ES2306096T3 - Compuestos de asetidina sustituidos utiles como inhibidores de ciclooxigenasa-1-ciclooxigebnasa-2, y su preparacion y uso como medicamentos. - Google Patents
Compuestos de asetidina sustituidos utiles como inhibidores de ciclooxigenasa-1-ciclooxigebnasa-2, y su preparacion y uso como medicamentos. Download PDFInfo
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Abstract
Compuestos de azetidina sustituidos de fórmula general I (Ver fórmula) donde A representa un grupo -C=O, un grupo -CH2, un grupo -CH2-C=O unido al anillo de azetidina a través de su átomo de carbono carbonílico, o un grupo -O-C(=O) unido al anillo de azetidina a través de su átomo de carbono carbonílico, R 1 y R 3 , idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alifático con 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado, saturado o insaturado, R 2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo o un grupo alcoxi con 1 a 3 átomos de carbono, o R 1 y R 2 o R 2 y R 3 juntos forman una cadena -O-CH2-CH2-, que está opcionalmente sustituida con uno o más grupos metilo con la condición de que R 1 , R 2 y R 3 no representen a la vez un átomo de hidrógeno, y si A representa un grupo -CH2, al menos dos de los grupos R 1 , R 2 y R 3 no representen a la vez un átomo de hidrógeno, R 4 representa un átomo de hidrógeno, un grupo arilo opcionalmente al menos monosustituido o un grupo alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, flúor, cloro, bromo, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado, perfluoroalcoxi con 1 a 4 átomos de carbono ramificado o no ramificado, y perfluoroalquilo con 1 a 4 átomos de carbono ramificado o no ramificado, R 5 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un grupo -OR 7 , un grupo -NH2, un grupo -CO-NH2, un grupo -NH-CO-R 8 , un grupo -N(OH)-CO-NH2, un grupo -O(CH2)1 - 4ONO2, un grupo arilo opcionalmente al menos monosustituido, o un grupo carboxi, R 6 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un grupo -OR 9 , un grupo -NH2, un grupo -CO-NH2, un grupo -NH-CO-R 10 , un grupo -N(OH)-CO-NH2, un grupo arilo opcionalmente al menos monosustituido o un grupo carboxi, R 7 , R 8 , R 9 y R 10 , independientemente entre sí, representan un grupo alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, con las condiciones de que si A representa un grupo -(C=O), R 4 representa un átomo de hidrógeno y uno de los grupos R 5 y R 6 representa un átomo de hidrógeno, entonces el otro de estos grupos R 5 y R 6 no representa un grupo -NH2, un grupo -CONH2 o un grupo metilo, que está sustituido con un grupo -NH2 o un azaheterociclo, y si A representa un grupo -(C=O), un grupo -CH2-C=O unido al anillo de azetidina a través de su átomo carbonílico, o un grupo -O-C(=O) unido al anillo de azetidina a través de su átomo de carbono carbonílico y uno de los grupos R 5 y R 6 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, entonces el otro de estos grupos R 5 y R 6 no representa un grupo -NH2 o COOH, opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
Description
\global\parskip0.900000\baselineskip
Compuestos de azetidina sustituidos útiles como
inhibidores de
ciclooxigenasa-1-ciclooxigenasa-2,
y su preparación y uso como medicamentos.
La presente invención se refiere a compuestos de
azetidina sustituidos de fórmula general (I), a procedimientos para
su preparación, a medicamentos que comprenden estos compuestos así
como a su uso para la preparación de un medicamento para el
tratamiento de seres humanos y animales.
Los metabolitos del ácido araquidónico, tales
como productos de prostaglandinas, lipoxigenasas y tromboxanos se
producen en una amplia diversidad de tejidos y juegan un papel clave
en muchos procesos fisiológicos y patofisiológicos tales como
inflamación, dolor y cáncer.
Las prostaglandinas, por ejemplo, se producen a
partir de fosfolípidos de la membrana celular a través de una
cascada de enzimas que implica la conversión del ácido araquidónico
en un precursor común de prostaglandinas, PGH_{2}, por el enzima
ciclooxigenasa. Actualmente, se conocen dos subtipos diferentes de
ciclooxigenasa, particularmente la ciclooxigenasa-1
(COX-1) y la ciclooxigenasa-2
(COX-2).
La COX-1, que no es inducible ni
se modula por glucocorticoides, es la isoforma de ciclooxigenasa
constitutiva y es responsable principalmente de la síntesis de
prostaglandinas citoprotectoras en el tracto gastrointestinal y de
la síntesis de tromboxano, que induce la agregación plaquetaria en
las plaquetas sanguíneas. La COX-2 es inducible y
generalmente tiene una vida corta, excepto en el caso de ciertos
tumores donde se activa constitutivamente. La expresión de la
COX-2 se estimula en respuesta a endotoxinas,
citoquinas, hormonas, factores de crecimiento y
mitógenos.
mitógenos.
Por tanto, el objeto de la presente invención
fue proporcionar nuevos compuestos que fueran particularmente
adecuados como substancias farmacológicamente activas en
medicamentos. Preferiblemente, estos compuestos deberían ser
adecuados para la inhibición de la ciclooxigenasa-1
y/o la ciclooxigenasa-2 y para la profilaxis y/o
tratamiento de trastornos relacionados con estas enzimas.
Se ha descubierto que, sorprendentemente, los
compuestos sustituidos de la fórmula general I proporcionada más
adelante, sus estereoisómeros, las sales correspondientes y los
solvatos correspondientes muestran inhibición de la
ciclooxigenasa-1 y de la
ciclooxigenasa-2.
Por tanto, en uno de sus aspectos, la presente
invención se refiere a compuestos de azetidina sustituidos de
fórmula general I,
donde
A representa un grupo -C=O, un grupo -CH_{2},
un grupo -CH_{2}-C=O unido al anillo de azetidina
a través de su átomo de carbono carbonílico, o un grupo
-O-C(=O) unido al anillo de azetidina a través de su
átomo de carbono carbonílico,
R^{1} y R^{3}, idénticos o diferentes,
representan un átomo de hidrógeno o un grupo alifático con 1 a 4
átomos de carbono lineal o ramificado, saturado o insaturado,
opcionalmente al menos monosustituido,
R^{2} representa un átomo de hidrógeno, un
grupo hidroxilo o un grupo alcoxi con 1 a 3 átomos de carbono,
o R^{1} y R^{2} o R^{2} y R^{3} juntos
forman una cadena
-O-CH_{2}-CH_{2}-, que está
opcionalmente sustituida con uno o más grupos metilo,
R^{4} representa un átomo de hidrógeno, un
grupo arilo opcionalmente al menos monosustituido o un grupo
alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, pudiendo estar
sustituido dicho grupo alifático con uno o más sustituyentes
seleccionados independientemente del grupo que consiste en
hidroxilo, flúor, cloro, bromo, alcoxilo con 1 a 4 átomos de
carbono lineal o ramificado, perfluoroalcoxilo con 1 a 4 átomos de
carbono ramificado o no ramificado y perfluoroalquilo con 1 a 4
átomos de carbono ramificado o no ramificado,
R^{5} representa un átomo de hidrógeno, un
átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alifático lineal o
ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos
monosustituido, un grupo -OR^{7}, un grupo -NH_{2}, un grupo
-CO-NH_{2}, un grupo
-NH-CO-R^{8}, un grupo
-N(OH)-CO-NH_{2}, un grupo
-O(CH_{2})_{1-4}ONO_{2}, un
grupo arilo opcionalmente al menos monosustituido, o un grupo
carboxi,
R^{6} representa un átomo de hidrógeno, un
átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alifático lineal o
ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos
monosustituido, un grupo -OR^{9}, un grupo -NH_{2}, un grupo
-CO-NH_{2}, un grupo
-NH-CO-R^{10}, un grupo
-N(OH)-CO-NH_{2}, un grupo
arilo opcionalmente al menos monosustituido o un grupo carboxi,
R^{7}, R^{8}, R^{9} y R^{10},
independientemente entre sí, representan un grupo alifático lineal o
ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos
monosustituido,
opcionalmente en forma de uno de los
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un
racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros,
en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente de los
mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
Resulta muy preferido que para los compuestos de
azetidina sustituidos de fórmula general I proporcionada
anteriormente, se apliquen una o más de las siguientes condiciones
(renuncias), en particular,
que R^{1}, R^{2} y R^{3} no representan a
la vez un átomo de hidrógeno, y si A representa un grupo -CH_{2},
entonces al menos dos de los grupos R^{1}, R^{2} y R^{3} no
representan a la vez un átomo de hidrógeno,
que si A representa un grupo -(C=O), R^{4}
representa un átomo de hidrógeno y uno de los grupos R^{5} y
R^{6} representa un átomo de hidrógeno, entonces el otro de estos
grupos R^{5} y R^{6} no representa un grupo -NH_{2}, un grupo
-CONH_{2} o un grupo metilo, que está sustituido con un grupo
-NH_{2} o un azaheterociclo opcionalmente sustituido, y
que si A representa un grupo -(C=O) o un grupo
-CH_{2}-C=O unido al anillo de azetidina a través
de su átomo carbonílico, o un grupo -O-C(=O) unido
al anillo de azetidina a través de su átomo de carbono carbonílico
y uno de los grupos R^{5} y R^{6} representa un átomo de
hidrógeno o un grupo alifático lineal o ramificado, saturado o
insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, entonces el otro
de
\hbox{estos grupos R ^{5} y R ^{6} no representa un
grupo -NH _{2} o carboxi.}
Si cualquiera de los sustituyentes mencionados
anteriormente representa un grupo alifático que está sustituido con
uno o más sustituyentes, por ejemplo, 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes,
estos sustituyentes pueden seleccionarse, independientemente entre
sí, preferiblemente del grupo que consiste en hidroxilo, flúor,
cloro, bromo, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono ramificado o no
ramificado, perfluoroalcoxi con 1 a 4 átomos de carbono ramificado
o no ramificado, perfluoroalquilo con 1 a 4 átomos de carbono
ramificado o no ramificado, seleccionándose más preferiblemente del
grupo que consiste en hidroxilo, F, Cl, Br, metoxi, etoxi y
CF_{3}.
Los grupos alifáticos lineales o ramificados,
saturados o insaturados, preferidos que pueden estar sustituidos
con uno o más sustituyentes, pueden seleccionarse preferiblemente
del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo,
isopropilo, n-butilo, iso-butilo,
sec-butilo, terc-butilo,
n-pentilo, n-hexilo,
n-heptilo, n-octilo,
n-nonilo, n-decilo, vinilo, etinilo,
propenilo, propinilo, butenilo y butinilo.
Si cualquiera de los sustituyentes mencionados
anteriormente representa un grupo arilo que está sustituido con uno
o más sustituyentes, por ejemplo, 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes,
estos sustituyentes pueden seleccionarse, independientemente entre
sí, preferiblemente del grupo que consiste en hidroxilo, flúor,
cloro, bromo, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono ramificado o no
ramificado, alquenilo con 2 a 4 átomos de carbono ramificado o no
ramificado, alquinilo con 2 a 4 átomos de carbono ramificado o no
ramificado, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono ramificado o no
ramificado, perfluoroalcoxi con 1 a 4 átomos de carbono ramificado o
no ramificado, perfluoroalquilo con 1 a 4 átomos de carbono
ramificado o no ramificado, seleccionándose más preferiblemente del
grupo que consiste en hidroxilo, F, Cl, Br, metilo, etilo,
n-propilo, iso-propilo,
terc-butilo, n-butilo,
sec-butilo, metoxi, etoxi y CF_{3}.
Los grupos arilo preferidos, que pueden estar
opcionalmente al menos monosustituidos, son fenilo y naftilo.
