ES2305524T3

ES2305524T3 - Sistema de aporte controlado de sustancias bioactivas.

Info

Publication number: ES2305524T3
Application number: ES03769327T
Authority: ES
Inventors: Jean Paul Remon; Els Mehuys; Chris Vervaet
Original assignee: Universiteit Gent
Current assignee: Universiteit Gent
Priority date: 2002-09-30
Filing date: 2003-09-24
Publication date: 2008-11-01
Anticipated expiration: 2023-09-24
Also published as: US20060003006A1; DE60320661D1; GB0222612D0; EP1545455A1; CA2500061A1; EP1545455B1; WO2004028503A1; AU2003277907A1; DE60320661T2; ATE393622T1

Abstract

Artículo sólido conformado biológicamente activo que está hecho de material compuesto y comprende una capa exterior y un núcleo interior, en el que: (a) la capa exterior es un recubrimiento que mantiene la integridad estructural del núcleo interior y consta de: - al menos un componente polimérico seleccionado del grupo que consta de polímeros celulósicos hidrofóbicos, (co)polímeros de acrilato, polivinilpirrolidona, óxido de polietileno, alcohol polivinílico, poli(etileno-co-acetato de vinilo), y - opcionalmente al menos un plastificante para dicho componente polimérico, (b) el núcleo interior llena dicha capa exterior y comprende: - al menos un ingrediente biológicamente activo, y - un excipiente para dicho ingrediente biológicamente activo, comprendiendo dicho excipiente al menos un polímero celulósico hidrofílico y un material anfifílico, en el que la relación en peso de dicho polímero celulósico hidrofílico a dicho material anfifílico es de 0,2:1 a 0,6:1.

Description

Sistema de aporte controlado de sustancias bioactivas.

La presente invención se refiere a un sistema de aporte controlado para sustancias bioactivas. Más específicamente, esta invención se refiere a artículos sólidos conformados de material compuesto para la liberación sostenida de ingredientes biológicamente activos, y preferiblemente a artículos de material compuesto que comprenden una capa exterior y un núcleo interior que llena la capa exterior. La invención adicionalmente se refiere a un proceso para hacer el material del núcleo de tales sistemas de aporte controlado o liberación sostenida, a los productos biológicamente activos que los comprenden y a su uso en aplicaciones agronómicas y terapéuticas.

\vskip1.000000\baselineskip

Antecedentes de la invención

La extrusión con sistema de calefacción controlada es una técnica que se deriva de la industria alimentaria y de los polímeros. La industria farmacéutica también se interesó en esta tecnología, y durante los últimos 10 años han sido llevados a cabo intensivos trabajos de investigación para explorar las posibilidades y los inconvenientes de la extrusión con sistema de calefacción controlada como nueva técnica de producción para las formulaciones de matriz en las cuales está embebido un fármaco. La principal ventaja sobre los métodos de producción de matrices más convencionales es la continuidad del proceso de producción. Además, esta técnica está caracterizada por un alto rendimiento total y una baja pérdida de material, una buena homogeneidad de los productos, la ausencia de disolventes orgánicos en el proceso de producción y la posibilidad de minimizar el uso de excipien-
tes.

El documento GB-A-2.249.957 describe una composición de liberación controlada que comprende un núcleo extrusionado de sustancia biológicamente activa y excipientes, estando dicho núcleo recubierto con un material hidroinsoluble, donde:

el núcleo es formado por extrusión a partir de una masa húmeda que comprende, además de la sustancia biológicamente activa, (a) una mezcla de excipientes que está en forma de polvo seco y comprende celulosa microcristalina, opcionalmente arcilla, además opcionalmente un aglutinante polimérico hidrosoluble (como p. ej. gelatina o almidón) y además opcionalmente otros excipientes convencionales (como p. ej. carbonato cálcico, sulfato de bario, lactosa o carboximetilcelulosa), y (b) agua o un líquido no acuoso;

el recubrimiento, que puede extenderse sobre toda la superficie del material extrusionado, siempre que sea lo suficientemente permeable al agua como para facilitar la liberación de la sustancia activa, puede incluir un derivado de celulosa (tal como etilcelulosa) o un metacrilato de polimetilo y opcionalmente un plastificante.

Cuando una parte del material extrusionado carece de recubrimiento, al menos parte de la sustancia activa puede ser liberada por erosión del núcleo.

La composición de liberación controlada del documento GB-A-2.249.957 no incluye una fase lipofílica en la parte que constituye el núcleo de la misma.

La Solicitud de Patente Internacional publicada como WO 95/22962 describe una composición para el aporte controlado de una sustancia activa a un medio acuoso por erosión a una velocidad preprogramada de al menos una superficie de la composición, que comprende:

(a): una matriz que comprende la sustancia activa, siendo la matriz erosionable en el medio acuoso, y

(b): un recubrimiento que tiene al menos una abertura que deja al descubierto al menos una superficie de dicha matriz, comprendiendo el recubrimiento (I) un primer derivado de celulosa hidroinsoluble termoplástico y (II) al menos uno de los miembros del grupo que consta de un plastificante, una carga y un segundo derivado de celulosa que es soluble o dispersable en agua,

siendo dicho recubrimiento erosionable, al ser expuesto a un medio acuoso, a una velocidad que es igual a la velocidad de erosión de la matriz en el medio acuoso o más lenta que la misma, permitiendo que sea controlada la exposición de dicha superficie de la matriz al medio acuoso. El primer derivado de celulosa del recubrimiento puede ser un éter de celulosa (como p. ej. etilcelulosa). La matriz puede ser un polímero de polietilenglicol con un punto de fusión de 40-80°C, o bien y como alternativa, del mismo tipo como el recubrimiento, es decir que puede comprender un derivado de celulosa insoluble termoplástico (como p. ej. etilcelulosa) y al menos uno de los miembros del grupo que consta de un plastificante, una carga y un segundo derivado de celulosa.

La composición del documento WO 95/22962 puede ser producida por coextrusión del recubrimiento con la matriz. Sin embargo, la composición de aporte controlado del documento WO 95/22962 no incluye una fase lipofílica en la parte que constituye la matriz de la misma.

\newpage

El documento US-A-6.309.665 describe una composición que comprende:

(a): un sistema que es autoemulsionante al establecer contacto con un fluido fisiológico y comprende:

-: un agente activo,

-: una fase lipofílica con un HLB (HLB = Balance Hidrofílico-Lipofílico) de menos de 16, que consta de una mezcla de mono-, di- y triglicéridos y de ácidos grasos de C_{8}-C_{18} y de monoésteres y diésteres de polietilenglicol,

-: un agente superficiactivo basado en glicéridos con un HLB de menos de 16, y

-: un coagente superficiactivo, siendo la relación de agente superficiactivo/coagente superficiactivo de entre 0,5 y 6, y

(b): una matriz de polímero inerte que representa de un 0,5% a un 40% en peso de la composición total y es capaz de formar, en contacto con un fluido fisiológico, un gel del cual el agente activo es liberado por difusión. Se usa un polímero hidrofóbico (como p. ej. etilcelulosa) en calidad de la matriz de polímero cuando el agente activo es hidrofílico, mientras que se usa un polímero hidrofílico (como p. ej. hidroxipropilmetilcelulosa) cuando el agente activo es hidrofóbico. El Ejemplo 2 del documento US-A-6.309.665 describe una relación en peso de hidroxipropilmetilcelulosa/fase lipofílica de 0,65.

El fabricar la composición del documento US-A-6.309.665 (que está en forma líquida o semisólida a temperatura ambiente) supone primeramente preparar el sistema autoemulsionante, y luego dispersar gradualmente la matriz de polímero en forma de polvo en dicho sistema autoemulsionante. La composición del documento US-A-6.309.665 está en un estado físico que claramente no es extrusionable a temperatura ambiente y no forma parte de un sistema de aporte de fármacos realizado en forma de un núcleo con recubrimiento.

El documento WO 02/05788 da a conocer un sistema de "doble matriz" que comprende una capa exterior, realizada por ejemplo en forma de un conducto o tubo, y un núcleo interior que está encajado en dicha capa exterior y/o la llena, donde los principales componentes biológicamente inactivos de la capa exterior y del núcleo interior son convenientemente seleccionados a fin de permitir la difusión del agua y de los fluidos corporales basados en agua al interior del núcleo mientras simultáneamente se está en condiciones de lograr que se produzca una liberación controlada de un ingrediente (agronómico o farmacéutico) biológicamente activo incluido en el sistema. Más específicamente, el documento WO 02/05788 aporta un artículo sólido conformado biológicamente activo que está hecho de material compuesto y comprende:

a): una capa exterior que comprende:

-: al menos un componente de la capa seleccionado de entre los miembros del grupo que consta de un componente de almidón, un derivado de celulosa y un (co)polímero de acrilato, y

-: opcionalmente un plastificante para dicho componente de la capa, y

b): un núcleo interior que llena o está encajado en dicha capa exterior y comprende:

-: al menos un ingrediente biológicamente activo,

-: al menos un componente del núcleo seleccionado de entre los miembros del grupo que consta de un almidón, un material lipofílico, un derivado de celulosa y un (co)polímero de acrilato, y

-: opcionalmente un plastificante para dicho componente del núcleo.

