ES2305739T3

ES2305739T3 - Derivados de imidazol-4-il-etinil-piridina.

Info

Publication number: ES2305739T3
Application number: ES04717578T
Authority: ES
Inventors: Bernd Buettelmann; Simona Maria Ceccarelli; Georg Jaeschke; Sabine Kolczewski; Richard Hugh Phillip Porter; Eric Vieira
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2003-03-10
Filing date: 2004-03-05
Publication date: 2008-11-01
Anticipated expiration: 2024-03-05
Also published as: IL170129A; PL1606277T3; MY135491A; CN1759111A; BRPI0408093A; KR100742019B1; HK1089443A1; NO20054136D0; CL2004000449A1; WO2004080998A1; KR20050109074A; AU2004220382A1; SI1606277T1; AR043501A1; NO20054136L; EP1606277B1; ZA200506834B; CA2516682C; JP2006519802A; CA2516682A1

Abstract

Un compuesto que es un derivado de 4-[1-aril-imidazol-4-iletinil]-2-alquil-piridina o un derivado de 4-[1-heteroaril-imidazol-4-iletinil]-2-alquil-piridina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

Derivados de imidazol-4-il-etinil-piridina.

La presente invención se refiere a nuevos derivados de imidazol, a procedimientos para su producción, su uso en el campo farmacéutico y las composiciones farmacéuticas que comprenden a los mismos.

Más particularmente la presente invención proporciona en un primer aspecto nuevos derivados de 4-[1-aril y 1-heteroaril-imidazol-4-iletinil]-2-alquil-piridina así como sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Otras referencias pueden hallarse en EP 0 304 910 y

Arenp et al., "J. Med. Chem.", 18(11), 1975, páginas 1147-1150.

Más particularmente la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I

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en donde

R^{1}: es C_{1}-C_{6}alquilo;

R^{2}: es C_{1}-C_{6}alquilo o C_{3}-C_{12}cicloalquilo;

R^{3}: es arilo o heteroarilo, en donde el arilo o heteroarilo está sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halógeno, C_{1}-C_{6}alquilo, S-C_{1}-C_{6}alquilo, C_{1}-C_{6}alquil-halógeno, C_{1}-C_{6}alcoxilo, halógeno-C_{1}-C_{6}alcoxilo, C_{3}-C_{12}cicloalquilo, C_{2}-C_{11}heterocicloalquilo, C_{1}-C_{6}alquilamino, di-C_{1}-C_{6}alquil-amino, C_{1}-C_{6}alcoxiamino, (C_{1}-C_{6}alcoxi)C_{1}-C_{6}alquil-amino, C_{3}-C_{12}cicloalquilamino, bencilamino y ciano; y

R^{4}: es hidrógeno, C(O)H o CH_{2}R^{5} en donde R^{5} es hidrógeno, OH, C_{1}-C_{6}alquilo o C_{3}-C_{12}ciclo-alquilo.

En una realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I*

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en donde

R^{1}: significa alquilo C_{1}-C_{6};

R^{2}: significa alquilo C_{1}-C_{6};

R^{3}: significa arilo o heteroarilo, opcionalmente sustituidos, preferiblemente por uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo consistente en halógeno, alquilo inferior, alquil-halógeno inferior o ciano;

así como sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Se ha descubierto sorprendentemente que los compuestos de fórmula general I son antagonistas del receptor 5 metabotrópico del glutamato. Los compuestos de fórmula I se distinguen por tener propiedades terapéuticas valiosas. Se pueden usar en el tratamiento o prevención de trastornos mediados por el receptor mGluR5.

En el sistema nervioso central (SNC) la transmisión de estímulos tiene lugar por interacción de un neurotransmisor, que es enviado por una neurona, con un neuroreceptor.

El glutamato es el neurotransmisor excitador principal en el cerebro y desarrolla un papel único en muchas funciones del sistema nervioso central (SNC). Los receptores de estímulos dependientes de glutamato se dividen en dos grupos principales. El primer grupo principal, llamado receptores ionotrópicos, forman canales iónicos controlados por ligandos. Los receptores de glutamato metabotrópicos (mGluR) pertenecen al segundo grupo principal y, además, pertenecen a la familia de receptores acoplados a proteína G.

Actualmente, se conocen ocho miembros diferentes de estos mGluR y de éstos algunos tienen subtipos. De acuerdo con su homología de secuencia, los mecanismos de transducción de señales y la selectividad agonista, estos ocho receptores se pueden sub-dividir en tres sub-grupos:

mGluR1 y mGluR5 pertenecen al grupo I, mGluR2 y mGluR3 pertenecen al grupo II y mGluR4, mGluR6, mGluR7 y mGluR8 pertenecen al grupo III.

Los ligandos de los receptores de glutamato metabotrópicos pertenecientes al primer grupo se pueden usar para el tratamiento o prevención de trastornos neurológicos agudos y/o crónicos tales como psicosis, epilepsia, esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, trastornos cognitivos y déficit de memoria, así como dolor agudo o crónico.

Otras indicaciones tratables relacionadas son la función cerebral disminuida causada por operaciones de by-pass o trasplantes, pobre riego sanguíneo al cerebro, lesiones de la médula espinal, lesiones cerebrales, hipoxia causada por el embarazo, parada cardíaca e hipoglucemia. Otras indicaciones tratables son isquemia, corea de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica (ELA), demencia causada por SIDA, lesiones oculares, retinopatía, parkinsonismo idiopático o parkinsonismo causado por medicamentos así como las condiciones que llevan a funciones de deficiencia de glutamato, tales como por ejemplo espasmos musculares, convulsiones, migraña, incontinencia urinaria, abuso y dependencia de fármacos tales como la adicción a la nicotina, adicción a opiáceos, y abuso de alcohol, ansiedad, vómitos, disquinesia y depresiones.

Los trastornos mediados totalmente o en parte por mGluR5 son por ejemplo procesos degenerativos agudos, traumáticos y crónicos del sistema nervioso, tal como la enfermedad de Alzheimer, demencia senil, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica y esclerosis múltiple, enfermedades psiquiátricas tal como esquizofrenia y ansiedad, depresión, dolor y dependencia de fármacos o drogas [Expert Opin. Ther. Patents 12:12 (2002)].

Los antagonistas mGluR5 selectivos son especialmente útiles para el tratamiento de ansiedad y dolor.

El objeto de la presente invención son compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables, los compuestos anteriormente mencionados como sustancias farmacéuticamente activas y su producción. Otro objeto de la invención son los medicamentos basados en un compuesto de acuerdo con la invención y su elaboración así como el uso de los compuestos en el control o prevención de trastornos mediados por el receptor mGluR5, y, respectivamente, para la producción de los medicamentos correspondientes.

Las siguientes definiciones de términos generales usadas en la presente descripción sirven independientemente de si los términos en cuestión aparecen solos o en combinación. El término "alquilo inferior" usado en la presente descripción denota residuos hidrocarburos saturados de cadena lineal o ramificada con 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente con 1 a 4 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, t-butilo y similares. El término "cicloalquilo" usado en la presente descripción denota residuos hidrocarburos saturados cíclicos con 3 a 12 átomos de carbono. Ejemplos para cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo y ciclopentilo.

Ejemplos para C_{1}-C_{6}alcoxilo incluyen metoxilo, metoxietilo y metoxietoxilo. Ejemplos para halógenometoxilo incluye trifluorometoxilo.

Ejemplos para C_{2}-C_{11}heterocicloalquilo incluyen pirrolidinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo.

Ejemplos para C_{1}-C_{6}alquilamino incluyen metilamino y etilamino. Ejemplos para di-C_{1}-C_{6}alquilamino incluyen dimetilamino. Ejemplos para C_{1}-C_{6}alcoxiamino incluyen metoxi-etilamino. Ejemplos para (C_{1}-C_{6}alcoxi)C_{1}-C_{6}alquila-
mino incluyen (metoxietil)metil-amino. Ejemplos para metoxicicloalquilamino incluyen ciclopropilamino.

El término "halógeno" denota flúor, cloro, bromo y yodo.

"Arilo" representa un grupo carbocíclico aromático consistente de un anillo individual, o uno o más anillos fusionados en que al menos un anillo es aromático por naturaleza. Ejemplos para arilo incluyen fenilo. Ejemplos para arilo sustituido incluyen fluorofenilo, difluorofenilo, clorofenilo, diclorofenilo, clorofluorofenilo, cianofenilo, metilfenilo, metoxifenilo, fluorometilfenilo, trifluorometilfenilo y trifluorometoxifenilo.

El término "heteroarilo" se refiere a un anillo aromático de 5 ó 6 miembros o uno o más anillos fusionados conteniendo uno o más heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre. Ejemplos de tales grupos heteroarilo son pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, piridinilo e indolilo, por ejemplo piridin-4-ilo, piridin-2-ilo, pirazin-2-ilo y pirimidin-2-ilo. Ejemplos de heteroarilo sustituidos incluyen metilpirimidinilo, dimetilpirimidinilo, trifluorometilpirimidinilo, metoxipirimidinilo, metoxietoxipirimidinilo, etilpirimidinilo, fluoropirimidinilo, cloropirimidinilo, bromopirimidinilo, metilsulfanilpirimidinilo, ciclopropilpirimidinilo, metilpirazinilo, ciclopropilpirazinilo, cloropirazinilo, metoxipirazinilo, metoxietoxipirazinilo, metilaminopirazinilo, dimetilaminopirazinilo, ciclopropilaminopirazinilo, morfolinilpirazinilo, fluoropiridinilo, cloropiridinilo, bromopiridinilo, yodopiridinilo, metilpiridinilo, trifluorometilpiridinilo, trifluorometilmetilpiridinilo, ciclopropilpiridinilo, butilpiridinilo, metoxipiridinilo, dimetilaminopiridinilo, metilaminopiridinilo, etilaminopiridinilo, pirrolidinilpiridinilo, morfolinilpiridinilo, tiomorfolinilpiridinilo, (metoxietil)metilamino-piridinilo, metoxietilaminopiridinilo, bencilaminopiridinilo y metil-1H-indolilo.

El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a cualquier sal derivada de un ácido orgánico o inorgánico.

"Sales farmacéuticamente aceptables" de un compuesto indican sales que son farmacéuticamente aceptables, que son generalmente seguras, no tóxicas, y ni biológicamente ni de otro modo indeseables, y que poseen la actividad farmacológica deseada del compuesto original. Estas sales derivan de ácidos inorgánicos o orgánicos. Si es posible, compuestos de fórmula I se pueden convertir en sales farmacéuticamente aceptables.

Se debería entender que todas las referencias a sales farmacéuticamente aceptables incluyen formas de adición de solvente (solvatos) o formas cristalinas (polimorfos) de la misma sal de adición ácida.

Ejemplos para sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adición ácida formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y similares; o formados con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido bencenosulfónico, benzoico, ácido camforsulfónico, ácido cítrico, ácido etanosulfónico, ácido fumárico, ácido glucoheptónico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido glicólico, ácido hidroxinaftoico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido láctico, ácido maleico, ácido málico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido mucónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido propiónico, ácido salicílico, ácido succínico, ácido dibenzoil-L-tartárico, ácido tartárico, ácido p-tolueno-sulfónico, ácido trimetilacético, ácido trifluoroacético, y similares.

Los compuestos preferidos de fórmula I* son aquellos, en que R^{1} y R^{2} son ambos metilo.

Especialmente preferidos son aquellos compuestos de este grupo, en que R^{3} es un fenilo sustituido, en donde la sustitución es flúor, cloro, ciano o CF_{3}.

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Los siguientes son ejemplos de compuestos, en donde la sustitución es flúor o cloro:

4-[1-(4-fluoro-fenil)-2-metil-1H-imidazol-4-iletinil]-2-metil-piridina,

4-[1-(3,4-dicloro-fenil)-2-metil-1H-imidazol-4-iletinil]-2-metil-piridina, HCl

4-[1-(2,4-difluoro-fenil)-2-metil-1H-imidazol-4-iletinil]-2-metil-piridina, o

4-[1-(3,4-difluoro-fenil)-2-metil-1H-imidazol-4-iletinil]-2-metil-piridina.

