ES2244313B1 - Compuestos de azetidina substituidos, su preparacion y su uso como medicamentos. - Google Patents
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Abstract
Compuestos de azetidina substituidos, su
preparación y su uso como medicamentos.
La presente invención se refiere a compuestos de
azetidina substituidos de fórmula general (/I), a métodos para su
preparación, a medicamentos que comprenden estos compuestos así como
a su uso para la preparación de un medicamento para el tratamiento
de seres humanos y animales.
Description
Compuestos de azetidina substituidos, su
preparación y su uso como medicamentos.
La presente invención se refiere a compuestos de
azetidina substituidos de fórmula general (I), a métodos para su
preparación, a medicamentos que contienen estos compuestos así como
a su uso para la preparación de un medicamento para el tratamiento
de seres humanos y animales.
Los metabolitos del ácido araquidónico, tales
como prostaglandinas, lipoxigenasas y tromboxanos se producen en
una amplia diversidad de tejidos y juegan un papel clave en muchos
procesos fisiológicos y patofisiológicos tales como inflamación,
dolor y cáncer.
Las prostaglandinas, por ejemplo, se producen a
partir de fosfolípidos de la membrana celular a través de una
cascada de enzimas que implica la conversión del ácido araquidónico
en un precursor común de prostaglandinas, PGH_{2}, por el enzima
ciclooxigenasa. Actualmente se conocen dos subtipos diferentes de
ciclooxigenasa, particularmente la ciclooxigenasa-1
(COX-1) y la ciclooxigenasa-2
(COX-2).
La COX-1, que no es inducible ni
se modula por glucocorticoides, es la iso-forma de
ciclooxigenasa constitutiva y es responsable principalmente de la
síntesis de prostaglandinas citoprotectoras en el tracto
gastrointestinal y de la síntesis de tromboxano, que induce la
agregación plaquetaria en las plaquetas sanguíneas. La
COX-2 es inducible y generalmente tiene una vida
corta, excepto en el caso de ciertos tumores donde se activa
constitutivamente. La expresión de la COX-2 se
estimula en respuesta a endotoxinas, citoquinas, hormonas, factores
de crecimiento y mitógenos.
Por tanto, el objeto de la presente invención
fue proporcionar nuevos compuestos que fueran particularmente
adecuados como substancias farmacológicamente activas en
medicamentos. Preferiblemente, estos compuestos deben ser adecuados
para la inhibición de la ciclooxigenasa-1 y/o la
ciclooxigenasa-2 y para la profilaxis y/o
tratamiento de trastornos relacionados con estos enzimas.
Se ha descubierto que, sorprendentemente, los
compuestos substituidos de la fórmula general I proporcionada más
adelante, sus estereoisómeros, las sales correspondientes y los
solvatos correspondientes muestran inhibición de la
ciclooxigenasa-1 y de la
ciclooxigenasa-2.
Por tanto, en uno de sus aspectos, la presente
invención se refiere a compuestos de azetidina substituidos de
fórmula general I,
donde
A representa un resto -C=O, un resto -CH_{2},
un resto -CH_{2}-C=O unido al anillo de azetidina
a través de su átomo de carbono carbonílico, o un resto
-O-C(=O) unido al anillo de azetidina a través de
su átomo de carbono carbonílico,
R^{1} y R^{3}, idénticos o diferentes,
representan un átomo de hidrógeno o un grupo alifático con 1 a 4
átomos de carbono lineal o ramificado, saturado o insaturado,
opcionalmente al menos monosubstituido,
R^{2} representa un átomo de hidrógeno, un
grupo hidroxilo o un grupo alcoxi con 1 a 3 átomos de carbono,
o R^{1} y R^{2} o R^{2} y R^{3} juntos
forman una cadena
-O-CH_{2}-CH_{2}-, que está
opcionalmente substituida con uno o más grupos metilo,
R^{4} representa un átomo de hidrógeno, un
grupo arilo opcionalmente al menos monosubstituido o un grupo
alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, pudiendo
estar substituido dicho grupo alifático con uno o más substituyentes
seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por
hidroxilo, flúor, cloro, bromo, alcoxilo con 1 a 4 átomos de
carbono lineal o ramificado, perfluoroalcoxilo con 1 a 4 átomos de
carbono ramificado o no ramificado y perfluoroalquilo con 1 a 4
átomos de carbono ramificado o no ramificado,
R^{5} representa un átomo de hidrógeno, un
átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alifático lineal o
ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos
monosubstituido, un resto -OR^{7}, un resto -NH_{2}, un resto
-CO-NH_{2}, un resto
-NH-CO-R^{8}, un resto
-N(OH)-CO-NH_{2}, un resto
-O(CH_{2})_{1-4}ONO_{2}, un
grupo arilo opcionalmente al menos monosubstituido, o un grupo
carboxi,
R^{6} representa un átomo de hidrógeno, un
átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alifático lineal o
ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos
monosubstituido, un resto -OR^{9}, un resto -NH_{2}, un resto
-CO-NH_{2}, un resto
-NH-CO-R^{10}, un resto
-N(OH)-CO-NH_{2}, un grupo
arilo opcionalmente al menos monosubstituido o un grupo
carboxi,
R^{7}, R^{8}, R^{9} y R^{10},
independientemente entre sí, representan un grupo alifático lineal o
ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos
monosubstituido,
opcionalmente en forma de uno de
los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasfereómeros,
un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en
cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente de los
mismos, o un solvato correspondiente de los
mismos.
Resulta muy preferido que en relación con los
compuestos de azetidina substituidos de fórmula general I
proporcionada anteriormente, se apliquen una o más de las
siguientes condiciones (negaciones), en particular,
que R^{1}, R^{2} y R^{3} no representen a
la vez un átomo de hidrógeno, y si A representa un resto -CH_{2},
al menos dos de los restos R^{1}, R^{2} y R^{3} no representen
a la vez un átomo de hidrógeno,
que si A representa un resto -(C=O), R^{4}
representa un átomo de hidrógeno y uno de los restos R^{5} y
R^{6} representa un átomo de hidrógeno, entonces el otro de estos
restos R^{5} y R^{6} no represente un resto -NH_{2}, un resto
-CONH_{2} o un grupo metilo, que está substituido con un resto
-NH_{2} o un azaheterociclo opcionalmente substituido, y que si A
representa un resto -(C=O) o un resto -CH_{2}-C=O
unido al anillo de azetidina a través de su átomo carbonílico, o un
resto -O-C(=O) unido al anillo de azetidina a través
de su átomo de carbono carbonílico y uno de los restos R^{5} y
R^{6} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alifático
lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos
monosubstituido, entonces el otro de estos restos R^{5} y R^{6}
no represente un resto -NH_{2} o carboxi.
Si cualquiera de los substituyentes mencionados
anteriormente representa un grupo alifático que está substituido
con uno o más substituyentes, estos substituyentes pueden
seleccionarse, independientemente entre si, preferiblemente entre el
grupo compuesto por hidroxi, flúor, cloro, bromo, alcoxi con 1 a 4
átomos de carbono ramificado o no ramificado, perfluoroalcoxi con 1
a 4 átomos de carbono ramificado o no ramificado, perfluorcalquilo
con 1 a 4 átomos de carbono ramificado o no ramificado,
seleccionándose más preferiblemente entre el grupo compuesto por
hidroxi, F, Cl, Br, metoxi, etoxi y CF_{3}.
Los grupos alifáticos lineales o ramificados,
saturados o insaturados, preferidos que pueden estar substituidos
con uno o más substituyentes, pueden seleccionarse preferiblemente
entre el grupo compuesto por metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
iso-butilo, sec-butilo,
terc-butilo, n-pentilo,
n-hexilo, n-heptilo,
n-octilo, n-nonilo,
n-decilo, vinilo, etinilo, propenilo, propinilo,
butenilo y butinilo.
