ES2305003T3 - Uso de antagonistas de estrogenos y agonistas de estrogenos en condiciones patologicas de inhibicion. - Google Patents
Uso de antagonistas de estrogenos y agonistas de estrogenos en condiciones patologicas de inhibicion. Download PDFInfo
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Abstract
El uso de un compuesto de fórmula I, o de un isómero óptico o geométrico del mismo; o de una sal por adición de ácidos no tóxica farmacológicamente aceptable, N-óxido, o sal de amonio cuaternario del mismo, para la fabricación de un medicamento para inhibir una afección patológica que es susceptible, o parcialmente susceptible, de ser inhibida por un estrógeno, antiestrógeno o agonista de estrógenos, estando la citada afección patológica seleccionada entre galactorrea, hiperprolactinermia, politelia, mastodinia/mastalgia, mastopatías no cancerígenas o no fibroquísticas, atrofia vaginal, abuso del alcohol, del tabaco y atrofia de la piel: (Ver fórmula) en la que G es (Ver fórmula) En la que: B y E se seleccionan independientemente de CH y N. R 4 es (a) hidrógeno (b) Cl o F (c) -OH.
Description
Uso de antagonistas de estrógenos y agonistas de
estrógenos en condiciones patológicas de inhibición.
Se ha indicado que ciertos agonistas de
estrógenos son útiles para inhibir afecciones patológicas
relacionadas con sistemas de órganos que responden a agonistas o a
antagonistas de estrógenos. En particular,
2-fenil-3-aroil
benzotiofenos y
1-(alquilaminoetoxifenil)-1-fenil-2-fenil
but-1-enos, representados por el
raloxifeno y tamoxifeno, tienen mucha aplicación como agonistas de
estrógenos.
Se ha reivindicado que el raloxifeno es eficaz
en el tratamiento del acné, documento US 5.439.923, alopecia,
documento EP 0659414 A2, enfermedad de Alzheimer, documento EP
0659418 A1, atrofia de piel y de vagina, documento US 5.461.064,
enfermedad autoinmune, documento EP0664123, cáncer de mama,
documento US 4.418.068, enfermedad de mama, documento EP 0659419,
degeneración de cartílagos, documento US 5.418.252, problemas del
sistema nervioso central (postmenopáusicos) documento EP
94-0309470, patología de órganos objetivos
endocrinos, documento US 4.418.068, pubertad retrasada, documento
US 5.451.589, enfermedad desmielinizante, documento US 5.434.166,
trastorno desmielinizante, documento US 5.434.166, dismenorrea,
documento US 5.446.053, endometriosis, documento US 5.461.065,
infertilidad femenina, documento EP 659429 A1, trastornos de la
fertilidad; hirsutismo documento, EP 0659414 A2, hipoglucemia,
documento EP 635264 A2, libido incrementada, documento US 5.439.931,
inhibición de la fertilidad, documento US 5.462.949, oxidación de
lipoproteínas de baja densidad, documento EP 0664121 A,
hipercolesterolemia, documento US 5.464.845, lupus
eritematosus, documento EP 0664125, función de macrófagos
deteriorada, documento EP 659425 A1, infertilidad masculina,
documento EP 0659424 A1, infarto de miocardio, isquemia, trastorno
tromboembólico, inhibición de la trombina, documento EP 0664126,
trastornos menopáusicos, documento EP 0659415, trastornos de la
menstruación, documento US 5.462.950, obesidad, documento EP
94-0309481, trastorno obsesivo compulsivo,
documento EP 0659428, osteoporosis, documento US 5.457.117,
disgénesis ovárica, documento US 5.451.589, síndrome
perimenopáusico, documento US 5.391.557, vasconstricción periférica,
documento US 5.470.883, sistema nervioso central postmenopáusico,
documento EP 0659415, síndrome premenstrual, documento US
5.389.670, carcinoma prostático, hiperplasia prostática,
hipertensión pulmonar, documento US 5.447.941, daño de repercusión,
J. Am. Cardiol., 25, 189A, (1993); neoplasma resistente,
documento EP 0652004 A1, restenosis, documento US 5.462.937,
artritis reumatoide, documento EP 0664126, seborrea, documento US
5.439.923, disfunción sexual, precocidad sexual, documento US
6.451.590, expresión de trombomodulina, documento EP 0659427,
síndrome de Turner, documento US 5.441.966, fibrosis uterina,
documento US 5.457.116 y síntomas vasomotores (postmenopáusicos),
documento EP 94-0309473.
El tamoxifeno se emplea ampliamente en el
tratamiento del cáncer de mama y se ha indicado que es eficaz en el
tratamiento de las siguientes enfermedades y afecciones: niveles
elevados de lípidos, Drug Ther., 22/3, 109 (1992); cáncer de ovario
J. Clin. Oncol., 11, nº 10, 1957-68 (1993);
carcinoma de células renales, Br, J. Radiol., 56, nº 670,
766-7 (1963), supresión del factor aterogénico
homocisteína, Env. J. Cancer, supl. 29, 6, S110 (1993); melanoma
metastático, J. Clin. Oncol., 12, nº 8, 1553-60
(1994), mastalgia, Drugs, 32, nº 6, 477-480 (1986),
tumores de la pituitaria que segregan prolactina, J. Endocrinol.
Invest., 3/4, 343-347 (1980); osteoporosis, Proc.
Annu. Meet. Am. Assoc. Cancer Res., 33, A566-567
(1992); y fibrosis retroperitoneal, Lancet, 341, nº 8.841, 382
(1993).
Pequeños cambios estructurales en la estructura
de agonistas de estrógenos causan diferencias profundas en sus
propiedades biológicas. Por ejemplo, el droloxifeno
(3-hidroxitamoxifeno) tiene una afinidad hacia el
receptor de estrógenos 10-60 veces mayor comparado
con el tamoxifeno. El droloxifeno está desprovisto de efectos
carcinógenos o mutágenos in vivo o in vitro, mientras
que el tamoxifeno causa tumores de hígado en ratas, Hasmamu et
al., Cancer Letter, 84, 101-116
(1994).
Se ha indicado que el droloxifeno es eficaz en
el tratamiento del cáncer de mama, documento US 5.047.431;
endometriosis, documento US 5.455.275; para reducir niveles de
colesterol, documento US 5.426.123; osteoporosis, documento US
5.254.594; hiperplasia prostática, documento US 5.441.986; y
reestenosis, documento US 5.384.332.
La presente invención proporciona el uso de una
cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I para la preparación de
un medicamento para inhibir una afección patológica que es
susceptible o parcialmente susceptible de ser inhibida por un
antiestrógeno o agonista de estrógenos, estando dicha afección
patológica seleccionada del grupo que está constituido por
galactorrea, hiperprolactinemia, politelia, mastodinia/mastalgia,
mastopatías no cancerígenas o no fibroquísticas, atrofia vaginal,
abuso del alcohol, del tabaco y atrofia de la piel.
\vskip1.000000\baselineskip
en el que G es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y
y R^{4} es H, OH, F o Cl; y B y E se
seleccionan independientemente de CH y N.
Compuestos especialmente preferidos son:
cis-6-(4-fluoro-fenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol;
(-)-cis-6-fenil-5-[4-(pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol;
cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol;
cis-1-[6'-pirrolodinoetoxi-3'-piridil]-2-fenil-6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno;
1-(4'-pirrolidinoetoxifenil)-2-(4''-fluorofenil)-6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina;
Cis-6-(4-hidroxifenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol
y
1-(4'-pirrolidinoetoxifenil)-2-fenil-6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención se refiere a inhibir
afecciones patológicas que son susceptibles o parcialmente
susceptibles de ser inhibidas por un estrógeno, antiestrógeno o
agonista de estrógenos. Dichas afecciones incluyen galactorrea,
hiperprolactinemia, politelia, mastodinia/mastalgia, mastopatías no
cancerígenas o no fibroquísticas, atrofia vaginal, abuso del
alcohol, del tabaco y atrofia de la piel.