El fabricar este artículo de material compuesto supone efectuar una extrusión o coextrusión a una temperatura de 20°C a 180°C. Según se la define en el documento WO 02/05788, la expresión "derivado de celulosa" no discrimina entre polímeros celulósicos hidrofóbicos y polímeros celulósicos hidrofílicos, los cuales, como el almidón, cuando son usados en calidad del principal componente biológicamente inactivo de la capa exterior y/o del núcleo interior del artículo de material compuesto, son capaces de oponer resistencia a la difusión del agua al interior del núcleo, aportando al mismo tiempo propiedades de liberación controlada. Los Ejemplos 1-3 y las figuras 3-5 del documento WO 02/05788 presentan unos porcentajes de liberación de fármaco de entre aproximadamente un 16 y un 40% tras 10 horas para los artículos de material compuesto basados en almidón de maíz con una carga de fármaco de un 30%. Además, la figura 5 muestra que el porcentaje de liberación de fármaco de estos artículos de material compuesto es altamente dependiente de la carga de fármaco, viéndose más que duplicado cuando la carga de fármaco es incrementada pasando de ser de un 30% a ser de un 40%. En consecuencia, el experto en la materia prevé que los artículos de material compuesto del documento WO 02/05788 presentan una muy baja liberación sostenida cuando la carga de fármaco es de más de un 30%. Adicionalmente, el documento WO 02/05788 no da a conocer el uso de materiales anfifílicos en el núcleo interior del artículo sólido conformado de material compuesto.

La Patente U.S. N° 6.120.802 da a conocer formas medicamentosas sólidas multicapa que comprenden un coextrusionado de al menos dos composiciones que en cada caso comprenden un aglutinante polimérico termoplástico farmacéuticamente aceptable que es soluble o hinchable en un ambiente fisiológico, conteniendo al menos una de los cuales un ingrediente farmacéuticamente activo. El aglutinante polimérico debe ablandarse o derretirse en la totalidad de la mezcla de todos los componentes dentro de la gama de temperaturas que va desde los 50 hasta los 180°C. De ser necesario, el aglutinante polimérico puede ser plastificado mediante la adición de un plastificante a una concentración de hasta un 15% del peso total de la composición para la capa específica, si bien la composición preferiblemente no comprende plastificante. Los ejemplos específicos del documento US-A-6.120.802 describen materiales extrusionados que incluyen una capa de polivinilpirrolidona que contiene un 30-40% en peso de ingrediente activo y una capa de hidroxipropilcelulosa, siendo ambas extrusionadas a 100-120°C. Las formas medicamentosas sólidas del documento US-A-6.120.802 no incluyen un material anfifílico en la parte que constituye el núcleo de las mismas, y no incluyen una capa que es extrusionable a bajas temperaturas, es decir, a temperaturas de menos de 50°C.

La Patente U.S. N° 5.587.179 da a conocer una formulación farmacéutica realizada en forma de una tableta efervescente o desintegrable que contiene un ingrediente activo que tiene un sabor irritante o amargo, y al menos una matriz que retarda la liberación del ingrediente activo y contiene una cera o un éster graso, donde la matriz está presente en mezcla íntima con el ingrediente activo y está aplicada a un vehículo, liberando la formulación como máximo un 65% del ingrediente activo en solución acuosa a temperatura ambiente dentro de un periodo de tiempo de 2 minutos pero más de un 70% del ingrediente activo dentro de un periodo de tiempo de 20 minutos a 38°C. Así, el documento US-A-5.587.179 claramente describe lo que es comúnmente conocido en la técnica como una formulación medicamentosa de liberación rápida o inmediata.

Un problema que aborda la presente invención es el de aportar sistemas de liberación sostenida para sustancias bioactivas con características mejoradas, y en particular formulaciones farmacéuticas para administración oral en las que la liberación del ingrediente farmacéuticamente activo en el sistema gastrointestinal se produzca a lo largo de un prolongado periodo de tiempo de varias horas. Más específicamente, un problema abordado por la presente invención es el de mejorar la eficacia de aporte de los sistemas que incluyen una capa exterior y un núcleo interior que llena dicha capa exterior o está encajado en la misma, manteniendo al mismo tiempo las ventajas perfectamente conocidas de los mismos, y concretamente su capacidad de ser fabricados por extrusión o coextrusión. Otro problema abordado por la presente invención es el de mejorar la eficacia de aporte de los sistemas en los que la liberación sostenida del fármaco se produce principalmente por erosión del núcleo o matriz y opcionalmente por erosión del recubrimiento o capa exterior. Más específicamente, los problemas que son abordados por la presente invención están relacionados con la difícil extrusionabilidad de ciertos derivados de celulosa tales como la hidroxipropilmetilcelulosa, la cual hace que los mismos sean inadecuados para hacer formulaciones farmacéuticas por extrusión o coextrusión con la mayoría de los fármacos (especialmente con los fármacos que no tienen propiedades plastificantes), y con el hecho de que en su mayoría los materiales lipofílicos que se describen en el estado de la técnica redundan en una casi inmediata liberación del fármaco, que no es apropiada para una serie de tratamientos terapéuticos. Otro problema que es abordado por la presente invención es el de aportar un material o composición para hacer el componente que constituye el núcleo o la matriz de una formulación farmacéutica, y especialmente de un artículo sólido conformado de material compuesto, que sea fácilmente extrusionable a relativamente bajas temperaturas (por ejemplo a temperaturas de no más de 60°C), y particularmente a temperaturas más bajas que las temperaturas de extrusión de los materiales del núcleo o de la matriz del estado de la técnica, dando al mismo tiempo lugar a una liberación sostenida del fármaco por erosión de dicho núcleo o matriz. Otro problema adicional que es abordado por la presente invención es el de aportar un sistema de aporte con liberación sostenida que sea ampliamente aplicable a toda una gama de fármacos, sea cual fuere la solubilidad y/o permeabilidad del fármaco según la definición del Sistema de Clasificación Biofarmacéutica según G. Amidon et al. en Pharm. Res. (1995) 12: 413-420.

Sumario de la invención

La presente invención está basada en el descubrimiento de que las desventajas del estado de la técnica pueden ser superadas y los distintos problemas anteriormente expuestos pueden ser fácil pero sorprendentemente resueltos a base de diseñar adecuadamente el núcleo interior o matriz de un artículo sólido conformado biológicamente activo y hecho de material compuesto, y más específicamente a base de hacer dicho núcleo interior a partir de una mezcla de un polímero celulósico hidrofílico y un material anfifílico en adecuadas proporciones. Al mismo tiempo, la presente invención aporta una nueva composición para hacer el componente que constituye el núcleo o matriz de una formulación farmacéutica y es extrusionable a bajas temperaturas, proporcionando al mismo tiempo una liberación sostenida del fármaco por erosión de dicho núcleo o matriz.

Descripción detallada de los dibujos

La figura 1 representa los perfiles de liberación de fármaco de dos sistemas de aporte realizados en forma de reservorio abierto según realizaciones de la invención, que incluyen un 5% de un fármaco pero distintas calidades de un polímero celulósico hidrofílico en el núcleo interior.

La figura 2 representa los perfiles de liberación de fármaco de cuatro sistemas de aporte realizados en forma de reservorio abierto según realizaciones de la invención, que incluyen un 5% en peso de un fármaco en el núcleo interior pero tienen capas exteriores (conductos) que tienen distintas dimensiones.

La figura 3 representa los perfiles de liberación de fármaco de tres sistemas de aporte realizados en forma de reservorio abierto según realizaciones de la invención, que incluyen un 20% de fármacos con distintas hidrosolubilidades en el núcleo interior.

La figura 4 representa los perfiles de liberación de fármaco de cuatro sistemas de aporte realizados en forma de reservorio abierto según realizaciones de la invención con distintas cargas de fármaco de un 5% a un 30% en peso en el núcleo interior.

La figura 5 representa el esquema de un sistema de aporte realizado en forma de reservorio abierto según la invención.

La figura 6 muestra las concentraciones en plasma en un perro de un fármaco con el que se ha hecho una formulación según esta invención, comparadas con las del mismo fármaco en una formulación de retardo comercial.

Descripción detallada de la invención

En un primer aspecto, la presente invención se refiere a un artículo sólido conformado biológicamente activo que está hecho de material compuesto y comprende:

(a): una capa exterior que comprende:

-: al menos un componente polímerico, y

-: opcionalmente al menos un plastificante para dicho componente polimérico,

(b): un núcleo interior que llena dicha capa exterior y comprende:

-: al menos un ingrediente biológicamente activo, y

-: un excipiente para dicho ingrediente biológicamente activo, comprendiendo dicho excipiente al menos un derivado de celulosa,

estando dicho artículo sólido conformado de material compuesto caracterizado por el hecho de que el derivado de celulosa del núcleo interior es un polímero celulósico hidrofílico, y el excipiente del núcleo interior adicionalmente comprende un material anfifílico en forma de una mezcla con dicho derivado de celulosa, y la relación en peso de derivado de celulosa/material anfifílico en dicha mezcla es de aproximadamente 0,2:1 a aproximadamente
0,6:1.

La naturaleza hidrofílica del derivado de celulosa es importante para esta invención. El término "hidrofílico" se refiere aquí a un derivado o polímero de celulosa que tiene grupos, y preferiblemente grupos no ionizables, que son capaces de formar enlaces de hidrógeno, y en particular de entrar en asociación con moléculas de agua a un pH fisiológicamente relevante. Los adecuados ejemplos de polímeros celulósicos hidrofílicos que pueden ser usados en la presente invención incluyen polímeros que tienen sustituyentes unidos mediante uniones éter, como por ejemplo hidroxialquilalquilcelulosas (en las que el grupo alquilo preferiblemente tiene de 1 a 4 átomos de carbono) tales como la hidroxipropilmetilcelulosa. La hidroxipropilmetilcelulosa es éter metílico de 2-hidroxipropilcelulosa (llamado de aquí en adelante HPMC). Éste es un éter hidrosoluble no iónico de metilcelulosa que es insoluble en agua caliente pero se disuelve lentamente en agua fría. Siendo usada extensivamente como excipiente de tabletas medicamentosas, la HPMC está disponible comercialmente con distintos nombres de fábrica. Las adecuadas calidades de HPMC incluyen una calidad de baja viscosidad tal como la Methocel K100 de Dow Chemical, una calidad de alta viscosidad tal como la Methocel K100M, y otros tipos tales como la serie Metolose 90SH de Shinetsu. Podría usarse asimismo cualquier otro derivado celulósico hidrofílico que sea apenas extrusionable o que no sea extrusionable para formar una matriz de polímero y fármaco y que por lo tanto haga frente a los problemas que han sido identificados
anteriormente.

