ES2240313T3 - Procedimiento y sistema para la liberacion uniforme de un farmaco. - Google Patents

Abstract

Una forma de dosificación farmacéutica que comprende un núcleo central que incluye un agente farmacéutico en una composición de liberación controlada, teniendo el mencionado núcleo central dos superficies finales opuestas expuestas, y una superficie periférica en un borde externo del mencionado núcleo que se extiende entre las dos mencionadas superficies finales opuestas, el mencionado borde periférico está rodeado por un forro limitante de la difusión, siendo el mencionado forro esencialmente impermeable al agua o a los fluidos corporales, en el que el mencionado forro limita la difusión de los fluidos hacia el interior del mencionado núcleo central, en la que la mencionada forma de dosificación farmacéutica se forma por coextrusión del mencionado núcleo central y el mencionado forro dando como resultado el mencionado núcleo central compuesto de una matriz cristalina.

Description

Procedimiento y sistema para la liberación uniforme de un fármaco.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a una forma de dosificación farmacéutica de liberación controlada coextruida y a un procedimiento para fabricar dichas formas de dosificación.

Antecedentes de la invención

Un objetivo común de la conveniencia en un tratamiento médico es proporcionar un agente farmacéuticamente activo en una matriz y/o dentro de un recubrimiento que la rodee de forma completa o parcial y que controle la liberación de la difusión del agente farmacéuticamente activo en el fluido corporal circundante por medios químicos y/o mecánicos, proporcionando de esta forma una dosificación uniforme durante un período prolongado tras una sola administración.

Entre dichas propuestas previas están las descritas en las siguientes publicaciones de patente:

Patente de los Estados Unidos Número 3.113.076 (Jacobs)

Jacobs describe un medicamento de liberación controlada, en forma de comprimido que comprende "una mezcla sustancialmente uniforme" de un ingrediente activo y un vehículo farmacéutico. El comprimido tiene al menos una apertura para controlar las áreas superficiales interna y externa del medicamento para controlar las características de liberación. El comprimido se puede recubrir para una liberación más lenta del ingrediente activo. El comprimido se forma mediante presión, moldeado, y/o extruido.

Patente de los Estados Unidos Número 4.755.180 (Ayer, y col)

Ayer, y col, describen una forma de dosificación osmótica recubierta de polímero con un agujero de salida (u otro pasaje) para la liberación directa de un ingrediente activo desde el interior del recubrimiento de polímero. La forma de dosificación comprende de manera adicional una pared semipermeable (recubrimiento polimérico impermeable para el ingrediente activo) rodeando un núcleo de ingrediente activo combinado con un "soluto osmóticamente efectivo" que se supone que controla la migración osmótica del fluido y un ingrediente activo en el interior y exterior de la envuelta de membrana semipermeable.

Patente de los Estados Unidos Número 4.816.262 (McMullen)

McMullen describe un comprimido de liberación controlada que tiene un núcleo de sustancia fármaco activo recubierto por un material hidrófobo. Un agujero de dimensión variable a través del centro del comprimido se supone que proporciona un mecanismo controlable para la liberación del ingrediente activo. El recubrimiento externo se aplica al comprimido mediante baño de recubrimiento.

Patente de los Estados unidos Número 4.839.177 (Columbo y col)

Columbo y col. describen un sistema de membrana microporosa para liberación a velocidad controlada que comprende un "depósito-núcleo" de una forma geométrica definida que contiene un ingrediente activo adyacente a una plataforma de soporte impermeable al agua recubriendo parcialmente el "depósito núcleo". Un material polimérico hinchable, combinado en el "depósito núcleo" con el ingrediente activo, controla la entrada de agua por el hinchado. El recubrimiento no permite la liberación del ingrediente activo. Todo el ingrediente activo se libera desde la parte expuesta del "depósito núcleo" después del hinchado del polímero hinchable con el que éste está combinado. La plataforma soporte se forma por compresión de material polimérico, inmersión en solución de material polimérico, o por pulverización de la solución de material polimérico sobre el núcleo.

Patente de los Estados Unidos Número 5.681.568 (Goldin y col)

Goldin y col. describen una membrana microporosa para liberación de macromoléculas con un objetivo terapéutico. La membrana contiene una base microporosa, una micropiel, y una(s) macromolécula(s) en forma de fibra hueca. Se usa coextrusión para formar la fibra hueca. El material fibroso se extruye en forma de capa externa, y una solución de polímero se extruye en el interior del material fibroso de tal manera que se obtiene una forma anular
hueca.

Solicitud de Patente Europea Número 0 891 769 A1

Esta solicitud de patente Europea describe un procedimiento en el que se usa un dispositivo de coextrusión para producir una forma de dosificación farmacéutica de liberación controlada. De manera aparente, el recubrimiento extrudido externo rodea completamente un núcleo que contiene el agente farmacéutico.