Se prefieren los compuestos de fórmula general I
proporcionada anteriormente en los que R^{1} y R^{3}, idénticos
o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo
con 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado, preferiblemente
R^{1} y R^{3} son idénticos y representan un grupo alquilo con 1
a 4 átomos de carbono no sustituido, más preferiblemente R^{1} y
R^{3} son idénticos y representan un grupo alquilo con 3 a 4
átomos de carbono, y aún más preferiblemente R^{1} y R^{3} son
idénticos y representan un grupo isopropilo o un grupo
terc-butilo y R^{2},
R^{4}-R^{10} y A tienen el significado indicado
anteriormente, opcionalmente en forma de uno de los
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un
racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros,
en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente de los
mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
También se prefieren los compuestos de fórmula
general I proporcionada anteriormente en los que R^{2} representa
un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo o un grupo metoxi, y
R^{1}, R^{3}-R^{10} y A tienen el significado
indicado anteriormente, opcionalmente en forma de uno de los
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un
racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros,
en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente de los
mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
Además, se prefieren compuestos de fórmula
general I en los que R^{4} representa un átomo de hidrógeno, un
grupo fenilo opcionalmente al menos monosustituido, o un grupo
alifático con 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, saturado
o insaturado, donde dicho grupo alifático puede estar sustituido con
uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo
que consiste en hidroxilo, flúor, cloro, bromo, alcoxi con 1 a 4
átomos de carbono ramificado o no ramificado, perfluoroalcoxi con 1
a 4 átomos de carbono ramificado o no ramificado y perfluoroalquilo
con 1 a 4 átomos de carbono ramificado o no ramificado, más
preferiblemente R^{4} es un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o
un grupo fenilo no sustituido y R^{1}-R^{3},
R^{5}-R^{10} y A tienen el significado indicado
anteriormente, opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros,
preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en
forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros,
preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier
relación de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un
solvato correspondiente de los mismos.
También se prefieren compuestos de fórmula
general I proporcionada anteriormente en los que R^{5} representa
un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un
grupo alifático con 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado,
saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un
grupo -NH_{2}, un grupo -CO-NH_{2}, un grupo
-NH-CO-R^{8}, un grupo
-N(OH)-CO-NH_{2}-, un grupo
-O(CH_{2})_{4}-ONO_{2}, un
grupo fenilo opcionalmente al menos monosustituido, o un grupo
carboxi, preferiblemente un átomo de hidrógeno, un átomo de bromo,
un grupo hidroxilo, un grupo -NH_{2}, un grupo
-CO-NH_{2}, un grupo
-NH-CO-R^{8}, un grupo
-N(OH)-CO-NH_{2}, un grupo
-O(CH_{2})_{4}-ONO_{2}, un grupo
fenilo no sustituido, o un grupo carboxi, y R^{1}, R^{4},
R^{6}-R^{10} y A tienen el significado indicado
anteriormente, opcionalmente en forma de uno de los
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un
racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en
cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente de los
mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
También se prefieren compuestos de fórmula
general I en los que R^{6} representa un átomo de hidrógeno, un
átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alifático con 1 a 6
átomos de carbono lineal o ramificado, saturado o insaturado,
opcionalmente al menos monosustituido, un grupo -NH_{2}, un grupo
-CO-NH_{2}, un grupo
-NH-CO-R^{8}, un grupo
-N(OH)-CO-NH_{2}, un grupo
fenilo opcionalmente al menos monosustituido, o un grupo carboxi,
preferiblemente un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo o un grupo
metilo, y R^{1}-R^{5},
R^{7}-R^{10} y A tienen el significado indicado
anteriormente, opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros,
preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en
forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros,
preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier
relación de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un
solvato correspondiente de los mismos.
También se prefieren compuestos de la fórmula
general I proporcionada anteriormente, en los que R^{7}, R^{8},
R^{9} y R^{10}, independientemente entre sí, representan un
grupo alifático con 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado,
saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido,
preferiblemente un grupo alquilo con 1 a 6 átomos de carbono lineal
o ramificado, más preferiblemente un grupo metilo o un grupo etilo,
y R^{1}-R^{6} y A tienen el significado indicado
anteriormente, opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros,
preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en
forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros,
preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier
relación de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un
solvato correspondiente de los mismos.
Se prefieren particularmente los compuestos de
azetidina sustituidos de fórmula general I
donde
A representa un grupo -C=O, un grupo -CH_{2},
un grupo -CH_{2}-C=O unido al anillo de azetidina
a través de su átomo de carbono carbonílico, o un grupo
-O-C(=O) unido al anillo de azetidina a través de su
átomo de carbono carbonílico,
tanto R^{1} como R^{3} representan un grupo
isopropilo o un grupo terc-butilo,
R^{2} representa un átomo de hidrógeno, un
grupo hidroxilo o un grupo metoxi,
o R^{1} y R^{2} o R^{2} y R^{3} juntos
forman una cadena
-O-CH_{2}-C(CH_{3})_{2},
estando unido el átomo de oxígeno de dicha cadena a la posición 4
del anillo de fenilo,
R^{4} representa un átomo de hidrógeno, un
grupo metilo o un grupo fenilo no sustituido,
R^{5} representa un átomo de bromo, un grupo
hidroxilo, un grupo -NH_{2}, un grupo
-CO-NH_{2}, un grupo
-NH-CO-CF_{3}, un grupo
-N(OH)-CO-NH_{2}, un grupo
-O(CH_{2})_{4}ONO_{2}, un grupo fenilo no
sustituido o un grupo carboxi,
R^{6} representa un átomo de hidrógeno, un
grupo metilo o un grupo hidroxilo,
opcionalmente en forma de uno de
los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros,
un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros,
en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente de los
mismos, o un solvato correspondiente de los
mismos.
Son compuestos más particularmente preferidos
los compuestos de fórmula general I seleccionados del grupo que
consiste en:
[1]
(3,5-di-t-butil-4-hidroxi-fenil)-(3-hidroxi-azetidin-1-il)-metanona;
[2]
(3,5-di-t-butil-fenil)-(3-hidroxi-azetidin-1-il)-metanona;
[3]
(3,5-di-t-butil-4-hidroxi-fenil)-(3-hidroxi-3-metil-azetidin-1-il)-metanona;
[4]
(3,5-di-t-butil-4-hidroxi-fenil)-(3-hidroxi-2-metil-azetidin-1-il)-metanona;
[7]
(3-bromo-azetidin-1-il)-(3,5-di-t-butil-4-hidroxi-fenil)-metanona;
[9]
(3,5-di-t-butil-4-metoxi-fenil)-(3-hidroxi-azetidin-1-il)-metanona;
[10]
(3-hidroxi-azetidin-1-il)-(4-hidroxi-3,5-diisopropil-fenil)-metanona;
[11]
(3,5-di-t-butil-fenil)-[3-(4-nitrooxi-butoxi)-azetidin-1-il]-metanona;
[12]
(3,5-di-t-butil-4-hidroxi-fenil)-(3-hidroxi-2-fenil-azetidin-1-il)-metanona;
[13]
(3,5-di-t-butil-4-hidroxi-fenil)-(3-hidroxi-3-fenil-azetidin-1-il)-metanona;
[14]
(7-t-butil-3,3-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-5-il)-(3-hidroxi-azetidin-1-il)-metanona;
[15]
[1-(3,5-di-t-butil-4-hidroxi-bencil)-azetidin-3-il]-N-hidroxiurea;
[16]
N-[1-(3,5-di-t-butil-4-hidroxi-benzoil)-(2S,3R)-2-metil-azetidin-3-il]-2,2,2-trifluoro-acetamida;
[17]
1-(3,5-di-t-butil-4-hidroxi-bencil)-azetidin-3-ol;
[18]
2-(3,5-di-t-butil-4-hidroxi-fenil)-1-(3-hidroxi-azetidin-1-il)-etanona;
[19]
3,5-di-t-butil-fenil
éster del (ácido
3-hidroxi-azetidin-1-carboxílico)
opcionalmente en forma de una sal
correspondiente o un solvato
correspondiente.
En otro aspecto, la presente invención se
refiere a un procedimiento para la preparación de los compuestos de
azetidina sustituidos de la invención, de fórmula general I
proporcionada anteriormente, según lo cual al menos un compuesto de
fórmula general II,
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
donde
R^{1}-R^{3} tienen el significado indicado
anteriormente, X representa un enlace o un grupo -(CH_{2}) y R
representa un grupo carboxi o un grupo carbonilo activado, se hace
\hbox{reaccionar con al menos un compuesto de fórmula general
III,}
opcionalmente en forma de una sal
correspondiente, donde R^{4}-R^{6} tienen el
significado indicado anteriormente, para producir un compuesto de
fórmula general I proporcionada anteriormente, donde R^{1} a
R^{6} tienen el significado indicado anteriormente y A representa
un grupo -(C=O) o un grupo -(CH_{2})-CO, que
opcionalmente se purifica y/u opcionalmente se
aísla,
y opcionalmente se reduce al menos un compuesto
de fórmula general I donde A representa un grupo -(C=O), para
producir al menos un compuesto de fórmula general I, donde
R^{1}-R^{6} tienen el significado indicado
anteriormente y A representa un grupo -(CH_{2}), que opcionalmente
se purifica y/u opcionalmente se aísla,
o al menos un compuesto de fórmula general
IV,
donde
R^{1}-R^{3} tienen el significado indicado
anteriormente, se hace reaccionar con al menos un compuesto de
fórmula general III proporcionada anteriormente, para producir al
menos un compuesto de fórmula general I, donde
R^{1}-R^{6} tienen el significado indicado
anteriormente y A representa un grupo O-(C=O)-, y dicho compuesto
opcionalmente se purifica y/u opcionalmente se
aísla.
Los compuestos de fórmula general (II) pueden
prepararse mediante procedimientos convencionales conocidos por los
expertos en la materia.
La reacción de compuestos de fórmula general
(II) y de fórmula general (III) también puede realizarse según los
procedimientos convencionales bien conocidos por los expertos en la
materia. Los compuestos de fórmula general II pueden usarse en
forma del ácido carboxílico libre, es decir, R representa un grupo
-COOH, o en forma de un grupo carbonilo activado. Los grupos
activadores adecuados y los procedimientos de activación son bien
conocidos por los expertos en la materia, por ejemplo, activación
con N,N-diciclohexilcarbodiimida u otros reactivos
de acoplamiento.
La reacción entre compuestos de fórmula general
II y compuestos de fórmula general III preferiblemente se realiza
en un medio de reacción adecuado, tal como éter dietílico,
tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano y similares. Las
temperaturas de reacción y los tiempos de reacción pueden variar en
un amplio intervalo. La temperatura preferiblemente se mantiene en
el intervalo entre la temperatura ambiente, es decir,
aproximadamente 25ºC, y el punto de ebullición del medio de
reacción. Los tiempos de reacción adecuados pueden variar en un
amplio intervalo, es decir, de unos pocos minutos a varias
horas.
Otros compuestos de fórmula general II, donde R
representa un grupo carbonilo activado, incluyen, pero sin
limitación, los cloruros de ácido, anhídridos, anhídridos mixtos,
ésteres de alquilo, preferiblemente ésteres de alquilo con 1 a 4
átomos de carbono o ésteres activados, por ejemplo, ésteres de
p-nitrofenilo.
Si el compuesto activado de fórmula general II
es un cloruro de ácido, preferiblemente se prepara mediante
procedimientos convencionales bien conocidos por los expertos en la
materia, por ejemplo, mediante reacción del compuesto respectivo de
fórmula general II en forma del ácido carboxílico libre con cloruro
de tionilo o cloruro de oxalilo, pudiendo usarse también dicho
agente de cloración como medio de reacción, opcionalmente en una
mezcla con al menos otro medio de reacción. Otros medios de reacción
adecuados incluyen, pero sin limitación, hidrocarburos tales como
benceno, tolueno o xileno, hidrocarburos halogenados tales como
cloruro de metileno, cloroformo o tetracloruro de carbono, o éteres
tales como dietil éter, dioxano, tetrahidrofurano o dimetoxietano o
mezclas de dos o más de estos compuestos mencionados anteriormente.