La cantidad de polímero celulósico hidrofílico presente en el núcleo interior del artículo sólido conformado de material compuesto según la presente invención depende de la carga de fármaco de dicho núcleo (matriz) y de la presencia de otros excipientes y aditivos, pero está preferiblemente en una proporción de aproximadamente un 10% a aproximadamente un 40%, y más preferiblemente de un 15% a un 35%, del peso total de dicho núcleo
interior.

La naturaleza del material anfifílico es asimismo importante para esta invención. El vocablo "anfifílico" se refiere aquí a un material que tiene tanto una parte hidrofóbica, que por ejemplo comprende grupos hidrocarburo aromáticos o alifáticos, como una parte hidrofílica. Los ejemplos adecuados de tales materiales anfifílicos incluyen los que tienen tanto una parte derivada de un glicérido como una parte derivada de un éster de polietilenglicol. Por ejemplo, es adecuado usar glicéridos poliglicosilados como material anfifílico según la presente invención. En el sentido en el que se la utiliza en la presente, la expresión "glicéridos poliglicosilados" denota una mezcla de mono-, di- y triglicéridos con polietilenglicol (PEG) mono- y diésteres de ácidos grasos de C_{8}-C_{18} con un peso molecular de preferiblemente entre poco más o menos 200 y poco más o menos 600, incluyendo además opcionalmente glicerol y/o PEG libre, siendo el valor del balance hidrofílico-lipofílico (HLB) de los mismos controlado por la longitud de cadena del PEG y siendo el punto de fusión de los mismos controlado por la longitud de cadena de los ácidos grasos y del PEG y por los grados de saturación de las cadenas grasas, y por consiguiente del aceite de partida. Análogamente, en el sentido en el que se la utiliza en la presente, la expresión "ácidos grasos de C_{8}-C_{18}" denota mezclas en varias proporciones de ácido caprílico, ácido cáprico, ácido láurico, ácido mirístico, ácido palmítico y ácido esteárico, cuando estos ácidos están saturados, y los correspondientes ácidos insaturados. Como es perfectamente sabido para el experto en la materia, las proporciones de estos ácidos grasos pueden variar en función de los aceites de partida. Los ejemplos de éstos últimos incluyen, aunque sin carácter limitativo, glicéridos de C_{8}-C_{10} poliglicolizados saturados tales como los ésteres glicéridos de caprilato/caprato de PEG-8 que son vendidos por la Gattefosse Corporation con el nombre de fábrica Labrasol; los glicéridos caprílicos/cápricos de PEG-6 que son vendidos por la Huls Aktiengesellschaft con el nombre de fábrica Softigen 767; los glicéridos de maíz de PEG-60 que son vendidos por Croda con el nombre de fábrica Crovol M-70; el Ceteareth-20 que es vendido por la Henkel Corporation con el nombre de fábrica Eumulgin B2; los dietilenglicolmonoetiléteres que son vendidos por la Gattefosse Corporation con el nombre de fábrica Transcutol; una mezcla de glicéridos poliglicosilados saturados de C_{8}-C_{18} que tienen un punto de fusión situado dentro de una gama de temperaturas de aproximadamente 42-48°C y un HLB situado dentro de una gama de valores de aproximadamente 8 a 16 tales como los vendidos por la Gattefosse Corporation con los nombres de fábrica Gelucire 48/09, Gelucire 44/14 y Gelucire 42/12; y mezclas de los mismos en varias
proporciones.

La cantidad de material anfifílico presente en el núcleo interior del artículo sólido conformado de material compuesto según la presente invención depende de la carga de fármaco de dicho núcleo (matriz) y de la presencia de otros excipientes y aditivos, pero dicha cantidad está preferiblemente en una proporción de aproximadamente un 30% a aproximadamente un 85%, y más preferiblemente de un 45% a un 70%, del peso total de dicho núcleo
interior.

La relación en peso de polímero celulósico hidrofílico a material anfifílico en la mezcla del núcleo interior del artículo sólido conformado de material compuesto según la presente invención es un parámetro importante de esta invención y debería ser seleccionada dentro de una gama de relaciones de aproximadamente 0,2:1 a aproximadamente 0,6:1, preferiblemente de 0,3:1 a 0,6:1, y más preferiblemente de 0,3:1 a 0,5:1. La selección del apropiado valor de este parámetro está dentro de los conocimientos del experto en la materia y depende de circunstancias tales como el requerido perfil de liberación del fármaco, la solubilidad del fármaco, la naturaleza del específico polímero celulósico hidrofílico y del material anfifílico que se usen, etc.

El contenido de agente biológicamente activo en el núcleo interior no es un parámetro decisivo de esta invención. Dicho contenido está típicamente situado dentro de una gama de valores que va de aproximadamente un 0,1 a aproximadamente un 50% en peso, preferiblemente de un 0,5 a un 40% en peso, y más preferiblemente de un 5 a un 30% en peso, del núcleo interior, en dependencia de la solubilidad del agente, de la dosis biológicamente activa, del tamaño del artículo sólido conformado y de factores similares que son perfectamente conocidos para los expertos en la materia. Este contenido típicamente permite la formación de una solución sólida, la cual es una expresión con la que está familiarizado el experto en la materia. En una solución sólida de un ingrediente biológicamente activo en un polímero, el ingrediente activo está presente en forma de una dispersión molecular en dicho
polímero.

En el sentido en el que se la utiliza en la presente, la expresión "ingrediente biológicamente activo" se refiere a agentes terapéuticos, diagnósticos, cosméticos y profilácticos, así como a otros agentes seleccionados p. ej. de entre los miembros del grupo que consta de insecticidas, pesticidas, herbicidas, reguladores del crecimiento de las plantas, fertilizantes, agentes de tratamiento de cultivos y agentes antimicrobianos (en particular fungicidas y bactericidas) admisibles para el uso en plantas, animales y humanos. Así, el artículo biológicamente activo de esta invención puede ser para uso farmacéutico, uso cosmético o uso veterinario o para el tratamiento de plantas. El agente terapéutico puede ser seleccionado según sus propiedades específicas tales como, por ejemplo, su eficacia antitrombótica, antiinflamatoria, antiproliferativa o antimicrobiana. Los últimos incluyen por ejemplo agentes antimicrobianos tales como antibióticos de amplio espectro para combatir la infección clínica y subclínica, como por ejemplo la gentamicina, la vancomicina y agentes similares. Otros agentes terapéuticos adecuados son compuestos orgánicos o inorgánicos sintéticos o que se dan de manera natural y son perfectamente conocidos en la técnica, incluyendo fármacos antiinflamatorios no esteroides, proteínas y péptidos (producidos ya sea por aislamiento a partir de fuentes naturales o bien de manera recombinante), hormonas (como por ejemplo hormonas androgénicas, estrogénicas y progestacionales tales como el estradiol), promotores de la reparación ósea, carbohidratos, agentes antineoplásicos, agentes antiangiogénicos, agentes vasoactivos, anticoagulantes, inmunomoduladores, agentes citotóxicos, agentes antivirales, anticuerpos, neurotransmisores, oligonucleótidos, lípidos, plásmidos, DNA (DNA = ácido desoxirribonucleico) y agentes similares. Las adecuadas proteínas terapéuticamente activas incluyen p. ej. factores de crecimiento de fibroblastos, factores de crecimiento epidérmico, factores de crecimiento derivados de plaquetas, factores de crecimiento derivados de macrófagos tales como factores estimuladores de las colonias de granulocitos y macrófagos, factores neurotróficos ciliares, activador de plasminógeno tisular, factores estimuladores de las células B, factor de inducción de cartílago, factores diferenciadores, factores liberadores de hormonas de crecimiento, hormona de crecimiento humano, factores de crecimiento de hepatocitos, inmunoglobulinas, factores de crecimiento tipo insulina, interleuquinas, citoquinas, interferones, factores de necrosis tumoral, factores de crecimiento nervioso, factores de crecimiento endotelial, extracto de factor osteogénico, factores de crecimiento de las células T, inhibidores del crecimiento tumoral, enzimas y cosas similares, así como fragmentos de los mismos. Los adecuados agentes diagnósticos incluyen convencionales agentes de obtención de imágenes (por ejemplo como los que se usan en la obtención de imágenes por tomografía, fluoroscopia y resonancia magnética y técnicas similares) tales como quelatos de metales de transición. Los adecuados agentes antimicrobianos incluyen p. ej. fenoles halogenados, difeniléteres clorados, aldehídos, alcoholes tales como fenoxietanol, ácidos carboxílicos y sus derivados, compuestos organometálicos tales como compuestos de tributilestaño, compuestos de yodo, mono- y poliaminas, compuestos de sulfonio y fosfonio; mercaptocompuestos así como sus sales de metales alcalinos, alcalinotérreos y pesados; y ureas tales como derivados de trihalocarbanilida, isotia- y bencisotiazolona. Los insecticidas adecuados incluyen insecticidas naturales, como p. ej. nicotina, rotenona, piretrum e insecticidas similares, e insecticidas sintéticos tales como hidrocarburos clorados, compuestos de organofósforo, insecticidas biológicos (como p. ej. productos derivados de Bacillus thuringiensis), piretroides sintéticos, compuestos de organosilicio, nitroiminas y nitrometilenos. Los fungicidas adecuados incluyen p. ej. ditiocarbamatos, derivados de nitrofenol, compuestos heterocíclicos (incluyendo tioftalimidas, imidazoles, triacinas, tiadiazoles, triazoles y compuestos similares), acilalaninas, fenilbenzamidas y compuestos de estaño. Los herbicidas adecuados incluyen p. ej. el ácido tricloroacético y ácidos carboxílicos aromáticos y sus sales, triacinas y ureas sustituidas, derivados de éter difenílico, anilidas, uracilos, nitrilos y compuestos similares. Los fertilizantes adecuados incluyen p. ej. sulfato amónico, nitrato amónico, fosfato amónico y compuestos similares, y mezclas de los
mismos.

