PT1606277E - Derivados da imidazol-4-il-etinil-piridina - Google Patents

Description

1

DESCRIÇÃO "DERIVADOS DA IMIDAZOL-4-IL-ETINIL-PIRIpINA" A presente invenção diz respeito a novos derivados do imidazole, a processos para a sua produção, à sua utilização como medicamentos e às composições farmacêuticas que os contêm.

Mais especialmente, a presente invenção em um primeiro objectivo permite a obtenção de novos derivados de 4—[ 1— -aril e de l-heteroaril-imidazol-4-iletinil]-2-alquil-piri-dina bem como dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.

Na patente de invenção europeia EP 0 304 910 e em

Arenp et al., "J. Med. Chem.", 18(11), 1975, páginas 1147- -1150, podem encontrar-se mais referências.

Mais especialmente, a presente invenção proporciona um composto de fórmula geral I

na qual o símbolo R1 representa um grupo alquilo 0ι-06; o símbolo R2 representa um grupo alquilo Ci-Cg ou cicloalquilo C3-C12; o símbolo R3 representa um grupo arilo ou heteroarilo, em que o grupo arilo ou heteroarilo é insubstituído ou substituído por um, dois ou três substituintes escolhidos 2 de entre átomos de halogéneo e grupos alquilo C1-C6, S-alquilo Ci~C6, alquil (Ci-Cê) -halogéneo, alcoxi C1-C6, halogeno-alcoxi Ci-Cê, cicloalquilo C3-C12, heterocicloalquilo C2-Cu, alquil (Ci-Cç) -amino, di-alquil (Ci-Cg)-amino, alcoxi {Ci-Cô) -amino, alcoxi C1-C6, alquil (Ci-Ce) -amino, cicloalquil (C3-C12) -amino, benzilamino e ciano; e o símbolo R4 representa um átomo de hidrogénio, um grupo C(0)H ou um grupo de fórmula geral CH2R5 na qual o símbolo R5 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo OH, alquilo Ci-C6 ou cicloalquilo C3-Ci2.

De acordo com uma forma de realização, a presente invenção proporciona um composto de fórmula geral I*

na qual o símbolo R1 representa um grupo alquilo Ci-Ce; o símbolo R2 representa um grupo alquilo Ci-C6; o símbolo R3 representa um grupo arilo ou heteroarilo, eventualmente substituído, de preferência por um, dois ou três substituintes, escolhidos de entre o grupo que consiste em átomos de halogéneo e grupos alquilo Ci-C6, alquil (Ci“C6) -halogéneo, ou ciano; bem como os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.

Surpreendentemente tem-se observado actualmente que os compostos de fórmula geral I são antagonistas dos 3 receptores 5 metabotrópicos do glutamato. Os compostos de fórmula geral I distinguem-se por possuírem propriedades terapêuticas úteis. Eles podem utilizar-se no tratamento ou na prevenção de doenças mediadas pelo receptor mGluRS.

No sistema nervoso central (CNS) a transmissão de estímulos tem lugar pela interacção de um neurotransmissor, que é enviado por um neurónio, com um neuroreceptor. 0 glutamato é o principal neurotransmissor excitatório do cérebro e desempenha uma função especial em diversas actividades do sistema nervoso central (CNS). Os receptores dos estímulos dependentes do glutamato encontram-se divididos em dois grupos principais. 0 primeiro grupo principal, isto é os receptores ionotrópicos, forma canais iónicos controlados por ligandos. Os receptores metabotrópicos do glutamato (mGluR) pertencem ao segundo grupo principal e, além disso, pertencem à família dos receptores acoplados a proteínas G.

Na actualidade, conhecem-se oito elementos diferentes desses mGluR e desses alguns apresentam mesmo subtipos. De acordo com a sua homologia sequencial, os seus mecanismos de transdução de sinais e a sua selectividade para agonistas, esses oito . receptores podem subdividir-se. em três subgrupos: mGluRl e mGluRS pertencem ao grupo I, mGluR2 e mGluR3 pertencem ao grupo II e mGluR4, mGluR6,.mGluR7 e mGluR8 pertencem ao grupo III.

Os ligandos dos receptores metabotrópicos do glutamato que pertencem ao primeiro grupo podem utilizar-se no 4 tratamento ou na prevenção de perturbações agudas e/ou crónicas como psicose, epilepsia, esquizofrenia, doença de Alzheimer, perturbações cognitivas e défices de memória, bem como dor crónica e aguda.

Neste contexto as actividades cerebrais reduzidas devido a cirurgias de bypass ou transplantes, insuficiente fornecimento de sangue ao cérebro, lesões da espinal-medu-la, lesões cerebrais, hipoxia provocada por gravidez, paragem cardíaca e hipoglicémia constituem mais sintomatologia tratável. Isquémia, doença de Huntington, esclerose amiotrófica lateral (ALS), demência provocada por SIDA, lesões oculares, retinopatia, parkinsonismo idiopático ou parkinsonismo por medicamentos bem como situações que conduzem a funções deficientes em glutamato como, por exemplo, espasmos musculares, ' convulsões, enxaqueca, incontinência urinária, abuso/dependência de fármacos como adição à nicotina, adição a narcóticos e abuso do álcool, ansiedade, vómitos, disquinésia . e depressões constituem outra sintomatologia tratável.

As perturbações mediadas no todo ou em parte pelos mGluR5 são, por exemplo, processos degenerativos agudos, traumáticos e crónicos do sistema nervoso, tais como a doença de Alzheimer, demência senil, doença de Parkinson, doença de Huntington, esclerose amiotrófica lateral e esclerose múltipla, doenças do foro psiquiátrico tais como esquizofrenia e ansiedade, depressão, dor e dependência de fármacos [Expert Opin. Ther. Patents 12:12 (2002)].

Os antagonistas selectivos dos mGluRS são especialmente úteis no tratamento da ansiedade e da dor. 5

Os objectivos da presente invenção são os compostos de fórmula geral I e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, os compostos mencionados anteriormente na qualidade de substâncias farmaceuticamente activas e a sua preparação. Outros objectivos da presente invenção são medicamentos baseados em um composto de acordo com a presente invenção e a sua preparação bem como a utilização desses compostos no controlo ou na prevenção de perturbações mediadas por receptores mGluRS, e, respectivamente, na preparação dos medicamentos correspondentes;

As definições seguintes dos termos gerais utilizados na presente memória descritiva utilizam-se independentemente dos termos em questão ocorrerem sozinhos ou em associação. A expressão "alquilo inferior" utilizada na presente memória descritiva significa restos hidrocarbonados saturados de cadeia linear ou ramificada com 1 a 6 átomos de carbono, de preferência com 1 a 4 átomos de carbono, tais como metilo, etilo, n-propilo, i--propilo, n-butilo e similares. 0 termo "cicloalquilo" utilizado na presente memória descritiva significa restos hidrocarbonados saturados cíclicos com 3 a 12 átomos de carbono. Exemplos de um grupo cicloalquilo incluem os grupos ciclopropilo, ciclobutilo e ciclopentilo.

Exemplos de um grupo alcoxi Ci-Cg incluem os grupos metoxi, metoxietilo e metoxietoxi. Exemplos de um grupo halogenometoxi incluem o grupo trifluorometoxi.

Exemplos de um grupo heterocicloalquilo C2-C11 incluem os grupos pirrolidinilo, morfolinilo e tiomorfolinilo. 6

Exemplos de um grupo alquil (Ci-Cg) -amino incluem os grupos metilamino e etilamino. Exemplos de um grupo di-al-quil (Ci-Cg) -amino incluem o grupo dimetilamino. Exemplos de grupos alcoxi (Ci—Ce) -amino incluem grupos metoxietilamino. Exemplos de um grupo (alcoxi C1-C6) -alquil (Ci-C5)-amino incluem o grupo (metoxietil)-metilamino. Exemplos de um grupo' metoxicicloalquilamino incluem o grupo ciclopropilamino. 0 termo "halogéneo" significa átomos de flúor, cloro, bromo e iodo. "Arilo" representa um grupo carbociclico aromático que consiste em um anel individual, ou em um ou mais anéis fundidos em que pelo menos um anel é aromático por natureza. Exemplos de grupos arilo incluem grupos fenilo. Exemplos de grupos arilo substituídos incluem grupos fluorofenilo, difluorofenilo, clorofenilo, diclorofenilo, clorofluorofenilo, cianofenilo, metilfenilo, metoxifenilo, fluorometilfenilo, trifluorometilfenilo e trifluorometoxifenilo. 0 termo "heteroarilo" refere-se a um anel aromático pentagonal ou hexagonal ou a um ou mais anéis fundidos que contêm um ou mais heteroátomos escolhidos de entre átomos de azoto, oxigénio ou enxofre. Exemplos de tais grupos heteroarilo . são os grupos pirimidinilo, pirazinilo, piridinilo e indolilo, por exemplo, pirídin-4-ilo, piridin--2-ilo, pirazin-2-ilo e pirimidín-2-ilo. Exemplos de grupos heteroarilo substituídos incluem grupos metilpirimidinilo, dimetílpirimidinilo, trifluorometilpirimidinilo, metoxipi-rimidinilo, metoxipirimidinilo, metoxietoxipirímidinilo, etilpirimidinilo, fluoropirimidinilo, cloropirimidinílo, 7 bromopirimidinilo, metilsulfanilpirimidinilo, ciclopropil-pirimidinilo, metilpirazinilo, ciclopropilpirazinilo, cloropirazinilo, metoxipirazinilo, metoxietoxipirazinilo, metilaminopirazinilo, diinetilaminopirazinilo, ciclopropil-aminopirazinilo, morfolinilpirazinilo, fluoropiridinilo, cloropiridinilo, bromopiridinilo, iodopiridinilo, metilpiridinilo, trifluorometilpiridinilo, trifluorometil-metilpiridinilo, ciclopropilpiridinilo, butilpiridinilo, metoxipiridinilo, dimetilaminopiridinilo, metilamino-piridinilo, etilaminopiridinilo, pirrolidinilpiridinilo, morfolinilpiridinilo, tiomorfolinilpiridinilo, (metoxi-etil)-metilaminopiridinilo, metoxietilaminopiridinilo, benzilaminopiridinilo e metil-lH-indolilo. A expressão "sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico" refere-se a qualquer sal derivado de um ácido inorgânico ou orgânico. "Sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico" de um composto significa sais que são aceitáveis em farmácia, os quais são, de uma maneira geral, seguros, não tóxicos e nem biologicamente nem de outro modo indesejáveis, e que possuem a desejada actividade farmacológica do composto precursor.

Estes sais derivam de um ácido inorgânico ou orgânico. Se possível, compostos de fórmula geral I podem converter--se em sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.

Deve entender-se que todas as referências de sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico incluem formas de adição com os solventes incorporados (solvatos) . ou 8 formas cristalinas (polimorfos) do mesmo sal de adição de um ácido.

Exemplos de sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico incluem sais de adição de ácido formados com ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromidrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, e similares; ou formados com ácidos orgânicos tais como ácido acético, ácido benzenossulfónico, benzóico, ácido canforsulfónico, ácido cítrico, ácido etanossulfónico, ácido fumárico, ácido gluco-heptónico, ácido glucónico, ácido glutâmico, ácido glicólico, ácido hidroxinaftóico, ácido 1-hidroxietanossulfónico, ácido láctico, ácido maleico, ácido málico, ácido mandélico, ácido metanossulfónico, ácido mucónico, ácido 2-naftalenos-sulfónico, ácido propiónico, ácido salicílico, ácido succíníco, ácido dibenzoíl-L-tartárico, ácido tartárico, ácido p-toluenossulfónico, ácido trimetilacético, ácido trifluoroacético e similares.

Os compostos preferidos de fórmula geral I* são aqueles em que os símbolos R1 e R2 representam, cada um, um grupo metilo. São especialmente preferidos os compostos de entre este grupo, em que o símbolo R3 representa um grupo fenilo substituído, em que a substituição é feita por átomos de flúor ou de cloro ou por grupos ciano ou CF3.

Os compostos seguintes constituem exemplos de compostos, em que a substituição é feita por um átomo de flúor ou de cloro: 9 4-[1-(4 — fluoro-fenil)-2-metil-lH-imidazol-4-iletinil]-2-me-til-piridina, 4- [1- (3,4-dicloro-fenil) -2-metil-lH-imidazol-4-iletinil] -2--raetil-piridina, HCl 4-[1-(2,4-difluoro-fenil)-2-metil-lH-imidazol-4-iletinil]--2-metil-piridina, ou 4-[1-(3,4-difluoro-fenil)-2-metil-lH-imidazol-4-iletinil]--2-metil-piridina.

Exemplos de compostos, em que o substituinte é um grupo ciano, são os seguintes: 4-[2-metil-4-(2-inetil-piridin-4-iletinil)-imidazol-l-il]--benzonitrilo, ou 3-[2-metil-4-(2-metil-pir±din-4-iletinil)“imidazol-l-il]--benzonitrilo. 0 composto seguinte constitui um exemplo de compostos em que o substituinte é um grupo CF3: 2-metil-4-[2-metil-l-(3-trifluorometil-fenil)-lH-imidazol--4-iletinil]-piridina. São ainda especialmente preferidos os compostos, em que os símbolos R1 e R2 representam, cada um, um grupo metilo e o símbolo R3 representa um grupo pirimídinilo, por exemplo o composto seguinte: 2-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-l-il]--pirimidina.

De acordo com uma fórmula de realização, a presente invenção proporciona um composto de fórmula geral I na qual 10 o símbolo R1 representa um grupo metilo e os símbolos R2, R3 e R4, independentemente, têm os significados definidos antes ou em seguida.

De acordo com uma forma de realização, a presente invenção proporciona um composto de fórmula geral I na qual o símbolo R2 representa um grupo alquilo Ci-Cõ. De acordo com uma outra forma de realização a presente invenção proporciona um composto de fórmula geral I na qual o símbolo R2 representa um grupo metilo ou isopropilo. De acordo com uma outra forma de realização, a presente invenção proporciona um composto de fórmula geral I na qual o símbolo R2 representa um grupo ciclopropilo. Em todas as formas de realização indicadas anteriormente os símbolos R1, R3 e R4, independentemente, têm os significados definidos antes ou em seguida.

De acordo com uma forma de realização a presente invenção proporciona um composto de fórmula geral I na qual 0 símbolo R3 representa um grupo arilo insubstituído ou um grupo arilo substituído por um, dois ou três substituintes escolhidos de entre átomos de halogéneo e grupos alquilo Ci-C6, S-alquilo Ci-C6, alquil (Ci-C6) -halogéneo, alcoxi Ci-Cg, halogeno-alcoxi Ci~C6, cicloalquilo C3-C12, heterocicloalquilo C2-C11, alquil (Ci-Cfí)-amino, di-alquil (Ci-Cg)-amino, alcoxi (Ci~C6) -amino, (alcoxi Ch-Cõ) -alquil (Cq-Ce)-amino, cicloalquil {C3-C12) -amino, benzilamino e ciano. De acordo com uma outra forma de realização, a presente invenção proporciona um composto de fórmula geral 1 na qual o símbolo R3 representa um grupo fenilo ou um grupo fenilo substituído por um, dois ou três substituintes escolhidos de entre átomos de halogéneo e grupos alquilo Ci-C6, S-alquilo Ci-C6, alquil (Ci-Cs)-halogéneo, alcoxi 11

Ci-C6/ halogeno-alcoxi Ci-Cs, cicloalquilo C3-C12, heterocicloalquilo C2-C11, alquil (Ci-Cg) -amino, di-alquil (Ci-C5) -amino, alcoxi (Ci-C6) -amino, (alcoxi Ci-C6) -alquil (Ci-C5)-amino, cicloalquil (C3-C12) -amino, benzilamino e ciano. átomos de halogéneo e grupos alquilo Ci-Ce, alquil (Ci-Cg) -halogéneo, alcoxi Ci-Cê, halogeno-alcoxi Ci-Cg e ciano. De acordo com uma outra forma de realização, a presente invenção proporciona um composto de fórmula geral I na qual o símbolo R3 representa um grupo fenilo substituído por um ou dois substituintes escolhidos de entre átomos de halogéneo e grupos alquilo Ci-C6, alquil (Ci-Ce)-halogéneo, alcoxi Cx-C6, halogeno-alcoxi Ci-C6 e ciano. De acordo com uma outra forma de realização, a presente invenção proporciona um composto de fórmula geral I na qual o símbolo, R3 representa um grupo fenilo ou um grupo fenilo substituído por um ou dois substituintes escolhidos de entre átomos de flúor e de cloro e grupos metilo, trifluorometilo, metoxi, trifluorometoxi e ciano. De acordo com uma outra forma de realização, a presente invenção proporciona um composto de fórmula geral I na qual o símbolo R3 representa um grupo fluorofenilo, difluorofenilo, clorofenilo, diclorofenilo, cianofenilo, trifluorometilfenilo, fluoro-metilfenilo, cloro-fluorofeni-lo, metilfenilo, metoxifenílo ou trifluorometoxifenilo. Em todas as formas de realização indicadas anteriormente os símbolos R1, R2 e R4, independentemente, têm os significados definidos antes ou em seguida.