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Ejemplos de compuestos, en donde la sustitución es ciano, son los siguientes:

4-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-benzonitrilo, o

3-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-benzonitrilo.

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Los siguientes son ejemplos de compuestos, en donde la sustitución es CF_{3}:

2-metil-4-[2-metil-1-(3-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-4-iletinil]-piridina.

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Especialmente preferidos son además aquellos compuestos, en donde R^{1} y R^{2} son ambos metilo y R^{3} es pirimidinilo, por ejemplo el siguiente compuesto:

2-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-pirimidina.

En una realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I en donde R^{1} es metilo, y R^{2}, R^{3} y R^{4} independientemente son tal como se definen anteriormente o aquí a continuación.

En una realización la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I en donde R^{2} es C_{1}-C_{6}alquilo. En otra realización la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I en donde R^{2} es metilo o isopropilo. En otra realización la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I en donde R^{2} es ciclopropilo. En todas las anteriores realizaciones R^{1}, R^{3} y R^{4} independientemente son tal como se definen anteriormente o a conti-
nuación.

En una realización la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I en donde R^{3} es arilo sin sustituir o arilo sustituido por uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halógeno, C_{1}-C_{6}alquilo, S-C_{1}-C_{6}alquilo, C_{1}-C_{6}alquil-halógeno, C_{1}-C_{6}alcoxilo, halógeno-C_{1}-C_{6}alcoxilo, C_{3}-C_{12}cicloalquilo, C_{2}-C_{11}heterocicloalquilo, C_{1}-C_{6}alquilamino, di-C_{1}-C_{6}alquilamino, C_{1}-C_{6}alcoxiamino, (C_{1}-C_{6}alcoxi)C_{1}-C_{6}alquilamino, C_{3}-C_{12}cicloalquilamino, bencilamino y ciano. En otra realización la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I en donde R^{3} es fenilo o fenilo sustituido por uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halógeno, C_{1}-C_{6}alquilo, S-C_{1}-C_{6}alquilo, C_{1}-C_{6}alquil-halógeno, C_{1}-C_{6}alcoxilo, halógeno-C_{1}-C_{6}alcoxilo, C_{3}-C_{12}cicloalquilo, C_{2}-C_{11}heterocicloalquilo, C_{1}-C_{6}alquilamino, di-C_{1}-C_{6}alquilamino, C_{1}-C_{6}alcoxiamino, (C_{1}-C_{6}alcoxi)C_{1}-C_{6}alquilamino, C_{3}-C_{12}cicloalquilamino, bencilamino y ciano. En otra realización la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I en donde R^{3} es fenilo o fenilo sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de halógeno, C_{1}-C_{6}alquilo, C_{1}-C_{6}alquil-halógeno, C_{1}-C_{6}alcoxilo, halógeno-C_{1}-C_{6}alcoxilo y ciano. En otra realización la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I en donde R^{3} es fenilo sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de halógeno, C_{1}-C_{6}alquilo, C_{1}-C_{6}alquil-halógeno, C_{1}-C_{6}alcoxilo, halógen-C_{1}-C_{6}alcoxilo y ciano. En otra realización la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I en donde R^{3} es fenilo sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de flúor, cloro, metilo, trifluorometilo, metoxilo, trifluorometoxilo y ciano. En otra realización la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I en donde R^{3} es fluorofenilo, difluorofenilo, clorofenilo, diclorofenilo, cianofenilo, trifluorometilfenilo, fluorometilfenilo, clorofluorofenilo, metilfenilo, metoxifenilo o trifluorometoxifenilo. En todas las realizaciones anteriores R^{1}, R^{2} y R^{4} son independientemente tal como se definen anteriormente o a continuación.

En una realización la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I en donde R^{3} es heteroarilo sin sustituir o heteroarilo sustituido por uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo consistente de halógeno, C_{1}-C_{6}alquilo, S-C_{1}-C_{6}alquilo, C_{1}-C_{6}alquil-halógeno, C_{1}-C_{6}alcoxilo, halógeno-C_{1}-C_{6}alcoxilo, C_{3}-C_{12}cicloalquilo, C_{2}-C_{11}heterocicloalquilo, C_{1}-C_{6}alquilamino, di-C_{1}-C_{6}alquilamino, C_{1}-C_{6}alcoxiamino, (C_{1}-C_{6}alcoxi)C_{1}-C_{6}alquilamino, C_{3}-C_{12}cicloalquilamino, bencilamino y ciano. En otra realización la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I en donde R^{3} es pirimidinilo sin sustituir, pirazinilo sin sustituir o piridinilo sin sustituir. En otra realización la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I en donde R^{3} es heteroarilo seleccionado de pirimidinilo, pirazinilo, piridinilo e indolilo en donde el heteroarilo está sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de halógeno, C_{1}-C_{6}alquilo, S-C_{1}-C_{6}alquilo, C_{1}-C_{6}alquil-halógeno, C_{1}-C_{6}alcoxilo, C_{3}-C_{12}cicloalquilo, C_{2}-C_{11}heterocicloalquilo, C_{1}-C_{6}alquilamino, di-C_{1}-C_{6}alquilamino, C_{1}-C_{6}alcoxiamino, (C_{1}-C_{6}alcoxi)C_{1}-C_{6}alquilamino, C_{3}-C_{12}cicloalquilamino y bencilamino. En otra realización la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I en donde R^{3} es pirimidinilo sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de halógeno, C_{1}-C_{6}alquilo, S-C_{1}-C_{6}alquilo, C_{1}-C_{6}alquil-halógeno, C_{1}-C_{6}alcoxilo y C_{3}-C_{12}cicloalquilo; o pirazinilo sustituido por un sustituyente seleccionado de halógeno, C_{1}-C_{6}alquilo, C_{1}-C_{6}alcoxilo, C_{3}-C_{12}cicloalquilo, C_{2}-C_{11}heterocicloalquilo, C_{1}-C_{6}alquilamino, di-C_{1}-C_{6}alquilamino y C_{3}-C_{12}cicloalquilamino; o piridinilo sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de halógeno, C_{1}-C_{6}alquilo, C_{1}-C_{6}alquil-halógeno, C_{1}-C_{6}alcoxilo, C_{3}-C_{12}cicloalquilo, C_{2}-C_{11}hetero-cicloalquilo, C_{1}-C_{6}al-
quilamino, di-C_{1}-C_{6}alquilamino, C_{1}-C_{6}alcoxiamino, (C_{1}-C_{6}alcoxi)C_{1}-C_{6}alquilamino y bencilamino; o metil-1H-indolilo. En otra realización la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I en donde R^{3} es metilpirimidinilo, etilpirimidinilo, dimetilpirimidinilo, trifluorometilpirimidinilo, metoxipirimidinilo, metoxietoxipirimidinilo, fluoropirimidinilo, cloropirimidinilo, bromopirimidinilo, metilsulfanilpirimidinilo, ciclopropilpirimidinilo, metilpirazinilo, ciclopropilpirazinilo, metoxipirazinilo, cloropirazinilo, metilaminopirazinilo, dimetilaminopirazinilo, ciclopropilpirazinilo, metilpiridinilo, butilpiridinilo, fluoropiridinilo, cloropiridinilo, bromopiridinilo, yodopiridinilo, trifluorometilpiridinilo, (trifluorometil)-metil-piridinilo, ciclopropilpiridinilo, metoxipiridinilo, metoxietoxipirazinilo, metilaminopiridinilo, etilaminopiridinilo, dimetilaminopiridinilo, pirrolidinil-piridinilo, morfolinilpiridinilo, tiomorfolinilpiridinilo, (metoxietil)metilamino-piridinilo, metoxietilaminopiridinilo, bencilaminopiridinilo o metil-1H-indolilo. En todas las realizaciones anteriores R^{1}, R^{2} y R^{4} independientemente son tal como se definen anteriormente o aquí a continuación.

En una realización la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I en donde R^{4} es hidrógeno, C(O)H o CH_{3}. En otra realización la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I en donde R^{4} es hidrógeno. En todas las anteriores realizaciones R^{1}, R^{2} y R^{3} independientemente son tal como se definen anteriormente o a continuación.

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En una realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I en donde

R^{1}: es metilo;

R^{2}: es C_{1}-C_{6}alquilo o C_{3}-C_{12}cicloalquilo;

R^{3}: es arilo o heteroarilo, en donde el arilo o heteroarilo está sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halógeno, C_{1}-C_{6}alquilo, S-C_{1}-C_{6}alquilo, C_{1}-C_{6}alquil-halógeno, C_{1}-C_{6}alcoxilo, halógen-C_{1}-C_{6}alcoxilo, C_{3}-C_{12}cicloalquilo, C_{2}-C_{11}hetero-cicloalquilo, C_{1}-C_{6}alquilamino, di-C_{1}-C_{6}alquil-amino, C_{1}-C_{6}alcoxiamino, (C_{1}-C_{6}alcoxi)C_{1}-C_{6}alquil-amino, C_{3}-C_{12}cicloalquilamino, bencilamino y ciano; y

R^{4}: es hidrógeno, C(O)H o CH_{2}R^{5} en donde R^{5} es hidrógeno, OH, C_{1}-C_{6}alquilo o C_{3}-C_{12}cicloalquilo.

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En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I en donde

R^{1}: es metilo;

R^{2}: es metilo, isopropilo o ciclopropilo;

R^{3}: es arilo o heteroarilo, en donde el arilo o heteroarilo está sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halógeno, C_{1}-C_{6}alquilo, S-C_{1}-C_{6}alquilo, C_{1}-C_{6}alquil-halógeno, C_{1}-C_{6}alcoxilo, halógeno-C_{1}-C_{6}alcoxilo, C_{3}-C_{12}cicloalquilo, C_{2}-C_{11}hetero-cicloalquilo, C_{1}-C_{6}alquilamino, di-C_{1}-C_{6}alquil-amino, C_{1}-C_{6}alcoxiamino, (C_{1}-C_{6}alcoxi)C_{1}-C_{6}alquil-amino, C_{3}-C_{12}ciclo-alquilamino, bencilamino y ciano; y

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En aún otra realización la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I en donde

R^{1}: es metilo;

R^{2}: es metilo, isopropilo o ciclopropilo;

R^{3}: es arilo o heteroarilo, en donde el arilo o heteroarilo está sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halógeno, C_{1}-C_{6}alquilo, S-C_{1}-C_{6}alquilo, C_{1}-C_{6}alquil-halógeno, C_{1}-C_{6}alcoxilo, halógeno-C_{1}-C_{6}alcoxilo, C_{3}-C_{12}cicloalquilo, C_{2}-C_{11}hetero-cicloalquilo, C_{1}-C_{6}alquilamino, di-C_{1}-C_{6}alquil-amino, C_{1}-C_{6}alcoxiamino, (C_{1}-C_{6}alcoxi)C_{1}-C_{6}alquil-amino, C_{3}-C_{12}cicloalquilamino, bencilamino y ciano; y

R^{4}: es hidrógeno, C(O)H o metilo.

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R^{1}: es metilo;

R^{2}: es metilo, isopropilo o ciclopropilo;

R^{4}: es hidrógeno.

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En aún otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I en donde

R^{1} y R^{2} son metilo;

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R^{4}: es hidrógeno.

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R^{1} y R^{2} son metilo;

R^{3}: es arilo sin sustituir o arilo sustituido por uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halógeno, C_{1}-C_{6}alquilo, S-C_{1}-C_{6}alquilo, C_{1}-C_{6}alquil-halógeno, C_{1}-C_{6}alcoxilo, halógeno-C_{1}-C_{6}alcoxilo, C_{3}-C_{12}cicloal- quilo, C_{2}-C_{11}heterocicloalquilo, C_{1}-C_{6}alquilamino, di-C_{1}-C_{6}alquilamino, C_{1}-C_{6}alcoxiamino, (C_{1}-C_{6}alcoxi)C_{1}-C_{6}alquilamino, C_{3}-C_{12}cicloalquilamino, bencilamino y ciano; y

R^{4}: es hidrógeno.