Las temperaturas de reacción y los tiempos de reacción adecuados
pueden variar en un amplio intervalo, por ejemplo, de 0ºC al
\hbox{punto de ebullición del medio de reacción y de varios
minutos a varias horas.}
La reacción de un cloruro de ácido de fórmula
general II con un compuesto de azetidina de fórmula general III
preferiblemente se realiza en presencia de una base inorgánica tal
como hidróxido sódico, hidróxido potásico, carbonato sódico,
carbonato potásico y similares y/o en presencia de una base orgánica
tal como trietilamina, piridina y similares, en un medio de
reacción adecuado tal como hidrocarburos como benceno, tolueno o
xileno, hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno,
cloroformo o tetracloruro de carbono, o éteres tales como dietil
éter, dioxano, tetrahidrofurano o dimetoxietano o mezclas de al
menos dos o más de los compuestos mencionados anteriormente. Dicha
reacción también puede realizarse en un medio de reacción basado en
uno o más de los compuestos mencionados anteriormente y agua en un
sistema bifásico.
Los expertos en la materia entenderán que si el
compuesto de fórmula general II está presente en forma de un
cloruro de ácido y el compuesto de fórmula general III está
sustituido con uno o dos grupos hidroxilo en la posición 3 del
anillo de azetidina, entonces la reacción también puede tener lugar
entre el cloruro de ácido y dicho grupo o grupos alcohólicos. En
este caso, el compuesto de fórmula general I puede obtenerse por
medio de la hidrólisis selectiva del éster respectivo mediante
reacción con una base adecuada, preferiblemente hidróxido de litio,
en un medio de reacción basado en agua, pudiendo comprender el medio
de reacción disolventes orgánicos convencionales que son parcial o
totalmente miscibles con la fase acuosa, tales como metanol, etanol,
propanol y similares o un éter adecuado tal como tetrahidrofurano,
dioxano o dimetoxietano. La temperatura de reacción y el tiempo de
reacción pueden variar en un amplio intervalo, preferiblemente de
-20ºC hasta temperatura ambiente, es decir, hasta aproximadamente
25ºC, y de varias horas a varios días.
Si el derivado activado de fórmula general es un
anhídrido mixto, dicho compuesto puede prepararse preferiblemente
mediante reacción del correspondiente ácido libre con un compuesto
de cloroformiato de alquilo o cloroformiato de arilo,
preferiblemente en presencia de una base tal como trietilamina o
piridina en un medio de reacción adecuado.
Los compuestos de fórmula general I donde A
representa un grupo -(C=O), pueden reducirse al correspondiente
compuesto de fórmula general I donde A representa un grupo
-(CH_{2}) usando al menos un agente reductor adecuado conocido
por los expertos en la materia. Un agente reductor preferido es
hidruro de litio y aluminio. Los expertos en la materia entenderán
que si el compuesto respectivo de fórmula general I donde A
representa un grupo -(C=O) contiene uno o más grupos adicionales
que son susceptibles de reducción, éstos también se reducirán y
pueden requerirse etapas adecuadas de protección de estos
grupos.
La reducción preferiblemente se realiza en un
medio de reacción adecuado tal como éter, preferiblemente éter
dietílico, tetrahidrofurano, dioxano o dimetoxietano. La temperatura
de reacción y el tiempo de reacción pueden variar en un amplio
intervalo, por ejemplo, desde la temperatura ambiente, es decir,
desde aproximadamente 25ºC hasta el punto de ebullición del medio
de reacción, y de varios minutos a varias horas.
Los compuestos de fórmula general IV pueden
prepararse preferiblemente a partir de compuestos de fórmula general
V,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde
R^{1}-R^{3} tienen el significado indicado
anteriormente, mediante reacción con difosgeno en un disolvente
anhidro tal como éter, preferiblemente dietil éter,
tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano y similares. Las
temperaturas de reacción pueden variar en un amplio intervalo,
variando las temperaturas preferidas desde -20ºC hasta la
temperatura ambiente, es decir, hasta aproximadamente 25ºC, y
variando los tiempos de reacción adecuados desde varios minutos a
varias
horas.
La reacción de compuestos de fórmula general IV
con compuestos de fórmula general III puede realizarse
preferiblemente en presencia de una base orgánica tal como
trietilamina, piridina y similares en un medio de reacción adecuado
tal como hidrocarburos, por ejemplo, benceno, tolueno, xileno,
hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno,
cloroformo o tetracloruro de carbono, éteres tales como dietil éter,
tetrahidrofurano o dimetoxietano o mezclas de al menos dos de estos
disolventes mencionados anteriormente. Las temperaturas de reacción
y los tiempos de reacción pueden variar en un amplio intervalo,
preferiblemente desde 0ºC hasta el punto de ebullición del medio de
reacción, y desde varios minutos a varias horas.
Los compuestos de azetidina sustituidos de
fórmula general III pueden prepararse mediante procedimientos
convencionales descritos en la técnica anterior, por ejemplo en
V.R. Gaertner, J. Org. Chem., 1967, 32, 2972; A.G. Anderson et
al., J. Org. Chem., 1972, 37, 3953; N.H. Cromwell et al.,
Chem. Rev., 1979, 79, 331-358; D. Nisato et
al., J. Heterocyclic Chem., 1985, 22, 961-963;
A.P. Kozikowski et al., Synlett, 1991,
783-784; J. Frigola et al., J. Med. Chem.,
1993, 36, 801-810; J. Frigola et al., J. Med.
Chem., 1994, 37, 4195-4210; J. Frigola et
al., J. Med. Chem., 1995, 38, 1203-1215; M.
Poch et al., Tetrahedron Letters, 1993, 34 (48),
7781-7784; M. Poch et al., Tetrahedron
Letters, 1991, 32 (47), 6935-6938; T. Toda et
al., Heterocycles, 1992, 33, 511-514; R.H.
Higgins et al., J. Org. Chem., 1994, 59,
2172-2178; J. Barluenga et al., J. Org.
Chem., 1997, 62, 5974-5977; documento
US-5073646 y las referencias citadas en los mismos.
Las partes respectivas de la descripción se incorporan en el
presente documento como referencia y forman parte de la presente
descripción.
En un aspecto adicional, la presente invención
también proporciona un procedimiento para la preparación de sales
de compuestos de azetidina sustituidos de fórmula general (I), o
estereoisómeros de los mismos, donde al menos un compuesto de
fórmula general (I) que tiene al menos un grupo básico se hace
reaccionar con al menos un ácido inorgánico y/u orgánico,
preferiblemente en presencia de un medio de reacción adecuado. Los
medios de reacción adecuados incluyen, por ejemplo, cualquiera de
los proporcionados anteriormente. Los ácidos inorgánicos adecuados
incluyen ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico,
ácido sulfúrico, ácido nítrico, y son ácidos orgánicos adecuados,
por ejemplo, ácido cítrico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido
tartárico o derivados de los mismos, ácido
p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico o ácido
canforsulfónico.
En otro aspecto adicional, la presente invención
también proporciona un procedimiento para la preparación de sales
de compuestos de azetidina sustituidos de fórmula general (I), o
estereoisómeros de los mismos, donde al menos un compuesto de
fórmula general (I) que tiene al menos un grupo ácido se hace
reaccionar con una o más bases adecuadas, preferiblemente en
presencia de un medio de reacción adecuado. Son bases adecuadas,
por ejemplo, hidróxidos, carbonatos o alcóxidos, que incluyen
cationes adecuados derivados, por ejemplo, de metales alcalinos,
metales alcalinotérreos o cationes orgánicos, por ejemplo
[NH_{n}R_{4-n}]^{+}, donde n es 0, 1,
2, 3 ó 4 y R representa un radical alquilo, con 1 a 4 átomos de
carbono, ramificado o no ramificado. Son medios de reacción
adecuados, por ejemplo, cualesquiera de los indicados
anteriormente.
Los solvatos, preferiblemente hidratos, de los
compuestos de azetidina sustituidos de fórmula general (I), de los
estereoisómeros correspondientes o de las sales correspondientes de
los mismos también pueden obtenerse mediante procedimientos
convencionales conocidos por los expertos en la materia.
La purificación y aislamiento de los compuestos
de azetidina sustituidos de fórmula general (I) de la invención, de
un estereoisómero correspondiente, o sal, o solvato o cualquier
intermedio de los mismos, si se desea, puede realizarse mediante
procedimientos convencionales conocidos por los expertos en la
materia, por ejemplo, procedimientos cromatográficos o
recristalización.
Si los propios compuestos de azetidina
sustituidos de fórmula general (I) se obtienen en forma de una
mezcla de estereoisómeros, particularmente enantiómeros o
diastereómeros, dichas mezclas pueden separarse mediante
procedimientos convencionales conocidos por los expertos en la
materia, por ejemplo, procedimientos cromatográficos o
cristalización fraccionada con reactivos quirales. También es
posible obtener estereoisómeros puros mediante una síntesis
estereoselectiva.
Los compuestos de azetidina sustituidos de
fórmula general (I), sus estereoisómeros, las sales correspondientes
de los mismos y los solvatos correspondientes son toxicológicamente
aceptables y, por lo tanto, son adecuados como sustancias
farmacéuticas activas para la preparación de medicamentos.
Se ha descubierto que, sorprendentemente, los
compuestos sustituidos de fórmula general I proporcionada
anteriormente, sus estereoisómeros, las sales correspondientes y
los solvatos correspondientes muestran inhibición de la
ciclooxigenasa-1 y/o
ciclooxigenasa-2.
De este modo, en otro aspecto, la presente
invención se refiere a un medicamento que comprende al menos un
compuesto de azetidina sustituido de fórmula general I proporcionada
anteriormente, opcionalmente en forma de uno de los
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un
racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en
cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente de los
mismos, o un solvato correspondiente de los mismos y,
opcionalmente, uno o más excipientes farmacéuticamente
aceptables.
Preferiblemente, el medicamento de la presente
invención es adecuado para la inhibición de la
ciclooxigenasa-1, para la profilaxis y/o
tratamiento de trastornos relacionados con la
ciclooxigenasa-1, para la inhibición de la
ciclooxigenasa-2 y/o para la profilaxis y/o
tratamiento de trastornos relacionados con la
ciclooxigenasa-2.
De una forma particularmente preferida, el
medicamento de la presente invención es adecuado para la profilaxis
y/o tratamiento del dolor, para la profilaxis y/o tratamiento de la
inflamación y/o para la profilaxis y/o tratamiento de trastornos
relacionados con la inflamación, pudiendo seleccionarse
preferiblemente dichos trastornos relacionados con la inflamación
del grupo que consiste en artritis, artritis reumatoide,
espondiloartropatías, artritis gotosa, osteoartritis, lupus
sistémico eritematoso, artritis juvenil, fiebre reumática, síntomas
asociados con la gripe u otras infecciones víricas, resfriado común,
dolor lumbar, dolor cervical, dismenorrea, dolor de cabeza, dolor
de muelas, torceduras, esguinces, miositis, neuralgia, sinovitis,
gota, espondilitis anquilosante, bursitis, edema, inflamaciones que
se producen después de procedimientos dentales, enfermedades
vasculares, migrañas, periarteritis nodosa, tiroiditis, anemia
aplásica, enfermedad de Hodkin, esclerodermia, diabetes de tipo I,
miastenia gravis, sarcoidosis, síndrome nefrótico, síndrome
de Behcet, polimiositis, gingivitis, hipersensibilidad,
conjuntivitis, hinchazón que se produce después de una lesión e
isquemia de miocardio, para la profilaxis y/o tratamiento del asma,
para la profilaxis y/o tratamiento de bronquitis, para la profilaxis
y/o tratamiento de tendinitis, para la profilaxis y/o tratamiento
de bursitis, para la profilaxis y/o tratamiento de afecciones
relacionadas con la piel, pudiendo seleccionarse preferiblemente
dichas afecciones relacionadas con la piel del grupo que consiste
en psoriasis, eccema, quemaduras y dermatitis, para la profilaxis
y/o tratamiento de trastornos gastrointestinales, pudiendo
seleccionarse preferiblemente dichos trastornos gastrointestinales
del grupo que consiste en enfermedad inflamatoria del intestino,
enfermedad de Crohn, gastritis, síndrome del intestino irritable y
colitis ulcerosa, o para el tratamiento de fiebre, o para la
profilaxis y/o tratamiento de un cáncer o de trastornos
relacionados con el cáncer, pudiendo seleccionarse preferiblemente
dicho cáncer o trastorno relacionado con el cáncer del grupo que
consiste en cáncer cerebral, cáncer de hueso, neoplasia derivada de
células epiteliales (carcinoma epitelial), carcinoma de células
basales, adenocarcinoma, cáncer gastrointestinal, cáncer de labios,
cáncer de colon, cáncer hepático, cáncer de vejiga, cáncer de
páncreas, cáncer de ovarios, cáncer cervical, cáncer de pulmón,
cáncer de mama, cáncer de piel, cáncer de células escamosas, cáncer
de próstata, carcinoma de células renales y otros cánceres conocidos
que afectan a las células epiteliales de todo el cuerpo, para la
profilaxis y/o tratamiento de pólipos, para la profilaxis y/o
tratamiento de trastornos mediados por angiogénesis, seleccionados
preferiblemente del grupo que consiste en metástasis, rechazo de
injerto de córnea, neovascularización ocular, neovascularización
retiniana, retinopatía diabética, fibroplasia retrolental, glaucoma
neovascular, úlcera gástrica, hemangiomas infantiles, angiofibroma
de la nasofaringe, necrosis avascular del hueso y
endometriosis.
endometriosis.