De acordo com uma forma de realização, a presente invenção proporciona um composto de fórmula geral I na qual o o símbolo R representa um grupo heteroarilo insubstítuído ou um grupo heteroarilo substituído por um, dois ou três substituintes escolhidos de entre o grupo que consiste em 12 átomos de halogéneo e grupos alquilo Ci-Cê, S-alquilo Οχ-Οε, alquil (Cx-C6)-halogeno, alcoxi Οχ-Cg, halogeno-alcoxi Οχ-Cg, cicloalquilo C3-C12, heterocicloalquilo 02-0χχ, alquil (Οχ-Cg) -amino, di-alquil (Οχ-Cg) -amino, alcoxi (Οχ-Cg) -amino, (alcoxi Ci-C6)-alquil (Οχ-Cg)-amino, cicloalquil (C3-C12)--amino, benzilamino e ciano. De acordo com uma outra forma de realização, a presente invenção proporciona um composto de fórmula geral I na qual o símbolo R3 representa um grupo pirimidinilo insubstituido, pirazinilo insubstituído ou piridinilo insubstituído. De acordo com uma outra forma de realização, a presente invenção proporciona um composto de fórmula geral I na qual o símbolo R3 representa um grupo heteroarilo escolhido de entre os grupos pirimidinilo, pirazinilo, piridinilo e índolilo em que o grupo heteroarilo é insubstituído por um ou dois substituintes escolhidos de entre átomos de halogéneo e grupos alquilo Οχ-Cg, S-alquilo Ci-Cs, alquil (Οχ-Cg) -halogeno, alcoxi Οχ-Cg, halogeno-alcoxi 0χ-06, cicloalquilo C3-C12, heterocicloalquilo C2-C11, alquil (Cx-Cg) -amino, di-alquil (Οχ-Cg) -amino, alcoxi (Οχ-Cg) -amino, (alcoxi Οχ-Cg) -alquil (Ci-Cg)-amino, cicloalquil (C3-C12) -amino. De acordo com uma outra forma de realização, a presente invenção proporciona um composto de fórmula geral I na qual o símbolo R3 representa um grupo pirimidinilo substituído por um ou dois substituintes escolhidos de entre átomos de halogéneo e grupos alquilo C1-C6, S-alquilo Ci-C6, alquil (Cx~Cg) --halogeno, alcoxi Cx-C6 e cicloalquilo C3-Ci2; ou um grupo pirazinilo substituído por um substituinte escolhido de entre átomos de halogéneo e grupos alquilo Cx-Cg, alcoxi Cx-C6, cicloalquilo C3-CX2, heterocicloalquilo C2-Cxx, alquil (Cx-Cg)-amino, di-alquil (Ci-Cg)-amino e cicloalquil (C3-C12) -amino; ou um grupo piridinilo substituído por um ou dois substituintes escolhidos de entre átomos de halogéneo 13 e grupos alquilo Ci-C6, alquil (Ci~Ce) -halogeno, alcoxi Ci-Cg, cicloalquilo C3-C12, heterocicloalquilo C2-C11, alquil (Cq-Cg) -amino, di-alquil (Ci“C6) -amino, alcoxi (Ci-C6) -amino, (alcoxi Ci-Cg) -alquil (Ci-Cg)-amino e benzilamino ou metil--ΙΗ-indolilo. De acordo com uma outra forma de realização, a presente invenção proporciona um composto de fórmula geral I na qual o simbolo R3 representa um grupo metilpirimidinilo, etilpirimidinilo, dimetilpirimidinilo, trifluorometilpirimidinilo, metoxipirimidinilo, metoxieto-xípirimidinilo, fluoropirimidinilo, cloropirimidinilo, bromopirimidinilo, metilsulfanilpirimidinilo, ciclopropil-pirimidinilo, metilpirazinilo, ciclopropilpirazinilo, metoxipirazinilo, cloropirazinilo, metilaminopirazinilo, dimetilaminopirazinilo, ciclopropilpirazinilo, metilpiridi-nilo, butilpiridinilo, fluoropiridinilo, cloropiridinilo, bromopiridinilo, iodopiridinilo, trifluorometilpiridinilo, (trifluorometil)-metilpiridinilo, ciclopropilpiridinilo, metoxipiridinilo, metoxietoxipirazinilo, metilaminopiridi-nilo, etilaminopiridinilo, dimetilaminopiridinilo, pirroli-dinilpiridinilo, morfolinilpiridinilo, tiomorfolinilpi-ridinilo, (metoxietil)-metilaminopiridinilo, metoxietil-aminopiridinilo, benzilaminopiridinilo ou metil-lH-indoli-lo. Em todas as formas de realização definidas anteriormente, os símbolos R1, R2 e R4, independentemente, têm os significados definidos antes ou em seguida.

De acordo com uma forma de realização, a presente invenção proporciona um composto de fórmula geral I na qual o símbolo R4 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo C(0)H ou CH3. De acordo com uma outra forma de realização, a presente invenção proporciona um composto de fórmula geral I na qual o símbolo R4 representa um átomo de hidrogénio. Em todas as formas de realização anteriores os 14 símbolos R1, R2 e R3, índependentemente, têm os significados definidos antes ou em seguida.

De acordo com uma forma de realização, a presente invenção proporciona um composto de fórmula geral I na qual o símbolo R1 representa um grupo metilo; o símbolo R2 representa um' grupo alquilo Οχ-Οε ou cicloãlquilo C3-C22; o símbolo R3 representa um grupo arilo ou heteroarilo, em que o grupo arilo ou heteroarilo é insubstituído ou substituído por um, dois ou três substituintes escolhidos de entre átomos de halogéneo e grupos alquilo Οχ-Cg, S-alquilo Cx-C6, alquil (Cx-Cg) -halogéneo, alcoxi Ci-C6, halogeno-alcoxi Cx-Cg, cicloãlquilo C3-C12, heterociclo-alquilo C2-C11, alquil (C1-C5)-amino di-alquil (Cx-C6)-amino, alcoxi (Ci-Cg) -amino, (alcoxi Ci-C6) -alquil (Οχ-Ce) -amino, cicloalquil {C3-C12)-amino, benzilamino e ciano; e 0 símbolo R4 representa um átomo de hidrogénio, um grupo C(0)H ou um grupo de fórmula geral CH2R5 na qual o símbolo R5 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo OH, alquilo Cx-C6 ou cicloãlquilo C3-C12-

De acordo com uma outra forma de realização, a presente invenção proporciona um composto de fórmula geral 1 na qual o símbolo R1 representa um grupo metilo; o símbolo R2 representa um grupo metilo, isopropilo ou ciclopropilo; o símbolo R3 representa um grupo arilo ou heteroarilo, em que o grupo arilo ou heteroarilo é insubstituído ou substituído por um, dois ou três substituintes escolhidos 15 de entre átomos de halogéneo e grupos alquilo Ci-Cê, S-alquilo Ci-Ce, alquil (Ci-Cê) -halogéneo, alcoxi Ci-Cg, halogeno-alcoxi C1-C6, cicloalquilo C3-C12, . heterociclo- alquilo C2-C11, alquil (Ci-Cê)-amino di-alquil (Ci-Cõ) -amino, alcoxi (C1-C6) -amino, (alcoxi Cx-Cg)-alquil (Ci-C6)-amino, cicloalquil (C3-C12) -amino, benzilamino e ciano; e 0 símbolo R4 representa um átomo de hidrogénio, um grupo C(0)H ou um grupo de fórmula geral CH2R5 na qual o símbolo R5 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo OH, alquilo Ci-Cg ou cicloalquilo C3-C12.

De acordo ainda com uma outra forma de realização, a presente invenção proporciona um composto de fórmula geral 1 na qual o símbolo R1 representa um grupo metilo; o símbolo R2 representa um grupo metilo, isopropilo ou ciclopropilo; o símbolo R3 representa um grupo arilo ou heteroarilo, em que o grupo arilo ou heteroarilo é insubstituído ou substituído por um, dois ou três substituintes escolhidos de entre átomos de halogéneo e grupos alquilo C1-C6, S-alquilo Ci-Cg, alquil (Ci-Cg) -halogéneo, alcoxi Ci-Cg, halogeno-alcoxi C1-C6, cicloalquilo C3-C12, heterociclo-alquilo C2-C11, alquil (Ci-C6)-amino di-alquil (Ci-Cg) -amino, alcoxi (Ci—Ce) -amino, (alcoxi Ci-Cg) -alquil (Ci-Cô)-amino, cicloalquil (C3-C12) -amino, benzilamino e ciano; e 0 símbolo R4 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo C(0)H ou um grupo metilo.

De aèordo ainda com uma outra forma de realização, a presente invenção proporciona um composto de fórmula geral 1 na qual 16 o símbolo R1 representa um grupo rnetilo; o símbolo R2 representa um grupo rnetilo, isopropilo ou ciclopropilo; o símbolo R3 representa um grupo arilo ou heteroarilo, em que o grupo arilo ou heteroarilo é insubstituído ou substituído por um, dois ou três substituintes escolhidos de entre átomos de halogéneo e grupos alquilo . Ci-C6, S-alquilo Ci-C6, alquil (Ci-Cê)-halogéneo, alcoxi C1-C6, halogeno-alcoxi Ci-C6, cicloalquilo C3-C12, heterociclo- alquilo C2-Cn, alquil (Cx-C6)-amino di-alquil (Ci-Ce) -amino, alcoxi (Ci-Ce) -amino, (alcoxi Ci-Cõ) -alquil (Cx-Cg)-amino, cicloalquil (C3-C12)-amino, benzilamino e ciano; e 0 símbolo R4 representa um átomo de hidrogénio.

De acordo ainda com uma outra forma de realização, a presente invenção proporciona um composto de fórmula geral 1 na qual os símbolos R1 e R2 representam, cada um, um grupo rnetilo; o símbolo R3 representa um grupo arilo ou heteroarilo, em que o grupo arilo ou heteroarilo é insubstituído ou substituído por um, dois ou três substituintes escolhidos de entre átomos de halogéneo e grupos alquilo Ci-C6, S-alquilo Ci-Cg, alquil (Οχ—Cg) -halogéneo, alcoxi C1-C6, halogeno-alcoxi Ci-Ce, cicloalquilo C3-Ci2, heterociclo-alquilo C2-Cn, alquil (Cx-Cê) -amino di-alquil (Ci-Cê) -amino, alcoxi (Ci-Ce) -amino, (alcoxi Ci-Cg) -alquil (Ci-C6)-amino, cicloalquil (C3-C12) -amino, benzilamino e ciano; e 0 símbolo R4 representa um átomo de hidrogénio.

De acordo ainda com uma outra forma de realização, a presente invenção proporciona um composto de fórmula geral 1 na qual 17 os. símbolos R1 e R2 representam, cada um, um grupo metilo; o símbolo R3 representa um grupo arilo insubstituido ou um grupo arilo substituído por um, dois ou três substituintes escolhidos de entre átomos de halogéneo e grupos alquilo Ci-Ce, , S-alquilo Ci-C6, alquil (Ci-Cg) -halogéneo, alcoxi Ci-Cg, halogeno-alcoxi Ci-Cg, cicloalquilo C3-C12, heterocicloalquilo C2-Cn, alquil (Ci—Cg)-amino di-alquil (Ci-Cs) -amino, alcoxi (Οχ-Οε)-amino, (alcoxi Ci-Ce) -alquil (Ci—Cs) -amino, cicloalquil (C3-C12) -amino, benzilamino e ciano; e 0 símbolo R4 representa um átomo de hidrogénio.

De acordo ainda com uma outra forma de realização, a presente invenção proporciona um.composto de fórmula geral 1 na qual os símbolos R1 e R2 representam, cada um, um grupo metilo; O símbolo R3 representa um grupo fenilo ou um grupo fenilo substituído por um, dois ou três substituintes escolhidos de entre átomos de halogéneo e grupos alquilo Ci-Cô, S-alquilo C^-Cg, alquil (C^-Cg) -halogéneo, alcoxi Ci-Cç, halogeno-alcoxi Ci-Cg, cicloalquilo C3-C12, heterocicloalquilo C2-C11, alquil (Ci“Cs)-amino di-alquil (Ci-C6) -amino, alcoxi (Ci~Cs)-amino, (alcoxi Ci-C6)-alquil (Ci-C6) -amino, cicloalquil (C3-C12)-amino, benzilamino e ciano; e 0 símbolo R4 representa um átomo de hidrogénio.

De acordo ainda com uma outra forma de realização, a presente invenção proporciona um composto de fórmula geral 1 na qual os símbolos R1 e R2 representam, cada um, um grupo metilo;· 18 o símbolo R3 representa um grupo fenilo ou um grupo fenilo substituído por um ou dois substituintes escolhidos de entre átomos de halogéneo e grupos alquilo Ci-C6, alquil (Ci-Ce) -halogéneo, alcoxi Ci-C6, halogeno alcoxí Ci-Ce e-ciano; e 0 símbolo R4 representa um átomo de hidrogénio.

De acordo ainda com uma outra forma de realização, a presente invenção proporciona um composto de fórmula geral 1 na qual os símbolos R1 e R2 representam, cada um, um grupo metilo; o símbolo R3 representa um grupo fenilo substituído por um ou dois substituintes escolhidos de entre átomos de flúor e cloro e grupos trifluorometilo, metoxi, trifluorometoxi e ciano; e 0 símbolo R4 representa um átomo de hidrogénio.

De acordo ainda com uma outra forma de realização, a presente invenção proporciona um composto de fórmula geral 1 na os símbolos R1 e Rz representam, cada um, um grupo metilo; o símbolo R3 representa um 'grupo fluorofenilo, difluorofenilo, clorofenilo, diclorofenilo, cianofenilo, trifluorometilfenilo, fluoro-metilfenilo, cloro-fluorofeni-lo, metilfenilo, metoxifenilo ou trifluorometoxifenilo; e. 0 símbolo R4 representa um átomo de hidrogénio.

De acordo ainda com uma outra, forma de realização, a presente invenção proporciona um composto de fórmula geral 1 na qual 19 os símbolos R1 e R2 representam, cada um, um grupo metilo; o símbolo R3 representa um grupo heteroarilo insubstituído ou um grupo heteroarilo substituído por um, dois ou três substituintes escolhidos de entre o grupo que consiste em átomos de halogéneo e grupos alquilo Ci-Cê, S-alquilo Ci-Cg, alquil (Ci-Cô)-halogéneo, alcoxi Ci-Cê, halogeno alcoxi C1-C6, cicloalquilo C3-C12, heterocicloalquilo C2-C11, alquil (Ci-Cg)-amino di-alquil (Ci-C6)-amino, alcoxi (Ci-Cg) -amino, (alcoxi Çx-Cs)-alquil (Ci-C6)-amino, cicloalquil (C3-C12)--amino, benzilamino e ciano; e 0 símbolo R4 representa um átomo de hidrogénio.

De acordo ainda com uma outra forma de realização, a presente invenção proporciona um composto de fórmula geral 1 na qual os símbolos'R1 e R2 representam, cada um, ura grupo metilo; o símbolo R3 representa um grupo pirimidinilo insubstituído, pírazinilo insubstituído ou . piridinilo insubstituído; e 0 símbolo R4 representa um átomo de hidrogénio.

De acordo ainda com uma outra forma de realização, a presente invenção proporciona um composto de fórmula geral 1 na qual os símbolos R1 e R2 representam, cada um, um grupo metilo; o símbolo R3 representa um grupo heteroarilo escolhido de entre os grupos pirimidinilo, pirazinilo, piridinilo e indolilo, em que o grupo heteroarilo é substituído por um ou dois substituintes escolhidos de entre átomos de halogéneo e grupos alquilo Ci-Cg, S-alquilo Cj-C6, alquil (Ci“C6)-halogéneo, alcoxi Ci^C6, halogeno-alcoxi Cu-Cê, 20 cicloalquilo C3-C12, heterocicloãlquilo C2-C11, alquil (Ci—Cg) -amino di-alquil (Ci-C6) -amino,. alcoxi (Ci-C6)-amino, (alcoxi Οχ-Οε)-alquil (Ci-Cg)-amino, cicloalquil (C3-C12)--amino e benzilamino; e 0 símbolo R4 representa um átomo de hidrogénio.