Los agentes terapéuticamente activos que son ventajosamente incorporados en los artículos sólidos conformados de material compuesto de la presente invención pertenecen a todas las clases de permeabilidad y solubilidad del Sistema de Clasificación Biofarmacéutica según G. Amidon et al. (citado supra). Como apreciarán los expertos en la materia, estos fármacos pertenecen a varias clases terapéuticas incluyendo, aunque sin carácter limitativo, los \beta-bloqueadores, los antagonistas del calcio, los inhibidores de la ACE (ACE = enzima de conversión de la angiotensina), los agentes simpatomiméticos, los agentes hipoglicémicos, los anticonceptivos, los \alpha-bloqueadores, los diuréticos, los agentes antihipertensivos, los antipsoriáticos, los broncodilatadores, las cortisonas, los antimicóticos, los salicilatos, los citostáticos, los antibióticos, los virustáticos, las antihistaminas, los absorbedores UV, los agentes quimioterapéuticos, los antisépticos, los estrógenos, los agentes de tratamiento de cicatrices, los antifúngicos, los antibacterianos, los agentes antifolato, los agentes cardiovasculares, los agentes nutricionales, los antiespasmódicos, los analgésicos y fármacos similares.

La invención es adecuada, por ejemplo, para hacer formulaciones con los siguientes ingredientes terapéuticamente activos o agentes cosméticos: acebutolol, acetilcisteína, ácido acetilsalicílico, aciclovir, alfuzosina, alprazolam, alfacalcidol, alantoína, alopurinol, alverina, ambroxol, amicacina, amilorida, ácido aminoacético, amiodarona, amitriptilina, amiodipina, amoxicilina, ampicilina, ácido ascórbico, aspartamo, astemizol, atenolol, beclometasona, benseracida, hidrocloruro de benzalconio, benzocaína, ácido benzoico, betametasona, bezafibrato, biotina, biperideno, bisopropol, bromacepam, bromhexina, bromocriptina, budesonida, bufexamaco, buflomedilo, buspirona, cafeína, alcanfor, captoprilo, carbamacepina, carbidopa, carboplatina, cefaclor, cefalexina, cefatroxil, cefazolina, cefiximina, cefotaxima, ceftacidima, ceftriaxona, cefuroxima, cefalosporinas, cetiricina, cloramfenicol, clordiacepoxida, clorhexidina, clorfeniramina, clortalidona, colina, ciclosporina, cilastatina, cimetidina, ciprofloxacina, cisarpida, cisplatina, claritromicina, ácido clavulánico, clomipramina, clonacepam, clonidina, clotrimazol, codeína, colestiramina, ácido cromoglícico, cianocobalamina, ciproterona, desogestrel, dexametasona, dexpantenol, dextrometorfano, dextropropoxifeno, diacepam, diclofenaco, digoxina, dihidrocodeína, dihidroergotamina, dihidroergotoxina, diltiacem, difenhidramina, dipiridamol, dipirona, disopiramida, domperidona, dopamina, doxiciclina, enalapril, efedrina, epinefrina, ergocalciferol, ergotamina, eritromicina, estradiol, etinilestradiol, etoposida, Eucaliptus globulus, famotidina, felodipina, fenofibrato, fenoterol, fentanilo, mononucleótido de flavina, fluconazol, flunaricina, fluorouracil, fluoxetina, flurbiprofeno, furosemida, galopamil, gamfibrocil, Ginkgo biloba, glibenclamida, glipizida, clozapina, Glycyrrhiza glabra, griseofulvina, guaifenesina, haloperidol, heparina, ácido hialurónico, hidroclorotiazida, hidrocodona, hidrocortisona, hidromorfona, hidróxido de ipratropio, ibuprofeno, imipenem, indometacina, iohexol, iopamidol, dinitrato de isosorbida, mononitrato de isosorbida, isotretionina, cetotifeno, cetoconazol, cetoprofeno, cetorolac, labetalol, lactulosa, lecitina, levocarnitina, levodopa, levoglutamida, levonorgestrel, levotiroxina, lidocaína, lipasa, imipramina, lisinopril, loperamida, loracepam, lovastatina, medroxiprogesterona, mentol, metotrexato, metildopa, metilprednisolona, metoclopramida, metoprolol, miconazol, midazolam, minocilina, minoxidil, misoprostol, morfina, N-metilefedrina, naftidrofurilo, naproxeno, neomicina, nicardipina, nicergolina, nicotinamida, nicotina, ácido nicotínico, nifedipina, nimodipina, nitrazepam, nitrendipina, nizatidina, noretisterona, norfloxacina, norgestrel, nortriptilina, nistatina, ofloxacina, omeprazol, ondansetrona, pancreatina, pantenol, ácido pantoténico, paracetamol, paroxetina, penicilinas, fenobarbital, pentoxifilina, fenoximetilpenicilina, fenilefrina, fenilpropanolamina, fenitoina, fisostigmina, piroxicam, polimixina B, povidona-yodo, pravastatina, pracepam, prazosina, prednisolona, prednisona, bromocriptina, propafenona, propanolol, proxifilina, pseudoefedrina, piridoxina, quinidina, rampipril, ranitidina, reserpina, retinol, riboflavina, rifampicina, rutosida, sacarina, salbutamol, salcatonina, ácido salicílico, simvastatina, somatotropina, sotalol, espironolactona, sucralfato, sulbactam, sulfametoxazol, sulfasalacina, sulpririda, tamoxifen, tegafur, teprenona, terazosina, terbutalina, terfenadina, tetracaina, tetraciclina, teofilina, tiamina, ticlopidina, timolol, ácido tranexámico, tretonina, triamcinolona acetonida, triamtereno, triazolam, trimetoprim, troxerutina, uracilo, ácido valproico, verapamil, ácido folínico, cidovudina, zopiclona y enantiómeros de los mismos, sales orgánicas e inorgánicas de los mismos, hidratos de los mismos y mezclas de los mismos, y en particular mezclas en proporciones
sinérgicas.

Otros ingredientes activos a efectos de la invención son vitaminas, incluyendo las del grupo A y del grupo B (lo cual significa, además de las B1, B2, B6 y B12, también compuestos con propiedades de vitamina B tales como la adenina, la colina, el ácido pantoténico, la biotina, el ácido adenílico, el ácido fólico, el ácido orótico, el ácido pangámico, la carnitina, el ácido p-aminobenzoico, el mioinositol y el ácido lipoico), la vitamina C, vitaminas del grupo D, del grupo E, del grupo F, del grupo H, de los grupos I y J, del grupo K y del grupo P.

Según esta invención, el ingrediente o fármaco biológicamente activo puede estar clasificado como de la Clase II (escasamente solubles, altamente permeables) o de la Clase IV (escasamente solubles, escasamente permeables) del Sistema de Clasificación Biofarmacéutica según G. Amidon et al (citado supra) y puede tener una hidrosolubilidad de menos de aproximadamente 2,5 mg/ml, e incluso de entre 0,1 y 1 mg/ml (es decir, siendo "muy ligeramente soluble" según se define en la Farmacopea Estadounidense), incluso de menos de 0,1 mg/ml (es decir, siendo "prácticamente insoluble" según se define en la Farmacopea Estadounidense), e incluso de menos de aproximadamente 5 \mug/ml, y puede incluso tener una solubilidad en agua tan baja como la de aproximadamente 0,2 \mug/ml, a temperatura ambiente y pH fisiológico. Los ejemplos no limitativos de tales de fármacos o agentes terapéuticamente activos incluyen por ejemplo, aunque sin carácter limitativo, la clorotiacida, la hidroclorotiacida, la nimodipina, el ácido flufenámico, la furosemida, el ácido mefenámico, la bendroflumetiazida, la benztiazida, el ácido etacrinico, la nitrendipina, el itraconazol, el saperconazol, la troglitazona, la prazosina, la atovacuona, el danazol, la glibenclamida, la griseofulvina, el cetoconazol, la carbamacepina, la sulfadiacina, el florfenicol, la acetohexamida, la ajamalina, la benzbromarona, el benzoato de bencilo, la betametasona, el cloramfenicol, la clorpropamida, la clortalidona, el clofibrato, el dicepam, el dicumarol, la digitoxina, la etotoina, la glutetimida, la hidrocortisona, la hidroflumetiazida, la hidroquinina, la indometacina, el ibuprofeno, el cetoprofeno, el naproxeno, la quelina, el nitracepam, la nitrofurantoína, la novalgina, el oxacepam, la papaverina, la fenilbutazona, la fenitoína, la prednisolona, la prednisona, la reserpina, la espironolactona, la sulfabenzamida, la sulfadimetoxina, la sulfameracina, la sulfametacina, la sulfametoxipiridacina, el succinilsulfatiazol, el sulfametizol, el sulfametoxazol (también en mezcla con trimetoprim), el sulfafenazol, el sulfatiazol, el sulfisoxazol, la sulpirida, la testosterona y las diaminopirimidinas. Los ejemplos adecuados de tales diaminopirimidinas incluyen, aunque sin carácter limitativo, la 2,4-diamino-5-(3,4,5-trimetoxibencil)pirimidina (conocida como trimetoprim), la 2,4-diamino-5-(3, 4-dimetoxibencil)pirimidina (conocida como diaveridina), la 2,4-diamino-5-(3,4,6-trimetoxibencil)pirimidina, la 2,4-diamino-5-(2-metil-4,5-dimetoxibencil)pirimidina (conocida como ormetoprim), la 2,4-diamino-5-(3,4-dimetoxi-5-bromocil)pirimidina y la 2,4-diamino-5-(4-cloro-fenil)-6-etilpirimidina (conocida como pirimetamina). Como apreciarán los expertos en la materia, estos fármacos pertenecen a varias clases terapéuticas, incluyendo las de los diuréticos, los agentes antihipertensivos, los agentes antivirales, los agentes antibacterianos, los antifúngicos, etc., y no quedan limitados al uso humano o veterinario solamente.