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R^{1} y R^{2} son metilo;

R^{3}: es fenilo o fenilo sustituido por uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halógeno, C_{1}-C_{6}alquilo, S- C_{1}-C_{6}alquilo, C_{1}-C_{6}alquil-halógeno, C_{1}-C_{6}alcoxilo, halógeno-C_{1}-C_{6}alcoxilo, C_{3}-C_{12}cicloalquilo, C_{2}-C_{11}he- tero-cicloalquilo, C_{1}-C_{6}alquilamino, di-C_{1}-C_{6}alquil-amino, C_{1}-C_{6}alcoxiamino, (C_{1}-C_{6}alcoxi)C_{1}-C_{6}alquila- mino, C_{3}-C_{12}cicloalquilamino, bencilamino y ciano; y

R^{4}: es hidrógeno.

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R^{1} y R^{2} son metilo;

R^{3}: es fenilo o fenilo sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de halógeno, C_{1}-C_{6}alquilo, C_{1}-C_{6}alquil-halógeno, C_{1}-C_{6}alcoxilo, halógeno-C_{1}-C_{6}alcoxilo y ciano; y

R^{4}: es hidrógeno.

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R^{1} y R^{2} son metilo;

R^{3}: es fenil sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de flúor, cloro, metilo, trifluorometilo, metoxilo, trifluorometoxilo y ciano; y

R^{4}: es hidrógeno.

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R^{1} y R^{2} son metilo;

R^{3}: es fluorofenilo, difluorofenilo, clorofenilo, diclorofenilo, cianofenilo, trifluorometilfenilo, fluoro-metilfenilo, cloro-fluorofenilo, metilfenilo, metoxifenilo o trifluorometoxifenilo; y

R^{4}: es hidrógeno.

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R^{1} y R^{2} son metilo;

R^{3}: es heteroarilo sin sustituir o heteroarilo sustituido por uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo consistente de halógeno, C_{1}-C_{6}alquilo, S-C_{1}-C_{6}alquilo, C_{1}-C_{6}alquil-halógeno, C_{1}-C_{6}alcoxilo, halógeno-C_{1}-C_{6}alcoxilo, C_{3}-C_{12}cicloalquilo, C_{2}-C_{11}heterociclo-alquilo, C_{1}-C_{6}alquilamino, di-C_{1}-C_{6}alquilamino, C_{1}-C_{6}alcoxiamino, (C_{1}-C_{6}alcoxi)C_{1}-C_{6}alquil-amino, C_{3}-C_{12}cicloalquilamino, bencilamino y ciano; y

R^{4}: es hidrógeno.

\vskip1.000000\baselineskip

R^{1} y R^{2} son metilo;

R^{3}: es pirimidinilo sin sustituir, pirazinilo sin sustituir o piridinilo sin sustituir; y

R^{4}: es hidrógeno.

\vskip1.000000\baselineskip

R^{1} y R^{2} son metilo;

R^{3}: es heteroarilo seleccionado de pirimidinilo, pirazinilo, piridinilo e indolilo en donde el heteroarilo está sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de halógeno, C_{1}-C_{6}alquilo, S-C_{1}-C_{6}alquilo, C_{1}-C_{6}alquil-halógeno, C_{1}-C_{6}alcoxilo, C_{3}-C_{12}cicloalquilo, C_{2}-C_{11}heterociclo-alquilo, C_{1}-C_{6}alquilamino, di-C_{1}-C_{6}alquilamino, C_{1}-C_{6}alcoxiamino, (C_{1}-C_{6}alcoxi)C_{1}-C_{6}alquilamino, C_{3}-C_{12}cicloalquilamino y bencilamino; y

R^{4}: es hidrógeno.

\vskip1.000000\baselineskip

R^{1} y R^{2} son metilo;

R^{3}: es pirimidinilo sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de halógeno, C_{1}-C_{6}alquilo, S-C_{1}-C_{6}alquilo, C_{1}-C_{6}alquil-halógeno, C_{1}-C_{6}alcoxilo y C_{3}-C_{12}cicloalquilo; o pirazinilo sustituido por un sustituyente seleccionado de halógeno, C_{1}-C_{6}alquilo, C_{1}-C_{6}alcoxilo, C_{3}-C_{12}cicloalquilo, C_{2}-C_{11}heterocicloalquilo, C_{1}-C_{6}alquilamino, di-C_{1}-C_{6}alquilamino y C_{3}-C_{12}cicloalquil-amino; o piridinilo sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de halógeno, C_{1}-C_{6}alquilo, C_{1}-C_{6}alquil-halógeno, C_{1}-C_{6}alcoxilo, C_{3}-C_{12}ciclo- alquilo, C_{2}-C_{11}heterocicloalquilo, C_{1}-C_{6}alquilamino, di-C_{1}-C_{6}alquil-amino, C_{1}-C_{6}alcoxiamino, (C_{1}-C_{6}al- coxi)C_{1}-C_{6}alquilamino y bencilamino; o metil-1H-indolilo; y

R^{4}: es hidrógeno.

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R^{1} y R^{2} son metilo;

R^{3}: es metilpirimidinilo, etilpirimidinilo, dimetilpirimidinilo, trifluorometil-pirimidinilo, metoxipirimidinilo, metoxietoxipirimidinilo, fluoropirimidinilo, cloro-pirimidinilo, bromopirimidinilo, metilsulfanilpirimidinilo, ciclopropilpirimidinilo, metilpirazinilo, ciclopropilpirazinilo, metoxipirazinilo, cloropirazinilo, metil-aminopirazinilo, dimetilaminopirazinilo, ciclopropilpirazinilo, metilpiridinilo, butilpiridinilo, fluoropiridinilo, cloropiridinilo, bromopiridinilo, yodopiridinilo, trifluorometilpiridinilo, (trifluorometil)metilpiridinilo, ciclopropilpiridinilo, metoxipiridinilo, metoxietoxipirazinilo, metilaminopiridinilo, etil-aminopiridinilo, dimetilaminopiridinilo, pirrolidinilpiridinilo, morfolinilpiridinilo, tio-morfolinilpiridinilo, (metoxietil)metilamino-piridinilo, metoxietil-amino-piridinilo, bencilaminopiridinilo o metil-1H-indolilo; y

R^{4}: es hidrógeno.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplos de compuestos de fórmula I incluyen

4-[1-(4-fluoro-fenil)-2-metil-1H-imidazol-4-iletinil]-2-metil-piridina,

4-[1-(3,4-dicloro-fenil)-2-metil-1H-imidazol-4-iletinil]-2-metil-piridina hidrocloruro,

4-[1-(2,4-difluoro-fenil)-2-metil-1H-imidazol-4-iletinil]-2-metil-piridina,

4-[1-(3,4-difluoro-fenil)-2-metil-1H-imidazol-4-iletinil]-2-metil-piridina,

4-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-benzonitrilo,

3-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-benzonitrilo,

2-metil-4-[2-metil-1-(3-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-4-iletinil]-piridina,

2-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-pirimidina,

4-[1-(4-cloro-fenil)-2-metil-1H-imidazol-4-iletinil]-2-metil-piridina,

4-[2-ciclopropil-1-(4-fluoro-fenil)-1H-imidazol-4-iletinil]-2-metil-piridina,

4-[1-(3-fluoro-fenil)-2-metil-1H-imidazol-4-iletinil]-2-metil-piridina,

4-[1-(3,5-difluoro-fenil)-2-metil-1H-imidazol-4-iletinil]-2-metil-piridina,

4-[1-(3-fluoro-4-metil-fenil)-2-metil-1H-imidazol-4-iletinil]-2-metil-piridina,

4-[1-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-2-metil-1H-imidazol-4-iletinil]-2-metil-piridina,

2-metil-4-(2-metil-1-p-tolil-1H-imidazol-4-iletinil)-piridina,

4-[1-(4-metoxi-fenil)-2-metil-1H-imidazol-4-iletinil]-2-metil-piridina,

2-metil-4-[2-metil-1-(4-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-4-iletinil]-piridina,

4,6-dimetil-2-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-pirimidina,

4-metil-2-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-pirimidina,

2-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-4-trifluorometil-pirimidina,

4-metoxi-2-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-pirimidina,

5-etil-2-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-pirimidina,

5-fluoro-2-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-pirimidina,

2-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-pirazina,

2-metil-5-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-pirazina,

2-metil-6-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-pirazina,

2-ciclopropil-6-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-pirazina,

2-cloro-6-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-pirazina,

2-metoxi-6-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-pirazina,

2-cloro-4-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-pirimidina,

4-cloro-2-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-pirimidina,

4-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-2-metilsulfanil-pirimidina,

4-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-2-trifluorometil-pirimidina,

2-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-piridina,

6-fluoro-2-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-piridina,

2-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-6-metilpiridina,

2-[2-isopropil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-6-metilpiridina,

2-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-6-metil-4-trifluorometil-piridina,

2-ciclopropil-6-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-piridina,

2-butil-6-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-piridina,

2-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-6-trifluorometil-piridina,

2-[2-isopropil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-6-trifluorometil-piridina,

2-metoxi-6-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-piridina,

2-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-5-metil-piridina,

2-[2-isopropil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-5-metil-piridina,

5-cloro-2-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-piridina,

5-bromo-2-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-piridina,

4-yodo-2-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-piridina,

2-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-4-metil-piridina,

2-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-4-trifluorometil-piridina,

2-metoxi-4-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-piridina,

2-cloro-5-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-piridina,

2-bromo-5-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-piridina,

5-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-2-metil-piridina,

2-ciclopropil-5-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-piridina,

2-butil-5-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-piridina,

3-fluoro-5-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-piridina,

3-cloro-5-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-piridina,

dimetil-{5-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-piridin-3-il}-amina,

dimetil-{6-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-piridin-2-il}-amina,

dimetil-{6-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-pirazin-2-il}-amina,

etil-{5-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-piridin-3-il}-amina,

metil-{6-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-piridin-2-il}-amina,

metil-{6-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-pirazin-2-il}-amina,

ciclopropil-{6-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-pirazin-2-il}-amina,

1-{5-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-piridin-3-il}-pirrolidina,

1-{6-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-piridin-2-il}-pirrolidina,

1-{3-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-piridin-5-il}-piperidina,

4-{6-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-piridin-2-il}-morfolina,

4-{6-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-pirazin-2-il}-morfolina,

4-{6-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-piridin-2-il}-tiomorfolina,

(2-metoxi-etil)-metil-{6-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-piridin-2-il}-amina,

(2-metoxi-etil)-{6-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-piridin-2-il}-amina,

4-ciclopropil-2-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-piridina,

5-ciclopropil-2-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-piridina,

4-fluoro-6-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-pirimidina,

5-bromo-2-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-pirimidina,

5-metil-2-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-pirimidina,

2-ciclopropil-4-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-pirimidina,

4-ciclopropil-2-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-pirimidina,

2-(2-metoxi-etoxi)-6-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-pirazina,

2-(2-metoxi-etoxi)-6-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-piridina,

2-metil-4-[2-metil-1-(3-trifluorometoxi-fenil)-1H-imidazol-4-iletinil]-piridina,

1-metil-5-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-1H-indol,

benzil-{5-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-piridin-3-il}-amina,

4-[1-(4-fluoro-fenil)-2,5-dimetil-1H-imidazol-4-iletinil]-2-metil-piridina y

3-(4-fluoro-fenil)-2-metil-5-(2-metil-piridin-4-iletinil)-3H-imidazol-4-carbaldehído.