Los cambios en la apariencia y textura de la
piel al aumentar la edad son proverbiales y están bien documentados
tanto cuantitativa como cualitativamente. Es un asunto muy subjetivo
en su evaluación y en sus efectos finales sobre los individuos. Con
mucho, el efecto de la atrofia general de la piel con la edad es
cosmético, pero puede tener consecuencias patológicas, muchas de
las cuales son de naturaleza psicológica, a saber, sensación de
sentirse "viejo", depresión, pérdida de atracción sexual, etc.
En algunos casos, la atrofia de la piel en personas mayores puede
tener patologías directas asociadas a aquélla, por ejemplo, la
capacidad de la piel de reponerse al cicatrizar las heridas. En
general, la atrofia de la piel se considera una consecuencia normal
y progresiva del proceso de envejecimiento y se toma de "buena
gana". A pesar de la aceptación normal del envejecimiento, hay
una época particular en la vida de las mujeres, a saber, la
menopausia, cuando se acelera mucho la forma progresiva de
envejecimiento, especialmente en relación con la atrofia de la
vagina y de la piel. A menudo esta rápida aceleración y brusquedad
del cambio es lo que puede contribuir a tensiones patológicas y
psicológicas. Adicionalmente, la atrofia vaginal puede llevar a la
incomodidad, por ejemplo, prurito, sequedad, y coito doloroso, que
pueden conducir a una pérdida del disfrute sexual y armonía conyugal
y en algunos casos puede provocar secuelas sociales, tales como el
divorcio.
Como se ha mencionado anteriormente, la atrofia
o envejecimiento de la piel puede tener aspectos tanto cualitativos
como cuantitativos. Los aspectos cualitativos son: cambio de la
suavidad y textura, que causa un aspecto y sensación "rugosos"
en la superficie exterior de la piel, cambio de la elasticidad de la
piel, que afecta a las propiedades mecánicas de la piel, y cambios
en la pigmentación de la piel. Estos cambios cualitativos originan
la condición comúnmente descrita de piel atrofiada: arrugada,
áspera, marchita y con manchas. Cuantitativamente, el
envejecimiento de la piel en mujeres postmenopáusicas se puede medir
por: una disminución de la velocidad mitótica de queratinocitos,
cambios del espesor dérmico, disminución de glucosaminoglucanos y de
colágeno soluble que están ligados al contenido de humedad de la
piel, y disminución de hidroxiprolina en la excreción urinaria, una
medida de la disminución de la renovación del colágeno. Los cambios
cualitativos en la piel, esto es, fealdad y propiedades mecánicas,
son el resultado de los cambios cuantitativos, esto es, de la
pérdida o cambio de los componentes matrices extracelulares. Por lo
tanto, es posible evaluar un efecto beneficioso de una terapia para
la atrofia postmenopáusica de la piel sin depender totalmente de
análisis subjetivos, incluso aunque una mejora subjetiva pueda ser
el efecto final deseado. En el caso de atrofia vaginal, cuyo
aspecto cuantitativo es la cantidad de humedad vaginal, que se
controla por la cantidad de secreción de glándulas de la piel, el
resultado cualitativo es bienestar subjetivo.
Actualmente, hay dos terapias principales para
el tratamiento de la atrofia vaginal y de la piel en mujeres
postmenopáusicas. La primera terapia es estrictamente una solución
cosmética, por ejemplo, usar maquillaje, humectantes de la piel,
cremas nocturnas, lubricantes vaginales, etc. Aunque esta terapia
cosmética no afecta a la causa fisiológica subyacente de la
atrofia, a menudo proporciona al individuo un beneficio subjetivo.
El segundo tipo de terapia implica el tratamiento de las causas
fisiológicas subyacentes con agentes medicinales activos,
principalmente vitamina A y estrógenos. Se usa vitamina A aunque su
eficacia es controvertida y se sabe que tiene efectos secundarios
sustanciales indeseables que limitan su uso.
En la época de la menopausia, los niveles de
estrógenos producidos por los ovarios disminuyen rápidamente. Esta
disminución de estrógenos tiene efectos pronunciados sobre la piel y
la vagina que causan una aceleración rápida en el proceso natural
de la atrofia. La terapia de reposición de estrógenos es a menudo
beneficiosa para tratar la atrofia vaginal y de la piel. Sin
embargo, la terapia de reposición de estrógenos tiene efectos
secundarios indeseables, el más grave de los cuales es la
posibilidad de desarrollo de amenaza de cáncer. La inclusión de
agentes progestógenos origina efectos psicológicos indeseables. El
uso de terapia de reposición de estrógenos con el único fin de
tratar la atrofia vaginal y de piel, no es común, debido a los
efectos secundarios negativos. Evidentemente, sería útil un agente
eficaz e inocuo que afectara positivamente a la fisiología
subyacente y mejorara así los aspectos cualitativos de las
propiedades vaginales y de la piel en mujeres postmenopáusicas.
En Estados Unidos, una de cada cuatro mujeres
requieren atención médica para la sintomatología mamaria. Aunque en
casos más raros, los hombres también padecen trastornos mamarios.
Tales trastornos incluyen galactorrea, ginecomastia, hipertrofia,
politelia, mastodinia/mastalgia, hiperprolactinemia y generalmente
mastopatías no cancerígenas o no fibroquísticas.
El dolor de pecho es común y se calcula que está
presente en el 50% de las mujeres. Normalmente la etiología no está
clara. Generalmente el malestar se clasifica como (1) mastalgia o
mastodinia cíclica que se produce inmediatamente antes de las
menstruaciones; (2) cambios en el pecho tales como ectasia ductal y
adenosis esclerosante, o (3) relativo al dolor tal como
costocondritis.
La ginecomastia es el agrandamiento del tejido
glandular mamario en seres humanos masculinos (el homólogo femenino
es hipertrofia). Este agrandamiento se localiza en las aureolas y
puede ser unilateral o más comúnmente bilateral. La afección es
normalmente de naturaleza benigna; sin embargo, puede ser el origen
de trastornos psicológicos severos en el paciente. La ginecomastia
se encuentra más comúnmente en hombres en la edad de la pubertad,
pero se puede producir a cualquier edad. La ginecomastia puede tener
causas subyacentes, por ejemplo, síndrome de Klinefelter
(anormalidad cromosómica XXY), trastornos del hígado, terapia de
estrógenos para carcinoma prostático, tumores de diversos órganos
endocrinos, y ciertos fármacos (digitalis y Dilantin). La relación
común entre todas estas causas y la ginecomastia resultante es la
producción de cantidades anormales de estrógenos. Actualmente, el
tratamiento de esta enfermedad se limita a tres terapias: 1)
Determinación y tratamiento de la causa subyacente; 2) Extirpación
quirúrgica del tejido mamario; y 3) Tratamiento con
dietilestibestrol y radiación. La determinación y tratamiento de la
causa subyacente de la ginecomastia no siempre es posible. La
cirugía y el tratamiento con dietilestibestrol y radiación no
siempre tiene éxito y supone un gran gasto y riesgo. Evidentemente,
sería útil una terapia más eficaz y más
segura.
segura.