De acordo ainda com uma outra forma de realização, a presente invenção proporciona um composto de fórmula geral 1 na qual os símbolos R1 e R2 representam, cada um, um grupo metilo; o simbolo R3 representa um grupo pirimidinilo substituído por um ou dois substituintes escolhidos de entre átomos de halogéneo e grupos alquilo Ci-C6,. Ξ-alquilo C1-C6, alquil (Ci-Cg) -halogéneo, alcoxi Ci-Cg, halogeno alcoxi C1-C6, cicloalquilo C3-C12; ou um grupo pirazinilo substituído por um substituinte escolhido de entre átomos de halogéneo e grupos alquilo Cx-Cg, S-alquilo Ci-Cõ, alquil (Ci-Cg)--halogéneo, alcoxi Ci-Cg,. halogeno-alcoxi Ci~C6, cicloalquilo C3-Ci2; ou um grupo piridinilo substituído por um ou dois substituintes escolhidos de entre átomos de halogéneo e grupos alquilo Ci-Cê, S-alquilo Ci-Cs, alquil (Ci-Cg) -halogéneo, alcoxi Ci~C6, halogeno-alcoxi Ci-Cg, cicloalquilo C3-C12, heterocicloãlquilo C2-Cn, alquil (Ci—Cg) -amino, di-alquil (Ci—Cg) -amino, alcoxi (Ci.-Cg) -amino, (alcoxi Ci-C6) -alquil (Ci-Cg) -amino e benzilamino; ou metil--ΙΗ-indolilo; e 0 símbolo R4 representa um átomo de hidrogénio.

De acordo ainda com uma outra forma de realização, a presente invenção proporciona um composto de fórmula geral 1 na qual 21 os símbolos R1 e R2 representam, cada um, um grupo metilo; o símbolo R3 representa um grupo metilpirimidinilo, etilpirimidinilo, dimetilpirimidinilo, trifluorometilpiri-midinilo, metoxipirimidinilo, metoxietoxipirimidinilo, fluoropirimidinilo, cloropirimidinilo, bromopirimidinilo, metilsulfanilpirimidinilo, ciclopropilpirimidinilo, metil-pirazinilo:, ciclopropilpirazinilo, metoxipirazinilo, cloro-pirazinilo, metilaminopirazinilo, dimetilaminopirazinilo, ciclopropilpirazinilo, metilpiridinilo, butilpiridinilo, fluoropiridinilo, cloropiridinilo, bromopiridinilo, iodo-piridinilo, .trifluorometilpiridinilo, (trifluorometil)-metilpiridinilo, ciclopropilpiridinilo, metoxipiridinilo, metoxietoxipirazinilo, metilaminopiridinilo, etilaminopiri-dinilo, dimetilaminopiridinilo, pirrolidinilpiridinilo, morfolinilpiridinilo, . tiomorfolinilpiridinilo, (mnetoxi-etil)-metilaminopiridinilo, metoxietilaminopiridinilo, ben-zilaminopiridinilo ou metil-lH-indolilo; e o símbolo R4 representa um átomo de hidrogénio.

Exemplos dos compostos de fórmula geral I incluem 4-[1-(4-fluoro-fenil)-2-metil-lH-imidazol-4-iletinil]-2-me-til-piridina, cloridrato de 4-[1-(3,4-dicloro-fenil)-2-metil-lH-imidazol--4-iletinil]-2-metil-piridina, 4-[1-(2,4-difluoro-fenil)-2-metil-lH-imidazol-4-iletinil]--2-metil-piridina, 4-[1-(3,4-difluoro-fenil)-2-metil-lH-imidazol-4-iletinil]--2-metil-piridina, 4-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-l-il]--benzonitrilo, 3-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-l-il]--benzonitrilo, 22 2-metil-4-[2-metil—1-(3-trifluorometiÍ-fenil)-lH-imidazol--4-iletinil]-piridina, 2-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-l-il]--pirimidina, 4-[1-cloro-(4-cloro-fenil)-2-metil-lH-imidazol-4-iletinil]--2-metil-piridina, 4-[2-ciclopropil-l-(4-fluoro-fenil)-lH-imidazol-4-ileti-nil]-2-metil-piridina, 4-[1-(3-fluoro-fenil)-2-metil-lH-imidazol-4-iletinill-2--metil-piridina, .4-[1-(3,5-difluoro-fenil)-2-metil-lH-imidazol-4-iletinil]--2-metil-piridina, 4-[1—(3-fluoro-4-metil-fenil)-2-metil-lH-imidazol-4-ileti-nil]-2-metili-piridina, 4-[1-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-2-metil-lH-imidzol-4-ileti-nil]-2-metil-piridina, - . 2-metil-4- (2-metil-l-p-toli'l-lH-imidazol-4-iletinil) -piri- dina, 4-[1-(4-metoxi-fenil)-2-metil-lH-imidazòl-4-iÍétinil]—2--metil-piridina, 2-metil-4-[2-metil-l-(4-trifluorometil-fenil)-lH-imidazol--4-iletinil]-piridina, 4,6-dimetil-2-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imi-dazol-l-il]-pirimidina, 4-metil-2-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol--1-il]-pirimidina, 2-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-l-il]-4--trifluorometil-pirimidina, 4- metoxi-2-[2-metil-4—(2-metil-piridin-4-iletinil)-imida-zol-l-il]-pirimidina, 5- etil-2-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol--l-.il]-pirimidina, 23 5- fluoro-2-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imida-zol-l-il]-pirimidina, 2-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-l-il]--pirazina, 2-metil-5-[2-raetil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol--1-il]-pirazina, 2-metil-6-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol--1-il]-pirazina, 2-ciciopropil-6-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)--imidazol-l-il.] -pirazina, 2-cloro-6-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol--1-il]-pirazina, 2-metoxi-6- [2-metil-4-'(2-metil-piridin-4-iletinil) -imidazol-l-il]-pirazina, 2-cloro-4- [2-meti'l-4- (2-metil-piridin-4-iletinil) -imida-zol-l-il]-pirimidina, 4-cloro-2-'[2-metil-4- {2-metil-piridin-4-iletinil) -imidazol-l-il]-pirimidina, 4-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-l-il]-2--metilsulfanil-pirimidina, 4-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-l-il]-2--trifluorometil-pirimidina, 2-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-l-il]--piridina, 6- fluoro-2-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imida-zol-l-il]-piridina, 2-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-l-il]-6--metilpiridina, 2-[2-isopropil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1--il]-6-metilpiridina, 2-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-l-il]-6--metil-4-trifluorometil-piridina, 24 2-ciclopropil-6-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)--imidazol-l-il]-piridina, 2-butil-6-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol--1-il]-piridina, 2-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-l-il]-6--trifluorometil-piridina, 2-[2-isopropil-4~(2-metil-piridin-4-iletinil}-imidazol-l--il]-6-trifluorometil-piridina, 2-metoxi-6-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-l-il] -piridina, 2-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-l-il]-5--metil-piridina, 2-[2-isopropil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1--il]-5-metil-piridina, 5-cloro-2-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol--1-il]-piridina, 5-bromo-2-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-—1—il]-piridina, 4- iodo-2-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol--1-il]-piridina, 2-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-l-il]-4--metil-piridina, 2-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-l-il]-4--trif luoroirietil-piridina, 2-me.toxi-4- [2-metil-4- (2-metil-piridin-4-iletinil) -imidazol-l-il]-piridina, 2-cloro-5- [2-meti'l-4- (2-metil-piridin-4-iletinil) -imidazol--1-il]-piridina, 2-bromo-5-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol--1-il]-piridina, 5- [2-metil-4- (2-meti'l-piridin-4-iletinil) -imidazol-l-il] -2--metil-piridina, 25 2-ciclopropil-5- [2-raetil-4- (2-metil-piridin-4-iletinil) --imidazol-l-il]-piridina, 2- butil-5-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol--1-il]-piridina, 3- fluoro-5-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imida-zol-l-il]-piridina, 3- cloro-5-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol--1-il]-piridina, dimetil-{5-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imida-zol-l-il]-piridin-3-il}-amina, dimetil-{5-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imida-zol-l-il]-piridin-2-íl}-amina, dimetil-{6-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imida-zol-l-il]-pirazin-2-il}-amina, etil-{5-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1--il]-pirídin-3-il}-amina, metil-{6-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-, -1-il]-piridin-2-il}-amina, metil-{6-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-lletinil)-imidazol-—1-il]-pirazin-2-il}-amina, ciclopropil-{6-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imi-dazol-l-il]-pirazin-2-il}-amina, l-{5-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1--il]-piridin-3-il}-pirrolidina, 1—{6—[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1--il]-piridin-2-il}-pirrolidina, l-{3-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1--il]-piridin-5-il}-piperidina, 4- {6-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1--il]-piridin-2-il}-morfolina, 4-{6-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1--il]-piridin-2-il}-morfolina, 26 4-{ 6- [2-metil-4- (2-metil-piridln-4-iletin.il) ^imidazol-l--il]-piridin-2-il}-tiomorfolina, (2-metoxi-etil)-metil-{6-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4--iletinil)-imidazol-l-il]-piridin-2-il}-amina, (2-metoxi-etil)-{6-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)--imidazol-l-il] -piridin-2-il}-amina, 4- ciclopropil-2-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)— -imidazol-l-il]-piridina, 5- ciclopropil-2-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)--imidazol-l-il]-piridina, 4- fluoro-6-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-l-il] -pirimidina, 5- bromo-2-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil) -imidazol--1-il]-pirimidina, 5-metil-2-t2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol--1-il] -pirimidina,. 2-ciclopropil-4-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)--imidazol-l-il]-pirimidina, 4-ciclopropil-2- [2-metil-4-'(2-metil-piridin-4-iletinil) --imidazol-l-il]-^pirimidina, 2-(2-metoxi-etoxi)-6-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-ileti-nil)-imidazol-l-il]-pirazina, 2-(2-metoxi-etoxi)-6-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-ileti-nil)-imidazol-l-il]-piridina, 2-metil-4-[2-metil-l-(3-trifluorometoxi-fenil)-lH-imidazol--4-iletinil]-piridina, l-metil-5-[2-metil-4-(2-metil-pixidin-4-iletinil)-imidazol--1-il]-1H-indole, benzil-{5-[2-metoxi-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-l-il] -piridin-3-il } -amina, 4-[1-(4-fluoro-fenil)-2,5-dimetil-lH-imidazol-4-iletinil]--2-metil-piridina e 27 3- (4-fluoro-fenil)-2-metil-5-(2-metil-piridin-4-Íletinil)--3H-imidazole-4-carbaldeido.

De acordo ainda com uma outra forma de realização, a presente invenção proporciona um composto de fórmula geral I escolhido de entre os compostos seguintes 4- [1-(4-fluoro-fenil)-2-metil-lH-imidazol-4-iletinil] -2--metil-piridina,

Cloridrato de 4-[1-(3,4-dicloro-fenil)^2-metil-lH-imidazol--4-iletinil]-2-metil-piridina, 4-[1-(2,4-difluoro-fenil)-2-metil-lH-im.idazol-4-iletinil]--2-metil-pi.ridina, 4-[1-(3,4-difluoro-fenil)-2-metil-lH-imidazol-4-iletinil]--2-metil-pirdina, 4-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-l-il]--benzonitrilo, 3- [2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-l-il]--benzonitrilo, 2-metil-4-[2-metil-l-(3-trifluorometil-fenil)-IH-imidazol--4-iletinil]-piridina, 2-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-l-il]- -pirimidina, 2-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-l-il]--4-trifluorometil-pirimidina, 4- metoxi-2- [2-metil-4- (2-metil-piridin-4-iletinil) -imidazol-l-il]-pirimidina, 2-ciclopropil-6-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)--imidazol-l-il]-pirazina, 4-cloro-2-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol--1-il]-pirimidina, 2-ciclopropil-6-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)--imidazol-1-11]-piridina, 28 2- metoxi-6-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imida-zol-l-il]-piridina, . dimetil-{6-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imida-zol-l-il]-piridin-2-il}-amina, l-metil-5-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol--1-il]-IH-indole, 4-[1-(4-fluoro-fenil)-2,5-dimetil-lH-imidazol-4-iletinil]--2-metil-piridina e 3- (4-fluoro-fenil)-2-metil-5-(2-metil-piridin-4-iletinil)--3H-imidazol-4-carbaldeído.

A presente invenção proporciona igualmente um processo para a preparação de um composto de fórmula geral I

© na qual o símbolo R1 representa um grupo alquilo Cx-Cs; o símbolo R2 representa um grupo alquilo Ci~Cg ou cicloalquilo C3-C12; o símbolo R3 representa um grupo anilo insubstituído ou um grupo arilo substituído por um, dois ou três substituintes escolhidos de entre átomos de halogéneo e grupos alquilo Ci-Ce, S-alquilo Cx-Cg, alquil (Ci—Ce) -halogéneo, alcoxi Οχ-Cg, halogeno-alcoxi Cx~Cg, cicloalquilo C3-C12, heterocicloalquilo C2-C11, alquil (Ci-Cg)-amino di-alquil·· (Cx-Cg)-amino, alcoxi (Cx-Cs)-amino, (alcoxi Οχ-Οδ)-alquil (Cx-Cg)-amino, cicloalquil {C3-Ç12) -amino, benzilamino e ciano, um grupo heteroarilo insubstituído ou um grupo heteroarilo substituído por um, dois ou três substituintes escolhidos de entre o grupo que consiste em átomos de

I 29

I 29 I I i !

(b) um composto de fórmula geral IV

halogéneo e grupos alquilo Ci-Cg, S-alquilo Ci-C6, alquil (Ci-C6) -halogéneo, alcoxi Ci-Cg, halogeno alcoxi Ci-C6, oicloalquilo C3-C12, heterocicloalquilo C2^Cn, alquil (Ci-C6)-amino di-alquil (Ci-Cg) -amino, alcoxi (Ci~Cg) -amino, alcoxi (Cq-Cg)-alquil (Ci-Cg) -amino, cicloalquil (C3-Ci2)--amino, benzilamino e ciano; e o símbolo R4 representa um átomo de hidrogénio, um grupo C(0)H ou um grupo de fórmula geral CH2R5 na qual o símbolo R5 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo OH, alquilo Ci-Cê ou cicloalquilo C3-C12.

processo esse que consiste em fazer reagir (a) um composto de fórmula geral II 00

significados definidos antes, com um composto de fórmula geral III m-z' m) na qual o símbolo R3 tem o significado definido antes e o símbolo Z representa um átomo de halogéneo ou um grupo de fórmula geral B(0H)2; ou m 30 na qual os símbolos R2, R3 e R4 têm os significados definidos antes,

com um composto de fórmula geral V

na qual o símbolo R1 tem os significados definidos antes e o símbolo X representa um átomo de halogéneo; ou '

(c) um composto de fórmula geral VI

na qual os símbolos R2, R3 e R4 têm os significados definidos antes e o símbolo hal representa um átomo de halogéneo,

com um composto de fórmula geral. VII

(VII} na qual o símbolo R1 tem os significados definidos antes e o símbolo Y representa um átomo de hidrogénio ou um grupo trimetilsililo. A reacção tal como se descreveu em (a) pode realizar--se de acordo com processos convencionais, por exemplo mediante arilação de um composto de fórmula geral II utilizando um ácido borónico aromático e um catalisador de cobre no seio de um solvente tal como diclorometano ou tetra-hidrofurano [veja-se, por exemplo, Colmann et al., 31

Org. Lett. 2:1233 (2000)] ou mediante aquecimento de um

composto de fórmula geral II e de um composto de fórmula geral III na qual o simbolo Z representa um átomo de halogéneo com uma base, tal como carbonato de potássio ou carbonato de césio, no seio de um solvente tal como dimetilformamida, ou catalisado com paládio de acordo com as condições de Buchwald [veja-se, por exemplo, o Exemplo 8; Buchwald et al., Tetrahedron Lett. 40:2657 (1999)]. A reacção tal como descrita em (b) pode realizar-se mediante um acoplamento de Sonogashira de um composto de fórmula geral IV e um composto de fórmula geral V na presença de, por exemplo, Cul; (Ph3P) 2PdCl2, Et3N no seio de um solvente tal como tetra-hidrofurano ou dimetilformamida [Sonogashira et al., Synthesis 777 (1977)]. De acordo com uma forma de realização, o simbolo X nos compostos de fórmula geral V representam um átomo de bromo ou de iodo. A reacção tal como descrita na alínea (c) anterior pode realizar-se na presença de Cul (Ph3P)2PdCl2, Et3N, n-B^F no seio de um solvente tal como tetra-hidrofurano ou dimetilformamida.

