añadieron virutas de magnesio (10 eq) a una solución de 2-(2-(t-butoxicarbonil)-8-fluoro-1H,3H,4H-benzo[e]azaperhidroepin-5-ilideno)acetato de metilo (1 eq) en metanol (0,1 M) y la mezcla se sometió a reflujo en nitrógeno durante 24 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se vertió en HCl 1 N y se extrajo con acetato de etilo. Las sustancias orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío para dar 2-(2-(t-butoxicarbonil)-8-fluoro-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acetato de metilo en forma de un aceite claro. EI-MS m/z 338 (M+H)^{+}
Etapa F
2-(8-fluoro-1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acetato de metilo
El 2-(2-(t-butoxicarbonil)-8-fluoro-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acetato de metilo (1 eq) y HCl 4,0 M/dioxano (12 eq) se agitaron a temperatura ambiente en nitrógeno durante 3 h. Los disolventes se eliminaron mediante evaporación rotatoria y el residuo se disolvió en cloruro de metileno y se lavó con NaOH 1 N. Las sustancias orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a vacío para dar 2-(8-fluoro-1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acetato de metilo en forma de un aceite claro. EI-MS m/z 238 (M+H)^{+}
Ejemplo 24
51
Preparación de ácido 2-(8-fluoro-2-(N-(3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3,b]piridin-7-il)propil)carbamoil)-1H,3H, 4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acético
Etapa A
2-(8-Fluoro-2-(N-(3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3,b]piridin-7-il)propil)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acetato de metilo
El 2-(8-fluoro-1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]aza-perhidroepin-5-il)acetato de metilo (1 eq) se agitó en nitrógeno con fosgeno al 20% (1,1 eq) en tolueno durante 10 min. El fosgeno en exceso se eliminó mediante evaporación rotatoria y el producto bruto se disolvió en THF/DMF 1:1 (0,25 M), seguido de la adición de diisopropiletilamina (1,1 eq) y 3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3,b]piridin-7-il)propilamina (1,1 eq). La reacción se agitó durante 12 h a temperatura ambiente en nitrógeno, se concentró a vacío y el producto se purificó mediante cromatografía instantánea (MeOH 2-5%/CH_{3}Cl) para dar 2-(8-fluoro-2-(N-(3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3,b]piridin-7-il)propil)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acetato de metilo en forma de un aceite claro. EI-MS m/z 455
(M+H)^{+}
Etapa B
Ácido 2-(8-fluoro-2-(N-(3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3,b]piridin-7-il)propil)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)ácido acético
Una solución de NaOH 1 N (3 eq) se añadió a una solución de 2-(8-fluoro-2-(N-(3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino [2,3,b]piridin-7-il)propil)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acetato de metilo (1 eq) en metanol (0,10 M) y la mezcla resultante se agitó en nitrógeno durante 12 h. La mezcla se neutralizó a pH=7 con una solución de HCl 1 N y se concentró a vacío. La purificación mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (MeOH 4-6%/CH_{2}Cl_{2}) produjo ácido 2-(8-fluoro-2-(N-(3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3,b]piridin-7-il)propil)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acético en forma de un sólido de color blanco. EI-MS m/z 441 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 10,56 (s ancho, 1H), 7,22 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 8,4, 5,8 Hz, 1H), 6,93 (dd, J = 9,2, 2,2 Hz, 1H), 6,86 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,27 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,55 (s ancho, 1H), 4,90 (s ancho, 1H), 4,35 (d, J = 15,2 Hz, 2H), 3,50 (m, 4H), 3,27 (m, 1H), 3,11 (m, 1H), 2,67 (m, 6H), 2,35 (m, 1H), 1,90 (m, 4H), 1,74 (m, 1H), 1,42 (m, 1H).
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Ejemplo 25
(Referencia)
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52 
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Preparación de ácido 2-(2-({N-(4-(2-piridilamino)prop-1-il)carbamoil}metil)-3-oxo-1H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético
Etapa A
Éster metílico de ácido trans-glutacónico
A una solución agitada de ácido glutacónico en DMF (0,1 M) a 0ºC se le añadió NaH (1 eq). Al cabo de 15 min, se añadió yodometano (1,2 eq), y la mezcla se dejó templando a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se sofocó con cloruro de amonio saturado, y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se sometió a cromatografía (sílice; MeOH 10%/CHCl_{3}) para proporcionar un aceite viscoso de color amarillo. EI-MS m/z 143 (M-H)^{-}
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Etapa B
2-(N-(2-Bromofenilmetil)amino)acetato de bencilo
A una solución agitada de 2-bromobenzaldehído en diclorometano (0,2 M) se le añadió éster bencílico de glicina (1,2 eq), triacetoxiborohidruro de sodio (2 eq) y ácido acético (4 eq). Después de agitar durante la noche, la solución se lavó con carbonato de sodio al 10%, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se sometió a cromatografía (sílice; EtOAc 30%-40%/Hexanos) para proporcionar un aceite de color amarillo pálido. EI-MS m/z 334, 336 (M+H)^{+}
Etapa C
2-(N-((3-(Metoxicarbonil)propen-1-il)carbonil)-N-(2-bromofenilmetil)amino)acetato de bencilo
El 2-(N-(2-bromofenilmetil)amino)acetato de bencilo se disolvió en diclorometano (0,2 M), seguido de la adición de éster metílico de ácido trans-glutacónico (1,2 eq), trietilamina (2 eq), EDAC (1,2 eq), y HOAT (0,1 eq). Después de agitar durante 2 hrs, la solución se lavó con HCl al 10%, carbonato de sodio al 10%, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a vacío. La cromatografía instantánea (EtOAc 50%/Hex) proporcionó un aceite viscoso. EI-MS m/z 460,462 (M+H)^{+}
Etapa D
2-(2-((Fenilmetoxicarbonil)metil)-3-oxo-1H,4H-benzo[e]azaperhidroepin-5-ilideno)acetato de metilo
El 2-(N-((3-(metoxicarbonil)propen-1-il)carbonil)-N-(2-bromofenilmetil)amino)acetato de bencilo se disolvió en tolueno (0,1 M), seguido de la adición de trietilamina (1,2 eq) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0,05 eq), y la solución se agitó a reflujo durante la noche. La reacción se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío. La cromatografía instantánea (sílice; EtOAc 50%/Hex) proporcionó un aceite viscoso. EI-MS m/z 380 (M+H)^{+}
Etapa E
2-(2-(Carboximetil)-3-oxo-1H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acetato de metilo
La olefina se disolvió en metanol, seguido de la adición de paladio sobre carbono al 10% (10%/peso), y se sometió a hidrogenación en un aparato de sacudimiento Parr a 3,40 atm. Al cabo de 8 hrs, la mezcla se filtró a través de celite y se concentró a vacío para proporcionar un aceite viscoso. EI-MS m/z 292 (M+H)^{+}
Etapa F
2-(2-({N-(4-(2-Piridilamino)prop-1-il)carbamoil}metil)-3-oxo-1H,4H,5H-benzo(e)azepin-5-il) acetato de metilo
El 2-(2-(carboximetil)-3-oxo-1H,4H,5H-benzo[e]aza-perhidroepin-5-il)acetato de metilo se disolvió en diclorometano (0,2 M) seguido de la adición de 2-(3-aminoprop-1-ilamino)piridina (1,2 eq), base de Hunig (1,5 eq), y EDAC (1,2 eq). Al cabo de 2 horas de agitación, la reacción se lavó con carbonato de sodio al 10%, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. La cromatografía instantánea (sílice; MeOH 10%/CHCl_{3}) proporcionó un sólido incoloro. EI-MS m/z 425 (M+H)^{+}
Etapa G
Ácido 2-(2-({N-(4-(2-piridilamino)prop-1-il)carbamoil}metil)-3-oxo-1H,4H,5H-benzo(e)azepin-5-il)acético
El 2-(2-({N-(4-(2-piridilamino)prop-1-il)carbamoil}-metil)-3-oxo-1H,4H,5H-benzo(e)azepin-5-il)acetato de metilo se disolvió en MeOH, seguido de la adición de NaOH 1 N (5 eq), y la solución se agitó durante la noche. Se añadió HCl 1 N (5 eq), y la reacción se concentró a vacío. La cromatografía instantánea (sílice; MeOH 10%/CHCl3) proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido incoloro. EI-MS m/z 411 (M+H); RMN H^{1} (400 MHz; D2O): 7,62 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,53 (1H, d, J = 6,0 Hz), 7,10 (4H, m), 6,74 (1H, d, J = 9,1 Hz), 6,62 (1H, t, J = 6,8 Hz); 4,67 (1H, d, J = 16 Hz), 4,22 (1H, d, J = 16 Hz), 3,95 (2H, m), 3,42 (1H, t, J = 6,9 Hz), 3,12 (4H, m), 2,0-1,8 (4H, m), 1,65 (2H, m).
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Ejemplo 26
(Referencia)
53
Preparación de 2-(1H,2H,3H,4H,5H-Benzo[d]azepin-1-il)acetato de metilo
Etapa A
2-(2-Bromofenil)-N-(fenilmetil)acetamida
A una solución agitada de ácido 2-bromofenilacético en diclorometano (0,2 M) se le añadió bencilamina (1,2 eq), trietilamina (1,5 eq), y EDAC (1,5 eq). Al cabo de 2 hrs, la solución se lavó con agua, HCl al 10%, carbonato de sodio al 10%, y agua, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a vacío para proporcionar un sólido incoloro. EI-MS m/z 304/306 (M+H)^{+}
Etapa B
N-(2-(2-Bromofenil)etil)-N-(fenilmetil)amina
La 2-(2-bromofenil)-N-(fenilmetil)acetamida se disolvió en THF (0,2 M), seguido de la adición de BH_{3}\cdotDMS (3 eq), y la reacción se calentó a reflujo agitando. Al cabo de 2 hrs, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, y se sofocó con HCl en exceso al 10%. La mezcla se calentó a reflujo durante 1 hr, y después se enfrió a temperatura ambiente. Después de lavar con EtOAc, la fase acuosa se alcalinizó con carbonato de sodio al 10%, y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se trituró con EtOAc para proporcionar un sólido incoloro. EI-MS m/z 290/292 (M+H)^{+}
Etapa C
4-(N-(Fenilmetil)-N-((2-bromofenil)metil)amino)but-2-enoato de metilo
La N-(2-(2-bromofenil)etil)-N-(fenilmetil)amina se disolvió en acetonitrilo (0,2 M), seguido de la adición de 4-bromocrotonato de metilo (1,2 eq) y trietilamina (1,5 eq), y la reacción se sometió a reflujo durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con carbonato de sodio al 10%, agua, y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a vacío. La cromatografía instantánea (sílice; EtOAc 50%/Hex) proporcionó un aceite incoloro. EI-MS m/z 388/390 (M+H)^{+}
Etapa D
2-(3-(Fenilmetil)-2H,4H,5H-benzo[d]aza-perhidroepin-1-ilideno)acetato de metilo
El 4-(N-(fenilmetil)-N-((2-bromofenil)metil)amino)-but-2-enoato de metilo se disolvió en tolueno (0,1 M) seguido de la adición de trietilamina (1 eq), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0,05 eq), y carbonato de sodio 2M (15%/v). La mezcla se calentó a reflujo durante la noche con agitación vigorosa. Después de enfriar a temperatura ambiente, las fases se separaron, y la fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se disolvió en EtOAc y se extrajo 5x con HCl 6N. Los extractos combinados se neutralizaron con carbonato de sodio al 10%, y se extrajeron con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para proporcionar un aceite de color amarillo. EI-MS m/z 208 (M+H)^{+}
Etapa E
2-(1H,2H,3H,4H,5H-Benzo[d]azepin-1-il)acetato de metilo
El 2-(3-(fenilmetil)-2H,4H,5H-benzo[d]azaperhidro-epin-1-ilideno)acetato de metilo se disolvió en MeOH (0,1M), seguido de la adición de ácido p-toluenosulfónico (1 eq) y paladio sobre carbono al 10% (50%/peso), y la mezcla se sometió a hidrogenación en un aparato de sacudimiento Parr a 3,40 atm durante la noche. La reacción se filtró a través de celite y se concentró a vacío. El residuo se disolvió en EtOAc, se lavó con carbonato de sodio al 10% y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro. EI-MS m/z 220 (M+H)^{+}
Ejemplo 27 
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54 
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Preparación de ácido 2-(3-({N-(4-(2-piridilamino)but-1-il)carbamoil}metil)-1H,2H,4H,5H-benzo[d]azepin-1-il)acético
Etapa A
2-(3-({N-(4-(2-Piridilamino)but-1-il)carbamoil}-metil)-1H,2H,4H,5H-benzo[d]azepin-1-il)acetato de metilo
A una solución agitada de 2-(1H,2H,3H,4H,5H-benzo[d]azepin-1-il)acetato de metilo en acetonitrilo (0,2 M) se le añadió base de Hunig (1,5 eq), seguido de ácido bromoacético. Después de agitar durante 2 hr, se añadió 2-((4-aminobut-1-il)amino)piridina (1,2 eq), seguido de base de Hunig (1,5 eq) y EDAC (1,5 eq), y se continuó agitando durante otras 2 hr. La reacción se diluyó con EtOAc, y se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a vacío. La cromatografía instantánea (sílice; MeOH 10%/EtOAc) proporcionó un sólido incoloro. EI-MS m/z 425 (M+H)^{+}
Etapa B
Ácido 2-(3-({N-(4-(2-piridilamino)but-1-il)carbamoil}metil)-1H,2H,4H,5H-benzo[d]azepin-1-il)acético
El 2-(3-({N-(4-(2-piridilamino)but-1-il)carbamoil}-metil)-1H,2H,4H,5H-benzo[d]azepin-1-il)acetato de metilo se disolvió en MeOH (0,1M) seguido de la adición de NaOH 1 N (5 eq). Después de agitar durante la noche, se añadió HCl 1 N (5 eq), y la solución se concentró a vacío. La cromatografía instantánea (MeOH 10%/CHCl_{3}) proporcionó un sólido incoloro. EI-MS m/z 411 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (400 MHz; D_{2}O): 7,50 (2H, m), 6,93 (4H, m), 6,62 (1H, d, J = 8,9 Hz), 6,51 (1H, t, J = 6,7 Hz), 3,23 (1H, m), 3,01 (6H, m), 2,75 (2H, ancho), 2,57 (4H, m), 2,38 (2H, m), 1,36 (4H, ancho).
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Ejemplo 28 
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55 
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Ácido 2-(3-{[N-(3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)propil)carbamoil]metil}-1H,2H,4H,5H-benzo[d]azepinil)acético
El ácido 2-(3-{[N-(3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino-[2,3-b]piridin-7-il)propil)carbamoil]metil}-1H,2H,4H,5H-benzo[d]azepinil)acético se preparó a partir de ácido bromoacético, 3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3,b]-piridin-7-il)propilamina y 2-(1H,2H,3H,4H,5H-benzo[d]-azepin-1-il)acetato de metilo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 27. EI-MS m/z 437 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (400 MHz; CDCl_{3}): 9,61 (1H, ancho), 8,39 (1H, ancho), 7,15 (5H, m), 6,31 (1H, d, J = 7,25 Hz), 3,64 (2H, m), 3,34 (6H, m), 2,99 (4H, m), 2,71 (4H, m), 1,93 (5H, m), 0,86 (2H, m).
Ejemplo 29 
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56 
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Ácido 2-(3-{N-(5-(2-piridilamino)pent-1-il)carbamoil}-1H,2H,4H,5H-benzo[d]azepinil)acético
El ácido 2-(3-{N-(5-(2-piridilamino)pent-1-il)carbamoil}-1H,2H,4H,5H-benzo[d]azepinil)acético se preparó a partir de 2-(1H,2H,3H,4H,5H-benzo[d]azepin-1-il)acetato de metilo y 2-((5-aminopent-1-il)amino)piridina de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2. EI-MS m/z 411 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (400 MHz; D_{2}O): 7,42 (1H, d, J = 6,02 Hz), 7,33 (1H, t, J = 8,01 Hz), 6,82 (4H, m), 6,46 (1H, d, J = 8,90 Hz), 6,40 (1H, t, J = 6,9 Hz), 3,18 (5H, m), 2,90 (2H, t, J = 6,80 Hz), 2,72 (3H, m), 2,51 (1H, dt, J = 15,11 Hz, 4,42 Hz), 2,18 (2H, m), 1,23 (2H, m), 1,06 (2H, m), 0,94 (2H, m).
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Ejemplo 30 
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57 
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Ácido 2-{3-(N-(3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)propil)carbamoil)-1H,2H,4H,5H-benzo[d]azenin-1-il}acético
El ácido 2-{3-(N-(3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)propil)carbamoil)-1H,2H,4H,5H-benzo[d]azepin-1-il}acético se preparó a partir de 2-(1H,2H,3H,4H,5H-benzo[d]azepin-1-il)acetato de metilo y 3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)propilamina de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2. EI-MS m/z 423 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 11,10 (1H, ancho), 7,86 (1H, ancho), 7,28-7,14 (5H, m), 6,32 (1H, d, J = 7,18 Hz), 4,79 (1H, ancho), 4,10 (1H, ancho), 3,48 (5H, m), 3,2-2,6 (10H, m), 2,08 (1H, m), 1,90 (4H, m).
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Ejemplo 31
(Referencia)
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58 
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Ácido 7-(2-piridilamino)heptanoico
A una solución agitada de ácido 7-aminoheptanoico en piridina (0,5 M) se le añadió 2-fluoropiridina (2 eq) y NaOH 2N (1 eq), y la reacción se sometió a reflujo durante la noche. La mezcla se ajustó a pH neutro con HCl 6N y se concentró a vacío. El residuo se suspendió en EtOH/NH_{4}OH/H_{2}O 10:1:1, se filtró a través de un tapón de sílice, y se concentró a vacío para proporcionar un sólido incoloro.
Ejemplo 32
59 
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Preparación de ácido 2-{3-(7-(2-piridilamino)heptanoil)-1H,2H,4H,5H-benzo[d]azepin-1-il}acético
Etapa A
2-{3-(7-(2-Piridilamino)heptanoil)-1H,2H,4H,5H-benzo[d]azepin-1-il}acetato de metilo
A una solución agitada de 2-(1H,2H,3H,4H,5H-benzo[d]azepin-1-il)acetato de metilo en diclorometano (0,2 M) se le añadió ácido 7-(2-piridilamino)heptanoico (1,2 eq), trietilamina (1,5 eq), y EDAC (2 eq). Al cabo de 4 hrs, la reacción se lavó con agua, carbonato de sodio al 10%, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a vacío. La cromatografía instantánea (sílice; EtOAc) proporcionó un aceite incoloro.
Etapa B
Ácido 2-{3-(7-(2-piridilamino)heptanoil)-1H,2H,4H,5H-benzo[d]azepin-1-il}acético
El 2-{3-(7-(2-piridilamino)heptanoil)-1H,2H,4H,5H-benzo[d]azepin-1-il}acetato de metilo se disolvió en MeOH, y se añadió NaOH 1 N (5 eq). Después de agitar durante la noche, se añadió HCl 1 N (5 eq), y la reacción se concentró a vacío. La cromatografía instantánea (sílice; MeOH 10%/CHCl_{3}) proporcionó un sólido incoloro. La sal de sodio se preparó disolviendo el compuesto en MeOH (0,1 M), añadiendo NaOMe (1,0 eq, 0,5 M en MeOH), y concentrando a vacío para proporcionar un sólido incoloro. ESI-MS m/z 432 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d6): 7,98 (1H, m), 7,33 (1H, m), 7,2-7,10 (4H, m), 6,60 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,43 (1H, m), 3,71 (2H, m), 3,49 (2H, m), 3,24 (2H, m), 2,90 (3H, m), 2,40 (2H, m), 2,24 (2H, m), 2,07 (1H, m), 1,53 (4H, m), 1,20 (4H, m).
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Ejemplo 33
60 
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Preparación de ácido 2-{6-(N-(3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino [2,3-b]piridin-7-il)propil)carbamoil)-5H,7H,8H,9H-piridino[2,3-e]azaperhidroepin-9-il}acético
Etapa A
N-((2-Bromo(3-piridil))metil)-2-(1,3-dioxolan-2-il)etilamina
A una solución de 2-bromopiridin-3-carbaldehído (3,53 g, 19,0 mmoles, 1,0 eq) (Melnyk et al., Synthetic Commun. 23(19):2727-2730, 1993) en 1,2-dicloroetano (50 mL) se le añadió 2-(1,3-dioxolan-2-il)etilamina (TCI-GR, 2,67 g, 22,8 mmoles, 1,2 eq), triacetoxiborohidruro de sodio (Aldrich, 1,61 g, 76 mmoles, 4,0 eq) y ácido acético glacial (1,14 g, 19 mmoles, 1,0 eq). La mezcla de reacción se agitó en nitrógeno a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se sofocó con NaOH acuoso 1,0 N a un pH de aproximadamente 8 y la solución se extrajo con EtOAc (200 mL x 3). Los extractos orgánicos se lavaron con NaCl saturado, se secaron con MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron. La cromatografía en columna instantánea (sílice gel, EtOAc 0-10%-Hexano) proporcionó el compuesto del título en forma de un aceite incoloro. MS m/z 377 (Br = 79, M + H), 379 (Br = 81, M + H).
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Etapa B
N-((2-Bromo(3-piridil)metil)-N-(2-(1,3-dioxolan-2-il)etil)(fenilmetoxi)carboxamida
Una mezcla bifásica de N-((2-bromo(3-piridil))metil)-2-(1,3-dioxolan-2-il)etilamina (4,15 g, 14,4 mmoles, 1,0 eq), cloroformiato de bencilo (Aldrich, 3,70 g, 21,7 mmoles, 1,5 eq) y Na_{2}CO_{3} (3,05 g, 28,8 mmoles, 2,0 eq) CH_{2}Cl_{2} (20 mL) y H_{2}O (20 mL) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con H_{2}O (50 mL), y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (60 mL x 3). Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron con Na_{2}SO_{4}, se filtraron, y se concentraron. La cromatografía en columna instantánea (sílice gel, EtOAc 0-50%-Hexano) proporcionó el compuesto del título en forma de un aceite incoloro. MS m/z 421 (Br = 79, M + H), 423 (Br = 81, M + H).
Etapa C
N-((2-Bromo(3-piridil)metil)-N-(3-oxobutil)-(fenilmetoxi)carboxamida
Una solución de N-((2-bromo(3-piridil)metil)-N-(2-(1,3-dioxolan-2-il)etil)(fenilmetoxi)carboxamida en una mezcla de HCl acuoso al 5% (50 mL) y acetona (50 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. La acetona se eliminó a presión reducida y la mezcla de reacción acuosa se extrajo con EtOAc (70 mL x 3). Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron con Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron. La cromatografía en columna instantánea (sílice gel, EtOAc 0-50%-Hexano) proporcionó el compuesto del título en forma de un aceite incoloro. MS m/z 376 (Br = 79, M + H), 378 (Br = 81, M + H).
Etapa D
(2E)-5-{N-((2-Bromo(3-piridil)metil)-N-(fenilmetoxicarbonil)amino}pent-2-enoato de metilo
A una solución de N-((2-bromo(3-piridil)metil)-N-(3-oxobutil)(fenilmetoxi)carboxamida (4,83 g, 12,8 mmoles, 1,0 eq) en CH_{2}Cl_{2} (20 mL) a temperatura ambiente se le añadió una solución de carbometoximetilen-trifenilfosforano (Avocado, 4,92 g, 14,7 mmoles, 1,15 eq) en CH_{2}Cl_{2} (50 mL) mediante una cánula. La mezcla de reacción se agitó en nitrógeno a temperatura ambiente durante 6 h. El disolvente se eliminó a presión reducida. La cromatografía en columna instantánea (sílice gel, EtOAc 0-50%-Hexano) proporcionó el compuesto del título en forma de un aceite incoloro. MS m/z 433 (Br = 79, M + H), 435 (Br = 81, M + H).
Etapa E
2-{6-(Benciloxicarbonil)-5H,7H,8H-pirido[2,3-e]azaperhidroepin-9-ilideno}acetato de metilo
Una mezcla de (2E)-5-{N-((2-bromo(3-piridil)metil)-N-(fenilmetoxicarbonil)amino}pent-2-enoato de metilo (650 mg, 1,50 mmoles, 1,0 eq), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (Aldrich, 581 mg, 0,50 mmoles, 0,33 eq), trietilamina (540 mg, 4,5 mmoles, 3,0 eq), carbonato de sodio acuoso (8 mL, 2,0 M) en tolueno (23,0 mL) en una vasija sellada se agitó a 120ºC durante 48 h. La mezcla de reacción se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (40 mL) y se dejó que pasara a través de un lecho de celite. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (40 mL x 2). La capa orgánica combinada se secó con Na_{2}SO_{4}, se filtró y se secó a presión reducida. La cromatografía líquida de alta resolución en fase reversa (TFA 0,1%-H_{2}O/CH_{3}CN) proporcionó el compuesto del título en forma de un semisólido incoloro. MS m/z 353 (M + H).
Etapa F
2-(5H,6H,7H,8H-Piridino[2,3-e]azaperhidroepin-9-ilideno)acetato de metilo
Una mezcla de 2-{6-(benciloxicarbonil)-5H,7H,8H-pirido[2,3-e]azaperhidroepin-9-ilideno}acetato de metilo (127 mg, 0,36 mmoles, 1,0 eq), formiato de amonio (Sigma, 192 mg, 2,72 mmoles, 8,0 eq) y Pd/C 10% (24 mg) en una mezcla disolvente (10 mL de metanol y 5 mL de H_{2}O) se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. El metanol se eliminó a presión reducida. La capa acuosa restante se diluyó con carbonato de sodio acuoso (2,0 M, 20 mL) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (30 mL x 3). Los extractos orgánicos se secaron con Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron. La cromatografia en capa fina preparativa (5% Metanol + 0,5% hidróxido de amonio-CH_{2}Cl_{2}) proporcionó el compuesto del título en forma de un semisólido incoloro. MS m/z 219 (M + H).