La coextrusión por sí misma se usa también en otras aplicaciones, como se muestra, por ejemplo, en la Patente de los Estados Unidos Número 5.417.992, que describe la fabricación de productos alimenticios en la que un relleno de queso se rodea por una pasta u otra composición hinchada.

Los Documentos WO 92/05776 y WO 95/22962 describen una composición de liberación controlada en la que las áreas superficiales del núcleo permanecen constantes tras erosión. Sin embargo, no llegan a decir si el núcleo es una matriz extruida vítrea.

A pesar de la información previa anteriormente referenciada, los presentes inventores han desarrollado lo que ellos creen ser una forma de dosificación de liberación controlada más simple y posiblemente más consistente, así como un procedimiento mejorado de fabricación de dicha forma de dosificación.

Resumen de la invención

De acuerdo con la presente invención, una forma de dosificación del fármaco de liberación controlada comprende un núcleo central, que incluye un agente farmacéutico en una matriz de vehículo, típicamente una composición de liberación controlada. El núcleo tiene dos superficies finales opuestas expuestas y una superficie periférica en un borde externo del núcleo que se extiende entre las superficies finales. La superficie periférica está rodeada por un forro o recubrimiento limitante de la difusión. El forro limitante de la difusión es sustancialmente impermeable al agua o a los fluidos corporales, de manera que la velocidad de liberación del agente farmacéutico en el núcleo central está gobernada enteramente por la erosión o disolución en las superficies expuestas. El área superficial de cada una de las caras expuestas permanece sustancialmente constante a lo largo del período de liberación del fármaco. Generalmente, el núcleo y el forro son cilíndricos.

La forma de dosificación farmacéutica de la presente invención se forma por coextrusión del mencionado núcleo central y el mencionado forro dando como resultado el mencionado núcleo central compuesto de una matriz vítrea.

La presente invención comprende también un procedimiento de fabricación de una forma de dosificación de liberación controlada en forma de una dosis unitaria única o múltiple mediante productos de material compuesto coextruido que comprende un núcleo central de agente farmacéutico de baja o alta solubilidad en agua, de manera preferible en una matriz de una composición de liberación controlada, y un forro rodeado de una composición limitante de la difusión. El coextruido se corta axialmente para producir una variedad de formas de dosificación que comprende cada una un núcleo central en el que el núcleo del agente farmacéutico tiene dos superficies expuestas enfrentadas de manera opuesta y está rodeado por el forro limitante de la difusión del coextruido externo.

Tal como se usa en el presente documento, la liberación controlada implica la liberación controlada de una sustancia fármaco en emplazamientos específicos dentro del tracto gastrointestinal de un mamífero, e incluye una liberación en el colon inmediata, extendida, oscilante y entérica.

La liberación controlada de diferentes ingredientes activos y productos veterinarios puede efectuarse también mediante incorporación de dichos ingredientes activos en un núcleo y rodeando el forro de un producto análogo descrito por otra parte en el presente documento.

Para una mejor comprensión de la presente invención, se puede hacer referencia a la siguiente descripción detallada y a las reivindicaciones adjuntas, tomadas conjuntamente con los dibujos que la acompañan.

Breve descripción de los dibujos

La Figura 1 es una vista en esquema de un equipo de coextrusión que se puede usar en el procedimiento de la presente invención.

La Figura 2 es una vista de la sección transversal de la boquilla común 17 del equipo de coextrusión que se muestra en la Figura 1.

La Figura 3 es una vista en perspectiva de una forma de dosificación farmacéutica de la presente invención.

Las Figuras 4 y 5 son vistas en esquema de los diseños del tambor y el husillo para uso en extrusoras útiles en el procedimiento de la presente invención.

La Figura 6 es una representación gráfica de la velocidad de liberación lineal de una sustancia fármaco a partir de una formulación de ejemplo fabricada de acuerdo con la presente invención.

Descripción detallada de la invención

Son bien conocidas las formas de dosificación solubles de liberación controlada de píldoras, discos, etc, por las que los agentes farmacéuticos (o ingredientes activos tales como pesticidas o herbicidas) se liberan de manera controlable por disolución en los fluidos que la rodean. Típicamente, el agente farmacéuticamente activo se dispone en un material de matriz y/o material de recubrimiento que controla la liberación del agente farmacéuticamente activo controlando bien el acceso de los fluidos corporales que rodean el agente farmacéuticamente activo, o controlan la liberación hacia fuera procedente del material de matriz o recubrimiento del agente farmacéuticamente activo.

La presente forma de dosificación de liberación controlada coextruida puede utilizar cualquier agente farmacéuticamente activo, de manera preferible aquellos agentes activos que sean adecuados para el consumo humano, y composiciones de material de matriz de liberación controlada en las que los mencionados agentes (u otros ingredientes activos) se pueden incluir. De manera adicional, el agente o ingrediente está embebido en una matriz erosionable. De manera adicional, la presente invención abarca esencialmente cualquier ingrediente activo adecuado, que puede ser o no soluble en agua, que se puede formular en una forma de dosificación sólida para cinéticas de liberación deseada tales como liberación controlada de orden cero. Se relacionan a continuación los ejemplos de ingredientes activos específicos que pueden ser útiles y, de manera preferible, son adecuados para el consumo humano:

1.