As formas salinas preparam-se mediante processos convencionais conhecidos dos peritos na especialidade.

Os compostos de fórmula geral III e V encontram-se disponíveis no comércio ou a sua preparação é conhecida dos peritos na especialidade.

Os compostos de fórmula geral II podem preparar-se fazendo reagir um composto de fórmula geral VIII

32 na qual os símbolos R2 e R4 têm os significados antes e o símbolo hal representa um átomo de halogéneo, com um composto de fórmula geral VII tal como se definiu anteriormente. Õs compostos de fórmula geral VIII podem prêparar-se conforme descrito, por exemplo, em Cliff e Pyne [Synthesis 681-682 (1984)].

Os compostos, de fórmula geral IV podem preparar-se mediante reacção de um composto de fórmula geral IX

na qual os símbolos R2, R3 e R4 têm os significados definidos antes, com (l-diazo-2-oxopropil)-fosfonato de dimetilo conforme descrito em Ohira [Synth. Comm. 19:561-564 (1989)].

Os compostos de fórmula geral VI podem preparar-se mediante reacção de um composto de fórmula geral VIII tal como descrito anteriormente com um composto de fórmula geral X . . {X} na qual o símbolo R3 tem os significados definidos antes. A reacção pode ter lugar mediante arilação de um composto de fórmula geral VIII. utilizando um ácido borónico aromático (composto de fórmula geral X) e um catalisador de cobre ' no seio de . um solvente tal como diclorometano ou 33 tetrâ-hidrofurano sob uma atmosfera de oxigénio [veja-se, por exemplo, Colmann et al., Org. Lett. 2:1233 (2000)].

Os compostos de fórmula geral VII podem preparar-se mediante reacção de um composto de composto de fórmula geral V tal como se definiu anteriormente com um composto de fórmula geral XI

A reacção pode ter lugar mediante um acoplamento de Sonogashira na presença de, por exemplo, Cul, (Ph3P) 2PdCl2, Et3N no seio de um solvente tal como tetra-hidrofurano ou dimetilformamida [Sonogashira et al., Synthesis 777 (1977)].

Os compostos de fórmula geral IX podem preparar-se mediante oxidação· de um composto de fórmula geral XII

de acordo com processos conhecidos dos . especialistas na matéria.

Os compostos de fórmula geral XII podem preparar-se mediante desprotecção de um composto de· fórmula geral XIII

de acordo com processos conhecidos dos . peritos na especialidade. 34

Os compostos de fórmula geral XIII podem preparar-se mediante alquilação de um composto de fórmula geral XIV

com um agente de alquilação de fórmula geral XVa E2-ba\ {XVa} de acordo com processos conhecidos dos peritos na especialidade.

Os compostos iniciais de fórmula geral XVa encontram--se disponíveis no comércio.

Os compostos de fórmula geral XIV podem preparar-se mediante tratamento de um composto de fórmula geral XV

com cloreto de terc.-butil-dimetilo sililo de acordo com processos conhecidos dos peritos nâ especialidade.

Os compostos de fórmula geral XV podem preparar-se mediante tratamento de um composto de fórmula geral XVI /

com um agente redutor de acordo com processos conhecidos dos peritos na especialidade.

Os compostos de fórmula geral XVI podem preparar-se mediante hidrólise de um composto de fórmula geral XVII 35 i ι

de acordo com processos conhecidos dos peritos na' especialidade.

Os compostos de fórmula geral XVII podem preparar-se mediante tratamento de um composto de fórmula geral XVIII RJ-MHs ÉXVffi) com, por exemplo, ortoformato de trietilo, acetato de nitroetilo, ácido acético glacial e ferro em pó de acordo com processos conhecidos dos peritos na especialidade. . Os compostos de fórmula geral XVIII encontram-se disponíveis no comércio.

Os compostos de fórmula geral. I* e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico podem preparar-se por dois processos gerais, processos esses que se descrevem a seguir para compostos em que o símbolo R1 representa um grupo metílo e o símbolo R2 representa um grupo metilo, embora esses processos sejam apropriados para todos os compostos de acordo com a fórmula geral I*.

Esquema 1

36

Esquema 1 (continuação)

Esquema 1 (continuação)

Esquema 2

Esquema 2 (continuação)

Fase 4

W i Ar

Fase 6

TBaP

Esquema 2 (continuação)

Esquema 2 (continuação) rAT1

Fase

Ar 37 A presente invenção diz igualmente respeito a um processo para a preparação de um composto de acordo com .a fórmula geral I* seguindo as técnicas gerais tais como descritas anteriormente para os compostos de fórmula geral I* em o símbolo R1 representa um grupo metilo e o símbolo R2 representa um grupo metilo (os símbolos R3 e R1 representam,, cada um, um grupo Ar ou Ar', respectivamente, no Esquema 2).

Além disso, a presente invenção diz igualmente respeito a medicamentos que contêm um ou mai.s compostos de acordo com a presente invenção e excipientes aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico para o tratamento e a prevenção de perturbações mediadas pelos receptores mGluR5, tais como perturbações neurológicas agudas e/ou crónicas, em particular ansiedade e dor crónica ou aguda.. A presente invenção também diz respeito à utilização de um composto de acordo com a presente invenção bem como de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico para a preparação de medicamentos para o tratamento e a prevenção de perturbações mediadas pelos receptores mGluR5 conforme se indicou anteriormente.

Sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico dos compostos de fórmula geral I podem preparar-se facilmente de acordo com processos conhecidos de per si e tendo em consideração a natureza do composto a ser convertido em um sal. Ácidos inorgânicos ou orgânicos tais como, por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico ou ácido cítrico,, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metanos- 38 sulfónico, ácido p-toluenossulfónico e similares são apropriados para a formação de sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico de compostos básicos de fórmula geral I. Compostos que contêm metais alcalinos ou metais alcalino-terrosos, por exemplo sódio, potássio, cálcio, magnésio ou similares, aminas básicas ou aminoácidos básicos são apropriados para a formação de sais de compostos acídicos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.

Os compostos de fórmula geral I e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico (no seguimento: Compostos Farmacêuticos) são, tal como se mencionou .anteriormente, antagonistas metabotrópicos dos receptores do glutamato e ' podem utilizar-se para o tratamento ou a prevenção de perturbações mediadas pelos receptores mGluRS, tais como perturbações neurológicas agudas e/ou crónicas, perturbações cognitivas e défices de memória, bem como. dor aguda e crónica. Perturbações neurológicas tratáveis são, por exemplo, epilepsia, esquizofrenia, ansiedade, processos degenerativos agudõs, traumáticos ou crónicos do sistema nervoso, tais .como doença de Alzheimer, demência senil, doença de Huntington, ALS, esclerose múltipla, demência provocada por SIDA, lesões oculares, retinopatia, parkinsonismo idiopático ou parkinsonismo provocado por medicamentos bem como situações que conduzem a funções deficientes em glutamato, tais como, por exemplo, espasmos musculares, convulsões, enxaqueca, incontinência urinária, adiçãò à nicotina, psicoses, adição a opiáceos, ansiedade, vómitos, disquinésia e depressão. Actividade cerebral reduzida devido a cirurgias de bypass ou transplantes, deficiente fornecimento de sangue ao cérebro, lesões da espinal-medula, lesões cerebrais, 39 hipoxia provocada por gravidez, paragem cardíaca e hipoglicémia constituem mais sintomatologia tratável.

Os Compostos Farmacêuticos são especialmente úteis como analgésicos. Os tipos de dor susceptíveis de serem tratados incluem dor inflamatória tal como artrite e doença reumatóide, vasculite, dor neuropática tal como neuralgia trigémica ou herpética, dor neuropática diabética, causalgia, hiperalgesia, dor crónica grave, dor post--operatória e dor associada a diversas situações tais como cancro, angina, cólica renal ou biliar, menstruação, enxaqueca e gota.

Ensaiou-se a actividade farmacológica dos Compostos Farmacêuticos utilizando o método seguinte:

Para as experiências de ligação, transfectou-se transitoriamente um receptor mGluSa humano que codifica o ADNc em células EBNA utilizando um processo descrito por Schlaeger e Christensen [Cytotechnology 15:1-13 (1998)].

Guardaram-se os homogenatos contendo as membranas celulares à temperatura de -80 °C até ao dia do ensaio altura em que se descongelaram e se voltaram . a suspender e se homogeneizaram em um homogeneizador Polytron ("polytronised") em tampão de ligação 15 mM de Tris-HCl, 120 mM de. NaCl, 100 mM de KCl,. 25 mM de CaCl2, 25 mM de MgCl2 a pH' 7,4 até uma concentração final em ensaio de 20 μg de proteína/cavidade.

Determinaram-se as isotérmicas de saturação mediante a adição de doze concentrações (0,04-100 nM) de [3H]MPEP a essas membranas (em um volume, total de 200 μΐ) durante 1 hora à temperatura de 4 °C. Realizaram-se as experiências 40 de competição com uma concentração fixa de [3H]MPEP (2 nM) e avaliaram-se os valores da CI50 dos compostos em estudo utilizando 11 concentrações (0,1-10,000 nM). As incubações realizaram-se durante 1 hora à temperatura de 4 °C.

No final da incubação, filtraram-se as membranas em um unifiltro (microplaca branca de 96 cavidades com filtro GF/C acoplado previamente incubado durante 1 hora em PEI a 0,1% em tampão de lavagem, Packard BioScience, Meriden, CT) por meio de um sistema automático, de colheita de células ("Filtermate. 9-6 . harvester") (Packard BioScience) e lavaram-se 3 vezes com um tampão frio de 50 iriM Tris-HCl, pH 7,4. Avaliou-se a ligação não especifica na presença de 10 μΜ de MPEP. Tomou-se em consideração a radioactividade no filtro (3 minutos) a partir de um contador de cintilação de microplacas Top-count de Packard com correcção com "quenching" (processo de desactivação não radioactivo) após a adição de 45 μΐ de microscint 40 (Canberra Packard S.A., Zurique, Suíça) e agitação manual durante 20 minutos.

Para os ensaios funcionais, realizaram-se medições das concentrações de cálcio intracelular [Ca2+]i tal como foi descrito anteriormente por Porter et al. [Br. J. Pharmacol. 128:13-20 (1999)] sobre receptores mGlu5a humanos recombinantes em células HEK-293. Saturaram-se as células com um corante utilizando Fluo 4-AM (obtenível através de FLUKA, 0,2 μΜ de concentração final). As avaliações das [Ca2+]i realizaram-se utilizando, um leitor de placas que calcula a emissão de fluorescência proveniente dos múltiplos wells simultaneamente e com resolução' temporal elevada [(FLIPR "Fluorimetric Imaging Plate Reader"), Molecular Devices Corporation, La Jolla, CA, EUA]. A avaliação do antagonista realizou-se após uma pré-incubação 41 de 5 minutos com os compostos em estudo seguida pela adição de um acréscimo inferior ao máximo de agonista.

As curvas de inibição (antagonistas) montaram-se com uma equação logística com quatro parâmetros evidenciando a Ciso,· e o coeficiente de Hill utilizando um software iterativo para a montagem, de curvas não lineares (Xcel fit).

Para as experiências de ligação indicam-se os valores de Ki dos compostos em estudo. Ò valor de Ki define-se através da fórmula seguinte: ·.'

Ki = CI50/ [1+1,/¾] na qual os valores da CI50 são as concentrações dos compostos ensaiados que provocam a inibição de 50% dos radioligandos concorrentes ([3H]MPEP). L representa a concentração do radioligando utilizada na experiência de ligação, determinando-se o valor de Kd do radioligando empiricamente para cada lote de membranas preparado.

Os Compostos Farmacêuticos são antagonistas dos receptores mGluRSa. As actividades dos Compostos Farmacêuticos tal como avaliadas no- ensaio descrito anteriormente encontram-se nos limites de Ki < 150 nM. 42

Dados da actividadé

Composto N.° Ki [nM] Comp. n.° Ki [nM] Conrp. n.° Ki [nM] 1 29 7 24 56 27 2 18 8 74 57 16 3 38 18 45 68 18 4 25 21 Π 71 . 19 5 83 22 18 88 33 6 91 29 25 89 65

Ki (mGluR5)

Foi possível demonstrar a actividadé específica como agentes ansiolíticos de acordo, com métodos de ensaio convencionais, por exemplo como descrito no teste de conflito de Vogel em que o acto de beber é punido ("Vogel conflict drinking test") [veja-se, por exemplo, o artigo de revisão de Millan, Progress in Neurobiology 70:83-244 (2003)] : O teste de conflito de Vogel em que o acto de beber é punido é um processo que tem sido largamente utilizado como método de selecção tendo em vista agentes ansiolíticos. Nesse processo, determina-se a ingestão de água por ratos sequiosos sob condições em que se impede a ingestão da água por choque eléctrico. Na nossa versão do ensaio, os ratos ficam restringidos a água durante 23 horas durante três dias consecutivos. Um dia após a primeira restrição de água, é-lhes permitido beber livremente durante uma hora na sua gaiola de alojamento. No segundo dia, é-lhes permitido lamber de um esguicho para beber na caixa operativa durante 15 minutos, após o que lhes é permitido à vontade na sua gaiola de alojamento durante uma hora. No terceiro dia de ensaio, é-lhes permitido lamber mais uma vez um esguicho para beber durante 10 minutos, mas agora, recebem um estímulo eléctrico de 0,5 mA durante 0,5 segundo de todos

I 43 os segundos que lamberem {contados sob a ' forma de uma interrupção por um feixe de infravermelhos na frente do esguicho). 0 estimulo eléctrico suprime o tempo que os animais despendem a beber, e o.tratamento com os Compostos Farmacêuticos restabelece parcial ou completamente a duração normal do acto de beber.

Os Compostos Farmacêuticos podem utilizar-se como medicamentos, por exemplo sob a forma de composições farmacêuticas. As composições farmacêuticas podem administrar-se por via oral, por exemplo sob a forma de comprimidos, comprimidos revestidos, drageias, cápsulas de gelatina dura e mole, soluções,.emulsões ou suspensões. No entanto, a administração pode também efectuar-se por via rectal, por exemplo sob a forma de supositórios ou por via parentérica, por exemplo sob . a forma de soluções injectáveis.

Os Compostos Farmacêuticos podem processar-se , com veículos inorgânicos ou orgânicos inertes sob o ponto de vista farmacêutico para a preparação de composições farmacêuticas. Lactose, amido de milho ou os seus derivados, talco, ácido esteárico ou os seus sais e similares, podem utilizar-se por exemplo, tal como esses veículos para comprimidos, comprimidos revestidos,, drageias e cápsulas de gelatina . dura. Veículos .apropriados para cápsulas de gelatina mole são, por exemplo, óleos vegetais, ceras, gorduras, polióís semi-sólidos e líquidos e similares; contudo, dependendo da natureza da substância activa não são normalmente necessários quaisquer veículos no caso de cápsulas de gelatina mole. Os veículos apropriados para a preparação de soluções e de xaropes são, por exemplo, água, polióis, sacarose, açúcar invertido, 44 glucose e similares. Adjuvantes, como álcoois, polióis, glicerol, óleos vegetais e similares, podem utilizar-se para soluções,aquosas injectáveis de sais solúveis em água de compostos de fórmula geral I, mas, como regra, tal não é necessário. Veículos apropriados para supositórios são, por exemplo, óleos naturais ou endurecidos, ceras, gorduras, polióis semilíquidos ou liquidos e similares.

Além do mais, as composições farmacêuticas podem conter agentes conservantes, solubilizantes, estabilizantes, molhantes, emulsionantes, edulcorântes, corantes, aromatizantes, sais para variar a pressão osmótica, tampões, agentes de mascaramento ou antioxidantes. Elas podem também· conter ainda outras substâncias úteis sob o ponto de vista terapêutico.