Etapa G
2-(5H,6H,7H,8H,9H-Piridino[2,3-e]azaperhidro-epin-9-il)acetato de metilo
Una mezcla de 2-(5H,6H,7H,8H-piridino[2,3-e]azaperhidroepin-9-ilideno)acetato de metilo (35 mg, 0,16 mmoles, 1,0 eq) y magnesio (Aldrich, polvo, 42 mg, 1,73 mmoles, 11 eq) en metanol (1,65 mL) se agitó durante 20 h. Después de la dilución de la mezcla de reacción con metanol, se dejó que pasara a través de un lecho de celite y se concentró a presión reducida. La cromatografia en capa fina preparativa (Metanol 5% + hidróxido de amonio 0,5%-CH_{2}Cl_{2}) proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido pegajoso incoloro. MS m/z 221 (M + H).
Etapa H
2-{6-(N-(3-(1,2,3,4-Tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)propil)carbamoil)-5H,7H,8H,9H-piridino[2,3-e]azaperhidroepin-9-il}acetato de metilo
A una mezcla de 2-(5H,6H,7H,8H,9H-piridino[2,3-e]azaperhidroepin-9-il)acetato de metilo (16 mg, 0,073 mmoles, 1,0 eq) en THF (0,5 mL) se le añadió una solución de fosgeno (Fluka, 1,0 mL, 20% en tolueno) y diisopropiletilamina (38 mg, 0,29 mmoles, 4,0 eq). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. Los disolventes se eliminaron a presión reducida. El intermedio recién formado se disolvió en THF (1 mL), seguido de la adición de una solución de 3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)propilamina (0,212 mL, 1,1 M en THF/DMF, 0,23 mmoles, 3,2 eq) y diisopropiletilamina (38 mg, 0,29 mmoles, 4,0 eq). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La cromatografia en capa fina preparativa (MeOH 5% + trietilamina 0,25%-CH_{2}Cl_{2}) proporcionó el compuesto del título en forma de un semisólido incoloro. MS m/z 438 (M + H).
Etapa I
Ácido 2-{6-(N-(3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino-[2,3-b]piridin-7-il)propil)carbamoil)-5H,7H,8H,9H-piridino[2,3-e]azaperhidroepin-9-il}acético
A una solución de 2-{6-(N-(3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)propil)carbamoil)-5H,7H,8H,9H-piridino[2,3-e]azaperhidroepin-9-il}acetato de metilo (11,1 mg, 0,254 mmoles, 1,0 eq) en etanol (0,30 mL) se le añadió una solución de NaOH (0,028 mL, 2,0 M, 0,0556 mmoles, 2,2 eq) agitada a 55ºC durante 24 h. Después de la neutralización de la mezcla de reacción con una solución de HCl (0,028 mL, 2,0 N), todos los disolventes se eliminaron a presión reducida. El producto bruto se trituró con MeOH 10%-CH_{2}Cl_{2}, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido pegajoso incoloro. RMN H^{1} (400 MHz, CD_{3}OD): \delta 8,32 (m, 1), 7,67 (d, 1, J = 7,5 Hz), 7,44 (d, 1, J = 7,3), 7,18 (m, 1), 6,49 (d, 1, J = 7,3), 4,78 (d, 1, J = 15,6), 4,53 (d, 1, J = 15,6), 3,68 (m, 1), 3,55 (m, 2), 3,45 (t, 2, J = 5,7), 3,34 (s, 1), 3,17 (m, 1), 2,97 (dd, 1, J = 5,2, 15,6), 2,77 (t, 2, J = 6,1), 2,61 (m, 3), 2,28 (m, 1), 1,80 (m, 2), 1,58 (m, 1), 1,31 (m, 1), 1,13 (m, 1). MS m/z 424 (M + H). HRMS m/z 424,2343 (M + H, C_{23}H_{29}N_{5}O_{3} calc. 424,2349).
Ejemplo 34
61
Preparación de ácido 2-(2-(N-(4-(2-piridilamino-3-nitro-4-metil)but-1-il)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético
Etapa A
2-(N-(4-aminoprop-1-il)amino-3-nitro-4-metil)piridina
A una solución agitada de 2-cloro-3-nitro-4-metilpiridina en piridina (0,5 M) se le añadió 1,4-butanodiamina (5 eq), y la solución se sometió a reflujo durante 18 hrs. La solución se concentró después a vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo y carbonato de sodio al 10%. Las fases se separaron, y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se sometió a cromatografía (sílice; EtOH/NH_{4}OH/H_{2}O 10:1:1) para proporcionar un aceite viscoso de color amarillo pálido. EI-MS m/z 152 (M+H)^{+}
Etapa B
2-(2-(N-(4-(2-piridilamino-3-nitro-4-metil)but-1-il)carbamoil)-1H,3H,4H-5H-benzo[e]azepin-5-il)acetato de metilo
El hidrocloruro de 2-(1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acetato de metilo se disolvió en cloruro de metileno y se lavó con NaOH 1 N. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró mediante evaporación rotatoria. El residuo se agitó en nitrógeno con fosgeno al 20% en tolueno (0,1 M) durante 10 mins. Después de agitar la reacción se concentró mediante evaporación rotatoria, el residuo se disolvió en THF (0,1 M), seguido de la adición de diisopropiletilamina (1,5 eq) y 2-(N-(4-aminoprop-1-il)amino-3-nitro-4-metil)piridina (1,2 eq). La reacción se agitó durante 18 hr en nitrógeno, seguido de concentración mediante evaporación rotatoria y el producto se purificó mediante cromatografía instantánea (MeOH 5%/CH_{2}Cl_{2}). EI-MS m/z 397 (M+H)^{+}
Etapa C
Ácido 2-(2-(N-(4-(2-piridilamino-3-nitro-4-metil)but-1-il)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético
A una solución agitada 2-(2-(N-(4-(2-piridilamino-3-nitro-4-metil)but-1-il)carbamoil)-1H,3H,4H-5H-benzo[e]azepin-5-il)acetato de metilo en metanol (0,1 M) se le añadió NaOH 1 N (3 eq). Al cabo de 18 hrs, la reacción se neutralizó con HCl al 10%, se concentró mediante evaporación rotatoria y se purificó mediante recristalización en MeOH 2%/CH_{2}Cl_{2}. EI-MS m/z 456 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 11,0 (s ancho, 1H), 8,12 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 4,6 Hz, 1H), 7,19 (m, 4H), 6,46 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 4,77 (m, 1H), 4,48 (c, J = 15,2 Hz, 2H), 3,65 (m, 1H), 3,49 (m, 4H), 3,23 (m, 2H), 2,76 (m, 2H), 2,52 (s, 3H), 2,03 (m, 1H), 1,58 (m, 5H).
Ejemplo 35
62
Preparación de 2-(2-(N-(3-(2-piridilamino)butil-1-il)carbamoil)-1H,3H,4H-5H-benzo[e]azepin-5-il)acetato de etilo
El 2-(2-(N-(4-(2-piridilamino)but-1-il)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acetato de etilo se preparó a partir de 2-(N-(4-aminobut-1-il)amino)piridina y 2-(1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acetato de etilo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 34. El 2-(1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acetato de etilo se preparó mediante transesterification de 2-(1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acetato de metilo con HCl y etanol. EI-MS m/z 425 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,08 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 7,40 (t, J = 12,1 Hz, 1H), 7,33-7,12(m, 4H), 6,53 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 6,33 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,52 (d, J = 15,3 Hz, 2H), 4,41(s, 2H), 4,13(c, J = 21,4 Hz, 2H), 3,70 (s, 1H), 3,60 (m, 2H), 3,28 (m, 4H), 2,81(m, 1H), 2,70 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 1,64 (m, 1H), 1,25 (t, J = 7,10 Hz, 3H).
Ejemplo 36
63
Preparación de 2-(2-(N-(3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino(2,3-b)piridin-7-il)propil)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)propanoato de metilo
Etapa A
2-(2-(t-Butoxicarbonil)-1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)propanoato de metilo
El 2-(2-(t-butoxicarbonil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]aza-perhidroepin-5-il)acetato de metilo se disolvió en tetrahidrofurano (0,2 M). La solución se enfrió a -78ºC en nitrógeno y se añadió diisopropilamina de litio (1 eq.). Al cabo de 10 mins, se añadió yoduro de metilo (1 eq) y la temperatura se templó a 0ºC y se agitó durante 30 mins. La reacción se templó después a temperatura ambiente y se sofocó con agua. Los disolventes se eliminaron a vacío, seguido de dilución con acetato de etilo y extracción con cloruro de amonio saturado. Los disolventes se eliminaron a vacío para dar el producto en forma de un aceite incoloro. EI-MS m/z 334 (M+H)^{+}
Etapa B
Hidrocloruro de 2-(1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)propanoato de metilo
El 2-(2-(t-butoxicarbonil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)propanoato de metilo se disolvió en HCl 4M en dioxano (0,2 M). Al cabo de 18 hrs, la eliminación del disolvente a vacío, seguido de trituración con éter proporcionó el producto. EI-MS m/z 233 (M+H)^{+}
Etapa C
2-(2-(N-(3-(1,2,3,4-Tetrahidropiridino(2,3-b)piridin-7-il)propil)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)propanoato de metilo
El 2-(2-(N-(3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino(2,3-b)piridin-7-il)propil)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-
il)propanoato se preparó a partir de 3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)prop-1-ilamina y 2-(1H,2H,
3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)propanoato de metilo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 34. La 3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)prop-1-ilamina se preparó de acuerdo con la publicación WO 98/18460 de Duggan M.E.. EI-MS m/z 451 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 37 
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64 
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Preparación de ácido 2-(2-(N-(3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino(2,3-b)piridin-7-il)propil)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)propanoico
El ácido 2-(2-(N-(3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino(2,3-b)piridin-7-il)propil)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)propanoico se preparó a partir de 2-(2-(N-(3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino(2,3-b)piridin-7-il)propil)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)propanoato de metilo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 34. EI-MS m/z 437 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (400 MHz, EDCl_{3}): \delta 10,8 (s ancho, 1H), 7,25 (m, 6H), 6,37 (m, 1H), 5,04 (d, J = 14,2 Hz, 1H), 4,36 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 3,74 (m, 5H), 3,46 (m, 4H), 3,10 (m, 3H), 2,72 (m, 5H), 2,27 (m, 1H), 1,44 (m, 1H), 1,17 (s ancho, 3H).
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Ejemplo 38 
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65 
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Preparación de ácido 2-(2-{N-[2,2-dimetil-3-(2-piridilamino)propil]carbamoil}-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético
Etapa A
(3-amino-2,2-dimetilpropil)-2-piridilamina
Una mezcla de 2-fluoropiridina y 2,2-dimetil-1,3-propanodiamina (2 eq) en piridina (0,3M) se sometió a reflujo durante 18 hrs. y después se concentró mediante evaporación rotatoria. La solución se concentró después a vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo y carbonato de sodio al 10%. Las fases se separaron, y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a vacío. El producto se purificó mediante cromatografía instantánea utilizando EtOH/NH_{4}OH/H_{2}O 10:1:1 como eluyente. EI-MS m/z 180 (M+H)^{+}.
\newpage
Etapa B
2-(2-{N-[2,2-dimetil-3-(2-piridilamino)-propil]carbamoil}-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acetato de metilo
El 2-(2-{N-[2,2-dimetil-3-(2-piridilamino)propil]-carbamoil}-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acetato de metilo se preparó a partir de (3-amino-2,2-dimetilpropil)-2-piridilamina y 2-(1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)propanoato de metilo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 34. EI-MS m/s 425 (M+H)^{+}.
Etapa C
Ácido 2-(2-{N-[2,2-dimetil-3-(2-piridilamino)-propil]carbamoil}-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético
El ácido 2-(2-{N-[2,2-dimetil-3-(2-piridilamino)-propil]carbamoil}-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético se preparó a partir de metil 2-(2-{N-[2,2-dimetil-3-(2-piridilamino)propil]carbamoil}-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 34. EI-MS m/z 411 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (400 MHz, MeOH-d_{4}): \delta 7,8 (d, J = 5,1, 1H), 7,35 (t, J = 7,12, 1H), 7,28 (d, J = 7,03, 1H), 7,10 (m, 2H), 7,00 (m, 1H), 6,5-6,4 (m, 2H), 4,5 (c, J = 15,37 Hz, 2H), 3,6 (m, 2H), 3,45 (m, 1H), 3,25 (s, 3H), 2,9 (d, J = 8,67 Hz, 4H), 2,7-2,06 (m, 2H), 1,95 (m, 1H), 1,55 (m, 1H), 0,7 (s, 6H).
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Ejemplo 39 Preparación de ácido 2-(2-{N-[4-(pirazin-2-ilamino)butil]carbamoil}-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético 
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66 
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Etapa A
(4-aminobutil)pirazin-2-ilamina
La (4-aminobutil)pirazin-2-ilamina se preparó sometiendo a reflujo 2-cloropirazina y 1,4-diaminobutano en piridina (50 mL) durante 18 hrs. La solución se concentró después a vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo y carbonato de sodio al 10%. Las fases se separaron, y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a vacío. El producto deseado se aisló mediante cromatografía instantánea utilizando 10:1:1 Etanol/Hidróxido de Amonio/agua. EI-MS m/z 167 (M+H)^{+}.
Etapa B
2-(2-{N-[2,2-dimetil-3-(2-piridilamino)propil]-carbamoil}-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acetato de metilo
El 2-(2-{N-[2,2-dimetil-3-(2-piridilamino)propil]carbamoil}-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acetato de metilo se preparó a partir de (4-aminobutil)pirazin-2-ilamina y 2-(1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)propanoato de metilo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 34. EI-MS m/z 412 (M+H)^{+}.
Etapa C
Ácido 2-(2-{N-[4-(pirazin-2-ilamino)butil]carbamoil}-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético
El ácido 2-(2-{N-[4-(pirazin-2-ilamino)butil]-carbamoil}-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético se preparó a partir de 2-(2-{N-[2,2-dimetil-3-(2-piridilamino)propil]carbamoil}-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acetato de metilo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 34. EI-MS m/z 398 (M+H)^{+}. RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 7,9 (m, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,30 (d, 7,2, 1H), 7,18-7,08 (m, 3H), 6,95 (t, J = 5,01,1H), 6,3 (t, J = 5,15, 1H), 4,45 (s, 2H), 3,5 (sb, 2H), 3,15 (m, 3H), 2,95 (m, 2H), 2,20-2,10 (m, 2H), 1,8 (m, 1H), 1,4 (m, 5H).
Ejemplo 40 
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67 
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Preparación de ácido 2-{2-[N-(3-imidazolo[5,4-b]piridin-2-ilpropil)carbamoil]-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il}acético
Etapa A
N-(3-amino(2-piridil))-4-[(fenilmetoxi)carbonil-amino]butanamida
El ácido 4-[(fenilmetoxi)carbonilamino]butanoico (1,1 eq) se disolvió en cloruro de metileno (0,2 M) seguido de la adición de hidrocloruro de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (EDCA) (1,2 eq) y trietilamina (1,5 eq). La mezcla se agitó a temperatura ambiente en nitrógeno durante 30 mins, seguido de la adición de 2,3-diaminopiridina. La mezcla se agitó después a temperatura ambiente durante 48 hrs., se sofocó con carbonato de sodio saturado y se extrajo con éter. La fase orgánica se concentró a vacío y se cromatografió sobre gel de sílice. (MeOH 10%/CH_{2}Cl_{2}). EI-MS m/z 329 (M+H)^{+}.
Etapa B
N-(3-imidazolo[4,5-b]piridin-2-ilpropil)(fenil-metoxi)carboxamida
La N-(3-amino(2-piridil))-4-[(fenilmetoxi)carboniloamino]butanamida se disolvió en ácido acético (0,3 M) y se sometió a reflujo durante 18 hrs. La mezcla resultante se alcalinizó con carbonato de sodio saturado, se extrajo con cloruro de metileno, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía instantánea (MeOH 10%/CH_{2}Cl_{2}). EI-MS m/z 311 (M+H)^{+}.
Etapa C
3-imidazolo[4,5-b]piridin-2-ilpropilamina
La N-(3-imidazolo[4,5-b]piridin-2-ilpropil)(fenilo metoxi)carboxamida se disolvió en MeOH (60 mL) y se añadió Pd/C al 10%. Se hizo burbujear hidrógeno a través de la mezcla y se agitó en una atmósfera de balón durante 18 hrs. La mezcla se filtró a través de celite y se concentró a alto vacío para proporcionar el producto deseado. EI-MS m/z 177 (M+H)^{+}.
Etapa D
2-{2-[N-(3-Imidazolo[5,4-b]piridin-2-il-propil)carbamoil]-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il}acetato de metilo
El 2-{2-[N-(3-imidazolo[5,4-b]piridin-2-ilpropil)-carbamoil]-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il}acetato metilo de se preparó a partir de 3-imidazolo[4,5-b]piridin-2-ilpropilamina y 2-(1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidro-epin-5-il)propanoato de metilo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 34. EI-MS m/z 422 (M+H)^{+}.
Etapa E
Ácido 2-{2-[N-(3-imidazolo[5,4-b]piridin-2-ilpropil)carbamoil]-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il}acético
El ácido 2-{2-[N-(3-imidazolo[5,4-b]piridin-2-ilpropil)carbamoil]-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il}acético se preparó a partir de 2-{2-[N-(3-imidazolo[5,4-b]piridin-2-il-propil)carbamoil]-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il}acetato de metilo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 34. EI-MS m/z 408 (M+H)^{+}.
Ejemplo 41 
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68 
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Preparación de ácido 2-{2-[N-(metiletil)-N-(2-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)etil)carbamoil]-1H,3H, 4H,5H-benzo[e]azepin-5-il]acético
Etapa A
2-{2-[N-(Metiletil)-N-(2-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)etil)carbamoil]-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il]acetato de metilo
El 2-[N-(metiletil)-N-(2-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)etil)carbamoil]-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il]acetato de metilo se preparó a partir de (metiletil)(2-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)etil)amina y 2-(1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)propanoato de metilo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 34. EI-MS m/z 465 (M+H)^{+}.
Etapa B
Ácido 2-{2-[N-(metiletil)-N-(2-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)etil)carbamoil]-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il]acético
El ácido 2-{2-[N-(metiletil)-N-(2-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)etil)carbamoil]-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il]acético se preparó a partir de 2-{2-[N-(metiletil)-N-(2-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)etil)carbamoil]-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il]acetato de metilo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 34. EI-MS m/z 451 (M+H)^{+}. RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 10,0 (s ancho, 1H), 7,25-7,10 (m, 6H), 6,25 (d, J = 7,27, 1H), 4,5 (c, J = 15,30, 2H), 3,7-3,6 (m, 2H), 3,4 (m, 5H), 3,23-3,15 (m, 1H), 2,78-2,65 (m, 5H), 2,65-2,55 (m, 1H), 2,2 (m, 1H), 1,88 (m, 2H), 1,78 (m, 1H), 1,05 (dd, J = 6,7, J = 10,23, 6H).
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Ejemplo 42 
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69 
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Preparación de ácido 2-(2-aza-2-ciano-1((1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)propil)amino)vinil)-1H,3H, 4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético
Etapa A
2-aza-3-fenoxi-3-((3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)propil)amino)prop-2-enonitrilo
El 2-aza-3-fenoxi-3-((3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)propil)amino)prop-2-enonitrilo se preparó sometiendo a reflujo 3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)prop-1-ilamina y 2-aza-3,3-difenoxiprop-2-enonitrilo en acetonitrilo durante 3 hrs. La 3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)prop-1-ilamina se preparó de acuerdo con la publicación WO 98/18460 de Duggan M.E..
\newpage
Etapa B
2-(2-aza-2-ciano-1-((3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)propil)amino)vinil)-1H,3H,4H,5H,-benzo[e]azepin-5-il)acetato de metilo
El 2-(2-aza-2-ciano-1-((3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)propil)amino)vinil)-1H,3H,4H,5H,-benzo[e]azepin-5-il)acetato de metilo se preparó sometiendo a reflujo 2-aza-3-fenoxi-3-((3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)propil)amino)prop-2-enonitrilo y 2-(1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acetato de metilo en alcohol isopropílico durante 18 hrs. seguido de cromatografía instantánea (MeOH 10%/CH_{2}Cl_{2}).
Etapa C
Ácido 2-(2-aza-2-ciano-1((1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)propil)amino)vinil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético
El ácido 2-(2-aza-2-ciano-1((1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)propil)amino)vinil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético se preparó a partir de 2-(2-aza-2-ciano-1-((3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino(2,3-b)piridin-7-il)propil)amino)vinil)-1H,3H,4H,5H,-benzo[e]azepin-5-il)acetato de metilo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 34. EI-MS m/z 447 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (400 MHz, d6-DMSO): \delta 7,50-7,25 (m, 5H), 7,18 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,34 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,81 (c, J = 36 Hz, 2H), 3,82 (m, 2H), 3,65-3,48 (m, 5H), 3,40 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 2,76 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,70 (m, 2H), 2,11 (m, 1H), 1,92 (m, 4H), 1,70 (m, 1H).
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Ejemplo 43
70 
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Preparación de ácido 2-(2-(N-((bencilamino)carbonilamino)fenil)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético
Etapa A
2-(2-(N-(4-Nitrofenil)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acetato de metilo
El 2-(2-(N-(4-nitrofenil)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acetato de metilo se preparó haciendo reaccionar isocianato de 4-nitrofenilo y 2-(1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acetato de metilo en dimetilformamida a 60ºC durante 18 hrs seguido de cromatografía instantánea (MeOH 10%/CH_{2}Cl_{2}). EI-MS m/z 384
(M+H)^{+}
Etapa B
2-(2-(N-(4-Aminofenil)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acetato de metilo
El 2-(2-(N-(4-aminofenil)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acetato de metilo se preparó mediante hidrogenación de 2-(2-(N-(4-nitrofenil)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acetato de metilo con Pd/C en metanol. EI-MS m/z 354 (M+H)^{+}
Etapa C
2-(2-(N-((Bencilamino)carbonilamino)fenil)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acetato de metilo
El 2-(2-(N-((bencilamino)carbonilamino)fenil)-carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acetato de metilo se preparó calentando 2-(2-(N-(4-aminofenil)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acetato de metilo y isocianato de bencilo en dimetilformamida a 60ºC durante 18 hrs seguido de cromatografía instantánea (MeOH 10%/CH_{2}Cl_{2}). EI-MS m/z 487 (M+H)^{+}
Etapa D
Ácido 2-(2-(N-((bencilamino)carbonilamino)fenil)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético
El ácido 2-(2-(N-((bencilamino)carbonilamino)fenil)-carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético se preparó a partir de 2-(2-(N-((bencilamino)carbonilamino)fenil)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acetato de metilo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 34. EI-MS m/z 473 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (400 MHz, d6-DMSO): \delta 8,22 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,25-6,95 (m, 13H), 6,39 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,52 (c, J = 35 Hz, 2H), 4,12 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,38 (m, 1H), 2,61 (m, 2H), 1,81 (m, 1H), 1,47 (m, 1H).