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En una realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I seleccionado de

4-[1-(4-fluoro-fenil)-2-metil-1H-imidazol-4-iletinil]-2-metil-piridina,

4-[1-(2,4-difluoro-fenil)-2-metil-1H-imidazol-4-iletinil]-2-metil-piridina,

4-[1-(3,4-difluoro-fenil)-2-metil-1H-imidazol-4-iletinil]-2-metil-piridina,

4-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-benzonitrilo,

3-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-benzonitrilo,

2-metil-4-[2-metil-1-(3-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-4-iletinil]-piridina,

2-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-pirimidina,

4-metoxi-2-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-pirimidina,

4-cloro-2-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-pirimidina,

2-metoxi-6-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-piridina,

1-metil-5-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-1H-indol,

4-[1-(4-fluoro-fenil)-2,5-dimetil-1H-imidazol-4-iletinil]-2-metil-piridina y

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La presente invención también proporciona un procedimiento para la producción de un compuesto de fórmula I

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3

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en donde

R^{1}: es C_{1}-C_{6}alquilo;

R^{2}: es C_{1}-C_{6}alquilo o C_{3}-C_{12}cicloalquilo;

R^{3}: es arilo sin sustituir o arilo sustituido por uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halógeno, C_{1}-C_{6}alquilo, S-C_{1}-C_{6}alquilo, C_{1}-C_{6}alquil-halógeno, C_{1}-C_{6}alcoxilo, halógeno-C_{1}-C_{6}alcoxilo, C_{3}-C_{12}cicloalquilo, C_{2}-C_{11}hete- rocicloalquilo, C_{1}-C_{6}alquilamino, di-C_{1}-C_{6}alquilamino, C_{1}-C_{6}alcoxiamino, (C_{1}-C_{6}alcoxi)C_{1}-C_{6}alquilamino, C_{3}-C_{12}cicloalquilamino, bencilamino y ciano, heteroarilo sin sustituir o heteroarilo sustituido por uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo consistente de halógeno, C_{1}-C_{6}alquilo, S-C_{1}-C_{6}alquilo, C_{1}-C_{6}alquil-halógeno, C_{1}-C_{6}alcoxilo, halógeno-C_{1}-C_{6}alcoxilo, C_{3}-C_{12}cicloalquilo, C_{2}-C_{11}heterociclo-alquilo, C_{1}-C_{6}alquilamino, di-C_{1}-C_{6}alquilamino, C_{1}-C_{6}alcoxiamino, (C_{1}-C_{6}alcoxi)C_{1}-C_{6}alquilamino, C_{3}-C_{12}cicloalquilamino, bencilamino y ciano; y

R^{4}: es hidrógeno, C(O)H o CH_{2}R^{5} en donde R^{5} es hidrógeno, OH, C_{1}-C_{6}alquilo o C_{3}-C_{12}cicloalquilo;

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cuyo procedimiento comprende hacer reaccionar

(a) un compuesto de fórmula II

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4

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en donde R^{1}, R^{2} y R^{4} tienen los significados definidos anteriormente,

con un compuesto de fórmula III

(III)R^{3}-Z

en donde R^{3} tiene los significados tal como se han definido anteriormente y Z es halógeno o B(OH)_{2}; o

\newpage

(b) un compuesto de fórmula IV

5

en donde R^{2}, R^{3} y R^{4} tienen los significados dados anteriormente,

con un compuesto de formula V

6

en donde R^{1} tiene los significados dados anteriormente y X es halógeno; o

(c) un compuesto de fórmula VI

7

en donde R^{2}, R^{3} y R^{4} tienen el mismo significado que el definido anteriormente y hal es halógeno,

con un compuesto de fórmula VII

8

en donde R^{1} tiene el significado definido anteriormente y Y es trimetilsililo o hidrógeno.

La reacción tal como se describe en (a) se puede llevar a cabo de acuerdo con procedimientos estándar, por ejemplo por arilación de un compuesto de fórmula II usando un ácido bórico aromático y un catalizador de cobre en un disolvente de tipo diclorometano o tetrahidrofurano [ver pej. Colmann et al., Org. Lett. 2:1233 (2000)] o calentando un compuesto de fórmula II y un compuesto de fórmula III en donde Z es halógeno con una base de tipo carbonato potásico o carbonato de cesio en un disolvente de tipo dimetilformamida, o catalizado por Pd de acuerdo a las condiciones de Buchwald [ver por ejemplo el Ejemplo 8; Buchwald et al., Tetrahedron Lett. 40:2657 (1999)]. La reacción tal como se describe en (b) se puede llevar a cabo mediante un acoplamiento de Sonogashira de un compuesto de fórmula IV y un compuesto de fórmula V en presencia de, por ejemplo, CuI, (Ph_{3}P)_{2}PdCl_{2}, Et_{3}N en un disolvente de tipo tetrahidrofurano o dimetilformamida [Sonogashira et al., Synthesis 777 (1977)]. En una realización el significado de X en compuestos de fórmula V es bromo o yodo. La reacción tal como se describe en (c) anteriormente puede, por ejemplo realizarse en presencia de CuI, (Ph_{3}P)_{2}PdCl_{2}, Et_{3}N, n-Bu_{4}F en un disolvente de tipo tetrahidrofurano o dimetilformamida.

Las sales formadas están elaboradas por procedimientos estándar conocidos por los entendidos en el campo.

Los compuestos de fórmulas II, IV, VI y VII son nuevos y también una realización de la presente invención.

Los compuestos de fórmulas III y V están comercialmente disponibles o su preparación es conocida por aquellos entendidos en el campo.

Los compuestos de fórmula II se pueden preparar por reacción de un compuesto de fórmula VIII

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en donde R^{2} y R^{4} tienen los significados anteriores y hal es halógeno,

con un compuesto de fórmula VII tal como anteriormente.

Los compuestos de fórmula VIII se pueden preparar tal como se describen en por ejemplo en Cliff y Pine [Synthesis 681-682 (1994)].

Los compuestos de fórmula IV se pueden preparar por reacción de un compuesto de fórmula IX

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en donde R^{2}, R^{3} y R^{4} tienen los significados definidos anteriormente,

con dimetil (1-diazo-2-oxopropil)fosfonato tal como se describe en Ohira [Synth.Comm. 19:561-564 (1989)].

Los compuestos de fórmula VI se pueden preparar por reacción de un compuesto de fórmula VIII tal como anteriormente con un compuesto de fórmula X

(X)R^{3}-B(OH)_{2}

en donde R^{3} tiene los significados definidos anteriormente.

La reacción puede tener lugar por arilación de un compuesto de fórmula VIII usando un ácido bórico aromático (compuesto de fórmula X) y un catalizador de cobre en un disolvente de tipo diclorometano o tetrahidrofurano bajo una atmósfera de oxígeno [ver por ejemplo Colmann et al., Org.Lett. 2:1233 (2000)].

Los compuestos de fórmula VII se pueden preparar por reacción de un compuesto de fórmula V tal como anteriormente con un compuesto de fórmula XI

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100

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La reacción se puede llevar a cabo por un acoplamiento de Sonogashira en presencia de por ejemplo CuI, (Ph_{3}P)_{2}
PdCl_{2}, Et_{3}N en un disolvente del tipo tetrahidrofurano o dimetilformamida [Sonogashira et al., Synthesis 777 (1977)].

\newpage

Los compuestos de fórmula IX se pueden preparar por oxidación de un compuesto de fórmula XII

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de acuerdo con los métodos conocidos por los entendidos en el campo.

Los compuestos de fórmula XII se pueden preparar por desprotección de un compuesto de fórmula XIII

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de acuerdo con los métodos conocidos por los entendidos en el campo.

Los compuestos de fórmula XIII se pueden preparar por alquilación de un compuesto de fórmula XIV

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con un agente alquilante de fórmula XVa

(XVa)R^{2}-hal

de acuerdo con los métodos conocidos por un entendido en el campo.

Los compuestos de partida de fórmula XVa están comercialmente disponibles.

Los compuestos de fórmula XIV se pueden preparar por tratamiento de un compuesto de fórmula XV

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con terc-butil dimetil silil cloruro de acuerdo con los métodos conocidos por los entendidos en el campo.

Los compuestos de fórmula XV se pueden preparar por tratamiento de un compuesto de fórmula XVI

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con un agente reductor de acuerdo a los métodos conocidos por los entendidos en el campo.

Los compuestos de fórmula XVI se pueden preparar por hidrólisis de un compuesto de fórmula XVII

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de acuerdo con los métodos conocidos por los entendidos en el campo.

Los compuestos de fórmula XVII se pueden preparar por tratamiento de un compuesto de fórmula XVIII

(XVIII)R^{3}-NH_{2}

con por ejemplo trietil ortoformiato, etilnitro acetato, ácido acético glacial e hierro en polvo de acuerdo a métodos conocidos por aquellos entendidos en el campo.

Los compuestos de fórmula XVIII están comercialmente disponibles.

Los compuestos de fórmula general I* y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden elaborarse por dos procedimientos generales, cuyos procedimientos se describen posteriormente para compuestos en donde R^{1} es metilo y R^{2} es metilo, pero cuyos procedimientos son aplicables para todos los compuestos de acuerdo con la Fórmula I*.

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Esquema 1

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Esquema 1 (continuación)

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Esquema 2

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La invención también se refiere a un procedimiento para la preparación de un compuesto de acuerdo con la fórmula general I* siguiendo los procedimientos generales que se describen anteriormente para compuestos de fórmula I* en donde R^{1} es metilo y R^{2} es metilo (R^{3} y R^{1} se designan Ar y Ar', respectivamente, en el esquema 2).

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Además la invención se refiere también a medicamentos que contienen uno o más compuestos de la presente invención y excipientes farmacéuticamente aceptables para el tratamiento y prevención de los trastornos mediados por el receptor mGluR5, tal como trastornos neurológicos agudos y/o crónicos, en particular ansiedad o dolor agudo y/o crónico.

La invención también se refiere al uso de un compuesto de acuerdo con la presente invención así como sus sales farmacéuticamente aceptables para la elaboración de medicamentos para el tratamiento y la prevención de trastornos mediados por el receptor mGluR5 tal como se describen anteriormente.

Las sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de fórmula I se pueden elaborar fácilmente de acuerdo con los métodos conocidos de por sí y teniendo en consideración la naturaleza del compuesto a ser convertido en sal. Los ácidos orgánicos o inorgánicos tal como, por ejemplo ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico o ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico y similares son apropiados para la formación de sales farmacéuticamente aceptables de compuestos básicos de fórmula I. Los compuestos que contienen metales alcalinos o metales alcalino-térreos, por ejemplo sodio, potasio, calcio, magnesio o similares, las aminas básicas o los aminoácidos básicos son apropiados para la formación de sales farmacéuticamente aceptables de compuestos
acídicos.

Los compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables (a partir de aquí: Compuestos Farmacéuticos) son, tal como ya se ha mencionado anteriormente, antagonistas del receptor de glutamato metabotrópicos y se pueden usar para el tratamiento o prevención de trastornos mediados por el receptor mGluR5, tal como trastornos neurológicos agudos y/o crónicos, trastornos cognitivos y déficit de memoria, así como dolor agudo y/o crónico. Los trastornos neurológicos tratables son por ejemplo epilepsia, esquizofrenia, ansiedad, procesos degenerativos agudos, traumáticos o crónicos del sistema nervioso, tal como la enfermedad de Alzheimer, demencia senil, corea de Huntington, ELA, esclerosis múltiple, demencia causada por SIDA, lesiones oculares, retinopatía, parkinsonismo idiopático o parkinsonismo causado por medicamentos así como las condiciones que conducen a funciones de deficiencia de glutamato, tal como por ejemplo espasmos musculares, convulsiones, migraña, incontinencia urinaria, adicción a la nicotina, psicosis, adicción a opiáceos, ansiedad, vómitos, disquinesia y depresión. Otras indicaciones tratables son función cerebral restringida causada por operaciones de bypass o trasplantes, pobre riego sanguíneo al cerebro, lesiones de la médula espinal, lesiones cerebrales, hipoxia causada por embarazo, parada cardíaca e
hipoglucemia.

Los compuestos farmacéuticos son especialmente útiles como analgésicos. Los tipos de dolor tratable incluyen dolor inflamatorio tal como artritis y enfermedad reumatoide, vasculitis, dolor neuropático tal como neuralgia herpética o del trigemin, dolor neuropático diabético, causalgia, hiperalgesia, dolor crónico grave, dolos post-operatorio y dolor asociado con varias condiciones tipo cáncer, angina, cólico renal o biliar, menstruación, migraña y gota.

La actividad farmacológica de los Compuestos Farmacéuticos se ensayó usando el siguiente método:

Para experimentos de unión, el cDNA que codifica el receptor mGlu 5a humano se transfectó temporalmente en células EBNA usando un procedimiento descrito por Schlaeger y Christensen [Cytotechnology 15:1-13 (1998)]. Los homogenados de membrana celular se conservaron a -80ºC hasta el día del ensayo donde éstos se tamizaron y resuspendieron y politronizaron en 15 mM Tris-HCl, 120 mM NaCl, 100 mM KCl, 25 mM CaCl_{2}, 25 mM MgCl_{2} tampón de unión a pH 7,4 a una concentración de ensayo final de 20 \mug proteína/pocillo.