Particularmente, lo más preferido es que el
medicamento de la presente invención sea adecuado para la profilaxis
y/o tratamiento del dolor, para la profilaxis y/o tratamiento de la
inflamación y/o para la profilaxis y/o tratamiento de trastornos
relacionados con la inflamación, pudiendo seleccionarse
preferiblemente dichos trastornos relacionados con la inflamación
del grupo que consiste en artritis, artritis reumatoide,
espondiloartropatías, artritis gotosa, osteoartritis, lupus
sistémico eritematoso, artritis juvenil, fiebre reumática, síntomas
asociados con la gripe u otras infecciones víricas, resfriado común,
dolor lumbar, dolor cervical, dismenorrea, dolor de cabeza, dolor
de muelas, torceduras, esguinces, miositis, neuralgia, sinovitis,
gota, espondilitis anquilosante, bursitis, edema, inflamaciones que
se producen después de procedimientos dentales, enfermedades
vasculares, migrañas, periarteritis nodosa, tiroiditis, anemia
aplásica, enfermedad de Hodkin, esclerodermia, diabetes de tipo I,
miastenia gravis, sarcoidosis, síndrome nefrótico, síndrome
de Behcet, polimiositis, gingivitis, hipersensibilidad,
conjuntivitis, hinchazón que se produce después de una lesión e
isquemia de miocardio.
En otro aspecto, la presente invención se
refiere al uso de al menos una azetidina sustituida de fórmula
general I proporcionada anteriormente, opcionalmente en forma de
uno de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o
diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos
de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o
diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal
correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los
mismos, opcionalmente en combinación con uno o más excipientes
farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un medicamento
para la inhibición de la ciclooxigenasa-1, para la
profilaxis y/o tratamiento de trastornos relacionados con la
ciclooxigenasa-1, para la inhibición de la
ciclooxigenasa-2 y/o para la profilaxis y/o
tratamiento de trastornos relacionados con la
ciclooxigenasa-2.
Se prefiere particularmente el uso de al menos
un compuesto de azetidina sustituido de fórmula general I
proporcionada anteriormente, opcionalmente en forma de uno de los
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un
racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros,
en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente de los
mismos, o un solvato correspondiente de los mismos, opcionalmente
en combinación con uno o más excipientes farmacéuticamente
aceptables, para la preparación de un medicamento para la
profilaxis y/o tratamiento del dolor, para la profilaxis y/o
tratamiento de la inflamación y/o para la profilaxis y/o tratamiento
de trastornos relacionados con la inflamación, pudiendo
seleccionarse preferiblemente dichos trastornos relacionados con la
inflamación del grupo que consiste en artritis, artritis
reumatoide, espondiloartropatías, artritis gotosa, osteoartritis,
lupus sistémico eritematoso, artritis juvenil, fiebre reumática,
síntomas asociados con la gripe u otras infecciones víricas,
resfriado común, dolor lumbar, dolor cervical, dismenorrea, dolor
de cabeza, dolor de muelas, torceduras, esguinces, miositis,
neuralgia, sinovitis, gota, espondilitis anquilosante, bursitis,
edema, inflamaciones que se producen después de procedimientos
dentales, inflamaciones que se producen después de procedimientos
dentales, enfermedades vasculares, migrañas, periarteritis nodosa,
tiroiditis, anemia aplásica, enfermedad de Hodkin, esclerodermia,
diabetes de tipo I, miastenia gravis, sarcoidosis, síndrome
nefrótico, síndrome de Behcet, polimiositis, gingivitis,
hipersensibilidad, conjuntivitis, hinchazón que se produce después
de una lesión e isquemia de miocardio, para la profilaxis y/o
tratamiento del asma, para la profilaxis y/o tratamiento de
bronquitis, para la profilaxis y/o tratamiento de tendinitis, para
la profilaxis y/o tratamiento de bursitis, para la profilaxis y/o
tratamiento de afecciones relacionadas con la piel, pudiendo
seleccionarse preferiblemente dichas afecciones relacionadas con la
piel del grupo que consiste en psoriasis, eccema, quemaduras y
dermatitis, para la profilaxis y/o tratamiento de trastornos
gastrointestinales, pudiendo seleccionarse preferiblemente dichos
trastornos gastrointestinales del grupo que consiste en la
enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn,
gastritis, síndrome del intestino irritable y colitis ulcerosa, o
para el tratamiento de fiebre, o para la profilaxis y/o tratamiento
de un cáncer o de trastornos relacionados con el cáncer, pudiendo
seleccionarse preferiblemente dicho cáncer o trastorno relacionado
con el cáncer del grupo que consiste en cáncer cerebral, cáncer de
hueso, neoplasia derivada de células epiteliales (carcinoma
epitelial), carcinoma de células basales, adenocarcinoma, cáncer
gastrointestinal, cáncer de labios, cáncer de colon, cáncer
hepático, cáncer de vejiga, cáncer de páncreas, cáncer de ovarios,
cáncer cervical, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de piel,
cáncer de células escamosas, cáncer de próstata, carcinoma de
células renales y otros cánceres conocidos que afectan a las células
epiteliales de todo el cuerpo, para la profilaxis y/o tratamiento
de pólipos, para la profilaxis y/o tratamiento de trastornos
mediados por angiogénesis, seleccionados preferiblemente del grupo
que consiste en metástasis, rechazo de injerto de córnea,
neovascularización ocular, neovascularización retiniana, retinopatía
diabética, fibroplasia retrolental, glaucoma neovascular, úlcera
gástrica, hemangiomas infantiles, angiofibroma de la nasofaringe,
necrosis avascular del hueso y
endometriosis.
endometriosis.
Particularmente, lo más preferido es el uso de
al menos un compuesto de azetidina sustituido de fórmula general I
proporcionada anteriormente, opcionalmente en forma de uno de los
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un
racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros,
en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente de los
mismos, o un solvato correspondiente de los mismos, opcionalmente
en combinación con uno o más excipientes farmacéuticamente
aceptables, para la preparación de un medicamento para la profilaxis
y/o tratamiento del dolor, para la profilaxis y/o tratamiento de la
inflamación y/o para la profilaxis y/o tratamiento de trastornos
relacionados con la inflamación, pudiendo seleccionarse
preferiblemente dichos trastornos relacionados con la inflamación
del grupo que consiste en artritis, artritis reumatoide,
espondiloartropatías, artritis gotosa, osteoartritis, lupus
sistémico eritematoso, artritis juvenil, fiebre reumática, síntomas
asociados con la gripe u otras infecciones víricas, resfriado
común, dolor lumbar, dolor cervical, dismenorrea, dolor de cabeza,
dolor de muelas, torceduras, esguinces, miositis, neuralgia,
sinovitis, gota, espondilitis anquilosante, bursitis, edema,
inflamaciones que se producen después de procedimientos dentales,
enfermedades vasculares, migrañas, periarteritis nodosa,
tiroiditis, anemia aplásica, enfermedad de Hodkin, esclerodermia,
diabetes de tipo I, miastenia gravis, sarcoidosis, síndrome
nefrótico, síndrome de Behcet, polimiositis, gingivitis,
hipersensibilidad, conjuntivitis, hinchazón que se produce después
de una lesión e isquemia de
miocardio.
miocardio.
El medicamento según la presente invención puede
estar en cualquier forma adecuada para la aplicación a seres
humanos y/o animales, preferiblemente a seres humanos incluyendo
lactantes, niños y adultos y puede producirse mediante los
procedimientos convencionales conocidos por los expertos en la
materia. La composición del medicamento puede variar dependiendo de
la vía de administración.
El medicamento de la presente invención puede
administrarse, por ejemplo, por vía parenteral en combinación con
vehículos líquidos inyectables convencionales tales como agua o
alcoholes adecuados. En tales composiciones inyectables pueden
incluirse excipientes farmacéuticos convencionales para inyección
tales como agentes estabilizadores, agentes solubilizantes y
tampones. Estos medicamentos pueden inyectarse, por ejemplo, por vía
intramuscular, intraperitoneal o intravenosa.
Los medicamentos según la presente invención
también pueden formularse en composiciones administrables por vía
oral que contienen uno o más vehículos o excipientes
fisiológicamente compatibles, en forma sólida o líquida. Estas
composiciones pueden contener ingredientes convencionales tales como
agentes aglutinantes, cargas, lubricantes y agentes humectantes
aceptables. Las composiciones pueden tomar cualquier forma
conveniente, tal como comprimidos, bolitas, gránulos, cápsulas,
grageas, soluciones acuosas u oleosas, suspensiones, emulsiones o
formas de polvo seco adecuadas para la reconstitución con agua u
otro medio líquido adecuado antes del uso, para la liberación
inmediata o retardada.
Las formas líquidas para administración oral
también pueden contener aditivos adecuados tales como agentes
edulcorantes, aromatizantes, conservantes y emulsionantes. También
pueden formularse composiciones líquidas no acuosas para
administración oral que contienen aceites comestibles. Tales
composiciones líquidas pueden encapsularse convenientemente, por
ejemplo, en cápsulas de gelatina en una cantidad de dosificación
unitaria.
Las composiciones de la presente invención
también pueden administrarse tópicamente o por medio de un
supositorio.
\newpage
La dosificación diaria para seres humanos y
animales puede variar dependiendo de factores basados en la especie
respectiva o de otros factores tales como la edad, sexo, peso o
grado de enfermedad y similares. La dosificación diaria para seres
humanos puede estar preferiblemente en el intervalo de 1 a 2000,
preferiblemente de 1 a 1500, más preferiblemente de 1 a 1000
miligramos de sustancia activa a administrar durante una o varias
tomas al
día.
día.
\vskip1.000000\baselineskip
El ensayo de enzimas
Cox-1/Cox-2 para los compuestos de
azetidina de la invención se realiza según la siguiente
descripción:
Se suspenden aproximadamente 390 unidades del
enzima Cox-I o Cox-2 (Cayman
Chemical, Ann Habor, Michigan, U.S.A., números de catálogo 60100 y
60120, respectivamente) en 200-300 \mul de tampón
Tris HCl (100 mM), hematina (1 mM) y fenol (2 mM), y 200 ml de
epinefrina (5,8 mM) como cromógeno. Los compuestos que se van a
ensayar se disuelven en dimetilformamida o hidróxido sódico 0,1 N, a
un volumen de 60 \mul. El volumen total de cada reacción
enzimática es de 0,6 ml. Se tiene cuidado de que la concentración de
vehículo en la mezcla de reacción no exceda del 5%
(volumen/volumen). El medio de reacción se incuba durante 4 minutos
a 37ºC y después se añaden 100 \mul de ácido araquidónico 0,5 mM
como substrato.