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Ejemplo 44 
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71 
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Preparación de ácido 2-(2-(N-(3-(2-piridilamino)propil)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético
Etapa A
(t-butoxi)-N-(6-metil(2-piridil))carboxamida
A una solución agitada de 2-amino-6-metilpiridina en cloruro de metileno (1,0 M) se le añadió dicarbonato de di-t-butilo (1 eq), y la solución se agitó durante 4 hrs. La solución se concentró después a vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (EtOAc 50%/Hexano). EI-MS m/z 209 (M+H)^{+}
Etapa B
(t-butoxi)-N-(6-but-3-enil(2-piridil))-carboxamida
A una solución agitada de (t-butoxi)-N-(6-metil(2-piridil))carboxamida en tetrahidrofurano (0,1 M) se le añadió n-butil litio (2,1 eq) a -78ºC y la solución se templó a 25ºC y se agitó durante 1 hr. La solución se volvió a enfriar después por debajo de -78ºC seguido de la adición de bromuro de alilo (1,5 eq) y se continuó agitando durante 1 hr. La reacción se sofocó con cloruro de amonio saturado, se diluyó con acetato de etilo y se separó. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (EtOAc 5%/Hexano). EI-MS m/z 249 (M+H)^{+}
Etapa C
N-[6-(3,4-dihidroxibutil)(2-piridil)](t-butoxi)carboxamida
A una solución agitada de N-oxido 4-metilmorfolina (2,1 eq) y tetróxido de osmio (2,5 eq) en tetrahidrofurano/agua (5 eq/1 eq) se le añadió (t-butoxi)-N-(6-but-3-enil(2-piridil))carboxamida (1,0 eq) a 25ºC y se agitó durante 18 hr. La reacción se sofocó con una solución de bisulfato de sodio (0,5 M) y sulfito de sodio (1M) y se agitó durante 30 mins. La reacción se vertió en salmuera y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (EtOAc 50%/Hexano). EI-MS m/z 283(M+H)^{+}
Etapa D
(t-butoxi)-N-[6-(3-oxopropil)(2-piridil)]-carboxamida
A una solución agitada de N-[6-(3,4-dihidroxibutil)(2-piridil)](t-butoxi)carboxamida en tetrahidrofurano/agua (1 eq/1 eq, 0,1 M) se le añadió metaperyodato de sodio (1,3 eq) a 0ºC y se agitó durante 1 hr. La reacción se templó a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo. La reacción se extrajo con bicarbonato de sodio saturado, se secó con sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío para producir el producto. EI-MS m/z 251(M+H)^{+}
\newpage
Etapa E
(t-butoxi)-N-[6-(3-(hidroxiimino)propil)(2-piridil)]carboxamida
A una solución agitada de (t-butoxi)-N-[6-(3-oxopropil)(2-piridil)]carboxamida en metanol (0,1M) se le añadió acetato de sodio (2,0 eq) e hidrocloruro de hidroxilamina. La reacción se calentó después a 60ºC y se agitó durante 18 hr. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua. La reacción se extrajo con éter dietílico. La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio saturado, salmuera y se secó con sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío para producir el producto. EI-MS m/z 266(M+H)^{+}
Etapa F
N-[6-(3-aminopropil)(2-piridil)](t-butoxi)-carboxamida
A una solución de (t-butoxi)-N-[6-(3-(hidroxi-imino)propil)(2-piridil)]carboxamida en etanol/ácido acético (4 eq/1 eq, 0,1M) en nitrógeno se le añadió paladio sobre carbono al 5%. La reacción se agitó en hidrógeno a 4,08 atm durante 18 hr. La reacción se filtró a través de celite y se concentró a vacío para producir el producto. EI-MS m/z 252(M+H)^{+}
Etapa G
2-{2-[N-(3-{6-[t-Butoxi)carbonilamino]-2-piridil}propil)carbamoil]-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il}acetato de metilo
El hidrocloruro de 2-(1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acetato de metilo se disolvió en cloruro de metileno y se lavó con NaOH 1 N. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró mediante evaporación rotatoria. El residuo se agitó en nitrógeno con fosgeno al 20% en tolueno (0,1 M) durante 10 mins. Después de la concentración mediante evaporación rotatoria, el residuo se disolvió en THF (0,1 M), seguido de la adición de diisopropiletilamina (1,5 eq) y N-[6-(3-aminopropil)(2-piridil)](t-butoxi)carboxamida (1,2 eq). La reacción se agitó durante 18 hr en nitrógeno, seguido de concentración mediante evaporación rotatoria y el producto se purificó mediante cromatografía instantánea (MeOH 5%/CH_{2}Cl_{2}). EI-MS m/z 497 (M+H)^{+}
Etapa H
2-(2-{N-[3-(6-Amino-2-piridil)propil]-carbamoil}-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acetato de metilo
El 2-{2-[N-(3-(6-[(t-butoxi)carbonilamino]-2-piridil}propil)carbamoil]-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il}ace-
tato de metilo se disolvió en HCl 4M/dioxano y se agitó durante 3 hrs. a temperatura ambiente. La reacción se concentró mediante evaporación rotatoria y el producto se purificó mediante trituración con éter dietílico. EI-MS m/z 397 (M+H)^{+}
Etapa I
2-{2-[N-(3-{6-[Bencilamino]-2-piridil}-propil)carbamoil]-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il}acetato de metilo
A una solución agitada de 2-(2-{N-[3-(6-amino-2-piridil)propil]carbamoil}-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acetato de metilo en dicloroetano (0,4 M) a temperatura ambiente en nitrógeno se le añadió benzaldehído (1,2 eq), triacetoxiborohidruro de sodio (2 eq), y ácido acético (4 eq). Al cabo de 5 hr la reacción se sofocó cuidadosamente con carbonato de sodio 2M y se extrajo con cloruro de metileno. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (MeOH 10%/CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar el producto. EI-MS m/z 487(M+H)^{+}
Etapa J
Ácido 2-{2-[N-(3-{6-[bencilamino]-2-piridil}propil)carbamoil]-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il}acético
A una solución agitada de 2-{2-[N-(3-{6-[bencilo amino]-2-piridil}propil)carbamoil]-1H,3H,4H,5H-benzo [e]azepin-5-il}acetato de metilo en metanol (0,1 M) se le añadió NaOH 1 N (3 eq). Al cabo de 18 hrs, la reacción se neutralizó con HCl al 10%, se concentró a vacío y se purificó mediante recristalización en MeOH 2%/CH_{2}Cl_{2}. EI-MS m/z 473 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (400 MHz, d2-D_{2}O): \delta 7,32-7,08 (m, 10H), 6,48 (m, 2H), 4,37 (s, 2H), 4,51 (m, 2H), 4,36 (m, 3H), 3,99 (t, J = 3,7 Hz, 2H), 2,61-2,34 (m, 5H), 1,75 (m, 1H), 1,63 (t, J = 3,4 Hz, 2H).
Ejemplo 45
72
Preparación de ácido 2-(2-(((2-(1,2,3,4-tetrahidropiridino(2,3-b)piridin-7-il)etil)amino)sulfonil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético
El ácido 2-(2-(N-(2-(1,2,3,4-tetrahidropiridino(2,3-b)piridin-7-il)etil)amino)sulfonil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético se preparó a partir de 3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)etilamina y 2-(1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acetato de metilo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 14. La 2-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)etilamina se preparó de acuerdo con la publicación WO 98/18460 de Duggan M.E.. EI-MS m/z 445 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (400 MHz, d6-DMSO): \delta 7,11-687 (m, 5H), 6,10 (m, 1H), 4,21 (c, J = 48,6 Hz, 2H), 3,50-3,29 (m, 3H), 3,11 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 2,55-2,44 (m, 4H), 2,19 (m, 2H), 1,80 (m, 1H), 1,68 (m, 2H), 1,45 (m, 1H).
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Ejemplo 46
(Referencia)
73
Preparación de Hidrocloruro 3-(1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)propanoato de metilo
Etapa A
5-(2-Hidroxietil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepino-2-carboxilato de terc-butilo
El 5-(2-hidroxietil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]aza-perhidroepino-2-carboxilato de terc-butilo se preparó haciendo reaccionar 2-(2-(t-butoxicarbonil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acetato de metilo con hidruro de diisobutilaluminio (3 eq.) en tolueno (0,1 M) a 0ºC durante 1,5 hrs. La reacción se sofocó con HCl 1 N a 0ºC y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con HCl adicional 1 N, bicarbonato de sodio saturado y agua. Se secó con sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío para proporcionar el producto. EI-MS m/z 292 (M+H)^{+}
Etapa B
5-(2(4-metilfenil)sulfoniloxi)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepino-2-carboxilato de terc-butilo
El 5-(2((4-metilfenil)sulfoniloxi)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepino-2-carboxilato de terc-butilo se preparó agitando 5-(2-hidroxietil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepino-2-carboxilato de t-butilo con cloruro de tosilo (1,1 eq) y trietilamina (1,5 eq) en cloruro de metileno a 25ºC durante 18 hrs. Se diluyó con cloruro de metileno y se extrajo con agua. Se secó con sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío. La cromatografía instantánea (ETOAc 25%/Hex) proporcionó el producto. EI-MS m/z 446 (M+H)^{+}
Etapa C
5-(2-cianoetil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]aza-perhidroepino-2-carboxilato de terc-butilo
El 5-(2-cianoetil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]aza-perhidroepino-2-carboxilato de terc-butilo se preparó agitando 5-(2((4-metilfenil)sulfoniloxi)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepino-2-carboxilato de t-butilo en dimetilsulfóxido (0,1 M) con cianuro de sodio (5 eq) a 25ºC durante 18 hrs. Se diluyó con acetato de etilo y se extrajo con agua. Se secó con sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío para proporcionar el producto. EI-MS m/z 323 (M+Na)^{+}
Etapa D
Hidrocloruro 3-(1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]aza-perhidroepin-5-il)propanoato de metilo
El hidrocloruro de 3-(1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)propanoato de metilo se preparó agitando 5-(2-cianoetil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepino-2-carboxilato de t-butilo en metanol con la adición de HCl 4M/dioxano en exceso durante 24 hrs. Se concentró a vacío para proporcionar el producto. EI-MS m/z 234 (M+H)^{+}
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Ejemplo 47
74
Preparación de ácido 3-(2-(N-(2-(1,2,3,4-tetrahidropiridino(2,3-b)piridin-7-il)etil)amino)sulfonil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)propanoico
El ácido 3-(2-(N-(2-(1,2,3,4-tetrahidropiridino(2,3-b)piridin-7-il)etil)amino)sulfonil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)propanoico se preparó a partir de 3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)etilamina y 3-(1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)propanoato de metilo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 14. La 2-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)etilamina se preparó de acuerdo con la publicación WO 98/18460 de Duggan M.E.. EI-MS m/z 459 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (400 MHz, d6-DMSO): \delta 7,39(m, 1H), 7,30 (m, 3H), 7,18 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,35 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,50 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,38 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,08 (m, 3H), 2,69 (m, 4H), 2,40(m, 2H), 2,21 (m, 1H), 2,10 (m, 2H), 1,92 (m, 2H), 1,80 (m, 1H).
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Ejemplo 48
(Referencia)
75
Preparación de 5-(1H-1,2,3,4-tetrazol-5-ilmetil)-1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepino-2-carboxilato
Etapa A
3-(((2-bromofenil)metil)amino)propan-1-ol
A una solución agitada de 2-bromobenzaldehído en dicloroetano (0,4 M) a temperatura ambiente en nitrógeno se le añadió 3-aminopropanol (1,5 eq), triacetoxiborohidruro de sodio (2 eq), y ácido acético (4 eq). Al cabo de 5 hr la reacción se sofocó cuidadosamente con carbonato de sodio 2M y se extrajo con cloruro de metileno. La fase orgánica se extrajo con ácido clorhídrico 1N. La fase acuosa se neutralizó con hidróxido de sodio 1N y se extrajo con cloruro de metileno. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío para proporcionar el producto. EI-MS m/z 245 (M+H)^{+}
Etapa B
(Terc-butoxi)-N-((2-bromofenil)metil)-N-(3-hidroxipropil)carboxamida
A una solución agitada de 3-(((2-bromofenil)metil)amino)propan-1-ol en cloruro de metileno (0,1 M) se le añadió dicarbonato de di-t-butilo (1,1 eq). Al cabo de 1 hr, el disolvente se eliminó mediante evaporación rotatoria, y el residuo se repartió entre éter y HCl 1 N. La porción etérica se secó sobre sulfato de sodio se filtró y se concentró a vacío para proporcionar el producto. EI-MS m/z 344 (M+H)^{+}
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Etapa C
N-((3E)-4-cianobut-3-enil(t-butoxi)-N-((2-bromofenil)metil)carboxamida
A una solución agitada de dimetilsulfóxido (3,8 eq) en cloruro de metileno (0,1 M) a -78ºC se le añadió cloruro de oxalilo (1,8 eq). Al cabo de 10 min., (t-butoxi)-N-((2-bromofenil)metil)-N-(3-hidroxipropil)-carboxamida (1 eq) se le añadió. Después de agitar durante 30 min., diisopropiletilamina (4 eq) se le añadió, y la reacción se dejó templando a temperatura ambiente. Al cabo de 30 min, se añadió (trifenilfosforanilideno)acetonitrilo (1,2 eq), y se continuó agitando durante 18 hr. La mezcla se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío para proporcionar el producto. EI-MS m/z 365 (M+H)^{+}
Etapa D
Terc-butil-5-(cianometileno)-1H,3H,4H-benzo[e]azaperhidroepino-2-carboxilato
A una solución agitada de N-((3E)-4-cianobut-3-enil(t-butoxi)-N-((2-bromofenil)metil)carboxamida en acetonitrilo (0,1 M) se le añadió trietilamina (1,2 eq) y acetato de paladio (0,05 eq) y tri-o-tolilfosfina(0,01 eq). La reacción se sometió a reflujo durante 18 hr en nitrógeno enfriado a temperatura ambiente. El disolvente se eliminó mediante evaporación rotatoria y el producto se purificó mediante cromatografía instantánea (EtOAc 25%/Hexano). EI-MS m/z 283 (M-H)^{-}
Etapa E
5-(cianometil)-1H,3H,4H-benzo[e]aza-perhidroepino-2-carboxilato de terc-butilo
A una solución agitada de 5-(cianometileno)-1H,3H,4H-benzo[e]azaperhidroepino-2-carboxilato de t-butilo en metanol (0,1 M) se le añadieron virutas de magnesio (10 eq) y la mezcla se sometió a reflujo durante 18 hr. La mezcla se filtró a través de celite y se concentró mediante evaporación rotatoria. El producto se purificó mediante cromatografía instantánea (EtOAc 25%/Hexano). EI-MS m/z 287 (M+H)^{+}
Etapa F
5-(1H-1,2,3,4-Tetrazol-5-ilmetil)-1H,3H,4H-benzo[e]azaperhidroepino-2-carboxilato de terc-butilo
El 5-(1H-1,2,3,4-tetrazol-5-ilmetil)-1H,3H,4H-benzo[e]azaperhidroepino-2-carboxilato de terc-butilo se preparó haciendo reaccionar 5-(cianometil)-1H,3H,4H-benzo[e]azaperhidroepino-2-carboxilato t-butilo con azida de sodio (1,8 eq) y cloruro de trimetilestaño en tolueno a reflujo durante 48 hrs. El disolvente se evaporó hasta sequedad, se diluyó con cloruro de metileno (100 mL) y se extrajo con HCl 1 N. El disolvente se evaporó y el producto se purificó mediante cromatografía instantánea (MeOH 10%/CH_{2}Cl_{2}). EI-MS m/z 328 (M-H)^{-}
Etapa G
Hidrocloruro de 5-(1H-1,2,3,4-tetrazol-5-ilmetil)-1H,2H,3H,4H-benzo[e]azaperhidroepino-2-carboxilato
El 5-(1H-1,2,3,4-tetrazol-5-ilmetil)-1H,3H,4H-benzo[e]azaperhidroepino-2-carboxilato de terc-butilo se disolvió en HCl 4M en dioxano (0,2 M). Al cabo de 18 hrs, la eliminación del disolvente a vacío, seguido de trituración con éter proporcionó el producto. EI-MS m/z 230 (M+H)^{+}
Ejemplo 49
76
Preparación de [5-(1H-1,2,3,4-tetraazol-5-ilmetil))1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-2-il)]-N-(3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)propil)carboxamida
La [5-(1H-1,2,3,4-tetraazol-5-ilmetil))1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-2-il)]-N-(3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino [2,3-b]piridin-7-il)propil)carboxamida se preparó a partir de 3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)prop-1-ilamina y 5-(1H-1,2,3,4-tetraazol-5-ilmetil)-1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepino-2-carboxilato de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 34. La 3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)prop-1-ilamina se preparó de acuerdo con la publicación WO 98/18460 de Duggan M.E.. EI-MS m/z 447 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 50
(Referencia)
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77 
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Preparación de Hidrocloruro de 2-((5S)-1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acetato de metilo
Etapa A
2-((5S)-2-(t-Butoxicarbonil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acetato de metilo
El 2-(1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acetato de metilo se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 34. El producto se separó y se purificó mediante cromatografía líquida de alta presión en fase reversa (EtOH 2%/Hexano) sobre una columna Chiralpak AD (250 x 4,6 mm d.i.) a temperatura ambiente a una velocidad de flujo de 1,0 mL/min. EI-MS m/z 318 (M+H)^{+}
Etapa B
Hidrocloruro de 2-((5S)-1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acetato de metilo
El 2-((5S)-2-(t-butoxicarbonil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acetato de (+)-metilo se disolvió en HCl 4M en dioxano (0,2 M). Al cabo de 18 hrs, la eliminación del disolvente a vacío, seguido de trituración con éter proporcionó el producto. EI-MS m/z 220 (M+H)^{+}, Rotación Óptica: +0,104 grados.
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Ejemplo 51
(Referencia)
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78 
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Preparación de Hidrocloruro 2-((5R)-1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acetato de metilo
Etapa A
2-((5R)-2-(t-Butoxicarbonil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acetato de metilo
El 2-(1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acetato de metilo se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 34. El producto se separó y se purificó mediante cromatografía de líquidos de alta presión en fase reversa (EtOH 2%/Hexano) en una columna Chiralpak AD (250 x 4,6 mm d.i.) a temperatura ambiente a una velocidad de flujo de 1,0 mL/min. EI-MS m/z 318 (M+H)^{+}
Etapa F
Hidrocloruro de 2-((5R)-1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acetato de metilo
El 2-((5R)-2-(t-butoxicarbonil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acetato de (-)-metilo se disolvió en HCl 4M en dioxano (0,2 M). Al cabo de 18 hrs, la eliminación del disolvente a vacío, seguido de trituración con éter proporcionó el producto. EI-MS m/z 220 (M+H)^{+}, Rotación Óptica: -0,113 grados.
Ejemplo 52
79
Preparación de ácido 2-((5R)-2-(N-(3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino(2,3-b)piridin-7-il)prop-1-il)carbamoil)-1H,3H, 4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético
El ácido 2-((5R)-2-(N-(3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino(2,3-b)piridin-7-il)prop-1-il)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético se preparó a partir de 3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)prop-1-ilamina y 2-((5R)-1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acetato de metilo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 34. La 3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)prop-1-ilamina se preparó de acuerdo con la publicación WO 98/18460 de Duggan M.E.. EI-MS m/z 423 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (400 MHz, d6-DMSO): \delta 7,30-6,85 (m, 5H), 6,25 (m, 1H), 6,18 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,41 (c, J = 37,5 Hz, 2H), 3,59 (m, 1H), 3,40 (m, 2H), 3,28 m, 2H), 2,95 (m, 2H), 2,60 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,31 (m, 4H), 1,77 (m, 3H), 1,61 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,40 (m, 1H).
Ejemplo 53
80
Preparación de ácido 2-((5R)-2-(N-(3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino(2,3-b)piridin-7-il)etil)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético
El ácido 2-((5r)-2-(N-(3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino(2,3-b)piridin-7-il)etil)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético se preparó a partir de 3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)etilamina y 2-((5r)-1H,2H,
3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acetato de -metilo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 34. La 3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)etilamina se preparó de acuerdo con la publicación WO 98/18460 de Duggan M.E.. EI-MS m/z 409 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (400 MHz, d6-DMSO): \delta 7,30-6,94 (m, 5H), 6,41 (s ancho, 1H), 6,30 (s, 1H), 6,20 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,47 (c, J = 38 Hz, 2H), 3,60 (m, 1H), 3,45 (m, 2H), 3,23-3,20 (m, 5H),, 2,60 (m, 2H), 2,30 (m, 2H), 1,74 (m, 3H), 1,40 (m, 2H).
Ejemplo 54
81
Preparación de ácido 2-((5S)-2-(N-(3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino(2,3-b)piridin-7-il)etil)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético
El ácido 2-((5S)-2-(N-(3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino(2,3-b)piridin-7-il)et-il)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético se preparó a partir de 3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)etilamina y 2-((5s)-1H,
2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acetato de metilo de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 34. La 3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)etilamina se preparó de acuerdo con la publicación WO 98/18460 de Duggan M.E.. EI-MS m/z 409 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (400 MHz, d6-DMSO): \delta 7,30-6,95 (m, 5H), 6,38 (s ancho, 1H), 6,29 (s, 1H), 6,20 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,48 (c, J = 38,6 Hz, 2H), 3,60 (m, 1H), 3,45 (m, 2H), 3,28-3,22 (m, 5H), 2,61 (m, 2H), 2,34 (m, 2H), 1,80 (m, 3H), 1,46 (m, 2H).
Ejemplo 55
82
Preparación de ácido 2-((5S)-2-(4-(1,2,3,4-tetrahidropiridino(2,3-b)piridin-7-il)butanoil)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético
El ácido 2-metil-((5S)-2-(4-(1,2,3,4-tetrahidropiridino(2,3-b)piridin-7-il)butanoil)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético se preparó a partir de ácido 3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)butírico y 2-((5s)-1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acetato de metilo agitando los dos compuestos en acetonitrilo (0,1 M) con trietilamina (1,1 eq) e hidrocloruro 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (1,1 eq) durante 18 hrs a temperatura ambiente. La reacción se concentró a vacío y se purificó mediante cromatografía instantánea para producir 2-metil-((5S)-2-(N-(3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino(2,3-b)piridin-7-il)prop-1-il)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acetato. El ácido 2-((5s)-2-(4-(1,2,3,4-tetrahidropiridino(2,3-b)piridin-7-il)butanoil)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético se preparó de acuerdo con ejemplo 34. El ácido 3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)butírico se preparó de acuerdo con la publicación WO 98/18460 de Duggan M.E.. EI-MS m/z 406 (M-H)^{+}; RMN H^{1} (400 MHz, d6-DMSO): \delta 7,27-6,97 (m, 5H), 6,21 (s ancho, 1H), 6,17 (m, 1H), 4,52 (c, J = 33,6 Hz, 2H), 3,80 (m, 1H), 3,56-3,45(m, 2H), 3,30 (s, 2H), 2,94 (m, 2H), 2,60 (m, 4H), 2,36 (m, 2H), 2,25( m, 3H), 1,65 (m, 4H), 1,50 (m, 2H).
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Ejemplo 56
83
Preparación de ácido 2-[2-(4-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)butanoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il]acético
Etapa A
Metil-2-[2-(4-{1-[(t-butil)oxicarbonil]-1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)butanoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il]acetato de metilo
El 2-[2-(4-(1-[(t-butil)oxicarbonil]-1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il}butanoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il]acetato de metilo se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 55. EI-MS m/z 422 (M+H)^{+}.
Etapa B
Ácido 2-[2-(4-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)butanoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il]acético
A 2-[2-(4-{1-[(t-butil)oxicarbonil]-1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il}butanoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il]acetato de metilo se le añadió HCl 4,0 M/dioxano (4 mL) y la mezcla resultante se agitó durante 18 hrs a temperatura ambiente, se concentró mediante evaporación rotatoria, se diluyó in MeOH seguido de la adición de NaOH 1 N (5 eq). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 48 hrs., se aciduló con HCl 1 N, se concentró mediante evaporación rotatoria y se extrajo con diclorometano. El disolvente orgánico se concentró a vacío para proporcionar el producto deseado. EI-MS m/z 408 (M+H)^{+}. RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,3-7,1 (m, 4H), 6,35 (m, 2H), 4,75 (d, J = 15,1, 1H), 4,55 (m, 2H), 3,8 (m, 1H), 3,5 (m, 5H), 2,4 (m, 3H), 2,15 (m, 2H), 2,0 (m, 3H), 1,9 (m, 3H), 1,7 (m, 1H).
Ejemplo 57
84
Preparación de ácido 2-(2-((5-((4,5-dicloroimidazolil)metil-2-furil)carbonil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético
El ácido 2-(2-((5-((4,5-dicloroimidazolil)metil-2-furil)carbonil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético se preparó a partir de ácido 5-((4,5-dicloroimidazolil)metil-2-furil)carboxílico y 2-1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acetato de metilo agitando los dos compuestos en acetonitrilo (0,1 M) con trietilamina (1,1 eq) e hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (1,1 eq) durante 18 hrs a temperatura ambiente. La reacción se concentró a vacío y se purificó mediante cromatografía instantánea para producir 2-(2-((5-((4,5-dicloroimidazolil)metil-2-furil)carbonil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acetato de metilo. El ácido 2-(2-((5-((4,5-dicloroimidazolil)metil-2-furil)carbonil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético se preparó de acuerdo con el ejemplo 34. EI-MS m/z 449 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (500 MHz, CDCl_{3}): \delta 10,8 (s ancho, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,23 (m, 4H), 6,93 (m, 1H), 6,43 (m, 1H), 5,07 (m, 2H), 4,64 (m, 2H), 3,82 (m, 1H), 3,58 (m, 1H), 2,72 (m, 1H), 2,18 (m, 1H), 1,58 (m, 1H).
Ejemplo 58
85
Preparación de 2-(2-((5-((bencilamino)carboniloamino)fenil)-2-furil)carbonil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acetato de metilo
El 2-(2-((5-((bencilamino)carbonilamino)fenil)-2-furil)carbonil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acetato de metilo se preparó a partir de ácido 5-((bencilamino)carbonilamino)fenil)-2-furil)carboxílico y 2-1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acetato de metilo agitando los dos compuestos en acetonitrilo (0,1 M) con trietilamina (1,1 eq) e hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (1,1 eq) durante 18 hrs a temperatura ambiente. La reacción se concentró a vacío y se purificó mediante cromatografía instantánea para producir 2-(2-((5-((bencilamino)carbonilamino)-fenil)-2-furil)carbonil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acetato de metilo. EI-MS m/z 538 (M+H)^{+}.
Ejemplo 59
86
Preparación de 2-(2-((5-((bencilamino)carbonilamino)-fenil)-2-furil)carbonil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)ácido acético
El 2-(2-((5-((bencilamino)carbonilamino)fenil)-2-furil)carbonil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético se preparó de acuerdo con ejemplo 34. EI-MS m/z 524 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 11,2 (s ancho, 1H), 8,00 (s ancho, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,24 (m, 12H), 6,48 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 5,86 (m, 1H), 4,77 (m, 2H), 4,42 (m, 2H), 3,73 (m, 1H), 3,65 (m, 1H), 3,32 (m, 1H), 2,97 (m, 1H), 2,75 (m, 1H), 2,59 (m, 1H), 1,50 (m, 1H).