Si cualquiera de los substituyentes mencionados
anteriormente representa un grupo arilo que está substituido con
uno o más substituyentes, estos substituyentes pueden
seleccionarse, independientemente entre sí, preferiblemente entre el
grupo compuesto por hidroxi, flúor, cloro, bromo alquilo con 1 a 4
átomos de carbono ramificado o no ramificado, alquenilo con 2 a 4
átomos de carbono ramificado o no ramificado, alquinilo con 2 a 4
átomos de carbono ramificado o no ramificado, alcoxi con 1 a 4
átomos de carbono ramificado o no ramificado, perfluoroalcoxi con 1
a 4 átomos de carbono ramificado o no ramificado, perfluoroalquilo
con 1 a 4 átomos de carbono ramificado o no ramificado,
seleccionándose más preferiblemente entre el grupo compuesto por
hidroxi, F, Cl, Br, metilo, etilo, n-propilo,
iso-propilo, terc-butilo,
n-butilo, sec-butilo, metoxi, etoxi
y CF_{3}.
Los grupos arilo preferidos, que pueden estar
opcionalmente al menos monosubstituidos, son fenilo y naftilo.
Se prefieren los compuestos de fórmula general I
proporcionada anteriormente en los que R^{1} y R^{3}, idénticos
o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo
con 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado, preferiblemente
R^{1} y R^{3} son idénticos y representan un grupo alquilo con
1 a 4 átomos de carbono no substituido, más preferiblemente R^{1}
y R^{3} son idénticos y representan un grupo alquilo con 3 a 4
átomos de carbono, y aún más preferiblemente R^{1} y R^{3} son
idénticos y representan un grupo isopropilo o un grupo
terc-butilo y R^{2},
R^{4}-R^{10} y A tienen el significado indicado
anteriormente, opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros,
preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en
forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros
preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier
relación de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un
solvato correspondiente de los mismos.
También se prefieren los compuestos de fórmula
general I proporcionada anteriormente en los que R^{2} representa
un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo o un grupo metoxi, y
R^{1}, R^{3}-R^{10} y A tienen el significado
indicado anteriormente, opcionalmente en forma de uno de los
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un
racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en
cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente de los
mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
Además, se prefieren compuestos de fórmula
general I en los que R^{4} representa un átomo de hidrógeno, un
grupo fenilo opcionalmente al menos monosubstituido, o un grupo
alifático con 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, saturado
o insaturado, donde dicho grupo alifático puede estar substituido
con uno o más substituyentes seleccionados independientemente entre
el grupo compuesto por hidroxi, flúor, cloro, bromo, alcoxi con 1 a
4 átomos de carbono ramificado o no ramificado, perfluoroalcoxi con
1 a 4 átomos de carbono ramificado o no ramificado y
perfluoroalquilo con 1 a 4 átomos de carbono ramificado o no
ramificado, más preferiblemente R^{4} es un átomo de hidrógeno,
un grupo metilo o un grupo fenilo no substituido y
R^{1}-R^{3}, R^{5}-R^{10} y
A tienen el significado indicado anteriormente, opcionalmente en
forma de uno de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o
diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos
dos de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o
diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal
correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los
mismos.
También se prefieren compuestos de fórmula
general I proporcionada anteriormente en los que R^{5} representa
un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un
grupo alifático con 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado,
saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosubstituido, un
resto -NH_{2}, un resto -CO-NH_{2}, un resto
-NH-CO-R^{8}, un resto
-N(OH)-CO-NH_{2}-, un resto
-O(CH_{2})_{4}-ONO_{2}, un grupo
fenilo opcionalmente al menos monosubstituido, o un grupo carboxi,
preferiblemente un átomo de hidrógeno, un átomo de bromo, un grupo
hidroxilo, un resto -NH_{2}, un resto
-CO-NH_{2}, un resto
-NH-CO-R^{8}, un resto
-N(OH)-CO-NH_{2}, un resto
-O(CH_{2})_{4}-ONO_{2}, un grupo
fenilo no substituido, o un grupo carboxi, y R^{1}, R^{4},
R^{6}-R^{10} y A tienen el significado indicado
anteriormente, opcionalmente en forma de uno de los
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un
racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros,
en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente de los
mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
También se prefieren compuestos de fórmula
general I en los que R^{6} representa un átomo de hidrógeno, un
átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alifático con 1 a 6
átomos de carbono lineal o ramificado, saturado o insaturado,
opcionalmente al menos monosubstituido, un resto -NH_{2}, un
resto -CO-NH_{2}, un resto
-NH-CO-R^{8}, un resto
-N(OH)-CO-NH_{2}, un grupo
fenilo opcionalmente al menos monosubstituido, o un grupo carboxi,
preferiblemente un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo o un
grupo metilo, y R^{1}-R^{5},
R^{7}-R^{10} y A tienen el significado indicado
anteriormente, opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros,
preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en
forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros,
preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier
relación de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un
solvato correspondiente de los mismos.