Como mencionado anteriormente, constituem, igualmente um objectivo da presente . invenção os medicamentos que contêm um Composto Farmacêutico e um excipiente inerte sob o ponto de vista terapêutico, tal como um processo para a preparação de tais medicamentos que compreende a transformação de um ou mais Compostos Farmacêuticos e, eventualmente, uma ou mais outras substâncias úteis sob o ponto de vista terapêutico formando uma forma de dosagem galénica em associação com um ou mais veículos inertes sob o ponto de vista terapêutico. A dosagem pode variar entre limites afastados e será, naturalmente, ajustada às exigências da pessoa em cada caso específico. De uma maneira geral, a dose eficaz para administração por via oral ou parentérica está compreendida entre 0,01-20 mg/kg/dia, sendo uma dosagem compreendida entre 0,1-10 mg/kg/dia a preferida para todas as indicações 45 descritas. A dosagem diária para um ser humano adulto com um peso de 70 kg fica, por consequência, compreendida entre 0,7-1400 mg por dia, de preferência entre 7 e 700 mg por dia.

Os exemplos seguintes são apresentados para elucidar mais detalhadamente a presente invenção:

Preparação dos compostos iniciais

Exemplo II-l: 2-Metil-4-(2-metil-lH-imidazol-4-iletinil)--piridina (II-l) Método AI:

Fase 1: 2-Metil-l-(2-trimetilsilanil-etoxirnetil)-lH-imida-zole-4-carbaldeído e 2-metil-3-(2-trimetilsilanil-etoximetil) -3H-imidazole-4-carbaldeído

Uma solução de 2-metil-lH-imidazol-4-carbaldeído (5,0 g, 45 mmol) em 125 ml de DMF anidra adicionou-se gota a gota à temperatura de 0 °C a uma suspensão de hidreto de sódio (1,98 g, 45 rornol) em DMF anidra. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 2 horas. Uma solução de cloreto de 2-(trimetilsilil)-etoximetilo (7,97 g, 45 mmol) em 50 ml de THF anidro adicionou-se gota a gota à temperatura de 0 °C. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante a noite. Adicionaram-se cuidadosamente 100’ ml de água e evaporaram--se os solventes. Retomou-se o resíduo com 150 ml de água e extraiu-se três vezes com acetato de etilo (150 ml de cada vez). Secaram-se os extractos orgânicos reunidos com sulfato de sódio, filtraram-se e evaporaram-se. Na fase 46 seguinte utilizou-'se o produto bruto (mistura de 2 isómeros, 12,5 g) sem qualquer purificação ulterior, EM: m/e = 241,2 (M+H+) .

Fase 2: 4-Etinil-2-metil-l- (2-trimetilsilanil-etoximetil) --lH-imidazol e 5-etinil-2-metil-l-(2-trimetilsilanil-etoximetil) -lH-imidazole • Dissolveu-se o éster dimetllico do ácido (l-diazo-2--oxo-propil)-fosfónico (10,4 g, 54 mmol) em 150 ml de metanol. Adicionou-se carbonato de potássio (12,6 g, 90 mmol). À temperatura ambiente adicionou-se gota a gota uma solução de 2-metil-l-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-lH-imi-dazole-4-carbaldeído bruto e de 2-metil-3-(2- trimetilsilanil-etoximetil)-3H-imidazole-4-carbaldeído (45 mmol) em 150 mmol de metanol. Agitou-se a mistura reaccional ' à temperatura ambiente durante a noite. Evaporou-s'e o solvente. Retomou-se o resíduo com 150 ml de água e. extraiu-se três vezes com acetato de etilo (.150 ml de cada vez). Secaram-se os extractos orgânicos reunidos sobre sulfato de sódio, . filtraram-se e evaporaram-se. Purificou-se o produto bruto mediante cromatografia de coluna sobre gel de sílica (ciclo-hexano/.acetato de etilo a 1:1) e obteve-se o composto desejado sob a forma de uma mistura de 2 isómeros (8,36 g, 78%),· EM: m/e = 237,0 (M+H+) .

Fase 3: 2-Metil-4-[2-metil-l-(2-trimetilsilanil-etoxime til) -lH-imidazol-4-il-etinil]-piridina e 2-metil-4-[2-me-til-3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-3H-imidazol-4-ileti-nil]-piridina 47

Dissolveu-se 4-bromo-2-metil-pirídina (1,92 g, 11,2 mmol) em 50 ml de THF anidro e adicionou-se tr.ietilamina (3,9 ml, 30 mmol). Submeteu-se essa mistura a vácuo e forneceu-se novamente à mesma árgon várias vezes para eliminar o oxigénio da solução. Adicionaram-se trifenilfosfina (73 .mg, 0,28 mmol) e cloreto de bis(trifenilfosfina)-paládio (II) (327 mg, 0,47 mmol) e agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 20 minutos. Adiçionaram-se iodeto de cobre (I) (53 mg, 0,28 mmol). e uma mistura de 4-etinil-2-metil-l-(2-tri-metilsilanil-etoximetil)-lH-imida-zole e 5-etinil-2-metil-1-(2-trimetil-silanil-etoximetil)-lH-imidazole (2,2 g, 9,3 mmol). Agitou-se então a mistura reaccional à temperatura ambiente durante a noite. Evaporou-se o solvente. Retomou--se o residuo com 50 ml de água e extraiu-se três vezes com acetato de etilo (70 ml de cada vez). Secaram-se os extractos orgânicos reunidos sobre sulfato de sódio, filtraram-se e evaporaram-se. Purificou-se o produto bruto mediante cromatografia rápida ("flash") sobre gel de sílica (gradiente de heptano/acetâto de etilo 80:20.-> 0:100) e obteve-se o composto desejado sob a forma de uma mistura de 2 isómeros (2,86 g, 94%), EM: m/e = 327,2 (M+).

Fase 4: 2-Metil-4-(2-metil-lH-imidazol-4-iletinil-piridina .

Dissolveram-se 2-metil-4-[2-metil-l-(2-trimetilsi-lanil-etoximetil)-lH-imidazol-4-iletinil]-piridina e 2-me-til-4- [2-metil-3- (2-t.rimetilsilanil-etoximetil) -3H-imida-zol-4-iletinil] -piridina (2,85 g, 8,7 mmol) em 50 ml de EtOH .saturado com HC1. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante a noite. Evaporou-se o solvente. Retomou-se o resíduo com 50 ml de água e ajustou--se a pH 7 mediante adição de hidróxido de sódio. Extraiu- 48 -se a fase aquosa três vezes com acetato de etilo {70 ml de cada vez). Secaram-se os extractos orgânicos reunidos com sulfato de magnésio, filtraram-se e evaporaram-se. Purificou-se o produto bruto mediante cromatografia rápida ("flash") sobre gel de sílica (gradiente de cloreto de metileno/metanol 100:5 -> 85:15) e obteve-se o composto desejado sob a forma de uma espuma esbranquiçada (1,19 g, 69%), EM: m/e = 198,2 (M+H+) . Método A2:

Fase 1: 4-Iodo-2-metil-piridina

Aqueceram-se 4-cloropico.lina (10 g, 78 mmol), iodeto de sódio (17,8 g, 118 mmol) e ácido iodídrico (57%, 26 ml, 196 mmol·). em um tubo vedado à temperatura de 140 °C durante 7 dias. Despejou-se a mistura reaccional para o seio de água gelada e neutralizou-se mediante a adição de hidróxido de sódio. Extraiu-se a mistura três vezes com diclorometano (300 ml de cada vez). Secaram-se os extractos orgânicos reunidos sobre sulfato de magnésio, filtraram-se e evaporaram-se. Obteve-se o produto desejado sob a forma de um sólido esbranquiçado (14,7 g, 85%) e utilizou-se sem qualquer purificação ulterior na fase seguinte.

Fase 2: 2-Metil-4-trimetilsilaniletinil-piridina

Dissolveu-se 4-iodo-2-metil-piridina (9,5 g, 41,8 mmol) em 150 ml de THF anidro e 18 ml de trietilamina. Submeteu-se essa mistura a vácuo e forneceu-se novamente árgon várias vezes para eliminar o oxigénio da solução. Adicionaram-se trifenilfosfina (341 mg, 1,25 mmol) e cloreto de bis(trifenilfosfina)-paládio(II) (1,47 g, 2,09 49 mmol) e agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 1 hora. Adicionaram-se iodeto de cobre(I) (248 mg, 1,3 mmol) e trimetilsililacetileno (6,39 g, 6,50 mmol). Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante toda a noite. Evaporou-se o solvente. Retomou-se o resíduo em 500 ml de água e extraiu-se três vezes com acetato de etilo (5.00 ml de cada vez) . Secaram-se os extractos orgânicos reunidos sobre sulfato de magnésio, filtraram-se e evaporaram-se. Purificou-se o produto bruto mediante cromatografia rápida ("flash") sobre gel de sílica (gradiente de heptano/acetato de etilo 100:0 -> 0:100). Obteve-se o produto desejado sob a forma de um líquido de cor castanha clara (8,18 g, 99%).

Fase 3: 2-Metil-4-(2-metil-lH-imidazol-4-iletinil)-piridina

Solução 1: Dissolveram-se 2-metil-4-trimetilsilaniletinil--piridina (12 g, 7 4 mmol) è 5-iodo-2-metil-lH-imidazole (13,24 g, 64 mmol, síntese: Cliff e Pyne, Synthesís 681-682 (1984) em 75 ml de THF anidro e 20 ml de DMF anidra. Submeteu-se essa mistura a vácuo e forneceu-se novamente árgon várias vezes para eliminar o oxigénio da solução..

Solução 2: Dissolveram-se trifenilfosfina (223 mg, 0,85 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina)-paládio(II) (1,79 g, 2,55 mmol), iodeto de cobre(I) (81 mg, 0,43 mmol) e trietilamina (8,87 ml, 64 mmol) em 75 ml de THF anidro. Submeteu-se essa mistura a vácuo e forneceu-se novamente árgòn várias vezes para eliminar o oxigénio da solução. Aqueceu-se a solução à temperatura de 40 °C e adicionou-se a solução 1 gota a gota. Aqueceu-se a mistura reaccional à temperatura de 60 °C e adicionou-se, gota a gota, no decurso de 45 minutos, uma solução de fluoreto de 50 tetrabutilamónio (1M em THF, 55 m, 55 mmol) . Agitou-se então a mistura reaccional à temperatura ambiente durante a noite. Evaporou-se o solvente. Retomou-se o resíduo com 200 ml de água e extraiu-se três vezes com acetato de etilo (200 ml de cada vez)·. Secaram-se os extractos orgânicos reunidos com sulfato de magnésio, filtraram-se e evaporaram-se. Purificou-se o produto bruto mediante cromatografia em coluna sobre gel de sílica (cloreto de metileno/metanol a 95:5) e recristalizou-se a partir de uma mistura de cloreto de metileno e acetato de etilo. Obteve--se o produto desejado sob a forma de um sólido de cor castanha clara (7,44 g, 59%) . A 4-(2-isopropil-lH-imidazol-4-iletinil)-2-metil-piri-dina (II-2) [EM: m/e = 226,4 (M+H+] preparou-se de um modo análogo ao processo como descrito no exemplo II-l, método A2, fase 3 a partir do 2-metil-4-trimetil-silaniletinil-pir.idina e de 5-iodo-2-isopropil-^lH-imidazole.

Exemplo III-l: 2-Cloro-5-metil-pirazina (III-l) À temperatura de refluxo aqueceu-se a 2-hidroxi-5-me-tilpirazina (0, 984 g, 8,94 mmol) em 15 ml de cloreto de fosforoxi durante 1,5 horas. Despejou-se a mistura reaccional lentamente sobre gelo. e ajustou-se até pH 6 mediante adição de carbonato de sódio. Extraiu-se a mistura seis vezes com acetato de etilo (50 ml de cada vez) . Secaram-se os extractos orgânicos reunidos sobre sulfato de sódio, filtraram-se e evaporaram-se. O produto bruto sem qualquer purificação ulterior utilizou-se na fase seguinte.

Exemplo III-2: 4-Cloro-2“trifluoramefcil-piriniidina {III-2) 51

Esse composto preparou-se de acordo com Ioue et al., J. Org. Chem. 26:4504 (1961).

Exemplo III-3: 2-Bromo-6-fluoro-piridina (III-3)

Esse composto preparou-se de acordo com a patente de invenção WO 92/11241.

Exemplo IV-1: 4-Etinil-l-(4-fluoro-fen.il)-2-metil-lH-imida-zole (IV-1)

Fase 1: Éster etilico do ácido 1-(4-fluoro-fenil)-lH-imida-zole-4-carboxílico

Misturou-se 4-fluoroanilina (20,0 g, 175 mmol) à temperatura ambiente com ortoformato de trietilo (35,4 g, 233 mmol), acetato de etilnitro (28,5 g, 210 mmol) e 4 ml de ácido acético glacial. Aqueceu-se a mistura reaccional à temperatura de refluxo com agitação mecânica durante 2 horas. Adicionaram-se mais 200 ml de ortoformato de trietilo e 200 ml de ácido acético glacial. Adicionou-se ferro em pó (100 g, 1,79 mmol) em 3 porções durante 8 horas enquanto se manteve a mistura reaccional à temperatura de refluxo. Adicionaram-se 700 ml de acetato de etilo e prosseguiu-se o aquecimento à temperatura de refluxo durante mais 2 horas. Filtrou-se a mistura reaccional através de uma camada de dicalite com velocidade de filtração extra ("speed plus") e lavou-se com 500 ml de acetato de etilo. Evaporaram-se os solventes e utilizou-se o produto bruto sem qualquer purificação ulterior na fase seguinte.

Fase 2: Ácido 1-(4-fluoro-fenil)-lH-imidazole-4-carboxilico 52

Dissolveu-se., 175 minol de éster etílico do ácido 1 — (4 — -fluoro-fenil)-lH-imidazole-4-carboxílico bruto em 450 ml de dioxano e 450 ml de uma solução de hidróxido de sódio 2N. Aqueceu-se a mistura reaccional à temperatura de refluxo durante 2 horas. Adicionou-se carvão (1 g, Norit SA II) e prosseguiu-se à temperatura de refluxo durante mais 20 minutos. Filtrou-se a mistura enquanto quente e lavou-se com 50 ml de uma solução de hidróxido de sódio 2N. Tratou--se o filtrado com 550 ml de HC1 2N e agitou-se à * temperatura ambiente durante a noite. Separou-se o material sólido mediante filtração e secou-se à temperatura de 50 °C e a uma pressão de 15 mbar. Obteve-se o composto desejado sob a forma de um sólido esbranquiçado (28 g, 78%), EM: m/e = 205,1 (M-E).

Fase 3: [1-(4-Fluoro-fenil)-lH-imidazol-4-il]-metanol

Dissolveu-se ácido 1-(4-fluoro-fenil)-lH-im.idazole-4--carboxílico (18 g, 87 mmol) em 90 ml, de THF. anidro. Adicionou-se gota a gota o complexo de tetra-hidrofurano de borano (174 ml, 1M em THF, 174 mmol). Aqueceu-se a mistura reaccional à temperatura de refluxo durante , 2 horas e agitou-se à temperatura ambiente durante toda a noite. Arrefeceu-se a mistura reaccional até à temperatura de 0 aC e adicionaram-se, gota a gota, 100 ml de metanol.

Evaporaram-se os solventes. Retomou-se o resíduo com 100 mL de HC1 2N e aqueceu-se à temperatura de refluxo durante 2 horas. Arrefeceu-se então a mistura reaccional até à temperatura de 0 °C e adicionaram-se, gota a gota, 120 ml de uma solução de hidróxido de sódio 2N. Separou-se o material sólido mediante filtração e secou-se à temperatura de 50 °C e a uma pressão de 15 mbar. Obteve-se o composto 53 desejado sob a forma de um sólido branco (13 g, 78%) , EM: m/e = 193,2 (M+H)+.

Fase 4: 4-(terc.-butil-dimetil-silaniloximetil)-1-(4-fluo- ro-fenil)-lH-imidazole

Dissolveu-se [1-(4-fluoro-fenil)-lH-imidazol-4-±l]-metanol (13 g, 67,5 mmol) em 65 ml de DMF, Adicionaram-se imidazole (11 g, 162 mmol) e terc.-butildimetil clorosilano (12,2 g, 81 mmol). Agitou-se a mistura reaccional à temperatura de 45 °C durante toda a noite na presença de 500 ml de água. Extraiu-se a fase aquosa três vezes com acetato de etilo (200 ml de cada vez) . Secaram-se. os extractos orgânicos reunidos sobre sulfato de magnésio, filtraram-se e evaporaram-se. Purificou-se o produto bruto mediante cromatografia em coluna sobre gel de silica (cloreto de metileno/metanol a 98:2) e obteve-se o composto desejado sob a forma de um óleo de cor castanha clara (20 g, 96%), EM: m/e = 291,2 (M-CH3) , m/e = 249,1 (M-terc.-butilo).