Ejemplo 60 
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87 
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Preparación de ácido 2-[3-(3-{N-[2-(2-piridilamino)etil]-carbamoil}fenil)-1H,2H,4H,5H-benzo[d]aza-perhidroepinil]acético
Etapa A
2-(2-bromofenil)-N-[3-(hidroximetil)fenil]-acetamida
A una solución agitada de ácido 2-(2-bromofenil)acético en diclorometano (0,2 M) se le añadió (3-aminofenil)metan-1-ol (1,2 eq), trietilamina (1,5 eq), y EDAC (1,5 eq). Al cabo de 2 hrs, la solución se lavó con agua, HCl al 10%, carbonato de sodio al 10%, y agua, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a vacío para proporcionar un sólido incoloro. EI-MS m/z 320/322 (M+H)^{+}
Etapa B
(3-{[2-(2-bromofenil)etil]amino}fenil)metan-1-ol
La 2-(2-bromofenil)-N-[3-(hidroximetil)fenil]-acetamida se disolvió THF (0,2 M), seguido de la adición de BH_{3}\cdotDMS (3 eq), y la reacción se calentó a reflujo agitando. Al cabo de 2 hrs, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, y se sofocó con HCl en exceso al 10%. La mezcla se calentó a reflujo durante 1 hr, y después se enfrió a temperatura ambiente. Después de lavar con EtOAc, la fase acuosa se alcalinizó con carbonato de sodio al 10%, y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se trituró con EtOAc para proporcionar un sólido incoloro. EI-MS m/z 307/309 (M+H)^{+}
Etapa C
(2E)-4-{[2-(2-bromofenil)etil]{3-(hidroximetil)fenil]amino}but-2-enoato de metilo
El (3-{[2-(2-bromofenil)etil]amino]fenil)metan-1-ol se disolvió en acetonitrilo (0,2 M), seguido de la adición de 4-bromocrotonato de metilo (1,2 eq) y trietilamina (1,5 eq), y la reacción se sometió a reflujo durante 18 hrs. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con carbonato de sodio al 10%, agua, y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a vacío. La cromatografía instantánea (sílice; EtOAc 50%/Hex) proporcionó un aceite incoloro. EI-MS m/z 403/405 (M+H)^{+}
Etapa D
2-{3-[3-(hidroximetil)fenil]-2H,4H,5H-benzo[d]azaperhidroepiniliden)acetato de metilo
El (2E)-4-{[2-(2-bromofenil)etil][3-(hidroximetil)-fenil]amino}but-2-enoato de metilo se disolvió en tolueno (0,1 M) seguido de la adición de trietilamina (1 eq), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0,05 eq), y carbonato de sodio 2M (15%/v). La mezcla se calentó a reflujo durante 18 hrs. con agitación vigorosa. Después de enfriar a temperatura ambiente, las fases se separaron, y la fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se disolvió en EtOAc y se extrajo 5x con HCl 6N. Los extractos combinados se neutralizaron con carbonato de sodio al 10%, y se extrajeron con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para proporcionar un aceite de color amarillo. EI-MS m/z 323 (M+H)^{+}
Etapa E
Metilo 2-{3-[3-(hidroximetil)fenil]-1H,2H,4H,5H-benzo[d]azaperhidroepinil}acetato de
El 2-{3-[3-(hidroximetil)fenil]-2H,4H,5H-benzo[d]azaperhidroepiniliden}acetato de metilo de se disolvió en MeOH (0,1 M) seguido de la adición de virutas de magnesio (10 eq) y la mezcla se sometió a reflujo durante 18 hr. La mezcla se filtró a través de celite y se concentró mediante evaporación rotatoria. El producto se purificó mediante cromatografía instantánea (EtOAc 25%/Hexano). EI-MS m/z 325 (M+H)^{+}
Etapa F
2-[3-(3-formilfenil)-1H,2H,4H,5H-benzo[d]aza-perhidroepinil]acetato de metilo
El 2-{3-[3-(hidroximetil)fenil]-1H,2H,4H,5H-benzo[d]azaperhidroepinil}acetato de metilo se disolvió en cloruro de metileno (0,1 M) seguido de la adición de trietilamina (1 eq), dimetilsulfóxido (2 eq) y trióxido de azufre-piridina (1 eq) y se agitó durante 5 hrs. La mezcla se filtró a través de celite y se concentró mediante evaporación rotatoria. El producto se purificó mediante cromatografía instantánea (EtOAc 20%/Hexano). EI-MS m/z 323 (M+H)^{+}
Etapa G
2-[3-(3-{N-[2-(2-piridilamino)etil]carbamoil}-fenil)-1H,2H,4H,5H-benzo[d]azaperhidroepinil]acetato de metilo
El 2-[3-(3-formilfenil)-1H,2H,4H,5H-benzo[d]aza-perhidroepinil]acetato de metilo se disolvió en cloruro de metileno (0,4 M) a temperatura ambiente en nitrógeno seguido de la adición de 2-(N-(2-aminoetil)amino)piridina (1,5 eq), triacetoxiborohidruro de sodio (2 eq), y ácido acético (4 eq). Al cabo de 5 hrs., la reacción se sofocó cuidadosamente con carbonato de sodio 2M y se extrajo con cloruro de metileno. La fase orgánica se extrajo con ácido clorhídrico 1N. La fase acuosa se neutralizó con hidróxido de sodio 1N y se extrajo con cloruro de metileno. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío para proporcionar el producto. EI-MS m/z 445 (M+H)^{+}
Etapa H
Ácido 2-[3-(3-{N-[2-(2-piridilamino)etil]-carbamoil}fenil)-1H,2H,4H,5H-benzo[d]azaperhidroepinil]-acético
A una solución agitada de 2-[3-(3-{N-[2-(2-piridilamino)etil]carbamoil}fenil)-1H,2H,4H,5H-benzo[d]azaperhidroepinil]acetato de metilo en metanol (0,1 M) se le añadió NaOH 1 N (3 eq). Al cabo de 18 hrs, la reacción se neutralizó con HCl al 10%, se concentró mediante evaporación rotatoria y se purificó mediante recristalización en MeOH 2%/CH_{2}Cl_{2}. EI-MS m/z 431 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (400 MHz, d6-DMSO): \delta 7,908(d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,33 (m, 2H), 7,21-7,04 (m, 3H), 6,83 (m, 1H), 6,61 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,49 (m, 2H), 3,86 (m, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,35 (t, J = 3,5 Hz), 3,05 (m, 1H), 2,93 (m, 3H), 2,40 (m, 2H), 2,25 (m, 1H), 2,09 (t, J = 3,5 Hz, 1H).
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Ejemplo 61 
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88 
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Preparación de ácido 2-[3-({4-[(amidinoamino)metil]fenil}metil)-1H,2H,4H,5H-benzo[d]azepinil]acético
Etapa A
(2Z)-2-aza-3-[(t-butoxi)carbonilamino]-3-metiltioprop-2-enoato de terc-butilo
A una solución agitada de metiltiocarboxamidina en cloruro de metileno (0,2 M) se le añadió dicarbonato de di-t-butilo (4 eq), seguido de carbonato de sodio saturado. Después de agitar durante 18 hr la reacción se diluyó con cloruro de metileno y se separó, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a vacío. La cromatografía instantánea (sílice; CHCl_{3} 10%) proporcionó un sólido incoloro. EI-MS m/z 291(M+H)^{+}
Etapa B
(2E)-3-amino-2-aza-3-[(t-butoxi)carbonil-amino]prop-2-enoato de terc-butilo
El (2Z)-2-aza-3-[(t-butoxi)carbonilamino)-3-metiltioprop-2-enoato de terc-butilo se disolvió en MeOH (0,1 M) seguido de la adición de NH_{4}OH 1 N (5 eq). Después de agitar durante la noche la solución se concentró a vacío para proporcionar un sólido incoloro. EI-MS m/z 411 (M+H)^{+}.
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Etapa C
(Terc-butoxi)-N-{[(t-butoxi)carbonilamino]-iminometil}-N-{[4-(bromometil)fenil]metil}carboxamida
El (2E)-3-amino-2-aza-3-[(t-butoxi)carbonilamino]-prop-2-enoato de terc-butilo se disolvió en dimetilformamida (0,1 M) seguido de la adición de NaH (1 eq). Después de agitar durante 5 mins se añadió \alpha,\alpha'-dibromo-p-xileno en dimetilformamida. La solución se agitó durante 18 hrs. y después se sofocó con cloruro de amonio saturado. Se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua, salmuera y se secó con sulfato de magnesio. La solución se concentró a vacío para proporcionar una espuma incolora. EI-MS m/z 444 (M+H)^{+}.
Etapa D
2-[3-({4-[((t-butoxi)-N-{[(t-butoxi)carbonil-amino]iminometil}carbonilamino)metil]fenil}metil)-1H,2H,4H,5H-benzo[d]azepinil]acetato de metilo
El 2-(3-(fenilmetil)-2H,4H,5H-benzo[d]azaperhidro-epin-1-ilideno)acetato de metilo y (t-butoxi)-N-{[(t-butoxi)carbonilamino]iminometil}-N-{[4-(bromometil)-fenil]metil}carboxamida se disolvieron en acetonitrilo (0,1 M) seguido de la adición de trietilamina (1 eq). Después de agitar durante 18 hrs. a 60ºC la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo. La solución se extrajo con bicarbonato de sodio al 10%, agua y salmuera. La capa orgánica se secó con sulfato de magnesio y se concentró a vacío para proporcionar una espuma incolora. La cromatografía instantánea (sílice; EtOAc al 100%) proporcionó un sólido incoloro. EI-MS m/z 444 (M+H)^{+}.
Etapa E
Ácido 2-[3-({4-[((t-butoxi)-N-([carbonilamino]iminometil}carbonilamino)metil]fenil}metil)-1H,2H,4H,5H-benzo[d]azepinil]acético
A una solución agitada de 2-[3-({4-[((t-butoxi)-N-{[(t-butoxi)carbonilamino]iminometil}carbonilamino)-metil]fenil}metil)-1H,2H,4H,5H-benzo[d]azepinil]acetato de metilo en metanol (0,1 M) se le añadió NaOH 1 N (3 eq). Al cabo de 18 hrs, la reacción se neutralizó con HCl al 10%, se concentró mediante evaporación rotatoria y se purificó mediante recristalización en MeOH 2%/CH_{2}Cl_{2}. EI-MS m/z 466.
Etapa F
Ácido 2-[3-({4-[(amidinoamino)metil]-fenil}metil)-1H,2H,4H,5H-benzo[d]azepinil]acético
El ácido 2-[3-({4-[((t-butoxi)-N-{[carbonilamino]iminometil}carbonilamino)metil]fenil)metil)-1H,2H,4H,5H-benzo[d]azepinil]acético se disolvió en HCl 4M/dioxano y se agitó durante 3 hrs. a temperatura ambiente. La reacción se concentró mediante evaporación rotatoria y el producto se purificó mediante trituración con éter dietílico. EI-MS m/z 366 (M+H)^{+}; (M+H)^{+}; RMN H^{1} (400 MHz, d2-D_{2}O): \delta 7,40 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,3 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,24-7,09 (m, 4H), 4,39(s, 2H), 4,22 (c, J = 6,5 Hz, 2H), 3,70-3,60 (m, 2H), 3,48 (m, 1H), 3,24 (m, 2H), 3,01-2,78 (m, 2H), 2,71 (m, 1H).
Ejemplo 62
(Referencia)
89
Preparación de ácido 2-(3-{N-[4-(amidinoamino)butil]carbamoil}-1H,2H,4H,5H-benzo[d]azepinil)acético
Etapa A
(2E)-3-[(4-aminobutil)amino]-2-aza-3-[(t-butoxi)carbonilamino]prop-2-enoato de t-butilo
El (2Z)-2-aza-3-[(t-butoxi)carbonilamino)-3-metiltioprop-2-enoato de terc-butilo se disolvió en MeOH (0,1 M) seguido de la adición de 1,4-diaminobutano (5 eq). Después de agitar durante 18 hrs., la solución se concentró a vacío. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó y se extrajo con HCl al 10%. La capa acuosa se neutralizó con bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío. La cromatografía instantánea (MeOH 10%/CH_{2}Cl_{2}) proporcionó el producto. EI-MS 331(M+H).
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Etapa B
(2E)-2-aza-3-[(t-butoxi)carbonilamino]-3-{[4-({1-[(metoxicarbonil)metil](1H,2H,4H,5H-benzo[d]azepin-3-il)}carbonilamino)butil]amino}prop-2-enoato de t-butilo
El hidrocloruro de 2-(1H,2H,3H,4H,5H-benzo[d]aza-perhidroepinil)acetato de metilo se disolvió en cloruro de metileno y se lavó con NaOH 1 N. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró mediante evaporación rotatoria. Se añadió fosgeno en exceso (20% en tolueno) y se agitó durante 5 min. El fosgeno en exceso se evaporó y el residuo se diluyó con DMF (2,5 mL) en nitrógeno. Se añadieron a la mezcla (2E)-3-[(4-aminobutil)amino]-2-aza-3-[(t-butoxi)carbonilamino]prop-2-enoato de terc-butilo y trietilamina, previamente disueltos en DMF (2 mL). La mezcla resultante se agitó durante 18 hrs. a temperatura ambiente, se concentró a alto vacío y se cromatografió sobre gel de sílice utilizando MeOH 10%/CH_{2}Cl_{2} como eluyente. EI-MS m/z 576 (M+H)^{+}.
Etapa C
Ácido 2-(3-{N-[4-(amidinoamino)butil]carbamoil}-1H,2H,4H,5H-benzo[d]azepinil)acético
El (2E)-2-aza-3-[(t-butoxi)carbonilamino]-3-{[4-({1-[(metoxicarbonil)metil](1H,2H,4H,5H-benzo[d]azepin-3-il)}carbonilamino)butil]amino}prop-2-enoato de terc-butilo se disolvió en etanol (40 mL) seguido de la adición de NaOH 1 N (7 mL). La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente, se aciduló con HCl 1 N y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio, se concentró a alto vacío y se cromatografió sobre gel de sílice utilizando MeOH 5%/CH_{2}Cl_{2} como eluyente. El producto resultante se disolvió en HCl 4,0 M/dioxano, se agitó durante 18 hrs., se concentró mediante evaporación rotatoria y el residuo obtenido se volvió a disolver en acetonitrilo para eliminar el exceso de HCl y proporcionó el producto deseado. EI-MS m/z 396 (M-H)^{-}. RMN H^{1} (400 MHz, MeOH-d_{4}): \delta 7,80 (s, 1H), 7,00 (m, 4H), 3,82-3,6 (m, 2H), 3,5 (s, 1H), 3,45-3,31 (m, 2H), 3,10 (m, 5H), 2,80-2,5 (m, 3H), 1,5-1,35 (m, 5H).
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Ejemplo 63 
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90 
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Preparación ácido 2-{2-[N-(2-(1,2,3,4-tetrahidro-piridino[2,3-b]piridin-7-il)etil)carbamoil]-4H,5H,10H-benzo[d]imidazolo[1,2-a]azepin-5-il}acético
Etapa A
2-(4-bromofenil)etanonitrilo
A una solución agitada de bromuro de 2-bromobencilo en dimetilsulfóxido (1,0 M) se le añadió cianuro de sodio (2 eq), y la solución se agitó durante 18 hrs. La reacción se diluyó después con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con HCl al 10%, salmuera y se secó con sulfato de magnesio. La solución se concentró a vacío para proporcionar el producto. EI-MS m/z 196, 198 (M+H)^{+}
Etapa B
2-(4-bromofenil)-1-(hidroxiimino)etilamina
A una solución agitada de 2-(4-bromofenil)etanonitrilo en metanol/agua (1 eq/1 eq, 0,1 M) se le añadió hidrocloruro hidroxilamina (2,1 eq) y carbonato de sodio (2,0 eq). La reacción se agitó a 60ºC durante 5 hrs. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se separó. La capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico al 10% y se separó. La capa acuosa se neutralizó con carbonato de sodio al 10% y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a vacío para proporcionar el producto. EI-MS m/z 229, 231(M+H)^{+}
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Etapa C
(3E)-4-[(1Z)-2-amino-1-aza-3-(4-bromofenil)prop-1-eniloxi]but-3-enoato de fenilmetilo
A una solución agitada de 2-(4-bromofenil)-1-(hidroxiimino)etilamina (1,0 eq) en etanol (0,1 M) se le añadió prop-2-inoato de fenilmetilo (2,0 eq) a 25ºC y se agitó durante 36 hrs. La reacción se concentró a vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (EtOAc 40%/Hexano). EI-MS m/z 389, 391(M+H)^{+}
Etapa D
2-[(2-bromofenil)metil]imidazolo-4-carboxilato de fenilmetilo
El (3E)-4-[(1Z)-2-amino-1-aza-3-(4-bromofenil)prop-1-eniloxi]but-3-enoato de fenilmetilo en éter difenílico a 200ºC durante 2 hrs. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo. La reacción se extrajo con ácido clorhídrico al 10%. La capa acuosa se neutralizó con bicarbonato de sodio saturado y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se extrajo con salmuera, y la capa orgánica se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (EtOAc 20%/Hexano). EI-MS m/z 369/371(M+H)^{+}
Etapa E
(2E)-4-{2-[(2-bromofenil)metil]-4-[benciloxicarbonil]imidazolil}but-2-enoato de metilo
A una solución agitada de 2-[(2-bromofenil)metil]imidazolo-4-carboxilato de fenilmetilo en dimetilformamida (0,1 M) se le añadió hidruro de sodio (1,2 eq). La reacción se dejó agitando durante 10 mins. seguido de la adición de 4-bromocrotonato de metilo, se continuó agitando durante 18 hr. La reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se extrajo con ácido clorhídrico al 10% y la capa acuosa se neutralizó con carbonato de sodio saturado. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (EtOAc 50%/Hexano). EI-MS m/z 406/408(M+H)^{+}
Etapa F
2-{2-[benciloxicarbonil]-4H,5H,10H-benzo[d]imidazolo[1,2-a]azepin-5-il}acetato de metilo
A una solución de (2E)-4-{2-[(2-bromofenil)metil]-4-[benciloxicarbonil]imidazolil}but-2-enoato de metilo en benceno se le añadió hidruro de tributilestaño (2 eq) y 2,2''-azobisisobutironitrilo (20%/peso) en nitrógeno. La reacción se agitó en nitrógeno a reflujo durante 2 hrs. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (EtOAc 50%/Hexano). EI-MS m/z 391(M+H)^{+}
Etapa G
Ácido 5-[(metoxicarbonil)metil]-4H,5H,10H-benzo[d]imidazolo[1,2-a]azepin-2-carboxílico
El 2-{2-[benciloxicarbonil]-4H,5H,10H-benzo[d]imidazolo[1,2-a]azepin-5-il}acetato de metilo se disolvió en etanol seguido de la adición de paladio sobre carbono al 10% (10%/peso), y se sometió a hidrogenación a presión de balón. Al cabo de 3 hrs, la mezcla se filtró a través de celite y se concentró a vacío para proporcionar un aceite viscoso.
Etapa H
2-{2-[N-(2-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)etil)carbamoil]-4H,5H,10H-benzo[d]imidazolo[1,2-a]azepin-5-il}acetato de metilo
El ácido 5-[(metoxicarbonil)metil]-4H,5H,10H-benzo[d]imidazolo[1,2-a]azepin-2-carboxílico y 2-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)etilamina se disolvieron en cloruro de metileno (0,1 M) con trietilamina (1,1 eq) y hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (1,1 eq) y se agitó durante 18 hrs a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con cloruro de metileno y se lavó con agua, se secó con sulfato de magnesio y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (MeOH 10%/CH_{2}Cl_{2}). EI-MS m/z 459(M+H)^{+}
Etapa I
Ácido 2-(2-[N-(2-(1,2,3,4-tetrahidro-piridino[2,3-b]piridin-7-il)etil)carbamoil]-4H,5H,10H-benzo[d]imidazolo[1,2-a]azepin-5-il}acético
A una solución agitada de 2-{2-[N-(2-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)etil)carbamoil]-4H,5H,10H-benzo[d]imidazolo[1,2-a]azepin-5-il}acetato de metilo en metanol (0,1 M) se le añadió NaOH 1 N (3 eq). Al cabo de 18 hrs, la reacción se neutralizó con HCl al 10%, se concentró mediante evaporación rotatoria y se purificó mediante recristalización en MeOH 2%/CH_{2}Cl_{2}. EI-MS m/z 431 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 64
91
Preparación de ácido 2-{2-[N-(metiletil)-N-(2-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)etil)carbamoil]-4H,5H, 10H-benzo[d]imidazolo[1,2-a]azepin-5-il}acético
Etapa A
2-{2-[N-(metiletil)-N-(2-(1,2,3,4-tetrahidro-piridino[2,3-b]piridin-7-il)etil)carbamoil]-4H,5H,10H-benzo[d]imidazolo[1,2-a]azepin-5-il}acetato de metilo
El ácido 5-[(metoxicarbonil)metil]-4H,5H,10H-benzo[d]imidazolo[1,2-a]azepin-2-carboxílico y 2-N-metiletil-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)etilamina se disolvieron en cloruro de metileno (0,1M) con trietilamina (1,1 eq) e hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (1,1 eq) y se agitó durante 18 hrs a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con cloruro de metileno y se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (MeOH 10%/CH_{2}Cl_{2}). EI-MS m/z 501(M+H)^{+}
Etapa B
Ácido 2-{2-[N-(metiletil)-N-(2-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)etil)carbamoil]-4H,5H,10H-benzo[d]imidazolo[1,2-a]azepin-5-il}acético
A una solución agitada de 2-{2-[N-(metiletil)-N-(2-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)etil)carbamoil]-4H,5H,10H-benzo[d]imidazolo[1,2-a]azepin-5-il}acetato de metilo en metanol (0,1 M) se le añadió NaOH 1 N (3 eq). Al cabo de 18 hrs, la reacción se neutralizó con HCl al 10%, se concentró mediante evaporación rotatoria y se purificó mediante recristalización en MeOH 2%/CH_{2}Cl_{2}. EI-MS m/z 487 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (400 MHz, d-CDCl_{3}): \delta 7,50 (s, 1H), 7,34-7,09 (m, 4H), 6,20 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 5,50 (m, 1H), 4,37-4,00 (m, 2H), 3,46-3,17 (m, 3H), 2,88 (m, 1H), 2,69 (m, 4H), 2,25 (d, J = 13,0 Hz, 2H), 1,86 (m, 3H), 1,60 (m, 7H).
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Ejemplo 65
92
Preparación de ácido 2-{2-[N-(metiletil)-N-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridino-6-ilmetil)carbamoil]-4H,5H, 10H-benzo[d]imidazolo[1,2-a]azepin-5-il}acético
Etapa A
(Metiletil)(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-ilmetil)amina
A una solución de 1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridino-7-carbaldehído en diclorometano seco (32 mL) se le añadieron tamices moleculares 4\ring{A}, sulfato de sodio e isopropilamina. La mezcla se enfrió a 0ºC seguido de la adición de ácido acético (300 \muL). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente en nitrógeno durante 18 hrs. La mezcla se filtró a través de celite, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con bicarbonato de sodio saturado y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se evaporó, se concentró a vacío y se purificó mediante cromatografía instantánea (MeOH 10%/CH_{2}Cl_{2}). EI-MS m/z 206 (M+H)^{+}.
\newpage
Etapa B
2-{2-[N-(metiletil)-N-(1,2,3,4-tetrahidro-piridino[2,3-b]piridino-6-ilmetil)carbamoil]-4H,5H,10H-benzo[d]imidazolo[1,2-a]azepin-5-il}acetato de Metilo
El ácido [(metoxicarbonil)metil]-4H,5H,10H-benzo[d]imidazolo[3,2-f]azepin-2-carboxílico se disolvió en cloruro de metileno (1 mL) seguido de la adición de diisopropiletilamina (1,2 eq) y EDC (1,2 eq). La metiletil(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-ilmetil)amina se disolvió en cloruro de metileno (1 mL), y se añadió a la mezcla resultante. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 hrs., se concentró mediante evaporación rotatoria y se purificó mediante cromatografía instantánea (MeOH 5%/CH_{2}Cl_{2}). EI-MS m/z 488 (M+H)^{+}.
Etapa C
Ácido 2-{2-[N-(metiletil)-N-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridino-6-ilmetil)carbamoil]-4H,5H,10H-benzo[d]imidazolo[1,2-a]azepin-5-il}acético
El 2-{2-[N-(metiletil)-N-(1,2,3,4-tetrahidro-piridino[2,3-b]piridino-6-ilmetil)carbamoil]-4H,5H,10H-benzo[d]imidazolo[1,2-a]azepin-5-il}acetato de metilo se disolvió en metanol (0,2 M) seguido de la adición de NaOH 1 N (5 eq). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 hrs., se aciduló con NaOH 1 N, se concentró mediante evaporación rotatoria y el producto se purificó mediante cromatografía instantánea (MeOH 5%/CH_{2}Cl_{2}). EI-MS m/z 474 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (400 MHz, MeOH-d_{4}): \delta 7,43-7,10 (m, 6H), 6,5 (s, 1H), 5,45 (s, 2H), 4,53-4,40 (m.3H), 4,12-3,83 (m,3H), 3,40 (m,2H), 2,70 (m,3H), 2,55 (m,1H), 1,85(m, 2H), 1,15(d, J = 6,33 Hz, 6H).