La cantidad (dosis) de agente biológicamente activo en el artículo sólido conformado de esta invención preferiblemente es una cantidad suficiente para proporcionar la deseada actividad biológica en las plantas, los animales o los humanos, p. ej. en la prevención o el tratamiento de un trastorno o una enfermedad para el (la) cual se use el agente terapéutico. Una cantidad adecuada está típicamente situada dentro de una gama de cantidades de aproximadamente 0,1 a 200 mg, preferiblemente de 5 a 100 mg, y más preferiblemente de 20 a 80 mg, en dependencia de parámetros tales como, aunque sin carácter limitativo, la naturaleza del agente biológico de que se trate y (para los agentes terapéuticos) la edad del paciente (típicamente se usan dosis más bajas para pediatría) al cual le será administrado dicho agente.

La constitución de la capa exterior (recubrimiento) del artículo sólido conformado biológicamente activo hecho de material compuesto no es decisiva para la presente invención. Tales recubrimientos son perfectamente conocidos en la tecnología farmacéutica, y por consiguiente puede usarse cualquier recubrimiento extrusionable que mantenga la integridad estructural del núcleo interior. La capa exterior (recubrimiento) habitualmente comprende al menos un componente polimérico y opcionalmente al menos un plastificante para dicho componente polimérico. Los adecuados componentes poliméricos para el recubrimiento incluyen polímeros celulósicos hidrofóbicos tales como éteres de celulosa. Un éter de celulosa preferido es la etilcelulosa, y típicamente una etilcelulosa con un contenido de etoxilo situado dentro de la gama de valores que va desde aproximadamente un 44 hasta aproximadamente un 53%. Los típicos productos de etilcelulosa que están disponibles comercialmente tienen tales contenidos de etoxilo, que corresponden a una cantidad de aproximadamente 2,2 a 2,7 grupos etoxilo por unidad de anhidroglucosa. Otros adecuados componentes poliméricos de recubrimiento que son conformables por extrusión tras calentamiento incluyen por ejemplo la metilcelulosa, los (co)polímeros de acrilato, la polivinilpirrolidona, el óxido de polietileno, el alcohol polivinílico, el poli(etileno-co-acetato de vinilo) y componentes poliméricos similares, y mezclas de los mismos. Preferiblemente el componente polimérico para la capa exterior (recubrimiento) debería ser una calidad farmacéuticamente
aceptable.

En el sentido en el que se la utiliza en la presente, la expresión "(co)polímero de acrilato" se refiere a homopolímeros y copolímeros de al menos uno de los miembros del grupo que consta de C_{1-10}alquil o C_{1-10}alquilamino acrilato o metacrilato, conteniendo además opcionalmente una pequeña cantidad (de hasta aproximadamente un 10%) de un monómero acrílico hidrofílico tal como ácido acrílico o metacrílico. Son ejemplos no limitativos de los mismos el acrilato de polietilo, el metacrilato de polimetilo y compuestos similares.

Pueden incluirse plastificantes adicionales en la capa exterior (recubrimiento) del artículo sólido conformado biológicamente activo hecho de material compuesto según la invención. En el sentido en el que se le utiliza en la presente, el vocablo "plastificante" se refiere a compuestos tales como glicerol, polioles (concretamente tetraoles, pentoles y hexoles tales como sorbitol), ésteres formados entre glicerol y ácido acético (como p. ej. triacetina), azúcares, glicósido de glicol, poli(etilenglicol), ácidos grasos y ésteres de los mismos con polietilenglicol, propipelnglicol, butilenglicol, ésteres ftalato, ésteres sebacato y compuestos similares, y mezclas de los mismos. La naturaleza y cantidad del plastificante específico a usar variarán, de manera perfectamente conocida para los expertos en la materia, en dependencia del específico componente polimérico de la capa exterior (recubrimiento) a plastificar. La cantidad de plastificante está típicamente situada dentro de una gama de cantidades de un 0 a un 40% en peso, preferiblemente de un 5 a un 30% en peso, y más preferiblemente de un 10 a un 25% en peso, con respecto al peso del componente
polimérico.

Cada uno de los miembros del grupo que consta del núcleo interior (matriz) y de la capa exterior (recubrimiento) puede adicionalmente comprender uno o varios excipientes adicionales (con preferencia farmacéuticamente aceptables) tales como emulsionantes o agentes superficiactivos, agentes espesantes, agentes gelificantes u otros aditivos. Dichos excipientes pueden ser seleccionados independientemente para el núcleo y la capa exterior, a fin de impartir características específicas a uno de ellos o a ambos, como es perfectamente sabido en la técnica.

Los adecuados emulsionantes o agentes superficiactivos incluyen jabones naturales hidrosolubles y agentes superficiactivos sintéticos hidrosolubles. Los jabones adecuados incluyen sales de metales alcalinos o alcalinotérreos, sales amónicas insustituidas o sustituidas de ácidos grasos superiores (de C_{10}-C_{22}) como p. ej. las sales de sodio o potasio de ácido oleico o esteárico o de mezclas de ácidos grasos naturales que pueden ser obtenidos del aceite de coco o del aceite de sebo. Los agentes superficiactivos (tensioactivos) sintéticos incluyen agentes superficiactivos aniónicos, catiónicos y no iónicos, como p. ej. sales de sodio o calcio de ácido poliacrílico; derivados de bencimidazol sulfonados que contienen preferiblemente de 8 a 22 átomos de carbono; alquilarilsulfonatos; y sulfatos o sulfonatos grasos, habitualmente en forma de sales de metales alcalinos o alcalinotérreos, sales amónicas insustituidas o sales amónicas sustituidas con un radical alquilo o acilo que tiene de 8 a 22 átomos de carbono, como p. ej. la sal de sodio o calcio de ácido lignosulfónico o ácido dodecilsulfónico o una mezcla de sulfatos de alcohol graso obtenidos de ácidos grasos naturales, sales de metales alcalinos o alcalinotérreos de ésteres de ácido sulfúrico o sulfónico (tales como laurilsulfato sódico) y ácidos sulfónicos de aductos de alcohol graso/óxido de etileno. Son ejemplos de alquilarilsulfonatos las sales de sodio, calcio o alcanolamina de ácido dodecilbencenosulfónico o ácido dibutilnaftalenosulfónico o un producto de condensación de ácido naftalenosulfónico/formaldehído. Son también adecuados los correspondientes fosfatos, como p. ej. sales de éster de ácido fosfórico y un aducto de p-nonilfenol con óxido de etileno y/o propileno y compuestos similares.

Los emulsionantes adecuados incluyen adicionalmente ésteres parciales de ácidos grasos (como p. ej. el láurico, palmítico, esteárico u oleico) o anhídridos de hexitol (como p. ej. hexitanos y hexidas) derivados de sorbitol, tales como polisorbatos disponibles comercialmente. Otros emulsionantes que pueden ser empleados incluyen, aunque sin carácter limitativo, materiales obtenidos añadiendo cadenas de polioxietileno a grupos hidroxilo no esterificados de los susodichos ésteres parciales, tales como el Tween 60 que es suministrado comercialmente por la ICI Americas Inc.; y los materiales de poli(oxietileno) poli(oxipropileno) que son comercializados por la BASF con el nombre de fábrica Pluronic.

Pueden incluirse en el núcleo interior y/o la capa exterior del artículo sólido conformado de material compuesto de la invención agentes formadores de estructura, espesantes o formadores de gel. Son adecuados agentes de este tipo en particular el ácido salicílico altamente dispersado, tal como el producto que está disponible comercialmente con el nombre de fábrica Aerosil; las bentonitas; las sales tetraalquilamónicas de montmorillonitas (como p. ej. los productos que están disponibles comercialmente con el nombre de fábrica Bentone), donde cada uno de los grupos alquilo puede contener de 1 a 20 átomos de carbono; el alcohol cetoestearílico y productos de aceite de ricino modificado (como p. ej. el producto que está disponible comercialmente con el nombre de fábrica Antisettle).

Los agentes gelificantes que pueden ser incluidos en el núcleo interior y/o la capa exterior del artículo sólido conformado de material compuesto de la presente invención, incluyen, aunque sin carácter limitativo, derivados de celulosa tales como la carboximetilcelulosa, el acetato de celulosa y compuestos similares; gomas naturales tales como la goma arábiga, la goma xantum, la goma de tragacanto, la goma guar y gomas similares; la gelatina, el dióxido de silicio; polímeros sintéticos tales como carbómeros, y mezclas de los mismos. La gelatina y las celulosas modificadas representan una clase preferida de agentes gelificantes.

Otros excipientes opcionales que pueden ser incluidos en el núcleo interior y/o la capa exterior del artículo sólido conformado de material compuesto incluyen aditivos tales como óxido de magnesio; azocolorantes; pigmentos orgánicos e inorgánicos tales como dióxido de titanio; absorbedores UV; estabilizadores; agentes enmascaradores del olor; acrecentadores de la viscosidad; antioxidantes tales como, por ejemplo, palmitato de ascorbilo, bisulfito sódico, metabisulfito sódico y compuestos similares, y mezclas de los mismos; conservantes tales como, por ejemplo, sorbato potásico, benzoato sódico, ácido sórbico, galato de propilo, alcohol bencílico, metilparabeno, propilparabeno y compuestos similares; agentes secuestrantes tales como ácido etilendiaminatetraacético; agentes saborizantes tales como vainillina natural; tampones tales como ácido cítrico y ácido acético; extensores o ingredientes para carga tales como silicatos, tierra de diatomeas, óxido de magnesio u óxido de aluminio; agentes de densificación tales como sales de magnesio; y mezclas de los mismos.