Inmediatamente después de la adición del
substrato, se registra la pendiente correspondiente al aumento de
densidad óptica a 480 nm durante 1 minuto. La reacción se controla
con un espectrofotómetro Hewlett-Packard 8452A.
\vskip1.000000\baselineskip
La actividad de Cox-1 y
Cox-2 en sangre completa humana se determina según
una modificación del método descrito en la publicación de C.
Brideau, et al., "A human whole blood assay for clinical
evaluation of biochemical efficacy of cyclooxygenase inhibitors"
Inflamm Res 1996; 45:68-74. La parte respectiva de
la descripción se incorpora en el presente documento como
referencia y forma parte de la presente descripción.
Para la determinación de la actividad de
Cox-1, se distribuye sangre humana extraída
recientemente en un volumen de 0,5 ml en tubos Eppendorf de
silicona, dentro de los cuales hay 2 \mul del compuesto a ensayar
o dimetilsulfóxido (DMSO) a una concentración final del 0,4%
(volumen/volumen). Los tubos se invierten para homogeneizar el
contenido y se incuban durante 1 hora a 37ºC, con agitación suave.
Posteriormente, se centrifugan durante 15 minutos a 10500 g y se
recogen 100 \mul de suero. Las proteínas se precipitan mediante la
adición de 400 \mul de metanol a cada tubo, los tubos se
centrifugan durante 10 minutos a 5000 g, se aspiran 300 \mul de
sobrenadante y a continuación se secan en una atmósfera de
nitrógeno.
La concentración de tromboxano B2 (TXB2) se
cuantifica usando un kit de ensayo (Caymann Chemical, Ann Arbor,
Michigan, U.S.A., número de catálogo 519031) después de la
reconstitución en 300 \mul de tampón de ensayo suministrado en el
mismo kit.
Para la determinación de la actividad de
Cox-2, se preparan tubos con 2 \mul del compuesto
a ensayar o DMSO, 12 \mug/ml de aspirina, 9 \mul de heparina
sódica al 1% (peso/volumen) y 0,5 ml de sangre humana extraída
recientemente. Las muestras se preincuban a 37ºC durante 15 minutos
y se añade LPS de E. coli 0111:B4 (de Sigma Chemical, St.
Louis, Missouri, U.S.A., número de catálogo L-3012)
para su incubación durante 24 h a 37ºC. Las muestras se centrifugan
y se recogen 100 \mul de plasma. A cada muestra se le añaden 400
\mul de acetato de etilo y metanol al 1% (volumen/volumen) y los
tubos se agitan y se centrifugan durante 10 minutos a 5000 g y a
4ºC. Se aspiran 300 \mul de sobrenadante y se evaporan en una
atmósfera de nitrógeno. La concentración de prostaglandina E2 se
cuantifica usando un kit de ensayo de Cayman Chemical, Ann Arbor,
Michigan, U.S.A. (número de catálogo: 514010) después de la
reconstitución en 300 \mul de tampón de ensayo suministrado en el
kit de ensayo.
\vskip1.000000\baselineskip
La actividad analgésica de los compuestos de la
invención se ensaya tal como se ha descrito anteriormente. Estos
ensayos se realizan como se describe en la publicación de K.
Hargreaves et al., Pain, 32, 77-88, (1988).
La parte respectiva de la descripción se incorpora en el presente
documento como referencia y forma parte de la descrip-
ción.
ción.
Las ratas se transfieren al laboratorio de
experimentación, donde permanecen en grupos de 5, en jaulas Makrolon
con un suelo enrejado para evitar la coprofagia. Al principio del
experimento, se retiran el agua y el alimento y los animales se
pesan y se marcan convenientemente.
\newpage
Cada rata recibe por medio de una inyección
subplantar 0,1 ml de solución salina estéril en la pata trasera
izquierda seguido de 0,1 ml de una suspensión de carragenina al 2%
(peso/volumen) en solución salina estéril en la pata trasera
derecha.
Dos horas después de las inyecciones
subplantares de carragenina y vehículo, cada rata recibe por vía
oral los compuestos a ensayar, suspendidos en goma arábiga al 5%
(peso/volumen), administrados a 10 ml por kg de peso corporal. Dos
horas después de la administración de los compuestos a ensayar, se
determinan los valores de la actividad analgésica. Para este fin,
las ratas se transfieren a las cámaras de metacrilato de un
analgesímetro que dispone de un suelo de vidrio. Una vez terminado
el período de aclimatación en las cámaras (es decir, después de 5
minutos), se pone una lámpara de radiación infrarroja capaz de
producir un estimulo térmico por debajo de las patas de la
ratas.
ratas.
El estímulo térmico, previamente calibrado a 10
amperios, se aplica a cada una de las patas traseras con intervalos
de al menos 1 minuto. La respuesta de la ratas al dolor consiste en
la elevación de la pata, evitando de esta manera el contacto con el
suelo. Simultáneamente, la luz infrarroja se apaga automáticamente y
la pantalla digital del dispositivo muestra el tiempo de latencia
en segundos. Las ratas se someten al ensayo sólo una vez para
evitar un posible comportamiento de aprendizaje.
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El ensayo de actividad contra edema se realiza
tal como se describe en la publicación de Winter et al.,
Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 111, 544-547 (1962). La
parte respectiva de la descripción se incorpora en este documento
como referencia y forma parte de la presente descripción.
Al principio de cada sesión experimental se
priva a las ratas de alimento y se mantienen en jaulas en grupos de
5 animales, disponiendo las jaulas de una rejilla en el suelo para
prevenir la coprofagia. Después de un periodo de 24 horas sin
alimento, los animales se marcan de una forma adecuada, se pesan, y
se hidratan por medio de la administración oral de 30 ml/kg de peso
corporal de agua potable. Media hora después de la hidratación, los
compuestos a ensayar se administran por vía oral, en una cantidad de
10 ml/kg de peso corporal como una suspensión en goma arábiga al 5%
(peso/volumen). Una hora después de la administración de los
compuestos, los animales reciben 0,1 ml del agente que produce la
inflamación (carragenina al 1% peso/volumen en solución estéril),
inyectado por vía subplantar en la pata trasera derecha de las
ratas. Inmediatamente después de la inyección de carragenina, se
determina el volumen de la pata inyectada usando un pletismómetro.
Las lecturas se expresan en ml. Las lecturas del volumen de la pata
se toman cada hora después de la administración de la carragenina,
durante 7
horas.
horas.
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El ensayo de la actividad antiartrítica se
realiza como se describe en la publicación de Anderson et
al., J. Clin. Invest. 97, 11, 2672-2679 (1996).
La parte respectiva de la descripción se incorpora en el presente
documento como referencia y forma parte de la presente
descripción.
En el día 0 del experimento, se miden los
volúmenes de las patas contralaterales a las inyectadas, es decir
las patas traseras izquierdas, por medio de un pletismómetro, y las
lecturas se expresan en ml.
A continuación, a cada rata se le inyecta el
adyuvante, que consiste en 1 mg de Mycobacterium butyricum
suspendido en 0,1 ml de aceite mineral, por vía subplantar en la
pata trasera derecha.
Aproximadamente todos los días, y durante 15
días después de la inyección del adyuvante, se miden de nuevo los
volúmenes de las patas traseras no inyectadas (contralaterales). En
el día 15 se seleccionan las ratas cuyas patas contralaterales
muestran un aumento de al menos 0,42 ml en comparación con el día de
la inyección del adyuvante, descartando los animales con aumentos
de volumen menores, ya que su inflamación no se considera que tenga
la magnitud adecuada.
En el día 15 del experimento, se inicia la
administración diaria de los compuestos a ensayar por vía oral y,
cada día, se registran los volúmenes de las patas traseras no
inyectadas.
En el día 25 del experimento se miden los pesos
corporales y los volúmenes de las patas traseras no inyectadas
(contralaterales) por última vez, y estos valores se usan para
determinar las actividades.
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La producción de PGE-2 en
exudado inflamatorio y mucosa gástrica de rata se realiza tal como
se describe en la publicación de O Tofanetti et al.,
"Effect of nimesulide on cyclooxygenase activity in rat gastric
mucosa and inflammatory exudate", Med Sci Res 17,
745-746 (1989). La parte respectiva de la
descripción se incorpora en el presente documento como referencia y
forma parte de la presente descripción.
Para este ensayo se usan 6 ratas wistar macho
(Interfauna-St Feliú de Codines, Barcelona) de
aproximadamente 200 g (cada una de aproximadamente 6 semanas de
edad). Los compuestos a ensayar se administran por vía oral en goma
arábiga al 5% (peso/volumen), a razón de 10 ml/kg.
Una hora después de la administración de los
compuestos y bajo anestesia con halotano, a cada rata se le implanta
por vía subcutánea en el área interescapular una esponja de
poliéster de 40X15X5 mm, empapada en una suspensión de carragenina
al 0,5%. Las ratas se sacrifican 6 horas después del implante, las
esponjas se retiran y se escurren. Se recogen los exudados y se
centrifugan a 6000xG durante 15 minutos.
Se extraen los estómagos de las ratas, se separa
la mucosa gástrica de las capas subyacentes y, por medio de un
troquel de 10 mm de diámetro, se toman muestras de mucosa de un área
comprendida entre el cuerpo gástrico y el antro pilórico. Se extrae
la PGE2 de la mucosa. Las concentraciones de PGE2 de los exudados
inflamatorios y de la mucosa gástrica se determinan por medio de
reactivos de inmunoensayo del kit de Cayman Chemical, Ann Arbor,
Michigan, U.S.A. (número de catálogo: 514010) según las
instrucciones del fabricante.
A continuación, la presente invención se ilustra
con la ayuda de ejemplos. Estas ilustraciones se proporcionan
únicamente a modo de ejemplo y no limitan el alcance general de la
presente invención.
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Ejemplo
1
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Se disolvió ácido
3,5-di-t-butil-4-hidroxi-benzoico
(16,6 g, 66,3 mmol) en cloroformo (150 ml) y se añadió cloruro de
tionilo (10 ml, \approx 139 mmol). La mezcla resultante se calentó
a reflujo durante 9 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente
(aproximadamente 25ºC) y se evaporó a sequedad a presión reducida.
Se obtuvieron 17,6 g (rendimiento teórico del 99%) de cloruro de
3,4-di-t-butil-4-hidroxi-benzoílo
en forma de una sólido amarillo, que se usó en la siguiente etapa
de reacción sin purificación.
IR (KBr, cm^{-1}): 3555, 2958, 1736, 1125.
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Se disolvió clorhidrato de
azetidin-3-ol (2 g, 18,3 mmol) en
una solución acuosa de hidróxido sódico al 5% peso/peso (45 ml), la
solución resultante se enfrió hasta -5ºC y se añadió con agitación
vigorosa cloruro de
3,5-di-t-butil-4-hidroxi-benzoílo
(5,4 g, 20 mmol) obtenido según la etapa (a), disuelto en 8 ml de
THF. Posteriormente, se retiró el baño de refrigeración, la mezcla
de reacción se calentó hasta temperatura ambiente (aproximadamente
25ºC) y se agitó durante una hora más en estas condiciones. A
continuación, la mezcla de reacción se extrajo varias veces con
dietil éter, las fases etéreas se combinaron, se lavaron con agua,
se secaron con sulfato sódico y se evaporaron a sequedad para
obtener 1,9 g del producto bruto, que se cristalizó en acetato de
etilo-éter de petróleo. Se obtuvieron 1,6 g (rendimiento teórico del
30%) de
(3,5-di-t-butil-4-hidroxi-fenil)-(3-hidroxi-azetidin-1-il)-metanona
en forma cristalina.
Punto de fusión = 185-189ºC
IR (KBr, cm^{-1}): 3506, 3262, 2956, 1611,
1572, 1449, 1421, 1406, 1113.
^{1}H-RMN (CDCl_{3},
\delta): 1,43 (s, 18H), 2,8 (s a, 1H), 4,0-4,2 (m,
2H), 4,45 (m, 2H), 4,7 (m, 1H), 5,5 (s, 1H), 7,5 (s, 2H).