Agentes antipiréticos, analgésicos y antiinflamatorios, tales como indometacina, aspirina, diclofenaco de sodio, ketoprofeno, ibuprofeno, ácido mefenámico, dexametasona, hidrocortisona, prednisolona, acetaminofeno, fenil butazona, ácido flufenámico, salicilato de sodio, clorhidrato de tramadol, oxaprozina, y edotolac.

2.

Agentes antiulcerantes, tales como omeprazol, cimetidina, lansoprazol, clorhidrato de ranitidina, famotidina, y nazatidina.

3.

Vasodilatadores coronarios, tales nifedipina, dinitrato de isorbibida, clorhidrato de diltizem, dipiridamol, mononitrato de isorbibida, verapamil, nicardipina, nifedipina, y nitroglicerina.

4.

Vasodilatadores periféricos, tales como citrato de sildenafil, maleato de cinepazida, ciclandelato, y pentoxifilina.

5.

Antibióticos, tales como ampicilina, amoxicilina, cefalexina, claritromicina, axetil cefuroxima, cefropzil, etil succinato de eritromicina, clorhidrato de bacampicilina, clorhidrato de minociclina, cloranfenicol, tetraciclina, y eritromicina.

6.

Agentes antimicrobianos sintéticos, tales como ácido nalidíxico, enoxacina, cinoxacina, levofloxacina, ofloxacina, norfloxacina, clorhidrato de ciprofloxacina, y sulfametoxazol-trimoetoprim.

7.

Agentes antiespasmódicos, tales como bromuro de propantelina, sulfato de atropina y escopolamina.

8.

Agentes antitusivos y antiasmáticos, tales como teofilina, aminofilinma, fosfato de codeína, dextrometorfano, clorhidrato de efedrina, y noscapina.

9.

Broncodilatadores, tales como sulfato de salbutamol, clorhidrato de pirbuterol, mesilato de bitolterol, clorhidrato de clembuterol, sulfato de terbutalina, clorhidrato de mabuterol, bromhidrato de fenoterol, y clorhidrato de metoxifenamina.

10.

Diuréticos tales como furosemida, acetazolamida, triclormetiazida, ciclotiazida, hidroclorotiazida, hidroflumetiazida, espironolactona, y triamtereno.

11.

Relajantes musculares, tales como clorhidrato de tolperisona, clorhidrato de eperisona, clorhidrato de tinazidina, mefenesina, clorzoxazona, fenprobamato, metocarbamol, baclofeno, y dantroleno de sodio.

12.

Agentes que mejoran el metabolismo cerebral, tales como clorhidrato de meclofenato.

13.

Tranquilizantes, tales como oxazolam, diazepam, temazepam, meprobamato, nitrazepam, clordiazepóxido, sulpiride, clohidrato de clocapramina, zotepina, clorpromazina, y haloperidol.

14.

Beta bloqueantes, tales como pindolol, clorhidrato de propanolol, tartrato de metoprolol, clorhidrato de labetalol, clorhidrato de oxprenolol, clorhidrato de acebutolol, succinato de metoprolol, clorhidrato de bufetolol, clorhidrato de alprenolol, y nadolol.

15.

Agentes antiarrítmicos, tales como clorhidrato de procainamida, disopiramida, sulfato de quinidina, clorhidrato de propafenona, y clorhidrato de mexiletina. Agentes antigota, tales como alopurinol, probenecide, colchicina, warfarina de sodio, y sulfinpirazona.

16.

Agentes antigota, tales como alopurinol, probenecide, colchicina, warfarina de sodio, y sulfinpirazona.

17.

Anticoagulantes, tales como clorhidrato de ticlopidina, dicoumarol, y warfarina de potasio.

18.

Antiepilépticos, tales como gabapentina, pregabalina, fenitoina, divalproex de sodio, valproato de sodio, y metarbital.

19.

Antihistamínicos, tales como loratadina, clorhidrato de cetirizina, maleato de clorfeniramina, clorhidrato de fexofenade, fumarato de celmastina y clorhidrato de ciproheptadina.

20.

Antieméticos, tales como clorhidrato de difenidol, metoclopramida, y maleato de trimebutina.

21.

Agentes antihipertensivos, tales como metildopa, clorhidrato de prazosina, clorhidrato de bunazosina, clorhidrato de clonidina, budralasina, fumarato de bisporolol, hidroclorotiazida, clorhidrato de terazosina, y urapidil,

22.

Agentes simpaticomiméticos, tales como mesilato de dihidroergotamina, clorhidrato de isoproterenol, y clorhidrato de etilefrina.

23.

Expectorantes, tales como clorhidrato de bromhexina, carbocisteína y clorhidrato del éster metílico de cisteína.

24.