La selección de los óptimos excipientes y su proporción en el núcleo interior y/o la capa exterior del artículo sólido conformado de material compuesto de la presente invención depende del específico ingrediente biológicamente activo con el que deba hacerse la formulación y de las requeridas características de liberación del fármaco, y es perfectamente conocida para el experto en la materia.

\newpage

El artículo sólido conformado biológicamente activo hecho de material compuesto según esta invención puede tener cualquier forma tal como la cilíndrica, la elipsoidal, la tubular, la del tipo de una hoja (por ejemplo para aplicaciones terapéuticas transdérmicas) o formas similares, es decir que su sección puede ser circular, elíptica, cuadrada, rectangular o similar. Dicho artículo puede tener cualesquiera dimensiones de las que son habitualmente adecuadas para el aporte de un ingrediente biológicamente activo para una específica aplicación agronómica o terapéutica. Por ejemplo, cuando esté destinado a ser usado para una aplicación farmacéutica o veterinaria para administración a un humano o un animal (como p. ej. un mamífero), el núcleo interior debería preferiblemente tener una medida de aproximadamente 0,1 a 10 cm, y más preferiblemente de 0,1 a 1 cm, y/o la capa exterior debería preferiblemente tener un espesor de 0,1 a 5 cm, y más preferiblemente de 0,1 a 1 cm. La medida relativa de la capa exterior (es decir, su espesor) con respecto a la medida del núcleo interior no es decisiva para la presente invención y puede ser mayor o menor que o igual a la misma.

La capa exterior y el núcleo interior (como se describe en detalle en el primer aspecto de la invención) del artículo sólido conformado de material compuesto pueden ser ambos producidos por medio de extrusión. Los mismos pueden hacerse por separado y ser luego unidos manual o automáticamente, o bien puede echarse manual o automáticamente el núcleo interior en el interior de la capa exterior, o bien preferiblemente pueden ser hechos y unidos simultáneamente para así formar con los mismos un artículo sólido conformado de material compuesto por medio de coextrusión. Resumiendo el proceso para hacer el artículo sólido conformado de material compuesto de esta invención, la capa exterior (recubrimiento) puede ser formada mediante extrusión de sus componentes a una temperatura situada dentro de una gama de temperaturas que va desde aproximadamente 20°C hasta aproximadamente 180°C, y preferiblemente de 70°C a 140°C, en dependencia de la naturaleza de su componente polimérico y del plastificante opcional y de los otros excipientes. El núcleo interior (matriz) del artículo de material compuesto puede ser formado, y ésta es una inesperada ventaja sobre el estado de la técnica, a base de extrusionar una mixtura o mezcla de sus componentes a una relativamente baja temperatura situada dentro de una gama de temperaturas que va desde aproximadamente 20°C hasta aproximadamente 60°C, y preferiblemente de 20°C a 45°C, en dependencia del específico polímero celulósico hidrofílico, del específico material anfifílico y de la específica carga de fármaco que se seleccione. Así, en otro aspecto la presente invención se refiere a un proceso para hacer el material del núcleo de un artículo biológicamente activo como el definido anteriormente en un primer aspecto de la presente invención, comprendiendo dicho proceso el paso de extrusionar una mezcla de al menos un ingrediente biológicamente activo, al menos un polímero celulósico hidrofílico y al menos un material anfifílico (estando estas expresiones definidas como se ha expuesto anteriormente), siendo la relación en peso de polímero celulósico hidrofílico a material anfifílico en dicha mezcla de aproximadamente 0,2:1 a aproximadamente 0,6:1, a una temperatura situada dentro de la gama de temperaturas que va desde aproximadamente 20°C hasta aproximadamente 60°C.

Antes de la coextrusión del núcleo interior (matriz) y de la capa exterior (recubrimiento) debe prepararse por separado una composición para cada parte del artículo sólido conformado biológicamente activo hecho de material compuesto. Con esta finalidad, los componentes de partida de cada composición pueden ser elaborados en una extrusionadora o recipiente de fusión independiente con bomba de engranajes posterior. Esto supone que los componentes sean aportados individualmente o bien en forma de mezcla seca continuamente (p. ej. por medio de alimentadores de peso diferencial). Entonces tiene lugar en dicha extrusionadora o en dicho recipiente de fusión la mezcla y/o el ablandamiento o la fusión de la composición. Si se desea incorporar un determinado ingrediente activo sensible a la temperatura, el mismo es convenientemente añadido tan sólo después del ablandamiento o fusión de la composición y es incorporado mediante mezcla longitudinal y transversal en la extrusionadora o en una amasadora o un reactor de mezcla y es homogeneizado con la composición. Una extrusionadora, y especialmente una extrusionadora de doble husillo o una extrusionadora de un solo husillo con una parte de mezcla, es particularmente adecuada para preparar una composición de este tipo porque esto permite operar en condiciones que son óptimas para el específico material de partida del que se trata. Por ejemplo, como se ha ejemplificado anteriormente, pueden seleccionarse distintas temperaturas de elaboración para cada parte del artículo de material compuesto. Las composiciones fundidas o plásticas procedentes de las extrusionadoras o de los otros equipos individuales pueden ser entonces pasadas al interior de una matriz de coextrusión conjunta y extrusionadas. La forma de la matriz de coextrusión depende de la forma o geometría que se requiera para el artículo sólido conformado de material compuesto. Son por ejemplo adecuadas con esta finalidad las matrices con una abertura de matriz plana (las llamadas matrices de rendija recta) y las matrices con una rendija anular. El diseño de la matriz puede además depender del compuesto polimérico que se use en la composición.

La conformación para obtener el requerido artículo de material compuesto tiene lugar después de la matriz de coextrusión. Es posible producir un gran número de formas, en dependencia de la matriz de coextrusión y del tipo de conformación. Por ejemplo, pueden producirse tabletas multicapa al desnudo a partir de un material extrusionado que procedente de una matriz de rendija recta tenga dos o más capas, mediante troquelado o corte usando p. ej. un alambre incandescente. Como alternativa, pueden producirse sistemas realizados en forma de reservorio abierto o sistemas formados por una matriz dentro de un cilindro como tabletas multicapa por medio de una matriz con una rendija anular a base de rebanar o cortar el material extrusionado inmediatamente después de la extrusión o bien preferiblemente después de un enfriamiento al menos parcial del mismo.

Artículos sólidos conformados cubiertos, como p. ej. formas medicamentosas en las cuales el núcleo que contiene el ingrediente biológicamente activo está completamente rodeado por una capa exterior, pueden ser obtenidos en particular usando una matriz con una rendija anular y tratando el material extrusionado en un adecuado dispositivo constrictor.

Cada una de las composiciones del núcleo interior (matriz) o de la capa exterior (recubrimiento) puede ser extrusionada a través de matrices circulares, elípticas o anulares. Así, la capa exterior extrusionada puede ser de sección transversal circular o anular, estando p. ej. en forma de tubos o caños huecos. Típicamente tales tubos tendrán un diámetro exterior de 1 mm a aproximadamente 20 mm, y preferiblemente de 2 mm a 10 mm. La forma de los sistemas realizados en forma de reservorio abierto (como se muestra en la figura 5) puede ser variada por ejemplo de la manera siguiente:

Cilíndrica:: matriz cilíndrica: de 0,1 cm a 5 cm

\quad: matriz tubular: de 0,1 cm a 5 cm (diámetro de pared)

Elipsoidal:: Matriz elipsoidal: de 0,5 cm a 10 cm (de anchura) - de 0,1 cm a 5 cm (de altura)

\quad: matriz tubular elipsoidal: de 0,1 cm a 5 cm (diámetro de pared)

Los largos extrusionados de material pueden ser cortados a las apropiadas longitudes para producir las apropiadas formas de dosificación. Las dimensiones geométricas serán naturalmente dependientes del uso previsto. Así, para su uso en humanos dichas formas de dosificación tendrán unas dimensiones adecuadas para ser tragadas, mientras que para su uso animal podrán ser correspondientemente mayores. Las longitudes adecuadas para uso humano son de aproximadamente 5 a aproximadamente 20 mm.

El proceso de extrusión puede ser realizado usando los equipos y las técnicas que son conocidos en la técnica de la elaboración por extrusión. Los ejemplos de los equipos de extrusión que pueden ser usados incluyen, aunque sin carácter limitativo, las extrusionadoras de placa extrema, las extrusionadoras con filtro, las extrusionadoras de cilindro rotativo, las extrusionadoras de engranajes rotativos y las extrusionadoras de pistón, las extrusionadoras de husillo, las extrusionadoras de disco y las extrusionadoras de tambor.

Los parámetros de funcionamiento de la extrusionadora, tales como el caudal, la velocidad y la presión, serán ajustados para optimizar las propiedades del material extrusionado según las técnicas con las que están familiarizados los expertos en la técnica de la extrusión. Mediante un apropiado ajuste de la fuerza aplicada para ocasionar la extrusión, es posible obtener un material extrusionado que bajo condiciones de flujo en régimen estacionario tenga una superficie aceptablemente lisa.

En otro aspecto adicional, la presente invención se refiere al uso de un polímero celulósico hidrofílico (tal como el descrito en detalle anteriormente) en combinación con un material anfifílico (tal como el descrito en detalle anteriormente), donde la relación en peso de polímero celulósico hidrofílico a material anfifílico en dicha combinación es de aproximadamente 0,2:1 a aproximadamente 0,6:1, para fabricar al menos una parte de un artículo biológicamente activo como el definido anteriormente en un primer aspecto de la presente invención. Preferiblemente, dicho uso es para hacer un artículo sólido conformado biológicamente activo que está hecho de material compuesto y comprende dos o más partes o capas. Más preferiblemente, dicho artículo sólido conformado biológicamente activo hecho de material compuesto comprende un núcleo interior hecho a base de dicha combinación de la invención, y comprende adicionalmente uno o varios recubrimientos o partes (preferiblemente un núcleo interior o matriz) de la formulación biológicamente activa que incluye un polímero celulósico hidrofílico en combinación con un material anfifílico y adicionalmente incluye de aproximadamente un 0,5 a un 30% en peso de un ingrediente biológicamente activo.