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Ejemplo
3
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Se suspendió clorhidrato de
3-metil-azetidin-3-ol
(0,6 g, 4,84 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml) y se añadió
trietilamina (1,2 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente
(aproximadamente 25ºC) durante 30 minutos y se añadió ácido
3,5-di-t-butil-4-hidroxi
benzoico (1,26 g, 5,1 mmol) en una porción, la mezcla se enfrió
hasta 0ºC y, posteriormente, se añadió una solución de
diciclohexilcarbodiimida (1 g, 4,84 mmol) en tetrahidrofurano (27
ml). A continuación, la mezcla de reacción se calentó a reflujo
durante 3,5 horas, se enfrió y el sólido insoluble se separó por
filtración. El filtrado se concentró usando un rotavapor, el sólido
restante se disolvió en acetato de etilo, se lavó con agua, se secó
sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó a sequedad. El
residuo crudo obtenido se cristalizó en éter dietílico para dar 1,14
g (rendimiento teórico del 73%) de
(3,5-di-t-butil-4-hidroxi-fenil)-(3-hidroxi-3-metil-azetidin-1-il)-metanona.
Punto de fusión = 148-153ºC.
IR (KBr, cm^{-1}): 3497, 3274, 2963, 1612,
1598, 1415, 1235, 1120.
^{1}H-RMN (CDCl_{3},
\delta): 1,4 (s, 18H), 1,5 (s, 3H), 3,9 (s, 1H), 4,1 (m, 3H), 4,3
(m, 1H), 5,5 (s, 1H), 7,5 (s, 2H).
\newpage
Ejemplo
15
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Se disolvieron
1-(3,5-di-t-butil-4-hidroxi-bencil)-azetidin-3-ol
(2,27 g, 7,8 mmol),
N,O-bis-(fenoxicarbonil)hidroxilamino (2,36
g, 8,58 mmol) (preparado según el método descrito en A.O. Stewart
and D.W. Brooks, J. Org. Chem., 57(18), 1992,
5020-5023, la parte respectiva de la descripción se
introduce como referencia y forma parte de la descripción) y
trifenilfosfina (2,45 g, 9,36 mmol) en 80 ml de tetrahidrofurano
anhidro. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0ºC en una atmósfera
de nitrógeno, se añadió gota a gota una solución de azodicarboxilato
de diisopropilo (1,84 ml, 9,36 mmol) y la mezcla se agitó a 0ºC
durante una hora. A continuación, la mezcla se dejó calentar hasta
temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. El disolvente
se extrajo a presión reducida mediante un rotavapor y el producto
crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice,
eluyente: CHCl_{3}). Después de la cristalización en éter
dietílico, se obtuvieron 1,53 g, (rendimiento teórico del 46%) del
producto deseado en forma de un sólido blanco que tenía un punto de
fusión de 161-163ºC.
IR (KBr, cm^{-1}): 3540, 3420, 2958, 1720,
1440, 1198, 760
^{1}H-RMN (CDCl_{3},
\delta): 1,4 (s, 18H); 3,5 (t, 2H), 3,6 (m+s, 4H), 4,75 (m, 1H),
5,2 (s a, 1H), 7,05 (m, 3H), 7,25 (d, 1H), 7,3 (m, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
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El producto obtenido según la etapa (a) (1,53 g,
3,6 mmol) se disolvió en 50 ml de metanol y la solución se enfrió
hasta -78ºC en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió una solución de
5,4 ml de NH_{3} condensado en 12,7 ml de metanol a -78ºC, la
mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó a esta
temperatura en un reactor cerrado, controlándose de esta manera el
progreso de la reacción mediante cromatografía de capa fina (TLC)
después de dos horas. Si se detecta producto de partida no
reaccionado, puede añadirse otra porción de NH_{3} y la reacción
se mantiene en agitación durante toda la noche. La solución se
concentró usando un rotavapor y el producto crudo se purificó
mediante cromatografía en columna (gel de sílice, eluyente:
cloroformo/metanol 95:5 (volumen/volumen) para dar 0,58 g del
producto deseado (rendimiento teórico del 47%) que tiene un punto
de fusión de 90-95ºC.
IR (KBr, cm^{-1}): 3650, 3494, 3338, 2903,
1656, 1569, 1431, 1363, 1213.
^{1}H-RMN (CDCl_{3},
\delta): 1,4 (s, 18H), 3,5 (m, 4H), 3,6 (s, 2H), 4,8 (m, 1H), 5,2
(s a, 1H), 5,6 (s a, 2H), 7,0 (s, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
16
Se preparó cloruro de
3,5-di-t-butil-4-hidroxi-benzoílo
según la etapa (a) del ejemplo 1.
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Se disolvió clorhidrato de
(2S,3R)-2,2,2-trifluoro-N-(2-metil-azetidin-3-il)-acetamida
(1,04 g, 4,74 mmol) en diclorometano (30 ml) y se añadió
trietilamina (2,7 ml), la mezcla se agitó durante 10 minutos a
temperatura ambiente, se enfrió hasta 0ºC y se añadió una solución
de cloruro de
3,5-di-t-butil-4-hidroxi-benzoílo
(1,16 g, 4,3 mmol) en diclorometano (20 ml). La mezcla de reacción
se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche, a
continuación se vertió sobre hielo, las fases se separaron, la fase
acuosa se extrajo con diclorometano y las fases orgánicas
combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se
evaporaron a sequedad para dar 1,42 g (rendimiento teórico del 80%)
de
N-[1-(3,5-di-t-butil-4-hidroxi-benzoil)-(2S,3R)-2-metil-azetidin-3-il]-2,2,2-trifluoro-acetamida.
IK (KBr, cm^{-1}): 2967, 1722, 1618, 1560,
1420, 1225, 1187, 1160.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, d), 1,4 (s, 18H), 1,5
(s, 3H), 4,3 (m, 2H), 4,7 (m, 2H), 5,5 (s, 1H), 7,3 (s, 2H), 9,0
(d, 1H).
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Ejemplo
17
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Se enfrió una suspensión de hidruro de litio y
aluminio (1,35 g, 36,7 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (60 ml) a
0ºC y se añadió una solución de
(3,5-di-t-butil-4-hidroxi-fenil)-(3-hidroxi-azetidin-1-il)-metanona
(1,78 g, 6,12 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (40 ml). El baño de
refrigeración se retiró, la mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante toda la noche y a continuación se calentó a reflujo durante
5 horas. A continuación, la mezcla se enfrió hasta 0ºC y el exceso
del agente reductor se eliminó mediante la adición de una solución
saturada de cloruro amónico. La mezcla se filtró y el filtrado se
evaporó a sequedad por medio del uso de un rotavapor. El residuo se
disolvió en éter dietílico, la solución resultante se lavó con agua,
se secó sobre sulfato sódico y se evaporó a sequedad con un
rotavapor. El sólido crudo resultante se cristalizó en
cloroformo/éter de petróleo para dar 1,33 g (rendimiento teórico del
75%) del producto deseado, que tenía un punto de fusión de
139-142ºC.
IR (KBr, cm^{-1}): 3513, 3331, 3076, 2956,
1434, 1360, 1162, 788.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,4 (s,
18H), 2,7 (s a, 1H), 2,9 (dd, 2H), 3,5 (s, 2H), 3,6 (dd, 2H), 4,4
(m, 1H), 5,1 (s, 1H), 7,0 (s, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
19
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\vskip1.000000\baselineskip
Se enfrió una solución de
3,5-di-t-butil-fenol
(3,6 g, 17,4 mmol) en 30 ml de tetrahidrofurano hasta 0ºC y se
añadió una solución de cloroformiato de triclorometilo (2,9 ml,
22,56 mmol) en 20 ml de tetrahidrofurano. El baño de refrigeración
se retiró y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda
la noche. La solución obtenida de esta manera se usó en la
siguiente etapa.
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Se suspendió clorhidrato de
3-azetidinol (2,47 g, 22,62 mmol) en
tetrahidrofurano (30 ml), se añadió trietilamina (19 ml) y la
mezcla se calentó a reflujo durante 30 minutos. A continuación, la
mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se añadió lentamente
la solución del cloroformiato según la etapa (a) a través de una
cánula. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante toda la
noche, se enfrió y se filtró. El filtrado se evaporó a sequedad en
un rotavapor y el residuo se purificó mediante cromatografía en
columna (gel de sílice, eluyente: acetato de etilo: éter de
petróleo 3:7 volumen/volumen). Se obtuvieron 0,83 g del éster
3,5-di-t-butil-fenílico
del ácido
3-hidroxi-azetidina-1-carboxílico
en forma de un sólido blanco que tenía un punto de fusión de
166-70ºC.
IR (KBr, cm^{-1}): 3481, 2962, 1700, 1612,
1400.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,3 (s,
18H), 2,7 (m, 1H), 4,0 (m, 2H), 4,3 (m, 2H), 4,6 (m, 1H), 6,9 (s,
2H), 7,3 (s, 1H).
Los compuestos de los ejemplos 2 y 11 se
prepararon según el método descrito en el ejemplo 1. Los compuestos
de los ejemplos 4, 7, 9, 10, 12, 13, 17 y 18 se prepararon según el
método descrito en el ejemplo 3. El compuesto del ejemplo 14 se
preparó de manera análoga al método descrito en J.M. Janusz et
al., J. Med. Chem. 1998, 41(7),
1112-1123. La descripción respectiva se incorpora
como referencia y forma parte de la descripción.
En las tablas 1 y 2 proporcionadas a
continuación se indican los compuestos de los ejemplos
1-4, 7 y 9-19 y sus datos
espectroscópicos:
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El ensayo de las enzimas
Cox-1/Cox-2 para los compuestos de
azetidina de la invención se realizó como se ha descrito
anteriormente. En la siguiente tabla I se proporcionan los valores
de inhibición enzimática de algunos compuestos de la invención.
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La actividad Cox-1 y
Cox-2 en sangre completa humana se determina tal
como se ha descrito anteriormente. En la siguiente tabla II se
proporcionan los valores de algunos compuestos de la invención.
El ensayo de la actividad analgésica de los
compuestos de la invención se realizó tal como se ha descrito
anteriormente. En la siguiente tabla III se proporcionan los valores
de algunos de los compuestos de la invención.
El ensayo de actividad contra edema se realizó
tal como se ha descrito anteriormente. En la siguiente tabla IV se
proporcionan los valores de algunos de los compuestos de la
invención:
El ensayo de actividad antiartrítica se realizó
tal como se ha descrito anteriormente. En la siguiente tabla V se
proporcionan los valores de algunos de los compuestos de la
invención.
La producción de PGE2 en exudado inflamatorio y
mucosa gástrica de rata se llevó a cabo tal como se ha descrito
anteriormente. En la siguiente tabla VI se proporcionan los valores
de algunos de los compuestos de la invención.