La galactorrea es la producción de leche del
pecho en el hombre o en la mujer cuando no está relacionado
inmediatamente con el embarazo. La respuesta muy inapropiada y rara
en el pecho masculino está acompañada de un malestar psicológico
grave en el paciente masculino. Se piensa que está causado por una
sobre producción de estrógenos y prolactina en exceso. El
tratamiento quirúrgico es normalmente la terapia de elección si la
causa subyacente no se puede determinar o tratar. Podría ser útil
una terapia más segura y menos costosa.
Los trastornos consuntivos incluyen trastornos
en los que la ingesta, normalmente oral, de una cantidad de una
sustancia está fuera de un intervalo normal, a menudo en una
extensión en la que perjudica a la salud. Ejemplos de estos son
trastornos del apetito o de comer (obesidad, bulimia, pica, anorexia
nerviosa y meditación psicógena) y abuso o uso excesivo de algunas
sustancias (fumar, dependencia de la nicotina, alcoholismo, abuso
de alcohol).
Es bien conocido que la administración crónica
de nicotina origina tolerancia y, finalmente, dependencia. El uso
del tabaco está extremadamente extendido en todos los países, a
pesar de los efectos adversos bien conocidos del uso del tabaco en
todas sus formas. Así, es evidente que el uso del tabaco crea mucho
hábito, si no es adictivo, y que su uso proporciona sensaciones al
usuario que son agradables y gratas, incluso aunque el usuario sea
totalmente consciente del efecto drástico nocivo a largo plazo de su
uso.
Fumar cigarrillos es la causa más dominante de
morbilidad evitable y de muerte prematura en países desarrollados.
Como media, los fumadores mueren varios años antes que los no
fumadores y tienen un mayor riesgo de fallo cardíaco fatal, cáncer
de pulmón, cánceres de la boca, garganta, esófago, páncreas, riñón,
vejiga y cérvix, úlceras pépticas y fracturas de cadera, muñeca y
vértebras. El olfato y gusto están disminuidos en los fumadores y
se incrementan las arrugas faciales. Los pacientes diabéticos que
fuman pueden tener un mayor riesgo de proteinuria.
El cesar de fumar proporciona beneficios,
incluso tardíos en la vida, como reducción del riesgo de muerte o
de infarto de miocardio, en personas con enfermedades de las
arterias coronarias, reducción del progreso de la aterosclerosis
carótida y reversión de la bronquitis crónica.
Los hijos de personas que fuman tienen menor
peso al nacer, infecciones respiratorias más frecuentes, función
pulmonar menos eficiente y mayor incidencia de infecciones crónicas
del oído que los hijos de no fumadores y parece que es más posible
que ellos mismos sean fumadores. Se ha indicado que la exposición
pasiva al humo incrementa el riesgo de cáncer cervical, cáncer de
pulmón y enfermedades cardíacas y que favorece daños endoteliales y
agregación de plaquetas.
Recientemente, han tenido lugar campañas
vigorosas contra el uso del tabaco y actualmente es de conocimiento
común que el cesar de fumar acarrea numerosos síntomas
desagradables, que incluyen irritabilidad, ansiedad, inquietud,
falta de concentración, mareos, insomnio, temblores, mayor apetito y
aumento de peso y, por supuesto, un deseo de fumar.
El abuso de alcohol y la dependencia del alcohol
(a saber, alcoholismo) es un grave problema de salud pública de la
sociedad moderna. En Estados Unidos solo, unos 13 millones de
adultos calculados presentan síntomas de dependencia de alcohol
debido a la excesiva ingesta de alcohol, y unos 7 millones
adicionales abusan del alcohol sin presentar síntomas de
dependencia de acuerdo con las proyecciones gubernamentales llevadas
a cabo a mediados de los años ochenta. La dependencia y abuso del
alcohol son muy caros y se calcula que cuesta a los servicios
sociales de Estados Unidos más de 200.000 millones de dólares en
1991, sin prospección de disminuir o equilibrarse. Los daños
sociales y psicológicos infligidos en los individuos como
consecuencia del abuso del alcohol, por ejemplo niños nacidos con
síndrome de alcoholismo fetal (abreviado en inglés FAS), y las
víctimas de muertes, homicidios, suicidios, etc. por accidentes
relacionados con el alcohol, son inmensos.
Aunque generalmente se acepte que el alcoholismo
y el abuso de alcohol son afiliaciones con asombrosas repercusiones
internacionales psicológicas, médicas, sociales y económicas, el
éxito para prevenir o de otra forma mejorar las consecuencias de
estos problemas ha sido un objetivo elusivo. Solamente muy
recientemente la opinión pública de que el alcoholismo y el abuso
del alcohol son curativos solamente por imperativos morales ha
cambiado para incluir una conciencia de alcoholismo y abuso del
alcohol como aberraciones psicológicas cuya etiología se puede
entender y para la que se puede encontrar terapia a través de
búsquedas científicas. Tanto el abuso del alcohol como la
dependencia surgen como resultado de procesos diferentes, complejos
y todavía incompletamente comprendidos. En la actualidad, la
investigación del alcohol es una de las consideraciones principales
de los esfuerzos científicos.
El término "inhibir" se define para incluir
su significado aceptado generalmente, que incluye tratar
profilácticamente un paciente para evitar que ocurra uno o más de
estos estados de enfermedades, observando los síntomas de dicho
estado de enfermedad y/o tratando dichos síntomas. Por lo tanto, los
presentes procedimientos incluyen tratamiento médico tanto
terapéutico como profiláctico, según sea apropiado.
Esta invención se pone en práctica por medio de
la administración a un individuo en necesidad de tratamiento una
cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula I.
En la solicitud de patente de los Estados
Unidos, de propiedad común, número de serie 08/369.954, se describe
que los compuestos de fórmula I son eficaces en el tratamiento de
enfermedades de la próstata, cáncer de mama, osteoporosis,
endometriosis, enfermedades cardiovasculares e hipercolesterolemia y
en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, síndrome
premenstrual, síndrome perimenopáusico, una deficiencia de
trombomodulina, fibrosis uterina, actividad de la mieloperoxidasa
excesiva, trombina excesiva, enfermedad autoinmune, daño por
repercusión de miocardio isquémico y testosterona insuficiente en la
solicitud de patente europea, del solicitante número EP0792642.
La solicitud W09716434 publicada después, al
solicitante, describe el uso de D-tartrato de
(-)-cis-6(S)-fenil-5(R)-[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol
en forma de un agonista de estrógeno para el tratamiento de
osteoporosis, enfermedad cardiovascular, hiperlipidemia, enfermedad
prostática, obesidad, cáncer de mama, endometriosis o para reducir
los niveles de colesterol en suero.
La solicitud WO9621656 publicada después, al
solicitante, describe el uso de compuestos de fórmula I en forma de
agonistas o antagonistas de estrógenos para el tratamiento o
prevención de enfermedades prostáticas, cáncer de mama, obesidad,
enfermedad cardiovascular, endometriosis, hipercolesterolemia y
osteoporosis.
Los documentos GB1107016 y US3522319 describen
6-alcoxi-1,2-difenil-3,4-dihidronaftalenos
que son activos como, inter alia, agentes estrogénicos y/o
anti-estrogénicos.
DTT significa ditiotreitol. DMSO significa
sulfóxido de dimetilo. EDTA significa ácido etilén diamino
tetra.
Agonistas de estrógenos se definen aquí como
compuestos químicos capaces de unirse a sitios receptores de
estrógenos en tejidos de mamíferos, e imitar las acciones de los
estrógenos en uno o más tejidos.
Antagonistas de estrógenos se definen aquí como
compuestos químicos capaces de unirse a sitios receptores de
estrógenos en tejidos de mamíferos, e bloquear las acciones de los
estrógenos en uno o más tejidos.
