ES2305779T3 - Derivados de g-lactama como agonistas de prostaglandinas. - Google Patents

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Zhong Zhao
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Abstract

Un gamma-lactama dieno de fórmula I: (Ver fórmula) en la que A se selecciona entre alquilo C1-C4, arilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-C6 y heterocicloalquilo C3-C6; B es C(O)Z, donde Z se selecciona entre hidroxi, alcoxi, alquilo C1-C6, heteroalquilo C1-C6 y NR 1 R 2 , donde R 1 y R 2 se seleccionan independientemente entre H, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo C3-C6, arilo alquilo C1-C6 y heteroaril-alquilo C1-C6; D se selecciona entre H, halógeno y alquilo C1-C6; E se selecciona entre H y alquilo C1-C6; G se selecciona entre H, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquil C3-C6-alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo C3-C6, aril-alquilo C1-C6, heteroaril-alquilo C1-C6, arilo y heteroarilo; o E y G forman, junto con el átomo de carbono al que están unidos, un anillo cicloalquilo C3-C6; J, K y L se seleccionan independientemente entre H, halógeno, alquilo C1-C6, arilo y heteroarilo; M se selecciona entre OH y H; n es un número entero seleccionado entre 0 y 1; y los dobles enlaces (a) y (b) pueden estar independientemente en la conformación Z o E.

Description

Derivados de \gamma-lactama como agonistas de prostaglandinas.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a derivados de \gamma-lactama, en particular para uso como medicamentos, así como a formulaciones farmacéuticas que contienen tales derivados de \gamma-lactama. Dichos derivados de \gamma-lactama son útiles en el tratamiento y/o prevención de asma, hipertensión, osteoporosis, disfunción sexual y trastornos de fertilidad. Preferiblemente, los derivados de \gamma-lactama muestran una actividad moduladora, particularmente una actividad agonista sobre los receptores de prostaglandina, particularmente los receptores de prostaglandina E. Más preferiblemente, dichos compuestos son útiles en el tratamiento y/o prevención de patologías mediadas por los receptores de prostaglandina EP2 y/o EP4, incluyendo asma, trastornos de fertilidad, osteoporosis, inflamación, úlceras gástricas y trastornos sexuales.
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Antecedentes de la invención
Las prostaglandinas (PG) que pertenecen a la familia de los prostanoides son conocidas por poseer diversas actividades biológicas tales como contracción y relajación del músculo liso, inhibición y potenciación de la liberación de neurotransmisores, inflamación, incluyendo dolor, y metabolismo óseo (Coleman et al. 1989; documento EP 1114816).
En particular, se ha descubierto que la prostaglandina E2 (PGE2), que es el agonista NATURAL del receptor de EP, juega diversos papeles en la ovulación y fertilización, en el control de la presión sanguínea, respuestas febriles, regulación de la secreción de bicarbonato inducida por la estimulación de ácidos en el duodeno, resorción ósea, regulación de la contracción del músculo liso, regulación negativa del TNF e inhibición de la secreción de IL-12 microglial (Ushikubi et al., 2000; Miyaura, et al., 2001, Nippon Yakurigaku Zasshi, 117(4): 293-7; Benoit et al., 2002 y Levi et al., 1998 Biochimie 80(11): 899-904).
El receptor de EP se ha clasificado adicionalmente en cuatro subtipos de receptores diferentes: EP1, EP2, EP3 y EP4 (Coleman et al. 1994).
Los ratones carentes de cada subtipo del receptor de EP proporcionaron evidencia de los diferentes papeles desempeñados por estos receptores (Ushikubi et al., 2000) en diversos mecanismos tales como ovulación (EP2), control de la presión sanguínea (EP2), cierre del conducto arterioso (EP4) y resorción ósea (EP4) (Miyaura et al., 2001).
Como la prostaglandina E2 (PGE2) es un ligando natural para todos los subtipos del receptor de EP, es imposible conseguir efectos selectivos sobre uno de los subtipos del receptor de EP con las prostaglandinas endógenas.
Se han descrito varios receptores de prostanoides y moduladores de estos receptores con diferente intervalo de selectividad para los diversos subtipos de receptor (Coleman et al. 1994, Abramowitz et al., 2000 y Benoit et al., 2002).
Recientemente se han desarrollado agonistas de EP2 (documentos US 6.235.780 y WO 9933794). La combinación de un agonista de EP2 en combinación con un agonista de EP4 se ha desarrollado para el tratamiento de osteoporosis (documento US 20010056060). Se han desarrollado agonistas selectivos de EP4 para el tratamiento de trastornos óseos (documentos WO 0242268 y WO 0146140), disfunción eréctil (documento WO 9902164) y otros trastornos relacionados con prostaglandinas (documentos WO 0224647, US 20020004495, WO 0003980, WO 03007941 y WO 03008377). También se han descrito antagonistas de EP2 y EP4 (Benoit et al., 2002).
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Compendio de la invención
Es un objeto de la presente invención proporcionar sustancias que sean adecuadas para el tratamiento y/o prevención de trastornos relacionados con prostaglandinas.
También es un objeto de la presente invención proporcionar sustancias que sean adecuadas para el tratamiento y/o prevención de infertilidad, incluyendo trastornos de la ovulación.
También es un objeto de la presente invención proporcionar sustancias que sean adecuadas para el tratamiento y/o prevención del asma.
También es un objeto de la presente invención proporcionar sustancias que sean adecuadas para el tratamiento y/o prevención de la disfunción sexual, tal como disfunción eréctil.
También es un objeto de la presente invención proporcionar sustancias que sean adecuadas para el tratamiento y/o prevención de del parto prematuro y de la dismenorrea
También es un objeto de la presente invención proporcionar sustancias que sean adecuadas para el tratamiento y/o prevención de ulceración gástrica.
También es un objeto de la presente invención proporcionar sustancias que sean adecuadas para el tratamiento y/o prevención de trastornos inflamatorios.
También es un objeto de la presente invención proporcionar sustancias que sean adecuadas para el tratamiento y/o prevención de trastornos respiratorios.
Particularmente, es un objeto de la presente invención proporcionar compuestos químicos que sean capaces de regular positivamente, incluyendo agonizar, la función de los receptores de EP, especialmente los receptores EP2 y/o EP4 en patologías en mamíferos, especialmente en seres humanos.
También es un objeto de la presente invención proporcionar compuestos químicos de moléculas pequeñas para la modulación, preferiblemente la agonización de los receptores de prostaglandina EP, especialmente los receptores EP2 y/o EP4.
Además, es un objeto de la presente invención proporcionar métodos para preparar dichos compuestos químicos de molécula pequeña. Además, es un objeto de la presente invención proporcionar una nueva categoría de formulaciones farmacéuticas para el tratamiento de infertilidad, trastornos de la ovulación, trastornos respiratorios tales como asma, enfisema y COPD (enfermedad pulmonar obstructiva crónica, por sus siglas en inglés), ulceración gástrica, inflamación, incluyendo síndrome inflamatorio del Intestino (IBD), parto prematuro y dismenorrea, y/o enfermedades mediadas por los receptores de EP, especialmente los receptores EP2 y/o EP4.
Finalmente, es un objeto de la presente invención proporcionar el uso los compuestos para la preparación de un medicamento para tratar y/o prevenir trastornos mediados por los receptores de EP, tal como en el parto prematuro con agonistas de EP.
En un primer aspecto, la invención proporciona derivados de gamma-lactama dienos de fórmula I:
1
en la que
A se selecciona entre el grupo que comprende o que consiste en alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo C_{3}-C_{6} opcionalmente sustituido y heterocicloalquilo C_{3}-C_{6} opcionalmente sustituido;
B es C(O)Z donde Z se selecciona entre el grupo que comprende o que consiste en hidroxi, alcoxi opcionalmente sustituido, alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido, heteroalquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido y NR^{1}R^{2}, donde R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente entre el grupo que comprende o que consiste en H, cicloalquilo C_{3}-C_{6} opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C_{3}-C_{6} opcionalmente sustituido, aril-alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido y heteroaril-alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido;
D se selecciona entre el grupo que comprende o que consiste en H, halógeno y alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido;
E se selecciona entre el grupo que comprende o que consiste en H y alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido;
G se selecciona entre el grupo que comprende o que consiste en H, alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido, alquenilo C_{2}-C_{6} opcionalmente sustituido, alquinilo C_{2}-C_{6} opcionalmente sustituido, cicloalquil C_{3}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido, cicloalquilo C_{3}-C_{6} opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C_{3}-C_{6} opcionalmente sustituido, aril-alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido, heteroaril-alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; o E y G forman, junto con el átomo de carbono al que están unidos, un anillo cicloalquilo C_{3}-C_{6} opcionalmente sustituido;
J, K y L se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en o que comprende H, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido;
M se selecciona entre OH y H;
n es un número entero seleccionado entre 0 y 1;
los dobles enlaces (a) y (b) pueden ser independientemente enlaces Z (o "cis") o E (o "trans").
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En un segundo aspecto de la invención, la invención proporciona derivados de gamma-lactama dienos de fórmula II:
2
en la que A, B, D, E, G, (a), (b) y n son como se han definido anteriormente.
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En un tercer aspecto, la presente invención proporciona derivados de gamma-lactama dieno de fórmulas I o II para uso como un medicamento.
En un cuarto aspecto, la invención proporciona un compuesto de fórmula I, para la preparación de una composición farmacéutica útil para una diversidad de terapias, incluyendo aliviar, prevenir y/o tratar el parto prematuro, inducción de la ovulación, maduración cervical, dismenorrea, trastornos respiratorios tales como asma, enfisema y COPD (enfermedad pulmonar obstructiva crónica), hipertensión, infertilidad o trastornos de la fertilidad, coagulación sanguínea indeseada, preeclampsia o eclampsia, un trastorno de eosinófilos, disfunción sexual, osteoporosis y otras enfermedades o trastornos óseos destructivos, disfunción renal (aguda y crónica), trastorno o enfermedad de inmunodeficiencia, sequedad ocular, trastornos cutáneos tales como ictiosis, presión intraocular elevada tal como asociada con glaucoma, trastornos del sueño, úlceras, incluyendo úlceras gástricas, colitis ulcerosa, inflamación, incluyendo enfermedad inflamatoria del intestino (IBD, por sus siglas en inglés), enfermedad de Crohn, inflamación articular e inflamación pulmonar y otras enfermedades y trastornos asociados con la familia de compuestos de las prostaglandinas y receptores de los mismos.
En un quinto aspecto, la invención proporciona un compuesto de acuerdo con las fórmulas I o II para la modulación de las funciones de los receptores de EP, especialmente EP2 y/o EP4.
En un sexto aspecto, la invención proporciona el uso de los compuestos para la preparación de un medicamento para tratar a un paciente que padece parto prematuro, inducción de ovulación, maduración cervical, dismenorrea, trastornos respiratorios tales como asma, enfisema y COPD (enfermedad pulmonar obstructiva crónica), hipertensión, infertilidad o trastorno de la fertilidad, coagulación sanguínea indeseada, preeclampsia o eclampsia, un trastorno de eosinófilos, disfunción sexual, osteoporosis y otras enfermedades o trastornos óseos destructivos, disfunción renal (aguda y crónica), trastornos o enfermedades de inmunodeficiencia, inflamación, incluyendo enfermedad inflamatoria del intestino (IBD), enfermedad de Crohn, inflamación articular e inflamación pulmonar, sequedad ocular, trastornos cutáneos tales como ictiosis, presión intraocular elevada tal como asociada con glaucoma, trastornos del sueño, úlceras, incluyendo úlceras gástricas o colitis ulcerosa. El método comprende administrar un compuesto de acuerdo con las fórmulas I o II.
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Descripción detallada de la invención
Los siguientes párrafos proporcionan definiciones de los diversos restos químicos que forman los compuestos de acuerdo con la invención y pretenden aplicarse uniformemente a lo largo de la memoria descriptiva y de las reivindicaciones, a menos que otra definición indicada expresamente proporcione una definición más amplia.
La expresión "alquilo C_{1}-C_{6}" se refiere a grupos alquilo monovalentes que tienen de 1 a 6 átomos de carbono. Esta expresión se ejemplifica por grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-hexilo y similares.
La expresión "heteroalquilo C_{1}-C_{6}" se refiere a un grupo alquilo C_{1}-C_{6} en el que al menos un átomo de carbono se reemplaza por un heteroátomo seleccionado entre el grupo que consiste en O, S y NR, donde R se define como hidrógeno o metilo.
El término "arilo" se refiere a un grupo carbocíclico, aromático, insaturado, de 6 a 14 átomos de carbono, que tiene un solo anillo (por ejemplo, fenilo) o múltiples anillos condensados (por ejemplo, naftilo). Los grupos arilo preferidos incluyen fenilo, naftilo, fenantrenilo y similares.
La expresión "arilo alquilo C_{1}-C_{6}" se refiere a grupos alquilo C_{1}-C_{6} que tienen un sustituyente arilo, incluyendo bencilo, fenetilo y similares.
El término "heteroarilo" se refiere a un grupo heteroaromático monocíclico o a un grupo heteroaromático, bicíclico o tricíclico, de anillo condensado. Los ejemplos particulares de grupos heteroaromáticos incluyen piridilo opcionalmente sustituido, pirrolilo, furilo, tienilo, tiofenilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,3,4-triazinilo, 1,2,3-triazinilo, benzofurilo, [2,3-dihidro]benzofurilo, isobenzofurilo, benzotienilo, benzotriazolilo, isobenzotienilo, indolilo, isoindolilo, 3H-indolilo, bencimidazolilo, imidazo[1,2-a]piridilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinolizinilo, quinazolinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, cinnolinilo, naptiridinilo, pirido[3,4-b]piridilo, pirido[3,2-b]piridilo, pirido[4,3-b]piridilo, quinolilo, isoquinolilo, tetrazolilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinolilo, 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolilo, purinilo, pteridinilo, carbazolilo, xantenilo o benzoquinolilo.
La expresión "heteroaril-alquilo C_{1}-C_{4}" se refiere a grupos alquilo C_{1}-C_{6} que tienen un sustituyente heteroarilo, incluyendo 2-furilmetilo, 2-tienilmetilo, 2-(1H-indol-3-il)etilo y similares.
La expresión "alquenilo C_{2}-C_{6}" se refiere a grupos alquenilo que tienen preferiblemente de 2 a 6 átomos de carbono y que tienen al menos 1 ó 2 sitios de insaturación con alquenilo. Los grupos alquenilo preferibles incluyen etenilo
(-CH=CH_{2}), n-2-propenilo (alilo, -CH_{2}CH=CH_{2}) y similares.
La expresión "alquinilo C_{2}-C_{6}" se refiere a grupos alquinilo que tienen preferiblemente de 2 a 6 átomos de carbono y que tienen al menos 1-2 sitios de insaturación con alquinilo, y los grupos alquinilo preferidos incluyen etinilo
(-C\equivCH), propargilo (-CH_{2}C\equivCH) y similares.
La expresión "cicloalquilo C_{3}-C_{8}" se refiere a un grupo carbocíclico, saturado, de 3 a 8 átomos de carbono, que tiene un solo anillo (por ejemplo, ciclohexilo) o múltiples anillos condensados (por ejemplo, norbornilo). Los grupos cicloalquilo preferidos incluyen ciclopentilo, ciclohexilo, norbornilo y similares.
El término "heterocicloalquilo" se refiere a un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{8} de acuerdo con la definición anterior, en el que hasta 3 átomos de carbono se reemplazan por heteroátomos elegidos entre el grupo que consiste en O, S y NR, donde R se define como hidrógeno o metilo. Los grupos heterocicloalquilo preferidos incluyen pirrolidina, piperidina, piperazina, 1-metilpiperazina, morfolina y similares.
La expresión "cicloalquil-alquilo C_{1}-C_{6}" se refiere a grupos alquilo C_{1}-C_{6} que tienen un sustituyente cicloalquilo, incluyendo ciclohexilmetilo, ciclopentilpropilo y similares.
La expresión "heterocicloalquil-alquilo C_{1}-C_{6}" se refiere a grupos alquilo C_{1}-C_{6} que tienen un sustituyente heterocicloalquilo, incluyendo 2-(1-pirrolidinil)etilo, 4-morfolinilmetilo, (1-metil-4-piperidinil)metilo y similares.
El término "alcoxi" se refiere al grupo -O-R, en el que R incluye "alquilo C_{1}-C_{6}", "arilo", "heteroarilo", "alquil C_{1}-C_{6}-arilo" o "alquil C_{1}-C_{6}-heteroarilo". Los grupos alcoxi preferidos incluyen, a modo de ejemplo, metoxi, etoxi, fenoxi y similares.
El término "halógeno" se refiere a átomos de flúor, cloro, bromo y yodo.
El término "sustituido" se refiere a grupos sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en "alquilo C_{1}-C_{6}", "alquenilo C_{2}-C_{6}", "alquinilo C_{2}-C_{6}", "cicloalquilo", "heterocicloalquilo", "alquil C_{1}-C_{6}-arilo", "alquil C_{1}-C_{6}-heteroarilo", "alquil C_{1}-C_{6}-cicloalquilo", "alquil C_{1}-C_{6}-heterocicloalquilo", "amino", "aminosulfonilo", "amonio", "acilamino", "aminocarbonilo", "arilo", "heteroarilo", "sulfinilo", "sulfonilo", "alcoxi", "alcoxicarbonilo", "carbamato", "sulfanilo", "halógeno", trihalometilo, ciano, hidroxi, mercapto, nitro y similares.
La expresión "sales o complejos farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales o complejos de los compuestos de fórmula (I) especificados a continuación. Los ejemplos de dichas sales incluyen, pero sin limitación, sales de adición de bases formadas por reacción de compuestos de fórmula (I) con bases orgánicas o inorgánicas tales como hidróxido, carbonato o bicarbonato de un catión metálico tal como los seleccionados del grupo que consiste en metales alcalinos (sodio, potasio o litio), metales alcalinotérreos (por ejemplo, calcio o magnesio), o con una alquilamina orgánica primaria, secundaria o terciaria. Se contempla que las sales de amina obtenidas a partir de metilamina, dimetilamina, trimetilamina, etilamina, dietilamina, trietilamina, morfolina, N-Me-D-glucamina, N,N'-bis(fenilmetil)-1,2-etanodiamina, trometamina, etanolamina, dietanolamina, etilendiamina, N-metilmorfolina, procaína, piperidina, piperazina y similares están dentro del alcance de la presente invención.
También se incluyen sales que se forman a partir de sales de adición de ácidos formadas con ácidos inorgánicos (por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico y similares), así como sales formadas con ácidos orgánicos, tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido málico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido tánico, ácido palmoico, ácido algínico, ácido poliglutámico, ácido naftalenosulfónico, ácido naftalenodisulfónico y ácido poli-galacturónico.
La expresión "derivado farmacéuticamente activo" se refiere a cualquier compuesto que, tras la administración al receptor, es capaz de proporcionar directa o indirectamente la actividad descrita en la presente memoria.
La expresión "exceso enantiomérico" (ee) se refiere al porcentaje de exceso del enantiómero sobre el racemato en una mezcla de un enantiómero puro (R o S) y un racemato (RS) como se define a continuación.
ee = 100% x (|R - S|) / (R + S) = |%R - %S|
donde R representa el número de moles de enantiómero R en la muestra y S representa el número de moles de enantiómero S en la muestra, y |R - S| representa el Valor Absoluto de la diferencia de R y S. Los compuestos de la invención pueden obtenerse en un "exceso enantiomérico" por una síntesis que comprende una etapa enantioselectiva o puede aislarse, por ejemplo, por cristalización o HPLC quiral.
Una realización particularmente preferida incluye compuestos de la invención en un exceso enantiomérico del enantiómero R, de al menos o de aproximadamente 50, 70, 80 o 90%, con grado de preferencia creciente con el aumento del ee del enantiómero R.
En ausencia de una síntesis enantiomérica, normalmente se obtienen productos racémicos que, sin embargo, también tienen la actividad expuesta por la presente invención como agonistas de EP2 y/o EP4.
Una realización particularmente preferida incluye compuestos de la invención en los que el enlace (a) está preferiblemente en una conformación "Z".
Otra realización preferida incluye compuestos de la invención en los que el enlace (a) está preferiblemente en una conformación "E".
La expresión "parto pretérmino" o la expresión "parto prematuro" se referirá a la expulsión desde el útero de un niño antes del final normal de la gestación, o más particularmente, el comienzo del parto con borramiento y dilatación del cuello del útero antes de la 37ª semana de gestación. Puede asociarse o no con sangrado vaginal o ruptura de las membranas.
El término "dismenorrea" se referirá a menstruación dolorosa.
La expresión "parto por cesárea" se referirá a una incisión media a través de las paredes abdominal y uterina para el alumbramiento de un feto.
La expresión "afección o afecciones de la fertilidad" también se refiere a una afección, particularmente la infertilidad, de un mamífero hembra, especialmente una paciente hembra. Esta afección incluye afecciones en las que se necesita inducir la ovulación. Son ejemplos de pacientes hembra con tal afección las hembras que experimentan un tratamiento de inducción de la ovulación o una terapia de reproducción asistida (ART, por sus siglas en inglés).
La expresión "inducción de la ovulación" (OI, por sus siglas en inglés), se refiere a la estimulación de la liberación de un ovocito (ocasionalmente dos o tres ovocitos) en las trompas de falopio de una paciente hembra, para la fertilización in vivo. La OI se usa en pacientes anovulatorias [por ejemplo, pacientes OMS del grupo I (hipogonadismo hipogonadotrópico) y anovulación OMS del grupo II (disfunción hipotalámica-pituitaria que da como resultado una función gonadal interrumpida o atenuada), incluyendo pacientes que padecen de síndrome de ovario poliquístico (PCOS, por sus siglas en inglés)]. Normalmente, se desea estimular la liberación de un solo ovocito, con el fin de evitar los riesgos asociados con los embarazos múltiples. En un protocolo típico de inducción de la ovulación se administra al paciente hormona foliculoestimulante (FSH), un análogo de FSH o una molécula que estimule la producción endógena de FSH para estimular el crecimiento folicular durante varios días hasta que se observe al menos un folículo (por ultrasonidos) con un diámetro medio de aproximadamente 17 mm o mayor. En esta etapa se administra un inductor de la ovulación (hCG) para estimular la ruptura del folículo y la liberación de un ovocito a la trompa de Falopio ("inducción de la ovulación").
La expresión "tecnología de reproducción asistida" (ART) incluye, por ejemplo, fertilización in vitro (IVF) e inyección intracitoplasmática de espermatozoides (ICSI). Los ovocitos se recogen de folículos maduros inmediatamente antes de la ruptura y se clasifican antes de ser fertilizados in vitro por combinación con espermatozoides.
Los embriones resultantes se clasifican por calidad y habitualmente se seleccionan de 2 a 3 para la colocación en el útero (los embriones restantes se pueden crioconservar para futuros intentos). Debido a los muchos factores implicados en el establecimiento de un embarazo en desarrollo, en muchas pacientes se tienen que colocar ovocitos en el útero múltiples veces antes de tener éxito. Debido a esto, a diferencia de otros protocolos de OI, para la ART se desea recoger múltiples ovocitos para maximizar las posibilidades de un embarazo exitoso. El desarrollo controlado de múltiples folículos pre-ovulatorios por administración de agentes exógenos capaces de inducir el crecimiento folicular (tales como FSH) se denomina hiperestimulación ovárica controlada (COH). Cuando hay al menos 3 folículos con un diámetro medio de más de 16 mm se induce la ovulación (inyección en embolada de hCG). Los ovocitos se recuperan habitualmente de folículos pre-ovulatorios por aspiración.
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La presente invención también incluye los isómeros geométricos, las formas ópticamente activas, enantiómeros, diastereómeros de compuestos de acuerdo con la fórmula I, mezclas de éstos, racematos y también sales farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de acuerdo con la presente invención son los de fórmula I.
3
en la que
A se selecciona entre el grupo que comprende o que consiste en alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo C_{3}-C_{6} opcionalmente sustituido y heterocicloalquilo C_{3}-C_{6} opcionalmente sustituido;
B es C(O)Z donde Z se selecciona entre el grupo que comprende o que consiste en hidroxi, alcoxi opcionalmente sustituido, alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido, heteroalquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido y NR^{1}R^{2}, donde R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente entre el grupo que comprende o que consiste en H, cicloalquilo C_{3}-C_{6} opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C_{3}-C_{6} opcionalmente sustituido, aril-alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido y heteroaril-alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido;
D se selecciona entre el grupo que comprende o que consiste en H, halógeno y alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido;
E se selecciona entre el grupo que comprende o que consiste en H y alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido;
G se selecciona entre el grupo que comprende o que consiste en H, alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido, alquenilo C_{2}-C_{6} opcionalmente sustituido, alquinilo C_{2}-C_{6} opcionalmente sustituido, cicloalquil C_{3}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido, cicloalquilo C_{3}-C_{6} opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C_{3}-C_{6} opcionalmente sustituido, aril-alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido, heteroaril-alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; o E y G forman, junto con el átomo de carbono al que están unidos, un anillo cicloalquilo C_{3}-C_{6} opcionalmente sustituido;
J, K y L se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en o que comprende H, alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido;
J, K y L se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en o que comprende H, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido;
M se selecciona entre OH y H;
n es un número entero seleccionado entre 0 y 1;
los dobles enlaces (a) y (b) pueden ser independientemente enlaces Z o E.
Los compuestos preferidos de la invención son aquellos de acuerdo con la fórmula II:
4
en la que A, B, D, E, G, (a), (b) y n son como se han definido anteriormente.
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En una realización, la invención proporciona derivados de gamma-lactama de fórmulas (I) o (II), en las que A se selecciona entre el grupo que comprende o que consiste en un arilo opcionalmente sustituido, incluyendo fenilo y heteroarilo opcionalmente sustituido, incluyendo tiofenilo, furanilo y piridina.
En otra realización específica, la invención proporciona derivados de gamma-lactama de fórmulas (I) o (II), en las que Z se selecciona entre el grupo que comprende o que consiste en hidroxi y alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido, más preferiblemente OH.
En otra realización específica, la invención proporciona derivados de gamma-lactama de fórmulas (I) o (II), en las que Z se selecciona entre el grupo que comprende o que consiste en hidroxi y alcoxi opcionalmente sustituido, más preferiblemente OH.
En una realización, la invención proporciona derivados de gamma-lactama de fórmulas (I) o (II), en las que el enlace (a) está en la conformación "Z".
En otra realización, la invención proporciona derivados de gamma-lactama de fórmulas (I) o (II), en las que el enlace (a) está en la conformación "E".
En una realización más, la invención proporciona derivados de gamma-lactama de fórmulas (I) o (II), en las que el enlace (a) está en la conformación "E" y D se selecciona entre alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido, incluyendo metilo y halógeno, incluyendo flúor.
En otra realización específica, la invención proporciona derivados de gamma-lactama de fórmulas (I) o (II), en las que D se selecciona entre H y alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido, incluyendo metilo.
En una realización específica adicional, la invención proporciona derivados de gamma-lactama de fórmulas (I) o (II), en las que D es H.
En otra realización específica adicional, la invención proporciona derivados de gamma-lactama de fórmulas (I) o (II), en las que D es metilo.
En otra realización específica, la invención proporciona derivados de gamma-lactama de fórmulas (I) o (II), en las que D es halógeno, incluyendo flúor.