Las isotermas de saturación se determinaron por adición de doce concentraciones de [^{3}H]MPEP (0,04-100 nM) para estas membranas (en un volumen total de 200 \mul) durante 1 h a 4ºC. Los experimentos de competición se realizaron con una concentración fija de [^{3}H]MPEP (2nM) y los valores CI_{50} de los compuestos a ensayar se evaluaron usando 11 concentraciones (0,3-10,000nM). Las incubaciones se realizaron durante 1 h a 4ºC.

Al finalizar la incubación, las membranas se filtraron en un unifiltro (microplaca blanca de 96 pocillos con un filtro GF/C unido preincubado 1 h en 0,1% PEI en tampón de lavado, Packard BioScience, Meriden, CT) con un cultivador Filtermate 96 (Packard BioScience) y se lavó 3 veces con 50 mM Tris-HCl frío, tampón pH 7,4. La unión inespecífica se midió en presencia de 10 \muM MPEP. La radioactividad del filtro se contó (3 min) en un contador de centelleo de microplacas Packard Top-count con tratamiento de corrección tras la adición de 45 \mul de microscint 40 (Canberra Packard S.A., Zürich, Suiza) y se agitó durante 20 min.

Para los ensayos funcionales, las mediciones [Ca^{2+}]i se llevaron a cabo tal como se describen previamente por Porter et al. [Br. J. Pharmacol. 128:13-20 (1999)] en receptores mGlu 5a recombinantes humanos en células HEK-293. Las células se tiñeron y cargaron usando Fluo 4-AM (obtenido de FLUKA, concentración final 0,2 \muM). Las mediciones [Ca^{2+}]i se realizaron usando un lector de placas de imagen fluorométrica (FLIPR, Molecular Devices Corporation, La Jolla, CA, USA). La evaluación de los antagonistas se llevó a cabo siguiendo una pre-incubación de 5 min con los compuestos del ensayo mediante la adición de una adición submáxima de agonista.

Las curvas de inhibición (antagonistas) se ajustaron con una ecuación logística de cuatro parámetros proporcionando CI_{50}, y el coeficiente de Hill usando un software de ajuste de curvas no lineales iterativo (ajuste Xcel).

Para los experimentos de unión, se dan los valores Ki de los compuestos ensayados. El valor Ki se define por la siguiente fórmula:

K_{i}= CI_{50} \ / \ [1 + L \ / \ K_{d}]

en que los valores CI_{50} son aquellas concentraciones de compuestos ensayados que causan el 50% de inhibición del radio-ligando de competición ([^{3}H]MPEP). L es la concentración de radio-ligando usada en el experimento de unión y el valor K_{d} del radio-ligando se determina empíricamente para cada lote de membranas preparado.

Los compuestos farmacéuticos son antagonistas del receptor mGluR 5a. Las actividades de los Compuestos Farmacéuticos tal como se miden en el ensayo descrito anteriormente están en el rango de K_{i} < 150 nM.

Datos de actividad

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La actividad específicamente como agentes ansiolíticos se puede demostrar de acuerdo con métodos de ensayo estándar, por ejemplo tal como se describe en el test de conflicto de bebida de Vogel [ver por ejemplo la revisión de Millan, Progress in Neurobiology 70:83-244 (2003)]:

El test de conflicto de bebida de Vogel es un procedimiento que se ha usado ampliamente como método de cribaje para ansiolíticos. En este procedimiento, la ingesta de agua de las ratas sedientas se mide bajo condiciones donde la ingesta de agua se suprime mediante shocks eléctricos. En nuestra versión del test, las ratas se privaron de agua durante 23 h durante tres días consecutivos. Un día tras la primera restricción del agua, éstas se dejaron beber libremente durante una hora en su jaula. El segundo día, se dejaron que chuparan de un chorro de bebida operativo en la jaula durante 15 min, tras lo que se dejaron beber libremente en su jaula durante una hora. En el tercer día del ensayo, se dejó que chuparan de nuevo de un chorro de agua durante 10 min, pero entonces recibieron un estímulo eléctrico de 0,5 mA durante 0,5 segundos cada segundo que lamían (contado como una interrupción de un rayo infrarrojo en frente del chorro). El estímulo eléctrico suprimía el tiempo que los animales gastaban bebiendo, y el tratamiento con Compuestos Farmacéuticos reinstauraba parcialmente o completamente la duración de bebida normal.

Los Compuestos Farmacéuticos se pueden usar como medicamentos, por ejemplo en forma de preparaciones farmacéuticas. Las preparaciones farmacéuticas se pueden administrar oralmente, por ejemplo en forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas de gelatina duras y blandas, soluciones, emulsiones o suspensiones. No obstante, la administración también se puede efectuar rectalmente, por ejemplo en forma de supositorios, o parenteralmente, por ejemplo en forma de soluciones inyectables.

Los Compuestos Farmacéuticos se pueden procesar con vehículos orgánicos o inorgánicos farmacéuticamente inertes para la producción de preparaciones farmacéuticas. Se puede usar lactosa, almidón de maíz o derivados de los mismos, talco, ácido esteárico o sus sales y similares, por ejemplo, tal como vehículos para comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas y cápsulas de gelatina duras. Los vehículos apropiados para cápsulas de gelatina blandas son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, polioles líquidos y semi-sólidos y similares; dependiendo de la naturaleza del principio activo se puede dar el caso que no sean necesarios los vehículos, no obstante, normalmente requeridos en el caso de gelatinas de cápsulas blandas. Los vehículos apropiados para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, sacarosa, azúcar invertido, glucosa y similares. Adyuvantes, tal como alcoholes, polioles, glicerol, aceites vegetales y similares, se pueden usar para soluciones inyectables acuosas de sales solubles en agua de compuestos de fórmula I, pero como norma no son necesarios. Vehículos apropiados para supositorios son, por ejemplo, aceites naturales y endurecidos, ceras, grasas, polioles semi-líquidos o líquidos y similares.

Además, las preparaciones farmacéuticas pueden contener conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, aromatizantes, sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes enmascarantes o antioxidantes. También pueden contener aún otras sustancias terapéuticamente valiosas.

Tal como se menciona anteriormente, los medicamentos que contienen un Compuesto Farmacéutico y un excipiente terapéuticamente inerte también son objeto de la presente invención, como un procedimiento para la producción de tales medicamentos que comprende llevar uno o más Compuestos Farmacéuticos y, si se desea, otra o otras sustancias terapéuticamente valiosas en una forma de dosificación galénica junto con uno o más vehículos terapéuticamente inertes.

La dosis puede variar dentro de amplios límites y será, por supuesto, ajustada a los requerimientos individuales en cada caso en particular. En general, la dosis efectiva para una administración oral o parenteral está entre 0,01-20 mg/kg/día, con una dosis de 0,1-10 mg/kg/día siendo la preferida para todas las indicaciones descritas. La dosis diaria para un humano adulto que pese 70 kg está entre 0,7-1400 mg por día, preferiblemente entre 7 y 700 mg por día.

Los siguientes ejemplos se proporcionan además para clarificar la invención:

Preparación de los compuestos de partida Ejemplo II-1 2-Metil-4-(2-metil-1H-imidazol-4-iletinil)-piridina (II-1)

Método A1

Paso 1

2-metil-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-4-carbaldehído y 2-metil-3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-3H-imidazol-4-carbaldehído

Una solución de 2-metil-1H-imidazol-4-carbaldehído (5,0 g, 45 mmol) en 125 mL de DMF seco se añadió gota a gota a 0ºC a una suspensión de hidruro sódico (1,98 g, 45 mmol) en DMF seco. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 2 h. Una solución de 2-(trimetilsilil)etoximetil cloruro (7,97 g, 45 mmol) en 50 mL de THF seco se añadieron gota a gota a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó a TA durante toda la noche. Se añadió agua (100 mL) cuidadosamente y los disolventes se evaporaron. El residuo se recogió en 150 mL de agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo (150 mL cada vez). Los extractos orgánicos combinados se secaron con sulfato sódico, se filtraron y se evaporaron. El producto bruto (mezcla de 2 isómeros, 12,5 g) se usó sin ninguna purificación adicional en el próximo paso, MS: m/e= 241,2 (M+H^{+}).

Paso 2

4-Etinil-2-metil-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol y 5-etinil-2-metil-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol

(1-Diazo-2-oxo-propil)-fosfonato de dimetilo (10,4 g, 54 mmol) se disolvió en 150 mL de metanol. Se añadió carbonato potásico (12,6 g, 90 mmol). Se añadieron gota a gota una solución del 2-metil-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-4-carbaldehído bruto y 2-metil-3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-3H-imidazol-4-carbaldehído (45 mmol) en 150 mmol de metanol a TA. La mezcla de reacción se agitó a TA durante toda la noche. El disolvente se evaporó. El residuo se recogió en 150 mL de agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo (150 mL cada vez). Los extractos orgánicos combinados se secaron con sulfato sódico, se filtraron y se evaporaron. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo 1:1) y el compuesto deseado se obtuvo como una mezcla de 2 isómeros (8,36 g, 78%), MS: m/e= 237,0 (M+H^{+}).

Paso 3

2-Metil-4-[2-metil-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-4-il-etinil]-piridina y 2-metil-4-[2-metil-3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-3H-imidazol-4-iletinil]-piridina

La 4-bromo-2-metil-piridina (1,92 g, 11,2 mmol) se disolvió en 50 mL de THF seco y se añadió trietilamina (3,9 mL, 30 mmol). Esta mezcla se evacuó y se rellenó con argón varias veces para eliminar el oxígeno de la disolución. Se añadió trifenilfosfina (73 mg, 0,28 mmol) y cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (327 mg, 0,47 mmol) a la mezcla de reacción agitando a TA durante 20 min. Se añadieron yoduro de cobre (I) (53 mg, 0,28 mmol) y una mezcla de 4-etinil-2-metil-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol y 5-etinil-2-metil-1-(2-trimetil-silanil-etoximetil)-1H-imidazol (2,2 g, 9,3 mmol). La mezcla de reacción entonces se agitó a TA durante toda la noche. El disolvente se evaporó. El residuo se recogió en 50 mL de agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo (70 mL cada vez). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se evaporaron. El producto bruto se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (heptano/acetato de etilo 80:20 -> 0:100 gradiente) y el compuesto deseado se obtuvo como una mezcla de 2 isómeros (2,86 g, 94%), MS: m/e= 327,2 (M^{+}).

Paso 4

2-Metil-4-(2-metil-1H-imidazol-4-iletinil)-piridina

2-Metil-4-[2-metil-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-4-iletinil]-piridina y 2-metil-4-[2-metil-3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-3H-imidazol-4-iletinil]-piridina (2,85 g, 8,7 mmol) se disolvieron en 50 mL de EtOH saturado con HCl. La mezcla de reacción se agitó a TA durante toda la noche. El disolvente se evaporó. El residuo se recogió en 50 mL de agua y se ajustó a pH 7 mediante adición de hidróxido sódico. La fase acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo (70 mL cada uno). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y evaporaron. El producto bruto se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (cloruro de metileno/metanol
100:5 -> 85:15 gradiente) y el compuesto deseado se obtuvo de una espuma de color blanco apagado (1,19 g, 69%), MS: m/e= 198,2 (M+H^{+}).

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Método A2

Paso 1

4-Yodo-2-metil-piridina

La 4-cloropicolina (10 g, 78 mmol), yoduro sódico (17,8 g, 118 mmol) y ácido yodhídrico (57%, 26 mL, 196 mmol) se calentaron en un tubo sellado a 140ºC durante 7 días. La mezcla de reacción se puso en agua helada y se neutralizó por adición de hidróxido sódico. Esta mezcla se extrajo tres veces con diclorometano (300 mL cada una). Los extractos orgánicos combinados se secaron con sulfato magnésico, se filtraron y evaporaron. El producto deseado se obtuvo en forma de sólido de color blanco apagado (14,7 g, 85%) y se usó sin ninguna purificación en el próximo paso.