Agentes antidiabéticos orales, tales como glubenclamida, glimepirida, gliprizida, clorhidrato de metformina, troglitazona, rosiglitazona, pioglitazona, tolbutamida y glimidina de sodio.

25.

Preparaciones de hierro, tales como sulfato ferroso y sulfato de hierro seco.

26.

Vitaminas, tales como vitamina B12, vitamina B6, vitamina C, y ácido fólico.

27.

Agentes terapéuticos para la polakiuria, tales como clorhidrato de flavoxato, clorhidrato de oxibutina, y clorhidrato de tierodilina.

28.

Inhibidores de enzimas que trasforman la angiotensina, tales como maleato de enalapril, enalaprilat, sodio fosinopril, alacepril, lisinopril, clorhidrato de quinapril, ramipril, y clorhidrato de delapril.

29.

Otros tipos de ingredientes activos que se pueden formular de acuerdo con esta invención incluyen acetohexamida, ajamalina, alendronato de sodio, besilato de amlodipina, amilobarbitona, atorvastatina de calcio, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, rosuvastatina, bendrofuozida, benzbromarona, benzoato, bencilbenzoato, betametarzona, clorhidrato de paroxetina, clorhidrato de buproprion, clorhidrato de buspirona, cloranfenicol, cloropropamida, clortalidona, clofibrato, estrógenos conjugados, corticoesteroides, diazepam, dicumerol, digitoxina, digoxina, dihidroxipropil teofilina, clorhidrato de diltiazem, mesilato de doxazosina, alcaloides ergot, etotion, felodipina, clorhidrato de fluoxetina, fluconazol, fluvastatina de sodio, frusemida, glutetimida, griseofulvina, hidroclorotiazida, hidrocortisona, hidroflumetiazida, hidroquinona, hidroxialquil xantinas, indometacina, clorhidrato de isoxsuprina, ketoprofeno, khellin, levotiroxina de sodio, losartan potasio, lovastatina, meprobamato, nabilona, clorhidrato de nefazodona, nicotinamida, nifedipina, nitrofurantoina, novalgina, nistatina, papaverina, paracetamol, fenilbutazona, fenobarbitona, pravastina de sodio, prednisolona, prednisona, primadonel, reserpina, risperidona, romglizona, ácido salicílico, xinafoato de salmeterol, clorhidrato de sertralina, simvastatina, espironolactona, sulfabenzamida, sulfadiamadina, sulfametoxidiazina, sulfamerazina, succinil sulfatiazol, sulfametizol, sulfametoxazol, sulfatiazol, sulfisoxazol, succinato de sumatriptaina, testosterona, tolazolina, tolbutamida, trifluoperazina, trimetoprim, valsartan, tartrato de zolpidem y otros ingredientes activos insolubles en agua o solubles en agua.

Los materiales de matriz típicos con los que se combinan los agentes farmacéuticamente activos se pueden seleccionar entre polietilén glicol 400, alcohol polivinílico, polimetacrilatos, acetato ftalato de celulosa, polivinil pirrolidona, ftalato de hidroxipropil celulosa, ftalato de hidroxipropilmetil celulosa, acetato succinato de hidroxipropilmetil celulosa y polisorbato 80. Se pueden incorporar hidroxipropil celulosa e hidroxipropilmetil celulosa a los mencionados materiales de matriz así como polietilén glicol de diversos pesos moleculares, oscilando entre 400 o inferiores hasta 800 y superiores. El material de matriz puede incluir también otros excipientes comunes, aditivos y compuestos que controlan la solubilidad, etc.

De acuerdo con la presente invención, un núcleo, que incluye un agente farmacéuticamente activo en un material de matriz de liberación controlada, incluye típicamente dos superficies finales expuestas planas paralelas, con los bordes del núcleo extendiéndose entre dichas superficies y rodeados por un recubrimiento que es esencialmente impermeable al agua. La liberación controlada del agente farmacéuticamente activo a partir de una forma de dosificación con esta configuración se produce sólo en el área esencialmente constante de la sección transversal de las superficies expuestas. De manera alternativa, las superficies expuestas pueden ser inclinadas, en curva o en ángulo, o una combinación de las mismas.

Los materiales para el recubrimiento externo esencialmente impermeable al agua de la forma de dosificación de esta invención incluyen polimetacrilato o etilcelulosa. Se pueden incorporar también plastificantes, tales como dibutilsebacato, glicerina, y citrato de tributilo en la formulación de recubrimiento.