Ejemplo 66
93
Preparación de ácido 2-{2-[N-(1,2,3,4-tetrahidropiridino [2,3-b]piridin-6-ilmetil)carbamoil]-4H,5H,10H-benzo[d]imidazolo[1,2-a]azepin-5-il}acético
Etapa A
Dimetoxipiridino[3,2-e]piridin-2-ilmetano
Una mezcla de 2-aminopiridino-3-carbaldehído, preparada de acuerdo con la publicación WO 98/18460 de Duggan M.E., dimetilacetal de aldehído pirúvico (4 eq) y L-prolina (0,3 eq) en MeOH (0,2M) se sometieron a reflujo en nitrógeno durante 20 hr. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se concentró mediante evaporación rotatoria y el residuo se diluyó con cloruro de metileno (32 mL) y se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (MeOH 10%/CH_{2}Cl_{2}). RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 9,15 (dd, J = 1,95, J = 4,20, 1H), 8,25 (d, J = 8,42, 1H), 8,20 (dd, J = 1,95, 8,14, 1H), 7,8 (d, J = 8,36, 1H), 7,52 (c, J = 4,24, 1H), 5,5 (s, 1H), 3,5 (s, 6H).
Etapa B
Dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-ilmetano
El dimetoxipiridino[3,2-e]piridin-2-ilmetano se disolvió en metanol (0,5 M) seguido de la adición de Pd/C al 10%), y se sometió a hidrogenación a presión de balón. La mezcla se filtró a través de celite y se concentró mediante evaporación rotatoria. EI-MS m/z 209 (M+H)^{+}.
Etapa C
1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridino-7-carbaldehído
El dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-ilmetano se disolvió en ácido trifluoroacético (14 mL) y se agitó en nitrógeno durante 16 hrs. La mezcla se sofocó con bicarbonato de sodio saturado, se extrajo con cloruro de metileno, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, a vacío y se purificó mediante cromatografía instantánea (MeOH 5%/CH_{2}Cl_{2}). EI-MS m/z 163 (M+H)^{+}.
Etapa D
1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-ilmetilamina
Se calentaron a 60ºC hidrocloruro de hidroxilamina (2 eq), acetatotrihidrato de sodio (2 eq) y agua (0,4 M). El 1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridino-7-carbaldehído se disolvió en metanol (2,5 mL) y se añadió a la solución resultante. Se añadió metanol adicional hasta que la solución se volvió clara, la reacción se agitó a 60ºC durante 18 hrs. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (25 mL) y se extrajo con éter. La capa orgánica se extrajo con bicarbonato de sodio saturado y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío. A una solución de la oxima en ácido trifluoroacético (5 mL) se le añadió polvo de cinc (5,6 eq) en varias porciones, mientras se mantenía la temperatura entre 15-25ºC. Después de agitar durante 15 mins., la mezcla se añadió a una solución de NaOH acuoso 2 N (39 mL) y cloruro de metileno (21 mL) a 0ºC y se agitó durante 15 minutos adicionales. La reacción se filtró y la capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío para producir el producto. EI-MS m/z 163(M+H)^{+}.
Etapa E
2-{2-[N-(1,2,3,4-Tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-6-ilmetil)carbamoil]-4H,5H,10H-benzo[d]imidazolo[1,2-a]azepin-5-il}acetato de metilo
El ácido 5-[(metoxicarbonil)metil]-4H,5H,10H-benzo[d]imidazolo[3,2-f]azepin-2-carboxílico se disolvió en cloruro de metileno (0,5 mL), seguido de la adición de diisopropiletilamina (1,2 eq) y EDC (1,2 eq). La 1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-ilmetilamina se disolvió en cloruro de metileno (0,5 mL) y se añadió a la solución resultante. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 hrs., se concentró a vacío y se purificó mediante cromatografía instantánea (MeOH 5%/CH_{2}Cl_{2}). EI-MS m/z 446 (M+H)^{+}.
Etapa F
Ácido 2-{2-[N-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-6-ilmetil)carbamoil]-4H,5H,10H-benzo[d]imidazolo[1, 2-a]azepin-5-il}acético
El 2-2-[N-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-6-ilmetil)carbamoil]-4H,5H,10H-benzo[d]imidazolo[1,2-a]azepin-5-il}acetato de metilo se disolvió en MeOH (6 mL) y se añadió NaOH 1 N (5 eq). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 hrs., se aciduló con HCl 1 N, se concentró a vacío y el producto se purificó mediante cromatografía instantánea (MeOH 5%/CH_{2}Cl_{2}). EI-MS m/z 432 (M+H)^{+}. RMN H^{1} (400 MHz, MeOH-d_{4}): \delta 7,55 (s, 1H), 7,38-7,10 (m, 6H), 6,5 (d, J = 5,77, 1H), 4,54-4,46 (m, 2H), 4,37 (s, 2H), 4,10 (d, J = 15,6, 2H), 3,95 (t, J = 11,79, 2H), 3,30 (m, 2H), 2,7 (m, 2H), 2,5 (m, 1H), 1,85 (m, 2H).
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Ejemplo 67
94
Preparación de ácido 2-(2-{N-metil-N-[3-(2-piridilamino)propil]carbamoil}-4H,5H,10H-benzo[d]imidazolo[1,2-a]azepin-5-il)acético
Etapa A
2-(2-{N-metil-N-[3-(2-piridilamino)propil]-carbamoil}-4H,5H,10H-benzo[d]imidazolo[1,2-a]azepin-5-il)acetato de metilo
El ácido [(metoxicarbonil)metil]-4H,5H,10H-benzo[d]imidazolo[3,2-f]azepin-2-carboxílico se disolvió en cloruro de metileno (0,5 mL), seguido de la adición de diisopropiletilamina (1,2 eq) y EDC (1,2 eq). La 1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-ilmetilamina se disolvió en cloruro de metileno (0,5 mL) y se añadió a la solución resultante. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 hrs., se concentró a vacío y se purificó mediante cromatografía instantánea (MeOH 5%/CH_{2}Cl_{2}). EI-MS m/z 448 (M+H)^{+}.
\newpage
Etapa B
Ácido 2-(2-{N-metil-N-[3-(2-piridilamino)-propil]carbamoil}-4H,5H,10H-benzo[d]imidazolo[1,2-a]azepin-5-il)acético
El 2-(2-{N-metil-N-[3-(2-piridilamino)propil]-carbamoil}-4H,5H,10H-benzo[d]imidazolo[1,2-a]azepin-5-il)acetato de metilo se disolvió en MeOH (6 mL) y se añadió NaOH 1 N (5 eq). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 hrs., se aciduló con HCl 1 N, se concentró a vacío y el producto se purificó mediante cromatografía instantánea (MeOH 5%/CH_{2}Cl_{2}). EI-MS m/z 434 (M+H)^{+}. RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,0 (d, J = 5,4, 1H), 7,4 (m, 2H), 7,3 (m, 4H), 6,55 (m, 3H), 4,20-4,05 (m, 4H), 3,9 (m, 1H), 3,3 (t, J = 6,8, 2H), 3,15 (s, 3H), 2,7 (dd, J = 16,5, J = 6,3, 2H), 1,9 (m, 2H).
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Ejemplo 68
95
Preparación de ácido 2-(2-{N-metil-N-[2-(2-piridilamino)-etil]carbamoil}-4H,5H,10H-benzo[d]imidazolo[1,2-a]azepin-5-il)acético
Etapa A
2-(2-{N-Metil-N-[2-(2-piridilamino)etil]-carbamoil}-4H,5H,10H-benzo[d]imidazolo[1,2-a]azepin-5-il)acetato de metilo
El ácido [(metoxicarbonil)metil]-4H,5H,10H-benzo[d]imidazolo[3,2-f]azepin-2-carboxílico se disolvió en cloruro de metileno (0,5 mL), seguido de la adición de diisopropiletilamina (1,2 eq) y EDC (1,2 eq). La 1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-ilmetilamina se disolvió en cloruro de metileno (0,5 mL) y se añadió a la solución resultante. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 hrs., se concentró a vacío y se purificó mediante cromatografía instantánea (MeOH 5%/CH_{2}Cl_{2}). EI-MS m/z 434 (M+H)^{+}.
Etapa B
Ácido 2-(2-{N-metil-N-[2-(2-piridilamino)-etil]carbamoil}-4H,5H,10H-benzo[d]imidazolo[1,2-a]azepin-5-il)acético
El 2-(2-{N-metil-N-[2-(2-piridilamino)etil]-carbamoil}-4H,5H,10H-benzo[d]imidazolo[1,2-a]azepin-5-il)acetato de metilo se disolvió en MeOH (6 mL) y se añadió NaOH 1 N (5 eq). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 hrs., se aciduló con HCl 1 N, se concentró a vacío y el producto se purificó mediante cromatografía instantánea (MeOH 5%/CH_{2}Cl_{2}). EI-MS m/z 420 (M+H)^{+}. RMN H^{1} (400 MHz, d_{6}-DMSO): \delta 12,35 (s, 1H), 7,5 (s, 1H), 7,33-7,16 (m, 8H), 6,5 (s ancho, 1H), 4,4 (m, 1H), 4,10-3,8 (m, 4H), 3,15 (s, 3H), 2,9 (m, 2H), 2,8-2,6 (m, 2H), 1,75 (s, 2H).
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Ejemplo 69
96
Preparación de ácido 2-{2-[N-(benzimidazol-2-ilmetil)-N-metilcarbamoil]-4H,5H,10H-benzo[d]imidazolo[1,2-a]azepin-5-il}acético
Etapa A
2-{2-[N-(Benzimidazol-2-ilmetil)-N-metilcarbamoil]-4H,5H,10H-benzo[d]imidazolo[1,2-a]azepin-5-il}acetato de metilo
El ácido [(metoxicarbonil)metil]-4H,5H,10H-benzo[d]imidazolo[3,2-f]azepin-2-carboxílico se disolvió en cloruro de metileno (0,5 mL), seguido de la adición de diisopropilo etilamina (1,2 eq) y EDC (1,2 eq). La 1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-ilmetilamina se disolvió en cloruro de metileno (0,5 mL) y se añadió a la solución resultante. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 hrs., se concentró a vacío y se purificó mediante cromatografía instantánea (MeOH 5%/CH_{2}Cl_{2}). EI-MS m/z 444 (M+H)^{+}.
Etapa B
Ácido 2-{2-[N-(benzimidazol-2-ilmetil)-N-metilcarbamoil]-4H,5H,10H-benzo[d]imidazolo[1,2-a]azepin-5-il} acético
El 2-{2-[N-(benzimidazol-2-ilmetil)-N-metil-carbamoil]-4H,5H,10H-benzo[d]imidazolo[1,2-a]azepin-5-il}acetato de metilo se disolvió en MeOH (6 mL) y se añadió NaOH 1 N (5 eq). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 hrs., se aciduló con HCl 1 N, se concentró a vacío y el producto se purificó mediante cromatografía instantánea (MeOH 5%/CH_{2}Cl_{2}). EI-MS m/z 430 (M+H)^{+}. RMN H^{1} (400 MHz, MeOH-d_{4}): \delta 7,42 (s, 1H), 7,17 (m, 8H), 4,4 (m, 2H), 4,10-3,90 (m, 4H), 3,3 (m, 2H), 3,0 (m, 2H), 2,10 (m, 2H).
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Ejemplo 70
97
Preparación de 2-(8-Metoxi-2-(N-(3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3,b]piridin-7-il)propil)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acetato de metilo
El 2-(8-metoxi-1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidro-epin-5-il)acetato de metilo (1 eq, preparado de acuerdo con el Ejemplo 56) se agitó en nitrógeno con fosgeno al 20% (1,1 eq) en tolueno durante 10 min. El fosgeno en exceso se eliminó mediante evaporación rotatoria y el producto bruto se disolvió en THF/DMF 1:1 (0,25 M), seguido de la adición de diisopropiletilamina (1,1 eq) y 3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3,b]piridin-7-il)propilamina (1,1 eq, preparado de acuerdo con la publicación WO 98/18460 de Duggan M.E.). La reacción se agitó durante 12 h a temperatura ambiente en nitrógeno, se concentró a vacío y el producto se purificó mediante cromatografía instantánea (MeOH 2-5%/CH_{3}Cl) para dar 2-(8-metoxi-2-(N-(3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3,b]-piridin-7-il)propil)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acetato de metilo en forma de un aceite claro. EI-MS m/z 467 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 71 Preparación de ácido 2-(8-metoxi-2-(N-(3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3,b]piridin-7-il)propil)carbamoil)-1H,3H, 4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acético
98 
\newpage
Una solución de NaOH 1 N (3 eq) se añadió a una solución de 2-(8-metoxi-2-(N-(3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3,b]piridin-7-il)propil)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acetato de metilo (1 eq) en metanol (0,10 M) y la mezcla resultante se agitó en nitrógeno durante 12 h. La mezcla se neutralizó a pH=7 con una solución de HCl 1 N y se concentró a vacío. La purificación mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (MeOH 4-6%/CH_{2}Cl_{2}) produjo ácido 2-(8-metoxi-2-(N-(3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3,b]piridin-7-il)propil)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acético en forma de un sólido de color blanco. EI-MS m/z 453 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 11,0 (s ancho, 1H), 7,22 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,70 (dd, J = 8,4, 2,5 Hz, 1H), 6,27 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,74 (m, 1H), 4,65 (d, J = 15,1 Hz, 1H), 4,41 (d, J = 15,1 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,66 (m, 1H), 3,45 (m, 4H), 3,30 (m, 1H), 3,16 (m, 1H), 2,69 (m, 6H), 2,12 (m, 1H), 1,87 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,52 (m, 1H).
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Ejemplo 72
(Referencia)
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99 
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Preparación de ácido 2-(8-benciloxi-2-(N-(3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3,b]piridin-7-il)propil)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acético
Etapa A
Ácido 2-(8-hidroxi-1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acético
Se añadió tribromuro de boro (2 eq) a una solución de 2-(8-metoxi-1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acetato de metilo (1 eq, preparado de acuerdo con el Ejemplo 56) en cloruro de metileno (0,1 M) a -78ºC y la mezcla resultante se dejó templando a temperatura ambiente agitando en nitrógeno. Se sofocó con una solución de HCl al 10% y se lavó con una solución de HCl 1 N seguido de salmuera. Se recogió la capa acuosa y se concentró a vacío para dar ácido 2-(8-hidroxi-1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acético en forma de un sólido de color blanco. EI-MS m/z 222 (M+H)^{+}.
Etapa B
2-(8-Hidroxi-1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidro-epin-5-il)acetato de metilo
Se añadió cloruro de tionilo (1,2 eq) a una solución de ácido 2-(8-hidroxi-1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidro-epin-5-il)acético (1 eq) en metanol (0,1 M) a 0ºC y la mezcla resultante se dejó templando a temperatura ambiente agitando en nitrógeno. Se concentró a vacío, el residuo se disolvió en cloruro de metileno, y se lavó con una solución saturada de NaHCO_{3}. Las sustancias orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a vacío para dar 2-(8-hidroxi-1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acetato de metilo en forma de un sólido de color blanco. EI-MS m/z 236 (M+H)^{+}.
Etapa C
2-(2-(t-Butoxicarbonil)-8-hidroxi-1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acetato de metilo
Se añadió dicarbonato de di-t-butilo (1,1 eq) a una solución de 2-(8-hidroxi-1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]aza-perhidroepin-5-il)acetato de metilo en cloruro de metileno (0,50 M) a temperatura ambiente y la mezcla resultante se agitó en nitrógeno 5 hrs. Se concentró a vacío y se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (EtOAc 10-20%/Hexano) para dar 2-(2-(t-butoxicarbonil)-8-hidroxi-1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acetato de metilo en forma de un aceite claro. EI-MS m/z 336 (M+H)^{+}.
\newpage
Etapa D
2-(2-(t-Butoxicarbonil)-8-benciloxi-1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acetato de metilo
Se añadió NaH (1,2 eq) a una solución de 2-(2-(t-butoxicarbonil)-8-hidroxi-1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acetato de metilo (1 eq) en THF (0,10 M) a 0ºC en nitrógeno. Al cabo de 10 min, se añadió bromuro de bencilo (1,2 eq) y la mezcla resultante se dejó templando a temperatura ambiente agitando. La reacción se sofocó con una solución saturada de NaHCO_{3} y se concentró a vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua. Las sustancias orgánicas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se concentraron a vacío, y se purificaron mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (EtOAc 10-20%/Hexano) para dar o 2-(2-(t-butoxicarbonil)-8-benciloxi-1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acetato de metilo en forma de un aceite claro. EI-MS m/z 426
(M+H)^{+}.
Etapa E
2-(8-benciloxi-1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]aza-perhidroepin-5-il)acetato de metilo
El 2-(2-(t-butoxicarbonil)-8-benciloxi-1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acetato de metilo (1 eq) y HCl 4,0 M/dioxano (5 eq) se agitaron a temperatura ambiente en nitrógeno durante 3 h. Los disolventes se eliminaron mediante evaporación rotatoria y el residuo se disolvió en cloruro de metileno y se lavó con NaOH 1 N. Las sustancias orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a vacío para dar 2-(8-benciloxi-1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acetato de metilo en forma de un sólido de color blanco. EI-MS m/z 326 (M+H)^{+}.
Etapa F
2-(8-benciloxi-2-(N-(3-(1,2,3,4-tetrahidro-piridino[2,3,b]piridin-7-il)propil)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acetato
El 2-(8-benciloxi-1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]aza-perhidroepin-5-il)acetato de metilo (1 eq) se agitó en nitrógeno con fosgeno al 20% (1,1 eq) en tolueno durante 10 min. El fosgeno en exceso se eliminó mediante evaporación rotatoria y el producto bruto se disolvió en THF/DMF 1:1 (0,25 M), seguido de la adición de diisopropiletilamina (1,1 eq) y 3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3,b]piridin-7-il)propilamina (1,1 eq, preparada de acuerdo con la publicación WO 98/18460 de Duggan M.E.). La reacción se agitó durante 12 h a temperatura ambiente en nitrógeno, se concentró a vacío y el producto se purificó mediante cromatografía instantánea (MeOH 2-5%/CH_{3}Cl) para dar 2-(8-benciloxi-2-(N-(3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3,b]piridin-7-il)propil)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il) acetato de metilo en forma de un aceite claro. EI-MS m/z 543 (M+H)^{+}.
Etapa G
Preparación de ácido 2-(8-benciloxi-2-(N-(3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3,b]piridin-7-il)propil)carbamoil)-1H, 3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acético
Una solución de NaOH 1 N (3 eq) se añadió a una solución de 2-(8-benciloxi-2-(N-(3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3,b]piridin-7-il)propil)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acetato de metilo (1 eq) en metanol (0,10 M) y la mezcla resultante se agitó en nitrógeno durante 12 h. La mezcla se neutralizó a pH=7 con una solución de HCl 1 N y se concentró a vacío. La purificación mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (MeOH 4-6%/CH_{2}Cl_{2}) produjo ácido 2-(8-benciloxi-2-(N-(3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino [2,3,b]piridin-7-il)propil)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acético en forma de un sólido de color blanco. EI-MS m/z 529 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 10,7 (s ancho, 1H), 7,39 (m, 6H), 7,04 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,91 (m, 1H), 6,83 (m, 1H), 6,31 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,30 (s, 2H), 5,03 (s ancho, 2H), 4,32 (m, 1H), 4,21 (m, 1H), 3,67 (m, 1H), 3,47 (m, 4H), 3,22 (m, 1H), 3,11 (m, 1H), 2,70 (m, 6H), 1,90 (m, 3H), 1,74 (m, 2H), 1,63 (m, 1H).
Ejemplo 73
(Referencia)
100
Preparación de ácido 2-(8-fenil-2-(N-(3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3,b]piridin-7-il)propil)carbamoil)-1H,3H, 4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acético
Etapa A
2-(2-(t-Butoxicarbonil)-8-trifluorometano-sulfonil-1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acetato de metilo
Se añadió anhídrido tríflico (1,1 eq) a una solución de 2-(2-(t-butoxicarbonil)-8-hidroxi-1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acetato de metilo (1 eq, preparado de acuerdo con el Ejemplo 72, Etapa C) y 2,6-lutidina (1,3. eq) en cloruro de metileno (0,1 M) a 0ºC y la mezcla resultante se agitó en nitrógeno durante 1 h. Se añadió agua, la capa orgánica se recogió, se lavó con una solución de HCl 1 N, y se secó sobre sulfato de magnesio. La concentración a vacío produjo 2-(2-(t-butoxicarbonil)-8-trifluorometanosulfonil-1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acetato de metilo en forma de un aceite claro. EI-MS m/z 468 (M+H)^{+}.
Etapa B
2-(2-((t-Butil)oxicarbonil)-8-fenil-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acetato de metilo
Se añadió tolueno (0,1 M) a una mezcla desgasificada de 2-(2-((t-butil)oxicarbonil)-8-trifluorometanosulfonil-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acetato de metilo (1 eq) ácido fenilborónico (2 eq), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,1 eq), y carbonato de potasio (2 eq) y la mezcla resultante se calentó a 90ºC durante 12 h. Se concentró a vacío y se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (EtOAc 20%/Hexano) para dar 2-(2-((t-butil)oxicarbonil)-8-fenil-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acetato de metilo en forma de un aceite claro. EI-MS m/z 396 (M+H)^{+}.
Etapa C
2-(8-Fenil-1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acetato de metilo
El 2-(2-(t-butoxicarbonil)-8-fenil-1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acetato de metilo (1 eq) y HCl 4,0 M/dioxano (5 eq) se agitaron a temperatura ambiente en nitrógeno durante 3 h. Los disolventes se eliminaron mediante evaporación rotatoria y el residuo se disolvió en cloruro de metileno y se lavó con NaOH 1 N. Las sustancias orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a vacío para dar 2-(8-fenil-1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acetato de metilo en forma de un aceite claro. EI-MS m/z 296 (M+H)^{+}.
Etapa D
2-(8-fenil-2-(N-(3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3,b]piridin-7-il)propil)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acetato
El 2-(8-fenil-1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidro-epin-5-il)acetato de metilo (1 eq) se agitó en nitrógeno con fosgeno al 20% (1,1 eq) en tolueno durante 10 min. El fosgeno en exceso se eliminó mediante evaporación rotatoria y el producto bruto se disolvió en THF/DMF 1:1 (0,25 M), seguido de la adición de diisopropiletilamina (1,1 eq) y 3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3,b]piridin-7-il)propilamina (1,1 eq, preparada de acuerdo con la publicación WO 98/18460 de Duggan M.E.). La reacción se agitó durante 12 h a temperatura ambiente en nitrógeno, se concentró a vacío y el producto se purificó mediante cromatografía instantánea (MeOH 2-5%/CH_{3}Cl) para dar 2-(8-fenil-2-(N-(3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino-[2,3,b]piridin-7-il)propil)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acetato de metilo en forma de un aceite claro. EI-MS m/z 513 (M+H)^{+}.
Etapa E
Preparación de ácido 2-(8-fenil-2-(N-(3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3,b]piridin-7-il)propil) carbamoil)-1H,3H, 4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acético
Se añadió una solución de NaOH 1 N (3 eq) a una solución de 2-(8-fenil-2-(N-(3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3,b]piridin-7-il)propil)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acetato de metilo (1 eq) en metanol (0,10 M) y la mezcla resultante se agitó en nitrógeno durante 12 h. La mezcla se neutralizó a pH=7 con una solución de HCl 1 N y se concentró a vacío. La purificación mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (MeOH 4-6%/CH_{2}Cl_{2}) produjo ácido 2-(8-fenil-2-(N-(3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3,b]piridin-7-il)propil)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acético en forma de un sólido de color blanco. EI-MS m/z 499 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 10,9 (s ancho, 1H), 7,41 (m, 6H), 7,09 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,93 (m, 1H), 6,85 (m, 1H), 6,29 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,57 (s ancho, 1H), 4,91 (s ancho, 1H), 4,32 (m, 2H), 3,50 (m, 4H), 3,27 (m, 1H), 3,11 (m, 1H), 2,68 (m, 6H), 2,34 (m, 1H), 1,90 (m, 4H), 1,74 (m, 1H), 1,42 (m, 1H).
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo 74
101
Preparación de ácido 2-(2-{N-[3-(2-amino-5H-1,3-tiazol-4-il)propil]carbamoil}-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético
Etapa A
Preparación de 6-bromo-5-oxohexanoato de metilo
El 4-acetilbutirato de etilo se disolvió en MeOH (0,5 M) y se enfrió a 0ºC. Se añadió gota a gota bromo (1,0 eq) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 hrs. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se disolvió en éter, se lavó con agua, bicarbonato de sodio saturado, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (EtOAc 7%/Hexanos). EI-MS m/z 224 (M+H)^{+}.
Etapa B
Preparación de 4-(2-Amino-3H-1,3-tiazol-4-il)butanoato de metilo
El 6-bromo-5-oxohexanoato de metilo y tiourea (1,2 eq) en etanol (solución 0,2 M) se sometieron a reflujo durante 18 hrs. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se concentró a vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (acetato de etilo 100%). EI-MS m/z 201 (M+H)^{+}.
Etapa C
Preparación de ácido 4-((2-t-butoxi)-carbonilamino)-1,3-tiazol-4-il)butanoico
El 4-(2-amino-3H-1,3-tiazol-4-il)butanoato de metilo se disolvió en cloruro de metileno seguido de la adición de dicarbonato de di-terc-butilo (1,1 eq) y una cantidad catalítica de 4-(dimetilamino)piridina (DMAP). La mezcla resultante se sometió a reflujo hasta que se consumió la sustancia de partida, se concentró a vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (Hexanos 60%/EtOAc). EI-MS m/z 401 (M+H)^{+}. El éster se disolvió en etanol y se añadió NaOH 1 N. La reacción se agitó durante 18 hrs. Seguido de la adición de HCl 1 N. La mezcla se concentró a vacío. EI-MS m/z 285 (M-H)^{-}.