Paso 2

2-Metil-4-trimetilsilaniletinil-piridina

4-Yodo-2-metil-piridina (9,5 g, 41,8 mmol) se disolvió en 150 mL de THF seco y 18 mL de trietilamina. Esta mezcla se evacuó y se rellenó con argón varias veces para eliminar el oxígeno de la solución. Se añadieron trifenilfosfina (341 mg, 1,25 mmol) y cloruro de bis(tri-fenilfosfina)-paladio (II) (1,47 g, 2,09 mmol) a la mezcla de reacción y se agitó a TA durante 1 h. Se añadieron yoduro de cobre (I) (248 mg, 1,3 mmol) y trimetilsilil-acetileno (6,39 g, 6,50 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante toda la noche. El disolvente se evaporó. El residuo se recogió en 500 mL de agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo (500 mL cada vez). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y evaporaron. El producto bruto se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (heptano/acetato de etilo gradiente 100:0 \rightarrow 0:100). El producto deseado se obtuvo como un líquido de color marrón claro (8,18 g, 99%).

Paso 3

2-Metil-4-(2-metil-1H-imidazol-4-iletinil)-piridina

Solución 1: 2-Metil-4-trimetilsilaniletinil-piridina (12 g, 74 mmol) y 5-yodo-2-metil-1H-imidazol (13,24 g, 64 mmol, síntesis: Cliff & Pina, Synthesis 681-682 (1994) se disolvieron en 75 mL de THF seco y 20 mL de DMF seco. Esta mezcla se evacuó y se rellenó con argón varias veces para eliminar el oxígeno de la solución.

Solución 2: Trifenilfosfina (223 mg, 0,85 mmol), cloruro de bis(trifenilfosfina)-paladio (II) (1,79 g, 2,55 mmol), yoduro de cobre (I) (81 mg, 0,43 mmol) y trietil amina (8,87 mL, 64 mmol) se disolvieron en 75 mL de THF seco. Esta mezcla también se evacuó y se rellenó con argón varias veces para eliminar el oxígeno de la solución.

La solución 2 se calentó a 40ºC y la solución 1 se añadió gota a gota. La mezcla de reacción se calentó a 60ºC y se añadió una solución de fluoruro de tetrabutilamonio (1M en THF, 55 mL, 55 mmol) gota a gota durante 45 min. La reacción entonces se agitó a TA durante toda la noche. El disolvente se evaporó. El residuo se recogió en 200 mL de agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo (200 mL cada vez). Los extractos orgánicos combinados se secaron con sulfato magnésico, se filtraron y evaporaron. El producto bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice (cloruro de metileno/metanol 95:5) y recristalizó a partir de cloruro de metileno y acetato de etilo. El producto deseado se obtuvo en forma de un sólido de color marrón pálido (7,44 g, 59%).

4-(2-Isopropil-1H-imidazol-4-iletinil)-2-metil-piridina (II-2) [MS: m/e= 226,4 (M+H^{+})] se preparó de forma análoga al método descrito en el ejemplo II-1, método A2, paso 3 a partir de 2-metil-4-trimetilsilaniletinil-piridina y 5-yodo-2-isopropil-1H-imidazol.

Ejemplo III-1 2-Cloro-5-metil-pirazina (III-1)

La 2-hidroxi-5-metilpirazina (0,984 g, 8,94 mmol) se sometió a reflujo en 15 mL de fosforoxi-cloruro durante 1,5 h. La mezcla de reacción se puso lentamente en hielo y se ajustó a pH 6 por adición de carbonato sódico. La mezcla se extrajo seis veces con acetato de etilo (50 mL cada vez). Los extractos orgánicos combinados se secaron con sulfato sódico, se filtraron y evaporaron. El producto bruto se usó sin ninguna purificación en el próximo paso.

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Ejemplo III-2 4-Cloro-2-trifluorometil-pirimidina (III-2)

Este compuesto se preparó de acuerdo a Inoue et al., J. Org. Chem. 26:4504 (1961).

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Ejemplo III-3 2-Bromo-6-fluoro-piridina (III-3)

Este compuesto se preparó de acuerdo a WO 92/11,241.

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Ejemplo IV-1 4-Etinil-1-(4-fluoro-fenil)-2-metil-1H-imidazol (IV-1)

Paso 1

1-(4-Fluoro-fenil)-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo

La 4-fluoroanilina (20,0 g, 175 mmol) se mezcló a TA con trietil ortoformiato (35,4 g, 233 mmol), etilnitro acetato (28,5 g, 210 mmol) y 4 mL de ácido acético glacial. La mezcla de reacción se sometió a reflujo con agitación mecánica durante 2 h. Se añadieron más trietil ortoformiato (200 mL) y ácido acético glacial (200 mL). Se añadió hierro en polvo (100 g, 1,79 mol) en 3 porciones durante 8 h mientras se mantenía la mezcla de reacción a reflujo. Se añadió acetato de etilo (700 mL) y continuó a reflujo durante otras 2 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un filtro plus de velocidad de dicalite y se lavó con 500 mL de acetato de etilo. Los disolventes se evaporaron y el producto bruto se usó sin ninguna purificación en el próximo paso.

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Paso 2

Ácido 1-(4-fluoro-fenil)-1H-imidazol-4-carboxílico

El 1-(4-fluoro-fenil)-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo bruto (175 mmol) se disolvió en 450 mL de dioxano y 450 mL de una solución 2N de hidróxido sódico. La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 2 h. Se añadió carbón (1 g, Norit SA II) y se continuó a reflujo durante 20 min. La mezcla se filtró en caliente y se lavó con 50 mL de una solución 2N de hidróxido sódico. El filtrado se trató con 550 mL de HCl 2N y se agitó a TA durante toda la noche. El material sólido se filtró y se secó a 50ºC y 15 mbar. El compuesto deseado se obtuvo como un sólido de color blanco apagado (28 g, 78%), MS: m/e= 205,1 (M-H).

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Paso 3

[1-(4-Fluoro-fenil)-1H-imidazol-4-il]-metanol

El ácido 1-(4-fluoro-fenil)-1H-imidazol-4-carboxílico (18 g, 87 mmol) se disolvió en 90 mL de THF seco. El complejo tetrahidrofurano de boro (174 mL, 1M en THF, 174 mmol) se añadió gota a gota. La reacción se sometió a reflujo durante 2 h y se agitó a TA durante toda la noche. La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y se añadieron 100 mL de metanol gota a gota. Los disolventes se evaporaron. El residuo se recogió en 100 mL de HCl 2N y se sometió a reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción entonces se enfrió a 0ºC y se añadieron gota a gota 120 mL de una solución 2N de hidróxido sódico. El material sólido se filtró y se secó a 50ºC y 15 mbar. El compuesto deseado se obtuvo en forma de sólido de color blanco (13 g, 78%), MS: m/e= 193,2 (M+H)^{+}.

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Paso 4

4-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-1-(4-fluoro-fenil)-1H-imidazol

[1-(4-Fluoro-fenil)-1H-imidazol-4-il]-metanol (13 g, 67,5 mmol) se disolvió en 65 mL de DMF. Se añadieron imidazol (11 g, 162 mmol) y terc-butildimetil clorosilano (12,2 g, 81 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 45ºC durante toda la noche y se puso en 500 mL de agua. La fase acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo (200 mL cada vez). Los extractos orgánicos combinados se secaron con sulfato magnésico, se filtraron y se evaporaron. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (cloruro de metileno/metanol 98:2) y el compuesto deseado se obtuvo en forma de aceite de color marrón pálido (20 g, 96%), MS: m/e= 291,2 (M-CH_{3}), m/e= 249,1 (M-terc-butilo).

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Paso 5

4-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-1-(4-fluoro-fenil)-2-metil-1H-imidazol

El 4-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-1-(4-fluoro-fenil)-1H-imidazol (18,2 g, 59,2 mmol) se disolvió en 600 mL de THF seco y se enfrió a -78ºC. Se añadió gota a gota n-butil litio (55,5 mL, 1,6M en hexano, 88,8 mmol). La mezcla de reacción se atemperó a -25ºC, se conservó a -25ºC durante 10 min y se enfrió de nuevo a -78ºC. Se añadió gota a gota yodometano (7,4 mL, 11,9 mmol). La mezcla de reacción se atemperó lentamente a TA y se agitó a TA durante toda la noche. El disolvente se evaporó. El residuo se recogió en 300 mL de agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo (200 mL cada vez). Los extractos orgánicos combinados se secaron con sulfato magnésico, se filtraron y evaporaron. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo 50:50 \rightarrow 20:80 gradiente) y el compuesto deseado se obtuvo en forma de aceite de color naranja (14,7 g, 77%), MS: m/e= 321,1 (M+H^{+}).

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Paso 6

[1-(4-Fluoro-fenil)-2-metil-1H-imidazol-4-il]-metanol

4-(terc-Butil-dimetil-silaniloximetil)-1-(4-fluoro-fenil)-2-metil-1H-imidazol (14,7 g, 45,7 mmol) se disolvió en 200 mL de THF. Se añadió fluoruro de tetrabutil amonio (91 mL, 1M en THF, 91 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a TA durante toda la noche. El disolvente se evaporó. El residuo se recogió en 200 mL se agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo (200 mL cada vez). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y evaporaron. El producto bruto se suspendió en 150 mL de acetato de etilo, se filtró y se secó. El compuesto deseado se obtuvo en forma de sólido de color blanco (7,16 g, 76%), MS: m/e= 207,1 (M+H^{+}).

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Paso 7

1-(4-Fluoro-fenil)-2-metil-1H-imidazol-4-carbaldehído

El [1-(4-Fluoro-fenil)-2-metil-1H-imidazol-4-il]-metanol (7,16 g, 34,7 mmol) se disolvió en 2,3 L de cloruro de metileno. Se añadió óxido de manganeso (IV) (26,8 g, 278 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 3 días. La suspensión se filtró a través de un filtro plus de velocidad de dicalite, se lavó con 1 L de cloruro de metileno. Los disolventes se evaporaron y el compuesto deseado se obtuvo en forma de un sólido de color blanco (5,87 g, 83%), MS: m/e= 205,1 (M+H^{+}).

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Paso 8

4-Etinil-1-(4-fluoro-fenil)-2-metil-1H-imidazol

(1-Diazo-2-oxo-propil)-fosfonato de dimetilo (6,51 g, 33,9 mmol) se disolvió en 100 mL de metanol. Se añadió carbonato potásico (7,81 g, 56,5 mmol). Se añadió una solución de 1-(4-fluoro-fenil)-2-metil-1H-imidazol-4-carbaldehído (5,77 g, 45 mmol) en 100 mmol de metanol gota a gota a TA. La mezcla de reacción se agitó a TA durante toda la noche. El disolvente se evaporó. El residuo se recogió en 150 mL de agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo (150 mL cada vez). Los extractos orgánicos combinados se secaron con sulfato sódico, se filtraron y se evaporaron. El producto bruto se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (heptano/acetato de etilo 100:0 \rightarrow 0:100 gradiente) y el compuesto deseado se obtuvo en forma de un sólido de color blanco (3,81 g, 67%), MS: m/e= 200,1 (M^{+}).

El 1-(3,4-Dicloro-fenil)-4-etinil-2-metil-1H-imidazol (IV-2) [MS: m/e= 252,1 (M^{+})] se preparó de acuerdo con el método del ejemplo IV-1 a partir de 3,4-dicloroanilina.

Ejemplo V-1 2-Ciclopropil-1-(4-fluoro-fenil)-4-yodo-1H-imidazol (V-1)

Paso 1

2-Ciclopropil-4,5-diyodo-1H-imidazol

El 2-ciclopropil-1H-imidazol (2500 mg, 23,12 mmol) se suspendió en 46 ml de NaOH 2N. Se añadió una solución de yodo (11,74 g, 46,23 mmol) en 45 ml de diclorometano gota a gota a la suspensión en 15 min. La mezcla de dos fases se agitó enérgicamente a TA durante toda la noche. La fase acuosa se separó, se neutralizó con ácido acético y se añadió una solución saturada de Na_{2}S_{2}O_{3} hasta que la solución restó incolora. La suspensión se agitó durante 10 min, se filtró y el sólido se secó durante toda la noche a 50ºC bajo presión reducida (<10 mbar). El compuesto deseado se obtuvo en forma de un sólido de color marrón pálido (3,51 g, 42%).