Para el procedimiento de la presente invención y para la fabricación del producto de la presente invención se puede usar un equipo tal como el que se muestra esquemáticamente en las Figuras 1 y 2. Este equipo comprende en primer lugar una extrusora (12) que produce una capa externa (11), y una segunda extrusora (15) para producir el núcleo interno (10) de un producto coextruido. Los componentes de la capa externa, que incluye el agente farmacéuticamente activo, se alimentan, por ejemplo, en la primera extrusora (12) usando puertos de alimento en polvo y/o líquido ((13) y (14) respectivamente), a la vez que los componentes del núcleo interno se alimentan a la segunda extrusora (15) por medio de los puertos de alimento en polvo apropiados (13a) y/o los puertos de alimento líquido (no se muestran). Cada extrusora puede tener una extrusora de husillo doble que tiene husillos (16) (se muestran esquemáticamente) que giran en la misma dirección o en la opuesta. Se describen a continuación los ejemplos de husillos de extrusora de husillo doble con referencia a las Figuras 4 y 5. Para fundir o reblandecer los materiales que están siendo mezclado en un extruido procedente de las extrusoras (12) y (15), se pueden proporcionar elementos calefactores (no se muestran) con suficiente capacidad para fundir o reblandecer los materiales en las extrusoras, por ejemplo, a una temperatura en el intervalo de 30ºC a 250ºC, de manera preferible entre 40ºC y 200ºC.

Como se muestra en la Figura 2, que es una vista de la sección transversal de la parte inferior de las boquillas de mezclado en las salidas de las extrusoras (12) y (15), el paso de salida (19) de la primera extrusora (12), y el paso de salida (21) de la segunda extrusora (15), se cruzan en un ángulo de 90º en la boquilla de coextrusión (20), que dirige a su vez hacia abajo hacia la salida del núcleo central (23), y la salida del forro circundante (24), y desde allí hacia la salida de la boquilla (22) desde la que se extrude el producto de liberación del fármaco de liberación controlada coextruido. La salida del forro circundante (24) se extiende enteramente alrededor de la periferia de la guía interna (25).

La forma de dosificación coextruida de la presente invención se puede cortar diametralmente a lo largo de planos para formar un comprimido o píldora de liberación controlada, tal como la pastilla cilíndrica (30) que se muestra en la Figura 3. Este cortado se puede producir antes o después del endurecimiento del coextruido producido en el equipo, tal como se muestra en las Figuras 1 y 2. Típicamente, el cortado se lleva a cabo mediante cortado mecánico o mediante cortado por láser. Esta forma de dosificación incluye el núcleo central (32) que contiene el agente farmacéuticamente activo, rodeado por un forro de recubrimiento externo de fluido corporal esencialmente impermeable al agua (34). El núcleo (32) en los extremos de la pastilla cilíndrica incluye dos superficies finales expuestas opuestas paralelas al plano (36), a partir de las cuales el agente farmacéuticamente activo se puede disolver, erosionar, difundir o liberar de cualquier otra manera esencialmente uniforme en el mamífero al cual se administra. Cuando el forro externo (34) es impermeable y no erosionable, al menos dentro del marco de tiempo de liberación del fármaco, las superficies expuestas (36) proporcionan una superficie constante para la liberación del fármaco (es decir, el área superficial a partir de la cual el fármaco se libera permanece constante a lo largo del período de liberación del fármaco).

Las pastillas cilíndricas de liberación controlada se pueden introducir en el interior de una cápsula, tal como una cápsula de gelatina, cápsula de gel blando, cápsula de gel duro, y similares.

Una forma de dosificación en forma de pastilla tiene de manera preferible una longitud total inferior a la suma de dos diámetros, de manera más preferible un diámetro de la forma de dosificación en forma de pastilla, tal como se muestra en la Figura 3, se puede producir a partir de los siguientes materiales de ejemplo, tal como se muestra en la Tabla 1 y en la Tabla 2.

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TABLA 1 Composición del material de recubrimiento de ejemplo

1

TABLA 2 Composición del material del núcleo de ejemplo

2

Las pastillas fabricadas de acuerdo con esta invención comprenden un núcleo compuesto de una matriz vítrea en el que el ingrediente farmacéuticamente activo (API) (tal como aquellos que se reseñan en la Tabla 2) se dispersa molecularmente o de manera particulada dentro de un material de recubrimiento, tal como aquellos que se reseñan en la Tabla 1. Debido a que el núcleo se compone típicamente de una matriz vítrea, el agua y otros fluidos no penetran profundamente en las superficies expuestas del núcleo. Por tanto, la forma de las superficies expuestas del núcleo se mantiene de manera sustancial durante el curso entero de liberación del fármaco (como es el área superficial, tal como se ha descrito anteriormente), proporcionando por tanto un perfil de liberación aproximadamente lineal, tal como se muestra en la Figura 6. De manera preferible, el perfil de liberación permanece aproximadamente lineal hasta aproximadamente el 80% de la cantidad total de API en el núcleo que se ha liberado.

Aquellos expertos en la técnica reconocerán que se puede usar un intervalo amplio de materiales diferentes como uno o ambos materiales del núcleo o forro exterior en el producto coextruido, y en la forma de dosificación de liberación controlada coextruida cortada producida a partir de los mismos. Se apreciará también que el procedimiento de esta invención se puede implementar por aquellos expertos en la técnica con un amplio intervalo de variables de equipamiento y parámetros de procedimiento, todos a medida de la producción del producto coextruido específico. La preparación de las formas de dosificación de liberación controlada coextruidas se ilustra de manera adicional mediante los siguientes ejemplos de trabajo. Los ejemplos son meramente ilustrativos, y no deben tomarse como limitantes de la invención en aspecto alguno.