Un experto en la técnica debe reconocer que
ciertos sustituyentes relacionados en esta invención pueden ser
incompatibles químicamente con otros, o con los heteroátomos de los
compuestos, y estas incompatibilidades deben evitarse al
seleccionar compuestos de esta invención. Igualmente, ciertos grupos
funcionales pueden requerir grupos protectores durante los
procedimientos de síntesis, que un químico de pericia ordinaria debe
reconocer.
Un químico experto en la técnica debe reconocer
que ciertos compuestos de esta invención contendrán átomos que
pueden estar en una configuración óptica o geométrica particular.
Todos estos isómeros están incluidos en esta invención; se
prefieren isómeros levorrotatorios ejemplares en configuración
cis. Igualmente, un químico debe reconocer que diversos
ésteres y sales farmacéuticamente aceptables se pueden preparar a
partir de ciertos compuestos de esta invención. Todos estos ésteres
y sales están incluidos en esta invención.
Los remedios para las afecciones y enfermedades,
que se usan en los procedimientos de esta invención, se pueden
preparar por los procedimientos empleados comúnmente usando aditivos
convencionales, orgánicos o inorgánicos, tales como un excipiente
(por ejemplo, sacarosa, almidón, manitol, sorbitol, lactosa,
glucosa, celulosa, talco, fosfato cálcico o carbonato cálcico), un
ligante (por ejemplo, celulosa, metilcelulosa, hidroximetilcelulosa,
polipropilpirrolidona, polivinilpirrolidona, gelatina, goma
arábiga, polietilenglicol, sacarosa o almidón), un desintegrante
(por ejemplo, almidón, carboximetilcelulosa, hidroxipropilalmidón,
hidroxipropilcelulosa poco sustituida, bicarbonato sódico, fosfato
cálcico o citrato cálcico), un lubricante (por ejemplo, estearato
magnésico, ácido silícico anhidro ligero, talco o laurilsulfato
sódico), un agente aromatizante (por ejemplo, ácido cítrico,
mentol, glicina o polvo de naranja), un conservante (por ejemplo,
benzoato sódico, bisulfito sódico, metilparabeno o propilparabeno),
un estabilizante (por ejemplo, ácido cítrico, citrato sódico o ácido
acético), un agente de suspensión (por ejemplo, metilcelulosa,
polivinilpirrolidona o estearato de aluminio), un agente
dispersante (por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa), un diluyente
(por ejemplo, agua) y una cera de base (por ejemplo, manteca de
cacao, vaselina blanca o polietilenglicol). La cantidad del
ingrediente activo en la composición medicinal puede estar a un
nivel que produzca el efecto terapéutico deseado; por ejemplo, de
aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 50 mg en dosificación
unitaria, tanto para administración oral como parenteral.
El ingrediente activo puede ser administrado
usualmente a pacientes humanos una a cuatro veces al día, con una
dosificación unitaria de 0,1 mg a 50 mg, pero la dosificación
anterior se puede variar apropiadamente, dependiendo de la edad,
peso corporal y condición médica del paciente y del tipo de
administración. En pacientes humanos, una dosis preferida es 0,25
mg a 25 mg. Se prefiere una dosis por día.
Los compuestos usados en la invención se
preparan fácilmente mediante las reacciones ilustradas en los
siguientes esquemas.
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Ciertos compuestos de fórmula I se preparan
convenientemente a partir de un intermedio insaturado
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en el que A es CH_{2}, e es 1, Z^{1} es
-O(CH_{2})_{2-}, D es CH e Y es
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\vskip1.000000\baselineskip
por hidrogenación con un metal
noble como catalizador, en un disolvente inerte a la reacción. La
presión y temperatura no son críticas y la hidrogenación se realiza
normalmente en unas pocas horas, a temperatura ambiente y a una
presión de hidrógeno de 138-552
kPa.
El producto hidrogenado se aisla y se purifica
si se desea, y el grupo éter se rompe con un catalizador ácido en
un disolvente inerte a la reacción y a una temperatura entre 0 y
100ºC, dependiendo del catalizador ácido usado. Se ha encontrado
que el bromuro de hidrógeno a temperaturas elevadas y el tribromuro
de boro y cloruro de aluminio a una temperatura de 0ºC a
temperatura ambiente son eficaces para esta reacción.
El producto de fórmula I se aísla y se purifica
por procedimientos estándar.
Intermedios de fórmula II, en la que A es
CH_{2}, y B, D y E son CH, se describen en la patente de los
Estados Unidos 3.274.213; J. Med. Chem., 10, 78 (1967); J.
Med. Chem., 10, 138 (1967) y J. Med. Chem., 12, 881
(1969), cuyas descripciones se incorporan aquí como referencia.
También se pueden preparar por procedimientos descritos a
continuación.
La preparación de los compuestos de fórmula I en
la que G = cicloalquilamina y B = CH se muestra en el esquema 1.
Los compuestos 1-2 en los que D y E son CH se
preparan por alquilación de 4-bromofenol con la
correspondiente N-cloroetilamina, usando carbonato
potásico como base, en un disolvente aprótico polar como
dimetilformamida, a temperaturas elevadas. Una temperatura
preferida es 100ºC. Los compuestos 1-2 en los que D
es CH y E es N se sintetizan usando una reacción de desplazamiento
nucleófilo, realizada sobre dibromuros (1-1),
usando hidroxietilcicloalquilaminas en condiciones de transferencia
de fase, para dar bromoaminas (1-2). Synthesis, 77,
673 (1980). Después de un intercambio halógeno-metal
usando n-butil-litio o magnesio
metal, las bromoaminas (1-2) dan los
correspondientes reactivos de litio o magnesio, que se deja que
reaccionen con
6-metoxi-1-tetralona
a baja temperatura, preferiblemente en presencia de cloruro de
cesio (sin cloruro de cesio, la reacción también se produce), para
dar carbinoles (1-3) o estirenos
(1-4), después de una elaboración ácida. El
tratamiento de los carbinoles (1-3) o de los
estirenos (1-4) con un agente bromante, como
perbromuro de bromuro de piridinio, da bromoestirenos
(1-5). Los cloruros de aril- o
heteroaril-zinc o los ácidos heteroarilborónicos,
reaccionan con los bromuros (1-5) en presencia de
catalizadores de metal paladio, como tetrakistrifenilfosfinopaladio
(0), para dar diarilestirenos (1-6) [Pure &
Applied Chem., 63, 419 (1991) y Bull. Chem. Soc. Jpn,
61, 3.008-3.010 (1988)]. Para preparar los
compuestos preferidos, en esta reacción se usan los cloruros de
fenilzinc sustituidos o ácidos fenilborónicos sustituidos. Los
cloruros de arilzinc se preparan por inactivación brusca del
correspondiente reactivo de litio con cloruro de zinc anhidro. Los
ácidos arilborónicos, que no se pueden adquirir comercialmente, se
preparan inactivando bruscamente el correspondiente reactivo de
aril-litio con un borato de trialquilo,
preferiblemente borato de trimetilo o de triisopropilo, seguido de
elaboración ácida acuosa [Acta Chemica Scan., 47,
221-230 (1993)]. Los reactivos de litio que no se
pueden adquirir comercialmente se preparan por intercambio
halógeno-metal del correspondiente bromuro o haluro
con n-butil- o
terc-butil-litio.