En otra realización específica, la invención proporciona derivados de gamma-lactama de fórmulas (I) o (II), en las que E se selecciona entre el grupo que comprende o que consiste en H y alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido, incluyendo metilo y trifluoro-etilo.
En otra realización específica, la invención proporciona derivados de gamma-lactama de fórmulas (I) o (II), en las que G se selecciona entre el grupo que comprende o que consiste en alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido, incluyendo etilo, butilo, propilo, isopropilo, dimetilpropilo, metilpropilo, alquenilo C_{2}-C_{6} opcionalmente sustituido, incluyendo dimetilpropenilo, alquinilo C_{2}-C_{6} opcionalmente sustituido y cicloalquil C_{3}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido, incluyendo ciclopropiletilo y ciclopropilmetilo.
En otra realización específica, la invención proporciona derivados de gamma-lactama de fórmulas (I) o (II), en las que G se selecciona entre el grupo que comprende o que consiste en cicloalquilo C_{3}-C_{6} opcionalmente sustituido, incluyendo ciclopropilo, heterocicloalquilo C_{3}-C_{6} opcionalmente sustituido, aril-alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido, heteroaril-alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, incluyendo fenilo y heteroarilo opcionalmente sustituido.
En otra realización específica, la invención proporciona derivados de gamma-lactama de fórmulas (I) o (II), en las que E y G forman, junto con el átomo de carbono al que están unidos, un anillo cicloalquilo C_{3}-C_{6} opcionalmente sustituido, incluyendo ciclohexilo.
Una realización particularmente preferida de la presente invención es un derivado de gamma lactama dieno de acuerdo con la fórmula II, en la que A se selecciona entre arilo opcionalmente sustituido, incluyendo fenilo y heteroarilo opcionalmente sustituido, incluyendo tiofenilo, B es COOH y D es H.
Otra realización preferida de la presente invención es un derivado de gamma lactama dieno de acuerdo con la fórmula II, en la que A está arilo opcionalmente sustituido, incluyendo fenilo y heteroarilo opcionalmente sustituido, incluyendo tiofenilo, B es COOH, D es H, E se selecciona entre el grupo que comprende o que consiste en H o alquilo C_{1}-C_{6}, preferiblemente H o metilo.
Otra realización preferida de la presente invención es un derivado de gamma lactama dieno de acuerdo con la fórmula II, en la que A es arilo opcionalmente sustituido, incluyendo fenilo o heteroarilo opcionalmente sustituido, incluyendo tiofenilo, B es COOH, D es H, E se selecciona entre el grupo que comprende o que consiste en H o alquilo C_{1}-C_{6}, preferiblemente H o metilo, G se selecciona entre el grupo que comprende o que consiste en H y alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido, incluyendo metilo, propilo, butilo y 2-metil-pent-2-enilo.
Una realización particularmente preferida de la presente invención es un derivado de gamma lactama dieno de acuerdo con la fórmula II, en la que A se selecciona entre fenilo opcionalmente sustituido, tiofenilo opcionalmente sustituido y furanilo opcionalmente sustituido, y B es COOH.
Una realización particularmente preferida de la presente invención es un derivado de gamma lactama dieno de acuerdo con la fórmula II, en la que A se selecciona entre fenilo opcionalmente sustituido, tiofenilo opcionalmente sustituido, B es COOH, G se selecciona entre el grupo que comprende o que consiste en alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido, alquenilo C_{2}-C_{6} opcionalmente sustituido, alquinilo C_{2}-C_{6} opcionalmente sustituido y cicloalquil C_{3}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido.
Una realización particularmente preferida de la presente invención es un derivado de gamma lactama dieno de acuerdo con la fórmula II, en la que A se selecciona entre fenilo opcionalmente sustituido, tiofenilo opcionalmente sustituido, B es COOH, G se selecciona entre el grupo que comprende o que consiste en cicloalquilo C_{3}-C_{6} opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C_{3}-C_{6} opcionalmente sustituido, aril-alilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido, heteroaril-alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido.
Una realización particularmente preferida de la presente invención es un derivado de gamma lactama dieno de acuerdo con la fórmula II, en la que A se selecciona entre fenilo opcionalmente sustituido, tiofenilo opcionalmente sustituido, B es COOH, E y G forman, junto con el átomo de carbono al que están unidos, un anillo cicloalquilo C_{3}-C_{6} opcionalmente sustituido, incluyendo ciclohexilo.
De acuerdo con otra realización preferida de la invención, un gamma lactama dieno de la invención se selecciona entre el grupo que consiste en
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ácido 4-(2-{(2R)-2-[(1Z,3E)-octa-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}etil)benzoico;
ácido 4-(2-{(2R)-2-[(1E,3E)-octa-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}etil)benzoico;
ácido 4-(2-{(2R)-2-[(1Z,3E)-4-metilocta-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}etil)benzoico;
ácido 4-(2-{(2R)-2-[(1E,3E)-4-metilocta-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}etil)benzoico;
ácido 4-(2-{(2R)-2-[(1Z)-4-metilpenta-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}etil)benzoico;
ácido 4-(2-{(2R)-2-[(1E)-4-metilpenta-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}etil)benzoico;
ácido 4-(2-{(2R)-2-[(1Z,3E)-hexa-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}etil)benzoico;
ácido 4-(2-{(2R)-2-[(1E,3E)-hexa-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}etil)benzoico;
ácido 4-(2-{(2R)-2-[(1Z,3E)-hepta-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}etil)benzoico;
ácido 4-(2-{(2R)-2-[(1E,3E)-hepta-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}etil)benzoico;
ácido 4-(2-{(2R)-2-[(1Z,3E)-4,8-dimetilnona-1,3,7-trienil]-5-oxopirrolidin-1-il}etil)benzoico;
ácido 4-(2-{(2R)-2-[(1E,3E)-4,8-dimetilnona-1,3,7-trienil]-5-oxopirrolidin-1-il}etil)benzoico;
ácido 5-(3-{(2R)-2-[(1Z,3E)-4-metilocta-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}propil)tiofeno-2-carboxílico;
ácido 5-(3-{(2R)-2-[(1E,3E)-4-metilocta-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}propil)tiofeno-2-carboxílico;
ácido 4-(2-{(2R)-2-[(1Z,3Z)-hepta-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}etil)benzoico;
ácido 4-(2-{(2R)-2-[(1Z y 1E, 3Z)-hexa-1,3-dienil)-5-oxopirrolidin-1-il}etil)benzoico;
ácido 5-(3-{(2R)-2-[(1Z,3E)-octa-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}propil)tiofeno-2-carboxílico;
ácido 5-(3-{(2R)-2-[(1E,3E)-octa-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}propil)tiofeno-2-carboxílico;
ácido 5-(3-{(2R)-2-[(1Z,3E)-octa-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}propil)tiofeno-2-carboxílico;
ácido S-(3-{(2R)-2-[(1E,3E)-3-metilocta-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}propil)tiofeno-2-carboxílico;
ácido 4-(2-{(2R)-2-[(1Z,3E)-3-metilocta-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}etil)benzoico;
ácido 4-(2-{(2R)-2-[(1E,3E)-3-metilocta-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}etil)benzoico;
ácido 5-(3-{(2R)-2-[(1E,3E)-3-metilocta-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}propil)tiofeno-2-carboxílico;
ácido 5-(3-{(2R)-2-[(1Z,3E)-3-metilocta-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}propil)-2-furoico;
ácido 5-(3-{(2R)-2-[(1E,3E)3-metilocta-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}propil)-2-furoico;
ácido 4-(2-{(2R)-2-[(1Z,3E)-6-ciclopropil-4-metilhexa-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}etil)benzoico;
ácido 4-(2-{(2R)-2-[(1E,3E)-6-ciclopropil-4-metilhexa-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}etil)benzoico;
ácido 4-(2-{(2R)-2-[(1Z,3E)-4,7-dimetilocta-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}etil)benzoico;
ácido 4-(2-{(2R)-2-[(1E,3E)-4,7-dimetilocta-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}etil)benzoico;
ácido 4-(2-{(2R)-2-[(1Z,3E)-5-ciclopentil-4-metilpenta-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}etil)benzoico;
ácido 4-(2-{(2R)-2-[(1E,3E)-5-ciclopentil-4-metilpenta-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}etil)benzoico;
ácido 4-(2-{(2R)-2-[(1Z,3E)-4-fenilpenta-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}etil)benzoico;
ácido 4-(2-[(2R)-2-[(1E,3E)-4-fenilpenta-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}etil)benzoico;
ácido 4-(2-{(2R)-2-[(1Z,3Z)-4-fenilpenta-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}etil)benzoico;
ácido 4-(2-{(2R)-2-[(1E,3Z)-4-fenilpenta-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}etil)benzoico;
ácido 5-(3-{(2R)-2-[(1Z,3E)-octa-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}propil)-2-furoico;
ácido 5-(3-{(2R)-2-[(1E,3E)-octa-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}propil)-2-furoico;
ácido 4-(3-{(2R)-2-[(1Z,3E)-octa-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}propil)benzoico;
ácido 4-(3-{(2R)-2-[(1E,3E)-octa-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}propil)benzoico;
ácido 4-(2-{(2R)-2-[(1Z,3Z)-3-fluoro-4-metilocta-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}etil)benzoico;
ácido 4-(2-{(2R)-2-[(1E,3Z)-3-fluoro-4-metilocta-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}etil)benzoico;
ácido 4-(2-{(2R)-2-[(1Z,3E)-3-fluoro-4-metilocta-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}etil)benzoico;
ácido 4-(2-{(2R)-2-[(1E,3E)-3-fluoro-4-metilocta-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}etil)benzoico;
ácido 4-(2-{(2R)-2-[(1Z,3E)-4-metilhepta-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}etil)benzoico;
ácido 4-(2-{(2R)-2-[(1E,3E)-4-metilhepta-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}etil)benzoico;
ácido 4-(2-{(2R)-2-[(1Z,3E)-4-metilhexa-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}etil)benzoico;
ácido 4-(2-{(2R)-2-[(1E,3E)-4-metilhexa-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}etil)benzoico;
ácido 6-(3-{(2R)-2-[(1Z,3E)-4-metilocta-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}propil)piridina-2-carboxílico;
ácido 6-(3-{(2R)-2-[(1E,3E)-4-metilocta-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}propil)piridina-2-carboxílico;
ácido 4-(2-{(2R)-2-[(1Z,3E)-4,6-dimetilhepta-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}etil)benzoico;
ácido 4-(2-{(2R)-2-[(1E,3E)-4,6-dimetilhepta-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}etil)benzoico;
ácido 4-(2-{(2R)-2-[(1Z,3E)-4,7,7-trimetilocta-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}etil)benzoico;
ácido 4-(2-{(2R)-2-[(1E,3E)-4,7,7-trimetilocta-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}etil)benzoico;
ácido 4-(2-{(2R)-2-[(1Z,3E)-4,5-dimetilhexa-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}etil)benzoico;
ácido 4-(2-{(2R)-2-[(1E,3E)-4,5-dimetilhexa-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}etil)benzoico;
ácido 4-(2-{(2R)-2-[(1Z,3E)-4-ciclohexilbuta-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}etil)benzoico;
ácido 4-(2-{(2R)-2-[(1E,3E)-4-ciclohexilbuta-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}etil)benzoico;
ácido 4-(2-{(2R)-2-[(1Z,3E)-4-fenil-4-triflurobuta-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il)etil)benzoico;
ácido 4-(2-{(2R)-2-[(1E,3E)-4-fenil-4-triflurobuta-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}etil)benzoico;
ácido 4-(2-{(2R)-2-[(1Z,3Z)-4-fenil-4-triflurobuta-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}etil)benzoico;
ácido 4-(2-{(2R)-2-[(1E,3Z)-4-fenil-4-triflurobuta-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}etil)benzoico;
ácido 4-(2-{(2R)-2-[(1Z,3E)-4-ciclopropilpenta-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}etil)benzoico;
ácido 4-(2-{(2R)-2-[(1E,3E)-4-ciclopropilpenta-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}etil)benzoico;
ácido 5-(3-{(2R)-2-[(1Z,3E)-4-metilocta-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}propil)nicotínico;
ácido 5-(3-{(2R)-2-[(1E,3E)-4-metilocta-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}propil)nicotínico.
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Otra realización preferida de la invención proporciona compuestos de acuerdo con la fórmula II para uso como un medicamento.
Otra realización preferida de la invención proporciona un uso de compuestos de acuerdo con la fórmula II para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento y/o prevención de una enfermedad seleccionada entre parto prematuro, inducción de la ovulación, maduración cervical, dismenorrea, trastornos respiratorios tales como asma, enfisema y COPD (enfermedad pulmonar obstructiva crónica), hipertensión, infertilidad o trastornos de la fertilidad, coagulación sanguínea indeseada, preeclampsia o eclampsia, un trastorno de eosinófilos, disfunción sexual, osteoporosis y otras enfermedades o trastornos óseos destructivos, disfunción renal (aguda y crónica), trastornos o enfermedades de inmunodeficiencia, inflamación, incluyendo inflamación del colon, enfermedad inflamatoria del intestino (IBD), enfermedad de Crohn, inflamación articular e inflamación pulmonar, sequedad ocular, trastornos cutáneos tales como ictiosis, presión intraocular elevada tal como asociada con glaucoma, trastornos del sueño, úlceras, incluyendo úlceras gástricas y colitis ulcerosa.
Otra realización preferida de la invención proporciona el uso del compuesto para la preparación de un medicamento para tratar a un paciente que padece parto prematuro, inducción de la ovulación, madurez cervical, dismenorrea, trastornos respiratorios tales como asma, enfisema y COPD (enfermedad pulmonar obstructiva crónica), hipertensión, infertilidad o trastornos de la fertilidad, coagulación sanguínea indeseada, preeclampsia o eclampsia, un trastorno de eosinófilos, disfunción sexual, osteoporosis y otras enfermedades o trastornos destructivos óseos, disfunción renal (aguda y crónica), trastornos o enfermedades de inmunodeficiencia, inflamación, incluyendo inflamación del colon, enfermedad inflamatoria del intestino (IBD), enfermedad de Crohn, inflamación articular e inflamación pulmonar, sequedad ocular, trastornos cutáneos tales como ictiosis, presión intraocular elevada tal como asociada con glaucoma, trastornos del sueño, úlceras, incluyendo úlceras gástricas o colitis ulcerosa. El método comprende administrar un compuesto de acuerdo con la fórmula II.
Los compuestos de fórmulas I o II pueden usarse para el tratamiento de una enfermedad.
Específicamente, los compuestos de fórmulas I o II son adecuados para el uso en el tratamiento de trastornos tales como infertilidad, nacimiento prematuro, dismenorrea, para interrumpir el parto antes de la realización de una cesárea.
Los compuestos de la presente invención son útiles, en particular, para el tratamiento de trastornos de la ovulación, parto prematuro, nacimiento prematuro y dismenorrea.
Los compuestos de la presente invención también son útiles para el tratamiento de enfermedades respiratorias tales como asma, enfisema y trastornos pulmonares obstructivos crónicos (COPD).
Los compuestos de la presente invención también son útiles para el tratamiento de trastornos inflamatorios tales como inflamación del colon, enfermedad inflamatoria del intestino (IBD), inflamación pulmonar e inflamación articular.
Los compuestos de la presente invención también son útiles para el tratamiento de disfunción eréctil, glaucoma, hipertensión, úlceras gástricas, disfunción renal, osteoporosis y otras enfermedades o trastornos destructivos óseos y trastornos de inmunodeficiencia.
Preferiblemente, los compuestos de acuerdo con las fórmulas I o II solos o en forma de una composición farmacéutica son adecuados para la modulación de la función o funciones de EP, permitiendo de esta manera específicamente el tratamiento y/o prevención de trastornos que están mediados por los receptores de EP. Dicha modulación implica preferiblemente el agonismo de la función o funciones de EP, particularmente mediante el agonismo de los receptores EP2 y/o EP4 en mamíferos, y en particular en seres humanos.
Los compuestos de la invención pueden emplearse solos o junto con otros agentes farmacéuticos, por ejemplo, con un modulador de EP adicional o cualquier otra sustancia usada, tal como FSH, hormona luteinizante (LH), mezclas de éstos y gonadotropina coriónica humana (hCG), durante la inducción de la ovulación o terapias de ART.
De acuerdo con una realización, la invención proporciona el uso del compuesto para preparación de un medicamento para tratar a un mamífero, donde el mamífero padece o es propenso a una contracción muscular indeseada.
De acuerdo con otra realización, la invención proporciona el uso del compuesto para preparación de un medicamento para tratar a un mamífero, donde el mamífero padece hipertensión.
De acuerdo con otra realización, la invención proporciona el uso del compuesto para preparación de un medicamento para tratar a un mamífero, donde el mamífero padece hipertensión.
De acuerdo con otra realización, la invención proporciona el uso del compuesto para preparación de un medicamento para tratar a un mamífero, donde el mamífero es una hembra.
De acuerdo con una realización adicional, la invención proporciona el uso del compuesto para preparación de un medicamento para tratar a un mamífero, donde el mamífero es una hembra y donde la hembra padece o es propensa a infertilidad.
De acuerdo con otra realización adicional, la invención proporciona el uso del compuesto para preparación de un medicamento para tratar a un mamífero, donde el mamífero es una hembra y donde la hembra padece o es propensa a un trastorno de la ovulación.
De acuerdo con otra realización adicional, la invención proporciona el uso del compuesto para preparación de un medicamento para tratar a un mamífero, donde el mamífero es una hembra y donde la hembra está experimentando la inducción de la ovulación o tratamientos de ART.
De acuerdo con otra realización, la invención proporciona el uso del compuesto para preparación de un medicamento para tratar a un mamífero, donde el mamífero padece o es propenso a pérdida ósea indeseada.
De acuerdo con otra realización, la invención proporciona el uso del compuesto para preparación de un medicamento para tratar a un mamífero, donde el mamífero padece disfunción sexual.
De acuerdo con otra realización, la invención proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de acuerdo con las fórmulas (I) o (II) que comprende la etapa de saponificación de un compuesto de fórmula (xxviii) o un compuesto de fórmula (xxix)
5
donde A, D, E, G, J, K, L, M y n son como se han definido en la descripción.
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Cuando se emplean como agentes farmacéuticos, los derivados de gamma lactama de la presente invención se administran típicamente en forma de una composición farmacéutica. Por lo tanto, las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula I y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable también están dentro del alcance de la presente invención. Un especialista en la técnica posee el conocimiento de una gran diversidad de estos vehículos, diluyentes o excipientes adecuados para formular una composición farmacéutica.
Los compuestos de la invención, junto con un adyuvante, vehículo, diluyente o excipiente empleado de manera convencional, pueden formularse como composiciones farmacéuticas y dosificaciones unitarias de las mismas, y en dicha forma pueden emplearse en forma de sólidos, tales como comprimidos o cápsulas cargadas, o líquidos, tales como soluciones, suspensiones, emulsiones, elixires o cápsulas cargadas con los mismos, todos ellos para uso oral, o en forma de soluciones inyectables estériles para uso parenteral (incluyendo subcutáneo). Dichas composiciones farmacéuticas y formas de dosificación unitarias de las mismas pueden comprender ingredientes en proporciones convencionales, con o sin compuestos o principios activos adicionales, y dichas formas de dosificación unitaria pueden contener cualquier cantidad eficaz adecuada del ingrediente activo compatible con el intervalo de dosificación diario que se pretende emplear.
Cuando se emplean como agentes farmacéuticos, los derivados de gamma lactama de esta invención se administran típicamente en forma de una composición farmacéutica. Dichas composiciones pueden prepararse de manera bien conocida en la técnica farmacéutica y comprenden al menos un compuesto activo. Generalmente, los compuestos de esta invención se administran en una cantidad farmacéuticamente eficaz. La cantidad del compuesto administrada realmente se determinará típicamente por un médico a la vista de las circunstancias relevantes, incluyendo la afección a tratar, la vía de administración elegida, el compuesto real administrado, la edad, peso y respuesta del paciente individual, la gravedad de los síntomas del paciente y similares.
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden administrarse por una diversidad de vías, incluyendo vía oral, rectal, transdérmica, subcutánea, intravenosa, intramuscular e intranasal. Dependiendo de la vía de administración deseada, los compuestos se formulan preferiblemente en forma de composiciones inyectables u orales. Las composiciones para administración oral pueden tomar la forma de disoluciones o suspensiones líquidas a granel o polvos a granel. Sin embargo, más habitualmente, las composiciones se presentan en formas de dosificación unitarias para facilitar una dosificación exacta. El término "formas de dosificación unitarias" designa unidades físicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéutico adecuado. Las formas de dosificación individual típicas incluyen ampollas o jeringas precargadas y premedidas de las composiciones líquidas o píldoras, comprimidos, cápsulas o similares, en el caso de composiciones sólidas. En tales composiciones, el compuesto de gamma lactama dieno es normalmente un componente minoritario (de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 50% en peso o preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 40% en peso), donde el resto son uno o varios vehículos o excipientes y adyuvantes de procesamiento para formar la forma de dosificación deseada.
Las formas líquidas adecuadas para administración oral pueden incluir un vehículo acuoso o no acuoso con tampones, agentes de suspensión y dispensación, colorantes, aromas y similares. Las formas sólidas pueden incluir, por ejemplo, cualquiera de los siguientes ingredientes o compuestos de naturaleza similar: un aglutinante tal como celulosa microcristalina, goma de tragacanto o gelatina; un excipiente, tal como almidón o lactosa, un agente disgregante, tal como ácido algínico, Primogel o almidón de maíz; un lubricante tal como estearato de magnesio; un deslizante tal como dióxido de silicio coloidal; un agente edulcorante tal como sacarosa o sacarina; o un agente aromatizante tal como menta piperita, salicilato de metilo o aroma de naranja.
Las composiciones inyectables están basadas típicamente en solución salina estéril inyectable, solución salina tamponada con fosfato u otros vehículos inyectables conocidos en la técnica. Como se ha mencionado anteriormente, los derivados de gamma lactama de fórmula I en tales composiciones son típicamente un componente minoritario, que varía frecuentemente entre 0,05 y 10% en peso, donde el resto es un vehículo inyectable y similares.
Los componentes descritos anteriormente para composiciones administrables por vía oral o inyectables son meramente representativos. Otros materiales, así como técnicas de procesamiento y similares se indican en la Parte 8 de Remington's Pharmaceutical Sciences, 20ª Edición, 2000, Marck Publishing Company, Easton, Pennsylvania.
Los compuestos de esta invención pueden administrarse también en formas de liberación sostenida o a partir de sistemas de suministro de fármaco de liberación sostenida. También puede encontrarse una descripción de materiales de liberación sostenida respresentativos en Remington's Pharmaceutical Sciences, 20ªEdición, 2000, Marck Publishing Company, Easton, Pennsylvania.
Otro objeto más de la presente invención es un proceso para preparar derivados de gamma lactama de acuerdo con la fórmula I.
Los derivados de gamma lactama ejemplificados en esta invención pueden prepararse a partir de materiales de partida fácilmente disponibles o descritos previamente usando los siguientes métodos y procedimientos generales. Se apreciará que, aunque se den las condiciones experimentales típicas o preferidas (es decir, temperaturas de reacción, tiempo, moles de reactivos, disolventes, etc.), también pueden usarse otras condiciones experimentales, a menos que se indique otra cosa. Las condiciones de reacción óptimas pueden variar con los reactivos o disolventes particulares usados, aunque estas condiciones pueden determinarse por un especialista en la técnica por procedimientos de optimización convencionales.
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Síntesis de compuestos de la invención
Los nuevos derivados de gamma lactama dieno pueden prepararse a partir de materiales de partida fácilmente disponibles. Los ejemplos de rutas sintéticas para conseguir compuestos de fórmula I se describirán a continuación.
Las siguientes abreviaturas se refieren, respectivamente, a las definiciones que se muestran a continuación:
equiv. (equivalente), h (hora), i.p. (interperitoneal), i.v. (intravenoso), mg (miligramo), mmol (milimol), mm (milímetro), mM (milimolar), ml (mililitro), p.o. (per os), ta (temperatura ambiente), ACN (Acetonitrilo), ART (terapia de reproducción asistida), BSA (Albúmina Sérica Bovina), CAN (Nitrato de Cerio y Amonio), CMC (Carboximetilcelulosa), COH (Hiperestimulación del Ovario), COPD (enfermedad pulmonar obstructiva crónica), DCM (Diclorometano), DIBALH (Hidruro de Diisobutilaluminio), DMSO (Dimetilsulfóxido), EtOAc (Acetato de Etilo), FBS (Suero Fetal Bovino), FSH (hormona estimuladora de folículos), hCG (gonadotropina coriónica humana), HR (Frecuencia Cardiaca), IBSD (enfermedad inflamatoria del intestino), ICSI (Inyección Intracitoplasmática de Espermatozoides), IT (Intratraqueal), IVF (Fertilización In vitro), LH (hormona luteinizante), NP3S (N-metil-pirrolidinona al 5%/PEG400 al 30%/PEG200 al 25%/Propilenglicol al 20% en solución salina), OI (Inducción de la Ovulación), PBS (Solución Salina Tamponada con Fosfato), PCOS (Síndrome de Ovario Poliquístico), PGE2 (prostaglandina E2), PEG (Polietilenglicol), PMSG (Gonadotropina Sérica de Yegua Preñada), TFA (Ácido Trifluoro-Acético), THF (Tetrahidrofurano), THP (Tetrahidropiranilo), TNF (Factor de Necrosis Tumoral).
En general, los compuestos de fórmulas (I) o (II) se preparan por reacción de Wittig entre un aldehído de fórmula xxvii y un derivado de fosforano de fórmula xxvi (Esquema 6, a continuación).
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Síntesis de los intermedios a) Síntesis de intermedios de aldehído
Las rutas de síntesis para un aldehído intermedio de fórmula xxvii se describen en los Esquemas 1 a 4.
Por ejemplo, la síntesis de un aldehído intermedio de fórmula xxvii en la que n es 0 y A es fenilo, es decir de fórmula v, puede conseguirse de acuerdo con el Esquema 1, a continuación.
Esquema 1
6
El aldehído v puede sintetizarse partiendo del derivado de Glu de fórmula i. Los grupos amino pueden alquilarse adecuadamente, por ejemplo, por reacción de alquilación reductora usando el aldehído apropiado (por ejemplo, un carboxifenilacetaldehído, tal como 4-carbometoxifenil acetaldehído) y NaCNBH_{3} u otro agente reductor adecuado. Después, el residuo bruto se calienta a reflujo adecuadamente en un disolvente adecuado, tal como xileno, para producir el derivado de \gamma-lactama deseado ii. La desprotección selectiva del grupo éster unido directamente al anillo de \gamma-lactama puede obtenerse por tratamiento ácido (cuando se usa R = tBu) o hidrogenación catalítica (cuando se usa R = Bn). La reducción del ácido iii para dar el alcohol iv correspondiente puede realizarse por reducción, por ejemplo con NaBH_{4}, del intermedio de terc-butil carbonato de acilo correspondiente. La oxidación de Swern del intermedio de alcohol puede realizarse usando el protocolo de Swern u otros reactivos de oxidación más adecuados.
El intermedio de aldehído de fórmula xxvii en la que n es 1, es decir, de fórmula xi, puede obtenerse de acuerdo con el Esquema 2, a continuación.