Ejemplo 1

Usando los materiales relacionados en la Tabla 1 se preparó una formulación de troglitazona en PVP usando una extrusora de doble husillo Leistritz Micro 18/GL 40D (Leistriz Inc, Somervile, NJ) con el diseño del husillo que se muestra en la Figura 4 (que muestra un tambor y un husillo procedentes de un conjunto compuesto por dos tambores y dos husillos) para extruir la capa externa. Se introdujo el material polimérico del recubrimiento en la extrusora mediante un alimentador gravimétrico K-Tron, y se introdujo el plastificante del recubrimiento mediante una bomba peristáltica Masterflex. Los materiales alimentados se mezclaron y calentaron a medida que se procesan de manera progresiva a lo largo de los segmentos del tambor (20), (30), (40), (50), (60), (70), (80), (90) y (100) mediante los segmentos del husillo (120), (130), (140), (150), (160), (170), (180), (190), (200), (210), y (220) localizados dentro del tambor. La longitud de estos segmentos del husillo fue 90, 90, 60, 30, 30, 20, 30, 20, 90, 90, y 90 mm, respectivamente, y los diámetros internos de los dos tambores fueron de 18 milímetros. El punto de ajuste del calentador temperatura de procesando para las zonas 10-50, tal como se muestra en la parte izquierda de la Figura 4, fue de 150ºC, y fue de 145ºC para las zonas 60-100. Se localizó un puerto de inyección (no se muestra) en el segmento del tambor (40) sobre el segmento del husillo (140). Se localizó un puerto de venteo (110) en el segmento del tambor (80). La velocidad de alimentación del Eudragit RS (acrilato de polietilo, metacrilato de metilo, cloruro de metacrilato de trimetilamonioetilo, en una relación 1:2:0,1) en polvo fue de 2,72 kg/h, a la vez que la velocidad de alimentación del citrato de trietilo (TEC) fue de 2,72 mL/min.

Se usó una extrusora de doble husillo Leistritz Micro 27/GL 40 D con un diseño del husillo tal como se muestra en la Figura 5 para extruir el núcleo (constituido por materiales como los que se muestran en la Tabla 2) Los materiales (troglitazona/PVP) se introdujeron en la extrusora mediante un alimentador de doble husillo K-Tron al puerto (240) y la mezcla de PEG 400/Tween 80 se introdujo mediante una bomba peristáltica Masterflex mediante un puerto de inyección en el segmento del tambor (260). A medida que se mezclaron los materiales alimentados, atravesaron los husillos de la Figura 5, tras ser alimentados a lo largo del cuello principal de alimentación (240) localizado en el segmento del tambor (230), a lo largo de los segmentos del tambor (230), (250), (260), (270), (280), (290), (300), (310), (320), y (330), con diámetros internos de tambor de 27 mm, y los segmentos del husillo (340), (350), (360), (370), (380), (390), (400), (410), (420), (430), (440), (450) y (460). La longitud de los segmentos del husillo fue de 90, 90, 150, 180, 30, 30, 30, 30, 30, 10, 90, 90 y 120 mm, respectivamente. Los puertos de inyección se localizaron en los segmentos del tambor (260) y (290) sobre los segmentos del husillo (360) y (390), respectivamente. En este ejemplo, no se añadió nada mediante el puerto de inyección localizado en el segmento del tambor (290). Los puertos de venteo se localizaron en los segmentos del tambor (310) y (320). En este equipo, los puertos de alimentación por inyección adicional se pueden localizar en los segmentos del tambor (270) y (280). El punto de ajuste para el control de la temperatura y temperatura de proceso la para las zonas 230 y 250-280 fue de 150ºC, y para las zonas 290-330 fue de 145ºC. La troglitazona se mezcló de manera uniforme con el polímero PVP, y la velocidad de alimentación de la troglitazona/PVP en polvo fue de 9,53 kg/h, a la vez que la velocidad de alimentación de la mezcla líquida de PEG 400/Tween 80 fue de 24 mL/minuto.

Los extruidos de estas respectivas extrusoras (el núcleo y el recubrimiento) se combinaron en una boquilla común con una relación 9:1 (núcleo : recubrimiento) que conectó las dos extrusoras en un ángulo de 90º tal como se muestra en la Figura 2. Son también posibles otras alineaciones angulares, tales como 180º. Se usó un túnel de enfriamiento por ventilador (Dornier Manufacturing, Inc, Hartland, WI) para enfriar el material coextruido. El coextruido enfriado se conformó en forma de pastilla tal como se ha descrito anteriormente usando un conformador Conair (Conair Inc, Pittsburg, PA) para producir pastillas como las que se muestran en la Figura 3.