Alternativamente, el reactivo de litio se prepara mediante litiaciones facilitadas por heteroátomos, como se describe en Organic Reactions, volumen 27, capítulo 1. La hidrogenación catalítica del compuesto 1-6, por ejemplo, en presencia de hidróxido de paladio sobre carbón, da los correspondientes intermedios dihidrometoxilados que posteriormente se desmetilan usando tribromuro de boro en cloruro de metileno a 0ºC o bromuro de hidrógeno de 48% en ácido acético a 80-100ºC, para dar estructuras diana (1-7). Estos compuestos son racémicos y se pueden resolver en los enantiómeros mediante cromatografía líquida de alta presión usando una columna con una fase quiral estacionaria, como las columnas Chiracel OD. Alternativamente, se puede realizar la resolución óptica mediante recristalización de las sales diastereómeras formadas, con ácidos ópticamente puros, como 1,1'-binaftil-2,2'-diil-hidrógenofosfato.
Alternativamente, el reactivo de litio se prepara mediante litiaciones facilitadas por heteroátomos, como se describe en Organic Reactions, volumen 27, capítulo 1. La hidrogenación catalítica del compuesto 1-6, por ejemplo, en presencia de hidróxido de paladio sobre carbón, da los correspondientes intermedios dihidrometoxilados que posteriormente se desmetilan usando tribromuro de boro en cloruro de metileno a 0ºC o bromuro de hidrógeno de 48% en ácido acético a 80-100ºC, para dar estructuras diana (1-7). Estos compuestos son racémicos y se pueden resolver en los enantiómeros mediante cromatografía líquida de alta presión usando una columna con una fase quiral estacionaria, como las columnas Chiracel OD. Alternativamente, se puede realizar la resolución óptica mediante recristalización de las sales diastereómeras formadas, con ácidos ópticamente puros, como 1,1'-binaftil-2,2'-diil-hidrógenofosfato.
Los compuestos (1-7) cis
se pueden isomerizar a los compuestos trans mediante
tratamiento con una base.
Cuando E es nitrógeno, los intermedios de
fórmula II y los compuestos de fórmula I se pueden preparar a partir
de las correspondientes dihalopiridinas o pirimidinas, como se
ilustra en el esquema 1.
El éter metílico del compuesto de fórmula I en
la que G = pirrolidina, E, B = CH también se puede preparar
convenientemente mediante una primera etapa de hidrogenación de
nafoxidina (Upjohn & Co., 700 Portage Road, Kalamazoo, MI
49001) en un disolvente inerte a la reacción, en presencia de un
metal noble como catalizador. La presión y temperatura no son
críticas; la reacción se realiza convenientemente en etanol, a
temperatura ambiente, a 345 kPa y durante aproximadamente 20
horas.
La segunda etapa es una rotura del grupo metoxi,
que se realiza convenientemente a temperatura ambiente con un
catalizador ácido, como tribromuro de boro, en un disolvente inerte
a la reacción, o a 80-100ºC con bromuro de
hidrógeno en ácido acético. El producto se aisla después por
procedimientos convencionales y, si se desea, se convierte en una
sal por adición de ácidos.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
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Esquema
1
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Los compuestos de fórmula I en la que B es
nitrógeno se preparan por los procedimientos ilustrados en los
esquemas 2 y 3.
\newpage
La síntesis de compuestos de fórmula I en la que
B = N A es CH_{2}, e es 1, Z' es
-O(CH_{2})_{2-}, D es CH e Y es
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se muestra en el esquema
2.
El tratamiento de cloruros de de ácidos arílicos
(2-1) con aminas primarias da amidas secundarias de
arilo
(2-2), que se reducen con hidruro de litio-aluminio en disolventes etéreos para dar aminas secundarias (2-3). La posterior acilación de los compuestos (2-3) con cloruros de ácidos aroílicos da aminas terciarias (2-4), que se ciclan en oxicloruro de fósforo caliente para dar sales de dihidroisoquinolina (2-5). La reducción con borohidruro sódico a alcoxitetrahidroisoquinolinas, seguida de desmetilación con tribromuro de boro en cloruro de metileno da las estructuras diana.
(2-2), que se reducen con hidruro de litio-aluminio en disolventes etéreos para dar aminas secundarias (2-3). La posterior acilación de los compuestos (2-3) con cloruros de ácidos aroílicos da aminas terciarias (2-4), que se ciclan en oxicloruro de fósforo caliente para dar sales de dihidroisoquinolina (2-5). La reducción con borohidruro sódico a alcoxitetrahidroisoquinolinas, seguida de desmetilación con tribromuro de boro en cloruro de metileno da las estructuras diana.
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Esquema
2
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La síntesis de los compuestos de fórmula I en la
que B = N y A, e, Z^{1}, D e Y son como se describe también en el
siguiente esquema 3. La acilación de aminas secundarias
(3-1) con cloruros de benciloxiaroílo
(3-2) da amidas terciarias (3-3)
que, al ciclarse con oxicloruro de fósforo caliente, dan sales de
dihidroisoquinolina (3-4). La reducción de los
compuestos (3-4) con borohidruro sódico, seguida de
desbencilación con ácido clorhídrico acuoso, da isoquinolinas
(3-5), que se alquilan con los cloruros
funcionalizados apropiadamente y se desmetilan con tribromuro de
boro para dar las estructuras diana deseadas.
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Esquema
3
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Aunque en la presente invención se pueden usar
los compuestos de fórmula I en forma de base libre, se prefiere
preparar y usar una forma de sal farmacéuticamente aceptable. Por lo
tanto, los compuestos usados en esta invención forman sales
farmacéuticamente aceptables, por adición de ácidos o por adición de
bases, con una gran variedad de ácidos inorgánicos y,
preferiblemente, orgánicos e incluyen las sales fisiológicamente
aceptables que se usan a menudo en química farmacéutica. Tales
sales son también parte de esta invención. Ácidos inorgánicos
típicos usados para formar dichas sales incluyen clorhídrico,
bromhídrico, yodhídrico, nítrico, sulfúrico, fosfórico,
hipofosfórico. También se pueden usar sales derivadas de ácidos
orgánicos, tales como ácidos alifáticos mono- y
di-carboxílicos, ácidos alcanoicos sustituidos con
fenilo, ácidos hidroxialcanoicos e hidroxialcanodioicos, ácidos
aromáticos y ácidos sulfónicos alifáticos y aromáticos. Así, tales
sales farmacéuticamente aceptables incluyen acetato, fenilacetato,
trifluoroacetato, acrilato, ascorbato, benzoato, clorobenzoato,
dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, metilbenzoato,
o-acetoxibenzoato,
naftaleno-2-benzoato, bromuro,
isobutirato, fenlbutiraro, \beta-hidroxibutirato,
butino-1,4-dioato,
hexino-1,4-dioato, caprato,
caprilato, cloruro, cinamato, citrato, formiato, fumarato,
glicolato, heptanoato, hipurato, lactato, malato, maleato,
hidroximaleato, malonato, mandelato, mesilato, nicotinato,
isonicotinato, nitrato, oxalato, ftalato, tereftalato, fosfato,
monohidrogenofosfato, dihidrogenofosfato, metafosfato, pirofosfato,
propiolato, propionato, fenilpropionato, salicilato, sebacato,
succinato, suberato, sulfato, bisulfato, pirosulfato, sulfito,
bisulfito, sulfonato, bencenosulfonato,
p-bromofenilsulfonato, clorobencenosulfonato,
etanosulfonato, 2-hidroxietanosulfonato,
metanosulfonato,
naftaleno-1-sulfonato,
naftaleno-2-sulfonato,
p-toluenosulfonato, xilenosulfonato y tartrato. Una
sal preferida es la sal citrato.
Las sales farmacéuticamente aceptables, por
adición de ácidos, se forman típicamente haciendo reaccionar un
compuesto de fórmula I con una cantidad equimolar o en exceso del
ácido. Los reactivos se combinan generalmente en un disolvente
mutuo, como éter dietílico o benceno. La sal precipita normalmente
de la solución en un tiempo de aproximadamente una hora a 10 días y
se puede aislar por filtración o el disolvente se puede separar por
medios convencionales.