El derivado de pirrolidinona de fórmula vi puede alquilarse usando bromuro de propargilo en presencia de una base adecuada, tal como K_{2}CO_{3} y acetona como disolvente u otros disolventes adecuados para dar el intermedio viii.
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Esquema 2
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7 
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La adición catalítica de halo-aril ésteres o halo-aril-isósteros adecuados de fórmula halógeno-A-B al intermedio viii puede realizarse usando CuI y Pd (0) (Hundertmark et al., 2000). La desprotección del alcohol primario de fórmula ix en presencia de fluoruro de tetrabutilamonio u otro ácido adecuado o reactivos nucleófilos produce el intermedio x. Finalmente, la oxidación de Swern del intermedio de alcohol de fórmula x dará el aldehído deseado xi. Como alternativa, el intermedio de aldehído de fórmula x también puede sintetizarse por una ruta general que se describe en el Esquema 3, a continuación.
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Esquema 3
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8 
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La protección del alcohol primario de fórmula xii con un grupo protector adecuado (Etapa 1) (por ejemplo, TBDMS o THP) seguido de alquilación del nitrógeno de la amida con un haluro de alquilo (Etapa 2) conduce al intermedio de fórmula xiii con un buen rendimiento. La desprotección del grupo alcohol de fórmula xiii seguido de una reacción de oxidación del intermedio de fórmula xiv proporciona un intermedio de aldehído deseado xv con buen rendimiento.
El intermedio de aldehído de fórmula xxvii en la que M = O-TPH, es decir, de fórmula xxiii, puede obtenerse siguiendo el procedimiento descrito en el Esquema 4, a continuación.
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Esquema 4
9
La epoxidación diastereoespecífica de una lactama \alpha,\beta-insaturada bicíclica rígida de fórmula xvi (Shimamoto et al., 1991) se realiza en DMF con hidroperóxido de terc-butilo en presencia de K_{2}CO_{3} seguido de la apertura regioespecífica del anillo de epóxido con SmI_{2} a baja temperatura para proporcionar la 7-hidroxi-3-feniltetrahidro-5H-pirrolo[1,2-c][1,3]oxazol-5-ona de fórmula xvii. (Langlois et al., 2000). Este derivado de alcohol, xvii, se desprotege para dar el diol de fórmula xviii en condiciones ácidas adecuadas (por ejemplo, TFA en THF). La protección adecuada del alcohol primario se obtiene usando TBDMSiCl, DMAP u otro catalizador adecuado, Et_{3}N, en DMF u otros disolventes adecuados, para dar el intermedio xix.
La protección del alcohol secundario puede obtenerse por reacción del derivado de pirrolidinona xix con DHP, p-TsOH u otros catalizadores ácidos adecuados, para proporcionar el intermedio xx. El derivado de pirrolidinona xx puede alquilarse después usando los mismos protocolos descritos en los esquemas 2 y 3 anteriores, para dar el intermedio xxi.
La desprotección selectiva del alcohol primario para producir un intermedio de alcohol de fórmula xxii puede realizarse usando fluoruro de tetrabutilamonio u otros reactivos ácidos o nucleófilos adecuados. Finalmente, la oxidación del intermedio de alcohol produce un intermedio de aldehído de fórmula xxiii.
b) Síntesis de intermedios de fosforano
Los intermedios de fosforano de fórmula xxvi pueden obtenerse en 2 etapas a partir de un alcohol alílico de fórmula xxiv como se describe en el Esquema 5, a continuación.
Esquema 5
10
El alcohol alílico se convierte en los derivados de bromuro correspondientes de fórmula xxv usando PBr_{3} o CBr_{4} en DCM. El tratamiento del intermedio de bromuro de fórmula xxv con trifenilfosfina en tolueno a la temperatura de reflujo produce el fosfonato deseado de fórmula xxvi con buen rendimiento.
Síntesis de compuestos de la invención
Una ruta sintética para los compuestos de la invención de acuerdo con las fórmulas (I) o (II) se describe en el Esquema 6, a continuación. La reacción de Wittig entre un intermedio de aldehído de fórmula xxvii y un fosforano de fórmula xxvi se obtiene usando una base adecuada (por ejemplo, n-BuLi). La separación de los isómeros cis y trans se obtiene por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice. La desprotección final del alcohol opcional seguido de saponificación del intermedio de éster produce los compuestos deseados xxx y xxxi.
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Esquema 6
11 
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Una ruta sintética para obtener compuestos de la invención de acuerdo con las fórmulas (I) o (II), selectivamente en configuración (ZE) se muestra en el Esquema 7, a continuación.
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Esquema 7
12 
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El resto aldehído de un compuesto xxxii puede transformarse en un resto dibromoalqueno en el compuesto xxxiii usando tetrabromuro de carbono y trifenilfosfina (Shen et al., 1999). La reducción selectiva del compuesto trans bromo xxxiii puede conseguirse con hidruro de tributilestaño y Pd(PPh_{3})_{4} para proporcionar el compuesto de bromuro de (Z)-vinilo xxxiv (Uenishi et al., 1998). El compuesto de alquino xxxviii puede someterse a condiciones de Negishi (Negishi et al., 1979) para producir el compuesto de yoduro de vinilo xxxix, que puede transformarse en el compuesto de ácido borónico correspondiente xxxv. El acoplamiento de Suzuki del compuesto xxxiv y el compuesto xxxv puede producir selectivamente el compuesto xxxvi, que puede experimentar saponificación para dar lugar al compuesto xxxvii.
Ejemplos
La invención se ilustrará por medio de los siguientes ejemplos que no pretenden limitar el alcance de la invención.
Los compuestos de la presente invención pueden sintetizarse de acuerdo con las diferentes rutas sintéticas proporcionadas anteriormente. Los siguientes ejemplos ilustran métodos preferidos para sintetizar los compuestos de acuerdo con la fórmula I, y para determinar sus actividades biológicas.
Ejemplos 1 y 2
Síntesis de ácido 4-(2-{(2R)-2-[(1Z,3E)-octa-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}etil)benzoico
y
Ácido 4-(2-{(2R)-2-[(1E,3E)-octa-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}etil)benzoico
13
Intermedio 1.1
1-{2-[4-(metoxicarbonil)fenil]etil}-5-oxo-D-prolinato de terc-butilo (Esquema 1)
A una solución de H-D-Glu(O'Bu)-O'Bu, disponible en el mercado en Bache (0,5 g, 2,23 mmol), en MeOH (15 ml) se le añadieron 4-carbometoxifenilacetaldehído (obtenido a partir de 4-formilbenzoato de metilo como se describe en Nair et al., 1989) (0,4 g, 2,23 mmol), ácido acético (0,15 ml, 2,67 mmol) y NaCNBH_{3} (3,3 ml, solución 1,0 M en THF, 3,3 mmol). La solución resultante se agitó a TA durante 3 h, después se diluyó con EtOAc (100 ml) y se lavó con agua (50 ml) y salmuera (50 ml). La solución orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. El aceite en bruto se diluyó con xileno y la solución se calentó a reflujo durante 5 h. Esta solución se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando EtOAc/hexano como eluyente para producir el compuesto del título (0,75 g, 75%) en forma de un sólido de color blanco. R_{f} 0,45 (1/1 de EtOAc/hexano); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,47 (s, 9H), 1,95-2,05 (m, 1H), 2,10-2,20 (m, 1H), 2,25-2,35 (m, 1H), 2,40-2,50 (m, 1H), 2,80-3,00 (m, 2H), 3,10-3,20 (m, 1H), 3,82 (dd, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,90-4,01 (m, 1H), 7,25 (d, 2H), 7,96 (d, 2H).
Intermedio 1.2
1-{2-[4-(metoxicarbonil)fenil]etil}-5-oxo-D-prolina (Esquema 1)
El Intermedio 1.1 (1,6 g, 4,61 mmol) se disolvió en TFA (20 ml) y agua (0,1 ml). Esta solución se agitó a TA durante 3 h y después se concentró al vacío para producir el compuesto del título (1,3 g, 98%) en forma de un sólido de color amarillo pálido que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 2,10-2,20 (m, 1H), 2,23-2,35 (m, 1H), 2,45-2,65 (m, 2H), 2,85-3,02 (m, 2H), 3,20-3,30 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,95-4,05 (m, 2H), 7,25 (d, 2H), 7,97 (d, 2H).
Intermedio 1.3
4-{2-[(2R)-2-(hidroximetil)-5-oxopirrolidin-1-il]etil}benzoato de metilo (Esquema 1)
El Intermedio 1.2 (4,14 g, 14,2 mmol) se disolvió en THF (50 ml) y se enfrió a -10ºC. La solución se trató con N-metilmorfolina (1,65 ml, 15,1 mmol) y se agitó durante 5 min. A la solución se le añadió gota a gota cloroformiato de isobutilo (2,00 ml, 15,1 mmol). Después de que se completara la adición, la solución se agitó durante 30 min y después se filtró a través de una capa de celite. La solución recogida se enfrió a -10ºC. A la solución se le añadió borohidruro sódico (0,81 g, 21,0 mmol) disuelto previamente en agua (30 ml). La solución se agitó a 0ºC durante 1 h y después a ta durante 1 h. La solución se vertió en un embudo de decantación y se diluyó con EtOAc (200 ml). La capa orgánica se lavó con una solución 1 N de HCl, una solución saturada de NaHCO_{3} y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (EtOAc/hexano) y el alcohol (2,0 g, 50%) se aisló en forma de un sólido de color blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,80-1,90 (m, 2H), 1,95-2,06 (m, 1H), 2,23-2,35 (m, 1H), 2,40-2,51 (m, 1H), 2,83-3,02 (m, 2H), 3,21-3,35 (m, 1H), 3,45-3,53 (m, 1H), 3,56 (dd, 1H), 3,71 (dd, 1H), 3,82-3,95 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 7,27 (dd, 2H), 7,95 (dd, 2H).
Intermedio 1.4
4-(2-[(2R)-2-formil-5-oxopirrolidin-1-il]etil)benzoato de metilo. (Esquema 1)
Una solución en DCM de cloruro de oxalilo (2,34 ml, 2,0 M, 4,69 mmol) se diluyó con DCM seco (40 ml), se enfrió a -70ºC y después se añadió gota a gota una solución de DMSO (0,41 ml, 5,78 mmol) en DCM (5 ml). Después de 15 min, a esta solución se le añadió gota a gota una solución del intermedio 1.3 (1,04 g, 3,61 mmol) en DCM (10 ml). La solución resultante se agitó a -78ºC durante 45 min, después se añadió Et_{3}N (2,5 ml, 18 mmol) y la solución se calentó a TA. Después de 15 min, la solución se diluyó con DCM (100 ml), se lavó con una solución saturada de NH4Cl (2 x 100 ml) y salmuera (100 ml), se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vació para producir el intermedio de aldehído (0,99 g, 97%) que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
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Intermedio 1.5
4-(2-{(2R)-2-[(1E y 1Z,3E)-octa-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}etil)benzoato de metilo y 4-(2-{(2R)-2-[(1E,3E)-octa-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}etil)benzoato de metilo (Esquema 6)
A una suspensión de bromuro de (E)-2-hepteniltrifenilfosfonio (obtenido a partir de trans-2-hepten-1-ol disponible en Fluka como se describe en Watanabe et al., 1989 (880 mg, 2,0 mmol) en THF seco (3 ml) a 0ºC en una atmósfera de N_{2} se le añadió t-butóxido potásico (2,0 ml, 1,0 M en THF, 2,0 mmol). La mezcla de reacción de color rojo sangre resultante se agitó durante 20 min y se añadió el intermedio 1.4 en THF (3 ml) a 0ºC. La mezcla de reacción se calentó a ta retirando el baño de refrigeración, se agitó durante 15 min y después se inactivó con agua (10 ml). Se extrajo con EtOAc (3 x 25 ml) y se lavó con agua (10 ml) y salmuera (10 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc al 50%/hexano) y el producto (243 mg, 68%) se aisló en forma de un aceite incoloro. R_{f} 0,3 (3/1 de EtOAc/hexano).
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Ejemplos 1 y 2
A una solución del intermedio 1.5 (80 mg, 0,225 mmol) en MeOH (6 ml) y agua (0,2 ml) se le añadió NaOH (20 mg, 0,5 mmol). La solución resultante se calentó en un horno microondas durante 15 min a 80ºC en un tubo cerrado herméticamente. Después, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. La mezcla de diastereómeros en bruto se purificó por RP-HPLC usando ACN/H_{2}O con TFA al 0,1% para producir los compuestos deseados.
Ejemplo 1
(Primer isómero en HPLC: ACN/H_{2}O/TFA, 44 mg): ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 0,90 (dos t), 1,2-1,5 (m), 1,58-1,80 (m), 2,0-2,5 (m), 2,70-3,0 (m), 3,04-3,26 (m), 3,58-3,80 (m), 3,94-4,08 (m, 1H), 4,4-4,64 (m) 5,20 (t, J = 10,25 Hz) 5,35 (dd, J_{1} = 15,01 Hz, J_{2} = 9,15 Hz, 1H), 5,51 (dd, J_{1} = 15,0 Hz, J_{2} = 7,69 Hz, 1H), 5,8 (m), 5,97 (t, J = 10,98, 1H), 6,13-6,25 (m), 6,4-6,59 (m) 7,28 (dos d, 4H), 7,92 (dos d, 4H); ^{13}C RMN (CDCl_{3}): 14,6, 23,5, 26,9, 27,0, 28,2, 28,6, 31,2, 31,3, 32,7, 32,9, 33,0, 33,7, 34,7, 43,2, 56,8, 57,3, 63,1, 122,7, 124,9, 127,5, 127,7, 129,4, 129,9, 130,4, 132,0, 133,6, 134,3, 136,0, 139,1, 145,2, 168,6, 176,5; MS calculado para C_{21}H_{27}NO_{3}: 341; Encontrado (m/z): 342 (m+1).
Ejemplo 2
(Segundo isómero en HPLC: ACN/H_{2}O/TFA, 8 mg): ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 0,91 (t, J = 7,32 Hz, 3H), 1,2-1,5 (m, 6H), 1,60-1,78 (m, 1H), 2,0-2,46 (m, 3H), 2,74-3,0 (m, 2H), 3,12-3,38 (m, 1H), 356-3,72 (m, 1H), 3,90-4,04 (m, 1H), 5,23 (dd, J_{1} = 14,6 Hz, J_{2} = 9,1 Hz, 1H), 5,68-5,86 (m, 1H), 6,01 (dd, J_{1} = 14,8 Hz, J_{2} = 10,2 Hz, 1H), 6,12 (dd, J_{1}= 14,8 Hz, J_{2} = 10,2 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,93 (d, J = 8,0 Hz, 2H). MS calc. para C_{21}H_{27}NO_{3}: 341; Encontrado (m/z): 342 (m+1).
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Ejemplos 3 y 4
Síntesis de ácido 4-(2-{(2R)-2-[(1E,3E)-4-metilocta-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il)etil)benzoico
y
Ácido 4-(2-{(2R)-2-[(1Z,3E)-4-metilocta-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}etil)benzoico 
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14
Intermedio 3.1
Bromuro de (E)-3-metil-2-hepteniltrifenilfosfonio
A una solución de bromuro de 3(R,S)-hidroxi-3-metil-1-heptilo (1,0 g, 6,83 mmol, preparado a partir del bromoacetato de etilo disponible en el mercado y 2-hexanona, de acuerdo con el procedimiento descrito en el documento WO 88/07537), en tolueno se le añadió trifenilfosfina (2,35 g, 8,95 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante una noche y la sal de fosfonio precipitada se filtró. Se lavó minuciosamente con tolueno caliente y se secó al vacío para conseguir 1,5 g de bromuro de 3(R,S)-hidroxi-3-metil-1-heptil-trifenilfosfonio (1,5 g, 55%). ^{1}H RMN (Acetona-D_{6}): \delta 0,80 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,09-1,33 (m, 6H), 1,40 (d, J = 2,9 Hz, 3H), 1,9-2,0 (m, 2H), 4,71 (dd, J_{1} = 15,7 Hz, J_{2} = 7,69 Hz, 2H), 5,21-5,3 (m, 1H) 7,75-8,10 (m, 15H)
Intermedio 3.2
4-(2-{(2R)-2-[(1Z,3E)-4-Metilocta-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il)etil)benzoato de metilo y 4-(2-((2R)-2-[(1E, 3E)-4-metilocta-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}etil)benzoato de metilo (Esquema 6)
A una suspensión del intermedio 3.1 (1,2 g, 2,72 mmol) en THF seco (15 ml) a -78ºC en una atmósfera de N_{2} se le añadió n-BuLi (3,64 ml, 1,6 M en hexano, 5,82 mmol). La mezcla de reacción de color rojo sangre resultante se agitó durante 20 min y se añadió el aldehído (500 mg, 1,82 mmol) en THF (3 ml) a 0ºC. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente retirando el baño de refrigeración, se agitó durante 30 min. La reacción se interrumpió con agua (10 ml). Se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml) y se lavó con agua (10 ml) y salmuera (10 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (1:9 de EtOAc/hexano) para obtener la mezcla de dienos E:Z (510 mg, 76%).
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4-(2-{(2R)-2-[(1Z,3E)-4-Metilocta-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}etil)benzoato de metilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 0,89 (t, J = 7,32 Hz, 3H), 1,2-1,5 (m, 6H), 1,60-1,8 (m, 1H), 1,76 (s, 3H), 2,0-2,25 (m, 3H), 2,3-2,5 (m, 2H), 2,7-2,95 (m, 2H), 3,02-3,2 (m, 1H), 3,65-3,80 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 4,3-4,5 (m, 1H), 5,02 (t, J = 10,6 Hz, 1H), 5,91 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 6,39 (t, J = 11,3 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,93 (d, J = 8,0 Hz, 2H); ^{13}C RMN (CDCl_{3}): 14,7, 17,2, 23,1, 26,7, 30,7, 30,9, 34,5, 40,7, 42,4, 52,5, 55,9, 118,0, 126,9, 128,2, 128,5, 128,7, 129,6, 143,3, 144,2, 166,5, 174,6. MS calculado para C_{23}H_{31}NO_{3}: 369; Encontrado (m/z): 370 (m+1).
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4-(2-{(2R)-2-[(1E,3E)-4-Metilocta-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}etil)benzoato de metilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 0,90 (t, J = 7,32 Hz, 3H), 1,18-1,5 (m, 6H), 1,62-1,84 (m, 1H), 1,74 (s, 3H), 1,96-2,18 (m, 3H), 2,26-2,48 (m, 2H), 2,76-2,88 (m, 2H), 3,1-326 (m, 1H), 3,7-3,86 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 4,3-4,5 (m, 1H), 5,17 (dd, J_{1} = 14,8 Hz, J_{2} = 9,1 Hz, 1H), 5,76 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 6,26 (dd, J_{1} = 14,8 Hz, J_{2} = 11,0 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,96 (d, J = 8,4 Hz, 2H); ^{13}C RMN (CDCl_{3}): 14,7, 17,4, 23,1, 26,9, 30,5, 30,8, 34,5, 40,1, 42,5, 52,5, 62,4, 122,8, 128,1, 128,8, 129,6, 130,1, 141,4, 144,2, 166,5, 174,9; MS calculado para C_{23}H_{31}NO_{3}: 369; Encontrado (m/z): 370 (m+1).
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Ejemplos 3 y 4
A una solución de la mezcla de alcohol (510 mg, 1,37 mmol) en MeOH/THF/H_{2}O (6/6/2 ml) se le añadió NaOH (1,0 M, 3,4 ml, 3,4 mmol). La mezcla se agitó durante una noche. Después, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. La mezcla de diastereómeros en bruto se purificó por RP-HPLC usando ACN/H_{2}O/TFA para producir los compuestos deseados.
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Ejemplo 3
Ácido 4-(2-((2R)-2-[(1Z,3E)-4-metilocta-1,3-dienil]-5-oxoprrolidin-1-il)etil)benzoico
(Primer isómero en HPLC: ACN/H_{2}O/TFA al 0,1%, 197 mg): ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 0,90 (t, J = 7,32 Hz, 3H), 1,2-1,54 (m, 6H), 1,60-1,9 (m, 1H), 1,78 (s, 3H), 2,06-2,5 (m, 3H), 2,66-2,98 (m, 2H), 3,02-3,18 (m, 1H), 3,6-3,78 (m, 1H), 4,57 (m, 1H), 5,09 (t, J = 10,6 Hz, 1H), 6,11 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 6,47 (t, J = 11,3 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,87 (d, J = 8,0 Hz, 2H); ^{13}C RMN (CDCl_{3}): 13,7, 15,8, 22,7, 26,0, 30,5, 33,6, 40,1, 42,4, 56,0, 118,3, 126,5, 127,6, 128,4, 129,0, 135,7, 140,8, 142,5, 173,5, 175. MS calc. para C_{23}H_{29}NO_{3}: 355; Encontrado (m/z): 356 (m+1).
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Ejemplo 4
Ácido 4-(2-{(2R)-2-[(1E,3E)-4-metilocta-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}etil)benzoico
(Segundo isómero en HPLC: ACN/H_{2}O/TFA, 200 mg): ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 0,91 (t, J = 7,32 Hz, 3H), 1,2-1,48 (m, 6H), 1,60-1,84 (m, 1H), 1,77 (s, 3H), 2,02-2,2 (m, 2H), 2,24-2,42 (m, 1H), 2,72-2,94 (m, 1H), 3,1-3,22 (m, 1H), 3,58-3,72 (m, 1H), 3,88-4,0 (m, 1H), 3,6-3,7 (m, 1H), 3,9-4,0 (m, 1H), 5,17 (dd, J_{1} = 14,8 Hz, J_{2} = 9,1 Hz, 1H), 5,82 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 6,39 (dd, J_{1} = 14,8 Hz, J_{2} = 11,0 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,87 (d, J = 8,0 Hz, 2H); MS calculado para C_{23}H_{29}NO_{3}: 355; Encontrado (m/z): 356 (m+1).
Los compuestos de los ejemplos 3 y 4 también se sintetizaron de acuerdo con el siguiente protocolo, a continuación.
15
Intermedio 3.3
(2Z)-3-[(dietoxifosforil)oxi]hept-2-enoato de metilo 
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100 
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A una suspensión de NaH (al 60% en aceite mineral, 2,8 g, 70 mmol) en éter a 0ºC se le añadió gota a gota 3-oxoheptanoato de metilo (10 g, 63 mmol) en éter anhidro (50 ml) en una atmósfera de Ar. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos. Se añadió gota a gota clorofosfato de dietilo (9,6 ml, 67 mmol) en una atmósfera de Ar a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó durante una noche, dejando que se calentara a temperatura ambiente. Se añadió NH_{4}Cl acuoso saturado (22 ml) para interrumpir la reacción. Después, la mezcla se acidificó con HCl 1,0 N. Después de la separación, la fase orgánica se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado y salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. Después de la purificación en una columna (gel de sílice, 1:1 de EtOAc/Hexanos), se obtuvo el producto en forma de un aceite incoloro (17 g, 91%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,89 \sim 0,93 (m, 3H), 1,30 \sim 1,45 (m, 3H), 1,50 \sim 1,60 (m, 2H), 2,42 (m, 2H), 3,68 (s, 3H), 4,20 \sim 4,35 (m, 4H), 5,35 (s, 1H).
Intermedio 3.4
(2E)-3-metilhept-2-enoato de metilo (este intermedio se sintetizó de acuerdo con el procedimiento indicado en Can J. Chem. 1993, 71, 1955) 
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16 
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A CuI (superpuro, 3,57 g, 18,7 mmol) se le añadió THF anhidro (100 ml) y la suspensión se agitó a 0ºC durante 30 min. Se añadió gota a gota MeLi (1,4 M en éter, 13,3 ml, 18,6 mmol) en una atmósfera de Ar. La mezcla se agitó durante 2 h y se enfrió a - 30ºC. Se añadió gota a gota MeMgCl en una atmósfera de Ar y la mezcla se agitó durante 15 min, se añadió gota a gota el intermedio 3.3 (1,82 g, 6,2 mmol) en THF (25 ml) y la mezcla de reacción se agitó a - 30ºC durante 3 h. La mezcla de reacción se vertió en NH_{4}Cl acuoso saturado enfriado con hielo y NH_{3} al 30% en agua (100 ml de 1:1). Después de la separación, la fase orgánica se diluyó mediante la adición de éter (150 ml), que se lavó con 1:1 de NH_{4}Cl acuoso saturado:NH_{3} al 30% en agua (4 x 50 ml) hasta que dejó de apreciarse el color azul en la fase acuosa. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. El producto en bruto obtenido se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Intermedio 3.5
(2E)-3-metilhept-2-enoato de metilo 
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17 
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Este intermedio se obtuvo a partir de 3-oxobutanoato de etilo de acuerdo con la bibliografía (Chem. Lett. 1973, 1097-1100).
Intermedio 3.6
(2E)-3-metilhept-2-en-1-ol
18
A una solución del intermedio 3.5 (0,95 g, 6,1 mmol) o el intermedio 3.5 (1,0 g, 6,1 mmol) en éter (25 ml) a 0ºC se le añadió gota a gota DIBAL-H (1,0 M en tolueno) en una atmósfera de Ar. La mezcla se agitó a 0ºC durante 2 h y se inactivó con NH_{4}Cl acuoso saturado. Después de la dilución con éter (60 ml), la mezcla se acidificó con HCl 1 N y se separó. La fase acuosa se extrajo con éter (2 x 20 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. La purificación con una columna ultrarrápida (gel de sílice, 4:1 de Hex/EtOAc) produjo el producto en forma de un aceite incoloro (0,52 g, 67%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,85 - 0,95 (m, 3H), 1,25 - 1,45 (m, 4H), 1,65 (s, 3H), 1,95 - 2,10 (m, 2H), 4,18 - 4,25 (m, 2H), 5,49 (m, 1H).
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Intermedio 3.7
(2E)-1-bromo-3-metilhept-2-eno. (Esquema 5)
19
Al intermedio 3.6 (0,52 g, 4,1 mmol) en éter de petróleo (9 ml) a -5ºC en una atmósfera de Ar se le añadió PBr_{3} (1,87 g, 6,9 mmol) en éter de petróleo (3 ml). La mezcla se agitó a -5ºC durante 2 h y después se vertió en agua enfriada con hielo/éter (20 ml). Después de la separación, la fase acuosa se extrajo con éter (2 x 25 ml). La fase orgánica combinada se lavó con NaHCO_{3} al 5% y salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), y se concentró, obteniendo de esta manera el bromuro en bruto (0,76 g, 98%) que se usó directamente para la siguiente etapa.
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Intermedio 3.1
Bromuro de (2E)-3-metilhept-2-hepteniltrifenilfosfonio. (Esquema 5)
20
Al intermedio 3.5 (0,76 g, 4,1 mmol) en tolueno (10 ml) se le añadió una solución de Ph_{3}P (1,1 g, 4,1 mmol) en tolueno (10 ml). La mezcla de la solución se calentó a 110ºC durante 2 h y después se dejó enfriar a temperatura ambiente. Después de la filtración, el producto se recogió en forma de un sólido de color blanco (1,0 g, 55%) y se recristalizó en acetona/hex.