Se operaron los husillos dobles de las extrusoras de las Figuras 4 y 5 generalmente a 314 y 264 rpm, respectivamente. Estas velocidades de los husillos se pueden variar, sin embargo, dentro de un amplio intervalo, por ejemplo, entre aproximadamente 10 y aproximadamente 1500 rpm, pero de manera preferible entre 100 y 400 rpm.

En una composición de ejemplo, se ensayó una dispersión sólida compuesta de troglitazona al 42,5%, Tween 80 al 3,5%, y PEG 400 al 11,5% con un recubrimiento externo de etilcelulosa. La muestra con forma de píldora tenía 12 mm de longitud y 7 mm de diámetro. Se llevaron a cabo estudios de disolución en 900 mL de medio de disolución (tampón fosfato 0,1 M con SLS al 0,5%, pH 8) mantenido a 37ºC con un equipo de disolución USP II a 75 rpm. Después de introducir la muestra en el medio de disolución, la solución se muestreó de manera periódica (alícuotas de 10 mL) durante 8 horas. Las muestras de ensayo se filtraron a través de un filtro tipo parche Gelman Acrodisc® de 0,45 \mum (Pall Life Sciences, Ann Arbor, MI), y el filtrado se recogió tras descartar la primera porción de 2 mL. Las muestras se diluyeron por un factor de dos (v/v) con metanol antes del ensayo. Se determinó la cantidad de fármaco disuelto en el medio de disolución usando un espectofotómetro con matriz de diodos HP 8453 a 284 nm.

El núcleo de troglitazona recubierto con etilcelulosa de las muestras se obtuvo cortando porciones a partir de una cadena larga. Las muestras se recubrieron, tal como se ha descrito anteriormente, en todas las direcciones excepto en las caras de las secciones transversales. La integridad del recubrimiento se mantuvo durante la disolución. Se ensayó esta muestra para el porcentaje disuelto y la velocidad de liberación del ingrediente activo (API). Parece, visualmente, que el material del núcleo se erosiona y se disuelve a partir de la sección transversal de la superficie expuesta del núcleo. Se obtuvo un perfil de disolución lineal (R = 0,99447) de esta muestra indicando que se alcanzó un perfil de liberación controlada de orden cero en 8 horas con una liberación del 100%. Esto se ilustra gráficamente en la Figura 6.

Ejemplo 2

Siguiendo el procedimiento general que se ha desarrollado en el Ejemplo 1, se preparó una pastilla que comprendía un agente útil para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. El API fue el compuesto 1-aza-biciclo [2.2.1] heptan-3-ona-[3-(3-metoxifenil)-prop-2-inil]-oxima, denominado también CI-1017 (véase la Patente de los Estados Unidos Número 5.346.911). Se prepararon como sigue las pastillas que contenían dos concentraciones diferentes de componentes:

\vskip1.000000\baselineskip

API (% p/p)	PVP (% p/p)	PEG 400 (% p/p)
17,6	70,4	12,0
72,8	18,2	9,0

\vskip1.000000\baselineskip

En ambos casos se operó a 150 rpm con las extrusoras de doble husillo tanto para el núcleo como para el recubrimiento. La velocidad de coextrusión en ambos casos fue de 10 libras por hora (4,3 kg/h). Se combinaron hasta uniformidad la polivinil pirrolidona K-30 (PVP) y el API (CI-1017) durante 20 minutos en un mezclador V de 16 cuartos. La velocidad de recubrimiento se mantuvo constante a 1 libra por hora (0,43 kg/h) de Eudragit RSPO, que contenía citrato de trietilo (TEC) al 5% (p/p). La mezcla de recubrimiento se extrudió usando una temperatura de fundido entre aproximadamente 157ºC y aproximadamente 161ºC. El núcleo de CI-1017 se extrudió a 100ºC y una presión de fundido de 260 psi (1,79 10^{6} N/m^{2}) cuando el nivel de PEG fue del 12% (p/p). Se usó una presión ligeramente más baja para el nivel de PEG del 9%. Las pastillas de cada concentración fueron uniformes y se disolvieron de manera uniforme durante períodos prolongados.

Ejemplo 3

Siguiendo los procedimientos generales de los Ejemplos 1 y 2, se prepararon las siguientes formas de dosificación de CI-1011:

3

CI-1011 es un agente útil para la regulación de los lípidos en los mamíferos. Se denomina ahora de manera genérica como Avasimibe, y químicamente es el éster 2,6-diisopropil fenílico del ácido [(2,4,6-triisopropil-fenil)-acetil]-sulfánico (véase la Patente de los Estados Unidos Número 5.491.172). Las pastillas preparadas con CI-1011 presentaron disolución uniforme durante períodos prolongados.