Fase 5: 4-(terc.-Butil-dimetil-silaniloximetil)-1-(4-fluo- ro-fenil)-2-metil-lH-imidazole

Dissolveu-se 4-(terc.-butil-dimetil-silaniloximetil)--1-(4-fluoro-fenil)-lH-imidazole (18,2 g, 59,2 mmol) em 600 ml de THF anidro e arrefeceu-se até à temperatura de -78 °C. Adicionou-se, gota a gota, n-butil-litio (55,5 ml, 1,6 M em hexano, 88,8 mmol). Aqueceu-se a mistura reaccional até à temperatura de -25 °C, manteve-se à temperatura de -25 °C durante 10 minutos e arrefeceu-se então até à temperatura de -78 °C. Adicionou-se, gota a gota, iodometano (7,4 ml, 11,9 mmol). Aqueceu-se lentamente a 54 mistura reaccional até à temperatura ambiente e agitou-se à temperatura ambiente durante a noite. Evaporou-se o solvente. Retomou-se o resíduo com 300 ml de água e extraiu-se três vezes com acetato de etilo (200 ml de cada vez) . Secaram-se os extractos orgânicos sobre sulfato de magnésio, filtraram-se e evaporaram-se. Purificou-se o produto bruto mediante cromatografia de coluna sobre gel de sílica (gradiente de ciclo-hexano/acetato de etilo 50:50 -> 20:80) e obteve-se o produto desejado sob ' a forma de um óleo cor de laranja (14,7 g, 77%), EM: m/e = 321,1 (M+H)+.

Fase 6: [1-(4-fluoro-fenil)-2-metil-lH-imidazol-4-il]-meta nol

Dissolveu-se 4-(terc.-butil-dimetil-silaniloximetil)--1-(4-fluoro-fenil)-2-metil-lH-imidazole (14,7 g, 45,7 mmol} em 200 ml de THF. Adicionou-se fluoreto de tetrabutilamónio (91 ml, 1M em THF, 91 mmol) e agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante a noite. Evaporou-se o solvente. Retomou-se o resíduo com 200 ml de água e extraiu-se três vezes com acetato de etilo (200 mL de cada vez) . Secaram-se os extractos orgânicos reunidos sobre sulfato de magnésio, filtraram-se e evaporaram-se. Suspendeu-se o produto bruto em 150 ml de acetato de etilo, filtrou-se e secou-se. Obteve-se o composto desejado sob a forma de um sólido branco (7,16, 76%), EM: m/e = 207,1 (M+H+) .

Fase 7: 1-(4-Fluoro-fenil)-2-metil-lH-imidazole-4-carbal- deído

Dissolveu-se [1-(4-fluoro-fenil)-2-metil-lH-imidazol--4-il] -metanol (7,16 g, 34,7 mmol) em 2,3 1 de cloreto de 55 λ metileno. Adicionou-se óxido de manganês (IV) (26,8 g, 278 mmol) e agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 3 dias. Filtrou-se a suspensão através de uma camada de dicalite com velocidade de filtração extra ("speed plus") e lavou-se com 1 1 de cloreto de metileno. Evaporaram-se os solventes e obteve-se o composto desejado sob a forma de um sólido de cor branca (5,87 g, 83%), EM: m/e = 205,1 (M+H+) .

Fase 8: 4-Etinil-l-(4-fluoro-fenil)-2-metil-lH-imidazole

Dissolveu-se éster metilico do ácido (l-diazo-2-oxo--propil}-fosfónico (6,51 g, 33,9 mmol) em 100 ml de metanol. Adicionou-se carbonato de potássio (7,81 g, 56,5 mmol). Adicionou-se gota a gota e à temperatura ambiente uma solução e 1-(4-fluoro-fenil)-2-metil-lH-imidazole-4--carbaldeído (5,77 g, 45 mmol) em 100 mmol de metanol. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante toda a noite. Evaporou-se.o solvente. Retomou-se o resíduo com 150 ml de água e extraiu-se três vezes com acetato de etilo (150 ml dè cada vez) . Secaram-se os extractos orgânicos reunidos sobre sulfato de . sódio, filtraram-se e evaporaram-se. Purificou-se o produto bruto mediante cromatografia rápida ("flash") sobre gel de sílica (gradiente de heptano/acetato de etilo 100:0 -> 0:100) e obteve-se o composto desejado sob a forma de um sólido branco (3,81 g, 67%), EM: m/e = 200, 1 (M+) . 0 1-(3,4-dicloro-fenil)-4-etinil-2-metil-lH-imidazole (IV-2) [EM: m/e = 252,1 (M+) ] preparou-se de acordo com o processo descrito no exemplo IV-1 a partir da 3,4--dicloroanilina. 56

Exemplo V-l: 2-Ciclopropil-l-(4-fluoro-fenil)-4-iodo-lH- -imidazole (V-l)

Fase 1: 2-Ciclopropil-4,5-diiodo-lH-imidazole

Suspendeu-se 2-ciclopropil-lH-imidazole (2500 mg, 23,12 mmol) em 46 ml de NaOH 2N. À suspensão adicionou-se gota a gota uma solução de iodo (11,74 g, 46,23 mmol) em 45 ml de diclorometano no decurso de 15 minutos. Agitou--se vigorosamente a mistura de duas camadas à temperatura ambiente durante toda a noite. Separou-se a camada aquosa, neutralizou-se com ácido acético e adicionou-se uma solução saturada de Na2S2C>3 até a solução permanecer incolor. Agitou-se a suspensão durante 10 minutos, filtrou-se e secou-se o sólido, durante toda a noite à temperatura de 50 °C sob pressão reduzida {<10 mbar). Obteve-se o composto desejado sob a forma de um sólido de côr castanho claro (3,51 g, 42%) ...

Fase 2: 2-Ciclopropil-4-iodo-lH-imidazole

Suspendeu-se Na2S03 . (10,42 g, 82, 65 mmol) em 40 ml de água e 20 ml de etanol. Adicionou-se 2-ciclopropil-4,5--diiodo-lH-imidazole (3500 mg, 9,72 mmol) e agitou-se a mistura à temperatura de refluxo durante 16 horas. Concentrou-se a mistura reaccional até 20 ml e filtrou-se em seguida. Secou-se o sólido durante 5 horas à temperatura de 50 °C sob pressão reduzida (<10 mbar) para se obter um sólido de cor castanho claro (1,50 g, 66%), EM: m/e = 235,1 (M+H+) .

Fase 3: 2-Ciclopropil-l-(4-fluoro-fenil)-4-iodo-lH-imidazo-le 57

Dissolveu-se 2-ciclo.propil-4-iodo-lH-imidazole (500 mg, 2,14 mmol) em 20 ml de THF. Adicionaram-se ácido 4--fluorobenzeno borónico (613 mg, 4,38 mmpl) e [Cu(OH)TMEDA] 2CI2 (347 mg, 0,75 mmol). Fez-se borbulhar oxigénio através da mistura reaccional durante 60 minutos e prosseguiu-se a agitação sob atmosfera de oxigénio à temperatura ambiente durante a noite. Filtrou-se a mistura reaccional através de uma camada de dicalite com velocidade de filtração extra ("speed plus") e'lavou-se com 30 ml de acetato de etilo. Após secagem purificou-se o produto bruto mediante cromatografia rápida ("flash") sobre gel de sílica (gradiente de heptano/acetato 90:10 -> 50:50) para se obter o composto desejado sob a forma de um sólido branco (320 mg,. 46%), EM: m/e = 329, 1 (M+H+) .

Preparação dos compostos de fórmula geral I

Exemplo 1: 4-[1-(4-Fluoro-fenil)-2-metil-lH-imidazol-4-il- etinil]-2-metil-piridina (1) Método A:

Dissolveu-se 2-metil-4-(2-metil-lH-im±dazol-4-ileti-nil)-piridina (11 — 1) (200 mg, 1,01 mmol) em 10 ml de diclorometano. Adicionaram-se peneiros moleculares em pó (3 Â, 200 mg), ácido 4-fluoro-benzeno borónico (284 mg, 2,02 mmol) e [Cu (OH) TMEDA] 2CI2 (47 mg, 0,10 mmol). Fez-se borbulhar oxigénio através da mistura reaccional no decurso de 5 minutos e prosseguiu-se a agitação à temperatura ambiente durante a noite. Filtrou-se a mistura reaccional através de uma camada de dicalite com velocidade de filtração extra ("speed plus") e lavou-se com 50 ml de 58 diclorometano. Lavou-se o filtrado com 50 ml de água, secou-se sobre sulfato de magnésio, flltrou-se e evaporou--se. Purificou-se o produto bruto mediante cromatografia rápida ("flash") sobre gel de sílica (gradiente de diclorometano/metanol 100:0 -> 85:15) e isolou-se em uma mistura de 2 regioisómeros. Obteve-se o composto desejado mediante recristálização a partir de éter dietílico sob a forma de um sólido de cor branca (151 mg, 51%), P.F. = 151 °C, EM: m/e = 292,1 (M+H+) . Método B:

Dissolveu-se 4-iodo-2-metil-piridina (656 mg, 3,0 mmol) em 10 ml de THF anidro e 10 ml de piridina. Submeteu-se essa mistura a vácuo e forneceu-se novamente árgon várias vezes para eliminar o oxigénio da solução. Adicionaram-se trifenilfosfina (20 mg, 0,07 mmol) e cloreto de bis(trifenilfosfina)-paládio(II) (175 mg, 0,10 mmol) e agitou-se a mistura reaccional à temperatura, ambiente durante 1 hora. Adicionaram-se iodeto de cobre(I) (14 mg, O, 07 mmol) e· 4-etinil-l-(4-fluoro-fenil)-2-metil-lH-imida- zole (IV-1) (500 mg, 2,5 mmol). Aqueceu-se então a· mistura reaccional à temperatura de refluxo durante '3 horas. Evaporou-se o solvente. Retomou-se o resíduo em 30 ml de água e extraiu-se três vezes com acetato de etilo (50 ml de cada vez). Secaram-se os extractos orgânicos reunidos sobre sulfato de magnésio, filtraram-se e evaporaram-se. Purificou-se o produto bruto mediante cromatografia rápida ("flash") sobre gel de sílica (gradiente de diclorometano/metanol 100:0 ->90:10) e a recristalização a partir de éter dietílico e obteve-se o produto desejado sob a forma dé um sólido de cor amarela clara (250 mg, 34%), P. F = 151 °C, EM: m/e = 292, 1 (M+H+) . 59 0 cloridrato de 4-[1-(3,4-dicloro-fenil)2-metil-lH--imidazol-4-iletinil]-2-metil-piridina (2) [EM: m/e = 341,9 (M+H+) ] preparou-se por um método análogo ao descrito no Exemplo 1 Método B a partir de 1-(3,4-dicloro--fenil)-4-etinil-2-metil-lH-imidazole (IV-2) e 4-iodo-2--metil-pirídina. Para purificação ulterior fez-se precipitar o composto sob a forma do seu cloridrato a partir de uma solução etérea.

Método C

Suspenderam-se 4-iodo-2-metil-lH-imidazole (200 mg, 1,0 mmol), ácido 4-fluorofenilborónico (215 mg, 1,6 mmol) , acetato de cobre (II) (210 mg, 1,2 mmol) e Et3N (0,16 ml, 1,2 mmol) em 10 ml de THF e fez-se borbulhar o oxigénio através da mistura reaccional durante 40 minutos. Agitou-se a mistura reaccional durante 48 horas à temperatura ambiente e filtrou-se então sobre dicalite. Concentrou-se o filtrado e purificou-se então mediante cromatografia rápida ("flash") para se obter o 1-(4-fluoro-fenil)-4-iodo-2-me-til-lH-imida-zole (120 mg, 0,40 mmol, 41%).

Transferiu-se uma solução de 1-(4-fluoro-fenil)-4--iodo-2-metil-lH-imidazole (5,0 g , 17 mmol) e 2-metil-4--trimetilsilaniletiníl-piridina (3,2 g, 17 mmol, preparada a, partir de 4-iodo-2-metilpiridina e de. etinil-trimetil-silano disponível no comércio em . uma reacção de Sonogashira) em 15 ml de THF para uma mistura de trifenilfosfina (88 mg, 0,34 .mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina)-paládio(II} (705 mg, 1,0 mmol) e Et3N (3,5 ml, 25 mmol) em 80 ml de T.HF. Adicionou-se iodeto de cobre(I) (32 mg, 0,17 mmol) e aqueceu-se a mistura reaccional sob atmosfera de árgon à temperatura de 40 °C e 60 adicionou-se uma solução de fluoreto de tetrabutilamónio (1M em THF, 25,1 ml) durante um intervalo de tempo correspondente a 40 minutos. Agitou-se a mistura reaccional durante 3 horas à temperatura de 40 °C e em seguida durante 48 horas à temperatura ambiente. Após processamento aquoso e purificação mediante cromatografia sobre gel de sílica e cristalização a partir de acetato de etilo e hexano obteve--se o produto desejado sob a forma de um sólido de cor amarela clara (2,8 g, 57%, P.F. = 151°C, EM: m/e = 292,1. (M+H+) ) .

Os compostos seguintes prepararam-se por um método análogo ao descrito no Método A anterior:

Nome e número do composto Composto de fórmula geral III EM: m/e 4 -[1-(2,4-difluoro-fenil)-2-metil-lH--imidazol-4-iletinil]-2-metil-piridina (3) Ácido 2,4-difluorofenilo borónico 310,1 (M+H+) 156-157°C 4-[1-(3,4-difluoro-fenil)-2-metil-lH--imidazol-4-iletinil]-2-metil-piridina (4) Ácido 3,4-difluorofenilo borónico 309,1 (M+) 163-164°C 4-[2-metil-4-{2-metil-piridin-4-ileti-nil-l-il]-benzonitrilo (5) Ácido 4-cianofenilo borónico 299,2 (M+H+) 186-187°C 3-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-ileti-nil-l-il]-benzonitrilo (6) Ácido 3-cianofenilo borónico 299,2 (M+H*) 173-174°C 2-metil-4-[2-metil-l-(3-trifluorome-tilfenil)-lH-imidazol-4-iletinil]-pi-ridina (7) ácido 3-trifluorometilfenilo borónico 341,1 (M*) 131-132°C 4-[1-(4-cloro-fenil)-2-metil-lH-imida-zol-4-iletinil]-2-metil-piridina (9) Ácido 4-cloro-fenilo borónico 308,3 (M+H+) 4- [1-(3-fluoro-fenil)-2-metil-lH-imi-dazol-4-iletinil]-2-metil-piridina (10) Ácido fluoro-fenilo borónico 291,9 (M+H+) 4-[1- (3,5-difluoro-fenil)-2-metil-lH--imidazol-4-iletinil]-2-metil-piridina (11) ácido 3,5-difluoro-fenilo borónico 310,1 (M+H*) 4- [ 1-(3-fluoro-4-metil-fenil)-2-metil--lH-imidazol-4-iletinil]-2-metil-piri-dina (12) ácido 3-fluoro-4-metil-fenilo borónico 306,2 (M+H+) 4-[1-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-2-metil--lH-imidazol-4-iletinil]-2-metil-piri-dina (13) ácido 3-cloro-4-fluoro-fenilo borónico* 326,3 (M+H+) 2-metil-4-(2-metil-l-p-tolll-lH-imida-zol-4-iletinil)-piridina (14) Ácido 4-metil-fenilo borónico 288,1 (M+H+) 4-[1-(4-metoxi-fenil)-2-metil-lH-imi-dazol-4-iletinil]-2-metil-piridina (15) Ácido 4-metoxi-fenilo borónico 304,1 (M+H+) 2-metil-4-[2-metil-l-(4-trifluorome-tilfenil)-lH-imidazol-4-iletinil]-pi-ridina (16) ácido 4-trifluorometilfenilo borónico 342, 0 (M+H+) 2-metil-4-[2-metil-l-(3-trifluorome-tilfenil)-lH-imidazol-4-iletiníl]-piridina (17) ácido 3-trifluorometoxifânil borónico 358,0 (M+H*) l-metil-5-[2-metil-4-(2-metil-piridin--4-iletinil]-imidasol-l-il]-lH-indole (18) Ácido N-metilindole-5-borónico 327,1 (M+H+) *recristalização da mistura de regioisómeros resultantes em acetato de etilo à temperatura ambiente 61

I

Exemplo 2: 2-[2-Metil-4-<2-metil-piridin-4-iletinil) -imida-zol-l-il]-piridina {8)

Dissolveu-se 2-metil-4-(2-metil-lH-imidazol-4-ileti-nil)-piridina (II-l) (87 mg, 0,44 inmol) em 3 ml de dimetilformamida. Adicionaram-se carbonato de potássio (122 mg, 0,88 mmol) e 2-cloro-pirimidina (76 mg, 0,66 minol) e aqueceu-se a mistura reaccional à temperatura de refluxo durante a noite. Despejou-se a mistura reaccional em 60 ml de água e extraiu-se três vezes com acetato de etilo (50 ml de cada vez) . Secaram-se os extractos orgânicos reunidos sobre sulfato de sódio, filtraram-se e evaporaram-se. Tratou-se o produto bruto com 2 ml de acetato de etilo e 2 ml de éter diisopropilico- Separou-se o produto sólido mediante filtração e lavou-se com uma pequena quantidade de éter diisopropilico. Obteve-se o composto desejado sob a forma.de um sólido esbranquiçado (49 mg, 50%), P.F. = 164--165 °C, EM: m/e = 276,1 (M+H+) .