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Intermedio 3.2
4-(2-{(2R)-2-[(1Z,3E)-4-metilocta-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}etil)benzoato de metilo y 4-(2-{(2R)-2-[(1E, 3E)-4-metilocta-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}etil)benzoato de metilo. (Esquema 6)
A una suspensión del intermedio 3.6 (150 mg, 0,332 mmol) en THF anhidro (5 ml) a - 5ºC se le añadió gota a gota n-BuLi (0,14 ml, 1,6 M, 0,365 mmol) en hexano en una atmósfera de Ar. La mezcla se agitó durante 20 min después de que se completara la adición. Después, a la mezcla de reacción se le añadió gota a gota una solución del intermedio 1.4 (91 mg, 0,332 mmol) en THF anhidro (1 ml). La agitación se continuó durante 1 h. Se añadió agua para interrumpir la reacción y la mezcla se concentró al vacío para retirar la mayor parte del THF. La extracción con acetato de etilo, el lavado de la fase orgánica con salmuera, el secado y la concentración produjeron la mezcla del producto en bruto (Intermedios 3.7.1 y 3.7.2) que contenía los compuestos cis y trans en forma de un aceite pálido, que se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Ejemplos 3 y 4
A una solución de la mezcla de intermedios 3.2 (510 mg, 1,37 mmol) en MeOH/THF/H_{2}O (6/6/2 ml) se le añadió NaOH (1,0 M, 3,4 ml, 3,4 mmol). La mezcla se agitó durante una noche. Después, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. La mezcla de diastereómeros en bruto se purificó por RP-HPLC usando ACN/H_{2}O/TFA para producir los compuestos deseados.
Ejemplo 3
Ácido 4-(2-{(2R)-2-[(1Z,3E)-4-metilocta-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}etil)benzoico
(Primer isómero en HPLC: ACN/H_{2}O/TFA al 0,1%, 197 mg): ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 0,90 (t, J = 7,32 Hz, 3H), 1,2-1,54 (m, 6H), 1,60-1,9 (m, 1H), 1,78 (s, 3H), 2,06-2,5 (m, 3H), 2,66-2,98 (m, 2H), 3,02-3,18 (m, 1H), 3,6-3,78 (m, 1H), 4,57 (m, 1H), 5,09 (t, J = 10,6 Hz, 1H), 6,11 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 6,47 (t, J = 11,3 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,87 (d, J = 8,0 Hz, 2H); ^{13}C RMN (CDCl_{3}): 13,7, 15,8, 22,7, 26,0, 30,5, 33,6, 40,1, 42,4, 56,0, 118,3, 126,5, 127,6, 128,4, 129,0, 135,7, 140,8, 142,5, 173,5, 175. MS (m/z): 356 (m+H).
Ejemplo 4
Ácido 4-(2-{(2R)-2-[(1E, 3E)-4-metilocta-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il)etil)benzoico
(Segundo isómero en HPLC: ACN/H_{2}O/TFA, 200 mg): ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 0,91 (t, J = 7,32 Hz, 3H), 1,2-1,48 (m, 6H), 1,60-1,84 (m, 1H), 1,77 (s, 3H), 2,02-2,2 (m, 2H), 2,24-2,42 (m, 1H), 2,72-2,94 (m, 1H), 3,1-3,22 (m, 1H), 3,58-3,72 (m, 1H), 3,88-4,0 (m, 1H), 3,6-3,7 (m, 1H), 3,9-4,0 (m, 1H), 5,17 (dd, J_{1} = 14,8 Hz, J_{2} = 9,1 Hz, 1H), 5,82 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 6,39 (dd, J_{1} = 14,8 Hz, J_{2} = 11,0 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,87 (d, J = 8,0 Hz, 2H); MS (m/z): 356 (m+H).
Ejemplo 3
Síntesis de ácido 4-(2-{(2R)-2-[(1Z, 3E)-4-metilocta-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}etil)benzoico
21
Intermedio 3.7
4-{2-[(2R)-2-(2,2-Dibromovinil)-5-oxopirrolidinil]etil}benzoato de metilo (Esquema 7)
A una solución del intermedio 1.4 (2,97 g,10,8 mmol) y tetrabromuro de carbono (3,95 g, 11,9 mmol) en CH_{2}Cl_{2} se le añadió en 4 porciones trifenilfosfina (6,24 g, 23,8 mmol) durante 15 min a 0ºC. La solución de color amarillo se dejó calentar a 25ºC, se agitó durante 1 h, se vertió en hexanos (250 ml) y se filtró en celite. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía (1:4 de hexanos/EtOAc) para producir 4-{2-[(2R)-2-(2,2-dibromovinil)-5-oxopirrolidinil]etil}benzoato de metilo (3,92 g, 83%) en forma de un aceite incoloro: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,68-1,78 (m, 1H), 1,98-2,46 (m, 3H), 2,83-3,00 (m, 2H), 3,12-3,20 (m, 1H), 3,73-3,81 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 4,18-4,24 (m, 1H), 6,14 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,98 (d, J = 8,1 Hz, 2H).
Intermedio 3.8
4-(2-{(2R)-2-[(Z)-2-Bromoetenil]-5-oxopirrolidinil}etil)benzoato de metilo
A una solución desgasificada del intermedio 3,7 (3,90 g, 9,05 mmol) en tolueno (60 ml) se le añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (523 mg, 0,453 mmol). La solución de color amarillo se enfrió a 0ºC antes de que se añadiera gota a gota hidruro de tributilestaño (2,68 ml, 2,90 g, 9,96 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 1 h, se diluyó con hexanos (300 ml), se lavó con agua (150 ml) y salmuera (150 ml), se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía (1:4 de hexanos/EtOAc) para producir 4-(2-{(2R)-2-[(Z)-2-bromoetenil]-5-oxopirrolidinil}etil)benzoato de metilo (2,84 g, 89%) en forma de un aceite incoloro: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,67-1,75 (m, 1H), 2,20-2,47 (m, 3H), 2,81-3,00 (m, 2H), 3,04-3,12 (m, 1H), 3,78-3,86 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 4,49-4,55 (m, 1H), 5,92 (dd, J = 9,2, 7,0 Hz 1H), 6,40 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 728 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,96 (d, J = 8,4 Hz, 2H).
Intermedio 3.9
(1E)-1-Yodo-2-metil-1-hexeno
A una suspensión de diclorobis[\eta^{5}-ciclopentadienil]zirconio (8,77 g, 30,0 mmol) en 1,2-dicloroetano (75 ml) se le añadió trimetilalanina (60 ml, 30 mmol, solución 2 M en hexanos) en una atmósfera de nitrógeno a 25ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 15 min hasta que se disolvió el diclorobis[\eta^{5}-ciclopentadienil]zirconio. A la solución de color amarillo limón resultante se le añadió 1-hexina (3,47 ml, 2,47 g, 30,0 mmol). Después de agitar la mezcla de reacción durante 3 h, se añadió gota a gota una solución de yodo (9,14 g, 36,0 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml) a 0ºC. La mezcla de reacción se dejó calentar a 25ºC, se agitó durante 1 h, se vertió cuidadosamente sobre hielo (200 ml), se acidificó con HCl 1 N y se extrajo con éter (200 ml). La fase orgánica se lavó con HCl 1 N (100 ml), una solución saturada de bisulfito sódico (100 ml) y salmuera (100 ml), se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. La destilación del residuo produjo (1E)-1-yodo-2-metil-1-hexeno (4,81 g, 72%) en forma de un líquido incoloro: p.e. 58-60ºC/10 mmHg; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,89 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,22-1,32 (m, 2H), 1,36-1,44 (m, 2H), 1,82 (s, 3H), 2,19 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 5,85 (s, 1H).
Intermedio 3.10
Ácido (1E)-2-metil-1-liexenilborónico
A una solución del intermedio 3.9 (2,00 g, 8,93 mmol) en THF (40 ml) se le añadió butillitio (12,3 ml, 1,6 M en hexanos, 19,6 mmol) a -78ºC y la mezcla se agitó durante 10 min. Después, a la mezcla de reacción se le añadió borato de triisopropilo (10,4 ml, 8,39 g, 44,6 mmol), que se dejó calentar a 25ºC y se agitó durante 30 min más. La suspensión se filtró sobre celite, se concentró al vacío y se purificó por cromatografía (3:1 de hexanos/EtOAc) para producir ácido (1E)-2-metil-1-hexenilborónico (0,96 g, 76%) en forma de un líquido incoloro: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,90 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,26-1,36 (m, 2H), 1,39-1,49 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 2,14 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 5,22 (s, 1H).
Intermedio 3.11
4-(2-{(2R)-2-((1Z,3E)-4-Metil-1,3-octadienil]-5-oxopirrolidinil}etil)-benzoato de metilo
Se añadieron sucesivamente tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (164 mg, 0,14 mmol), una solución acuosa de hidróxido potásico (28,4 ml, 2 N), y carbonato de plata (1,57 g, 5,68 mmol) a 25ºC a una mezcla del intermedio 3.8 (500 mg, 1,42 mmol) y el intermedio 3.10 (484 mg, 3,41 mmol) en THF desgasificado (10 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 30 min a la misma temperatura, se diluyó con éter al 10% en hexanos (100 ml), se filtró sobre celite y se lavó con agua (2 x 50 ml) y salmuera (50 ml). El extracto orgánico se secó sobre sulfato sódico, se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía (1:4 de hexanos/EtOAc) para producir 4-(2-((2R)-2-[(1Z,3E)-4-metil-1,3-octadienil]-5-oxopirrolidinil)etil)-benzoato de metilo (356 mg, 68%) en forma de un aceite incoloro: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,91 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,24-1,46 (m, 4H), 1,60-1,70 (m, 1H), 2,07 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 2,12-2,21 (m, 1H), 2,28-2,46 (m, 2H), 2,77-2,96 (m, 2H), 3,04-3,13 (m, 1H), 3,71-3,79 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 4,32-4,40 (m, 1H), 5,03 (t, J = 10,6 Hz, 1H), 5,93 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 6,38 (t, J = 11,0 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,95 (d, J = 8,4 Hz, 2H).
Ejemplo 3
A una solución del intermedio 3.11 (350 mg, 0,947 mmol) en THF (12 ml), metanol (12 ml) y agua (3 ml) se le añadió una solución acuosa de hidróxido sódico (1,1 ml, 10 N). La mezcla de reacción se agitó durante una noche a 25ºC y se concentró al vacío. La mezcla en bruto se purificó por RP-HPLC, usando ACN/H_{2}O/NaOAc al 0,1%, para producir el compuesto 11 (286 mg, 80%, sal sódica) en forma de un sólido de color blanco.
Ejemplo 3
Ácido 4-(2-{(2R)-2-[(1Z,3E)-4-metilocta-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}etil)benzoico
^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 0,91 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,28-1,49 (m, 4H), 1,62-1,71 (m, 1H), 2,11-2,26 (m, 3H), 2,29-2,44 (m, 2H), 2,73-2,93 (m, 2H), 3,05-3,14 (m, 1H), 3,64-3,72 (m, 1H), 4,52-4,59 (m, 1H), 5,1 (t, J = 10,7 Hz, 1H), 6,11 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 6,48 (t, J = 11,3 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,88 (d, J = 8,5 Hz, 2H).
Ejemplos 5 y 6
Síntesis de ácido 4-(2-{(2R)-2-[(1Z)-4-metilpenta-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}etil)benzoico
y
Ácido 4-(2-{(2R)-2-[(1E)-4-metilpenta-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il)etil)benzoico
22
Intermedio 5.1
Bromuro de 3-metilbut-2-enil)(trifenil)fosfonio (Esquema 5)
A una solución de 1-bromo-2-metil-2-buteno (5,0 g, 34 mmol) en tolueno anhidro (70 ml) se le añadió una solución de trifenilfosfina (8,8 g, 34 mmol) en tolueno anhidro (70 ml). La mezcla resultante se calentó a 110ºC en una atmósfera de Ar durante 2 h. Después, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente durante una noche. El precipitado de color blanco se recogió por filtración. Después del secado, el sólido se sometió a recristalización usando acetona/hexanos. El producto se obtuvo de esta manera en forma de un cristal de color blanco. ^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 1,33 (s, 3H), 1,71 (s, 3H), 4,18 - 4,30 (m, 2H), 5,15 - 5,20 (m, 1H), 7,70 - 8,05 (m, 15H).
Intermedio 5.2
4-(2-((2R)-2-(4-metilpenta-1,3-dienil)-5-oxopirrolidin-1-il)etil)benzoato de metilo
A una suspensión del intermedio 5.1 (580 mg, 1,41 mmol) en THF anhidro (20 ml) a -5ºC se le añadió gota a gota n-BuLi (0,97 ml, 1,6 M, 1,55 mmol) en hexano en una atmósfera de Ar. La mezcla se agitó durante 20 min después de que se completara la adición. Después, a la mezcla de reacción se le añadió gota a gota una solución de 4-(2-[(2R)-2-formil-5-oxopirrolidin-1-il]etil}benzoato de metilo (intermedio 1.4) (388 mg, 1,41 mmol) en THF anhidro (4 ml). La agitación se continuó durante 1 h. Se añadió agua para interrumpir la reacción y la mezcla se concentró al vacío para retirar la mayor parte del THF. La extracción con acetato de etilo, el lavado de la fase orgánica con salmuera, el secado y la concentración produjeron la mezcla del producto en bruto que contenía los compuestos cis y trans en forma de un aceite pálido, que se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Ejemplos 5 y 6
Una mezcla en bruto del intermedio 5.2 obtenido anteriormente en MeOH (8 ml) y NaOH 10 N (1,9 ml) se agitó a ta durante una noche. Después, la mezcla de reacción se concentró y se sometió a RP HPLC. Usando un gradiente de agua al 100% (TFA al 0,1%) a agua al 60% (TFA al 0,1%)/CH_{3}CN al 40% durante 70 min, caudal 100 ml/min, columna C18. De esta manera, el ácido libre obtenido se neutralizó con NaOH 1,0 N para conseguir la sal sódica.
Ejemplo 5
Ácido 4-(2-{(2R)-2-[(1Z)-4-metilpenta-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}etil)benzoico
^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 1,59 - 1,70 (m, 1H), 1,79 (s, 3H), 1,85 (s, 3H), 2,12 2,23 (m, 1H), 2,25 - 2,42 (m 2H), 2,72 - 2,82 (m, 1H), 2,86 - 2,95 (m, 1H), 3,05 - 3,16 (m, 1H), 3,65 - 3,75 (m, 1H), 4,46 - 4,52 (m, 1H), 5,06 (t, J = 10,2 Hz, 1H), 6,02 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 6,44 (t, J = 11,3 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,87 (d, J = 8,4 Hz, 2H). MS (m/z) 314,3 (M + H).
Ejemplo 6
Ácido 4-(2-{(2R)-2-[(1E)-4-metilpenta-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}etil)benzoico
^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 1,62 - 1,75 (m, 1H), 1,79 (s, 6H), 2,10 \sim 2,23 (m, 1H), 2,25 - 2,42 (m 2H), 2,75 \sim 2,95 (m, 2H), 3,15 - 3,22 (m, 1H), 3,62 \sim 3,70 (m, 1H), 3,90 - 4,00 (m, 1H), 5,21 (dd, J = 9,2, 15,1 Hz, 1H), 5,81 (d, J = 11 Hz, 1H), 6,36 (dd, J = 11,0, 15 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,90 (d, J = 8,1 Hz, 2H). MS (m/z) 314,3 (M + H).
Ejemplos 7 y 8
Síntesis de ácido 4-(2-{(2R)-2-[(1Z,3E)-hexa-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il)etil)benzoico
y
Ácido 4-(2-{(2R)-2-[(1E,3E)-hexa-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il)etil)benzoico
23
El compuesto del título se preparó a partir de H-Glu(O'Bu)-O'Bu y (2E)-1-bromo-pent-2-eno (de Aldrich) usando el procedimiento de los ejemplos 5 y 6.
Ejemplo 7
Ácido 4-(2-{(2R)-2-[(1Z,3E)-hexa-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}etil)benzoico
^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 1,03 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,60 \sim 1,72 (m, 1H), 2,10 \sim 2,42 (m, 5H), 2,76 \sim 2,86 (m, 1H), 2,86 \sim2,95 (m, 1H), 3,05 \sim 3,16 (m, 1H), 3,65 \sim 3,75 (m, 1H), 4,45 \sim 4,65 (m, 1H), 5,06 (t, J = 9,5 Hz, 1H), 5,82 \sim 6,00 (m, 1H), 6,15 \sim 6,30 (m, 2H), 7,28 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,93 (d, J = 8,1 Hz, 2H). MS (m/z) 314,2 (M+H).
Ejemplo 8
Ácido 4-(2-{(2R)-2-[(1E,3E)-hexa-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}etil)benzoico
^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 1,02 (t, J = 7,7 Hz, 3H), 1,65 \sim 1,72 (m, 1H), 2,08 \sim 2,40 (m, 5H), 3,15 \sim 3,25 (m, 1H), 3,65 \sim 3,75 (m, 1H), 3,95 \sim 4,05 (m, 1H), 5,26 (dd, J = 9,1, 15 Hz, 1H), 5,75 \sim 5,85 (m, 1H), 5,98 \sim 6,20 (m, 2H), 7,29 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,93 (d, J = 8,4 Hz, 2H). MS (m/z) 314,2 (M+H).
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Ejemplos 9 y 10
Síntesis de ácido 4-(2-{(2R)-2-[(1Z,3E)-hepta-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}etil)benzoico
y
Ácido 4-(2-{(2R)-2-[(1E,3E)-hepta-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}etil)benzoico
24
El compuesto del título se preparó a partir de H-Glu(O'Bu)-O'Bu y (2E)-1-bromohex-2-eno (obtenido a partir de (2E)-hex-2-en-1-ol como se describe en Watanabe et al., 1989) usando el procedimiento de los ejemplos 5 y 6.
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Ejemplo 9
Ácido 4-(2-{(2R)-2-[(1Z,3E)-hepta-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}etil)benzoico
^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 7,90 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,15 \sim 6,30 (m, 2H), 5,78 \sim 5,85 (m, 1H), 5,06 (t, J = 9,9 Hz, 1H), 4,50 \sim 4,65 (m, 1H), 3,65 \sim 3,75 (m, 1H), 3,05 \sim 3,16 (m, 1H), 2,86 \sim 2,95 (m, 1H), 2,76\sim 2,86 (m, 1H), 2,25 \sim 2,42 (m 2H), 2,07 2,23 (m, 3H), 1,60 \sim 1,73 (m, 1H), 1,40 \sim 1,50 (m, 2H), 0,94 (t, J = 7,3 Hz, 3H). MS (m/z) 328,1 (M+H).
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Ejemplo 10
Ácido 4-(2-{(2R)-2-(1E,3E)-hepta-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}etil)benzoico (sal sódica)
^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 7,87 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,17 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,00 \sim 6,15 (m, 2H), 5,75 \sim 5,82 (m, 1H), 5,27 (dd, J = 9,9, 14,3 Hz, 1H), 3,85 \sim 3,95 (m, 1H), 3,60 \sim 3,70 (m, 1H), 3,10 \sim 3,20 (m, 1H), 2,75 \sim 2,95 (m, 2H), 2,20 \sim 2,42 (m 2H), 2,07 \sim 2,19 (m, 3H), 1,65 \sim 1,75 (m, 1H), 1,40 \sim 1,50 (m, 2H), 0,93 (t, J = 7,3 Hz, 3H). MS (m/z) 328,1 (M+H).
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Ejemplos 11 y 12
Síntesis de ácido 4-(2-((2R)-2-[(1Z,3E)-4,8-dimetilnona-1,3,7-trienil]-5-oxopirrolidin-1-il)etil)benzoico
y
Ácido 4-(2-{(2R)-2-[(1E,3E)-4,8-dimetilnona-1,3,7-trienil]-5-oxopirrolidin-1-il}etil)benzoico 
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25 
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El compuesto del título se preparó a partir de H-Glu(O'Bu)-O'Bu y (2E)-1-bromo-3,7-dimetilocta-2,6-dieno (de Aldrich) usando el procedimiento de los ejemplos 5 y 6.
Ejemplo 11
Ácido 4-(2-{(2R)-2-[(1Z,3E)-4,8-dimetilnona-1,3,7-trienil]-5-oxopirrolidin-1-il}etil)benzoico
^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 1,59 (s, 3H), 1,63 (s, 3H), 1,81 (s, 3H), 1,70 \sim 2,50 (m 8H), 2,70 \sim 2,80 (m, 1H), 2,85 \sim 2,95 (m, 1H), 3,05 \sim 3,15 (m, 1H), 3,65 \sim 3,75 (m, 1H), 4,50 \sim 4,50 (m, 1H), 5,12 (t, J = 10,5 Hz, 1H), 6,13 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 6,48 (t, J = 11,1 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,87 (d, J = 8,1 Hz, 2H). MS (m/z) 382,4 (M+ H).
Ejemplo 12
Ácido 4-(2-{(2R)-2-[(1E,3E)-4,8-dimetilnona-1,3,7-trienil]-5-oxopirrolidin-1-il}etil)benzoico
^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 1,60 (s, 3H), 1,79 (s, 3H), 1,70 \sim 2,50 (m 8H), 2,70 \sim 2,95 (m, 2H), 3,10 \sim 320 (m, 1H), 3,60 \sim 3,70 (m, 1H), 3,90 \sim 4,00 (m, 1H), 5,05 \sim 5,15 (m, 1H), 5,26 (dd, J = 9, 15 Hz, 1H), 6,37 (dd, J = 11, 15 Hz, 1H), 5,83 (d,J = 10,6 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,87 (d, J = 8,1 Hz, 2H). MS (m/z) 382,4 (M+ H).
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Ejemplos 13 y 14
Síntesis de ácido 5-(3-{(2R)-2-[(1Z,3E)-4-metilocta-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}propil)tiofeno-2-carboxílico
y
Ácido 5-(3-{(2R)-2-[(1E,3E)-4-metilocta-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}propil)tiofeno-2-carboxílico
26
Intermedio 13.1
5-[3-(2-Formil-5-oxopirrolidin-1-il)propil]tiofeno-2-carboxilato de metilo. (Esquema 3)
Una solución en DCM de cloruro de oxalilo (4,38 ml, 2,0 M, 8,76 mmol) se diluyó con DCM seco (50 ml), se enfrió a -78ºC y después se añadió gota a gota una solución de DMSO (0,76 ml, 10,77 mmol) en DCM (5 ml). Después de 15 min, a esta solución se le añadió gota a gota una solución de 5-[3-(2-(hidroximetil)-5-oxopirrolidin-1-il)propil]tiofeno-2-carboxilato de metilo (2,0 g, 6,73 mmol) en DCM (10 ml). La solución resultante se agitó a -78ºC durante 2 horas. Se añadió Et_{3}N (4,7 ml, 33,65 mmol) y la solución se calentó a TA. Después de 15 min, la solución se diluyó con DCM (100 ml), se lavó con una solución saturada de NH_{4}Cl (2 x 100 ml) y salmuera (100 ml), se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío para producir el intermedio de aldehído (1,95 g, 98%) que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Intermedio 13.2
5-(3-{(2R)-2-[(1E/Z,3E)-4-Metilocta-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}propil)tiofeno-2-carboxilato de metilo. (Esquema 6)
A bromuro de (3-hidroxi-3-metilheptil)trifenil)fosfonio (1,20 g, 2,54 mmol) en THF anhidro (35 ml) enfriado a -78ºC se le añadió gota a gota n-butillitio (1,6 M en hexano, 3,39 ml, 5,42 mmol) durante 10 minutos. Después de 20 minutos, a la mezcla anterior se le añadió el intermedio 1.1 (500 mg, 1,82 mmol) en THF (3 ml). Después de 30 minutos, la mezcla se calentó a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió con la adición de 1 ml de agua. La capa orgánica se lavó con salmuera (3 x 10 ml) y se secó con MgSO_{4}. Después de la evaporación del disolvente, el producto bruto se usó para la siguiente reacción sin purificación.
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Ejemplos 13 y 14
A una solución del lactama dieno anterior en MeOH/THF/H_{2}O (6/6/2 ml) se le añadió NaOH (1,0 M, 3,4 ml, 3,4 mmol). La mezcla se agitó durante una noche. Después de la concentración a presión reducida, el residuo se purificó por RP-HPLC usando ACN y H_{2}O/TFA al 0,1% para producir la muestra 1 (117 mg) y la muestra 2 (120 mg) en forma de un sólido de color blanco.
Ejemplo 13
Ácido 5-(3-{(2R)-2-[(1Z,3E)-4-metilocta-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}propil)tiofeno-2-carboxílico (el primer isómero de RP-HPLC (ACN/H_{2}O/TFA al 0,1%)
^{1}H RMN (CD_{3}OD): \delta 0,956 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,32-1,44 (m, 6H), 1,81 (s, 3H), 1,90 (m, 2H), 2,14 (m, 1H), 2,42 (m, 2H), 2,79 (m, 2H), 3,02 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 4,76 (m, 1H), 5,18 (m, 1H), 6,24 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 6,51 (m, 1H), 6,76 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 3,6 Hz, 1H). MS (m/z): 375,5 (M^{+}).
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Ejemplo 14
Ácido 5-(3-((2R)-2-[(1E, 3E)-4-metilocta-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il) propil)tiofeno-2-carboxílico (el segundo isómero de RP-HPLC (CAN/H_{2}O/TFA)
^{1}H RMN (CD_{3}OD): \delta 0,912 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,26-1,38 (m, 6H), 1,73 (s, 3H), 1,90 (m, 2H), 2,04 (m, 1H), 2,42 (m, 2H), 2,82 (m, 2H), 3,03 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 4,17 (m, 1H), 5,33 (dd, J = 13 y 15 Hz, 1H), 5,81 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 13 y 15 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 3,6 Hz, 1H), MS (m/z): 376,2 (M+H^{+}).
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Ejemplo 15 Síntesis de ácido 4-(2-{(2R)-2-[(1Z y 1E,3Z)-hepta-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}etil)benzoico
27 
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El compuesto del título se preparó en forma de una mezcla de diaestereoisómeros (1Z y 1E) a partir de H-Glu(Q'Bu)-O'Bu y (2Z)-1-bromohex-2-eno usando el procedimiento del ejemplo 11. MS (m/z) 314,3 (M+H).
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Ejemplo 16 Síntesis de ácido 4-(2-{(2R)-2-[(1Z y 1E, 3Z)-hexa-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il)etil)benzoico
28 
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El compuesto del título se preparó en forma de una mezcla de diaestereoisómeros (1Z y 1E) a partir de H-Glu(OtBu)-OtBu y (2E)-1-bromopent-2-eno (Aldrich) usando el procedimiento de los ejemplos 5 y 6. MS (m/z) 314,3 (M + H).
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Ejemplos 17 y 18
Síntesis de ácido 5-(3-{(2R)-2-[(3E)-octa-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}propil)tiofeno-2-carboxílico
29
El compuesto del título se preparó en forma de una mezcla de diaestereoisómeros (1Z y 1E) a partir de 5-{3-[(2R)-2-formil-5-oxopirrolidin-1-il]propil}tiofeno-2-carboxilato de metilo (preparado a partir de (5R)-5-(hidroximetil)pirrolidin-2-ona de acuerdo con el documento WO 0242268) y (2E)-1-bromohept-2-eno usando el procedimiento de los ejemplos 11 y 12.