Las sales farmacéuticamente aceptables de
compuestos de fórmula I tienen generalmente mejores características
de solubilidad, comparadas con los compuestos de los que se derivan
y, por lo tanto, a menudo son más sensibles a formularse como
líquidos o emulsiones.
Una vez preparados, los compuestos de fórmula I
en forma de base libre o de sal se pueden administrar a un
individuo que necesite tratamiento por los procedimientos descritos
aquí. Los siguientes ejemplos de ensayos ilustran la presente
invención.
Para la presente invención, los compuestos de
fórmula I se administran en continuo o de 1 a 4 veces al día.
Tal como se usa aquí, el término "cantidad
eficaz" significa una cantidad de compuesto de la presente
invención que es capaz de inhibir los síntomas de las afecciones
patológicas descritas aquí. La dosis específica de un compuesto
administrado de acuerdo con esta invención será determinada, por
supuesto, por las circunstancias particulares que rodean el caso,
incluidos, por ejemplo, el compuesto administrado, vía de
administración, estado del paciente y gravedad de la afección
patológica que se trata. Una dosis diaria típica contendrá un nivel
no tóxico de dosis de aproximadamente 0,25 mg/día a aproximadamente
100 mg/día de un compuesto de la presente invención. Las dosis
diarias preferidas serán generalmente de aproximadamente 1 mg/día a
aproximadamente 40 mg/día.
Los compuestos de esta invención se pueden
administrar por diversas vías, incluidas administración oral,
rectal, transdérmica, subcutánea, intravenosa, intramuscular e
intranasal. Estos compuestos se formulan preferiblemente antes de
su administración, cuya selección será decidida por el médico que
atiende al paciente. Típicamente, un compuesto de fórmula I, o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un
vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable para
formar una formulación farmacéutica.
Los ingredientes activos totales en dichas
formulaciones comprenden de 0,1% a 99,9% en peso de la formulación.
"Farmacéuticamente aceptable" significa que el vehículo,
diluyente, excipientes y/o sal deben ser compatibles con los otros
ingredientes de la formulación y no perjudicar al receptor de
ésta.
Se pueden preparar formulaciones farmacéuticas
que contienen un compuesto de fórmula I por procedimientos
conocidos en la técnica usando ingredientes bien conocidos y
fácilmente disponibles. Por ejemplo, los compuestos de fórmula I se
pueden formular con excipientes, diluyentes o vehículos comunes y se
pueden transformar en comprimidos, cápsulas, suspensiones, polvos o
formulaciones similares. Ejemplos de excipientes, diluyentes y
vehículos que son adecuados para dichas formulaciones incluyen las
siguientes cargas y extendedores tales como almidón, azúcares y
manitol; agentes ligantes tales como derivados silícicos,
carboximetilcelulosa y otros derivados de celulosa, alginatos,
gelatina y polivinilpirrolidona; agentes humectantes tales como
glicerol; agentes desintegrantes tales como carbonato cálcico y
bicarbonato sódico; agentes retardantes de la disolución tales como
parafina; aceleradores de la resorción tales como compuestos de
amonio cuaternario; agentes tensioactivos tales como alcohol
cetílico y monoestearato de glicerol; vehículos adsorbentes tales
como caolín y bentonita; y lubricantes tales como talco, estearato
cálcico y magnésico y polietilglicoles sólidos.
Los compuestos se pueden formular también como
elixires o soluciones para administración oral conveniente o como
soluciones apropiadas para administración parenteral, por ejemplo,
por vía intramuscular, subcutánea o intravenosa.
Adicionalmente, los compuestos son muy adecuados
para su formulación como formas de dosificación de liberación
sostenida y similares. Las formulaciones pueden constituirse de modo
que liberen el ingrediente activo sólo o preferiblemente en una
localización fisiológica particular, posiblemente durante un período
de tiempo. Los recubrimientos, cubiertas y matrices protectoras se
pueden hacer, por ejemplo, de sustancias polímeras o ceras.
Los compuestos de fórmula I se administrarán
generalmente en una formulación conveniente. Los siguientes ejemplos
de formulaciones son sólo ilustrativos.
En las formulaciones que siguen, "ingrediente
activo" significa un compuesto de fórmula I o una sal del
mismo.
\newpage
Formulación
1
Se preparan cápsulas duras de gelatina usando
los siguientes ingredientes:
Una formulación en comprimidos se prepara usando
los siguientes ingredientes:
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación
2
\vskip1.000000\baselineskip
Los componentes se mezclan y se comprimen para
formar comprimidos.
Alternativamente, se preparan comprimidos que
contienen cada uno 0,25-100 mg de ingrediente activo
como sigue:
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación
3
El ingrediente activo, almidón y celulosa se
pasan por un tamiz de 0,354 mm (malla U.S. nº 45) y se mezclan
perfectamente. La solución de polivinilpirrolidona se mezcla con el
polvo resultante, que se pasa después por un tamiz de 1,41 mm
(malla U.S. nº 14). Los gránulos así producidos se secan a
50-60ºC y se pasan por un tamiz de 1 mm (malla U.S.
nº 18). Se añaden después a los gránulos la carboximetilcelulosa
sódica, almidón, estearato magnésico y talco, que se habían pasado
previamente por un tamiz de 250 \mum (malla U.S. nº 60), y,
después de mezclar, se comprimen en una máquina de fabricar
comprimidos para dar comprimidos.
Se preparan suspensiones que contienen cada una
0,25-100 mg de medicamento por 5 ml de dosis, como
sigue:
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación
4
\vskip1.000000\baselineskip
El medicamento se pasa por un tamiz de 0,354 mm
(malla U.S. nº 45) y se mezcla con la carboximetilcelulosa sódica y
el jarabe para formar una pasta uniforme. La solución de ácido
benzoico, aromatizante y colorante se diluye con algo de agua y se
añade agitando. Se añade después agua suficiente para producir el
volumen requerido. Se produce una solución en forma de aerosol que
contiene los siguientes ingredientes:
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación
5
El ingrediente activo se mezcla con etanol y la
mezcla se añade a una porción del propelente 22, enfriado a 30ºC, y
se transfiere a un dispositivo de llenado. La cantidad requerida se
alimenta después a un recipiente de acero inoxidable y se diluye
con el propelente restante. Después se acoplan al recipiente las
válvulas. Se preparan supositorios como sigue:
\newpage
Formulación
6
\vskip1.000000\baselineskip
El ingrediente activo se pasa por un tamiz de
250 \mum (malla U.S. nº 60) y se suspende en los glicéridos de
ácidos grasos saturados, previamente fundidos usando el calor mínimo
necesario. La mezcla se vierte después en un molde de supositorios
de 2 g de capacidad nominal y se deja enfriar.
Se prepara una solución intravenosa como
sigue:
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación
7
\vskip1.000000\baselineskip
La solución de los ingredientes anteriores se
administra por vía intravenosa a un paciente a una velocidad de
aproximadamente 1 ml por minuto.
Los antiestrógenos son compuestos que impiden
que los estrógenos manifiesten sus efectos en tejidos objetivos
dependientes de estrógenos, antagonizando por consiguiente diversos
procesos dependientes de estrógenos. Sin embargo, la mayoría de los
antiestrógenos, tales como el tamoxifeno, no son antagonistas puros,
puesto que presentan alguna estrogenicidad. Los siguientes
procedimientos permiten que un técnico experto determine el efecto
estrógeno y antiestrógeno de los compuestos de esta invención. El
documento U.S. 4.859.585, reivindica dos protocolos generales
alternativos, mediante los cuales se puede caracterizar una
sustancia como agonista de estrógenos y/o como antagonista de
estrógenos.