Os compostos seguintes prepararam-se por um. método análogo ao descrito anteriormente:

Nome e número do composto Compostos iniciais EM: m/e P.F. 4,6-dimetil-2-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-il-etinil)-imidazol-l-il]-pirimidina (19) (il-l) e 2-cloro-4,6--dimetil-pirimidina 304,2 (M+H+) 4-metil-2-[2-metil-4- (2-metil-piridin-4*-ileti-nil)-imidazol-l-il]-pirimidina (20) (II-l) e 2—cloro-4--metil-pirimidina 290,1 (M+H*) 2“[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imida-zol-l-il]-4-fluorometil-pirimidina (21) (II-l) e 2-cloro-4--(trifluorometil)-pi-rimidina 344,1 (M+It) 4-metoxi-2-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-ileti-nil)-imidazol-l-il]-pirimidina (22) (II-l) e 2-cloro-4--metoxi-pirimidina 306,4 (M+H+) 5-etil-2-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)--imidazol-l-il]-pirimidina (23) (II-l) e 2-cloro-5--etil-pirimidina 304,2 (M+H*) 5-fluoro-2-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-ileti-nil)-imidazol-l-il]-pirimidina (24) (II-l) e 2-cloro-5--fluoro-pirimidina* 294,1 (M+H*) 2-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imida-zol-1-il]-pirazina (25) (IX-1) e 2-cloro-pira-zina 276,0 (M+H*) 2-metil-5-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-ileti~ nil)-imidazol-l-il]-pirazina (26) (ll-l) e 2-cloro-5-me-til-pirazina 290,3 (M+H*) 62

Home e número do composto (cont.) Compostos iniciais EM: m/e P.F. 2-cloro-6-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-ileti-nil)-imidazol-l-il]-pirazina (27) (II-l) e 2,6-dicloro--pirazina 310,1 (M+H4) 2~cloro-4- [2-metil-4- (2-metil-piridin-4-ileti-nil)-imidazol-l-il]-pirimidina (28)** (11—X) e 2,4-dicloro--plrlmldina 310,0, 312,1 (M+H4) 4-cloro-2-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-ileti-nil)-imidazol-l-il]-pirimidina (29)*** (II—1) e 2,4-dicloro--pirimidina 310,0, 312,1 (M+H+) 4-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-l-il] -2-metilsulfanil-pirimidina (30) (II-l) e 4-cloro-2-me-tiltio-pirimidina 322,4 (M+H4) 4-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-l-il] -2-trifluorometil-pirimidina (31) (II-l) e 4-cloro-2- trifluorometil-pirimi- dina 343,9 (M+H4) 2- [2-metil-4- (2-metil-piridin-4-iletinil) -imida-zol-l-il]-piridina (32) (II-l) e 2-fluoro-pi-ridina 275,0 (M+H+) 6-fluoro-2-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-ileti-nil)-imidazol-l-il]-piridina (33) (II—1) e 2,6-difluoro--pirídina 2 93,4 (M+H4) 2-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imida-zol-l-il]-6-metilpiridina (34) (II-l) e 2-fluoro-6--metil-piridina 289,1 (M+B4) 2-[2-isopropil-4-(2-metil-piridin-4-iletin±l)--imidazol-l-il]-S-metilpiridina (35) (II-l) e 2-fluoro-S--metil-piridina 317,4 (M+H4) 2-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imida-zol-l-ilJ-6-metil-4-trifluorometil-piridina (36) (II-l) e 2-cloro-S- -metil-4-trifluorome- til-piridina 357,4 (M+H4) 2- [2-metil-4- (2-metil-piridin-4-iletinil) -imidazol-l-il] -S-trifluorometil-piridina (37) (II-l) e 2-fluoro-6- -trifluorametil-piri- dina 343, 1 (M+H*) 2-[2-isopropil-4-(2-metil-piridin-4-iletin±l)--ímídazol-l-il]-6-trifluorometil-piridina (38) (II-l) e 2-fluoro-6- -trifluorcunetil-piri- dina 371,1 (M+H+) 2-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imida-zol-l-il]-5-metil-piridina (39) (IT~1) e 2-fluoro-5--metil-piridina 289,1 (M+H4) 2-(2-isopropil-4-(2-íietil-piridin-4-iletinil)--imidazol-l-il]-5-metil-piridina (40) (II-l). e 2-£luoro-5--metil-piridina 317,2 (M+H*) 5-cloro-2- [2-met.i .1.- 4" (2-metil-piridin-4-ileti-nil)-imidazol-l-il]-piridina (41) (II-l) e 2,5-dicloro--piridina 309,2 (M+H4) 5-bromo-2-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-ileti-nil)-imidazol-l-il]-piridina (42) (II-l) e 5-brOTtlO_2--fluoro-piridina 352,8 (M+H4) 4-iodo-2-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)--imidazol-l-il]-piridina (43) (II-l) e 2-fluoro-4--iodo-piridina 401,0 (M+H4) 2-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-l-il] -4-metil-piridina (44) (II-l) e 2-fluoro-4--metil-piridina 289,1 (M+H4) 2- [2-metíl-4- (2~metil-piridin-4-iletinil) -imida-zol-l-il]-4-trifluorometil-piridina (45) (II-l) e 2-cloro-4--trifluoromctil-piridina 343,2 (M+H4) 2-cloro-5-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-ileti-nil)-imidazol-l-il]-piridina (4S) (II-l) e 2-cloro-5--fluoro-piridina 309,2 (M+H4) 2-bramo-5-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-l-il]-piridina (47) (II-l) e 2-bromO-5--fluoro-piridina 353,1 (M+H4) 63

Nome e número do composto (cont.) Compostos iniciais EM: m/.e P.F. 3-fluoro-5-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-ileti-nil)-imidazol-l-il]-piridina (48) (II-l) e 3,5-difluoro-piridina 293,1 (M+H*) 3-cloro-5-[2-raetil-4-(2-metil-pirldin-4-ileti-nil)-imidazol-l-il]-piridina (49) (Il-l) e 3,5-dicloro--piridina 309,3 (M+H+) 4-fluoro-6-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-ileti-nil)-imidazol-1-il]-pirimidina (50) (II-l) e 4,6-difluoro--pirimidina 294,3 (M+H+) 5-bromo-2-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-ileti-nil)-imidazol-l-il]-pirimidina (51) (II-l) e 5-bromo-2--cloro-pirimidina 354,0 (M+H+) 2-bromo-6-[2-metil-4-(2-metil—piridin-4-ileti-nil.)-imidazol-l-il]-piridina (52) e 2-fluoro-6--[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imida-zol-l-il)-piridina (53) (II-l) e 2-brómo-6--fluoro-piridina 293,3, 353,1 (M+H*) * preparado de acordo com Dunaiskis et al., Organic Preparations and Procedures International 2:600-602 (1995) ** obtido sob a forma de uma mistura com 4-cloro-2-[2- -metil-4-(2-m.etil-piridi:n~4-iletiníl).-imidazol-l-il]-pirimidina e foi possível ser separado mediante cromatografia *** obtido sob a forma de uma mistura com 2-cloro-4-[2- -metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-i.midazol-1-il]-pirimidina e foi possível ser separado mediante cromatografia

Exemplo 3: 4-[2-Ciclopropil-l- (4-ffluoro-fenil) -lH-imidazol--4-iletinil]-2-metil-piridina (54)

Dissolveram-se 2-ciclopropil-l-(4-fluoro-fenil)-4-io-do-lH-imidazole (V—1) (150 mg, ' 0,46 mmol} e 2-metil-4--trimetilsilaniletínil-pirídina (113 mg, 0,59. mmol) em 4 ml de THF anidro. Submeteu-se essa mistura a vácuo e forneceu--se novamente árgon várias vezes para eliminar o oxigénio da solução. Em um segundo vaso' reaccional di.ssolveram-se trifenilfosfina (4 mg, ' 0,01 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina)-paládio(II) (16 mg, 0,02 mmol), iodeto de cobre (I) {1 mg, 0,0.1 mmol) e trietílamina (0,10 ml, 0,69 mmol) em 2 ml de THF anidro. Submeteu-se igualmente essa mistura a vácuo e forneceu-se novamente árgon várias vezes para eliminar o oxigénio da solução. Aqueceu-se essa mistura reaccional à temperatura de 40 °C e adicionou-se, 64 gota a gota, uma solução de 2-ciclopropil-l-(4-fluoro--fenil)-4-iodo-lH-imidazole e de 2-metíl-4-trimetilsilanil- etinil-piridina. Aqueceu- se a mistura reaccional à temperatura de 60 °C e adicionou-se, gota a gota, no decurso de 5 minutos, uma solução de fluoreto de tetrabutilamónio (1M em THF, 0,72 ml, 0,69 mmol). Agitou-se então a mistura reaccional à temperatura de 40 °C durante 2 horas. Retomou-se a mistura com 20 ml de água e extraiu-se três vezes com acetato de etilo (20 ml de cada . vez) . Secaram-se os extractos orgânicos reunidos sobre sulfato de magnésio, filtraram-se e evaporaram-se. Purificou-se o produto bruto mediante cromatografia sobre gel de silica (n-heptano/acetato de etilo a 1:4) para se obter o composto do titulo desejado sob a forma de um sólido incolor (85 mg, 59%). EM: m/e = 318,1 (M+H+) .

Exemplo 4: 2-Metil-6-[2-m©til-4-^-metil-piridin^-ileti-nil)-imidazol-l-il]-pirazina (55), a partir de um composto de fórmula geral I

Dissolveu-se 2-cloro-6-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4--iletinil)-imidazol-l-il]-pirazina (27) (300 mg, 0,968 mmol) em 5 ml de tetra-hidrofurano anidro. Adicionaram-se dimetilzincó (1,2 mL, 2M em tolueno) e tetraquis-(trifenilfosfina)-paládio (23 mg, Ò,02 mmol). Aqueceu-se a mistura reaccional a refluxo durante 2 horas e desejou-se em 50 ml de uma solução saturada de bicarbonato de sódio. Extraiu-se a mistura três vezes com acetato de etilo (50 ml de cada vez). Secaram-se . os extractos orgânicos reunidos sobre sulfato de magnésio, filtraram-se . e evaporaram-se. Purificou-se o produto bruto mediante cromatografia flash sobre gel. de silica (gradiente de diclorometano/metanol 100:0 -> 90:10) e obteve-se o produto desejado sob a forma 65 de um sólido de cor amarela clara (240 mg, 85%), EM: m/e = 290, 1 (M+H+) .

Os compostos seguintes prepararam-se por um método análogo ao descrito anteriormente:

Nome e número do composto Compostos iniciais EM: m/e P.F. 2-ciclopropil-6-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-il-etinil)-imidazol-l-il]-pirazina (56) (27) e cloreto de ciclopropilzinco* 316,0 (M+B1·) 2-ciclopropil-6-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-il-etinil)-imidazol-l-il]-piridina (57) (52) e (53) e cloreto de ciclopropilzinco* 315,3 (M+H+) 5-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imida-zoi-l-il]-2-metil-piridina (58) (47) e dimetilzinco 289,1 (M+H*) 2-ciclopropil-5-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-il-etinil)-imidazol-l-il]-piridina (59) (47) e cloreto de ciclopropilzinco* 315,0 (M+H+) 4-ciclopropil-2-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-il-etinil)-imidazol-l-il]-piridina (60) (43) e cloreto de ciclopropilzinco* 315,1 (M+H*) 5-ciclopropil-2-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-il-etinil)-imidazol-l-il]-piridina (61) (42) e cloreto de ciclopropilzinco* 315,1 (M+H+) 5-metil-2-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-ileti-nil)-imidazol-l-il]-pirimidina (62) (42) e dimetilzinco 290,0 (M+H+) 2-ciclopropil-2-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-il-etinil)-imidazol-l-il]-pirimidina (63) (28) e cloreto de ciclopropilzinco* 316,0 (M+H*) 4-ciclopropil-2-[2-metil-4-(2~metil-piridin-4-il-etinil)-imidazol-l-il]-pirimidina (64) (29) e cloreto de ciclopropilzinco* 316,1 (M+H+) *preparado de acordo com De Lang e Brandsma, Synthetic Communications 28:225- 232 (1998)

Exemplo 5: [2-metil-4-(2-met±l-piridin-4-ileti- nil)-imidazol-l-il]-piridina (65)

Devido a impurezas de n-butil-lítio na solução de cloreto de ciclopropil-zinco, obteve-se o composto do titulo, EM: m/e = 331,3 (M+H+) sob a forma de um subproduto na sintese da 2-ciclopropil-6-[2-metil-4-(2-metil-piridin--4-iletinil)-imidazol-l-il]-piridina (57).

Exemplo 6: 2-Butil-5-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-ileti-nil)-imidazol-l-il]-piridina (66) 66

Devido a impurezas de n-butil-lítio na solução de cloreto de ciclopropil-zinco, obteve-se o composto do titulo, EM: m/e = 331,1 (M+H+) sob a forma de um subproduto na síntese da 2-ciclopropil-5-[2-metil-4-(2-metil-piridin--4-iletinil)-imidazol-l-il]-pi-ridina (59).

Exemplo 7: 2-Metoxi-6-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-ileti-nil)-imidazol-l-il]-piridina (67) 0 composto do título, EM: m/e = 306,5 (M+H+) , preparou-se mediante tratamento de 100 mg .{0,32 mmol) de 2--cloro-6-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol--1-il] -pirazina (27) com 5 equivalentes de metóxido de sódio em 4 ml de metanol (3h, 55 °C) ? Após extracção do composto com acetato de etilo/água, purificou-se mediante cromatografia. Rendimento: 62 mg (0,203 mmol, 63%). A 2-metoxi-6-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)--imidazol-l-il]-piridina (68)· [EM: m/e = 305,4 (M+H+) ] preparou-se por um método análogo ao descrito anteriormente a. partir de 6-fluoro-2-[2-metil-4-(2-meti'l-piridin-4-ileti-nil)-imidazol-l-il)-piridina (33).

Exemplo 8: 2-Metoxi-4-[2-metil-4-(2-metil-4-iletinil)-imidazol-l-il] -piridina {69)

Seguindo o protocolo de Buçhwald [Buçhwald et al., Tetrahedron Lett. 40:2657 (1999)], encheu-se um tubo de

Schlenk, rigorosamente seco, com árgon e carregou-se com o complexo de cobre(I) trifluorometanossulfonato de benzeno (101 mg, 0,2 mmol), fenantrolina (720 mg, 4,0 mmol), dibenzilienoacetona (47 mg, 0,2 mmol) e carbonato de césio (2,86 g, 8,8 mmol).. Adicionou-se 2-metil-4-(2-metil-lH- 67 -imidazol-4-iletinil)-piridina (11-1} (1,18 g, 6,0 mmol), o-xileno (1,6 ml) e 4-iodo-2-metoxipiridina x HC1 (1,1 g, 4,0 mmol) [Talik e Plazek, Rocz. Chem. 33:1343 (1959)].

Agitou-se a mistura reaccional à temperatura de 110 °C durante 24 horas, arrefece-se até à temperatura ambiente e distribuiu-se entre CH2C12 e uma solução aquosa saturada de NH4C1. Concentrou-se a fase orgânica e purificou-se mediante cromatografia sobre gel de sílica (gradiente de diclorometano/metanol 100:0 -> 97:3). Obteve-se o composto do título sob a forma de um material semi-sólido castanho dourado (44 mg, 4%) . Converteu-se a base livre no cloridrato. P.F. = 145-147 °C (Me0H/Et20) , EM: m/e = 305,0 (M+H+) .