Ejemplo 17
Sal sódica del ácido 5-(3-{(2R)-2-[(1Z,3E)-octa-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}propil)tiofeno-2-carboxílico
^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 7,42 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 6,36 \sim 6,48 (m, 1H), 6,14 \sim 6,24 (m, 1H), 5,76 \sim 5,88 (m, 1H), 5,08 \sim 5,16 (m, 1 H), 4,65 \sim 4,78 (m, 1H), 3,40 \sim 3,55 (m, 1H), 2,90 \sim 3,05 (m, 1H), 2,70 \sim 2,85 (m, 2H), 2,10 \sim 2,45 (m, 5H), 1,60 \sim 2,00 (m, 3H), 1,20 \sim 1,45 (m 4H), 0,85 \sim 0,95 (m, 3H). MS (m/z) 362,0 (M+H).
Ejemplo 18
Sal sódica del ácido 5-(3-{(2R)-2-[(1E,3E)-octa-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}propil)tiofeno-2-carboxílico
^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 7,35 (d, J = 35 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,16 \sim 6,26 (m, 1H), 6,00 \sim 6,10 (m, 1H), 5,70 \sim 5,81 (m, 1H), 5,34 \sim 5,44 (m, 1 H), 4,10 \sim 4,20 (m, 1H), 3,45 \sim 3,55 (m, 1H), 2,95 \sim 3,05 (m, 1H), 2,70 \sim 2,85 (m, 2H), 2,05 \sim 2,45 (m, 5H), 1,65 \sim 1,95 (m, 3H), 1,25 \sim 1,45 (m 4H), 0,85 \sim 0,95 (m, 3H). MS (m/z) 362,0 (M + H).
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Ejemplos 19 y 20
Ácido 5-(3-((2R)-2-[(1Z y EZ,3E)-4-metilocta-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}propil)tiofeno-2-carboxílico
30
El compuesto del título se preparó a partir de 5-(3-[(2R)-2-formil-5-oxopirrolidin-1-il]propil}tiofeno-2-carboxilato de metilo (preparado a partir de (5R)-5-(hidroximetil)pirrolidin-2-ona de acuerdo con el documento WO 0242268) y bromuro de 3-(R,S)-hidroxi-3-metil-1-heptilo usando el procedimiento de los ejemplos 3 y 4.
Ejemplo 19
Ácido 5-(3-{(2R)-2-[(1Z,3E)-4-metilocta-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il)propil)tiofeno-2-carboxílico (el primer isómero de RP-HPLC (ACN/H_{2}O/TFA)
^{1}H RMN (CD_{3}OD): \delta 0,956 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,32-1,44 (m, 6H), 1,81 (s, 3H), 1,90 (m, 2H), 2,14 (m, 1H), 2,42 (m, 2H), 2,79 (m, 2H), 3,02 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 4,76 (m, 1H), 5,18 (m, 1H), 6,24 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 6,51 (m, 1H), 6,76 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 3,6 Hz, 1H), MS (m/z): 375,5 (M^{+}).
Ejemplo 20
Ácido 5-(3-1(2R)-2-[(1E,3E)-4-metilocta-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il) propil)tiofeno-2-carboxílico (el segundo isómero de RP-HPLC (ACN/H_{2}O/TFA)
^{1}H RMN (CD_{3}OD): \delta 0,912 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,26-1,38 (m, 6H, 1,73 (s, 3H), 1,90 (m, 2H), 2,04 (m, 1H), 2,42 (m, 2H), 2,82 (m, 2H), 3,03 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 4,17 (m, 1H), 5,33 (dd, J = 13 y 15 Hz, 1H), 5,81 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 13 y 15 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 3,6 Hz, 1H), MS (m/z): 376,2 (M+H^{+})
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Ejemplos 21 y 22
Síntesis de ácido 4-(2-{(2R)-2-[(1Z,3E)-3-metilocta-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il)etil)benzoico
y
Ácido 4-(2-{(2R)-2-[(1Z,3E)-3-metilocta-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il]etil)benzoico
31
Intermedio 21.1
(2E)-2-Metilhex-2-enoato de etilo
Se calentaron a reflujo valeraldehído (2,5 g, 29,02 mmol) y (carbetoxietilideno)trifenil fosforano (12,54 g, 34,83 mmol) en cloruro de metileno durante 7 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, el disolvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (EtOAc:Hexanos = 2:98) para dar 4,2 g en forma de un aceite incoloro con un rendimiento de 85%. ^{1}H RMN (CD_{3}Cl): \delta 0,920 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,30 (m, 7H), 1,81 (s, 3H), 2,19 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 4,18 (c, J = 7,4 Hz, 2H), 6,75 (t, J = 7,4 Hz, 1H).
Intermedio 21.2
(2E)-2-metilhex-2-en-1-ol
Al intermedio 21.1 (4,2 g, 24,67 mmol) en cloruro de metileno (100 ml) a -78ºC se le añadió DIBALH (61,67 ml, 67,67 mmol, 1,0 M en hexanos). La mezcla se agitó durante 2 horas y se inactivó con la adición de 1 ml de metanol. La mezcla se lavó con salmuera y se secó sobre MgSO_{4}. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (EtOAc:Hexanos = 1:4) para dar 2,8 g en forma de un aceite incoloro con un rendimiento de 88%. ^{1}H RMN (CD_{3}Cl): \delta 0,908 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,31 (m, 4H), 1,66 (s, 3H), 2,01 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 3,99 (s, 2H), 5,40 (t, J = 7,4 Hz, 1H).
Intermedio 21.3
(2E)-1-bromo-2-metilhex-2-eno
Al intermedio 21.2 (1,4 g, 10,92 mmol) en éter (10 ml) a 0ºC se le añadió bromuro de fósforo (1,21 ml, 13,10 mmol). La mezcla se agitó durante 2 horas y se inactivó con la adición de bicarbonato sódico saturado. La capa de éter se separó y se lavó con salmuera. Después de la evaporación del disolvente, el residuo (1,4 g) se usó para la siguiente reacción sin purificación.
Intermedio 21.4
Bromuro de [(2E)-2-metilhex-2-enil]trifenilfosfonio (Esquema 5)
El intermedio 21.3 (1,4 g, 7,33 mmol) y trifenilfosfina (2,30 g, 8,80 mmol) en tolueno (15 ml) se calentaron a reflujo durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, el sólido se filtró y se secó al vacío. ^{1}H RMN (CD_{3}CI): \delta 0,79 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,09 (m, 4H), 1,66 (s, 3H), 1,88 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 4,72 (d, J = 14 Hz, 2H), 5,30 (m, 1H), 7,67 (m, 15H).
Intermedio 21.5
4-(2-((2R)-2-[(1E/Z,3E)-3-metilocta-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}etil)benzoato de metilo (Esquema 6)
A una suspensión del intermedio 21.3 (906,8 mg, 2 mmol) en THF seco (20 ml) a -78ºC se le añadió n-BuLi (1,5 ml, 1,6 M en hexanos, 2,4 mmol). La mezcla de color rojo resultante se agitó durante 30 minutos y se añadió el intermedio 1.4 (500 mg, 1,8 mmol) en THF (3 ml). La mezcla se agitó a -78ºC durante 30 min y se calentó a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió con agua (10 ml), se extrajo con EtOAc (3 x 25 ml) y se lavó con salmuera (3 x 10 ml). La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró. El residuo se usó para la siguiente reacción sin purificación (400 mg, 60%).
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Ejemplos 21 y 22
A una solución del intermedio 21.4 (400 mg) en MeOH/THF (3/3 ml) se le añadió NaOH (2,7 ml, 1,0 M, 2,7 mmol). La mezcla se agitó durante una noche. El producto se purificó por RP-HPLC usando CAN/H_{2}O/TFA para producir los compuestos individuales deseados.
Ejemplo 21
Ácido 4-(2-{(2R)-2-[(1Z,3E)-3-metilocta-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}etil)benzoico
El primer isómero de RP-HPLC, ^{1}H RMN (CD_{3}OD): \delta 0,920 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,37 (m, 4H), 1,72 (s, 3H), 2,15 (m, 2H), 2,60 (m, 3H), 2,73 (m, 1H), 2,86 (m, 1H), 3,19 (m, 1H), 3,65 (m, 1H), 3,91 (m, 1H), 5,12 (t, J = 11,4 Hz, 1H), 5,29 (t, J = 150, 1H), 6,13 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,87 (d, J = 8,4 Hz, 2H), MS (m/z): 356,3 (M+H^{+}).
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Ejemplo 22
Ácido 4-(2-{(2R)-2-[(1E,3E)-3-metilocta-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}etil)benzoico
El segundo isómero de RP-HPLC, ^{1}H RMN (CD_{3}OD): \delta 0,920 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,37 (m, 4H), 1,72 (s, 3H), 2,15 (m, 2H), 2,60 (m, 3H), 2,73 (m, 1H), 2,86 (m, 1H), 3,19 (m, 1H), 3,65 (m, 1H), 3,91 (m, 1H), 5,29 (dd, J = 6,8 y 15,4 Hz, 1H), 5,54 (t, J = 7,4, 1H), 6,19 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,87 (d, J = 8,1 Hz, 2H), MS (m/z): 356,3 (M+H^{+}).
Ejemplo 23 Síntesis de ácido 5-(3-{(2R)-2-((1E,3E)-3-metilocta-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il)propil)tiofeno-2-carboxílico
32
El compuesto del título se preparó a partir de 5-[3-(2-(hidroximetil)-5-oxopirrolidin-1-il)propil]tiofeno-2-carboxilato de metilo (documento US 6.498.172) y el intermedio 21.4 usando el procedimiento de los ejemplos 21 y 22.
Ejemplo 23
^{1}H RMN (CD_{3}OD): \delta 0,912 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,26-1,38 (m, 6H), 1,73 (s, 3H), 1,90 (m, 2H), 2,04 (m, 1H), 2,42 (m, 2H), 2,82 (m, 2H), 3,03 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 4,17 (m, 1H), 5,40 (dd, J = 8,3 y 15,4 Hz, 1H), 5,50 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 6,25 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 3,7 Hz, 1H), MS (m/z): 376,3 (M+H^{+}).
Ejemplos 24 y 25
Síntesis de ácido 5-(3-{(2R)-2-[(1Z,3E)-3-metilocta-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}propil)-2-furoico
y
Ácido 5-(3-{(2R)-2-[(1E,3E)-3-metilocta-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il)propil)-2-furoico
33
Los compuestos del título se prepararon a partir de 5-[3-(2-(hidroximetil)-5-oxopirrolidin-1-il)propil]-2-furoato de metilo (preparado a partir de (5R)-5-(hidroximetil)pirrolidin-2-ona de acuerdo con el documento WO 0242268) y el intermedio 21.4 usando el procedimiento de los ejemplos 21 y 22.
Ejemplo 24
Ácido 5-(3-{(2R)-2-[(1Z,3E)-metilocta-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il)propil)-2-furoico
El primer isómero de RP-HPLC. ^{1}H RMN (CD_{3}OD): \delta 0,912 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 126-1,38 (m, 6H), 1,73 (s, 3H), 1,90 (m, 2H), 2,04 (m, 1H), 2,42 (m, 2H), 2,82 (m, 2H), 3,03 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 4,17 (m, 1H), 5,40 (t, J = 11 Hz, 1H), 5,50 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 6,25 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 3,7 Hz, 1H), MS (m/z): 360,4 (M+H^{+}).
Ejemplo 25
Ácido 5-(3-{(2R)-2-((1E,3E)-3-metilocta-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}propil)-2-furoico
El segundo isómero de RP-HPLC. ^{1}H RMN (CD_{3}OD): \delta 0,912 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,26-1,38 (m, 6H), 1,73 (s, 3H), 1,90 (m, 2H), 2,04 (m, 1H), 2,42 (m, 2H), 2,82 (m, 2H), 3,03 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 4,17 (m, 1H), 5,38 (dd, J = 8,3 y 15,4 Hz, 1H), 5,52 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 6,25 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 3,7 Hz, 1H), MS (m/z): 360,4 (M+H),
Ejemplos 26 y 27
Síntesis de ácido 4-(2-1(2R)-2-[(1Z,3E)-6-ciclopropil-4-metilhexa-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}etil)benzoico
y
Ácido 4-(2-{(2R)-2-[(1E,3E)-6-ciclopropil-4-metilhexa-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il)etil)benzoico 
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34 
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Intermedio 26.1
(2E)-5-Ciclopropil-3-(dietoxi-fosforiloxi)-pent-2-enoato de metilo
A una suspensión de NaH al 60% en aceite mineral (4,48 g, 112 mmol) en THF seco (200 ml) a 0ºC se le añadió gota a gota acetoacetato de metilo. La mezcla se agitó durante 15 minutos. Se añadió gota a gota N-butillitio (70 ml, 1,6 M en hexanos, 112 mmol). La mezcla se agitó a 0ºC durante 15 minutos más. Se añadió gota a gota (bromometil)ciclopropano (10,85 ml, 100 mmol). La mezcla se agitó durante 1 hora a esta temperatura, se calentó a temperatura ambiente y continuó en agitación durante 2 horas a temperatura ambiente. Después, la mezcla se enfrió de nuevo a 0ºC y se añadió gota a gota clorofosfato de dietilo. La mezcla se agitó durante 1 hora a 0ºC, se calentó a temperatura ambiente y continuó en agitación durante una noche. La mezcla se inactivó con agua y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con agua (3 x 10 ml) y salmuera (4 x 30 ml), se secó sobre MgSO_{4} y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre sílice (EtOAc:Hexanos = 1:4) para producir 24 g de un aceite incoloro (78%).
(CCl_{3}D): \delta 0,063 (dt, J = 1,5 y 4,8 Hz, 2H), 0,447 (dt, J = 1,5 y 4,8 Hz, 2H), 0,705 (m, 1H), 1,36 (t, J = 6,9 Hz, 6H), 1,51 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,53 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 3,68 (s, 3H), 4,27 (c, J = 6,9 Hz, 4H), 5,36 (s, 1H).
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Intermedio 26.2
4-(2-{(2R)-2-[(1E/Z,3E)-6-Ciclopropil-4-metilhexa-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}etil)benzoato de metilo
A una suspensión de bromuro de 5-ciclopropil-3-metil-pent-2-eniltrifenilfosfonio (1,4 g, 3,04 mmol), preparado a partir del intermedio 26.1, usando el procedimiento del intermedio 3.6 (Método B), en THF seco (20 ml) a -78ºC se le añadió n-BuLi (2,84 ml, 1,6 M en hexanos, 4,55 mmol). La mezcla de color rojo resultante se agitó durante 30 minutos y se añadió el intermedio 1.4 (400 mg, 1,45 mmol) en THF (3 ml). La mezcla se agitó a -78ºC durante 30 minutos y se calentó a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió con agua (10 ml), se extrajo con EtOAc (3 x 25 ml) y se lavó con salmuera (3 x 10 ml). La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró. El residuo se usó para la siguiente reacción sin purificación (200 mg, 36%).
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Ejemplos 26 y 27
A una solución del intermedio 26.2 (200 mg) en MeOH/THF (3/3 ml) se le añadió NaOH (2,7 ml, 1,0 M, 2,7 mmol). La mezcla se agitó durante una noche. El producto se purificó por RP-HPLC usando CAN/H_{2}OH/TFA para producir los compuestos individuales deseados.
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Ejemplo 26
Ácido 4-(2-{(2R)-2-[(1Z,3E)-6-ciclopropil-4-metilhexa-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}etil)benzoico
El primer isómero de RP-HPLC. ^{1}H RMN (CD_{3}OD): \delta 0,024 (dt, J = 1,5 y 4,8 Hz, 2H), 0,39 (dt, J = 1,5 y 4,8 Hz, 2H), 0,679 (m, 1H), 1,37 (m, 2H), 1,67 (m, 1H), 1,80 (s, 3H), 2,77 (m, 1H), 2,88 (m, 1H), 3,09 (m, 1H), 3,66 (m, 1H), 4,56 (m, 1H), 5,12 (t, J = 10,7 Hz, 1H), 6,17 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 6,47 (t, J = 11,3 Hz,1H), 7,15 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,86 (d, J = 8,4 Hz, 2H), MS (m/z): 368,4 (M+H^{+}).
Ejemplo 27
Ácido 4-(2-{(2R)-2-[(1E,3E)-6-ciclopropil-4-metilhexa-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}etil)benzoico
El segundo isómero de RP-HPLC. ^{1}H RMN (CD_{3}OD): \delta 0,024 (dt, J = 1,5 y 4,8 Hz, 2H), 0,39 (dt, J = 1,5 y 4,8 Hz, 2H), 0,679 (m, 1H), 1,37 (m, 2H), 1,67 (m, 1H), 1,80 (s, 3H), 2,77 (m, 1H), 2,88 (m, 1H), 3,09 (m, 1H), 3,66 (m, 1H), 4,56 (m, 1H), 5,26 (dd, J = 9,2 y 15 Hz, 1H),5,87 (d, J = 11 Hz, 1H), 6,38 (t, J = 10,6 y 15 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,88 (d, J = 8,4 Hz, 2H), MS (m/z): 368,4 (M+H^{+}).
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Ejemplos 28 y 29
Síntesis de ácido 4-(2-{(2R)-2-[(1Z,3E)-4,7-dimetilocta-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}etil)benzoico
y
Ácido 4-(2-{(2R)-2-[(1E,3E)-4,7-dimetilocta-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}etil)benzoico 
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35 
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Intermedio 28.1
4-(2-{(2R)-2-[(1E/Z,3E)-4,7-Dimetilocta-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}etil)benzoato de metilo. (Esquema 6)
A una suspensión de bromuro de 3,6-dimetilhepta-2-eniltrifenilfosfonio (460 mg, 0,985 mmol), preparado a partir de acetoacetato de metilo, usando el procedimiento de los ejemplos 26 y 27, en THF seco (20 ml) a -78ºC, se le añadió n-BuLi (1,23 ml, 1,6 M en hexanos, 1,97 mmol). La mezcla de color rojo resultante se agitó durante 30 minutos y se añadió el intermedio 1.4 (400 mg, 1,45 mmol) en THF (3 ml). La mezcla se agitó a -78ºC durante 30 minutos y se calentó a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió con agua (10 ml), se extrajo con EtOAc (3 x 25 ml) y se lavó con salmuera (3 x 10 ml). La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró. El residuo se usó para la siguiente reacción sin purificación (200 mg, 53%).
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Ejemplos 28 y 29
A una solución del intermedio 28,1 (200 mg) en MeOH/THF (3/3 ml) se le añadió NaOH (2,7 ml, 1,0 M, 2,7 mmol). La mezcla se agitó durante una noche. El producto se purificó por RP-HPLC usando CAN/H_{2}O/TA para producir los compuestos individuales deseados.
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Ejemplo 28
Ácido 4-(2-{(2R)-2-[(1Z,3E)-4,7-dimetilocta-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}etil)benzoico
El primer isómero de RP-HPLC. ^{1}H RMN (CD_{3}OD): \delta 0,909 (d, J = 6,4 Hz, 5H), 1,33 (m, 2H), 1,5-1,7 (m, 3H), 1,80 (s, 3H), 2,16 (m, 2H), 2,36 (m, 2H), 2,78 (m, 1H), 2,88 (m, 1H), 3,09 (m, 1H), 3,67 (m, 1H), 4,63 (m, 1H), 5,07 (t, J = 10,6 Hz, 1H), 6,17 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 6,47 (t, J = 11,3 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,86 (d, J = 8,4 Hz, 2H), MS (m/z): 370,3 (M+H^{+}).
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Ejemplo 29
Ácido 4-(2-{(2R)-2-[(1E,3E)-4,7-dimetilocta-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}etil)benzoico
El segundo isómero de RP-HPLC. ^{1}H RMN (CD_{3}OD): \delta 0,909 (d, J = 6,3 Hz, 5H), 1,33 (m, 2H), 1,5-1,7 (m, 3H), 1,80 (s, 3H), 2,16 (m, 2H), 2,36 (m, 2H), 2,78 (m, 1H), 2,88 (m, 1H), 3,09 (m, 1H), 3,67 (m, 1H), 4,63 (m, 1H), 5,29 (dd, J = 9,2 y 15 Hz, 1H), 5,89 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 6,39 (dd, J = 11 y 15 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,88 (d, J = 8,4 Hz, 2H), MS (m/z): 370,3 (M+H^{+}).
Ejemplos 30 y 31
Síntesis de: ácido 4-(2-{(2R)-2-[(1Z,3E)-5-ciclopentil-4-metilpenta-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}etil)benzoico
y
Ácido 4-(2-{(2R)-2-[(1E,3E)-5-ciclopentil-4-metilpenta-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}etil)benzoico
36
Intermedio 30.1
(2E)-4-ciclopentil-3-metilbut-2-enoato de metilo. (Esquema 6)
A una suspensión de hidruro sódico (956 mg, al 60% en aceite, 23,9 mmol) en THF (60 ml) enfriada a 0ºC se le añadió gota a gota fosfonoacetato de trimetilo (3,87 ml, 4,35 g, 23,9 mmol). La mezcla se agitó durante 20 min a 0ºC y se añadió gota a gota ciclopentilacetona (2,22 ml, 2,00 g, 15,9 mmol). La solución se calentó a 25ºC, después se calentó a reflujo durante 2 h y se vertió en una solución de salmuera (100 ml). La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml) y la fase orgánica combinada se secó sobre sulfato sódico y se concentró para dar el éster (2,87 g, 99%) en forma de una mezcla 3:1 de isómeros E y Z. MS (m/z) 182 (M).
Ejemplos 30 y 31
Los compuestos del título se sintetizaron a partir del intermedio 1.4 y el intermedio 30.1 usando el procedimiento descrito para el ejemplo 3 (Método B).
Ejemplo 30
Ácido 4-(2-{(2R)-2-[(1Z,3E)-5-ciclopentil-4-metilpenta-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}etil)benzoico (primer isómero en HPLC: ACN/H_{2}O/TFA)
^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 1,07-1,20 (m, 2H), 1,49-1,73 (m, 7H), 1,79 (s, 3H), 2,00-225 (m, 4H), 2,29-2,45 (m, 2H), 2,75-2,83 (m, 1H), 2,87-2,95 (m, 1H), 3,07-3,15 (m, 1H), 3,65-3,73 (m, 1H), 4,50-4,56 (m, 1H), 5,11 (t, J = 10,6 Hz, 1H), 6,05 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 6,47 (t, J = 11,4 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,91 (d, J = 8,0 Hz, 2H); MS (m/z) 382 (M+1).
Ejemplo 31
Ácido 4-(2-{(2R)-2-[(1E,3E)-5-ciclopentil-4-metilpenta-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}etil)benzoico (segundo isómero en HPLC): ACN/H_{2}O/TFA
^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 1,08-1,19 (m, 2H), 1,51-1,74 (m, 7H), 1,78 (s, 3H), 2,02-220 (m, 4H), 225-2,42 (m, 2H), 2,73-2,81 (m, 1H), 2,85-2,93 (m, 1H), 3,14-3,22 (m, 1H), 3,60-3,68 (m, 1H), 3,90-3,96 (m, 1H), 5,25 (dd, J = 15,0, 9,2 Hz, 1H), 5,83 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 6,39 (dd, J = 15,0, 11,0 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,87 (d, J = 8,1 Hz, 2H); MS (m/z) 382 (M+1).
Ejemplos 32 y 33
Síntesis de ácido 4-(2-{(2R}-2-[(1Z,3E)-4-fenilpenta-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il]etil)benzoico
y
Ácido 4-(Z-{(2R)-2-[(1E,3E)-4-fenilpenta-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}etil)benzoico
37
Intermedio 32.1
4-(2-{(2R)-2-[(1E/Z,3E)-4-metilhexa-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}etil)benzoato de metilo. (Esquema 6)
A una suspensión de bromuro de (2E)-3-fenilbut-2-eniltrifenilfosfonio (893 mg, 1,89 mmol), preparado a partir de benzoilacetato de etilo, usando el procedimiento del intermedio 3.6 (Método B), en THF seco (20 ml) a -78ºC, se le añadió n-BuLi (2,27 ml, 1,6 M en hexanos, 3,26 mmol). La mezcla de color rojo resultante se agitó durante 30 minutos y se añadió el intermedio 1.4 (400 mg, 1,45 mmol) en THF (3 ml). La mezcla se agitó a -78ºC durante 30 minutos y se calentó a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió con agua (10 ml), se extrajo con EtOAc (3 x 25 ml) y se lavó con salmuera (3 x 10 ml). La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró. El residuo se usó para la siguiente reacción sin purificación (400 mg).
Ejemplos 32 y 33
A una solución del intermedio 32.1 (400 mg) en MeOH/THF (3/3 ml) se le añadió NaOH (3,5 ml, 1,0 M, 3,5 mmol). La mezcla se agitó durante una noche. El producto se purificó por RP-HPLC usando CAN/H_{2}O/TFA para producir los compuestos individuales deseados.
Ejemplo 32
Ácido 4-(2-{(2R)-2-[(1Z,3E)-4-fenilpenta-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}etil)benzoico
El primer isómero de RP-HPLC.
^{1}H RMN (CD_{3}OD): \delta 1,71 (m, 1H), 2,21 (s, 3H), 2,40 (m, 2H), 2,80 (m, 1H), 2,88 (m, 1H), 3,11 (m, 1H), 3,69 (m, 1H), 4,68 (m, 1H), 5,10 (t, J = 9,4 Hz, 1H), 6,71 (m, 2H), 7,11 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,34 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 7,82 (d, J = 8,1 Hz, 2H), MS (m/z): 376,4 (M+H^{+}).
Ejemplo 33
Ácido 4-(2-{(2R)-2-[(1E,3E)-4-fenilpenta-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}etil)benzoico. El segundo isómero de RP-HPLC
^{1}H RMN (CD_{3}OD): \delta 1,74 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 2,35 (m, 2H), 2,80 (m, 1H), 2,88 (m, 1H), 3,11 (m, 1H), 3,69 (m, 1H), 4,68 (m, 1H), 5,32 (dd, J = 9,2 y 14,7 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 11 Hz, 1H), 6,54 (dd, J = 11 y 14,7 Hz, 1 H) 7,19 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,31 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 7,82 (d, J = 8,1 Hz, 2H), MS (m/z): 376,4 (M+H^{+}).
Ejemplos 34 y 35
Síntesis de ácido 4-(2-{(2R)-2-[(1Z,3Z)-4-fenilpenta-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}etil)benzoico
y
Ácido 4-(2-{(2R)-2-[(1E,3Z)-4-fenilpenta-1,3-dienil)-5-oxopirrolidin-1-il}etil)benzoico
38
Intermedio 34.1
Éster etílico del ácido 3-(dietoxifosforiloxi)-3-fenil-(2E)acrílico
A una solución de benzoilacetato de etilo (10 g, 52,03 mmol) se le añadieron DMAP (699,2 mg, 5,72 mmol), HMPA (9,96 ml, 57,23 mmol) y TEA (7,98 ml, 57,23 mmol). La solución de color amarillo resultante se agitó a 0ºC durante 30 minutos y después se enfrió a -20ºC. A la solución enfriada se le añadió gota a gota clorofosfato de dietilo y comenzó a formarse inmediatamente un precipitado pesado. La pasta de color amarillo-naranja se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas más. La mezcla de reacción se diluyó con éter y se acidificó con HCl 1 N. Los extractos etéreos se lavaron con CuSO_{4} acuoso saturado para retirar el HMPA, se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (EtOAc:hexanos = 2:3) para dar 11,6 g con un rendimiento de 68%. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 1,15 (t, J = 6,6 Hz, 3H), 1,30 (t, J = 8,2 Hz, 6H), 4,22 (m, 6H), 6,12 (s, 1H), 7,39 (m, 3H), 7,51 (m, 2H).