Claims (23)
1. Compuestos de azetidina sustituidos de
fórmula general I
donde
A representa un grupo -C=O, un grupo -CH_{2},
un grupo -CH_{2}-C=O unido al anillo de azetidina
a través de su átomo de carbono carbonílico, o un grupo
-O-C(=O) unido al anillo de azetidina a través de su
átomo de carbono carbonílico,
R^{1} y R^{3}, idénticos o diferentes,
representan un átomo de hidrógeno o un grupo alifático con 1 a 4
átomos de carbono lineal o ramificado, saturado o insaturado,
R^{2} representa un átomo de hidrógeno, un
grupo hidroxilo o un grupo alcoxi con 1 a 3 átomos de carbono,
o R^{1} y R^{2} o R^{2} y R^{3} juntos
forman una cadena
-O-CH_{2}-CH_{2}-, que está
opcionalmente sustituida con uno o más grupos metilo
con la condición de que R^{1}, R^{2} y
R^{3} no representen a la vez un átomo de hidrógeno, y si A
representa un grupo -CH_{2}, al menos dos de los grupos R^{1},
R^{2} y R^{3} no representen a la vez un átomo de
hidrógeno,
R^{4} representa un átomo de hidrógeno, un
grupo arilo opcionalmente al menos monosustituido o un grupo
alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, que puede
estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, flúor,
cloro, bromo, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono lineal o
ramificado, perfluoroalcoxi con 1 a 4 átomos de carbono ramificado o
no ramificado, y perfluoroalquilo con 1 a 4 átomos de carbono
ramificado o no ramificado,
R^{5} representa un átomo de hidrógeno, un
átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alifático lineal o
ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos
monosustituido, un grupo -OR^{7}, un grupo -NH_{2}, un
grupo
-CO-NH_{2}, un grupo -NH-CO-R^{8}, un grupo -N(OH)-CO-NH_{2}, un grupo -O(CH_{2})_{1-4}ONO_{2}, un grupo arilo opcionalmente al menos monosustituido, o un grupo carboxi,
-CO-NH_{2}, un grupo -NH-CO-R^{8}, un grupo -N(OH)-CO-NH_{2}, un grupo -O(CH_{2})_{1-4}ONO_{2}, un grupo arilo opcionalmente al menos monosustituido, o un grupo carboxi,
R^{6} representa un átomo de hidrógeno, un
átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alifático lineal o
ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos
monosustituido, un grupo -OR^{9}, un grupo -NH_{2}, un grupo
-CO-NH_{2}, un grupo
-NH-CO-R^{10}, un grupo
-N(OH)-CO-NH_{2}, un grupo
arilo opcionalmente al menos monosustituido o un grupo carboxi,
R^{7}, R^{8}, R^{9} y R^{10},
independientemente entre sí, representan un grupo alifático lineal o
ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos
monosustituido,
con las condiciones de
que
si A representa un grupo -(C=O), R^{4}
representa un átomo de hidrógeno y uno de los grupos R^{5} y
R^{6} representa un átomo de hidrógeno, entonces el otro de estos
grupos R^{5} y R^{6} no representa un grupo -NH_{2}, un grupo
-CONH_{2} o un grupo metilo, que está sustituido con un grupo
-NH_{2} o un azaheterociclo, y
si A representa un grupo -(C=O), un grupo
-CH_{2}-C=O unido al anillo de azetidina a través
de su átomo carbonílico, o un grupo -O-C(=O) unido
al anillo de azetidina a través de su átomo de carbono carbonílico
y uno de los grupos R^{5} y R^{6} representa un átomo de
hidrógeno o un grupo alifático lineal o ramificado, saturado o
insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, entonces el otro
de estos grupos R^{5} y R^{6} no representa un grupo -NH_{2}
o COOH,
opcionalmente en forma de uno de los
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un
racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros,
en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente de los
mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
2. Compuestos según la reivindicación 1,
caracterizados porque R^{1} y R^{3}, idénticos o
diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo
con 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado.
3. Compuestos según la reivindicación 1 ó 2,
caracterizados porque R^{1} y R^{3} son idénticos y
representan un grupo alquilo con 1 a 4 átomos de carbono,
preferiblemente un grupo alquilo con 3 a 4 átomos de carbono, más
preferiblemente un grupo isopropilo o un grupo
t-butilo.
4. Compuestos según una o más de las
reivindicaciones 1-3, caracterizados porque
R^{2} representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo o un
grupo metoxi.
5. Compuestos según una o más de las
reivindicaciones 1-4, caracterizados porque
R^{4} representa un átomo de hidrógeno, un grupo fenilo
opcionalmente al menos monosustituido, o un grupo alifático con 1 a
6 átomos de carbono lineal o ramificado, saturado o insaturado,
donde dicho grupo alifático puede estar sustituido con uno o más
sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que
consiste en hidroxilo, flúor, cloro, bromo, alcoxi con 1 a 4 átomos
de carbono ramificado o no ramificado, perfluoroalcoxi con 1 a 4
átomos de carbono ramificado o no ramificado y perfluoroalquilo con
1 a 4 átomos de carbono ramificado o no ramificado, preferiblemente
un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o un grupo fenilo no
sustituido.
6. Compuestos según una o más de las
reivindicaciones 1-5, caracterizados porque
R^{5} representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un
grupo hidroxilo, un grupo alifático con 1 a 6 átomos de carbono
lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos
monosustituido, un grupo -NH_{2}, un grupo
-CO-NH_{2}, un grupo
-NH-CO-R^{8}, un grupo
-N(OH)-CO-NH_{2}-, un grupo
-O(CH_{2})_{4}-ONO_{2}, un grupo
fenilo opcionalmente al menos monosustituido, o un grupo carboxi,
preferiblemente un átomo de hidrógeno, un átomo de bromo, un grupo
hidroxilo, un grupo -NH_{2}, un grupo
-CO-NH_{2}, un grupo
-NH-CO-R^{8}, un grupo
-N(OH)-CO-NH_{2}, un grupo
-O(CH_{2})_{4}-ONO_{2}, un grupo
fenilo no sustituido, o un grupo carboxi.
7. Compuestos según una o más de las
reivindicaciones 1-6, caracterizados porque
R^{6} representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un
grupo hidroxilo, un grupo alifático con 1 a 6 átomos de carbono
lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos
monosustituido, un grupo -NH_{2}, un grupo
-CO-NH_{2}, un grupo
-NH-CO-R^{8}, un grupo
-N(OH)-CO-NH_{2}, un grupo
fenilo opcionalmente al menos monosustituido, o un grupo carboxi,
preferiblemente un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo o un grupo
metilo.
8. Compuestos según una o más de las
reivindicaciones 1-7, caracterizados porque
R^{7}, R^{8}, R^{9} y R^{10}, independientemente entre sí,
representan un grupo alifático con 1 a 6 átomos de carbono lineal o
ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos
monosustituido, preferiblemente un grupo alquilo con 1 a 6 átomos
de carbono lineal o ramificado, más preferiblemente un grupo metilo
o un grupo etilo, que está opcionalmente perfluorado.
9. Compuestos según una o más de las
reivindicaciones 1-8 de fórmula general I,
donde
A representa un grupo -C=O, un grupo -CH_{2},
un grupo -CH_{2}-C=O unido al anillo de azetidina
a través de su átomo de carbono carbonílico, o un grupo
-O-C(=O) unido al anillo de azetidina a través de su
átomo de carbono carbonílico,
R^{1},R^{3} ambos a la vez representan un
grupo alquilo con 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado,
preferiblemente un grupo isopropilo o un grupo
t-butilo,
R^{2} representa un átomo de hidrógeno, un
grupo hidroxilo o un grupo alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono
lineal o ramificado,
o R^{1} y R^{2} o R^{2} y R^{3} juntos
forman una cadena
-O-CH_{2}-C(CH_{3})_{2},
estando unido el átomo de oxígeno de dicha cadena a la posición 4
del anillo de fenilo,
R^{4} representa un átomo de hidrógeno, un
grupo alquilo con 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado o un
grupo fenilo no sustituido,
R^{5} representa un átomo de flúor, un átomo
de cloro, un átomo de bromo, un grupo hidroxilo, un grupo
-NH-CO-CF_{3}, un grupo
-N(OH)-CO-NH_{2}, un grupo
-O(CH_{2})_{4}ONO_{2}, o un grupo fenilo no
sustituido,
R^{6} representa un átomo de hidrógeno, un
grupo alquilo con 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado, o un
grupo hidroxilo,
opcionalmente en forma de uno de
los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros,
un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros,
en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente de los
mismos, o un solvato correspondiente de los
mismos.
10. Compuestos según una o más de las
reivindicaciones 1-9, de fórmula general I
donde
A representa un grupo -C=O, un grupo -CH_{2},
un grupo -CH_{2}-C=O unido al anillo de azetidina
a través de su átomo de carbono carbonílico, o un grupo
-O-C(=O) unido al anillo de azetidina a través de su
átomo de carbono carbonílico,
R^{1}, R^{3} ambos representan a la vez un
grupo isopropilo o un grupo t-butilo,
R^{2} representa un átomo de hidrógeno, un
grupo hidroxilo o un grupo metoxi,
o R^{1} y R^{2} o R^{2} y R^{3} juntos
forman una cadena
-O-CH_{2}-C(CH_{3})_{2},
estando unido el átomo de oxígeno de dicha cadena a la posición 4
del anillo de fenilo,
R^{4} representa un átomo de hidrógeno, un
grupo metilo o un grupo fenilo no sustituido,
R^{5} representa un átomo de bromo, un grupo
hidroxilo, un grupo -NH_{2}, un grupo
-CO-NH_{2}, un grupo
-NH-CO-CF_{3}, un grupo
-N(OH)-CO-NH_{2}, un grupo
-O(CH_{2})_{4}ONO_{2}, un grupo fenilo no
sustituido o un grupo carboxi,
R^{6} representa un átomo de hidrógeno, un
grupo metilo o un grupo hidroxilo,
opcionalmente en forma de uno de
los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros,
un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros,
en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente de los
mismos, o un solvato correspondiente de los
mismos.
11. Compuestos según una o más de las
reivindicaciones 1-10, seleccionados del grupo que
consiste en
[1]
(3,5-di-t-butil-4-hidroxi-fenil)-(3-hidroxi-azetidin-1-il)-metanona;
[2]
(3,5-di-t-butil-fenil)-(3-hidroxi-azetidin-1-il)-metanona;
[3]
(3,5-di-t-butil-4-hidroxi-fenil)-(3-hidroxi-3-metil-azetidin-1-il)-metanona;
[4]
(3,5-di-t-butil-4-hidroxi-fenil)-(3-hidroxi-2-metil-azetidin-1-il)-metanona;
[7]
(3-bromo-azetidin-1-il)-(3,5-di-t-butil-4-hidroxi-fenil)-metanona;
[9]
(3,5-di-t-butil-4-metoxi-fenil)-(3-hidroxi-azetidin-1-il)-metanona;
[10]
(3-hidroxi-azetidin-1-il)-(4-hidroxi-3,5-diisopropil-fenil)-metanona;
[11]
(3,5-di-t-butil-fenil)-[3-(4-nitrooxi-butoxi)-azetidin-1-il]-metanona;
[12]
(3,5-di-t-butil-4-hidroxi-fenil)-(3-hidroxi-2-fenil-azetidin-1-il)-metanona;
[13]
(3,5-di-t-butil-4-hidroxi-fenil)-(3-hidroxi-3-fenil-azetidin-1-il)-metanona;
[14]
(7-t-butil-3,3-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-5-il)-(3-hidroxi-azetidin-1-il)-metanona;
[15]
[1-(3,5-di-t-butil-4-hidroxi-bencil)-azetidin-3-il]-N-hidroxi-urea;
[16]
N-[1-(3,5-di-t-butil-4-hidroxi-benzoil)-(2S,3R)-2-metil-azetidin-3-il]-2,2,2-trifluoro-acetamida;
[17]
1-(3,5-di-t-butil-4-hidroxi-bencil)-azetidin-3-ol;
[18]
2-(3,5-di-t-butil-4-hidroxi-fenil)-1-(3-hidroxi-azetidin-1-il)-etanona;
[19] éster
3,5-di-t-butil-fenílico
del (ácido
3-hidroxi-azetidina-1-carboxílico)
opcionalmente en forma de una sal
correspondiente o un solvato
correspondiente.