Ejemplo 4

Se preparó una formulación de CI-1027 de acuerdo con los procedimientos de los Ejemplos 1-3. CI-1027 es un agente útil para el tratamiento de la diabetes y para elevar el colesterol-HDL en mamíferos, y químicamente es el ácido 6,6'-oxibis [2,2-dimetil]-hexanoico (véase la Patente de los Estados Unidos Nº 5.783.600). Se extrudió el núcleo de la mezcla CI-1027 a una temperatura de fundido de 195ºC, con una presión de fundido de 1200 psi (8,27 10^{6} N/m^{2}). Se aplicó un vacío al venteo (en el segmento del tambor 310 de la Figura 5) para reducir el número de burbujas que se forman durante el procedimiento de extrusión. La mezcla de recubrimiento se coextrudió, y el extruido se cortó en píldoras. Las píldoras tenían una composición de 17,6% (p/p) de CI-1027, 70,4% (p/p) de PVP, y 12,0% (p/p) de PEG 400. Se llevó a cabo la coextrusión con el fin de producir 10 libras (4,6 kg) de extrudido por hora.

Aunque esta invención se ha descrito con respecto a formas de realización específicas de la misma, no se limita a lo anterior. Ni la presente invención está limitada a los ejemplos que se muestran.

Claims (15)

1. Una forma de dosificación farmacéutica que comprende un núcleo central que incluye un agente farmacéutico en una composición de liberación controlada, teniendo el mencionado núcleo central dos superficies finales opuestas expuestas, y una superficie periférica en un borde externo del mencionado núcleo que se extiende entre las dos mencionadas superficies finales opuestas, el mencionado borde periférico está rodeado por un forro limitante de la difusión, siendo el mencionado forro esencialmente impermeable al agua o a los fluidos corporales, en el que el mencionado forro limita la difusión de los fluidos hacia el interior del mencionado núcleo central, en la que la mencionada forma de dosificación farmacéutica se forma por coextrusión del mencionado núcleo central y el mencionado forro dando como resultado el mencionado núcleo central compuesto de una matriz cristalina.

2. La forma de dosificación farmacéutica de la reivindicación 1, en la que el mencionado núcleo central y el mencionado forro son generalmente cilíndricos.

3. La forma de dosificación farmacéutica de la reivindicación 2, en la que la longitud del mencionado forro es inferior al diámetro del mencionado forro.

4. La forma de dosificación farmacéutica de la reivindicación 1, en la que el mencionado forro comprende al menos uno de etilcelulosa y polimetacrilato.

5. La forma de dosificación farmacéutica de la reivindicación 4, en la que el mencionado forro incluye de manera adicional un plastificante.

6. La forma de dosificación farmacéutica de la reivindicación 5, en la que el mencionado plastificante comprende al menos uno de citrato de trietilo, sebacato de dibutilo, glicerina, y citrato de tributilo.

7. La forma de dosificación farmacéutica de la reivindicación 1, en la que el mencionado núcleo central comprende materiales de matriz que comprenden al menos un material seleccionado entre polietilén glicol, alcohol polivinílico, polimetacrilato, acetato ftalato de celulosa, polivinil pirrolidona, ftalato de hidroxipropil celulosa, ftalato de hidroxipropilmetil celulosa, hidroxipropilmetil celulosa, acetato succinato de hidroxipropilmetil celulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxipropietil celulosa, y polisorbato 80.

8. La forma de dosificación farmacéutica de la reivindicación 1, en la que el mencionado núcleo central comprende polivinil pirrolidona y polietilén glicol.

9. La forma de dosificación farmacéutica de la reivindicación 8, en la que el mencionado polietilén glicol tiene un peso molecular en un intervalo de aproximadamente 400 a aproximadamente 8000.

10. La forma de dosificación farmacéutica de la reivindicación 1, en la que las dos mencionadas superficies finales opuestas expuestas tienen forma plana y son paralelas una respecto a la otra.

11. Un procedimiento de fabricación de una forma de dosificación farmacéutica que tiene una capa externa y un núcleo central, comprendiendo el procedimiento:

alimentar los componentes de la mencionada capa externa a una primera extrusora y alimentar los componentes del mencionado núcleo central a una segunda extrusora;

coextrudir un núcleo central de longitud indefinida y una capa externa procedente de la segunda y primera extrusoras, respectivamente, en el que los materiales se funden o reblandecen para formar un coextruido de acuerdo con la reivindicación 1;

cortar el mencionado coextruido a lo largo del eje longitudinal del mismo; y

enfriar el mencionado coextruido para solidificar los materiales fundidos o reblandecidos.

12. El procedimiento de la reivindicación 11, en el que se deja endurecer el mencionado coextruido antes de que se corte el mencionado coextruido (cl14 + 9/30-31).

13. El procedimiento de la reivindicación 11, en el que el mencionado coextruido se corta con un láser (10/1).

14. El procedimiento de la reivindicación 11, en el que el mencionado coextruido se calienta a una temperatura en un intervalo de aproximadamente 40ºC a aproximadamente 200ºC (cl 14).

15. El procedimiento de la reivindicación 11, en el que la primera y segunda extrusoras son extrusoras de husillo doble ((9/13-14).