\vskip1.000000\baselineskip
Se administra oralmente compuestos de fórmula I
a ratas hembras Sprague-Dawley (SD) inmaduras (de 20
días de edad; 40 g de peso corporal; Charles River Wiga, Sulzfelc,
Alemania) durante 3 días consecutivos para ensayar la actividad
estrógena. En adición a cada dosis de un compuesto de fórmula I, se
administra a ratas Sprague-Dawley jóvenes, una
dosis estándar de 1 mg/kg de estradiol para determinar el efecto
antiestrógeno de los compuestos. Para administrarlos, los
compuestos se suspenden en agar al 0,25%. Se matan los animales al
cuarto día, se extraen los úteros, se limpian de cualquier fluido
intrauterino y posteriormente se pesan en estado seco. La actividad
estrógena se calcula por el incremento de peso uterino (efecto
uterotrópico) iniciado por las respectivas dosis diarias de
compuestos de fórmula I. El efecto antiestrógeno de los compuestos
se ensaya por la reducción del peso uterino (efecto
antiuterotrópico) en presencia de 1 mg/kg de estradiol.
Los receptores de estrógenos (ER) se miden en el
citosol de tejido uterino de conejos hembras blancas inmaduras de
Nueva Zelanda (de 3 meses de edad). Los úteros se separan de tejido
graso circundante, se lavan con solución salina tamponada con
fosfato y enfriada con hielo, y se transfieren inmediatamente a
nitrógeno líquido. El tejido uterino congelado se coloca en un
cilindro de teflón tapado, preenfriado en nitrógeno líquido, que se
hace vibrar (501 [7]) durante por lo menos 30 segundos en un
microdesmembrador (Braun, Melsungen, Alemania) en presencia de una
bola de carburo de tungsteno de calibre 1. El polvo resultante se
mezcla con unidades (1:4 p/v) de tampón Tris (Tris 0,01M, EDTA
0,001M, pH 7,5) homogeneizado con un homogeneizador Dounce y se
centrifuga a 105.000 g durante 1 hora. El líquido sobrenadante
(citosol) se decanta y la concentración de proteínas se ajusta a 5
mg de proteínas/ml. La concentración de proteínas se mide de acuerdo
con Lowry et al. [8]. Se pipetean partes alícuotas de citosol
en tubos de plástico y se añade
[17\beta-^{3}H]estradiol 2,5x10^{-9}M,
y una gama de concentraciones de estradiol no marcado y de
antiestrógenos de fórmula I. La afinidad relativa de unión de los
antiestrógenos al receptor de estrógenos se realiza por el
procedimiento de dextrano-carbón a 2ºC descrito por
Devleesch et al. [10].
Todas las etapas se realizan por triplicado. La
afinidad relativa de unión se define como la relación de las
concentraciones de 17\beta-estradiol radioinerte,
al compuesto de fórmula I que se necesita para conseguir un 50% de
inhibición de la unión específica de
[17\beta-^{3}H]estradiol. La
radiactividad ligada a la máxima concentración de
[17\beta-^{3}H]estradiol (2,5x10^{-7}M)
se considera como unión inespecífica y se resta de todos los
valores.
Procedimientos para evaluar compuestos de esta
invención para el tratamiento de la atrofia vaginal y de la piel se
describen en la patente de los Estados Unidos 5.461.064.
Se seleccionan de tres a veinte mujeres, que son
postmenopáusicas y de buena salud. Adicionalmente, estas mujeres se
seleccionan basándose en los diversos signos de atrofia dérmica
rápida que presentan, tales como incremento rápido del número de
arrugas faciales o patas de gallo, cambio rápido en la pigmentación
de la piel, esto es, "manchas de la edad", u otros problemas
de envejecimiento rápido de la piel. El médico que las atiende debe
recordar a las pacientes que estos criterios pueden ser muy
subjetivos y se debe tener en cuenta cierta consideración en la
selección de las pacientes. También, la atrofia dérmica puede ser el
resultado de otros factores, tales como daños por radiaciones
ultravioletas procedentes del sol u otros daños medioambientales, y
se deben excluir pacientes que padezcan estos efectos.
El primer componente del estudio es uno
cualitativo y subjetivo, esto es, una evaluación de la mejoría en
la apariencia de las pacientes. Dicha evaluación requiere un punto
de referencia inicial para comparaciones futuras. Algunos puntos
iniciales de referencia pueden estar en forma de un conjunto
estandarizado de preguntas sobre cómo ve la paciente su propia
apariencia, fotografías de la paciente o un perfil psicológico de la
propia imagen de la paciente. El segundo componente es
cuantitativo; éste incluye la medición de la excreción de
hidroxiprolina en la orina, contenido de humedad de la piel,
glucosaminoglucanos en la piel y cambios en la resiliencia y
plegabilidad de la piel. Los procedimientos para determinar estos
factores se encuentran en "The Menopause", editado por R. J.
Beard, University Press, capítulo 7 (1977); en "Methods in Skin
Research", editado por D. Sherrow y C. J. Skerrow, John Wiley
& Sons Ltd., capítulo 22 ("Analysis of Sebaceous Lipids"),
pág. 587-608 (1985), y en otras referencias citadas
en ellos, todas las cuales se incorporan aquí como referencia.
También se obtiene un punto de referencia inicial de estos factores
cuantitativos.
Las mujeres, así seleccionadas y evaluadas
inicialmente, se someten a un protocolo clínico de administración
por vía oral de 20-100 mg de un compuesto de esta
invención, en una única dosis o en dosis divididas.
Alternativamente, estas pacientes se someten a un protocolo de
administración tópica a las zonas de la piel más afectadas por la
atrofia. Este protocolo tópico incluye el uso de una formulación
adecuada que contiene 5-50% (en peso) de un
compuesto activo de esta invención, aplicado a la zona afectada una
o dos veces al día. Cualquiera de estos protocolos continúa durante
dos a doce meses. Se hacen evaluaciones posteriores, tanto
cualitativas como cuantitativas, a intervalos apropiados.
Un resultado positivo es una mejoría en el
índice cualitativo global de la apariencia de la paciente y/o una
mejoría en los parámetros cuantitativos, por ejemplo, un incremento
en la excreción de hidroxiprolina en la orina que significa un
incremento en la renovación y síntesis de colágeno, y un incremento
en el contenido de humedad, glucosaminoglucanos, plegabilidad o
resiliencia de la piel.
Se seleccionan de tres a veinte mujeres que
padecen atrofia vaginal asociada a la menopausia. Estas mujeres
tienen buena salud general. Puesto que la naturaleza de este
trastorno es muy idiosincrásica y subjetiva, la evaluación de la
eficacia del tratamiento será necesariamente de naturaleza
subjetiva. Se pide a estas pacientes que lleven un registro diario
anotando detalles tales como picores y descamación vaginales y grado
de placer en las relaciones sexuales. Estas mujeres se someten a un
protocolo clínico similar al descrito anteriormente para la atrofia
de la piel. Se pone un énfasis particular en el uso de supositorios
vaginales que contienen 5-25% de un compuesto
activo de esta invención.
Un resultado positivo es una mejoría en el
placer de las relaciones sexuales y/o una disminución en los picores
o descamación vaginales.
La utilidad de los compuestos descritos aquí se
muestra por los resultados positivos observados en uno o en ambos
de los ensayos anteriores.
El documento EP0659419A1 proporciona
procedimientos para evaluar compuestos de la presente invención para
los trastornos mamarios.