Paso 2

2-Ciclopropil-4-yodo-1H-imidazol

Se suspendió Na_{2}SO_{3} (10,42 g, 82,65 mmol) en 40 ml de agua y 20 ml de etanol. Se añadió 2-ciclopropil-4,5-diyodo-1H-imidazol (3500 mg, 9,72 mmol) y la mezcla se agitó a reflujo durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró a 20 ml y entonces se filtró. El sólido se secó durante 5 horas a 50ºC bajo presión reducida (<10 mbar) para obtener un sólido de color marrón pálido (1,50 g, 66%), MS: m/e= 235,1 (M+H+).

Paso 3

2-Ciclopropil-1-(4-fluoro-fenil)-4-yodo-1H-imidazol

El 2-ciclopropil-4-yodo-1H-imidazol (500 mg, 2,14 mmol) se disolvió en 20 ml de THF. Se añadieron ácido 4-fluorobenceno bórico (613 mg, 4,38 mmol) y [Cu(OH)TMEDA]_{2}Cl_{2} (347 mg, 0,75 mmol). El oxígeno se hizo burbujear a través de la mezcla de reacción durante 60 min y se continuó agitando bajo una atmósfera de oxígeno a TA durante toda la noche. La mezcla de reacción se filtró a a través de un filtro plus de velocidad de dicalite y se lavó con 30 mL de acetato de etilo. Tras secar el producto bruto se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (heptano/acetato de etilo 90:10 -> 50:50 gradiente) para obtener el producto deseado en forma de sólido de color blanco (320 mg, 46%), MS: m/e= 329,1 (M+H+).

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Preparación de los compuestos de fórmula I Ejemplo 1 4-[1-(4-Fluoro-fenil)-2-metil-1H-imidazol-4-iletinil]-2-metil-piridina (1)

Método A

La 2-metil-4-(2-metil-1H-imidazol-4-iletinil)-piridina (II-1) (200 mg, 1,01 mmol) se disolvió en 10 mL de diclorometano. Se añadieron tamices moleculares en polvo (3 \ring{A}, 200 mg), ácido 4-fluoro-benceno bórico (284 mg, 2,02 mmol) y [Cu(OH)TMEDA]_{2}Cl_{2} (47 mg, 0,10 mmol). Se hizo burbujear oxígeno a través de la mezcla de reacción durante 5 min y se continuó agitando a TA durante toda la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de un filtro plus de velocidad de dicalite y se lavó con 50 mL de diclorometano. El filtrado se lavó con 50 ml de agua, se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se evaporó. El producto bruto se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (diclorometano/metanol 100:0 \rightarrow 85:15 gradiente) y se aisló una mezcla de 2 regioisómeros. El compuesto deseado se obtuvo por recristalización a partir de dietiléter en forma de un sólido de color blanco (151 mg, 51%), pf= 151ºC, MS: m/e= 292,1 (M+H^{+}).

Método B

Se disolvió 4-Yodo-2-metil-piridina (656 mg, 3,0 mmol) en 10 mL de THF seco y 10 mL de piperidina. Esta mezcla se evacuó y se rellenó con argón varias veces para eliminar el oxígeno de la solución. Se añadió trifenilfosfina (20 mg, 0,07 mmol) y cloruro de bis(trifenilfosfin)paladio (II) (175 mg, 0,10 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 1 h. Se añadió yoduro de cobre (I) (14 mg, 0,07 mmol) y 4-etinil-1-(4-fluoro-fenil)-2-metil-1H-imidazol (IV-1) (500 mg, 2,5 mmol). La mezcla de reacción entonces se sometió a reflujo durante 3 h. El disolvente se evaporó. El residuo se recogió en 30 mL de agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo (50 mL cada vez). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y evaporaron. El producto bruto se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (diclorometano/metanol 100:0 \rightarrow 90:10 gradiente) y recristalización a partir de dietiléter y el producto deseado se obtuvo en forma de sólido de color amarillo pálido (250 mg, 34%), pf= 151ºC, MS: m/e= 292,1 (M+H^{+}).

El 4-[1-(3,4-Dicloro-fenil)-2-metil-1H-imidazol-4-iletinil]-2-metil-piridina hidrocloruro (2) [MS: m/e= 341,9
(M+H^{+})] se preparó de forma análoga al método tal como se describe en el Ejemplo 1 Método B partiendo de 1-(3,4-dicloro-fenil)-4-etinil-2-metil-1H-imidazol (IV-2) y 4-yodo-2-metil-piridina. Para otra purificación el compuesto se hizo precipitar en forma de su sal de HCl a partir de una solución etérea.

Método C

4-Yodo-2-metil-1H-imidazol (200 mg, 1,0 mmol), ácido 4-fluorofenilbórico (215 mg, 1,6 mmol), acetato de cobre (II) (210 mg, 1,2 mmol) y Et_{3}N (0,16 ml, 1,2 mmol) se suspendieron en 10 ml de THF y se hizo burbujear oxígeno a través de la mezcla de reacción durante 40 min. La mezcla de reacción se agitó durante 48 horas a TA y entonces se filtró sobre decalite. El filtrado se concentró y entonces se purificó por cromatografía flash para proporcionar el 1-(4-fluoro-fenil)-4-yodo-2-metil-1H-imidazol (120 mg, 0,40 mmol, 41%).

Una solución de 1-(4-fluoro-fenil)-4-yodo-2-metil-1H-imidazol (5,0 g, 17 mmol) y 2-metil-4-trimetilsilaniletinil-piridina (3,2 g, 17 mmol, preparada a partir de 4-yodo-2-metil piridina y etinil-trimetil-silano comercialmente disponible en una reacción de Sonogashira) en 15 ml de THF se transfirió a una mezcla de trifenilfosfina (88 mg, 0,34 mmol), cloruro de bis(tri-fenil-fosfina)paladio (II) (705 mg, 1,0 mmol) y Et_{3}N (3,5 ml. 25 mmol) en 80 ml de THF. Se añadió yoduro de cobre (I) (32 mg, 0,17 mmol) y la mezcla de reacción se calentó bajo una atmósfera de argón a 40ºC y se añadió una solución de tetrabutilamoniofluoruro (1 M en THF, 25,1 ml) durante un período de 40 min. La mezcla de reacción se agitó durante tres horas a 40ºC y entonces durante 48 horas a TA. Tras la recogida acuosa y la purificación por cromatografía en gel de sílice y cristalización a partir de acetato de etilo y hexano se obtuvo el producto deseado en forma de sólido de color amarillo pálido (2,8 g, 57%, pf= 151ºC, MS: m/e = 292,1 (M+H^{+})).

Los siguientes compuestos se prepararon de forma análoga al método descrito en el anterior Método A:

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Ejemplo 2 2-[2-Metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-pirimidina (8)

La 2-metil-4-(2-metil-1H-imidazol-4-iletinil)-piridina (II-1) (87 mg, 0,44 mmol) se disolvió en 3 mL de dimetil formamida. Se añadieron carbonato potásico (122 mg, 0,88 mmol) y 2-cloro-pirimidina (76 mg, 0,66 mmol) y la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante toda la noche. La mezcla de reacción se puso en 60 mL de agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo (50 mL cada vez). Los extractos orgánicos combinados se secaron con sulfato sódico, se filtraron y se evaporaron. El producto bruto se trató con acetato de etilo (2 mL) y diisopropil éter (2 mL). El sólido se filtró y se lavó con diisopropil éter pequeño. El compuesto deseado fue un sólido de color blanco apagado (49 mg, 50%), pf= 164-165ºC, MS: m/e= 276,1 (M+H^{+}).

Los siguientes compuestos se prepararon de forma análoga al método tal como se describe anteriormente:

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Ejemplo 3 4-[2-Ciclopropil-1-(4-fluoro-fenil)-1H-imidazol-4-iletinil]-2-metil-piridina (54)

2-Ciclopropil-1-(4-fluoro-fenil)-4-yodo-1H-imidazol (V-1) (150 mg, 0,46 mmol) y 2-metil-4-trimetilsilanil-etinil-piridina (113 mg, 0,59 mmol) se disolvieron en 4 mL de THF seco. Esta mezcla se evacuó y se rellenó con argón varias veces para eliminar oxígeno a partir de la solución. En un segundo vaso de la reacción se disolvieron trifenilfosfina (4 mg, 0,01 mmol), cloruro de bis(trifenilfosfina)-paladio (II) (16 mg, 0,02 mmol), yoduro de cobre (I) (1 mg, 0,01 mmol) y trietil amina (0,10 mL, 0,69 mmol) en 2 mL de THF seco. Esta mezcla también se evacuó y se rellenó con argón varias veces para eliminar el oxígeno de la solución. Esta mezcla se calentó a 40ºC y la solución de 2-ciclopropil-1-(4-fluoro-fenil)-4-yodo-1H-imidazol y 2-metil-4-trimetilsilaniletinil-piridina se añadió gota a gota. La mezcla de reacción se calentó a 60ºC y se añadió gota a gota una solución de fluoruro de tetra-butilamonio (1M en THF, 0,72 mL, 0,69 mmol) durante 5 min. La reacción entonces se agitó a 40ºC durante 2 horas. La mezcla se recogió en 20 mL de agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo (20 mL cada vez). Los extractos orgánicos combinados se secaron con sulfato magnésico, se filtraron y evaporaron. El producto bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice (n-heptano/acetato de etilo 1:4) para obtener el compuesto del título deseado en forma de un sólido incoloro (85 mg, 59%), MS: m/e= 318,1 (M+H+).

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Ejemplo 4 2-Metil-6-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-pirazina (55), partiendo de un compuesto de fórmula I

La 2-cloro-6-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-pirazina (27)(300 mg, 0,968 mmol) se disolvió en 5 mL de tetrahidrofurano seco. Se añadieron dimetilzinc (1,2 mL, 2M en tolueno) y tetraquis(trifenilfosfina)-paladio (23 mg, 0,02 mmol). La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 2 h y se puso en 50 mL de una solución saturada de bicarbonato sódico. La mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo (50 mL cada vez). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y se evaporaron. El producto bruto se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (diclorometano/metanol 100:0 \rightarrow 90:10 gradiente) y el producto deseado se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo pálido (240 mg, 85%), MS: m/e= 290,1 (M+H^{+}).

Los siguientes compuestos se prepararon en analogía al método tal como se describe anteriormente:

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Ejemplo 5 2-Butil-6-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-piridina (65)

El compuesto del título, MS: m/e= 331,3 (M+H^{+}) se obtuvo como un producto secundario en la síntesis de la 2-ciclopropil-6-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-piridina (57) debido a las impurezas de n-butil-litio en la solución de cloruro de ciclopropilzinc.

Ejemplo 6 2-Butil-5-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-piridina (66)

El compuesto del título, MS: m/e= 331,1 (M+H^{+}) se obtuvo como un producto secundario en la síntesis de la 2-ciclopropil-5-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-piridina (59) debido a las impurezas de n-butil-litio en la solución de cloruro de ciclopropilzinc.

Ejemplo 7 2-Metoxi-6-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-pirazina (67)

El compuesto del título, MS: m/e= 306,5 (M+H^{+}) se preparó por tratamiento de 100 mg 0,32 mmol) 2-cloro-6-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-pirazina (27) con 5 equiv. de metóxido sódico en 4 ml de metanol (3 h, 55ºC). El compuesto, tras la extracción con acetato de etilo/agua, se purificó por cromatografía. Rendimiento: 62 mg (0,203 mmol, 63%).

La 2-metoxi-6-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-piridina (68) [MS: m/e= 305,4 (M+H^{+})] se preparó de forma análoga al método que se describe anteriormente a partir de la 6-fluoro-2-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-piridina (33).