Etapa D
2-(2-(N-(3-(2-piridilamino)prop-1-il)carbamoil)-1H,3H,4H-5H-benzo[e]azepin-5-il)acetato de metilo
El hidrocloruro de 2-(1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acetato de metilo se disolvió en cloruro de metileno y se lavó con NaOH 1 N. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró mediante evaporación rotatoria. Una solución de ácido 4-((2-t-butoxi)carbonilamino)-1,3-tiazol-4-il) butanoico, trietilamina (2 eq) en tolueno (solución 0,2 M) y DPPA (1,5 eq) se sometió a reflujo durante 2 h, después se añadió 2-(1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acetato de metilo. La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante la noche, se llevó a temperatura ambiente, se concentró y se extrajo con diclorometano y agua (1:1). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a alto vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía instantánea (MeOH 10%/CH_{2}Cl_{2}). EI-MS m/z 503 (M+H)^{+}.
Etapa E
Ácido 2-(2-{N-[3-(2-amino-5H-1,3-tiazol-4il)propil]carbamoil}-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)-acético
El ácido 2-(2-(N-[3-(2-amino-5H-1,3-tiazol-4-il)propil]carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético se preparó a partir de la saponificación de 2-(2-(N-(3-(2-piridilamino)prop-1-il)carbamoil)-1H,3H,4H-5H-benzo[e]azepin-5-il)acetato de metilo en etanol (60 mL) y NaOH 1 N (20 mL). La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente, se aciduló con HCl 1 N, se concentró y el residuo se extrajo con diclorometano (CH_{2}Cl_{2}). El disolvente orgánico se concentró y el residuo se disolvió en HCl 4,0 M/dioxano y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró a alto vacío y el residuo se volvió a disolver en acetonitrilo para proporcionar el producto deseado. EI-MS m/z 389 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 75
102 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación de ácido 2-(2-(N-(4-(4,5-dihidroimidazo-2-il)aminobut-1-il)carbamoil)-1H,3H,4H-5H-benzo[e]azepin-5-il)acético
Etapa A
2-(2-(N-(4-terc-Butoxicarbonilaminobut-1-il)carbamoil)-1H,3H,4H-5H-benzo[e]azepin-5-il)acetato de metilo
El hidrocloruro de 2-(1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acetato de metilo se disolvió en cloruro de metileno y se lavó con hidróxido de sodio 1N. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró mediante evaporación rotatoria. El residuo se agitó en nitrógeno con fosgeno al 20% en tolueno (0,1 M) durante 10 mins. Después de agitar, la reacción se concentró a vacío y el residuo se disolvió en tetrahidrofurano (0,1 M), seguido de la adición de diisopropiletilamina (1,5 eq) y 4-terc-butoxicarbamoilbut-1-ilamina (1,2 eq). La reacción se agitó a 60ºC durante 1 h en nitrógeno, se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo. La mezcla se lavó con bicarbonato de sodio saturado y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío. El producto se purificó mediante cromatografía instantánea (EtOAc/Hexano 1:1 a 1:0). EI-MS m/z 434 (M+H)^{+}.
Etapa B
2-(2-(N-(4-Aminobut-1-il)carbamoil)-1H,3H,4H-5H-benzo[e]azepin-5-il)acetato de metilo
El 2-(2-(N-(4-terc-butoxicarbonilaminobut-1-il)carbamoil)-1H,3H,4H-5H-benzo[e]azepin-5-il)acetato de metilo se agitó en HCl en acetato de etilo (1,17 M, 20 mL) a temperatura ambiente durante 12 h. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se trituró con éter. El producto se diluyó con cloruro de metileno y se extrajo con hidróxido de sodio (0,5 M). La fase orgánica se concentró a vacío y se formó el azeotropo con tolueno para producir el producto en forma de un sólido de color blanco. EI-MS m/z 334 (M+H)^{+}.
Etapa C
Ácido 2-(2-(N-(4-(4,5-dihidroimidazo-2-il)aminobut-1-il)carbamoil)-1H,3H,4H-5H-benzo[e]azepin-5-il)acético
Una solución de 2-(2-(N-(4-aminobut-1-il)carbamoil)-1H,3H,4H-5H-benzo[e]azepin-5-il)acetato de metilo, sulfuro de 4,5-dihidroimidazo-2-ilo y metilo \cdot yoduro de hidrogeno (2 eq), y bicarbonato de sodio (200 mg) en dioxano/agua (3 mL/2 mL) se calentó a 100ºC durante 24 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el producto se purificó mediante HPLC preparativa (18 mg). EI-MS m/z 388 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (400 MHz, MeOH-d4): \delta 7,34 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,28-7,20 (m, 3H), 4,60 (c, J = 15,0 Hz, 2H), 3,7-3,55 (m, 6H), 3,36 (m, 1H), 3,22-3,17 (m, 4H), 3,02 (t, J = Hz, 1H), 2,89-2,74 (m, 2H), 2,10-2,04 (m, 1H), 1,68-1,66 (m, 1H), 1,55-1,52 (m, 4H).
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Ejemplo 76
(Referencia)
103
Preparación de ácido 2-(2-(N-(4-(2-propilcarbamoil)-aminobut-1-il)carbamoil)-1H,3H,4H-5H-benzo[e]azepin-5-il)acético
Etapa A
2-(2-(N-(4-Aminobut-1-il)carbamoil)-1H,3H,4H-5H-benzo[e]azepin-5-il)acetato de metilo
El 2-(2-(N-(4-aminobut-1-il)carbamoil)-1H,3H,4H-5H-benzo[e]azepin-5-il)acetato de metilo se preparó de acuerdo con el procedimiento de ejemplo 75.
Etapa B
Ácido 2-(2-(N-(4-(2-propilcarbamoil)aminobut-1-il)carbamoil)-1H,3H,4H-5H-benzo[e]azepin-5-il)acético
Una solución de 2-(2-(N-(4-aminobut-1-il)carbamoil)-1H,3H,4H-5H-benzo[e]azepin-5-il)acetato de metilo e isocianato de 2-propilo (1 eq) en acetato de etilo (2 mL) se calentó a 60ºC durante 48 hrs. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se disolvió en metanol (0,1 M) e hidróxido de sodio 1N (3 eq). La mezcla se calentó a 60ºC durante 24 hrs. El producto se purificó mediante HPLC preparativa en forma de un sólido de color blanco (sal TFA, 55,5 mg, 59%): EI-MS m/z 405 (M+H); RMN H^{1} (400 MHz, MeOH-d4): 7,29-7,14 (m, 4H), 4,54 (c, J = 15,0 Hz, 2H), 3,79 (m, 1H), 3,66 (m, 1H), 3,54 (m, 2H), 3,15-3,06 (m, 4H), 2,84-2,79 (m, 1H), 2,74-2,68 (m, 1H), 2,05-2,00 (m, 1H), 1,62-1,58 (m, 1H), 1,40-1,38 (m, 4H), 1,1 (d, J = 6,8 Hz, 6H).
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Ejemplo 77
(Referencia)
104 
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Preparación de 2-(8-Amino-2-[(t-butil)oxicarbonil]-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il}acetato de metilo
Etapa A
(2-Bromo-5-nitrofenil)metan-1-ol
A una solución agitada de ácido 2-bromo-5-nitrobenzoico (1 eq) en tetrahidrofurano (0,4 M) a 0ºC en nitrógeno se le añadió BH_{3}/THF (1 M) (1,5 eq). La mezcla de reacción se agitó a 70ºC durante 1 hr y se sofocó con metanol. La mezcla de reacción se concentró a vacío para proporcionar el producto. EI-MS m/z 232 (M+H)^{+}.
Etapa B
2-Bromo-5-nitrobenzaldehído
A una solución agitada de (2-bromo-5-nitrofenil)metan-1-ol (1 eq) en cloruro de metileno (0,1 M) a temperatura ambiente se le añadió clorocromato de piridinio (2 eq). Al cabo de 2 hr la mezcla de reacción se filtró a través de celite y el producto se purificó mediante cromatografía instantánea (EtOAc 15%/Hexano). EI-MS m/z 230 (M+H)^{+}.
Etapa C
3-{[(2-bromo-5-nitrofenil)metil]amino}propan-1-ol
A una solución agitada de 2-bromo-5-nitrobenzaldehído (1 eq) en cloruro de metileno (0,1 M) a temperatura ambiente se le añadió 3-amino-1-propanol (2 eq). Después de agitar durante 4 hr, se le añadieron triacetoxiborohidruro de sodio (2 eq) y ácido acético (5 eq). La mezcla de reacción se agitó durante 3 hr y se sofocó cuidadosamente con metanol. La fase orgánica se lavó con bicarbonato de sodio saturado y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, se concentró a vacío y se purificó mediante cromatografía instantánea (EtOAc 10%/Hexano). EI-MS m/z 289 (M+H)^{+}.
Etapa D
(t-Butoxi)-N-[(2-bromo-5-nitrofenil)metil]-N-(3-hidroxipropil)carboxamida
A una solución agitada de 3-{[(2-bromo-5-nitrofenil)metil]amino}propan-1-ol (1 eq) en tetrahidrofurano (0,07 M) y bicarbonato de sodio saturado (20 eq) a temperatura ambiente se le añadió dicarbonato de di-t-butilo (2 eq). Después de agitar durante 4 hr, el disolvente se eliminó mediante evaporación rotatoria y el residuo se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (EtOAc 10%/Hexano). EI-MS m/z 389 (M+H)^{+}.
Etapa E
(t-Butoxi)-N-[(2-bromo-5-nitrofenil)metil]-N-(3-oxopropil)carboxamida
A una solución agitada de (t-butoxi)-N-[(2-bromo-5-nitrofenil)metil]-N-(3-hidroxipropil)carboxamida (1 eq) en cloruro de metileno (0,1 M) a temperatura ambiente se le añadió reactivo Dess-Martin (1,2 eq). Después de agitar durante 1,5 hr, la mezcla de reacción se sofocó con éter, bicarbonato de sodio saturado, y seguido de la adición de tiosulfato de sodio sólido. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a vacío para proporcionar el producto. EI-MS m/z 387 (M+H)^{+}.
Etapa F
(2E)-5-{(t-butoxi)-N-[(2-bromo-5-nitrofenil)metil]carbonilamino}pent-2-enoato de metilo
A una solución agitada de (t-butoxi)-N-[(2-bromo-5-nitrofenil)metil]-N-(3-oxopropil)carboxamida (1 eq) en 200 mL de tetrahidrofurano (0,06 M) a temperatura ambiente se le añadió acetato de metil(trifenilfosforanilideno) (1,5 eq). La mezcla de reacción se agitó a 80ºC durante 2 hr y la reacción disolvente se eliminó mediante evaporación rotatoria. El residuo se repartió entre acetato de etilo y bicarbonato de sodio saturado. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (EtOAc 20%/Hexano). EI-MS m/z: 443 (M+H)^{+}.
Etapa G
(2E)-5-{N-[(3-amino-6-bromofenil)metil](t-butoxi)carbonilamino}pent-2-enoato de metilo
A una solución agitada de (2E)-5-{(t-butoxi)-N-[(2-bromo-5-nitrofenil)metil]carboniloamino}pent-2-enoato de metilo (1 eq) en 20 mL de N,N-dimetilformamida (0,1 M) a temperatura ambiente se le añadió dihidrato de cloruro de estaño(II) (10 eq). Después de agitar durante 3 hr, el disolvente se eliminó mediante evaporación rotatoria. El residuo se repartió entre acetato de etilo y bicarbonato de sodio saturado. La mezcla se filtró a través de celite. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (EtOAc 20%/Hexano). EI-MS m/z 413 (M+H)^{+}.
Etapa H
2-{8-amino-2-[(t-butil)oxicarbonil]-1H,3H,4H-benzo[e]azepin-5-ilideno}acetato de metilo
A una solución agitada de (2E)-5-{N-[(3-amino-6-bromofenil)metil](t-butoxi)carbonilamino}pent-2-enoato de metilo (1 eq) en tolueno (0,08 M) a temperatura ambiente se le añadieron tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0,03 eq) y trietilamina (3 eq). La mezcla de reacción se agitó a 100ºC durante 18 hr y se filtró a través de celite. El disolvente de reacción se eliminó mediante evaporación rotatoria. El residuo se repartió entre acetato de etilo y bicarbonato de sodio saturado. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (EtOAc 30%/Hexano). EI-MS m/z 333 (M+H)^{+}.
Etapa I
2-{8-Amino-2-[(t-butil)oxicarbonil]-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il}acetato de metilo
A una solución agitada de 2-{8-amino-2-[(t-butil)oxicarbonil]-1H,3H,4H-benzo[e]azepin-5-ilideno}acetato de metilo en 25 mL de etanol a temperatura ambiente se le añadió Pd/C al 10% (0,01 M). La reacción se agitó en condiciones de hidrogenación a presión de balón. Después de agitar durante 4 hr, la mezcla de reacción se filtró a través de celite. El disolvente de reacción se eliminó mediante evaporación rotatoria. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (EtOAc 50%/Hexano). EI-MS m/z 335 (M+H)^{+}.
Ejemplo 78
105
Preparación de Ácido 2-{8-cloro-2-[N-(3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)propil)carbamoil]-1H,3H, 4H,5H-benzo[e]azepin-5-il}acético
Etapa A
2-{2-[(t-butil)oxicarbonil]-8-cloro-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il}acetato de metilo
A una solución agitada de cloruro de cobre(II) (1,2 eq) en acetonitrilo seco (0,3 M) se le añadió nitrito de t-butilo (1,5 eq) a través de una jeringa a temperatura ambiente en nitrógeno. La suspensión de color verde oscuro resultante se calentó después a 65ºC durante 15 min. Se añadió lentamente 2-{8-amino-2-[(t-butil)oxicarbonil]-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il}acetato de metilo (1 eq) en acetonitrilo (0,13 M) durante 5 min. La solución de color negro resultante se calentó a 65ºC durante 1 hr. La mezcla de reacción se diluyó con cloruro de metileno e hidróxido de amonio acuoso. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (EtOAc 30%/Hexano). EI-MS m/z 353 (M+H)^{+}.
Etapa B
2-{8-Cloro-2-[N-(3-(1,2,3,4-tetrahidro-piridino[2,3-b]piridin-7-il)propil)carbamoil]-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il}acetato de metilo
Una solución de 2-{2-[(t-butil)oxicarbonil]-8-cloro-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il}acetato de metilo (1 eq) en HCl 1,17M/acetato de etilo (30 eq) se agitó a temperatura ambiente durante 18 hr. La mezcla de reacción se concentró y se secó en un horno de vacío. El residuo resultante se disolvió en cloruro de metileno (0,15 M) seguido de la adición de fosgeno/tolueno (20%) (10 eq) en nitrógeno. Después de agitar durante 1 hr, el disolvente se eliminó mediante evaporación rotatoria. El residuo se disolvió en 1 mL de N,N-dimetilformamida (0,07 M), seguido de la adición de 3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)propilamina (2 eq) y N,N-diisopropiletilamina (10 eq). La mezcla de reacción se calentó a 50ºC durante 2 hr. El disolvente de reacción se eliminó mediante evaporación rotatoria y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (metanol 5%/cloruro de metileno. EI-MS m/z 471 (M+H)^{+}.
Etapa C
Ácido 2-{8-Cloro-2-[N-(3-(1,2,3,4-tetrahidro-piridino[2,3-b]piridin-7-il)propil)carbamoil]-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il}acético
A una solución agitada de 2-{8-cloro-2-[N-(3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)propil)carbamoil]-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il}acetato de metilo (1 eq) en tetrahidrofurano (0,05 M) y agua (0,05 M) se le añadió monohidrato de hidróxido de litio (1,5 eq). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 h. Se añadió cloruro de hidrógeno 1 M (1,5 eq) y el disolvente de reacción se evaporó a vacío. El residuo se diluyó con (MeOH 5%/CH_{2}Cl_{2}) y el precipitado se filtró. El producto filtrado se concentró y se secó en un horno de vacío durante 24 h para proporcionar el producto. EI-MS m/z 457 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (CD_{3}CD; 400 MHz): \delta 7,53 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,18 (s, 2H), 6,51 (d, 7,3 Hz, 1H), 4,56 (s, 2H), 3,80-3,45 (m, 5H), 3,21 (m, 2H), 2,80 (m, 4H), 2,75 (m, 2H), 2,00-1,50 (m, 6H).
Ejemplo 79
106
Preparación de Ácido 2-{8-bromo-2-[N-(3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)propil)carbamoil]-1H,3H, 4H,5H-benzo[e]azepin-5-il}acético
Etapa A
2-{2-[(t-Butil)oxicarbonil]-8-bromo-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il}acetato de metilo
A una solución agitada de bromuro de cobre (II) (1,3) en acetonitrilo seco (0,22 M) se le añadió nitrito de t-butilo (1,8 eq) a través de una jeringa a temperatura ambiente en nitrógeno. La suspensión de color verde oscuro resultante se calentó después a 65ºC durante 15 min. Se añadió lentamente 2-{8-amino-2-[(t-butil)oxicarbonil]-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il}acetato de metilo (1 eq) en acetonitrilo (0,1 M) durante 5 min. La solución de color negro resultante se calentó a 65ºC durante 2 hr. La mezcla de reacción se diluyó con cloruro de metileno e hidróxido de amonio acuoso. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (EtOAc 30%/Hexano). EI-MS m/z 398 (M+H)^{+}.
Etapa B
2-{8-Bromo-2-[N-(3-(1,2,3,4-tetrahidro-piridino[2,3-b]piridin-7-il)propil)carbamoil]-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il}acetato de metilo
El 2-{8-bromo-2-[N-(3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)propil)carbamoil]-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il}acetato de metilo se preparó a partir de 2-{2-[(t-butil)oxicarbonil]-8-bromo-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il}acetato de metilo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 34. EI-MS m/z 515 (M+H)^{+}.
Etapa C
Ácido 2-{8-bromo-2-[N-(3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino [2,3-b]piridin-7-il)propil)carbamoil]-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il}acético
El ácido 2-{8-bromo-2-[N-(3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)propil)carbamoil]-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il}acético se preparó a partir de 2-{8-bromo-2-[N-(3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino [2,3-b]piridin-7-il)propil)carbamoil]-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il}acetato de metilo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 34. EI-MS m/z 501 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (CD_{3}OD; 400 MHz): \delta 7,55 (m, 2H), 7,34 (d, 1H), 7,14 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,57 (s, 2H), 3,80-3,45 (m, 5H), 3,21 (m, 2H), 2,76 (m, 4H), 2,52 (m, 2H), 2,00-1,50 (m, 6H).
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Ejemplo 80 
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107 
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Preparación de Ácido 2-{7,8-dibromo-2-{N-(3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)propil)carbamoil]-1H, 3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il}acético
Etapa A
2-{7,8-Dibromo-2-[N-(3-(1,2,3,4-tetrahidro-piridino[2,3-b]piridin-7-il)propil)carbamoil]-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il}acetato de Metilo
Durante la cromatografía en columna de 2-{8-bromo-2-{N-(3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)propil)carbamoil]-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il}acetato de metilo, se obtuvo 2-{7,8-dibromo-2-[N-(3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)propil)carbamoil]-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acetato de metilo. EI-MS m/z 594 (M+H)^{+}.
\newpage
Etapa B
Ácido 2-{7,8-dibromo-2-[N-(3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7il)propil)carbamoil]-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il}acético
El ácido 2-{7,8-dibromo-2-[N-(3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino [2,3-b]piridin-7-il)propil)carbamoil]-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il}acético se preparó a partir de 2-(7,8-dibromo-2-[N-(3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)propil)carbamoil]-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acetato de metilo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 34. EI-MS m/z 580 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (CD_{3}OD; 400 MHz): \delta 7,67(s, 1H), 7,53(d, J = 7,4 Hz, 7,49(s, 1H), 6,50 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 4,88 (s, 2H), 3,45-3,80 (m, 5H), 3,21 (m, 2H), 2,76 (m, 4H), 2,50 (m, 2H), 2,00-1,50 (m, 6H).
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Ejemplo 81
(Referencia)
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108 
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Preparación de Ácido 2-{8-[(metilsulfonil)amino]-2-[N-(3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)propil)carbamoil]-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il}acético
Etapa A
2-{2-[(t-Butil)oxicarbonil]-8-[(metilsulfonil)-amino]-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il}acetato de metilo
A una solución agitada de 2-(8-amino-2-[(t-butil)oxicarbonil]-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il}acetato de metilo (1 eq) en cloruro de metileno (0,1 M) se le añadió cloruro de metanosulfonilo (1,1 eq) y trietilamina (5 eq) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 5 hr, la mezcla de reacción se diluyó con cloruro de metileno. La fase orgánica se lavó con bicarbonato de sodio saturado, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (EtOAc 20%/Hexano). EI-MS m/z 413 (M+H)^{+}.
Etapa B
2-{8-[(Metilsulfonil)amino]-2-[N-(3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)propil)carbamoil]-1H,3H, 4H,5H-benzo[e]azepin-5-il}acetato de metilo
El 2-{8-[(metilsulfonil)amino]-2-[N-(3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)propil)carbamoil]-1H,3H,
4H,5H-benzo[e]azepin-5-il}acetato de metilo se preparó a partir de 2-{2-[(t-butil)oxicarbonil]-8-[(metilsulfonil)amino]-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il}acetato de metilo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 34. EI-MS m/z 530 (M+H)^{+}.
Etapa C
Ácido 2-{8-[(metilsulfonil)amino]-2-[N-(3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)propil)carbamoil]-1H, 3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il}acético
El ácido 2-{8-[(metilsulfonil)amino]-2-[N-(3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)propil)carbamoil]-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il}acético se preparó a partir de 2-{8-[(metilsulfonil)amino]-2-{N-(3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)propil)carbamoil]-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il}acetato de metilo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 34. EI-MS m/z 516 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (CD_{3}OD; 400 MHz): \delta 7,52 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,19 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 4,55 (s, 2H), 3,70-3,50 (m, 5H), 3,21 (m, 2H), 2,92 (s, 3H), 2,75 (m, 4H), 2,55 (m, 2H), 2,00-1,60 (m, 6H).
\newpage
Ejemplo 82
(Referencia)
109
Preparación de Ácido 2-{8-[(fenilsulfonil)amino]-2-{N-(3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)propil)carbamoil]-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il}acético
Etapa A
2-{2-[(t-butil)oxicarbonil]-8-[(fenilsulfonil)-amino]-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il}acetato de metilo
A una solución agitada de 2-{8-amino-2-[(t-butil)oxicarbonil]-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il}acetato de metilo (1 eq) en cloruro de metileno (0,1 M) se le añadió cloruro de bencenosulfonilo (1,1 eq) y trietilamina (5 eq) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 5 hr, la mezcla de reacción se diluyó con cloruro de metileno. La fase orgánica se lavó con bicarbonato de sodio saturado, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (EtOAc 20%/Hexano). EI-MS m/z 475 (M+H)^{+}.
Etapa B
2-{8-[(Fenilsulfonil)amino]-2-[N-(3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)propil)carbamoil]-1H,3H, 4H,5H-benzo[e]azepin-5-il}acetato de metilo
El 2-{8-[(fenilsulfonil)amino]-2-[N-(3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)propil)carbamoil]-1H,3H,
4H,5H-benzo[e]azepin-5-il}acetato de metilo se preparó a partir de 2-{2-[(t-butil)oxicarbonil]-8-[(fenilsulfonil)amino]-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il}acetato de metilo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 34. EI-MS m/z 592 (M+H)^{+}.
Etapa C
Ácido 2-{8-[(Fenilsulfonil)amino]-2-[N-(3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)propil)carbamoil]-1H, 3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il}acético
El ácido 2-{8-[(fenilsulfonil)amino]-2-[N-(3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)propil)-carbamoil]-1H,
3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il}acético se preparó a partir de 2-{8-[(fenilsulfonil)amino]-2-[N-(3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)propil)carbamoil]-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il}acetato de metilo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 34. EI-MS m/z 578 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (CD_{3}OD; 400 MHz): \delta 7,71 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,51 (m, 2H), 7,44(d, 2H), 7,22 (s, 1H), 7,03 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,51 (s, 2H), 3,50-3,65 (m, 5H), 3,21 (m, 2H), 2,80-2,60 (m, 4H), 2,52 (m, 2H), 2,00-1,50 (m, 6H).
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Ejemplo 83
(Referencia)
110
Preparación de Ácido 2-{8-carbonilamino-2-[N-(3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)propil)carbamoil]-1H,3H,4N,5H-benzo[e]azepin-5-il}acético
Etapa A
2-(2-[(t-Butil)oxicarbonil]-8-{[(4-nitrofenil)-metoxi]carbonilamino}-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acetato de metilo
A una solución agitada de 2-{8-amino-2-[(t-butil)oxicarbonil]-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il}acetato de metilo (1 eq) en cloruro de metileno (0,1 M) se le añadió cloroformiato de 4-nitrobencilo (1,1 eq) y trietilamina (5 eq) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 5 hr, la mezcla de reacción se diluyó con cloruro de metileno. La fase orgánica se lavó con bicarbonato de sodio saturado, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (EtOAc 20%/Hexano). EI-MS m/z 514 (M+H)^{+}.
Etapa B
2-(8-{[(4-Nitrofenil)metoxi]carbonilamino}-2-[N-(3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)propil)carbamoil]-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acetato de metilo
El 2-(8-{[(4-nitrofenil)metoxi]carbonilamino}-2-[N-(3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)propil)carbamoil]-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acetato de metilo se preparó a partir de 2-(2-[(t-butil)oxicarbonil]-8-{[(4-nitrofenil)metoxi]carbonilo amino}-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acetato de metilo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 34. EI-MS m/z 631 (M+H)^{+}.