Intermedio 34.2
4-(2-{(2R)-2-[(1E/Z,3Z)-4-metilhexa-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}etil)benzoato de metilo. (Esquema 6)
A una suspensión de bromuro de (2Z)-3-fenilbut-2-eniltrifenilfosfonio (473 mg, 1,0 mmol), preparado a partir del intermedio 34.1 usando el procedimiento del intermedio 3.6, en THF seco (20 ml) a -78ºC, se le añadió n-BuLi (1,38 ml, 1,6 M en hexanos, 2,2 mmol). La mezcla de color rojo resultante se agitó durante 30 minutos y se añadió el aldehído (275 mg, 1,0 mmol) en THF (3 ml). La mezcla se agitó a -78ºC durante 30 minutos y se calentó a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió con agua (10 ml), se extrajo con EtOAc (3 x 25 ml) y se lavó con salmuera (3 x 10 ml). La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró. El residuo se usó para la siguiente reacción sin purificación (150 mg).
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Ejemplos 34 y 35
A una solución del intermedio 34.1 (150 mg) en MeOH/THF (3/3 ml) se le añadió NaOH (3,5 ml, 1,0 M, 3,5 mmol). La mezcla se agitó durante una noche. El producto se purificó por RP-HPLC usando CAN/H_{2}O/TFA para producir los compuestos individuales deseados.
Ejemplo 34
Ácido 4-(2-{(2R)-2-[(1Z,3Z)-4-fenilpenta-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}etil)benzoico. El primer isómero de RP-HPLC
^{1}H RMN (CD_{3}OD): \delta 1,68 (m, 1H), 2,21 (s, 3H), 2,20-2,40 (m, 2H), 2,81 (m, 1H), 2,88 (m, 1H), 3,11 (m, 1H), 3,69 (m, 1H), 4,68 (m, 1H), 5,10 (dd, J = 9,0 y 12,9 Hz, 1H), 6,71 (m, 2H), 7,11 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,34 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 7,82 (d, J = 8,1 Hz, 2H), MS (m/z): 376,4 (M+H^{+}).
Ejemplo 35
Ácido 4-(2-{(2R)-2-[(1E,3E)-4-fenilpenta-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}etil)benzoico. El segundo isómero de RP-HPLC
^{1}H RMN (CD_{3}OD): \delta 1,74 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 2,35 (m, 2H), 2,80 (m, 1H), 2,88 (m, 1H), 3,11 (m, 1H), 3,69 (m, 1H), 4,68 (m, 1H), 5,51 (dd, J = 8,8 y 14,6 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 6,51 (dd, J = 10,3 y 14,6 Hz, 1H) 7,19 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,31 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 7,82 (d, J = 8,1 Hz, 2H), MS (m/z): 376,4 (M+H^{+}).
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Ejemplos 36 y 37
Síntesis de ácido 5-(3-1(2R)-2-[(1Z,3E)-octa-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}propil)-2-furoico
y
Ácido 5-(3-{(2R)-2-[(1E,3E)-octa-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}propil)-2-furoico
39
El compuesto del título se preparó a partir de 5-{3-[(2R)-2-(hidroximetil)-5-oxopirrolidin-1-il]propil}-2-furoato de metilo (preparado a partir de (5R)-5-(hidroximetil)pirrolidin-2-ona de acuerdo con el documento WO 0242268) y bromuro de (E)-2-hepteniltrifenilfosfonio (Watanabe et al., 1989) usando el procedimiento de los ejemplos 13 y 14.
Ejemplo 36
Ácido 5-(3-{(2R)-2-[(1Z,3E)-octa-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}propil)-2-furoico
^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 0,90 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,25 \sim 1,45 (m, 4H), 1,65 \sim 1,75 (m, 1H), 1,85 \sim 1,96 (m,2H), 2,10 \sim 2,45 (m, 5H), 2,65 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,95 \sim 3,05 (m, 1H), 3,45 \sim 3,55 (m, 1H), 4,68 \sim 4,75 (m, 1H), 5,12 (t, J = 10 Hz, 1H), 5,78 \sim 5,87 (m, 1H), 6,10 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,19 (t, J = 11 Hz, 1H), 6,40\sim 6,50 (m, 1H), 6,83 (d, J = 3,3 Hz, 1H). MS (m/z) 346,3 (M+H).
Ejemplo 37
Ácido 5-(3-{(2R)-2-[(1E,3E)-octa-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}propil)-2-furoico
^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 0,90 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,28 \sim 1,42 (m, 4H), 1,68 \sim 1,78 (m, 1H), 1,82 \sim1,96 (m,2H), 2,06 \sim 2,42 (m, 5H), 2,63 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,95 \sim 3,02 (m, 1H), 3,48 \sim 3,58 (m, 1H), 4,12 \sim 4,20 (m, 1H), 5,38 (dd, J = 8,8, 15 Hz, 1H), 5,72 \sim 5,80 (m, 1H), 6,02 \sim 6,08 (m, 1H), 6,09 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,24 (dd, J = 11,15 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 3,3 Hz, 1H). MS (m/z) 346,3 (M+H).
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Ejemplos 38 y 39
Síntesis de ácido 4-(3-{(2R)-2-[(1Z,3E)-octa-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il]propil)benzoico
y
Ácido 4-(3-((2R)-2-[(1E,3E)-octa-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}propil)benzoico 
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40 
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El compuesto del título se preparó a partir de 4-{3-[(2R)-2-(hidroximetil)-5-oxopirrolidin-1-il]propil)benzoato de metilo (preparado a partir de (5R)-5-(hidroximetil)pirrolidin-2-ona de acuerdo con el documento WO 0242268) y bromuro (E)-2-hepteniltrifenilfosfonio (Watanabe et al., 1989) usando el procedimiento de los ejemplos 13 y 14.
Ejemplo 38
Ácido 4-(3-{(2R)-2-[(1Z,3B)-octa-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}propil)benzoico
^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 0,90 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,28 \sim 1,45 (m, 4H), 1,60 \sim 1,90 (m, 3H), 2,10 \sim 2,45 (m, 5H), 2,62 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,88 \sim 2,98 (m, 1H), 3,48 \sim 3,58 (m, 1H), 4,65 \sim 4,75 (m, 1H), 5,12 (t, J =10 Hz, 1H), 5,78 \sim 5,88 (m, 1H), 6,19 (t, J = 11 Hz, 1H), 6,38 \sim 6,48 (m, 1H), 7,18 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,86 (d, J = 8,1 Hz, 1H). MS (m/z) 356,2 (M+H).
Ejemplo 39
Ácido 4-(3-{(2R)-2-[(1E,3E)-octa-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}propil)benzoico
^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 0,90 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,28 \sim 1,45 (m, 4M, 1,60 \sim 1,90 (m, 3H), 2,10 \sim 2,45 (m, 5H), 2,61 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,95 \sim 3,04 (m, 1H), 3,42 \sim 3,52 (m, 1H), 4,06 \sim 4,15 (m, 1H), 5,39 (dd, J = 9,2, 15 Hz, 1H), 5,70 \sim 5,80 (m, 1H), 6,04 (dd, J = 10, 15 Hz, 1H), 6,18 (dd, J = 10, 15 Hz, 1H), 7,17(d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,85 (d, J = 8,1 Hz, 1H). MS (m/z) 356,2 (M+H).
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Ejemplos 40 y 41
Síntesis de ácido 4-(2-{(2R)-2-[(1Z,3Z)-3-fluoro-4-metilocta-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}etil)benzoico
y
Ácido 4-(2-{(2R)-2-[(1E,3Z)-3-fluoro-4-metilocta-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}etil)benzoico 
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41
42 
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43
44
Intermedio 40.1
2-fluoro-3-metilhept-2-enoato de etilo
45
A una suspensión de NaH (1,9 g, al 60% en aceite mineral, 48 mmol) en THF (60 ml) a 0ºC se le añadió 2-fluoro-2-fosfonacetato de trietilo (15 g, 62 mmol) en THF (60 ml) en una atmósfera de Ar. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h. Se añadió gota a gota una solución de 2-hexanona (4,14 g, 41 mmol) en THF (40 ml) y la agitación se continuó durante 1 h más. La mezcla se calentó a reflujo durante 2 h, tiempo después del cual se enfrió a ta durante una noche. Se añadió una mezcla de éter y HCl 0,5 N (200 ml, 1:1). Después de la separación, la fase acuosa se extrajo con éter (2 x 100 ml), la fase orgánica combinada se lavó con HCl 0,5 N (100 ml), NaHCO_{3} acuoso saturado (100 ml) y salmuera (100 ml), se secó, se concentró y el producto bruto se usó directamente para la siguiente etapa.
Intermedio 40.2
(2Z)-2-fluoro-3-metilhept-2-en-1-ol
46
El intermedio en bruto 40.1 se redujo con DIBALH de acuerdo con el procedimiento del intermedio 3.4. El intermedio isómero (Z) se aisló después de la purificación en columna. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,89 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 120 \sim 1,45 (m, 4H), 1,64 (d, J = 2,9 Hz, 3H), 2,09 (dt, J = 2,6, 7,3 Hz, 2H), 4,22 (dd, J = 6,2, 23 Hz, 2H).
Intermedio 40.3
Bromuro de (2Z)-2-fluoro-3-metilhept-2-eniltrifenilfosfonio (Esquema 5)
47
El intermedio del título se sintetizó a partir del intermedio 40.2 de acuerdo con el procedimiento del intermedio 5.1. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,80 (m, 3H), 1,09 \sim 1,20 (m, 4H), 1,35 \sim 1,45 (m, 3H), 1,90 \sim 2,00 (m, 2H), 5,08 (dd, J = 14,21 Hz, 2H), 7,65 \sim 7,90 (m, 15H).
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Intermedio 40.4
4-(2-{(2R)-2-[(3Z)-3-fluoro-4-metilocta-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}etil)benzoato de metilo (Esquema 6) 
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48 
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Una suspensión del intermedio 40.3 (344 mg, 0,73 mmol) en THF (10 ml) se agitó a ta durante 0,5 h para formar una suspensión distribuida uniformemente. Esta mezcla se enfrió a -78ºC y se agitó durante 0,5 h en una atmósfera de Ar. Se añadió gota a gota una solución de t-BuOK en THF (0,80 ml de 1,0 M, 0,80 mmol) en una atmósfera de Ar a -78ºC. La mezcla se agitó durante 0,5 h a -78ºC. Se añadió gota a gota una solución del intermedio 1.4 (200 mg, 0,73 mmol) en THF en una atmósfera de Ar a -78ºC. Después de agitar durante 1 h a esta temperatura, la mezcla se dejó calentar a 0ºC y se agitó durante una noche a 4ºC. La reacción se interrumpió con agua (6 ml) a ta y se concentró. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. Se obtuvo la mezcla de (1Z),(1E) en bruto después de una columna corta (gel de sílice) y se usó directamente para la siguiente etapa después de la concentración.
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Ejemplos 40 y 41
El compuesto del título se preparó a partir del intermedio 40.4 usando el procedimiento de los ejemplos 5 y 6.
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Ejemplo 40
Ácido 4-(2-{(2R)-2-[(1Z,3Z)-3-fluoro-4-metilacta-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}etil)benzoico
^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 0,92 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,20 \sim 1,42 (m, 4H), 1,73 (s, 3H), 2,10 \sim 2,40 (m, 5H), 2,70 \sim 2,80 (m, 2H), 3,05 \sim 3,18 (m, 1H), 3,60 \sim 3,75 (m, 1H), 3,90 \sim 4,00 (m, 1H), 5,61 (dd, J = 6,3, 9,1 Hz, 1H), 6,30 (dd, J = 15, 28 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,87 (d, J = 8,4 Hz, 2H).
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Ejemplo 41
Ácido 4-(2-{(2R)-2-[(1E,3Z)-3-fluoro-4-metilocta-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}etil)benzoico
^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 0,92(t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,20 \sim 1,42 (m, 4H), 1,73 (m, 3H), 2,10 \sim 2,20 (m, 3H), 2,20 \sim 2,40 (m, 2H), 2,70 \sim 2,80 (m, 2H), 3,05 \sim 3,18 (m, 1H), 3,60 \sim 3,75 (m, 1H), 3,90 \sim 4,00 (m, 1H), 4,80 \sim 5,20 (m, 2H), 7,19 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,86 (d, J = 8,4 Hz, 2H). MS (m/z) 374,4 (M+ H).
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Ejemplos 42 y 43
Síntesis de ácido 4-(2-{(2R)-2-[(1Z,3E)-3-fluoro-4-metilocta-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}etil)benzoico
y
Ácido 4-(2-{(2R)-2-[(1E,3E)-3-fluoro-4-metilocta-1,3-dienil)-5-oxopirrolidin-1-il}etil)benzoico
49
Intermedio 42.1
(2E)-2-fluoro-3-metilhept-2-en-1-ol
50
Este intermedio también se aisló durante la purificación del intermedio 40.2. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,89 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,20 \sim 1,45 (m, 4H), 1,66 (d, J = 3,7 Hz, 3H), 2,00 (dt, J = 1,1, 7,7 Hz, 2H), 4,22 (dd, J = 6,2, 23 Hz, 2H).
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Ejemplos 42 y 43
El compuesto del título se preparó a partir del intermedio 1.4 y el intermedio 42.1 usando el procedimiento de los ejemplos 40 y 41.
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Ejemplo 42
Ácido 4-(2-{(2R)-2-[(1Z,3E)-3-fluoro-4-metilocta-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}etil)benzoico
^{1}H RMN(CD_{3}OD) \delta 0,90 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,20 \sim 1,42 (m, 4H), 1,73 (s, 3H), 2,10 \sim 2,40 (m, 5H), 2,70 \sim 2,80 (m, 2H), 3,05 \sim 3,18 (m, 1H), 3,60 \sim 3,75 (m, 1H), 3,90 \sim 4,00 (m, 1H), 5,61 (dd, J = 6,3, 9,1 Hz, 1H), 6,30 (dd, J = 15, 28 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,87 (d, J = 8,4 Hz, 2H).
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Ejemplo 43
Ácido 4-(2-{(2R)-2-[(1E,3E)-3-fluoro-4-metilocta-1,3-dienil}-5-oxopirrolidin-1-il)etil)benzoico
^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 0,92 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,20 \sim 1,42 (m, 4H), 1,73 (s, 3H), 2,10 \sim 2,40 (m, 5H), 2,70 \sim 2,80 (m, 2H), 3,05 \sim 3,18 (m, 1H), 3,60 \sim 3,75 (m, 1H), 3,90 \sim 4,00 (m, 1H), 5,61 (dd, J = 6,3, 9,1 Hz, 1H), 6,30 (dd, J = 15, 28 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,87 (d, J = 8,4 Hz, 2H).
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Ejemplos 44 y 45
Síntesis de: ácido 4-(2-{(2R)-2-[(1Z,3E)-4-metilhepta-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il)etil)benzoico
y
Ácido 4-(2-{(2R)-2-{(1E,3E)-4-metilhepta-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il)etil)benzoico 
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51 
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El compuesto del título se sintetizó a partir del intermedio 1.4 y 3-oxohexanoato de metilo siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 26.
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Ejemplo 44
Ácido 4-(2-{(2R)-2-[(1Z,3E)-4-metilhepta-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}etil)benzoico (primer isómero en HPLC)
ACN/H_{2}O/TFA): ^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 0,91 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,49 (hex, J = 7,3 Hz, 2H), 1,61-1,71 (m, 1H), 1,78 (s, 3H), 2,11 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,15-2,24 (m, 1H), 2,29-2,44 (m, 2H), 2,74-2,82 (m, 1H), 2,86-2,93 (m, 1H), 3,06-3,13 (m, 1H), 3,64-3,72 (m, 1H), 4,48-4,55 (m, 1H), 5,10 (t, J = 10,6 Hz, 1H), 6,06 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 6,47 (t, J = 11,7 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 7,88 (d, J = 7,7 Hz, 2H); MS (m/z) 364 (M+23).
Ejemplo 45
Ácido 4-(2-{(2R)-2-[(1E,3E)-4-metilhepta-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}etil)benzoico (segundo isómero en HPLC)
ACN/H_{2}O/TFA): ^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 0,90 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,48 (hex, J = 7,3 Hz, 2H), 1,63-1,73 (m, 1H), 1,77 (s, 3H), 2,06 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,10-2,20 (m, 1H), 2,26-2,41 (m, 2H), 2,74-2,81 (m, 1H), 2,85-2,92 (m, 1H), 3,13-3,22 (m, 1H), 3,61-3,69 (m, 1H), 3,89-3,95 (m, 1H), 5,25 (dd, J = 15,0, 9,1 Hz, 1H), 5,83 (d, J =10,6 Hz, 1H), 6,39 (dd, J = 15,0, 11,0 Hz, 1H), 7,17 (d,J = 8,1 Hz, 2H), 7,87 (d, J = 8,0 Hz, 2H; MS (m/z) 364 (M+23).
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Ejemplos 46 y 47
Síntesis de ácido 4-(2-{(2R)-2-[(1Z,3E)-4-metilhexa-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il)etil)benzoico
y
Ácido 4-(2-{(2R)-2-[(1E,3E)-4-metilhexa-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}etil)benzoico 
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52 
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Intermedio 46.1
4-(2-((2R)-2-[1E/Z,3E)4-metilhexa-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}etil)benzoato de metilo (Esquema 6)
A una suspensión de bromuro de 3-dimetilpent-2-eniltrifenilfosfonio (803 mg, 1,89 mmol), preparado a partir de butan-2-ona, usando el procedimiento de los ejemplos 30 y 31, en THF seco (20 ml) a -78ºC, se le añadió n-BuLi (2,27 ml, 1,6 M en hexanos, 3,26 mmol). La mezcla de color rojo resultante se agitó durante 30 minutos y se añadió el intermedio 1.4 (400 mg, 1,45 mmol) en THF (3 ml). La mezcla se agitó a -78ºC durante 30 minutos y se calentó a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió con agua (10 ml), se extrajo con EtOAc (3 x 25 ml) y se lavó con salmuera (3 x 10 ml). La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró. El residuo se usó para la siguiente reacción sin purificación (470 mg, 95%).
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Ejemplos 46 y 47
A una solución del intermedio 30.1 (470 mg) en MeOH/THF (3/3 ml) se le añadió NaOH (3,5 ml, 1,0 M, 3,5 mmol). La mezcla se agitó durante una noche. El producto se purificó por RP-HPLC usando CAN/H_{2}O/TFA para producir los compuestos individuales deseados.
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Ejemplo 46
Ácido 4-(2-{(2R)-2-[(1Z,3E)4-metilhexa-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}etil)benzoico. El primer isómero de RP-HPLC
^{1}H RMN (CD_{3}OD): \delta 1,084 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,78 (c, J = 7,3 Hz, 2H), 1,84 (s, 3H), 2,14 (m, 3H), 2,36 (m, 2H), 2,78 (m, 1H), 2,88 (m, 1H), 3,09 (m, 1H), 3,67 (m, 1H), 4,54 (m, 1H), 5,10 (t, J = 10,3 Hz, 1H), 6,09 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 6,47 (t, J = 10,3 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,86 (d, J = 8,4 Hz, 2H), MS (m/z): 328,3 (M+H^{+}).
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Ejemplo 47
Ácido 4-(2-{(2R)-2-[(1E,3E)-4-metilhexa-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}etil)benzoico. El segundo isómero de RP-HPLC
^{1}H RMN (CD_{3}OD): \delta 1,084 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,78 (c, J = 7,3 Hz, 2H), 1,84 (s, 3H), 2,14 (m, 3H), 2,36 (m, 2H), 2,78 (m, 1H), 2,88 (m, 1H), 3,09 (m, 1H), 3,67 (m, 1H), 4,88 (m, 1H), 5,24 (dd, J = 9,2 y 15 Hz, 1H), 5,84 (d, J = 11 Hz, 1H), 6,47 (dd, J = 11 y 15 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,88 (d, J = 8,4 Hz, 2H), MS (m/z): 328,4 (M+H^{+}).
Ejemplos 48 y 49
Síntesis de: ácido 6-(3-{(2R)-2-(1Z,3E)-4-metilocta-1,3-dienil)-5-oxopirrolidin-1-il}propil)piridina-2-carboxílico
y
Ácido 6-(3-{(2R)-2-(1E,3E)-4-metilocta-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}propil)piridina-2-carboxílico
53
Los compuestos del título se sintetizaron a partir de ácido 6-bromopiridina-2-carboxílico (usando el procedimiento de la patente de Estados Unidos Nº 6498172) y el intermedio 3.6 siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 3 (Método B).
Ejemplo 48
Ácido 4-(3-{(2R)-2-[(1Z,3E)-4-metilocta-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}propil)piridina-2-carboxílico (primer isómero en HPLC: ACN/H_{2}O/TFA)
^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 0,85 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,19-1,31 (m, 2H), 1,33-1,41 (m, 2H), 1,63-1,71 (m, 1H), 1,74 (s, 3H), 1,89-2,00 (m, 2H), 2,08 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,17-2,27 (m, 1H), 2,30-2,44 (m, 2H), 2,83-2,87 (m, 2H), 2,96-3,04 (m, 1H), 3,50-3,58 (m, 1H), 4,75-4,82 (m, 1H), 5,14 (t, J = 10,6 Hz, 1H), 6,17 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 6,43 (t, J = 11,4 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,93 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 7,6 Hz, 1H); MS (m/z) 393 (M+23).
Ejemplo 49
Ácido 6-(3-{(2R)-2-[(1E,3E-4-metilocta-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}propil)piridina-2-carboxílico (segundo isómero en HPLC: ACN/H_{2}O/TFA)
^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 0,91 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,24-1,34 (m, 2H), 1,37-1,46 (m, 2H), 1,67-1,76 (m, 1H), 1,74 (s, 3H), 1,91-2,00 (m, 2H), 2,06 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,14-2,43 (m, 3H), 2,85 (, J = 7,5 Hz, 2H), 2,97-3,05 (m, 1H), 3,48-3,56 (m, 1H), 4,19-4,25 (m, 1H), 5,35 (dd, J = 14,7,9,2 Hz, 1H), 5,81 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 6,48 (dd, J = 15,0, 11,0 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,88 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 6,9 Hz, 1H); MS (m/z) 393 (M+23).
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Ejemplos 50 y 51
Síntesis de: ácido 4-(2-{(2R)-2-[(1Z,3E)-4,6-dimetilhepta-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il)etil)benzoico
y
Ácido 4-(2-{(2R)-2-[(1E,3E)-4,6-dimetilhepta-1,3-dienil}-5-oxopirrolidin-1-il)etil)benzoico
54
Los compuestos del título se sintetizaron a partir del intermedio 1.4 y 4-metilpentan-2-ona siguiendo el procedimiento descrito para los ejemplos 30 y 31.
Ejemplo 50
Ácido 4-(2-{(2R)-2-[(1Z,3E)-4,6-dimetilhepta-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}etil)benzoico (primer isómero en HPLC: ACN/H_{2}O/TFA)
^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 0,80-0,95 (m, 6H), 1,60-1,85 (m, 4H), 1,77 (s, 3H), 2,16-2,25 (m, 1H), 2,26-2,41 (m, 2H), 2,74-2,92 (m, 2H), 3,05-3,15 (m, 1H), 3,65-3,75 (m, 1H), 4,45-4,55 (m, 1H), 5,10 (t, J = 10,6 Hz, 1H), 6,00 (d, J = 12 Hz, 1H), 6,47 (t, J = 12 Hz, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,88 (m, 2H); MS (m/z) 356,3 (M+H).
Ejemplo 51
Ácido 4-(2-{(2R)-2-[(1E,3E)-4,6-dimetilhepta-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}etil)benzoico (segundo isómero en HPLC: ACN/H_{2}O/TFA)
^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 0,80-0,90 (m, 6H), 1,63-1,85 (m, 4H), 1,77 (s, 3H), 2,06-2,20 (m, 1H), 2,26-2,41 (m, 2H), 2,74-2,81 (m, 1H), 2,85-2,92 (m, 1H), 3,13-3,22 (m, 1H), 3,61-3,69 (m, 1H), 3,89-3,95 (m, 1H), 5,25 (dd, J = 9,1, 15 Hz, 1H), 5,82 (d, J = 11 Hz, 1H), 6,38 (dd, J = 15,0, 11 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,87 (d, J = 8,0 Hz, 2H); MS (m/z) 356,3 (M+H).
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Ejemplos 52 y 53
Síntesis de ácido 4-(2-((2R)-2-[(1Z,3E)-4,7,7-trimetilocta-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il]etil)benzoico
y
Ácido 4-(2-1(2R)-2-[(1E,3E)-4,7,7-trimetilocta-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}etil)benzoico 
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55 
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Intermedio 52.1
4-(2-{(2R)-2-[(1E/Z,3E)-4,7,7-trimetilocta-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}etil)benzoato de metilo (Esquema 6)
A una suspensión de bromuro de 3,6,6-trimetilhepta-2-enil-trifenilfosfonio (988,36 mg, 2,18 mmol), preparado a partir de acetoacetato de metilo, usando el procedimiento del intermedio 26.1, en THF seco (20 ml) a -78ºC, se le añadió n-BuLi (2,37 ml, 1,6 M en hexanos, 4,36 mmol). La mezcla de color rojo resultante se agitó durante 30 minutos y se añadió el intermedio 1.4 (400 mg, 1,45 mmol) en THF (3 ml). La mezcla se agitó a -78ºC durante 30 minutos y se calentó a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió con agua (10 ml), se extrajo con EtOAc (3 x 25 ml) y se lavó con salmuera (3 x 10 ml). La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró. El residuo se usó para la siguiente reacción sin purificación (400 mg, 69%).
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Ejemplos 52 y 53
A una solución del intermedio 52.1 (400 mg) en MeOH/THF (3/3 ml) se le añadió NaOH (2,7 ml, 1,0 M, 2,7 mmol). La mezcla se agitó durante una noche. El producto se purificó por RP-HPLC usando ACN/H_{2}O/TFA para producir los compuestos individuales deseados.
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Ejemplo 52
ácido 4-(2-{(2R)-2-[(1Z,3E)-4,7-trimetilocta-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}etil)benzoico. El primer isómero de RP-HPLC
^{1}H RMN (CD_{3}OD): \delta 0,909 (s, 9H), 1,5-1,7 (m, 3H), 1,80 (s, 3H), 2,16 (m, 2H), 2,36 (m, 2H), 2,78 (m, 1H), 2,88 (m, 1H), 3,09 (m, 1H), 3,67 (m, 1H), 4,63 (m, 1H), 5,07 (t, J = 10,6 Hz, 1H), 6,17 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 6,47 (t, J = 11,3 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,86 (d, J = 8,4 Hz, 2H), MS (m/z): 370,2 (M+H^{+}).
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Ejemplo 53
Ácido 4-(2-{(2R)-2-[(1E,3E)-4,7,7-trimetilocta-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}etil)benzoico. El segundo isómero de RP-HPLC
^{1}H RMN (CD_{3}OD): \delta 0,909 (s, 9H), 1,5-1,7 (m, 3H), 1,80 (s, 3H), 2,16 (m, 2H), 2,36 (m, 2H), 2,78 (m, 1H), 2,88 (m, 1H), 3,09 (m, 1H), 3,67 (m, 1H), 4,63 (m, 1H), 5,29 (dd, J = 9,2 y 15 Hz, 1H), 5,89 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 6,39 (dd, J = 11 y 15 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,88 (d, J = 8,4 Hz, 2H), MS (m/z): 370,2 (M+H^{+}).