12. Procedimiento para la preparación de
compuestos de azetidina sustituidos, de fórmula general I, según
una o más de las reivindicaciones 1-11,
caracterizado porque al menos un compuesto de fórmula general
II,
donde
R^{1}-R^{3} tienen el significado según una o
más de las reivindicaciones 1-11, X representa un
enlace o un grupo -(CH_{2}) y R representa un grupo carboxi o un
grupo carbonilo activado, se hace reaccionar con al menos un
compuesto de fórmula general
III,
opcionalmente en forma de una sal
correspondiente, donde R^{4}-R^{6} tienen el
significado según una o más de las reivindicaciones
1-11, para producir un compuesto de fórmula general
I, según una o más de las reivindicaciones 1-11,
donde A representa un grupo -(C=O) o un grupo
-(CH_{2})-CO, que opcionalmente se purifica y/u
opcionalmente se
aísla,
y opcionalmente se reduce al menos un compuesto
de fórmula general I según una o más de las reivindicaciones
1-11, donde A representa un grupo -(C=O), para
producir al menos un compuesto de fórmula general I según una o más
de las reivindicaciones 1-11, donde A representa un
grupo -(CH_{2}), que opcionalmente se purifica y/o se aísla,
o al menos un compuesto de fórmula general
IV,
donde
R^{1}-R^{3} tienen el significado según una o
más de las reivindicaciones 1-11, se hace reaccionar
con al menos un compuesto de fórmula general III, proporcionada
anteriormente, para producir al menos un compuesto de fórmula
general I según una o más de las reivindicaciones
1-10, donde A representa un grupo O-(C=O)-, y dicho
compuesto opcionalmente se purifica y/u opcionalmente se
aísla.
13. Medicamento que comprende al menos un
compuesto de azetidina sustituido según una o más de las
reivindicaciones 1-11 y opcionalmente uno o más
excipientes farmacéuticamente aceptables.
14. Medicamento según la reivindicación 13 para
la inhibición de la ciclooxigenasa-1, para la
profilaxis y/o tratamiento de trastornos relacionados con la
ciclooxigenasa-1, para la inhibición de la
ciclooxigenasa-2 y/o para la profilaxis y/o
tratamiento de trastornos relacionados con la
ciclooxigenasa-2.
15. Medicamento según la reivindicación 13 ó 14
para la profilaxis y/o tratamiento del dolor, para la profilaxis
y/o tratamiento de la inflamación y/o para la profilaxis y/o
tratamiento de trastornos relacionados con la inflamación, pudiendo
seleccionarse preferiblemente dichos trastornos relacionados con la
inflamación del grupo que consiste en artritis, artritis
reumatoide, espondiloartropatías, artritis gotosa, osteoartritis,
lupus sistémico eritematoso, artritis juvenil, fiebre reumática,
síntomas asociados con la gripe u otras infecciones víricas,
resfriado común, dolor lumbar, dolor cervical, dismenorrea, dolor de
cabeza, dolor de muelas, torceduras, esguinces, miositis,
neuralgia, sinovitis, gota, espondilitis anquilosante, bursitis,
edema, inflamaciones que se producen después de procedimientos
dentales, enfermedades vasculares, migrañas, periarteritis nodosa,
tiroiditis, anemia aplásica, enfermedad de Hodkin, esclerodermia,
diabetes de tipo I, miastenia gravis, sarcoidosis, síndrome
nefrótico, síndrome de Behcet, polimiositis, gingivitis,
hipersensibilidad, conjuntivitis, hinchazón que se produce después
de una lesión e isquemia de miocardio, para la profilaxis y/o
tratamiento del asma, para la profilaxis y/o tratamiento de
bronquitis, para la profilaxis y/o tratamiento de tendinitis, para
la profilaxis y/o tratamiento de bursitis, para la profilaxis y/o
tratamiento de afecciones relacionadas con la piel, pudiendo
seleccionarse preferiblemente dichas afecciones relacionadas con la
piel del grupo que consiste en psoriasis, eccema, quemaduras y
dermatitis, para la profilaxis y/o tratamiento de trastornos
gastrointestinales, pudiendo seleccionarse preferiblemente dichos
trastornos gastrointestinales del grupo que consiste en enfermedad
inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, gastritis, síndrome
del intestino irritable y colitis ulcerosa, o para el tratamiento
de fiebre, o para la profilaxis y/o tratamiento de un cáncer o de
trastornos relacionados con el cáncer, pudiendo seleccionarse
preferiblemente dicho cáncer o trastorno relacionado con el cáncer
del grupo que consiste en cáncer cerebral, cáncer de hueso,
neoplasia derivada de células epiteliales (carcinoma epitelial),
carcinoma de células basales, adenocarcinoma, cáncer
gastrointestinal, cáncer de labios, cáncer de colon, cáncer
hepático, cáncer de vejiga, cáncer de páncreas, cáncer de ovarios,
cáncer cervical, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de piel,
cáncer de células escamosas, cáncer de próstata, carcinoma de
células renales y otros cánceres conocidos que afectan a las
células epiteliales de todo el cuerpo, para la profilaxis y/o
tratamiento de pólipos, para la profilaxis y/o tratamiento de
trastornos mediados por angiogénesis, seleccionados preferiblemente
del grupo que consiste en metástasis, rechazo de injerto de córnea,
neovascularización ocular, neovascularización retiniana,
retinopatía diabética, fibroplasia retrolental, glaucoma
neovascular, úlcera gástrica, hemangiomas infantiles, angiofibroma
de la nasofaringe, necrosis avascular del hueso y endometriosis.
16. Medicamento según una o más de las
reivindicaciones 13-15 para la profilaxis y/o
tratamiento del dolor.
17. Medicamento según una o más de las
reivindicaciones 13-15 para la profilaxis y/o
tratamiento de la inflamación.
18. Medicamento según una o más de las
reivindicaciones 13-15 para la profilaxis y/o
tratamiento de trastornos relacionados con la inflamación, pudiendo
seleccionarse preferiblemente dichos trastornos relacionados con la
inflamación del grupo que consiste en artritis, artritis reumatoide,
espondiloartropatías, artritis gotosa, osteoartritis, lupus
sistémico eritematoso, artritis juvenil, fiebre reumática, síntomas
asociados con la gripe u otras infecciones víricas, resfriado
común, dolor lumbar, dolor cervical, dismenorrea, dolor de cabeza,
dolor de muelas, torceduras, esguinces, miositis, neuralgia,
sinovitis, gota, espondilitis anquilosante, bursitis, edema,
inflamaciones que se producen después de procedimientos dentales,
enfermedades vasculares, migrañas, periarteritis nodosa,
tiroiditis, anemia aplásica, enfermedad de Hodkin, esclerodermia,
diabetes de tipo I, miastenia gravis, sarcoidosis, síndrome
nefrótico, síndrome de Behcet, polimiositis, gingivitis,
hipersensibilidad, conjuntivitis, hinchazón que se produce después
de una lesión e isquemia de miocardio.
19. Uso de al menos un compuesto de azetidina
sustituido según una o más de las reivindicaciones
1-11 y opcionalmente uno o más excipientes
farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un medicamento
para la inhibición de la ciclooxigenasa-1, para la
profilaxis y/o tratamiento de trastornos relacionados con la
ciclooxigenasa-1, para la inhibición de la
ciclooxigenasa-2 y/o para la profilaxis y/o
tratamiento de trastornos relacionados con la
ciclooxigenasa-2.
20. Uso de al menos un compuesto de azetidina
sustituido según una o más de las reivindicaciones
1-11 y opcionalmente uno o más excipientes
farmacéuticamente aceptables para la preparación de un medicamento
para la profilaxis y/o tratamiento del dolor, para la profilaxis
y/o tratamiento de la inflamación y/o para la profilaxis y/o
tratamiento de trastornos relacionados con la inflamación, pudiendo
seleccionarse preferiblemente dichos trastornos relacionados con la
inflamación del grupo que consiste en artritis, artritis reumatoide,
espondiloartropatías, artritis gotosa, osteoartritis, lupus
sistémico eritematoso, artritis juvenil, fiebre reumática, síntomas
asociados con la gripe u otras infecciones víricas, resfriado común,
dolor lumbar, dolor cervical, dismenorrea, dolor de cabeza, dolor
de muelas, torceduras, esguinces, miositis, neuralgia, sinovitis,
gota, espondilitis anquilosante, bursitis, edema, inflamaciones que
se producen después de procedimientos dentales, enfermedades
vasculares, migrañas, periarteritis nodosa, tiroiditis, anemia
aplásica, enfermedad de Hodkin, esclerodermia, diabetes de tipo I,
miastenia gravis, sarcoidosis, síndrome nefrótico, síndrome
de Behcet, polimiositis, gingivitis, hipersensibilidad,
conjuntivitis, hinchazón que se produce después de una lesión e
isquemia de miocardio, para la profilaxis y/o tratamiento del asma,
para la profilaxis y/o tratamiento de bronquitis, para la profilaxis
y/o tratamiento de tendinitis, para la profilaxis y/o tratamiento
de bursitis, para la profilaxis y/o tratamiento de afecciones
relacionadas con la piel, pudiendo seleccionarse preferiblemente
dichas afecciones relacionadas con la piel del grupo que consiste
en psoriasis, eccema, quemaduras y dermatitis, para la profilaxis
y/o tratamiento de trastornos gastrointestinales, pudiendo
seleccionarse preferiblemente dichos trastornos gastrointestinales
del grupo que consiste en enfermedad inflamatoria del intestino,
enfermedad de Crohn, gastritis, síndrome del intestino irritable y
colitis ulcerosa, o para el tratamiento de fiebre, o para la
profilaxis y/o tratamiento de un cáncer o de trastornos
relacionados con el cáncer, pudiendo seleccionarse preferiblemente
dicho cáncer o trastorno relacionado con el cáncer del grupo que
consiste en cáncer cerebral, cáncer de hueso, neoplasia derivada de
células epiteliales (carcinoma epitelial), carcinoma de células
basales, adenocarcinoma, cáncer gastrointestinal, cáncer de labios,
cáncer de colon, cáncer hepático, cáncer de vejiga, cáncer de
páncreas, cáncer de ovarios, cáncer cervical, cáncer de pulmón,
cáncer de mama, cáncer de piel, cáncer de células escamosas, cáncer
de próstata, carcinoma de células renales y otros cánceres conocidos
que afectan a las células epiteliales de todo el cuerpo, para la
profilaxis y/o tratamiento de pólipos, para la profilaxis y/o
tratamiento de trastornos mediados por angiogénesis, seleccionados
preferiblemente del grupo que consiste en metástasis, rechazo de
injerto de córnea, neovascularización ocular, neovascularización
retiniana, retinopatía diabética, fibroplasia retrolental, glaucoma
neovascular, úlcera gástrica, hemangiomas infantiles, angiofibroma
de la nasofaringe, necrosis avascular del hueso y
endometriosis.
21. Uso de al menos un compuesto de azetidina
sustituido según una o más de las reivindicaciones
1-11 y opcionalmente uno o más excipientes
farmacéuticamente aceptables para la preparación de un medicamento
para la profilaxis y/o tratamiento del dolor.
22. Uso de al menos un compuesto de azetidina
sustituido según una o más de las reivindicaciones
1-11 y opcionalmente uno o más excipientes
farmacéuticamente aceptables para la preparación e un medicamento
para la profilaxis y/o tratamiento de la inflamación.
23. Uso de al menos un compuesto de azetidina
sustituido según una o más de las reivindicaciones
1-11 y opcionalmente uno o más excipientes
farmacéuticamente aceptables para la preparación de un medicamento
para la profilaxis y/o tratamiento de trastornos relacionados con
la inflamación, pudiendo seleccionarse preferiblemente dichos
trastornos relacionados con la inflamación del grupo que consiste en
artritis, artritis reumatoide, espondiloartropatías, artritis
gotosa, osteoartritis, lupus sistémico eritematoso, artritis
juvenil, fiebre reumática, síntomas asociados con la gripe u otras
infecciones víricas, resfriado común, dolor lumbar, dolor cervical,
dismenorrea, dolor de cabeza, dolor de muelas, torceduras,
esguinces, miositis, neuralgia, sinovitis, gota, espondilitis
anquilosante, bursitis, edema, inflamaciones que se producen después
de procedimientos dentales, enfermedades vasculares, migrañas,
periarteritis nodosa, tiroiditis, anemia aplásica, enfermedad de
Hodkin, esclerodermia, diabetes de tipo I, miastenia gravis,
sarcoidosis, síndrome nefrótico, síndrome de Behcet, polimiositis,
gingivitis, hipersensibilidad, conjuntivitis, hinchazón que se
produce después de una lesión e isquemia de miocardio.
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