Etapa C
2-{8-carbonilamino-2-[N-(3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)propil)carbamoil]-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il}acetato de metilo
A una solución agitada de 2-(8-{[(4-nitro fenil)metoxi]carbonilamino}-2-[N-(3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)propil)carbamoil]-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acetato de metilo en etanol (0,05 M) a temperatura ambiente se le añadió Pd/C al 10% (0,10 M). Después de agitar durante 4 hr, en hidrógeno, a presión de balón, la mezcla de reacción se filtró a través de celite. El disolvente de reacción se eliminó mediante evaporación rotatoria. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (EtOAc 50%/Hexano). EI-MS m/z 480 (M+H)^{+}.
Etapa D
Ácido 2-{8-carbonilamino-2-[N-(3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)propil)carbamoil]-1H,3H, 4H,5H-benzo[e]azepin-5-il}acético
El ácido 2-{8-carbonilamino-2-[N-(3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)propil)carbamoil]-1H,3H,
4H,5H-benzo[e]azepin-5-il}acético se preparó a partir de 2-{8-carbonilamino-2-[N-(3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)propil)carbamoil]-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il}acetato de metilo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 34. EI-MS m/z 466 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (CD_{3}OD; 400 MHz): \delta 7,98 (s, 1H), 7,60-7,20 (m, 4H), 6,56 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,60 (s, 2H), 3,70-3,40 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 2,80-2,70 (m, 4H), 2,63 (m, 2H), 2,00-1,50 (m, 6H).
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Ejemplo 84
(Referencia)
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111 
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Preparación de Ácido 2-{8-(dimetilamino)-2-[N-(3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)propil)carbamoil]-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il}acético
Etapa A
2-{8-(dimetilamino)-2-[(t-butil)oxicarbonil]-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il}acetato de metilo
A una solución agitada de 2-{8-amino-2-[(t-butil)oxicarbonil]-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il}acetato de metilo (1 eq) en benceno (0,02 M) a temperatura ambiente se le añadió Pd/C (10%) (20% en peso) y HCHO (37%) (20 eq). Después de agitar durante 4 hr en hidrógeno, a presión de balón, la mezcla de reacción se filtró a través de celite. La reacción disolvente se eliminó mediante evaporación rotatoria. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (EtOAc 50%/Hexano). EI-MS m/z 363 (M+H)^{+}.
Etapa B
2-{8-(Dimetilamino)-2-[N-(3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)propil)carbamoil]-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il}acetato de metilo
El 2-{8-(dimetilamino)-2-[N-(3-(1,2,3,4-tetrahidro-piridino[2,3-b]piridin-7-il)propil)carbamoil]-1H,3H,4H,5H-
benzo[e]azepin-5-il}acetato de metilo se preparó a partir de 2-{8-(dimetilamino)-2-[(t-butil)oxicarbonil]-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il}acetato de metilo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 34. EI-MS m/z 480 (M+H)^{+}.
Etapa C
Ácido 2-{8-(dimetilamino)-2-[N-(3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)propil)carbamoil]-1H,3H,4H, 5H-benzo[e]azepin-5-il}acético
El ácido 2-{8-(dimetilamino)-2-{N-(3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)propil)carbamoil]-1H,3H,
4H,5H-benzo[e]azepin-5-il}acético se preparó a partir de 2-{8-(dimetilamino)-2-[N-(3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)propil)carbamoil]-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il}acetato de metilo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 34. EI-MS m/z 466 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (CD_{3}OD; 400 MHz): \delta 7,51 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,71 (m, 1H), 6,46 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 4,51 (m, 2H), 3,70-3,40 (m, 5H), 3,21 (m, 2H), 2,92 (s, 6H), 2,80-2,70 (m, 4H), 2,69 (m, 2H), 2,00-1,50 (m, 6H).
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(Tabla pasa a página siguiente)
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Ejemplo 85
Utilizando los procedimientos de la descripción general anterior y de los ejemplos anteriores, se prepararon los siguientes compuestos.
112
113
114 
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Ejemplo 86
Utilizando los procedimientos de la descripción general anterior y los ejemplos anteriores, se pueden preparar los compuestos de las Tablas 1-4 (donde OBn representa benciloxi).
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TABLA 1
115
116
117
118
119
120
121
122
123
124
125
126
127 
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TABLA 2
128
129
130
131
132
133
134
135
136
137
138
139
140
141 
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TABLA 3
142
143
144
145
146
147
148
149
150
151
152
153
154
155 
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TABLA 4
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Ejemplo 87
Utilizando los procedimientos de la descripción general anterior y los ejemplos anteriores, se pueden preparar los siguientes compuestos de la Tabla 5. Los grupos B[2]A, B[3]A, IBA(I), IBA(II), TBA(I) y TBA(III) representan los sistemas anulares definidos antes.
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TABLA 5
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Ejemplo 88 Estudios Biológicos
Los siguientes análisis se pueden utilizar para caracterizar las propiedades de la actividad biológica de los compuestos de la invención. La integrina \alpha_{V}\beta_{3} purificada se puede obtener utilizando los métodos de Marcinkiewicz et al. (Protein Expression Purif. 8:68-74, 1996) y Pytela et al. (Met. Enzymol. 144:475-489, 1987). La integrina \alpha_{V}\beta_{3} purificada se puede obtener utilizando los métodos de Smith et al. (J. Biol. Chem. 265:11008-13, 1990). La integrina \alpha_{V}\beta_{6} purificada se puede obtener utilizando los métodos de Busk et al. (J. Biol. Chem. 267:5790-6, 1992).
Se pueden utilizar células endoteliales de cordón umbilical humanas primarias (HUVEC) para mostrar que los compuestos de la invención inhiben la proliferación celular y/o la adherencia celular.
Análisis de Proliferación de HUVEC
1.
Recubrir 3 placas de 96 pocillos de poliestireno NUNC (VWR, 62409-120; tapas 62409-118) con vitronectina (purificada internamente), fibronectina (Collaborative Biomed 40008A) o fibrinógeno (Calbiochem 341578) 50 ng/pocillo en 50 ul de PBS, 1 hr @ RT.
2.
Tripsinizar las HUVEC:
a.
enjuagar con 5 mL de PBS (sin Ca, Mg)
b.
2 mL de tripsina, retirar
c.
10 mL de medio de crecimiento
3.
Enjuagar las placas de vitronectina 1x en 200 \mul de PBS -/- y añadir 3000 células por pocillo en 100 ul de medio de crecimiento (EBM2 (Clonetics, CC-3156) + EGM2 Bullet Kit (CC-4176)).
4.
Incubar durante 24 horas a 37ºC para posibilitar el anclaje
5.
Retirar el medio de crecimiento y añadir 100 \mul de medio de crecimiento + fármacos (25 \muM y bajando en etapas de cinco en cinco en DMSO-concentración final de DMSO de 0,25%).
6.
Incubar durante 3 días cambiando el medio (+fármacos).
7.
Retirar las células no adherentes el Viernes con un limpiador de placas de 12 pocillos Raindance.
8.
Lavar dos veces con 200 \mul de PBS (+ Mg y Ca).
9.
Eliminar con golpecitos el líquido en exceso.
10.
Congelar @ -70ºC durante 30 minutos.
11.
Descongelar la placa y añadir 150 \mul de colorante fluorescente CyQuant (Molecular Probes C-7026).
12.
Leer al cabo de 4 minutos @ 485\lambda (excitación), 530\lambda (emisión).
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Análisis de Adherencia de HUVEC
1.
Recubrir 2 placas de 96 pocillos de poliestireno NUNC (VWR, 62409-120; tapas 62409-118) con 50 \mul de vitronectina (purificada internamente) a 50 ng/pocillo en PBS (-Mg y Ca), durante 1 hora @ 37ºC.
2.
Enjuagar con PBS y bloquear con 150 \mul PBS/BSA 1% (Sigma A8918), 1 hora a @ 37ºC.
3.
Preparar las diluciones de fármaco:
a.
concentrado 400 veces en DMSO 100%
b.
DMSO 0,25% [análisis]_{final}
c.
10 mM y bajando (25 \muM_{final} y bajando)
d.
diluir 1 \mul del conc 400 veces en 200 \mul medio de adherencia
e.
utilizar 50 \mul/pocillo
4.
Tripsinizar las HUVEC:
a.
enjuagar con 5 mL PBS (sin Ca, Mg)
b.
2 mL de tripsina, retirar
c.
10 mL de medio de crecimiento
5.
Centrifugar @ 1200 rpm durante 10 minutos.
6.
Enjuagar el tampón de bloqueo de la placa de análisis y añadir 50 \mul de las diluciones de fármaco.
7.
Resuspender las células en el medio de adherencia, contar y añadir 2e4 células/pocillo en 50 \mul (4e5/mL).
8.
Incubar 60 minutos @ 37ºC.
9.
Retirar las células no adherentes con limpiador de placas de 12 pocillos Raindance.
10.
Lavar dos veces con 200 \mul de PBS (+ Mg y Ca)
11.
Eliminar con golpecitos el líquido en exceso.
12.
Congelar @ -70ºC durante 30 minutos a toda la noche.
13.
Descongelar la placa y añadir 150 \mul de colorante fluorescente CyQuant (Molecular Probes C-7026).
14.
Leer al cabo de 2-5 minutos @ 485\lambda (excitación), 530\lambda (emisión).
Medio de adherencia: Medio 199 (que contiene CaCl_{2} 36 mM y MgSO_{4} 0,8 mM), BSA 0,5%, HEPES 10 mM, MgCl_{2} 1 mM, y MnCl_{2} 1 mM.
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Análisis de Unión de Integrinas Purificación de Vitronectina
La vitronectina se preparó a partir de plasma humano pasado de fecha como describen Yatohgo et al. (Cell Struct. Funct. 13:281-292, 1988) con modificaciones. Se recogió sangre humana normal en tubos con citrato y se centrifugó y se coaguló durante la noche con la adición de CaCl_{2}. El coágulo se centrifugó, se filtró a 0,45 \mum, y se aplicó a una columna de Heparina-Sefarosa equilibrada con NaPO_{4} 10 mM, EDTA 5 mM, NaCl 0,13 M pH 7,7. El flujo a través de la columna se recogió en forma de un sola reserva, se añadió urea a una concentración final 8 M y se mezcló durante la noche. La muestra se incubó después con Heparina-Sefarosa que había sido equilibrada con NaPO_{4} 10 mM, EDTA 5 mM, urea 8 M pH 7,7 (tampón A) durante la noche. La Heparina-Sefarosa se separó del líquido mediante centrifugación y se lavó una vez con tampón A, tampón A + NaCl 0,13 M, y tampón A + 0,13 NaCl y BME 10 mM. La vitronectina se hizo eluir de la columna con tampón A + NaCl 0,5 M. Se cambió el tampón de las fracciones que contenían Vitronectina a PBS y se almacenaron a -70ºC.
Rutenilación de Vitronectina y Fibrinógeno
Se sometió a diálisis vitronectina humana purificada o fibrinógeno humano purificado (Calbiochem) en borato 50 mM, NaCl 100 mM pH 8,0. Se preparó una solución de partida fresca de tris-bipiridina-rutenio (II)-éster de N-hidroxisuccinimida (Origen TAG® Ester, Igen Inc. Gaithersburg, MD) añadiendo 50 \muL de DMSO a 150 \mug del éster Origen TAG-NHS. Se añadieron 50 \mul de éster Origen TAG-NHS a una razón molar de un quinto de la proteína de la matriz. Después de incubar durante una hora a 25ºC, la reacción se sofocó mediante la adición de 50 \muL de glicina 2 M. El rutenio no incorporado y el exceso de glicina se eliminaron mediante diálisis en PBS, NaN_{3} 0,05%. Las concentraciones de proteína se determinaron utilizando Micro-BCA (Pierce, Rockford, IL). La incorporación de Origen TAG se evaluó a 455 nm (e=13.700 M^{-1}cm^{-1}). La Vitronectina-Ru y el Fibrinógeno-Ru se almacenaron a -70ºC hasta que se necesitaron.
Purificación del Receptor de Fibrinógeno Plaquetario \alphaIIb\beta3
Doce unidades de plaquetas pasadas de fecha se lavaron con PBS y se centrifugaron a baja velocidad para eliminar los RBC. Las plaquetas lavadas se lisaron en Tris-HCl 20 mM pH 7,4, NaCl 140 mM, CaCl_{2} 2 mM, pefabloc 1 mM, octilglucósido al 3% agitando suavemente durante dos horas a 4ºC. El producto lisado se centrifugó a 100.000xg durante 1 hora para sedimentar los restos celulares insolubles. El sobrenadante resultante se aplicó a una columna de lectina de lenteja (EY labs) y se lavó con tampón de lisis que contenía octilglucósido al 1% (tampón de unión) hasta que se alcanzó una línea base UV estable. El \alphaIIb\beta3 purificado se extrajo de la columna con tampón de unión que contenía dextrosa al 10%. El \alphaIIb\beta3 purificado se almacenó a -70ºC hasta que se necesitó.
Purificación de \alphav\beta3 y \alphav\beta5
Se descongelaron durante la noche a 4ºC placentas congeladas, se cortaron en secciones de 1 cm, y se lavaron con Tris-HCl 50 mM, NaCl 100 mM, PMSF 1 mM pH 7,5 (tampón A). Las placentas se incubaron después durante la noche en tampón A con la adición de octilglucósido al 3% (p/v). La proteína extraída se separó del tejido completo mediante centrifugación. El extracto se filtró después a 0,45 \mum y se añadió NaN_{3} a una concentración final de 0,02%. La muestra se cargó después en una columna de afinidad anti-\alphav\beta3 o anti-\alphav\beta5, se lavó con tampón A más octilglucósido al 1% (p/v), y se hizo eluir con Gentle Elution Buffer® (Pierce). Las fracciones que contenían \alphav\beta3 o \alphav\beta5 se cambiaron a tampón A más octilglucósido al 1% y se almacenaron a -70ºC. El \alphav\beta3 y el \alphav\beta5 también se adquirieron de Chemicon International Inc.
Incorporación de \alphav\beta3, \alphav\beta5 o \alphaIIb\beta3 a cuentas paramagnéticas
Se prepararon cuentas paramagnéticas de \alphav\beta3, \alphav\beta5, o \alphaIIb\beta3 a partir de Dynabeads® no recubiertas de 4,5\mu (Dynal®, Lake Success, NY). Las Dynabeads® no recubiertas se lavaron tres veces en solución salina tamponada con fosfato pH 7,4 (PBS) y se resuspendieron en Tris-HCl 50 mM, NaCl 100 mM, MgCl_{2} 1 mM, CaCl_{2} 1 mM, y MnCl_{2} 1 mM pH 7,5 (Tampón A). Los receptores \alphav\beta3, \alphav\beta5 (Chemicon), o \alphaIIb\beta3 purificados se diluyeron rápidamente en tampón A y se añadieron a las Dynabeads® no recubiertas a una razón de 50 \mug de proteína por 10^{7} cuentas. La suspensión de cuentas se incubó agitando durante la noche a 4ºC. Las cuentas se lavaron tres veces en tampón A, seralbúmina bovina (BSA) al 0,1% y se resuspendieron en tampón A + BSA al 3%. Al cabo de tres horas a 4ºC las cuentas se lavaron tres veces en Tampón A, BSA al 1%, azida al 0,05% y se almacenaron a -70ºC hasta que se necesitaron.
Análisis de Unión en Fase Sólida
Todos los compuestos se disolvieron y se diluyeron seriadamente en DMSO al 100% antes de una dilución final en tampón de análisis (Tris-HCl 50 mM pH 7,5, NaCl 100 mM, CaCl_{2} 1 mM, MgCl_{2} 1 mM, MnCl_{2} 1 mM, BSA al 1%,Tween-20 al 0,05%) que contenía Vitronectina-Ru o Fibrinógeno-Ru y las cuentas paramagnéticas recubiertas de integrina apropiadas. La mezcla de análisis se incubó a 25ºC durante dos horas agitando y con posterioridad se leyó en un Origen Analyzer® (Igen Inc. Gaithersburg, MD). La unión no específica se determinó utilizando Vitronectina 1 \muM, Fibrinógeno 1 \muM o EDTA 5 mM. Los datos se prepararon utilizando un ajuste de cuatro parámetros mediante el algoritmo de Levenburg Marquardt (XLfit® ID Business Solutions). Los valores de Ki se calcularon utilizando la ecuación de Cheng y Prusoff (Biochem. Pharmacology 22:3099-3108, 1973).
Los siguientes compuestos muestran actividades en el análisis de proliferación de HUVEC y/o en análisis de adherencia de HUVEC con valores de CI_{50} de 30 \muM o menores:
ácido 2-(2-(N-(3-(2-piridilamino)propil)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético;
ácido 2-(2-(N-(4-(2-piridilamino)butil)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético;
ácido 2-(2-(N-(5-(2-piridilamino)pent-1-il)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético;
ácido 2-(2-(N-metil-N-(4-(2-piridilamino)but-1-il)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético;
ácido 2-(2-(N-(4-(2-piridilamino)-trans-ciclohexil)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético;
ácido 2-(2-(((4-(2-piridilamino)metil)piperid-1-il)carbonil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético;
ácido 2-(2-(N-(3-(2-piridilamino)metilfenil)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético;
ácido 2-(2-(N-(4-((6-metil-2-piridil)amino)but-1-il)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético;
ácido 2-(2-(N-(4-(pirimidin-2-ilamino)but-1-il)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético;
ácido 2-(2-(N-(3-(6-amino-2-piridil)prop-1-il)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético;
ácido 2-(2-(N-(3-(6-(t-butoxicarbonilamino)-2-piridil)propil)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético;
ácido 2-(2-(N-(3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino(2,3-b)piridin-7-il)prop-1-il)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético;
ácido 2-(2-(((4-(2-piridilamino)but-1-il)amino)sulfonil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético;
ácido 2-(2-(((3-(2-piridilamino)prop-1-il)amino)sulfonil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético;
ácido 2-(2-(2-((2-(2-piridilamino)etil)amino)acetil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético;
ácido 2-(2-(2-((3-(2-piridilamino)prop-1-il)amino)acetil-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético;
ácido 2-(2-(2-((4-(2-piridilamino)but-1-il)amino)acetil-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il-acético;
ácido 2-(2-((N-(3-(2-piridilamino)prop-1-il)carbamoil)metil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético;
ácido 2-(2-(4-(2-piridilamino)but-1-oxicarbonil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético;
ácido 2-(8-metoxi-2-(N-(4-(2-piridilamino)but-1-il)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acético;
ácido 2-(8-fluoro-2-(N-(3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3,b]piridin-7-il)propil)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acético;
ácido 2-(2-({N-(4-(2-piridilamino)prop-1-il)carbamoil}metil)-3-oxo-1H,4H,5H-benzo(e)azepin-5-il)acético;
ácido 2-(3-({N-(4-(2-piridilamino)but-1-il)carbamoil)metil)-1H,2H,4H,5H-benzo[d]azepin-1-il)acético;
ácido 2-(3-{[N-(3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)propil)carbamoil]metil}-1H,2H,4H,5H-benzo[d]azepinil)acético;
ácido 2-(3-{N-(5-(2-piridilamino)pent-1-il)carbamoil}-1H,2H,4H,5H-benzo[d]azepinil)acético;
ácido 2-{3-(N-(3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)propil)carbamoil)-1H,2H,4H,5H-benzo[d]azepin-1-il}acético;
ácido 2-{3-(7-(2-piridilamino)heptanoil)-1H,2H,4H,5H-benzo[d]azepin-1-il}acético;
ácido 2-(2-(N-(3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino(2,3-b)piridin-7-il)propil)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)propanoico;
ácido 2-{2-[N-(metiletil)-N-(2-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)etil)carbamoil]-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il]acético;
ácido 2-(2-aza-2-ciano-1((1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)propil)amino)vinil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético;
ácido 2-(2-(((2-(1,2,3,4-tetrahidropiridino(2,3-b)piridin-7-il)etil)amino)sulfonil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético;
ácido 3-(2-(N-(2-(1,2,3,4-tetrahidropiridino(2,3-b)piridin-7-il)etil)amino)sulfonil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)propanoico;
ácido 2-(2-(N-(3-(2-piridilamino)propil)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético;
ácido 2-((5R)-2-(N-(3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino(2,3-b)piridin-7-il)prop-1-il)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético;
ácido 2-((5R)-2-(N-(3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino(2,3-b)piridin-7-il)etil)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético;
ácido 2-((5S)-2-(N-(3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino(2,3-b)piridin-7-il)etil)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético;
ácido 2-((5S)-2-(4-(1,2,3,4-tetrahidropiridino(2,3-b)piridin-7-il)butanoil)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético;
ácido 2-[2-(4-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)butanoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il]acético;
ácido 2-{2-[N-(2-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)etil)carbamoil]-4H,5H,10H-benzo[d]imidazolo[1,2-a]azepin-5-il}acético;
ácido 2-{2-[N-(metiletil)-N-(2-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)etil)carbamoil]-4H,5H,10H-benzo[d]imidazolo[1,2-a]azepin-5-il}acético;
ácido 2-{2-[N-(metiletil)-N-(1,2,3,4tetrahidropiridino[2,3-b]piridino-6-ilmetil)carbamoil]-4H,5H,10H-benzo[d]imidazolo[1,2-a]azepin-5-il}acético;
ácido 2-{2-[N-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-6-ilmetil)carbamoil]-4H,5H,10H-benzo[d]imidazolo[1,2-a]azepin-5-il}acético;
ácido 2-(2-{N-metil-N-[3-(2-piridilamino)propil]carbamoil}-4H,5H,10H-benzo[d]imidazolo[1,2-a]azepin-5-il)acético;
ácido 2-(8-metoxi-2-(N-(3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3,b]piridin-7-il)propil)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acético;
ácido 2-(8-fenil-2-(N-(3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3,b]piridin-7-il)propil)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acético;
ácido 2-(2-(N-(4-(4,5-dihidroimidazo-2-il)aminobut-1-il)carbamoil)-1H,3H,4H-5H-benzo[e]azepin-5-il)acético;
ácido 2-{8-Cloro-2-[N-(3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)propil)carbamoil]-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il}acético;
ácido 2-{8-Bromo-2-[N-(3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)propil)carbamoil]-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il}acético;
ácido 2-{7,8-Dibromo-2-[N-(3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)propil)carbamoil]-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il}acético;
ácido 2-(2-(N-(3-(6-(metilamino)-2-piridil)propil)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético;
ácido 2-(2-(N-(2-(1,2,3,4-tetrahidropiridino(2,3-b)piridin-7-il)etil)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético;
ácido 2-(3-(N-(2-(1,2,3,4-tetrahidropiridino(2,3-b)piridin-7-il)propil)amino)sulfonil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético;
ácido 3-(2-(N-(2-(1,2,3,4-tetrahidropiridino(2,3-b)piridin-7-il)etil)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)propanoico;
ácido 3-(2-(N-(3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino(2,3-b)piridin-7-il)propil)carbamoil-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)propanoico;
ácido 3-(2-(N-(3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino(2,3-b)piridin-7-il)propil)amino)sulfonil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)propanoico;
ácido 2-[3-({N-[5-(2-piridilamino)pentil]carbamoil}metil)-1H,2H,4H,5H-benzo[d]azepinil]acético;
ácido 2-[3-(2-{[4-(2-piridilamino)butil]amino}acetil)-1H,2H,4H,5H-benzo[d]azepinil]acético;
ácido 2-(2-{N-[3-(5-metil-1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)propil]carbamoil}-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético;
ácido 2-(3-{N-(2-(2-piridilamino)etil)carbamoil}-1H,2H,4H,5H-benzo[d]azepinil)acético;
ácido 2-(3-(N-(2-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)etil)carbamoil)-1H,2H,4H,5H-benzo[d]azepin-1-il}acético;
ácido 2-(8-fluoro-2-(N-(2-(1,2,3,4-tetrahidropiridino(2,3-b)piridin-7-il)etil)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético;
ácido 2-[2-(N-{4-[(4-metil-2-piridil)amino]butil}carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il]acético; y
ácido 2-{2-[N-(4-{[bencilamino]carbonilamino}butil)-carbamoil]-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il}acético.
Se puede mostrar que los compuestos de la invención inhiben la unión de la vitronectina \alpha_{V}\beta_{3} en análisis de unión de vitronectina \alpha_{V}\beta_{3} e inhiben la resorción ósea mediada por osteoclastos en análisis de fosas de resorción ósea como describen Woo et al. (Eur. J. Pharm. 300:131-5, 1996), el documento EP 528587, la publicación WO 97/01540, la publicación WO 98/18461 y la publicación WO 99/30713. Se puede mostrar que los compuestos de la invención inhiben la migración de las células de la musculatura lisa en un análisis de migración de células de musculatura lisa aórtica humana descrito en la publicación WO 97/01540 y por Liaw et al., J. Clin. Invest. 95:713-724, 1995.
Se puede mostrar que los compuestos de la invención inhiben la unión de vitronectina \alpha_{V}\beta_{5} y/o \alpha_{V}\beta_{6} en análisis de unión de vitronectina \alpha_{V}\beta_{5} y \alpha_{V}\beta_{6} como se describe en la publicación WO 99/30709 y la publicación WO 99/30713. Se puede mostrar que los compuestos de la invención inhiben la unión de la integrina \alpha_{5}\beta_{1} en análisis de unión de la integrina \alpha_{5}\beta_{1} como se describe en la publicación WO 99/58139.