Ejemplos 54 y 55
Síntesis de ácido 4-(2-{(2R)-2[(1Z,3E)-4,5-dimetilhexa-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}etil)benzoico
y
Ácido 4-(2-{(2R)-2-[(1E,3E)-4,5-dimetilhexa-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il)etil)benzoico
56
Intermedio 54.1
4-(2-{(2R)-2-[(1E/Z,3E)-4,5-dimetilhexa-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}etil)benzoato de metilo (Esquema 6)
A una suspensión de bromuro de 3,4-dimetilpent-2-eniltrifenilfosfonio (957,02 mg, 2,18 mmol), preparado a partir de 3-metilbutan-2-ona, usando el procedimiento del intermedio 26.1, en THF seco (20 ml) a -78ºC, se le añadió n-BuLi (2,73 ml, 1,6 M en hexanos, 4,36 mmol). La mezcla de color rojo resultante se agitó durante 30 minutos y se añadió el intermedio 1.4 (400 mg, 1,45 mmol) en THF (3 ml). La mezcla se agitó a -78ºC durante 30 minutos y se calentó a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió con agua (10 ml), se extrajo con EtOAc (3 x 25 ml) y se lavó con salmuera (3 x 10 ml). La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró. El residuo se usó para la siguiente reacción sin purificación (400 mg, 69%).
Ejemplos 54 y 55
A una solución del intermedio 54.1 (400 mg) en MeOH/THF (3/3 ml) se le añadió NaOH (2,8 ml, 1,0 M, 2,8 mmol). La mezcla se agitó durante una noche. El producto se purificó por RP-HPLC usando ACN/H_{2}O/TFA para producir los compuestos individuales deseados.
Ejemplo 54
Ácido 4-(2-{(2R)-2-[(1Z,3E)-4,5-dimetilhexa-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}etil)benzoico. El primer isómero de RP-HPLC
^{1}H RMN (CD_{3}OD): \delta 1,084 (d, J = 7,3 Hz, 6H), 1,56 (c, J = 7,3 Hz, 1H), 1,84 (s, 3H), 2,14 (m, 3H), 2,36 (m, 2H), 2,78 (m, 1H), 2,88 (m, 1H), 3,09 (m, 1H), 3,67 (m, 1H), 4,54 (m, 1H), 5,10 (t, J = 10,3 Hz, 1H), 6,09 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 6,47 (t, J = 10,3 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,86 (d, J = 8,4 Hz, 2H), MS (m/z): 342,1 (M+H^{+}).
Ejemplo 55
Ácido 4-(2-{(2R)-2-[(1E,3E)-4,5-dimetilhexa-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}etil)benzoico. El segundo isómero de RP-HPLC
^{1}H RMN (CD_{3}OD): \delta 1,080 (d, J = 7,3 Hz, 6H), 1,57 (c, J = 7,3 Hz, 1H) 1,84 (s, 3H), 2,14 (m, 3H), 2,36 (m, 2H), 2,78 (m, 1H), 2,88 (m, 1H), 3,09 (m, 1H), 3,67 (m, 1H), 4,88 (m, 1H), 5,24 (dd, J = 9,2 y 15 Hz, 1H), 5,84 (d, J = 11 Hz, 1H), 6,47 (dd, J = 11 y 15 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,88 (d, J = 8,4 Hz, 2H), MS (m/z): 342,1 (M+H^{+}).
Ejemplos 56 y 57
Síntesis de ácido 4-(2-((2R)-2-[(1Z,3E)-4-ciclohexilbuta-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il)etil)benzoico
y
Ácido 4-(2-((2R)-2-[(1E,3E)-4-ciclohexilbuta-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}etil)benzoico
57
Intermedio 56.1
4-(2-{(2R)-2-[(1E/Z,3E)-4-ciclohexilbuta-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}etil)benzoato de metilo (Esquema 6)
A una suspensión de bromuro de 3-ciclohexiprop-2-eniltrifenilfosfonio (984 mg, 2,18 mmol), preparado a partir de etilciclohexanona, usando el procedimiento del intermedio 26.1, en THF seco (20 ml) a -78ºC, se le añadió n-BuLi (2,73 ml, 1,6 M en hexanos, 4,36 mmol). La mezcla de color rojo resultante se agitó durante 30 minutos y se añadió el intermedio 1.4 (400 mg, 1,45 mmol) en THF (3 ml). La mezcla se agitó a -78ºC durante 30 minutos y se calentó a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió con agua (10 ml), se extrajo con EtOAc (3 x 25 ml) y se lavó con salmuera (3 x 10 ml). La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró. El residuo se usó para la siguiente reacción sin purificación (430 mg).
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Ejemplos 56 y 57
A una solución del intermedio 56.1 (430 mg) en MeOH/THF (3/3 ml) se le añadió NaOH (2,93 ml, 1,0 M, 2,93 mmol). La mezcla se agitó durante una noche. El producto se purificó por RP-HPLC usando ACN/H_{2}O/TFA para producir los compuestos individuales deseados.
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Ejemplo 56
Ácido 4-(2-{(2R)-2-[(1Z,3E)-4-ciclohexilbuta-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}etil)benzoico
El primer isómero de RP-HPLC. ^{1}H RMN (CD_{3}OD): \delta 1,63 (m, 6H), 2,21 (m, 3H), 2,40 (m, 2H), 2,80 (m, 1H), 2,88 (m, 1H), 3,11 (m, 1H), 3,69 (m, 1H), 4,68 (m, 1H), 5,10 (t, J = 9,4 Hz, 1H), 6,71 (m, 2H), 7,11 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,82 (d, J = 8,1 Hz, 2H), MS (m/z): 354,1 (M+H^{+}).
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Ejemplo 57
Ácido 4-(2-{(2R)-2-((1E,3E)-4-ciclohexibuta-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il)etil)benzoico
El segundo isómero de RP-HPLC. ^{1}H RMN (CD_{3}OD): \delta 1,65 (m, 6H), 2,20 (m, 3H), 2,35 (m, 2H), 2,80 (m, 1H), 2,88 (m, 1H), 3,11 (m, 1H), 3,69 (m, 1H), 4,68 (m, 1H), 5,32 (dd, J = 9,2 y 14,7 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 11 Hz, 1H), 6,54 (dd, J = 11 y 14,7 Hz, 1H) 7,19 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,82 (d, J = 8,1 Hz,2H),MS (m/z): 354,1 (M+H^{+}).
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Ejemplos 58, 59, 60 y 61
Síntesis de ácido 4-(2-{(2R)-2-[(1Z,3E)-4-fenil-4-triflurobuta-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}etil)benzoico Ácido 4-(2-{(2R)-2-[(1E,3E)-4-fenil-4-triflurobuta-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}etil)benzoico Ácido 4-(2-{(2R)-2-[(1Z,3Z)-4-fenil-4-triflurobuta-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}etil)benzoico
y
Ácido 4-(2-{(2R)-2-[(1E,3Z)-4-fenil-4-triflurobuta-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}etil)benzoico 
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58 
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59
Intermedio 58.1
Benzoato de 4-(2-{(2R)-2-[(1E/Z,3E/Z)-4-fenil-4-triflurobuta-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}etilo) (Esquema 6)
A una suspensión de bromuro de (2Z)-3-fenil-3-trifluoroprop-2-eniltrifenilfosfonio (360 mg, 0,683 mmol), preparado a partir de trifluoroacetofenona, usando el procedimiento del intermedio 26.1, en THF seco (20 ml) a -78ºC, se le añadió n-BuLi (0,85 ml, 1,6 M en hexanos, 1,36 mmol). La mezcla de color rojo resultante se agitó durante 30 minutos y se añadió el intermedio 1.4 (192 mg, 0,7 mmol) en THF (3 ml). La mezcla se agitó a -78ºC durante 30 minutos y se calentó a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió con agua (10 ml), se extrajo con EtOAc (3 x 25 ml) y se lavó con salmuera (3 x 10 ml). La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró. El residuo se usó para la siguiente reacción sin purificación (160 mg).
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Ejemplos 58, 59, 60 y 61
A una solución del intermedio 58.1 (160 mg) en MeOH/THF (3/3 ml) se le añadió NaOH (3,5 ml, 1,0 M, 3,5 mmol). La mezcla se agitó durante una noche. El producto se purificó por RP-HPLC usando CAN/H_{2}O/TFA para producir los compuestos individuales deseados.
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Ejemplo 58
Ácido 4-(2-{(2R)-2-[(1Z,3E)-4-fenil-4-trifluorobuta-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}etil)benzoico. El tercer isómero de RP-HPLC
^{1}H RMN (CD_{3}OD): \delta 1,68 (m, 1H), 2,20-2,40 (m, 2H), 2,81 (m, 1H), 2,88 (m, 1H), 3,11 (m, 1H), 3,69 (m, 1H), 4,68 (m, 1H), 5,10 (dd, J = 9,0 y 12,9 Hz, 1H), 6,71 (m, 2H), 7,11 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,34 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 7,82 (d, J = 8,1 Hz, 2H).
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Ejemplo 59
Ácido 4-(2-{(2R)-2-[(1E,3E)-4-fenil-4-trifluorobuta-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}etil)benzoico. El cuarto isómero de RP-HPLC
^{1}H RMN (CD_{3}OD): \delta 1,74 (m, 1H), 2,35 (m, 2H), 2,80 (m, 1H), 2,88 (m, 1H), 3,11 (m, 1H), 3,69 (m, 1H), 4,68 (m, 1H), 5,51 (dd, J = 8,8 y 14,6 Hz, 1H), 6,52 (d, J= 10,3 Hz, 1H), 6,51 (dd, J = 10,3 y 14,6 Hz, 1H) 7,19 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,31 (t, J= 7,4 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 7,82 (d, J = 8,1 Hz, 2H).
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Ejemplo 60
Ácido 4-(2-{(2R)-2-[(1Z,3Z)-4-fenil-4-trifluorobuta-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}etil)benzoico. El primer isómero de RP-HPLC
^{1}H RMN (CD_{3}OD): \delta 1,65 (m, 1H), 2,20-2,40 (m, 2H), 2,81 (m, 1H), 2,88 (m, 1H), 3,11 (m, 1H), 3,69 (m, 1H), 4,68 (m, 1H), 5,10 (dd, J = 9,0 y 12,9 Hz, 1H), 6,71 (m, 2H), 7,11 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,34 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 7,84 (d, J = 8,1 Hz, 2H).
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Ejemplo 61
Ácido 4-(2-{(2R)-2-[(1E,3Z)-4-fenil-4-trifluorobuta-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}etil)benzoico. El segundo isómero de RP-HPLC
^{1}H RMN (CD_{3}OD): \delta 1,70 (m, 1H), 2,37 (m, 2H), 2,84 (m, 1H), 2,88 (m, 1H), 3,11 (m, 1H), 3,69 (m, 1H), 4,68 (m, 1H), 5,51 (dd, J = 8,8 y 14,6 Hz, 1H), 6,52 (d, J= 10,3 Hz, 1H), 6,51 (dd, J = 10,3 y 14,6 Hz, 1H) 7,19 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,31 (t, J= 7,4 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 7,86 (d, J = 8,1 Hz, 2H).
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Ejemplos 62 y 63
Síntesis de ácido 4-(2-1(2R)-2-[(1Z,3E)-4-ciclopropilpenta-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il]etil)benzoico
y
Ácido 4-(2-{(2R)-2-[(1E,3E)-4-ciclopropilpenta-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}etil)benzoico
60
Intermedio 62.1
Benzoato de 4-(2-{(2R)-2-[(1E/Z,3E)-4-ciclopropilpenta-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}etilo) (Esquema 6)
A una suspensión de bromuro de (2E)-3-ciclopropilbut-2-eniltrifenilfosfonio (570 mg, 1,3 mmol), preparado a partir de ciclopropil metil cetona, usando el procedimiento del intermedio 26.1, en THF seco (20 ml) a -78ºC, se le añadió n-BuLi (2,0 ml, 1,6 M en hexanos, 3,25 mmol). La mezcla de color rojo resultante se agitó durante 30 minutos y se añadió el intermedio 1.4 (357.5 mg, 1,3 mmol) en THF (3 ml). La mezcla se agitó a -78ºC durante 30 minutos y se calentó a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió con agua (10 ml), se extrajo con EtOAc (3 x 25 ml) y se lavó con salmuera (3 x 10 ml). La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró. El residuo se usó para la siguiente reacción sin purificación (50 mg).
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Ejemplos 62 y 63
A una solución del intermedio 62.1 (160 mg) en MeOH/THF (3/3 ml) se le añadió NaOH (3,5 ml, 1,0 M, 3,5 mmol). La mezcla se agitó durante una noche. El producto se purificó por RP-HPLC usando ACN/H_{2}O/TFA para producir los compuestos individuales deseados.
Ejemplo 62
Ácido 4-(2-{(2R)-2-[(1Z,3E)-4-ciclopropilpenta-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}etil)benzoico. El primer isómero de RP-HPLC
^{1}H RMN (CD_{3}OD): \delta 1,74 (m, 5H), 2,18 (s, 3H), 2,20-2,40 (m, 2H), 2,81 (m, 1H), 2,88 (m, 1H), 3,11 (m, 1H), 3,69 (m, 1H), 4,68 (m, 1H), 5,10 (dd, J = 9,0 y 12,9 Hz, 1H), 6,71 (m, 2H), 7,11 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,82 (d, J = 8,1 Hz, 2H).
Ejemplo 63
Ácido 4-(2-[(2R)-2-[(1E,3E)4-ciclopropilpenta-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}etil)benzoico. El cuarto isómero de RP-HPLC
^{1}H RMN (CD_{3}OD): \delta 1,69 (m, 5H), 2,21 (s, 3H), 2,35 (m, 2H), 2,80 (m, 1H), 2,88 (m, 1H), 3,11 (m, 1H), 3,69 (m, 1H), 4,68 (m, 1H), 5,51 (dd, J = 8,8 y 14,6 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 6,51 (dd, J = 0,3 y 14,6 Hz, 1H) 7,19 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,82 (d, J = 8,1 Hz, 2H).
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Ejemplos 64 y 65
Síntesis de ácido 5-(3-{(2R)-2-[(1Z,3E)-4-metilocta-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}propil)nicotínico
y
Ácido 5-(3-{(2R)-2-(1E,3E)-4-metilocta-1,3-dienil)-5-oxopirrolidin-1-il}propil)nicotínico
61
Los compuestos del título se sintetizaron a partir de ácido 5-bromonicotínico (preparado a partir de (5R)-5-(hidroximetil)pirrolidin-2-ona de acuerdo con el documento WO 0242268) y el intermedio 3.6 siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 3 (Método B).
Ejemplo 64
Ácido 5-(3-{(2R)-2-[(1Z,3E)-4-metilocta-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}propil)nicotínico (primer isómero en HPLC: ACN/H_{2}O/TFA)
^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 0,86 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,21-1,31 (m, 2H), 1,32-1,42 (m, 2H), 1,65-1,73 (m, 1H), 1,75 (s, 3H), 1,78-1,91 (m, 2H), 2,05-2,12 (m, 2H), 2,17-2,29 (m, 1H), 2,37-2,42 (m, 2H), 2,68-2,74 (m, 2H), 2,97-3,05 (m, 1H), 3,45-3,53 (m, 1H), 4,69-4,76 (m, 1H), 5,154 (t, J = 10,3 Hz, 1H), 6,15 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 6,45 (t, J = 11,3 Hz, 1H), 8,24 (s, ancho, 1H); MS (m/z) 393 (M+23).
Ejemplo 65
Ácido 5-(3-{(2R)-2-[(1E,3E)-4-metilocta-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}propil)nicotínico (segundo isómero en HPLC: ACN/H_{2}O/TFA)
^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 0,91 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,25-1,34 (m, 2H), 1,37-1,46 (m, 2H), 1,69-1,79 (m, 1H), 1,74 (s, 3H), 1,80-1,93 (m, 2H), 2,06 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,98-2,44 (m, 3H), 2,71-2,76 (m, 2H), 3,01-3,08 (m, 1H), 3,42-3,50 (m, 1H), 4,16-4,22 (m, 1H), 5,36 (dd, J = 15,0, 9,2 Hz, 1H), 5,81 (d,J = 11,4 Hz, 1H), 6,48 (dd, J = 15,0, 10,9 Hz, 1H), 8,34 (s, ancho, 1H), 8,65 (s, ancho, 1H), 8,97 (s, ancho, 1H); MS (m/z) 393 (M+23).
Ejemplo 66 Preparación de una formulación farmacéutica
Los siguientes ejemplos de formulación ilustran composiciones farmacéuticas representativas de acuerdo con la presente invención.
Formulación I
Comprimidos
Un compuesto de gamma lactama dieno de fórmula I se mezcla como un polvo seco con un aglutinante de gelatina seco en una proporción en peso de aproximadamente 1:2. Se añade una cantidad minoritaria de estearato de magnesio como lubricante. La mezcla se forma en comprimidos de 240-270 mg (80-90 mg de compuesto de gamma lactama dieno activo por comprimido) en una prensa de comprimidos.
Formulación 2
Cápsulas
Un compuesto de gamma lactama dieno de fórmula I se mezcla como un polvo seco con un diluyente de almidón en una proporción en peso de aproximadamente 1:1. La mezcla se carga en cápsulas de 250 mg (125 mg de compuesto de gamma lactama dieno activo por cápsula).
Formulación 3
Líquido
Se mezclan un compuesto de gamma lactama dieno de fórmula I (1250 mg), sacarosa (1,75 g) y goma xantana (4 mg), se pasan a través de un tamiz de Estados Unidos de malla Nº 10 y después se mezclan con una solución preparada previamente de celulosa microcristalina y carboximetil celulosa sódica (11:89, 50 mg) en agua. Se diluyen benzoato sódico (10 mg), aromatizante y colorante y se añaden con agitación. Después, se añade suficiente agua para producir un volumen total de 5 ml.
Formulación 4
Comprimidos
Un compuesto de gamma lactama dieno de fórmula I se mezcla como un polvo seco con un aglutinante de gelatina en una proporción en peso de aproximadamente 1:2. Se añade una cantidad minoritaria de estearato de magnesio como lubricante. La mezcla se forma en comprimidos de 450-900 mg (150-300 mg de compuesto de gamma lactama dieno activo) en una prensa de comprimidos.
Formulación 5
Inyección
Un compuesto de gamma lactama dieno de fórmula I se disuelve en un medio acuoso inyectable de solución salina estéril tamponada hasta alcanzar una concentración de aproximadamente 5 mg/ml.
Ejemplo 67 Ensayo de unión a prostaglandina EP2
Los compuestos de la invención se ensayaron en un ensayo de unión a receptor de EP2 del siguiente protocolo. Como se denomina en este documento, la expresión un "ensayo de unión a receptor de EP2" indica el siguiente protocolo.
Se incuba una mezcla que contiene 20 \mug de receptores de membrana EP2, 0,5 mg de perlas PVT-SPA recubiertas con aglutinina de germen de trigo, con o sin el compuesto de la invención (25 \mul por pocillo) o una concentración 10 \muM de PGE2 fría en DMSO al 1% y ^{3}H-PGE2 20 nM en tampón de ensayo que contiene MES 25 mM, MgCl_{2} 10 mM, EDTA 1 mM, pH 6,0 en placas Corning 3600 en un agitador de placas durante 2 h a temperatura ambiente. Se evalúa la unión de ^{3}H-PGE2 por recuento de las placas en el recuento superior usando el programa ^{3}H SPA dpm2. Se calculan el % de unión y el valor de Ki para inhibidores basándose en el parámetro de competitividad de un sitio usando el programa Graphpad® prism. Los valores de Ki para EP2 se indican a continuación en la Tabla 1 después del Ejemplo 69.
Ejemplo 68 Ensayo de AMPc de EP2
Se sabe que la PGE2 tiene un efecto notable sobre los niveles de AMPc (adenosina monofosfato cíclico) (Coleman et al., 1989), Se piensa que este efecto se consigue por receptores EP2 y EP4 (Choung et al 1998).
Se piensa que las propiedades de resorción ósea de la PGE2 se producen por un mecanismo que implica AMPa (Miyaura, 2001). Además, se piensa que las acciones de las gonadotropinas sobre el ovario y la ciclicidad del ovario (inicio del desarrollo folicular, selección de un único folículo preovulatorio, la función del cuerpo lúteo, la regresión del cuerpo lúteo y la recuperación del cuerpo lúteo durante las primeras fases del embarazo) están controladas por AMPc.
Por lo tanto, los compuestos de la invención se ensayan para su capacidad de modular los niveles de AMPc en células que sobre-expresan receptores EP2 (Ejemplo 68) o EP4 (Ejemplo 70 a continuación).
Los compuestos de la invención se ensayaron en un ensayo de AMPc total del siguiente modo. Se sembraron células HEK293-EBNA transfectadas con receptores pCEP4-hEP2 en una placa opaca de 96 pocillos (Costar Nº 3917) a 4x10^{4} células por pocillo en 100 \mul de medio de cultivo (D-MEM/F12 suplementado con FBS al 10%, L-glutamina 2 nM y 250 \mug/ml de higromicina; todos de GibcoBRL) y se incubaron a 37ºC. Después de incubación durante una noche se retiró el medio de cada pocillo y se sustituyó por 45 \mul de medio de ensayo que consistía en D-MEM/F-12 sin rojo de fenol, BSA al 0,1% (GibcoBRL) y 3-isobutil-1-metil-xantina 0,1 mM (Sigma). Después de 15 minutos de incubación a 37ºC, se añadieron 16-16-dimetil PGE-2 o compuestos a concentraciones deseadas en 20 \mul de medio de ensayo a las células y se incubaron adicionalmente a 37ºC durante 1 hora. Se midió el AMPc total (intra- y extra-celular) usando un Sistema ELISA de exploración de AMPc (Tropix, Nº CS1000). Los resultados (CE_{50} de EP2 (\muM)) se muestran a continuación en la Tabla 2 después del Ejemplo 70.
Ejemplo 69 Ensayo de unión de EP4
Los compuestos de la invención se ensayaron en un ensayo de unión a receptor EP4 del siguiente protocolo.
Se incuba una mezcla que contiene 20 \mug de membranas con receptor EP4, 0,5 mg de perlas PVT-SPA recubiertas con aglutinina de germen de trigo, con o sin los compuestos de la invención (25 \mul por pocillo) o una concentración 10 \muM de PGE2 fría en DMSO al 1% y ^{3}H-PGE2 20 nM en tampón de ensayo que contiene MES 25 mM, MgCl_{2} 10 mM, EDTA 1 mM, pH 6,0 en placas Coming 3600 en un agitador de placas durante 2 h a temperatura ambiente. Se evalúa la unión de ^{3}H-PGE2 por recuento de las placas en el recuento superior usando el programa ^{3}H SPA dpm2. Se calculan el % de unión y el valor de Ki para inhibidores basándose en el parámetro de competitividad de un sitio usando el programa Graphpad® prism. Los valores de Ki para EP4 se indican a continuación en la Tabla 1.
Los resultados de los ensayos de los Ejemplos 67 y 69 se indican en la siguiente Tabla 1 en la que el compuesto ensayado se identifica tanto por el correspondiente número de Ejemplo sintético anterior como por la estructura del compuesto ensayado.
TABLA 1
62
Ejemplo 70 Ensayo de AMPc de EP4
Los compuestos de la invención se ensayaron en un ensayo de AMPc total del siguiente modo. Se sembraron células HEK293-EBNA transfectadas con receptores pCEP4-hEP4 en una placa opaca de 96 pocillos (Costar Nº 3917) a 4x10^{4} células por pocillo en 100 \mul de medio de cultivo (D-MEM/F12 suplementado con FBS al 10%, L-glutamina 2 nM y 250 \mug/ml de higromicina; todos de GibcoBRL) y se incubaron a 37ºC. Después de incubación durante una noche se retiró el medio de cada pocillo y se sustituyó por 45 \mul de medio de ensayo que consistía en D-MEM/F-12 sin rojo de fenol, BSA al 0,1% (GibcoBRL) y 3-isobutil-1-metil-xantina 0,1 mM (Sigma). Después de 15 minutos de incubación a 37ºC, se añadieron 16-16-dimetil PGE-2 o compuestos a concentraciones deseadas en 20 \mul de medio de ensayo a las células y se incubaron adicionalmente a 37ºC durante 1 hora. Se midió el AMPc total (intra- y extra-celular) usando un Sistema ELISA de exploración de AMPc (Tropix, Nº CS1000). Los resultados (CE_{50} de EP4 (\muM)) se muestran inmediatamente a continuación en la Tabla 2.
Los resultados de los ensayos de los Ejemplos 68 y 70 se indican en la siguiente Tabla 2 en la que el compuesto ensayado se identifica tanto por el correspondiente número de Ejemplo sintético anterior como por la estructura del compuesto ensayado.
TABLA 2
63
Ejemplo 71 Ensayo de ovulación in vivo
Se ensayó la actividad de inducción de la ovulación de los compuestos de la invención en un modelo de inducción de la ovulación en ratón maduro.
Se usaron ratones CD de 10 semanas de edad maduros. Los reactivos se prepararon del siguiente modo: Se diluyen PMSG (gonadotropina sérica de yegua preñada) (Calbiochem, nº de cat. 367222) y hCG (Serono) en PBS. Se disolvió PGE2 (Cayman, Ann Arbor MI) en etanol y se diluyó con Tampón NaHCO2 0,154 M (pH 8,0) hasta una concentración final de etanol de menos del 3 por ciento. Un compuesto de la invención (basado en solubilidad) se pre-disolvió en etanol, DMSO u otros reactivos. El compuesto de la invención se diluyó después con solución salina u otros diluyentes tales como PBS o NP3S (N-metil-pirrolidinona al 5%/PEG400 al 30%/PEG200 al 25%/Propilenglicol al 20% en solución salina). La PMSG estimula el desarrollo folicular en el ovario. Después de la estimulación con PMSG se pueden estimular los folículos maduros para que se rompan y liberen los ovocitos por un inductor de la ovulación, tal como hCG o un compuesto de la invención.
El siguiente protocolo de ensayo se emplea para los animales de ensayo (típicamente 5 animales por grupo de ensayo).
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Día 1: Inyectar 5 UI de PMSG en 200 \mul de PBS (i.p. 15:00 PM)
Día 2: Ninguna administración
Día 3: Inyección del inductor de la ovulación hCG (i.p.) o sustitución de hCG (PGE2 o compuesto de la invención, por vía s. c., i.v. u oral), 15:00 PM
Día 4: Dieciocho horas después de las inyecciones de los inductores de la ovulación, se eutanasiaron los animales por asfixia con CO_{2} y se abrieron las cavidades abdominales usando tijeras finas y pinzas. Se recogieron el útero, los oviductos y los ovarios y se colocaron en placas marcadas previamente que contenían solución salina tamponada con fosfato (PBS). Los tejidos recogidos se trasladaron al laboratorio y el oviducto intacto se separó por disección cuidadosamente del útero y del ovario bajo el microscopio de disección. Los oviductos disecados se colocaron en el portaobjetos del microscopio y se cubrieron con otro portaobjetos. Se unieron dos portaobjetos con cinta por dos extremos. Se contó y se registró el número de óvulos ovulados en los oviductos usando un microscopio óptico con el objetivo de 4x.