Exemplo 9: Dimetil-{5-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-ileti-nil)-imidazol-l-il]-piridin-3-il}-amina (70)

Dissolveu-se 3-fluoro-5- [2-metil-4- (2-metil-piridin-4^--iletinil)-ímidazol-l-il]-piridina (48) (100 mg, 0,34 mmol) em 5 ml de dimetilformamida. Adicionaram-se carbonato de potássio (189 mg, 1,38 mmol) e cloridrato de dimetilamina (42 mg, 0,52 mmol) e aqueceu-se a mistura reaccional à temperatura de refluxo durante a noite. Despejou-se a mistura reaccional em 60 ml de água e extraiu-se três vezes com acetato de etilo (50 ml de cada vez) . Secaram-se. os extractos orgânicos reunidos sobre sulfato de sódio, filtraram-se e evaporaram-se. Purificou-se o produto bruto mediante cromatografia rápida ("flash") sobre gel de sílica (gradiente de diclorometano/metanol 100:0 -> 90:10) e obteve-se o composto desejado sob a forma de um sólido esbranquiçado (22 mg, 20%), EM: m/e = 318,2 (M+H+) . 68

Os compostos seguintes prepararam-se por um método análogo ao descrito anteriormente:

Nome e número do composto Compostos iniciais EM: m/e P.F. dimetil-{6-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-ileti-nil)-imidazol-l-il]-piridin-2-il)-amina (71) {33) e cloridrato de dimetilamina 318,4 (M+H+) dimetil-(6-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-ileti-nil) -irtiidazol-1-il] -piridin-2-il} -amina (72) (27) e cloridrato de dimetilamina 319, 4 (M+H*) etil-{5-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)--imidazol-l-il]-piridin-3-il}-amina (73) (48) e cloridrato de etil amina 317,2 (M+H*) metil-{6-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)--imidazol-l-il]-piridin-2-il}-amina (74) (33) e cloridrato de metilamina 304,4 (M+H*) metil-{6-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletiílil) --imidazol-l-il]-pirazin-2-il}-amina (75) (27) e cloridrato de metilamina 305, 0 (M+H"·) cíclopropil-{6-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-il-etinil)-imidazol-l-il]-pirazin-2-il}-amina (76) (27) e ciclpropilamina 331,3 (M+H*) 1--(.5- [2-met±l-4- (2-metil-piridín-4-iletinil) -imidazol-l-il] -piridin-3-il}-pirrolidina (77) (48) e pirrolidina 344,2 (M+H*) 1-{6-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-l-il] -piridin-2-il]-pirrolidina (78) (33) e pirrolidina 344,3 (M+H*) 1-(3-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imi-dazol-l-il]-piridin-25-il}-piperidina (79) (48) e piperidina 358,2 (M+H*) 4-(6-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-l-il] -piridin-2-il]-morfolina (80) (33) e morfolina 360,5 (M+H*) 4-{6-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imi-dazol-l-il]-pirazin-2-il}-morfolina (81) (27) e morfolina 361,5 (M+H*) 4-{6-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-l-il] -piridin-2-il}-tiomorfolina (82) (33) e tiomorfolina 376, 4 (M+H*) (2-metoxi-etil)-metil-{6-[2-metil-4-(2-metil-pi-ridin-4-iletinil)-imidazol-l-il]-piridin-2-il}- -amina (83) (33) e 2-(metoxietil) --metil-amina 362,3 (M+H*) (2-metoxi-etil)-metil-{6-[2-metil-4-(2-metil-pi-ridin-4-iletinil)-imidazol-l-il]-piridin-2-il}--amina (84) (33) e 2-(metoxietil)--amina 348,4 (M+H*) benzil-{5-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-ileti-nil)-imidazol-l-il]-piridin-3-il]-amina (85) (48) e benzilamina 380,4 (M*)

Exemplo 10: 2-(2-Metoxi-etoxi)-6-[2-metil-4-(2-metil-piri- din-4-iletinil)-imidazol-l-il] -pirazina (86) O composto do título, EM: m/e = 350,4 (M+H+) , preparou-se mediante tratamento de 100 mg (0,32 mmol) de 2--cloro-6-[2-metil-4-(2-metil-pirídin-4-iletinil)-imidazol- 69 -1-il]-pirazina (27) com 3 equivalentes de 2-metoxietanol e 3 equivalentes de hidreto de sódio em 5 ml de THF (lh, 50 °C). Purificou-se o composto, após extracção com cloreto de metileno/água, mediante cromatografia. Rendimento: 45 mg (0,13 mmol, 40%). A 2-(2-metoxi-etoxi)-6-[2-metil-4-(2-me-til-piridin-4-iletinil)-imidazol-l-il]-piridina (87) [EM: m/e = 349,3 (M+H^) ] preparou-se de um modo análogo ao método descrito anteriormente a partir da β-fluoro-2-[2-metil-4--(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-l-il]-piridina (33).

Exemplo 11: 4-[1-(4-Fluoro-fenil)-2,5-dimetil-lH-imxdazol--4-iletinil]-2-metilpiridina (88) A diisopropilamina (0,260 mg, 2,6 mmol) dissolveu-se em 5 ml de tetra-hidrofurano anidro, adicionaram-se à temperatura de -78 °C n-butil-lítio (1,6 ml, 1,6M em hexano, 2,6 mmol) e manteve-se a mistura reaccional à temperatura de -78 °C durante 10 minutos. À temperatura de -78 °C adicionou-se 4-[1-(4-fluoro-fenil)-2-metil-lH-imida-zol-4-iletinil]-2-metil-piridina (1) (500 mg, 1,72 mmol) em 5 ml de tetra-hidrofurano anidro e prosseguiu-se a agitação durante 45 minutos a essa temperatura. Adiciohou-se iodeto de metilo (410 mg, 2,9 mmol) à temperatura de -78 °C e aqueceu-se lentamente a mistura reaccional até à temperatura ambiente. Extinguiu-se a mistura reaccional mediante adição de 50 ml de água e extraiu-se três vezes com éter dietilico (100 ml de cada vez) . Secaram-se os extractos orgânicos reunidos sobre sulfato de sódio, filtraram-se e evaporaram-se. Purificou-se o produto bruto mediante cromatografia de coluna sobre gel de sílica (cloreto de metileno/metanol a 9:1) e obteve-se o composto 70 desejado sob a forma de um sólido branco (325 mg, 62%), EM: m/e = 306, 4 (M+H+) . 0 3-(4-fluoro-fenil)-2-metil-5-(2-metil-piridin-4-il- etinil)-3H-imidazole-4-carbaldeído (89) [EM: m/e = 320,4 (M+)] preparou-se por um método análogo ao descrito anteriormente a partir da 4-[1-(4-fluoro-fenil)-2-metil-lH--imidazol-4-iletinil]-2-metil-piridina (1) e N,N-dimetil-formamida.

Preparação das composições farmacêuticas:

Exemplo I: Comprimidos

Comprimidos com a composição .seguinte prepararam-se por um processo convencional: mg/Comprimido 100 95 35 8 10 2 250

Componente activo Lactose em pó Amido de milho branco Polivinilpirrolidona Carboximetilamido de Na Estearato de magnésio Peso do comprimido

Exemplo II: Comprimidos

Comprimidos com a composição seguinte prepararam-se por um processo convencional: 71 mg/Comprimido

Componente activo 200 Lactose em pó 100 Amido de milho branco 64 Polivinilpirrolidona 12 Carboximetilamido de Na 20 Estearato de magnésio 4 Peso do comprimido 400 Exemplo III: Cápsulas Prepararam-se cápsulas com a composição seguinte Componente activo mg/Cápsula 50 Lactose cristalina 60. . Celulose microcristalina 34 Talco 5 Estearato de magnésio 1 Peso do conteúdo da cápsula 150

Misturam-se homogeneamente uns com os outros o componente activo com partículas de dimensão apropriadar a lactose cristalina e a celulose microcristalina, peneiram-se e depois disso misturam-se talco e estearato de magnésio. Acondiciona-se a mistura final em cápsulas de gelatina dura com o tamanho apropriado.·

Lisboa, 27 de Junho de 2008

Claims (13)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Composto que é um derivado da 4-[1-aril-imidazol--4-iletinil]-2-alquil-piridina ou um derivado da 4-[l--heteroaril-imidazol-4-iletinil]-2-alquil-píridina ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista, farmacêutico.

2. Composto de acordo, com a reivindicação 1. com a fórmula geral I

na qual o simbolo R1 representa um grupo alquilo Ci-Cs; o simbolo R2 representa um grupo alquilo Ci-Ce ou cicloalquilo C3-C12; o simbolo R3 representa um grupo arilo ou heteroarilo, em que o grupo arilo ou heteroarilo é insubstituído ou substituído por um, dois ou três substituintes escolhidos de entre átomos de halogéneo e grupos alquilo Ci-C6, S-alquílo Ci-Cg, alquil (C1-C6) -halogéneo, alcoxi Ci~C6, halogeno-alc.oxi Ci-C6, cicloalquilo C3-C12, heterocicloalquilo C2-Cn, alquil (Ci-C6)-amino, di-alquil (Ci—Ce) -amino, alcoxi (Ci-C6) -amino, (alcoxi Ci-Cê) -alquil (C1-C6)-amino, cicloalquil (C3-C12) -amino, benzilamino e ciano; e o símbolo R4 representa um átomo de hidrogénio, um grupo C(0)H ou um grupo de fórmula geral CH2R5 na qual o simbolo R5 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo OH, alquilo Ci-Cs ou cicloalquilo C3-C12. 2

3. Composto de acordo com a. reivindicação 1. com a fórmula geral I*

na qual . o símbolo R1 representa um grupo alquilo Ci-Cê·; o símbolo R2 representa um grupo alquilo Ci-Cg; o símbolo R3 representa um grupo arilo ou hetéroarilo, eventualmente substituído, de preferência por um, dois ou três substituintes, escolhidos de entre .o grupo que consiste em átomos de halogéneo e grupos alquilo Ci-Cô, alquil (Ci—Cê) -halogéneo ou cian-o; bem como os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.

4. Composto de fórmula geral I de acordo com a reivindicação 2., em que o símbolo R1 representa um grupo metilo.

5. Composto de fórmula geral I de acordo com a reivindicação 2., em que o símbolo R2 representa um grupo alquilo Ci-Cg.

6.. Composto de fórmula geral I de acordo com a reivindicação 2., em que o símbolo R3 representa um grupo arilo insubstituído ou arilo substituído por um, dois ou três substituintes escolhidos de entre átomos de halogéneo e grupos alquilo Ci-Ce, S-alquilo Ci~Ce, alquil (Ci-Cg) -halo-geno, alcoxi C1-C6, halogeno alcoxi Ci-Cõ, cicloalquilo C3- 3 —C12, heterocicloalquilo C2-Cn, alquil {Ci~C5) -amino, di-alquil (Ci-C6) -amino, alcoxi (Ci-Cs)-amino., (alcoxi Ci-Cg) --alquil (Ci-Ce)-amino, cicloalquil (C3-C12)-amino, benzilamino e ciano.

7. Composto de fórmula geral I de acordo com a reivindicação 2., em que o símbolo R3, representa um grupo heteroarilo insubstituído ou heteroarilo substituído por um, dois ou três substituintes escolhidos de entre o grupo que consiste em átomos de halogéneo e grupos alquilo Ci-C6, S-alquilo Ci-Ce, alquil (Ci-Cg)-halogeno, alcoxi Ci-C6, halogeno-alcoxi Ci-Cg, cicloalquilo C3-C12, heterocicloalquilo C2-Cn, alquil (Οχ-Οε)-amino, di-alquil (Ci—Cs) -amino, alcoxi (Ci-C6)-amino, (alcoxi C1-C6) -alquil (Ci-Cg) -amino, cicloalquil (C3-C12) -amino, benzilamino e ciano.

8. Composto de fórmula geral I de acordo com a reivindicação 2., em que o símbolo R4 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo C(0)H ou CH3.

9. Composto de acordo com a reivindicação 1. escolhido de entre 4-[1-(4-fluoro-fenil)-2-metil-lH-imidazol-4-iletinil]-2-me-til-piridina, cloridrato de 4-[1-(3,4-dicloro-fenil)-2-metil-lH-imidazol--4-iletinil]-2-metil-piridina, 4-[1-(2,4-difluoro-fenil)-2-metil-lH-imidazol-4-iletinil]--2-metil-piridina, 4-[1-(3,4-difluoro-fenil)-2-metil-lH-imidazol-4-iletinil]--2-metil-piridina, 4-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-l-il]--benzonitrilo, 4 3- [2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-l-il]--benzonitrílOf 2-metil-4-[2-metil-l-(3-trifluorometil-fenil)-lH-imidazol--4-iletinil]-piridina, 2-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-l-il]--pirimidina, 4- metoxi-2- [2-metil-4- {2-metil-piridin-4-iletinil) -imida-zol-l-il]-pirimidína, 2-ciclopropil-6-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)--ímidazol-l-il]-pirazina, 4-cloro-2- [2-metil-4- (2-met'il~piridin-4-iletinil) -imida-zol-l-il]—pirimidina, 2- metoxi-6-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil) -imidazol-l-il] -piridina, dimetil-{6- [2-metil-4- (2~metil-piridin-4-iletin.il)-imida-zol-l-il]-piridin-2-il}-amina, l-metil-5-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol--1-il]-lH-indole, 4-[1-(4-fluoro-fenil)-2,5-dimetil-lH-imidazol-4-iletinil]--2-metil-piridina e 3- (4-fluoro-fenil)-2-metil-5-(2-metil-piridin-4-iletinil)--3H-imidazol-4-carbaldeído.

10. Composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1. a 9. para utilização como substância terapêutica activa, em particular como uma. substância activa sob o ponto de vista ansiolitico.

11. Processo para a preparação de um composto de fórmula geral I 5 5

α> na qual o símbolo R1 representa um grupo alquilo Ci-Cg; o símbolo R2 representa um grupo alquilo C1-C6 ou cicloalquilo C3-C12; o símbolo R3 representa um grupo arilo insubstituído ou arilo substituído por um, dois ou três substituintes escolhidos de entre átomos de halogéneo e grupos alquilo Ci-C6, S-alquilo Οχ-Οβ, alquil (Οχ-Οβ) -halogéneo, alcoxi Ci-C6, halogeno-alcoxi Ci-Ce, cicloalquilo C3-C12, heterocicloalquilo C2-C11, alquil (Ci-C6) -amino di-alquil (Ci-Cs) -amino, alcoxi (Ci-Ce) -amino, (alcoxi Ci-Ce) -alquil (Ci~Cs) -amino, cicloalquil (C3-C12) -amino, benzilamino e ciano, um grupo heteroarilo insubstituído ou heteroarilo substituído por um, dois ou três substituintes escolhidos de entre átomos de halogéneo e grupos alquilo Ci-Ce, S-alquilo Ci-Cg, alquil . (Ci—Ce) -halogéneo, alcoxi Οχ-Οβ, halogeno-alcoxi C1-C6, cicloalquilo C3-C12, heterocicloalquilo C2-Cu, alquil (Ci—Cg) -amino di-alquil (Ci-Cg) -amino, alcoxi (Οχ-Cs) -amino, (alcoxi Οχ-Οβ) -alquil (Ci—Ce) -amino, cicloalquil (C3-C12) -amino, benzilamino e ciano; e o símbolo R4 representa um átomo de hidrogénio, um grupo de fórmula C(0)H ou um grupo de fórmula geral CH2R5 em que o símbolo R5 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo OH, alquilo Ci-Ce ou cicloalquilo C3-C12; processo esse que consiste em fazer reagir 6 (a) um composto de fórmula geral II

definidos antes, (ΪΪ) têm os significados com um composto de fórmula geral III ΨΡ-Ζ filo na qual o símbolo R3 tem o significado definido antes e o símbolo Z representa um átomo de halogéneo ou um grupo de fórmula geral B(OH)2; ou (b) um composto de. fórmula geral IV

m na qual os símbolos R2, R3 e R4 têm os significados definidos antes, com um composto de fórmula geral V

(V) na qual o símbolo R1 tem os significados definidos antes e o símbolo X representa um átomo de halogéneo; ou (c) um composto de fórmula geral VI 7

na qual os símbolos R2, R3 e R4 têm os significados definidos antes e o símbolo hal representa um átomo de halogéneo, com um composto de fórmula geral VII

na qual o.símbolo R1 tem os significados definidos antes.

12. Composição farmacêutica, em particular para utilização como um ansiolítico, que compreende um composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1. a 9. e um veículo terapeuticamente inerte.

13. . Utilização de um composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1. a 9. para a preparação de um medicamento para o tratamento e a prevenção das perturbações mediadas pelo receptor mGluR5, em particular a ansiedade. Lisboa, 27 de Junho de 2008