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Ejemplo 8 2-Metoxi-4-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-piridina (69)

Siguiendo el protocolo de Buchwald [Buchwald et al., Tetrahedron Lett. 40:2657 (1999)], un tubo Schlenk rigurosamente seco se llenó con argón y se cargó con el complejo de trifluorometanosulfonato benceno de cobre (I) (101 mg, 0,2 mmol), fenantrolina (720 mg, 4,0 mmol), dibencilidenoacetona (47 mg, 0,2 mmol) y carbonato de cesio (2,86 g, 8,8 mmol). Se añadieron 2-metil-4-(2-metil-1H-imidazol-4-iletinil)-piridina (II-1) (1,18 g, 6,0 mmol), o-xileno (1,6 ml) y 4-yodo-2-metoxipiridina x HCl (1,1 g, 4,0 mmol) [Talik and Plazek, Rocz. Chem. 33:1343 (1959)]. La mezcla se agitó a 110ºC durante 24 hr, se enfrió a TA y se particionó entre CH_{2}Cl_{2} y una solución de NH_{4}Cl saturada acuosa. La fase orgánica se concentró y se purificó por cromatografía en gel de sílice (diclorometano/metanol 100:0 \rightarrow 97:3 gradiente). El compuesto del título se obtuvo en forma de un material semi-sólido tostado (44 mg, 4%). La base libre se convirtió en la sal de HCl. pf= 145-147ºC (MeOH/Et_{2}O), MS: m/e= 305,0 (M+H^{+}).

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Ejemplo 9 Dimetil-{5-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-piridin-3-il}-amina (70)

La 3-fluoro-5-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-piridina (48) (100 mg, 0,34 mmol) se disolvió en 5 mL de dimetil formamida. Se añadió carbonato potásico (189 mg, 1,38 mmol) y dimetilamina hidrocloruro (42 mg, 0,52 mmol) y la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante toda la noche. La mezcla de reacción se puso en 60 mL de agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo (50 mL cada vez). Los extractos orgánicos combinados se secaron con sulfato sódico, se filtraron y evaporaron. El producto bruto se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (diclorometano/metanol 100:0 -> 90:10 gradiente) y se obtuvo el compuesto deseado en forma de un sólido de color blanco apagado (22 mg, 20%), MS: m/e= 318,2 (M+H^{+}).

Los siguientes compuestos se prepararon de forma análoga al método que se ha descrito anteriormente:

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(Tabla pasa a página siguiente)

34

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Ejemplo 10 2-(2-Metoxi-etoxi)-6-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-pirazina (86)

El compuesto del título, MS: m/e= 350,4 (M+H^{+}) se preparó por tratamiento de 100 mg 0,32 mmol) de 2-cloro-6-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-pirazina (27) con 3 equiv. de 2-metoxietanol y 3 equiv. de hidruro sódico en 5 ml de THF (1 h, 50ºC). El compuesto, tras la extracción con cloruro de metileno/agua, se purificó por cromatografía. Rendimiento: 45 mg (0,13 mmol, 40%).

La 2-(2-metoxi-etoxi)-6-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-piridina (87) [MS: m/e= 349,3
(M+H^{+})] se preparó de forma análoga al método descrito anteriormente a partir de 6-fluoro-2-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-piridina (33).

Ejemplo 11 4-[1-(4-Fluoro-fenil)-2,5-dimetil-1H-imidazol-4-iletinil]-2-metil-piridina (88)

La diisopropilamina (0,260 mg, 2,6 mmol) se disolvió en 5 mL de tetrahidrofurano seco, se añadió n-butil-litio (1,6 mL, 1,6 M en hexano, 2,6 mmol) a -78ºC y la mezcla se conservó a -78ºC durante 10 min. La 4-[1-(4-fluoro-fenil)-2-metil-1H-imidazol-4-iletinil]-2-metil-piridina (1) (500 mg, 1,72 mmol) en 5 mL de tetrahidrofurano seco se añadió a -78ºC y se continuó agitando durante 45 min a esta temperatura. Se añadió yoduro de metilo (410 mg, 2,9 mmol) a -78ºC y la mezcla de reacción se dejó atemperar lentamente a TA. La mezcla de reacción se trató por adición de 50 mL de agua y se extrajo tres veces con dietiléter (100 mL cada vez). Los extractos orgánicos combinados se secaron con sulfato sódico, se filtraron y se evaporaron. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (cloruro de metileno/metanol 9:1) y el compuesto deseado se obtuvo en forma de un sólido de color blanco (325 mg, 62%), MS: m/e= 306,4 (M+H^{+}).

El 3-(4-fluoro-fenil)-2-metil-5-(2-metil-piridin-4-iletinil)-3H-imidazol-4-carbaldehído (89) [MS: m/e= 320,4 (M^{+})] se preparó de forma análoga al método tal como anteriormente a partir de 4-[1-(4-Fluoro-fenil)-2-metil-1H-imidazol-4-iletinil]-2-metil-piridina (1) y N,N-dimetil-formamida.

Preparación de las composiciones farmacéuticas Ejemplo I Comprimidos

Los comprimidos de la siguiente composición se elaboraron mediante un método convencional:

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Ejemplo II Comprimidos

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Ejemplo III Cápsulas

Se elaboraron las cápsulas de la siguiente composición:

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El ingrediente activo con un tamaño de partícula adecuado, la lactosa cristalina y la celulosa microcristalina se mezclaron homogéneamente uno con otro, se tamizaron y después se mezclaron el talco y el estearato magnésico. La mezcla final se dispuso para llenar cápsulas de gelatina dura de tamaño apropiado.

Claims

1. Un compuesto que es un derivado de 4-[1-aril-imidazol-4-iletinil]-2-alquil-piridina o un derivado de 4-[1-heteroaril-imidazol-4-iletinil]-2-alquil-piridina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. El compuesto de la reivindicación 1 con la fórmula I

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37

en donde

R^{1}: es C_{1}-C_{6}alquilo;

R^{2}: es C_{1}-C_{6}alquilo o C_{3}-C_{12}cicloalquilo;

R^{3}: es arilo o heteroarilo, en donde el arilo o heteroarilo está sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halógeno, C_{1}-C_{6}alquilo, S-C_{1}-C_{6}alquilo, C_{1}-C_{6}alquil-halógeno, C_{1}-C_{6}alcoxilo, halógen-C_{1}-C_{6}alcoxilo, C_{3}-C_{12}cicloalquilo, C_{2}-C_{11}hetero-cicloalquilo, C_{1}-C_{6}alquilamino, di-C_{1}-C_{6}alquilamino, C_{1}-C_{6}alcoxiamino, (C_{1}-C_{6}alcoxi)C_{1}-C_{6}alquilamino, C_{3}-C_{12}cicloalquilamino, bencilamino y ciano; y

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 con la fórmula I*

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en donde

R^{1}: significa alquilo C_{1}-C_{6};

R^{2}: significa alquilo C_{1}-C_{6};

R^{3}: significa arilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido, preferiblemente por uno, dos o tres sustituyentes, seleccionados del grupo consistente de halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno-alquilo C_{1}-C_{6} o ciano;

así como las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

4. El compuesto de fórmula 1 de acuerdo con la reivindicación 2 en donde R^{1} es metilo.

5. El compuesto de fórmula 1 de acuerdo con la reivindicación 2 en donde R^{2} es C_{1}-C_{6}alquilo.

6. El compuesto de fórmula 1 de acuerdo con la reivindicación 2 en donde R^{3} es arilo sin sustituir o arilo sustituido por uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halógeno, C_{1}-C_{6}alquilo, S-C_{1}-C_{6}alquilo, C_{1}-C_{6}alquil-halógeno, C_{1}-C_{6}alcoxilo, halógen-C_{1}-C_{6}alcoxilo, C_{3}-C_{12}cicloalquilo, C_{2}-C_{11}heterocicloalquilo, C_{1}-C_{6}alquilamino, di-C_{1}-C_{6}alquilamino, C_{1}-C_{6}alcoxiamino, (C_{1}-C_{6}alcoxi)C_{1}-C_{6}alquilamino, C_{3}-C_{12}ciclo-alquilamino, bencilamino y ciano.

7. El compuesto de fórmula 1 de acuerdo con la reivindicación 2 en donde R^{3} es heteroarilo sin sustituir o heteroarilo sustituido por uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo consistente de halógeno, C_{1}-C_{6}alquilo, S-C_{1}-C_{6}alquilo, C_{1}-C_{6}alquil-halógeno, C_{1}-C_{6}alcoxilo, halógen-C_{1}-C_{6}alcoxilo, C_{3}-C_{12}cicloalquilo, C_{2}-C_{11}heterocicloalquilo, C_{1}-C_{6}alquilamino, di-C_{1}-C_{6}alquilamino, C_{1}-C_{6}alcoxiamino, (C_{1}-C_{6}alcoxi)C_{1}-C_{6}alquilamino, C_{3}-C_{12}cicloalquilamino, bencilamino y ciano.

8. El compuesto de fórmula 1 de acuerdo con la reivindicación 2 en donde R^{4} es hidrógeno, C(O)H o CH_{3}.

9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado de

4-[1-(4-fluoro-fenil)-2-metil-1H-imidazol-4-iletinil]-2-metil-piridina,

4-[1-(2,4-difluoro-fenil)-2-metil-1H-imidazol-4-iletinil]-2-metil-piridina,

4-[1-(3,4-difluoro-fenil)-2-metil-1H-imidazol-4-iletinil]-2-metil-piridina,

4-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-benzonitrilo,

3-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-benzonitrilo,

2-metil-4-[2-metil-1-(3-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-4-iletinil]-piridina,

2-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-pirimidina,

4-metoxi-2-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-pirimidina,

4-cloro-2-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-pirimidina,

2-metoxi-6-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-piridina,

1-metil-5-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-1H-indol,

4-[1-(4-fluoro-fenil)-2,5-dimetil-1H-imidazol-4-iletinil]-2-metil-piridina y

10. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para su uso como sustancia activa terapéutica, en particular como sustancia ansiolíticamente activa.

11. Un procedimiento para la producción de un compuesto de fórmula I

39

en donde

R^{1}: es C_{1}-C_{6}alquilo;

R^{2}: es C_{1}-C_{6}alquilo o C_{3}-C_{12}cicloalquilo;

R^{3}: es arilo sin sustituir o arilo sustituido por uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halógeno, C_{1}-C_{6}alquilo, S-C_{1}-C_{6}alquilo, C_{1}-C_{6}alquil-halógeno, C_{1}-C_{6}alcoxilo, halógeno-C_{1}-C_{6}alcoxilo, C_{3}-C_{12}cicloalquilo, C_{2}-C_{11}hete- rocicloalquilo, C_{1}-C_{6}alquilamino, di-C_{1}-C_{6}alquilamino, C_{1}-C_{6}alcoxiamino, (C_{1}-C_{6}alcoxi)C_{1}-C_{6}alquilamino, C_{3}-C_{12}cicloalquilamino, bencilamino y ciano, heteroarilo sin sustituir o heteroarilo sustituido por uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo consistente de halógeno, C_{1}-C_{6}alquilo, S-C_{1}-C_{6}alquilo, C_{1}-C_{6}alquil-halógeno, C_{1}-C_{6}alcoxilo, halógen-C_{1}-C_{6}alcoxilo, C_{3}-C_{12}cicloalquilo, C_{2}-C_{11}heterociclo-alquilo, C_{1}-C_{6}alquilamino, di-C_{1}-C_{6}alquilamino, C_{1}-C_{6}alcoxiamino, (C_{1}-C_{6}alcoxi)C_{1}-C_{6}alquilamino, C_{3}-C_{12}cicloalquilamino, bencilamino y ciano; y

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cuyo procedimiento comprende la reacción de

(a) un compuesto de fórmula II

40

en donde R^{1}, R^{2} y R^{4} tienen los significados dados anteriormente,

con un compuesto de fórmula III

(III)R^{3}-Z

en donde R^{3} tiene el significado que se ha definido anteriormente y Z es halógeno o B(OH)_{2}; o

(b) un compuesto de fórmula IV

41

en donde R^{2}, R^{3} y R^{4} tienen los significados dados anteriormente,

con un compuesto de fórmula V

42

en donde R^{1} tiene el significado que se ha definido anteriormente y X es halógeno; o

(c) un compuesto de fórmula VI

43

en donde R^{2}, R^{3} y R^{4} tienen los significados definidos anteriormente y hal es halógeno,

con un compuesto de fórmula VII

44

en donde R^{1} tiene el significado dado anteriormente.

12. Una composición farmacéutica, en particular para su uso como ansiolítico que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 y un vehículo terapéuticamente inerte.

13. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para la elaboración de un medicamento para el tratamiento y prevención de trastornos mediados por el receptor mGluR5, en particular ansiedad.