Por medio de la nueva combinación de un polímero celulósico hidrofílico con un material anfifílico en proporciones específicas, la presente invención aporta significativas e inesperadas ventajas en el campo de la realización de formulaciones con ingredientes biológicamente activos, siendo dichas ventajas tales como las siguientes, aunque sin quedar limitadas a las mismas:

- un núcleo (matriz) de liberación sostenida en el que las capacidades de formación de gel de un polímero celulósico hidrofílico son capaces de dar lugar a una liberación sostenida de un ingrediente biológicamente activo desde una matriz de material anfifílico, es decir que la liberación se produce a lo largo de un prolongado periodo de tiempo de varias horas; y en particular los artículos sólidos conformados de material compuesto y biológicamente activos de la invención típicamente alcanzan una liberación del ingrediente activo que está situada dentro de una gama de porcentajes de aproximadamente un 20% a un 50% tras 10 horas;

-: la adición de un material anfifílico ceroso semisólido a un polímero celulósico hidrofílico en adecuadas proporciones redunda en una mezcla que puede formar una matriz medicamentosa por extrusión a temperatura ambiente, permitiendo así la incorporación de fármacos termosensibles.

Por consiguiente, las formulaciones biológicamente activas y los artículos sólidos conformados de material compuesto y biológicamente activos de esta invención son perfectamente adecuados para administración oral en los de una amplia gama de tratamientos terapéuticos.

Los perfiles de disolución de unos pocos artículos sólidos conformados de material compuesto y biológicamente activos de la invención se indican en los ejemplos siguientes, que se aportan tan sólo a efectos ilustrativos y de ningún modo deberá interpretarse que limiten el alcance de la presente invención.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 1

A fin de obtener un sistema adecuado para la liberación sostenida de fármaco, producimos un sistema realizado en forma de "reservorio abierto" que constaba de un caño de etilcelulosa que fue obtenido por extrusión con sistema de calefacción controlada y rodeaba a una matriz de Gelucire®-HPMC con contenido de fármaco. Un ejemplo del procedimiento de producción de todos los sistemas que fueron sometidos a ensayo como se indica de aquí en adelante es el siguiente: La extrusión fue llevada a cabo en una extrusionadora de laboratorio de doble husillo en rotación conjunta en engrane MP19 TC25 de APV-Baker (Newcastle-under-Lyme, Reino Unido). Para la producción de las capas exteriores (los caños) fueron extrusionados de etilcelulosa y un 20% de sebacato de dibutilo (sobre la base del peso de polímero de etilcelulosa) actuando como plastificante bajo las condiciones siguientes: velocidad de los husillos de 5 rpm, caudal de aportación del polvo de 0,29 kg/h y un perfil de temperatura de 125-125-115-105-80°C desde el punto de aportación del polvo hasta la matriz. Los materiales extrusionados (que tenían un diámetro interior de 5 mm y un espesor de pared de 1 mm) fueron cortados en piezas de 1 a 2 cm. La mezcla del núcleo interior (matriz) constaba de un 5% en peso de monohidrato de teofilina (que es suministrado por la Ludeco, de Bélgica), un 30% en peso de una calidad farmacéutica de HPMC (Methocel® K100 o K100M suministrada por la Colorcon, del Reino Unido) y un 65% en peso de Gelucire® 44/14 (una mezcla de glicéridos poliglicosilados saturados de C_{8}-C_{18} que tiene un punto de fusión de 44°C y un HLB de 14 y es suministrada por la Gattefosse, Francia). La mezcla Gelucire® 44/14 fue calentada a 65°C. El monohidrato de teofilina y la HPMC fueron mezclados en un mortero. El Gelucire® fundido fue entonces mezclado con la mezcla de teofilina-HPMC y homogeneizado. Esta mezcla fue echada al interior de los caños huecos, y tras el enfriamiento fue retirado por corte el material sobrante. Como alternativa, los sistemas realizados en forma de reservorio abierto fueron producidos por medio de coextrusión como se indica a continuación. El núcleo interior (matriz) semisólido fue extrusionado a 28°C, a una velocidad de los husillos de 25 rpm, con un caudal de aportación de polvo (teofilina + HPMC) de 0,8 kg/h y un caudal de adición del Gelucire® 44/14 fundido de 1,5 kg/h (con una bomba peristáltica).

Los ensayos de disolución fueron llevados a cabo usando un sistema de disolución que constaba de un baño de disolución VK 7000 y una estación de muestreo automático VK 8010 (suministrados por la VanKel, de Estados Unidos). Fue seleccionado el método de las paletas (USP24) a 150 rpm y 37 \pm 0,5°C, usando un medio de ensayo con una fuerza iónica de 0,14 a fin de establecer condiciones fisiológicamente relevantes. Fueron tomadas muestras tras haber transcurrido 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 12, 16, 20 y 24 horas, y las mismas fueron analizadas espectrofotométricamente.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 2

La figura 1 representa los perfiles de liberación de fármaco de dos sistemas de liberación realizados en forma de reservorio abierto (artículos de material compuesto) según la invención, incluyendo cada uno de los mismos un 5% en peso de monohidrato de teofilina como fármaco pero distintas calidades de HPMC en el núcleo interior. Éste último constaba de un 5% en peso de monohidrato de teofilina, un 30% en peso de Methocel® K100 (\blacktriangle) o Methocel® K100M (\bullet) y un 65% en peso de Gelucire® 44/14, y estaba rodeado por una capa exterior (caño) que comprendía una mezcla de etilcelulosa y sebacato de dibutilo en una proporción de 100:20 (en peso). La figura 1 muestra que el Methocel® K100M proporciona una liberación sostenida que es más prolongada que la que proporciona el Methocel® K100, manteniéndose iguales todos los otros parámetros.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 3

La figura 2 representa los perfiles de liberación de fármaco de cuatro sistemas de aporte realizados en forma de reservorio abierto (artículos de material compuesto) según la invención, incluyendo cada uno de los mismos un 5% en peso del mismo fármaco en el núcleo interior pero con capas exteriores (caños) que tenían distintas dimensiones. Cada núcleo interior (matriz) contenía un 5% en peso de monohidrato de teofilina, un 30% en peso de Methocel® K100 y un 65% en peso de Gelucire® 44/14, y estaba rodeado por una capa exterior (caño) que comprendía una mezcla de etilcelulosa y sebacato de dibutilo en una proporción de 100:20 (en peso). Dicho caño tenía, respectivamente, una longitud de 18 mm y un diámetro interior de 5 mm (\bullet), una longitud de 18 mm y un diámetro interior de 7 mm (X); una longitud de 12 mm y un diámetro interior de 5 mm (\blacktriangle); y finalmente una longitud de 12 mm y un diámetro interior de 7 mm (\blacklozenge).

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 4

La figura 3 representa los perfiles de liberación de fármaco de tres sistemas de aporte realizados en forma de reservorio abierto (artículos de material compuesto) según la invención, incluyendo cada uno de los mismos un 20% en peso de fármacos con distinta hidrosolubilidad en el núcleo interior. Cada núcleo interior (matriz) constaba un 25,2% en peso de Methocel® K100, un 54,8% en peso de Gelucire® 44/14 y un 20% en peso de, respectivamente, hidroclorotiazida (\bullet), monohidrato de teofilina (\blacktriangle) o hidrocloruro de propanolol (\blacksquare), y estaba rodeado por una capa exterior (caño) que comprendía una mezcla de etilcelulosa y sebacato de dibutilo en una proporción de 100:20 (en peso). La figura 3 demuestra que el perfil de liberación de fármaco desde el sistema realizado en forma de reservorio abierto (artículo de material compuesto) es casi independiente de la solubilidad en agua del fármaco.

\newpage

\global\parskip0.980000\baselineskip

Ejemplo 5

La figura 4 representa los perfiles de liberación de fármaco de cuatro sistemas de aporte realizados en forma de reservorio abierto (artículos de material compuesto) según la invención, cada uno con distintas cargas (contenidos), que van desde un 5% hasta un 30% en peso, del mismo fármaco (hidrocloruro de propanolol) en el núcleo interior. Éste último constaba de Methocel® K100 y Gelucire® 44/14 (en una proporción de 0,46:1) y de, respectivamente, un 5% en peso de fármaco (\bullet), un 10% en peso de fármaco (\blacktriangle), un 20% en peso de fármaco (\blacksquare) y un 30% en peso de fármaco (\blacklozenge), y estaba rodeado por una capa exterior (caño) que comprendía una mezcla de etilcelulosa y sebacato de dibutilo en una proporción de 100:20 (en peso). La figura 4 pone de manifiesto un limitado efecto de la carga (contenido) de fármaco del núcleo interior en el porcentaje de liberación

\hbox{del fármaco, contrariamente a
la enseñanza del estado  de la técnica.}

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 6

Evaluación comparativa in vivo

Fue llevado a cabo un estudio in vivo en perros a fin de verificar la biodisponibilidad y el comportamiento del sistema realizado en forma de una matriz en un cilindro (es decir, en forma de un núcleo interior y una capa exterior) según la invención y de compararlos con los de un sistema de liberación sostenida multiparticulado comercialmente disponible con el mismo fármaco. A fin de evaluar la influencia del componente polimérico de la capa exterior del sistema de la invención en la liberación del fármaco, una cápsula de gelatina dura fue llenada con la misma formulación del núcleo interior como la del sistema realizado en forma de una matriz en un cilindro, y dicha cápsula fue también sometida a ensayo in vivo.