Ensayo
1
Para el estudio clínico se seleccionan cinco a
cincuenta mujeres. Las mujeres tienen un historial de trastornos
mamarios como se describe aquí, pero tienen buena salud general.
Puesto que la naturaleza de este trastorno es subjetiva, el estudio
tiene un grupo de control con placebo, esto es, las mujeres se
dividen en dos grupos, uno de los cuales recibe el agente activo de
esta invención y el otro recibe un placebo. Las mujeres del grupo
analizado reciben entre 50-200 mg del fármaco
diariamente por vía oral. Continúan la terapia durante
3-12 meses. Se anotan registros precisos del estado
de los trastornos mamarios de ambos grupos y se comparan estos
resultados al término del estudio. Los resultados se comparan entre
los miembros de cada grupo y también los resultados para cada
paciente se comparan a los síntomas reseñados por cada paciente
antes de que empezara el estudio.
La utilidad de los compuestos de la invención se
frustra por el impacto positivo que tienen sobre el trastorno o un
síntoma o síntomas del mismo cuando se usa en un estudio como el
anterior.
Ensayo
2
Se seleccionan de tres a veinte pacientes
masculinos que padecen ginecomastia o galactorrea. Se anota el
tamaño inicial de la mama y la evidencia de lactación. Los
pacientes reciben de 30-100 mg de un compuesto
activo de esta invención al día en forma de una sola dosis o dosis
dividida por vía oral. Este tratamiento se continúa durante
3-12 meses. A intervalos apropiados se realizan
medidas adicionales del tamaño de la mama o evidencia de
lactación.
La utilidad de los compuestos de la invención se
ilustra por el impacto positivo sobre el trastorno o sus
síntomas.
En el documento EP0659428A1 se describen los
procedimientos para evaluar el efecto de los compuestos de esta
invención en el tratamiento de trastornos consuntivos.
Ensayo
1
Con el fin de demostrar el efecto in vivo
de los compuestos sobre el consumo de alcohol, se diseñan
experimentos para analizar el efecto sobre la ingesta de etanol de
libre elección en hámsteres dorados. Los hámsteres se escogen en
base a reseñas anteriores sobre que son receptivos a y dan
preferencia a la elevada ingesta de etanol en comparación con otras
diversas especies mamíferas. Kulkosky y Cornell (Pharmacol. Biochem
& Behav. 11: 439-44, 1979) concluyeron que las
diferencias de las especies en la ingesta de etanol y las
preferencias se correlacionan con las diferencias en el metabolismo
del etanol.
Los animales usados para los experimentos
descritos en la presente memoria descriptiva son de dos a seis
hámsteres dorados adultos machos. Los animales se mantienen sobre
un ciclo luz/oscuridad de 14 horas de luz al día y durante un
periodo de aclimatación de 6 semanas. Los animales tenían acceso a
comida y agua ad libitum.
Para el experimento, los animales se mantienen
como se describe anteriormente en una sola jaula grande con cuatro
botellas para beber calibradas de 260 ml. Las botellas para beber
están equipadas con tubos rectos de absorción de acero inoxidable
usados para medir el consumo de fluidos hasta cerca de 6 ml. El
derramamiento de los tubos para beber se recoge en recipientes de 2
onzas (60 ml) equipados con embudos de vidrio y colocados bajo los
tubos de absorción. El consumo de fluidos por parte de los hámsteres
se mide una vez cada 3 días de tal forma que el volumen de consumo
es lo suficientemente grande para obtener medidas razonablemente
precisas.
Después de un periodo de aclimatación de 6
semanas, se toma el peso corporal de los animales, y se anota la
ingesta de agua. Después se reemplaza el agua de dos de las cuatro
botellas por una solución de etanol al 15% y se mide el consumo de
agua y etanol acuoso durante un periodo de dos semanas. En dos a
tres días después del comienzo de esta fase de alimentación de
libre elección, los hámsteres establecen una preferencia explícita
por el etanol acuoso sobre el agua y se anota la relación de
preferencia inicial (ingesta de etanol acuoso divida por ingesta de
agua).
Como control, los animales se alimentan después
con 0,2 ml de agua dos veces al día, usando una aguja de
alimentación para animales de acero inoxidable. La alimentación con
agua no parece tener ningún efecto sobre el comportamiento para
beber de los animales medido por la ingesta total de fluidos.
Después de 6 días, se alimenta el mismo grupo de hámsteres con un
compuesto de fórmula I a través de una mezcla líquida durante un
periodo de 3 a 12 meses. La actividad de los compuestos de fórmula
I se ilustra por la relación de preferencia que es inferior durante
la administración de dicho compuesto de la invención que la relación
de preferencia inicial.
Ensayo
2
Para el estudio clínico se seleccionan cinco a
cincuenta mujeres. Las mujeres son postmenopáusicas, es decir, han
cesado de menstruar entre 6 y 12 meses antes del comienzo del
estudio, tienen buena salud general y padecen trastornos
consuntivos. A causa de la naturaleza idiosincrásica y subjetiva de
estos trastornos, el estudio tiene un grupo de control con un
placebo, esto es, las mujeres se dividen en dos grupos, uno de los
cuales recibe raloxifeno como agente activo y el otro recibe un
placebo. Las mujeres del grupo de ensayo reciben por vía oral entre
50 y 200 mg del fármaco al día. Continúan la terapia durante
3-12 meses.
En ambos grupos se anotan registros precisos del
número y gravedad de los síntomas y se comparan estos resultados al
término del estudio. Los resultados se comparan entre miembros de
cada grupo y los resultados de cada paciente se comparan también
con los síntomas indicados por cada paciente antes de comenzar el
estudio.
La utilidad de los compuestos de fórmula I se
ilustra por el impacto positivo que tienen sobre uno o más de los
trastornos/síntomas, cuando se usan en un ensayo como el descrito
anteriormente.
Claims (6)
1. El uso de un compuesto de fórmula I, o de un
isómero óptico o geométrico del mismo; o de una sal por adición de
ácidos no tóxica farmacológicamente aceptable, N-óxido, o sal de
amonio cuaternario del mismo, para la fabricación de un medicamento
para inhibir una afección patológica que es susceptible, o
parcialmente susceptible, de ser inhibida por un estrógeno,
antiestrógeno o agonista de estrógenos, estando la citada afección
patológica seleccionada entre galactorrea, hiperprolactinermia,
politelia, mastodinia/mastalgia, mastopatías no cancerígenas o no
fibroquísticas, atrofia vaginal, abuso del alcohol, del tabaco y
atrofia de la piel:
\vskip1.000000\baselineskip
en la que G
es
\vskip1.000000\baselineskip
En la que:
B y E se seleccionan independientemente de CH y
N.
R^{4} es
(a) hidrógeno
(b) Cl o F
(c) -OH.
2. El uso de la reivindicación 1, en el que el
compuesto de fórmula I se selecciona del grupo que está constituido
por:
cis-6-(4-fluoro-fenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol,
(-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol,
cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol,
cis-1-(6'-pirrolodinoetoxi-3'-piridil)-2-fenil-6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno,
1-(4'-pirrolidinoetoxifenil)-2-(4'-fluorofenil)-6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina,
cis-6-(4'-hidroxifenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol,
y
1-(4'-pirrolidinoletoxifenil)-2-fenil-6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina.
3. El uso según la reivindicación 1, en el que
la citada afección patológica es atrofia vaginal.
4. El uso según la reivindicación 1, en el que
la citada afección patológica es tabaquismo.
5. El uso según la reivindicación 1, en el que
la citada afección patológica es abuso del alcohol.
6. El uso según la reivindicación 1, en el que
la citada afección patológica es atrofia de la piel.
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