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Para evaluar la actividad oral de este compuesto se realizaron dos experimentos, el primer experimento se realiza con animales que no se han dejado en ayunas y el segundo experimento se realiza con animales en ayunas durante 24 h (se les proporciona agua). Los compuestos de la invención, en base a su solubilidad, se pre-disuelven en etanol, DMSO u otros reactivos. Los compuestos de la invención después se diluyen con solución salina u otros diluyentes tales como PBS o NP3S antes de la administración oral (es decir, N-metil-pirrolidinona al 5%/PEG400 al 30%/PEG200 al 25%/Propilenglicol al 20% en solución salina).
Los compuestos de la invención se sometieron a ensayo en el modelo de inducción de la ovulación in vivo como se ha descrito anteriormente para evaluar su capacidad de inducir la ovulación por las vías de administración subcutánea (sc), oral (po) e intravenosa (iv).
El número de óvulos liberados después de la administración oral del compuesto del Ejemplo 3 administrado a una dosis de 20 mg/kg fue de media 20. Se usa solución salina como control negativo en el que el número de óvulos es 0.
Los resultados muestran que los compuestos de la invención son capaces de estimular la ovulación en ratones maduros.
La DE_{50} calculada (dosis de fármaco que produce un 50% de su efecto) para los Compuestos 3 y 44 por administración p.o. es 1 mg/kg.
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Ejemplo 72 Inhibición in vivo de bronco-constricción en Cobayas
La actividad de los compuestos de la invención en la dilatación de músculos bronquiales se puede ensayar en diferentes modelos. Generalmente se usa el modelo in vivo colinérgico pulmonar de cobaya para ensayar los materiales para los tratamientos de asma en seres humanos (Fleisch et al., 1985). Los compuestos de la invención se pueden ensayar en este modelo de constricción de músculo bronquial inducida por metacolina como se describe a continuación.
Se anestesian grupos de 3 cobayas macho o hembra obtenidos de Duncan Hartley con un peso de 250 \pm 50 g con pentobarbital sódico (50 mg/kg i.p. más 15 mg/kg adicionales i.p. si se requiere) y posteriormente se administra cloruro de succinilcolina (2 mg/animal i.p.) para evitar la respiración espontánea. La temperatura corporal se mantiene de 37ºC a 38ºC.
Se introduce una cánula en la tráquea y la cobaya se conecta a un respirador de roedor Harvard en un sistema cerrado. Se registra la presión traqueal por un brazo lateral de la cánula conectado a un transductor P23ID Statham. La frecuencia de respiración se ajusta a 50 inspiraciones/minuto con un volumen inspiratorio (aproximadamente 1 ml/100 g) suficiente para producir una presión traqueal basal de 6 cm H_{2}O. La presión arterial media (BP) se controla por una arteria carótida canulada y la frecuencia cardiaca (HR) se obtiene a partir de electrodos en el pecho dispuestos para la derivación II. La vena yugular se canula para la administración i.v. de vehículo o fármaco con un volumen de 1 ml/kg.
Se provocan respuestas de broncoconstricción inducidas de forma colinérgica, reflejadas como aumentos de la presión traqueal (cm H_{2}O) por administración de clorhidrato de metacolina (10 \mug/kg peso base i.v.). En animales de control tratados con vehículo, la broncoconstricción inducida por metacolina varía de 70 a 90 por ciento de su propia respuesta máxima (aproximadamente de 40 a 65 por ciento de broncoconstricción máxima posible obtenida por oclusión traqueal).
Los compuestos de la invención también se ensayan por la vía de administración intra-traqueal (IT). En este otro experimento, se administra el compuesto de la invención, el compuesto de referencia o el vehículo IT 10 (5 min para el experimento 1 y 2) minutos antes de la broncoconstricción inducida por cloruro de metacolina (10 \mug/kg IV). La presión traqueal (ITP), la presión sanguínea y la frecuencia cardiaca se miden inmediatamente como se indica en las secciones de material y métodos.
Se mide la MED (dosis eficaz media). Se considera significativo 50 por ciento o más (\geq50%) de inhibición de broncoconstricción inducida con respecto a los animales de control tratados con vehículo.
Los compuestos de la invención se administran i.v. (10 mg/kg) 5 minutos antes de la exposición a metacolina de 3 cobayas. Se considera significativo 50 por ciento o más (\geq50%) de inhibición de la broncoconstricción inducida con respecto a los animales de control tratados con vehículo.
La dosis eficaz calculada (DE_{50}) fue de 0,2 mg/kg para el compuesto 3 y de 0,4 mg/kg para el compuesto 22 por vía IT.
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Ejemplo 73 Inhibición in vivo de liberación de TNF\alpha inducida por LPS en ratones
Se sugiere que la prostaglandina E2 es un inhibidor endógeno de la inflamación por el receptor EP4. Por lo tanto, se supone que los agonistas de EP2 y/o EP4 tienen una actividad anti-inflamatoria.
Las endotoxinas son los constituyentes lipopolisacáridos (LPS) de la membrana externa de bacterias Gram negativas. Se ha demostrado que la respuesta a LPS implica la activación de diferentes poblaciones celulares y conduce a la expresión de diversas citoquinas inflamatorias que incluyen el factor de necrosis tumoral alfa (TNF\alpha) y e interferón gamma (IFN-\gamma).
La actividad anti-inflamatoria de los compuestos de la invención se puede evaluar después de una exposición a LPS usando el siguiente protocolo:
Ratones C3H/HEN de ocho semanas de edad (IFFA-CREDO, L'arbresle, Francia) reciben un tratamiento oral con compuestos de la invención a 6 dosis diferentes (0,001, 0,01, 0,1, 1 ó 3 y 10 mg/kg en CMC al 0,5%/tween-20 al 0,25%). Se usan seis ratones por grupo. Quince minutos después se inyectan endotoxinas (0111:B4 Sigma, 0,3 mg/kg) por vía intraperitoneal. Se recoge sangre completa heparinizada por decapitación. Se determina el nivel plasmático de TNF\alpha por ELISA (R & D Systems, Abdingdon, RU). Los animales de control reciben CMC al 0,5%/tween-20 al 0,25% (10 ml/kg) como vehículo. Los datos obtenidos de los experimentos se expresan como la media \pm ETM y se analizan usando análisis de varianza de una vía (ANOVA) seguido del ensayo t de Dunnett.
La actividad de los compuestos de la invención se expresa como el porcentaje de inhibición de liberación de TNF y la Dosis Inhibidora al 50% del efecto máximo (DI50) se calcula en mg/kg. Los datos se presentan a continuación en la Tabla 3.
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TABLA 3
64 
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Los datos muestran que los compuestos de la invención son capaces de inhibir la liberación de TNF alfa en un modelo de exposición a LPS.
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Ejemplo 74 Inhibición in vivo de ulceración Gástrica inducida por Aspirina
La actividad de los compuestos de la invención como agentes protectores contra ulceración gástrica se puede ensayar del siguiente modo y como se describe en Guth et al., 1979.
Los compuestos de la invención se administran p.o. (100 mg/kg) a un grupo de 3 ratas obtenidas de Wistar macho o hembra en ayunas durante una noche con un peso de 200 \pm 20 g, 60 minutos antes de la administración oral por sonda de aspirina (150 mg/kg).
Cuatro horas después se eutanasian los animales y se puntúa la ulceración gástrica para el grado de hemorragia y la gravedad de las lesiones ulcerosas del siguiente modo: 0 = sin hiperemia o sangrado, 1 = hiperemia, 2 = ligero sangrado puntual, 3 = hiperemia más ligero sangrado puntual, 4 = hiperemia más sangrado puntual en todo el estómago. Se considera significativa la reducción de valores de puntos de control concurrentes del 50 por ciento o superior (\geq50%).
Las puntuaciones de ulceración disminuyeron de manera dependiente de la dosis con la administración del Compuesto del Ejemplo 3. Por ejemplo, se obtuvo un porcentaje de protección de 65% con una dosis de 10 mg/kg del Compuesto del Ejemplo 3 administrado por vía oral.
Ejemplo 75 Inhibición in vivo de colitis inducida por Sulfato Sódico de Dextrano
La actividad anti-inflamatoria de los compuestos de la invención en colitis se puede ensayar del siguiente modo.
En el intervalo de 6-10 días después de ingerir Sulfato Sódico de Dextrano (DSS), los ratones mostraron signos de diarrea, hemorragia rectal y pérdida de peso y las lesiones en la mucosa del colon incluyen erosión múltiple, ulceración y marcada infiltración de células inflamatorias.
Se indujo colitis ulcerosa (UC) en ratones hembra (Balb/c, 20-22 g, Elevage Janvier) por Sulfato Sódico de Dextrano (DSS al 4%) administrado en el agua de bebida. Los ratones tuvieron acceso libre a DSS durante 5 días.
Los compuestos de la invención se solubilizaron en CMC al 025%/Tween 20 al 0,5% y se administraron por sonda los días 3, 4, 5 y 6 después de la inducción de la UC.
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Los animales se dividen en tres grupos:
El "grupo tratado" en el que los animales tienen libre acceso al DDS y se tratan cada día con los compuestos de la invención.
El grupo "Dextrano al 4%" en el que los animales tienen libre acceso a DDS al 4% y CMC al 0,5%/tween al 0,25% (vehículo) y no son tratados.
El grupo "control" o el grupo "simulado" que no recibe DDS al 4%.
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Se registraron los siguientes parámetros:
-
El peso corporal se determinó diariamente.
-
La gravedad de la UC se evaluó por una puntuación clínica que estima la consistencia de las deposiciones (0= firme, 1= suelta, 2= diarrea) y la presencia de sangre (0= sin sangre, 1= sangre oculta, 2= hemorragia rectal severa).
-
Siete días después de la inducción de la enfermedad se eutanasiaron los animales. Se determinaron la longitud y el peso del colon y se calculó la relación Longitud/Peso / 100 g de peso corporal. 
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Los porcentajes de inhibición de la pérdida de peso, de las puntuaciones clínicas y del aumento de la relación longitud/peso del colon se calculan del siguiente modo:
% inhibición = (1-("valor para grupo tratado"-"valor para grupo de control"/"valor para grupo de dextrano al 4%"-"valor para grupo de control"))*100
Los porcentajes de inhibición se calculan para cada uno de los días 5, 6 y 7 para cada parámetro.
Los animales que recibieron el compuesto del Ejemplo 3 (diariamente los días 3, 4, 5 y 6) a una concentración de 0,1 mg/kg, p.o. mostraron menos pérdida de peso corporal dependiente de la dosis (39% de inhibición en comparación con animales no tratados), mejor puntuación clínica (40% de aumento en comparación con animales no tratados) y aumento de peso/longitud de colon (36% de aumento en comparación con animales no tratados).
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Ejemplo 76 Inhibición in vivo de COPD inducida por humo de Tabaco
La actividad anti-inflamatoria de los compuestos de la invención en enfermedades respiratorias tales como inflamación pulmonar como se observa en enfisema y enfermedades pulmonares obstructivas crónicas (COPD) se puede ensayar del siguiente modo.
Se exponen ratones A/J hembra (5 por cámara de exposición) diariamente a humo de Tabaco (TS) generado por cigarrillos o aire durante 11 días consecutivos. La exposición inicial es a 2 cigarrillos el día 1 aumentando hasta un máximo de 6 cigarrillos el día 6/7. La exposición después de esto el Día 11 es a 6 cigarrillos. La velocidad de aumento se regula con respecto a la tolerancia diaria observada de los ratones.
A los animales expuestos a humo del tabaco (n=60, 10/grupo) se les dosifica por vía oral dos veces al día (-1 h y +6 h; 5 ml/kg) vehículo (metil celulosa al 0,5%) o compuestos de la invención a dosis de o aproximadamente 1, 5, 10, 15 y 20 mg/kg.
Los animales expuestos a aire (n=10) se tratan con vehículo.
Los animales se eutanasian mediante sobredosis anestésica (pentobarbitona Na, 100 mg/kg i.p.) 24 h después de la 11^{a} exposición y la final a TS. Se recoge sangre por punción cardiaca para la preparación de plasma que se almacena congelado a -20ºC.
Se realiza un lavado bronco-alveolar (BAL) usando 0,4 ml de solución salina tamponada con fosfato (PBS) heparinizada.
Las células recuperadas del BAL se usan para recuentos celulares total y diferencial (preparación en citocentrifugadora). Los sobrenadantes del BAL se congelan para análisis posterior de niveles de proteína. El fluido del BAL restante se analiza para niveles de KC o para mucina.
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Grupos:
A.
Vehículo p.o. dos veces al día (vehículo 5 ml/kg; -1 h y + 6 h) / Exposición a aire
B.
Vehículo p.o. dos veces al día (vehículo 5 ml/kg; -1 h y + 6 h) / Exposición a TS
C.
Compuestos de la invención p.o. dos veces al día (1-20 mg/kg; -1 h y + 6 h) / Exposición a TS
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Se calcula el porcentaje de inhibición inducido por los compuestos de la invención.
El valor medio para los grupos simulados se resta de todos los grupos TS y el nuevo valor para el grupo de fármaco se divide por el nuevo valor para el grupo TS de control.
La invención se ha descrito con detalle con referencia a realizaciones preferidas de la misma. Sin embargo, se entenderá que los especialistas en la técnica, después de considerar esta descripción, pueden realizar modificaciones y mejoras dentro del espíritu y alcance de la invención.
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Claims (31)

1. Un gamma-lactama dieno de fórmula I:
65
en la que
A se selecciona entre alquilo C_{1}-C_{4}, arilo, heteroarilo, cicloalquilo C_{3}-C_{6} y heterocicloalquilo C_{3}-C_{6};
B es C(O)Z, donde Z se selecciona entre hidroxi, alcoxi, alquilo C_{1}-C_{6}, heteroalquilo C_{1}-C_{6} y NR^{1}R^{2}, donde R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente entre H, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, heterocicloalquilo C_{3}-C_{6}, arilo alquilo C_{1}-C_{6} y heteroaril-alquilo C_{1}-C_{6};
D se selecciona entre H, halógeno y alquilo C_{1}-C_{6};
E se selecciona entre H y alquilo C_{1}-C_{6};
G se selecciona entre H, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquil C_{3}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, heterocicloalquilo C_{3}-C_{6}, aril-alquilo C_{1}-C_{6}, heteroaril-alquilo C_{1}-C_{6}, arilo y heteroarilo; o E y G forman, junto con el átomo de carbono al que están unidos, un anillo cicloalquilo C_{3}-C_{6};
J, K y L se seleccionan independientemente entre H, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, arilo y heteroarilo;
M se selecciona entre OH y H;
n es un número entero seleccionado entre 0 y 1; y
los dobles enlaces (a) y (b) pueden estar independientemente en la conformación Z o E.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un gamma-lactama dieno de la reivindicación 1 que tiene la siguiente fórmula II:
66
en la que A, B, D, E, G, (a), (b) y n son como se han definido anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Un gamma-lactama dieno de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, donde A se selecciona entre arilo y heteroarilo.
4. Un gamma-lactama dieno de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde A es fenilo.
5. Un gamma-lactama dieno de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde A es tiofenilo.
6. Un gamma-lactama dieno de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde A es furanilo.
7. Un gamma-lactama dieno de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde B es C(O)Z donde Z se selecciona entre hidroxi, alquiloxi y alquilo C_{1}-C_{6}.
8. Un gamma-lactama dieno de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde D es H.
9. Un gamma-lactama dieno de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, donde D es metilo.
10. Un gamma-lactama dieno de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, donde D es flúor.
11. Un gamma-lactama dieno de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde G se selecciona entre alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6} y cicloalquil C_{3}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{6}.
12. Un gamma-lactama dieno de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde G se selecciona entre cicloalquilo C_{3}-C_{6}, heterocicloalquilo C_{3}-C_{6}, aril-alquilo C_{1}-C_{6}, heteroaril-alquilo C_{1}-C_{6}, arilo y heteroarilo.
13. Un gamma-lactama dieno de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde E y G forman, junto con el átomo de carbono al que están unidos, un anillo de cicloalquilo C_{3}-C_{6} opcionalmente sustituido.
14. Un gamma-lactama dieno de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el enlace (a) está en la conformación "Z".
15. Un gamma-lactama dieno de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde A es fenilo, tiofenilo o furanilo, B es COOH y el enlace (a) está en la conformación "Z".
16. Un gamma-lactama dieno de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde A es fenilo, tiofenilo o furanilo, B es COOH, D se selecciona entre H, metilo y flúor y el enlace (a) está en la conformación "Z".
17. Un gamma-lactama dieno de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde A es fenilo o tiofenilo, B es COOH y D es H.
18. Un gamma-lactama dieno de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde A es fenilo o tiofenilo, B es COOH, D es H y E se selecciona entre H y metilo.
19. Un gamma-lactama dieno de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde A es fenilo o tiofenilo, B es COOH, D es H, E se selecciona entre H y metilo y G se selecciona entre alquilo C_{1}-C_{6} y alquenilo
C_{2}-C_{6}.
20. Un gamma-lactama dieno de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde A es fenilo o tiofenilo, B es COOH, D es H, E se selecciona entre H y metilo y G se selecciona entre cicloalquil C_{3}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, heterocicloalquilo C_{3}-C_{6}, aril-alquilo C_{1}-C_{6}, heteroaril-alquilo C_{1}-C_{6}, arilo y heteroarilo.
21. Un gamma-lactama dieno de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde A es fenilo o tiofenilo, B es COOH, D es H, y E y G forman, junto con el átomo de carbono al que están unidos, un anillo de cicloalquilo C_{3}-C_{6}.
22. Un gamma-lactama dieno de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores seleccionado entre el siguiente grupo:
ácido 4-(2-{(2R)-2-[(1Z,3E)-octa-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}etil)benzoico;
ácido 4-(2-{(2R)-2-[(1E,3E)-octa-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}etil)benzoico;
ácido 4-(2-{(2R)-2-[(1Z,3E)-4-metilocta-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}etil)benzoico;
ácido 4-(2-{(2R)-2-[(1E,3E)-4-metilocta-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}etil)benzoico;
ácido 4-(2-{(2R)-2-[(1Z)-4-metilpenta-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}etil)benzoico;
ácido 4-(2-{(2R)-2-[(1E)-4-metilpenta-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il)}etil)benzoico;
ácido 4-(2-{(2R)-2-[(1Z,3E)-hexa-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}etil)benzoico;
ácido 4-(2-{(2R)-2-[(1E,3E)-hexa-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}etil)benzoico;
ácido 4-(2-{(2R)-2-[(1Z,3E)-hepta-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}etil)benzoico;
ácido 4-(2-{(2R)-2-[(1E,3E)-hepta-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}etil)benzoico;
ácido 4-(2-{(2R)-2-[(1Z,3E)-4,8-dimetilnona-1,3,7-trienil]-5-oxopirrolidin-1-il}etil)benzoico;
ácido 4-(2-{(2R)-2-[(1E,3E)-4,8-dimetilnona-1,3,7-trienil]-5-oxopirrolidin-1-il}etil)benzoico;
ácido 5-(3-{(2R)-2-[(1Z,3E)-4-metilocta-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}propil)tiofeno-2-carboxílico;
ácido 5-(3-{(2R)-2-[(1E,3E)-4-metilocta-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}propil)tiofeno-2-carboxílico;
ácido 4-(2-{(2R)-2-[(1Z,3Z)-hepta-1,3-dienil)-5-oxopirrolidin-1-il}etil)benzoico;
ácido 4-(2-{(2R)-2-[(1Z y 1E,3Z)-hexa-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}etil)benzoico;
ácido 5-(3-{(2R)-2-[(1Z,3E)-octa-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}propil)tiofeno-2-carboxílico;
ácido 5-(3-{(2R)-2-[(1E,3E)-octa-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}propil)tiofeno-2-carboxílico;
ácido 5-(3-{(2R)-2-[(1Z,3E)-octa-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}propil)tiofeno-2-carboxílico;
ácido 5-(3-{(2R)-2-[(1E,3E)-3-metilocta-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}propil)tiofeno-2-carboxílico;
ácido 4-(2-{(2R)-2-[(1Z,3E)-3-metilocta-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}etil)benzoico;
ácido 4-(2-{(2R)-2-[(1E,3E)-3-metilocta-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}etil)benzoico;
ácido 5-(3-{(2R)-2-[(1E,3E)-3-metilocta-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}propil)tiofeno-2-carboxílico;
ácido S-(3-{(2R)-2-[(1Z,3E)-3-metilocta-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}propil)-2-furoico;
ácido S-(3-{(2R)-2-[(1E,3E)-3-metilocta-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}propil)-2-furoico;
ácido 4-(2-{(2R)-2-[(1Z,3E)-6-ciclopropil-4-metilhexa-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}etil)benzoico;
ácido 4-(2-{(2R)-2-[(1E,3E)-6-ciclopropil-4-metilhexa-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il)etil)benzoico;
ácido 4-(2-{(2R)-2-[(1Z,3E)-4,7-dimetilocta-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-iletil)benzoico;
ácido 4-(2-{(2R)-2-[(1E,3E)-4,7-dimetilocta-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-iletil)benzoico;
ácido 4-(2-{(2R)-2-[(1Z,3E)-5-ciclopentil-4-metilpenta-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}etil)benzoico;
ácido 4-(2-{(2R)-2-[(1E,3E)-5-ciclopentil-4-metilpenta-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}etil)benzoico;
ácido 4-(2-{(2R)-2-[(1Z,3E)-4-fenilpenta-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}etil)benzoico;
ácido 4-(2-{(2R)-2-[(1E,3E)-4-fenilpenta-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}etil)benzoico;
ácido 4-(2-{(2R)-2-[(1Z,3Z)-4-fenilpenta-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-iletil)benzoico;
ácido 4-(2-{(2R)-2-[(1E,3Z)-4-fenilpenta-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-iletil)benzoico;
ácido 5-(3-{(2R)-2-[(1Z,3E)-octa-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}propil)-2-furoico;
ácido 5-(3-{(2R)-2-[(1E,3E)-octa-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}propil)-2-furoico;
ácido 4-(3-{(2R)-2-[(1Z,3E)-octa-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}propil)benzoico;
ácido 4-(3-{(2R)-2-[(1E,3E)-octa-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}propil)benzoico;
ácido 4-(2-{(2R)-2-[(1Z,3Z)-3-fluoro-4-metilocta-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}etil)benzoico;
ácido 4-(2-{(2R)-2-[(1E,3Z)-3-fluoro-4-metilocta-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}etil)benzoico;
ácido 4-(2-{(2R)-2-[(1Z,3E)-3-fluoro-4-metilocta-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il)etil)benzoico;
ácido 4-(2-{(2R)-2-[(1E,3E)-3-fluoro-4-metilocta-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}etil)benzoico;
ácido 4-(2-{(2R)-2-[(1Z,3E)-4-metilhepta-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}etil)benzoico;
ácido 4-(2-1(2R)-2-[(1E,3E)-4-metilhepta-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}etil)benzoico;
ácido 4-(2-{(2R)-2-[(1Z,3E)-4-metilhexa-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il)etil)benzoico;
ácido 4-(2-{(2R)-2-[(1E,3E)-4-metilhexa-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-iletil)benzoico;
ácido 6-(3-{(2R)-2-[(1Z,3E)-4-metilocta-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il)propil)piridina-2-carboxílico;
ácido 6-(3-{(2R)-2-[(1E,3E)-4-metilocta-1,3-dienil)-5-oxopirrolidin-1-il}propil)piridina-2-carboxílico;
ácido 4-(2-{(2R)-2-[(1Z,3E)-4,6-dimetilhepta-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il)etil)benzoico;
ácido 4-(2-{(2R)-2-[(1E,3E)-4,6-dimetilhepta-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}etil)benzoico;
ácido 4-(2-{(2R)-2-[(1Z,3E)-4,7,7-trimetilocta-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-iletil)benzoico;
ácido 4-(2-{(2R)-2-[(1E,3E)-4,7,7-trimetilocta-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}etil)benzoico;
ácido 4-(2-((2R)-2-[(1Z,3E)-4,5-dimetilhexa-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il)etil)benzoico;
ácido 4-(2-{(2R)-2-[(1E,3E)-4,5-dimetilhexa-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}etil)benzoico;
ácido 4-(2-{(2R)-2-[(1Z,3E)-4-ciclohexilbuta-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}etil)benzoico;
ácido 4-(2-{(2R)-2-[(1E,3E)-4-ciclohexilbuta-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}etil)benzoico;
ácido 4-(2-{(2R)-2-[(1Z,3E)-4-fenil-4-triflurobuta-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}etil)benzoico;
ácido 4-(2-{(2R)-2-[(1E,3E)-4-fenil-4-triflurobuta-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}etil)benzoico;
ácido 4-(2-{(2R)-2-[(1Z,3Z)-4-fenil-4-triflurobuta-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}etil)benzoico;
ácido 4-(2-{(2R)-2-[(1E,3Z)-4-fenil-4-triflurobuta-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}etil)benzoico;
ácido 4-(2-{(2R)-2-[(1Z,3E)-4-ciclopropilpenta-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}etil)benzoico;
ácido 4-(2-((2R)-2-[(1E,3E)-4-ciclopropilpenta-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il)etil)benzoico;
ácido 5-(3-{(2R)-2-[(1Z,3E)-4-metilocta-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il}propil)nicotínico;
ácido 5-(3-{(2R)-2-[(1E,3E)-4-metilocta-1,3-dienil]-5-oxopirrolidin-1-il)propil)nicotínico.
\vskip1.000000\baselineskip
23. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 22 para uso como un medicamento.
24. Uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22 para la preparación de un medicamento para tratar una enfermedad o trastorno asociado con las prostaglandinas.
25. Uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22 para la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de un trastorno seleccionado entre parto prematuro, dismenorrea, trastornos respiratorios seleccionados entre asma, enfisema y enfermedad pulmonar obstructiva crónica; hipertensión, un trastorno de la fertilidad, coagulación sanguínea indeseada, pre-eclampsia, eclampsia, un trastorno de eosinófilos, pérdida ósea indeseada, disfunción sexual, disfunción renal, un trastorno de inmunodeficiencia, sequedad ocular, ictiosis, presión intraocular elevada, un trastorno del sueño, inflamación seleccionada entre inflamación del colon, enfermedad inflamatoria del intestino, inflamación pulmonar e inflamación articular y una úlcera gástrica.
26. El uso de acuerdo con la reivindicación 25 donde el trastorno es un trastorno respiratorio.
27. El uso de acuerdo con la reivindicación 25 donde el trastorno es infertilidad o un trastorno de la fertilidad.
28. El uso de acuerdo con la reivindicación 25 donde el trastorno es un trastorno de la ovulación.
29. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y uno o más compuestos de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22.
\newpage
30. El uso de acuerdo con las reivindicaciones 25 a 28 donde el compuesto de la invención se usa solo o junto con un agente modulador de EP adicional o una sustancia seleccionada entre hormona estimuladora de folículos, hormona luteinizante y gonadotropina coriónica humana.
31. Un proceso para la preparación de un compuesto de acuerdo con las fórmulas (I) o (II) que comprende la etapa de saponificación de un compuesto de fórmula (xxviii) o un compuesto de fórmula (xxix)
\vskip1.000000\baselineskip
67 
\vskip1.000000\baselineskip
68 
\vskip1.000000\baselineskip
donde A, D, E, G, J, K, L, M y n son como se han definido en las reivindicaciones anteriores.
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