Se puede mostrar que los compuestos de la invención tienen propiedades anti-resorción ósea en modelos animales de rata descritos en la publicación WO 97/01540 y por Wronski et al., Cells y Mat. 1991:69-74. Se puede mostrar que los compuestos de la invención tienen propiedades anti-angiogénicas en un modelo animal descrito por Passaniti et al., Lab. Invest. 67:519-528, 1992. Se puede mostrar que los compuestos de la invención inhiben la reestenosis en un modelo de reestenosis en cerdo descrito por Schwartz et al., J. Am. College de Cardiology 19:267-274, 1992. Se puede mostrar que los compuestos de la invención inhiben la retinopatía en un modelo de retinopatía en ratón descrito por Smith et al., Invest. Ophthal. & Vis. Sci. 35:101-111, 1994.

Claims (17)

1. Un compuesto de fórmula
E-B-(Alk)_{p}-Q-(Alk)_{q}-A-G
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p y q son cada uno independientemente 0 o 1;
cada Alk es independientemente un radical alquilo;
A y Q representan cada uno independientemente un enlace, -C(X)-, -S(O)_{t}-, -S-, -O-, -N(R_{1})-, -C(Y)-N(R_{1})-, -N(R_{1})-C(Y)-, -S(O)_{t}-N(R_{1})-, -N(R_{1})-S(O)_{t}-, -N(R_{1})-C(Y)-N(R_{1})- o-N(R_{1})-S(O)_{t}-N(R_{1})-, o un radical de cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 1-3 radicales de R_{2}; y
B representa un enlace, -C(Y)-, -S(O)_{t}-, -S-, -O-, -N(R_{1})-, -C(Y)-N(R_{1})-, -N(R_{1})-C(Y)-, -S(O)_{t}-N(R_{1})-, -N(R_{1})-S(O)_{t}-, -N(R_{1})-C(Y)-N(R_{1})- o -N(R_{1})-S(O)_{t}-N(R_{1})-, o un radical de cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 1-3 radicales de R_{2}; siempre que el número total de átomos que conectan directamente E a G a través de la secuencia más corta sea 3-12;
cada X es independientemente O o S; y cada Y es independientemente O, S, N(R_{1}) o N(CN); y cada t es independientemente 1 o 2;
cada R_{1} es independientemente un radical hidrógeno o alquilo;
los radicales de R_{2} son cada uno independientemente un radical halo, alquilo, alcoxi, alquiltio, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxi, carboxi, ciano, azido, amidino, guanidino, nitro, amino, alquilamino o dialquilamino o dos radicales R_{2} adyacentes representan un radical metilendioxi, etilendioxi o propilendioxi;
E representa un radical -R_{3}, -NH-R_{3}, -NH-C(Y)-R_{3}, -C(Y)-NH-R_{3}, -NH-S(O)_{t}-R_{3}, -S(O)_{t}-NH-R_{3}, -NH-C(Y)-NH-R_{3}, -NH-C(Y)-O-R_{3}, -NH-S(O)_{t}-NH-R_{3}, -NH-alquil-C(Y)-R_{3}, -NH-alquil-S(O)_{t}-R_{3}, -NH-alquil-C(Y)-NH-R_{3} o -NH-alquil-S(O)_{t}-NH-R_{3};
R_{3} es un radical de arilo, aril-alquilo, heteroarilo, heteroaril-alquilo, heterociclilo o heterociclil-alquilo, donde los radicales arilo, heteroarilo y heterociclilo están sustituidos opcionalmente con 1-3 radicales de R_{2};
G es un radical de fórmulas
174
donde W_{1} es C-R_{15} o N; W_{2} es C-R_{16} o N; W_{3} es C-R_{17} o N; y W_{4} es C-R_{18} o N; siempre que no más de 2 de W_{1}, W_{2}, W_{3} o W_{4} representen N; o
G es un radical de fórmula
175
donde W_{1} es C-R_{15}; W_{2} es C-R_{16}; W_{3} es C-R_{17}; y W_{4} es C-R_{18};
los radicales de R_{15}, R_{17} y R_{18} son cada uno independientemente un radical de hidrógeno, halo, hidroxi, ciano, alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, -CF_{3}, o-OCF_{3};
R_{16} es un radical de hidrógeno, halo, hidroxi, carboxi, ciano, amino, -R_{9}, -S(O)_{t}-R_{9}, -O-R_{9}, -N(R_{1})-R_{9}, -C(O)-N(R_{1})-R_{9}, -N(R_{1})-C(O)-H, -N(R_{1})-C(O)-R_{9}, -S(O)_{t}-N(R_{1})-R_{9} o -N(R_{1})-S(O)_{t}-R_{9};
siempre que el número total combinado de radicales arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterociclilo en R_{15}, R_{16}, R_{17}, y R_{18} sea 0-1;
cada R_{9} es independientemente un radical de alquilo C_{1}-C_{4}, -CF_{3}, fenilalquilo C_{1}-C_{4} o fenilo, donde cada radical fenilo está sustituido opcionalmente con 1-3 radicales de R_{2};
X_{2}, X_{3}, y X_{6} son cada uno independientemente un radical-CHR_{6}-;
Z_{1} es C-R_{6};
R_{10} y R_{12} son cada uno independientemente un radical hidrógeno, hidroxi o alquilo C_{1}-C_{4};
cada R_{6} es independientemente un radical hidrógeno, hidroxi o alquilo C_{1}-C_{4};
R_{4} es un radical alquilo C_{1}-C_{4} sustituido con un radical de carboxi, tetrazolilo, o -CO_{2}R_{8}, y sustituido opcionalmente con un radical de arilo, heteroarilo o heterociclilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 1-3 radicales de R_{2};
donde R_{8} es un radical alquilo C_{1}-C_{4} sustituido opcionalmente con un radical de arilo o heteroarilo de 5-10 miembros anulares, donde los radicales arilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con 1-3 radicales de R_{2}, donde "Alquilo", solo o combinado, significa un radical alquilo de cadena lineal o cadena ramificada saturado o parcialmente insaturado (siempre que haya al menos dos átomos de carbono); "cicloalquilo", solo o combinado, se refiere a un radical carbocíclico saturado o parcialmente insaturado.
2. El compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde
cada Alk es independientemente un radical alquilo C_{1}-C_{12};
A y Q representan cada uno independientemente un enlace, -C(X)-, -S(O)_{t}-, -S-, -O-, -N(R_{1})-, -C(Y)-N(R_{1})-, -N(R_{1})-C(Y)-, -S(O)_{t}-N(R_{1})-, -N(R_{1})-S(O)_{t}-, -N(R_{1})-C(Y)-N(R_{1})- o-N(R_{1})-S(O)_{t}-N(R_{1})-, o un radical de cicloalquilo C_{3}-C_{8}, arilo, heterociclilo de 5-8 miembros anulares o heteroarilo de 5-10 miembros anulares cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 1-3 radicales de R_{2}; y
B representa un enlace, -C(Y)-, -S(O)_{t}-, -S-, -O-, -N(R_{1})-, -C(Y)-N(R_{1})-, -N(R_{1})-C(Y)-, -S(O)_{t}-N(R_{1})-, -N(R_{1})-S(O)_{t}-, -N(R_{1})-C(Y)-N(R_{1})- o -N(R_{1})-S(O)_{t}-N(R_{1})-, o un radical de cicloalquilo C_{3}-C_{8}, arilo, heterociclilo de 5-8 miembros anulares o heteroarilo de 5-10 miembros anulares cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 1-3 radicales de R_{2}; siempre que el número total de átomos que conectan directamente E a G a través de la secuencia más corta sea 3-12;
cada X es independientemente O o S; y cada Y es independientemente O, S, N(R_{1}) o N(CN); y cada t es independientemente 1 o 2;
cada R_{1} es independientemente un radical hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};
los radicales de R_{2} son cada uno independientemente un radical halo, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquil(C_{1}-C_{4})tio, haloalquilo C_{1}-C_{4} de 1-3 radicales halo, haloalcoxi C_{1}-C_{4} de 1-3 radicales halo, hidroxi, carboxi, ciano, azido, amidino, guanidino, nitro, amino, alquil(C_{1}-C_{4})amino o di(alquil C_{1}-C_{4})amino o dos radicales R_{2} adyacentes representan un radical metilendioxi, etilendioxi o propilendioxi;
E representa un radical -R_{3}, -NH-R_{3}, -NH-C(Y)R_{3}, -C(Y)-NH-R_{3}, -NH-S(O)_{t}-R_{3}, -S(O)_{t}-NH-R_{3}, -NH-C(Y)-NH-R_{3}, -NH-C(Y)-O-R_{3}, -NH-S(O)_{t}-NH-R_{3}, -NH-(alquil C_{1}-C_{4})-C(Y)-R_{3}, -NH-(alquil C_{1}-C_{4})-S(O)_{t}-R_{3}, -NH-(alquil C_{1}-C_{4})-C(Y)-NH-R_{3} o-NH-(alquil C_{1}-C_{4})-S(O)_{t}-NH-R_{3};
R_{3} es un radical arilo, arilalquilo C_{1}-C_{10}, heteroarilo, heteroarilalquilo C_{1}-C_{10}, heterociclilo o heterociclilalquilo C_{1}-C_{10}, donde los radicales heteroarilo y heterociclilo tienen 5-15 miembros anulares y los radicales arilo, heteroarilo y heterociclilo están sustituidos opcionalmente con 1-3 radicales de R_{2}.
3. El compuesto de la reivindicación 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde
cada Alk es independientemente un radical alquilo C_{1}-C_{8};
cada X es O; y cada Y es independientemente O, N(R_{1}) o N(CN); y cada t es 2;
E representa un radical -R_{3}, -NH-R_{3}, -NH-C(Y)-R_{3}, -C(Y)-NH-R_{3}, -S(O)_{t}-NH-R_{3}, -NH-C(Y)-NH-R_{3}, -NH-C(Y)-O-R_{3} o -NH-(alquil C_{1}-C_{4})-C(Y)-NH-R_{3};
R_{3} es arilo, arilalquilo C_{1}-C_{4}, heteroarilo, heteroaril-alquilo C_{1}-C_{4}, heterociclilo o heterociclilalquilo C_{1}-C_{4} radical, donde los radicales heteroarilo y heterociclilo tienen 5-15 miembros anulares y los radicales arilo, heteroarilo y heterociclilo están sustituidos opcionalmente con 1-3 radicales de R_{2}.
4. El compuesto de la reivindicación 3 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde
cada Alk es independientemente un radical alquilo C_{1}-C_{6};
A y Q representan cada uno independientemente un enlace, -C(O)-, -S(O)_{t}-, -O-, -N(R_{1})-, -C(Y)-N(R_{1})-, -N(R_{1})-C(Y)-, -S(O)_{t}-N(R_{1})- o -N(R_{1})-S(O)_{t}-, o un radical de cicloalquilo C_{3}-C_{6}, fenilo, heterociclilo de 5-6 miembros anulares o heteroarilo de 5-6 miembros anulares cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 1-3 radicales de R_{2}; y
B representa un enlace, -C(Y)-, -S(O)_{t}-, -O- o -N(R_{1})-, o un radical de fenilo, heterociclilo de 5-6 miembros anulares o heteroarilo de 5-6 miembros anulares cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 1-3 radicales de R_{2}; siempre que el número total de átomos que conectan directamente E a G a través de la secuencia más corta sea 4-9;
los radicales de R_{2} son cada uno independientemente un radical halo, alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, alquil(C_{1}-C_{3})tio, -CF_{3}, -OCF_{3}, hidroxi, ciano, nitro, amino, alquil(C_{1}-C_{4})amino o di(alquil C_{1}-C_{4})amino;
E representa un radical -R_{3}, -NH-R_{3}, -NH-C(Y)-R_{3}, -C(Y)-NH-R_{3}, -NH-C(Y)-NH-R_{3} o -NH-C(Y)-O-R_{3};
R_{3} es un radical arilo, arilalquilo C_{1}-C_{4}, heteroarilo o heteroarilalquilo C_{1}-C_{4}, donde el radical heteroarilo tiene 5-15 miembros anulares y donde los radicales arilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con 1-3 radicales de R_{2};
W_{1} es C-R_{15}; W_{2} es C-R_{16}; W_{3} es C-R_{17}; y W_{4} es C-R_{18};
los radicales de R_{15}, R_{17} y R_{18} son cada uno independientemente un radical de hidrógeno, halo, hidroxi, ciano, alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, -CF_{3} o -OCF_{3}; R_{16} es un radical de hidrógeno, halo, hidroxi, carboxi, ciano, amino, -R_{9}, -S(O)_{t}-R_{9}, -OR_{9}, -N(R_{1})-R_{9}, -C(O)-N(R_{1})-R_{9}, -N(R_{1})-C(O)-H, -N(R_{1})-C(O)-R_{9}, -S(O)_{t}-N(R_{1})-R_{9} o-N(R_{1})-S(O)_{t}-
R_{9};
donde cada R_{9} es independientemente un radical de alquilo C_{1}-C_{4}, -CF_{3}, fenilalquilo C_{1}-C_{4} o fenilo, donde cada radical fenilo está sustituido opcionalmente con 1-3 radicales de R_{2};
X_{2}, X_{3} y X_{6} son cada uno independientemente un radical-CHR_{6}-;
Z_{1} es C-R_{6};
R_{10} y R_{12} son cada uno independientemente un radical hidrógeno, hidroxi o alquilo C_{1}-C_{2};
donde cada R_{6} es independientemente un radical hidrógeno, hidroxi o alquilo C_{1}-C_{2}; y
R_{4} es un radical alquilo C_{1}-C_{4} sustituido con un radical de carboxi o -CO_{2}R_{8}; donde R_{8} es un radical alquilo C_{1}-C_{4} sustituido opcionalmente con un radical fenilo, donde el radical fenilo está sustituido opcionalmente con 1-3 radicales de R_{2}.
5. El compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde
B representa un enlace, -S(O)_{t}-, -O- o -N(R_{1})-, o un radical fenilo que está sustituido opcionalmente con 1-3 radicales de R_{2}; siempre que el número total de átomos que conectan directamente E a G a través de la secuencia más corta sea 4-7;
cada R_{1} es independientemente un radical hidrógeno o metilo;
los radicales de R_{2} son cada uno independientemente un radical halo, metilo, metoxi, -CF_{3}, -OCF_{3}, hidroxi, ciano, nitro, amino, alquil(C_{1}-C_{4})amino o di(C_{1}-C_{2} alquil)amino;
E representa un radical -R_{3}, -NH-R_{3}, -NH-C(NR_{1})-R_{1}, -C(NR_{1})-NH-R_{1}, -NH-C(NR_{1})-NH-R_{1} o -NH-C(NR_{1})-O-CH_{3};
R_{3} es un radical heteroarilo de 5-15 miembros anulares y está sustituido opcionalmente con 1-3 radicales de R_{2};
R_{15}, R_{17} y R_{18} son cada uno independientemente un radical de hidrógeno, flúor, cloro, bromo, hidroxi, ciano, metilo, metoxi, -CF_{3} o -OCF_{3};
R_{16} es un radical de hidrógeno, flúor, cloro, bromo, hidroxi, ciano, amino, -R_{9}, -S(O)_{t}-R_{9}, -O-R_{9}, -N(R_{1})-R_{9}, -C(O)-N(R_{1})-R_{9}, -N(R_{1})-C(O)-H, -N(R_{1})-C(O)-R_{9}, -S(O)_{t}-N(R_{1})-R_{9} o -N(R_{1})-S(O)_{t}-R_{9};
donde cada R_{9} es independientemente un radical de alquilo C_{1}-C_{4}, -CF_{3}, fenilalquilo C_{1}-C_{2} o fenilo, donde cada radical fenilo está sustituido opcionalmente con 1-3 radicales de R_{2};
cada R_{6} es un radical hidrógeno; y
R_{4} es un radical alquilo C_{1}-C_{2} sustituido con un radical de carboxi o -CO_{2}R_{8}; donde R_{8} es un radical alquilo C_{1}-C_{2}.
6. El compuesto de la reivindicación 5 que es
ácido 2-(2-(N-(3-(2-piridilamino)propil)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético;
ácido 2-(2-(N-(4-(2-piridilamino)butil)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético;
ácido 2-(2-(N-(5-(2-piridilamino)pent-1-il)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético;
ácido 2-(2-(N-metil-N-(4-(2-piridilamino)but-1-il)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético;
ácido 2-(2-(N-(4-(2-piridilamino)-trans-ciclohexil)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético;
ácido 2-(2-(((4-(2-piridilamino)metil)piperid-1-il)carbonil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético;
ácido 2-(2-(N-(3-(2-piridilamino)metilfenil)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético;
ácido 2-(2-(N-(4-((6-metil-2-piridil)amino)but-1-il)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético;
ácido 2-(2-(N-(4-(pirimidin-2-ilamino)but-1-il)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético;
ácido 2-(2-(N-(3-(6-amino-2-piridil)prop-1-il)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético;
ácido 2-(2-(N-(3-(6-(t-butoxicarbonilamino)-2-piridil)propil)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético;
ácido 2-(2-(N-(3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino(2,3-b)piridin-7-il)prop-1-il)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético;
ácido 2-(2-(((4-(2-piridilamino)but-1-il)amino)sulfonil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético;
ácido 2-(2-(((3-(2-piridilamino)prop-1-il)amino)sulfonil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético;
ácido 2-(2-(2-((2-(2-piridilamino)etil)amino)acetil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético;
ácido 2-(2-(2-((3-(2-piridilamino)prop-1-il)amino)acetil-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético;
ácido 2-(2-(2-((4-(2-piridilamino)but-1-il)amino)acetil-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il-acético;
ácido 2-(2-((N-(3-(2-piridilamino)prop-1-il)carbamoil)metil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético;
ácido 2-(2-(4-(2-piridilamino)but-1-oxicarbonil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético;
ácido 2-(8-metoxi-2-(N-(4-(2-piridilamino)but-1-il)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acético;
ácido 2-(8-fluoro-2-(N-(3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3,b]piridin-7-il)propil)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acético;
ácido 2-(2-({N-(4-(2-piridilamino)prop-1-il)carbamoil}metil)-3-oxo-1H,4H,5H-benzo(e)azepin-5-il)acético;
ácido 2-(3-({N-(4-(2-piridilamino)but-1-il)carbamoil}metil)-1H,2H,4H,5H-benzo[d]azepin-1-il)acético;
ácido 2-(3-{[N-(3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)propil)carbamoil]metil}-1H,2H,4H,5H-benzo[d]azepinil)acético;
ácido 2-(3-{N-(5-(2-piridilamino)pent-1-il)carbamoil}-1H,2H,4H,5H-benzo[d]azepinil)acético;
ácido 2-{3-(N-(3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)propil)carbamoil)-1H,2H,4H,5H-benzo[d]azepin-1-il}acético;
ácido 2-{3-(7-(2-piridilamino)heptanoil)-1H,2H,4H,5H-benzo[d]azepin-1-il}acético;
ácido 2-(2-(N-(3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino(2,3-b)piridin-7-il)propil)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)propanoico;
ácido 2-{2-[N-(metiletil)-N-(2-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)etil)carbamoil]-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il]acético;
ácido 2-(2-aza-2-ciano-1((1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)propil)amino)vinil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético;
ácido 2-(2-(((2-(1,2,3,4-tetrahidropiridino(2,3-b)piridin-7-il)etil)amino)sulfonil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético;
ácido 3-(2-(N-(2-(1,2,3,4-tetrahidropiridino(2,3-b)piridin-7-il)etil)amino)sulfonil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)propanoico;
ácido 2-(2-(N-(3-(2-piridilamino)propil)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético;
ácido 2-((5R)-2-(N-(3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino(2,3-b)piridin-7-il)prop-1-il)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético;
ácido 2-((5R)-2-(N-(3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino(2,3-b)piridin-7-il)etil)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético;
ácido 2-((5S)-2-(N-(3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino(2,3-b)piridin-7-il)etil)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético;
ácido 2-((5S)-2-(4-(1,2,3,4-tetrahidropiridino(2,3-b)piridin-7-il)butanoil)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético;
ácido 2-[2-(4-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)butanoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il]acético;
ácido 2-{2-[N-(2-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)etil)carbamoil]-4H,5H,10H-benzo[d]imidazolo[1,2-a]azepin-5-il}acético;
ácido 2-{2-[N-(metiletil)-N-(2-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)etil)carbamoil]-4H,5H,10H-benzo[d]imidazolo[1,2-a]azepin-5-il)acético;
ácido 2-{2-[N-(metiletil)-N-(1,2,3,4tetrahidropiridino[2,3-b]piridino-6-ilmetil)carbamoil]-4H,5H,10H-benzo[d]imidazolo[1,2-a]azepin-5-il}acético;
ácido 2-{2-[N-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-6-ilmetil)carbamoil]-4H,5H,10H-benzo[d]imidazolo[1,2-a]azepin-5-il}acético;
ácido 2-(2-{N-metil-N-[3-(2-piridilamino)propil]carbamoil}-4H,5H,10H-benzo[d]imidazolo[1,2-a]azepin-5-il)acético;
ácido 2-(8-metoxi-2-(N-(3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3,b]piridin-7-il)propil)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acético;
ácido 2-(2-(N-(4-(4,5-dihidroimidazo-2-il)aminobut-1-il)carbamoil)-1H,3H,4H-5H-benzo[e]azepin-5-il)acético;
ácido 2-{8-Cloro-2-[N-(3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)propil)carbamoil]-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il}acético;
ácido 2-(8-Bromo-2-[N-(3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)propil)carbamoil]-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il}acético;
ácido 2-{7,8-Dibromo-2-[N-(3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)propil)carbamoil]-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il}acético;
ácido 2-(2-(N-(3-(6-(metilamino)-2-piridil)propil)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético;
ácido 2-(2-(N-(2-(1,2,3,4-tetrahidropiridino(2,3-b)piridin-7-il)etil)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético;
ácido 2-(3-(N-(2-(1,2,3,4-tetrahidropiridino(2,3-b)piridin-7-il)propil)amino)sulfonil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético;
ácido 3-(2-(N-(2-(1,2,3,4-tetrahidropiridino(2,3-b)piridin-7-il)etil)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)propanoico;
ácido 3-(2-(N-(3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino(2,3-b)piridin-7-il)propil)carbamoil-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)propanoico;
ácido 3-(2-(N-(3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino(2,3-b)piridin-7-il)propil)amino)sulfonil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)propanoico;
ácido 2-[3-({N-[5-(2-piridilamino)pentil]carbamoil}-metil)-1H,2H,4H,5H-benzo[d]azepinil]acético;
ácido 2-[3-(2-{[4-(2-piridilamino)butil]amino}acetil)-1H,2H,4H,5H-benzo[d]azepinil]acético;
ácido 2-(2-(N-[3-(5-metil-1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)propil]carbamoil}-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético;
ácido 2-(3-[N-(2-(2-piridilamino)etil)carbamoil}-1H,2H,4H,5H-benzo[d]azepinil)acético;
ácido 2-{3-(N-(2-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)etil)carbamoil)-1H,2H,4H,5H-benzo[d]azepin-1-il}acético;
ácido 2-(8-fluoro-2-(N-(2-1,2,3,4-tetrahidropiridino(2,3-b)piridin-7-il)etil)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético;
ácido 2-[2-(N-{4-[(4-metil-2-piridil)amino]butil}-carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il]acético; o
ácido 2-{2-[N-(4-[[bencilamino]carbonilamino)butil)carbamoil]-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il}acético;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
7. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y un portador farmacéuticamente aceptable.
8. El uso del compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 6 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o trastorno modulado por un receptor de integrinas.
9. El uso del compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, donde el receptor de integrinas es un receptor de vitronectina \alpha_{v}\beta_{3}, \alpha_{v}\beta_{5} o \alpha_{v}\beta_{6}.
10. El uso de la composición de acuerdo con la reivindicación 7 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o trastorno modulado por un receptor de integrinas.
11. El uso de la composición de acuerdo con la reivindicación 10, donde el receptor de integrinas es un receptor de vitronectina \alpha_{v}\beta_{3}, \alpha_{v}\beta_{5} o \alpha_{v}\beta_{6}.
12. El uso del compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 6 para la preparación de un medicamento para ejercer antagonismo sobre un receptor de integrinas.
13. El uso del compuesto de acuerdo con la reivindicación 12, donde el receptor de integrinas es un receptor de vitronectina \alpha_{v}\beta_{3}, \alpha_{v}\beta_{5} o \alpha_{v}\beta_{6}.
14. El uso de la composición de acuerdo con la reivindicación 7 para la preparación de un medicamento para ejercer antagonismo sobre un receptor de integrinas.
15. El uso de la composición de acuerdo con la reivindicación 14, donde el receptor de integrinas es un receptor de vitronectina \alpha_{v}\beta_{3}, \alpha_{v}\beta_{5} o \alpha_{v}\beta_{6}.
16. El uso del compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 6 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la aterosclerosis, la reestenosis, la inflamación, la curación de heridas, el cáncer, la metástasis, las enfermedades relacionadas con la resorción ósea, la retinopatía diabética, la degeneración macular, la angiogénesis o las infecciones virales.
17. El uso de la composición de acuerdo con la reivindicación 7 para la preparación de un medicamento para la profilaxis o el tratamiento de la aterosclerosis, la reestenosis, la inflamación, la curación de heridas, el cáncer, la metástasis, las enfermedades relacionadas con la resorción ósea, la retinopatía diabética, la degeneración macular, la angiogénesis o las infecciones virales que comprende administrar una cantidad eficaz de una composición de la reivindicación 7.
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