Se usaron en este estudio seis perros (machos de raza mixta de un peso de 35-41 kg). Se usaron las tres siguientes formulaciones, que contenían cada una de ellas 80 mg de hidrocloruro de propanolol en calidad del ingrediente biológicamente activo (fármaco):

F-1:: un sistema según la invención, en el que el núcleo interior (matriz) consta (en peso) de un 27% del fármaco, un 23% de Methocel® K100 y un 50% de Gelucire® 44/14, y en el que dicho núcleo interior está rodeado por un caño exterior de etilcelulosa (longitud = 12 mm, diámetro interior = 5 mm).

F-2:: una cápsula de gelatina dura llenada con una mezcla que consta de (en peso) un 27% de fármaco, un 23% de Methocel® K100 y un 50% de Gelucire® 44/14.

F-3:: Inderal® retard mitis, que es una formulación de liberación sostenida que suministrada comercialmente por la Astra-Zeneca, de Bruselas, Bélgica.

Las tres formulaciones fueron todas ellas administradas en una secuencia de cruzamiento aleatorizado con un periodo de eliminación de al menos 7 días. En los días experimentales se tuvo a los perros en ayunas desde el anochecer anterior, estando disponible agua ad libitum. Cada formulación fue administrada oralmente junto con 200 ml de agua. Fueron obtenidas muestras de sangre:

-: a las 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 y 24 horas de la toma de F-1 o F-3, respectivamente, y

-: a las 0,25, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8 y 12 horas de la toma de F-2, respectivamente.

Las muestras de sangre fueron recogidas en tubos heparinizados secos y centrifugadas por espacio de 5 minutos a 3000 rpm dentro de un periodo de 1 hora tras la recogida. El plasma fue almacenado a -20°C hasta llevar a cabo el siguiente procedimiento de ensayo con propanolol. Durante el periodo de muestreo de sangre no se administró alimento a los perros, si bien estaba libremente disponible agua.

Las concentraciones de propanolol en plasma fueron determinadas por un método de fluorescencia-cromatografía de líquidos de alto rendimiento (llamada de aquí en adelante HPLC). Todas las sustancias químicas eran de calidad analítica o de HPLC. 25 \mul de una solución que constituía el patrón interno (1 \mug/ml de 4-metilpropanolol en metanol) fueron evaporados hasta la sequedad bajo una corriente de nitrógeno, y el residuo fue redisuelto en 1 ml de plasma. El fármaco fue sometido a extracción usando un método de extracción en fase sólida (llamado de aquí en adelante SPE). Las columnas de SPE fueron acondicionadas consecutivamente con 1 ml de metanol, 1 ml de agua y 1 ml de salina con tampón de fosfato. A continuación, las muestras de plasma fueron transferidas cuantitativamente a las columnas de SPE. Fue llevado a cabo un paso de enjuague con 1 ml de una mezcla de metanol y agua en una relación de 60/40 (relación volumétrica); y fue llevada a cabo elución con 1 ml de metanol. Los eluidos obtenidos fueron evaporados hasta la sequedad bajo una corriente de nitrógeno, el residuo fue redisuelto en 200 \mul de eluyente y 100 \mul de la solución fueron inyectados en el cromatógrafo. Las concentraciones en plasma fueron determinadas por medio de una curva de calibración, siendo los patrones para la curva de calibración tratados como las muestras. El equipo de HPLC constaba de lo siguiente:

-: una bomba de disolvente (L-6000, suministrada comercialmente por la Hitachi, de Tokio, Japón) ajustada a un caudal constante de 1 ml/minuto,

\global\parskip1.000000\baselineskip

-: un detector de longitud de onda variable (detector de fluorescencia L-7480, también suministrado comercialmente por la Hitachi, de Tokio, Japón) ajustado a 250 nm (para propanolol y 4-metilpropanolol) como longitud de onda de excitación y a 360 nm (para propanolol) o 365 nm (para 4-metilpropanolol) como longitud de onda de emisión,

-: una precolumna y columna de fase invertida (LiChro-CART® 125-4 y 4-4, LiChrospher® 60 RP-select B-5 \mum, suministradas comercialmente por la Merck, de Darmstadt, Alemania), y

-: un sistema integrador automático (L-7000, suministrado comercialmente por la Hitachi, de Tokio, Japón).

El equipo de SPE constaba de cartuchos OASIS HLB (1 cm^{3} 30 mg, suministrados por la Waters, de Bruselas, Bélgica) y un colector de vacío de 16 aberturas (suministrado por la Alltech Europe, de Laarne, Bélgica). El eluyente tenía la composición siguiente: 700 ml de una solución tampón (que constaba de KH_{2}PO_{4} 5 mM y trietilamina 1 mM) ajustada a pH 5 con ácido fosfórico 1N, 200 ml de acetonitrilo, 50 ml de metanol y 50 ml de tetrahidrofurano.

La figura 6 muestra la concentración media de propanolol en plasma, en función del tiempo, tras administración oral de 800 mg de propanolol para cada uno de los miembros del grupo que consta del sistema de la invención constituido por una matriz en un caño (F-1) (\blacklozenge), de la formulación realizada en forma de un núcleo en cápsula (F-2) (\blacktriangle) y de la formulación comercial de Inderal® retard mitis (\blacksquare).

El área media bajo la curva a lo largo de 24 horas (AUC_{0-24\ h}) - que es una medida de la biodisponibilidad - del sistema de la invención constituido por una matriz en un caño era 4 veces superior a la del Inderal® (35,8 ng ml^{-1} h^{-1}).

Claims

1. Artículo sólido conformado biológicamente activo que está hecho de material compuesto y comprende una capa exterior y un núcleo interior, en el que:

(a): la capa exterior es un recubrimiento que mantiene la integridad estructural del núcleo interior y consta de:

-: al menos un componente polimérico seleccionado del grupo que consta de polímeros celulósicos hidrofóbicos, (co)polímeros de acrilato, polivinilpirrolidona, óxido de polietileno, alcohol polivinílico, poli(etileno-co-acetato de vinilo), y

(b): el núcleo interior llena dicha capa exterior y comprende:

-: al menos un ingrediente biológicamente activo, y

-: un excipiente para dicho ingrediente biológicamente activo, comprendiendo dicho excipiente al menos un polímero celulósico hidrofílico y un material anfifílico, en el que la relación en peso de dicho polímero celulósico hidrofílico a dicho material anfifílico es de 0,2:1 a 0,6:1.

2. Artículo sólido conformado biológicamente activo hecho de material compuesto según la reivindicación 1, en el que el polímero celulósico hidrofílico del núcleo interior es hidroxipropilmetilcelulosa.

3. Artículo sólido conformado biológicamente activo hecho de material compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que el material anfifílico del núcleo interior tiene tanto una parte derivada de un glicérido como una parte derivada de un éster de polietilenglicol.

4. Artículo sólido conformado biológicamente activo hecho de material compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la relación en peso de polímero celulósico hidrofílico a material anfifílico en la mezcla del núcleo interior es de 0,3:1 a 0,6:1.

5. Artículo sólido conformado biológicamente activo hecho de material compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el contenido de ingrediente biológicamente activo en el núcleo interior está situado en una gama de contenidos que va desde un 0,1 hasta un 50% en peso.

6. Artículo sólido conformado biológicamente activo hecho de material compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el contenido de polímero celulósico hidrofílico en el núcleo interior está situado en de una gama de contenidos que va desde un 10 hasta un 40% en peso.

7. Artículo sólido conformado biológicamente activo hecho de material compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que el contenido de material anfifílico en el núcleo interior está situado en de una gama de contenidos que va desde un 30 hasta un 85% en peso.

8. Artículo sólido conformado biológicamente activo hecho de material compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que el componente polimérico de la capa exterior es seleccionado del grupo que consta de polímeros celulósicos hidrofóbicos, (co)polímeros de acrilato, polivinilpirrolidona, óxido de polietileno, alcohol polivinílico, poli(etileno-co-acetato de vinilo) y mezclas de los mismos.

9. Artículo sólido conformado biológicamente activo hecho de material compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que el plastificante para el componente polimérico de la capa exterior es seleccionado del grupo que consta de glicerol, polioles, ésteres formados entre glicerol y ácido acético, azúcares, glicósido de glicol, poli(etilenglicol), ácidos grasos y ésteres de los mismos con polietilenglicol, propilenglicol, butilenglicol, ésteres de ftalato, ésteres de sebacato, y mezclas de los mismos.

10. Uso de un polímero celulósico hidrofílico en combinación con un material anfifílico, en el que la relación en peso de dicho polímero celulósico hidrofílico a material anfifílico en dicha combinación es de 0,2:1 a 0,6:1, para fabricar al menos una parte de un artículo biológicamente activo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a
9.

11. Proceso para hacer el material del núcleo de un artículo biológicamente activo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, que comprende extrusionar una mezcla de al menos un ingrediente biológicamente activo, al menos un polímero celulósico hidrofílico y al menos un material anfifílico, siendo la relación en peso de polímero celulósico hidrofílico a material anfifílico en dicha mezcla de 0,2:1 a 0,6:1, a una temperatura situada dentro de la gama de temperaturas que va desde 20°C hasta 60°C.

\newpage

12. Proceso que es para hacer una formulación biológicamente activa que comprende un núcleo interior y una capa exterior, comprendiendo dicho proceso los pasos de:

-: extrusionar una mezcla de al menos un ingrediente biológicamente activo, al menos un polímero celulósico hidrofílico y al menos un material anfifílico, siendo la relación en peso de polímero celulósico hidrofílico a material anfifílico en dicha mezcla de 0,2:1 a 0,6:1, a una temperatura situada dentro de la gama de temperaturas que va desde 20°C hasta 60°C, y

-: coextrusionar dicha mezcla con los componentes de la capa exterior.