También se prefieren compuestos de la fórmula
general I proporcionada anteriormente en los que R^{7}, R^{8},
R^{9} y R^{10}, independientemente entre sí, representan un
grupo alifático con 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado,
saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosubstituido,
preferiblemente un grupo alquilo con 1 a 6 átomos de carbono lineal
o ramificado, más preferiblemente un grupo metilo o un grupo etilo,
y R^{1}-R^{6} y A tienen el significado indicado
anteriormente, opcionalmente en forma de uno de los
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un
racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en
cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente de los
mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
Se prefieren particularmente los compuestos de
azetidina substituidos de fórmula general I
donde
A representa un resto -C=O, un resto -CH_{2},
un resto -CH_{2}-C=O unido al anillo de azetidina
a través de su átomo de carbono carbonílico, o un resto
-O-C(=O) unido al anillo de azetidina a través de
su átomo de carbono carbonílico,
tanto R^{1} como R^{3} representan un grupo
iso-propilo un grupo
terc-mutilo,
R^{2} representa un átomo de hidrógeno, un
grupo hidroxilo o un grupo metoxi,
o R^{1} y R^{2} o R^{2} y R^{3} juntos
forman una cadena
-O-CH_{2}-C(CH_{3})_{2},
estando unido el átomo de oxigeno de dicha cadena a la posición 4
del anillo de fenilo,
R^{4} representa un átomo de hidrógeno, un
grupo metilo o un grupo fenilo no substituido,
R^{5} representa un átomo de bromo, un grupo
hidroxilo, un resto -NH_{2}, un resto
-CO-NH_{2}, un resto
-NH-CO-CF_{3}, un resto
-N(OH)-CO-NH_{2}, un resto
-O(CH_{2})_{4}ONO_{2}, un grupo fenilo no
substituido o un grupo carboxi,
R^{6} representa un átomo de hidrógeno, un
grupo metilo o un grupo hidroxilo, opcionalmente en forma de uno de
los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros,
un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en
cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente de los
mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
Son compuestos más particularmente preferidos
los compuestos de fórmula general I seleccionados entre el grupo
compuesto por:
[1]
(3,5-di-t-butil-4-hidroxi-fenil)-(3-hidroxi-azetidin-1-il)-metanona;
[2]
(3,5-di-t-butil-fenil)-(3-hidroxi-azetidin-1-il)-metanona;
[3]
(3,5-di-t-butil-4-hidroxi-fenil)-(3-hidroxi-3-metil-azetidin-1-il)-metanona;
[4]
(3,5-di-t-butil-4-hidroxi-fenil)-(3-hidroxi-2-metil-azetidin-1-il)-metanona;
[7]
(3-bromo-azetidin-1-il)-(3,5-di-t-butil-4-hidroxi-fenil)-metanona;
[9]
(3,5-di-t-butil-4-metoxi-fenil)-(3-hidroxi-azetidin-1-il)-metanona;
[10]
(3-hidroxi-azetidin-1-il)-(4-hidroxi-3,5-diisopropil-fenil)-metanona;
[11]
(3,5-di-t-butil-fenil)-[3-(4-nitrooxi-butoxi)-azetidin-1-il]-metanona;
[12]
(3,5-di-t-butil-4-hidroxi-fenil)-(3-hidroxi-2-fenil-azetidin-1-il)-metanona;
[13]
(3,5-di-t-butil-4-hidroxi-fenil)-(3-hidroxi-3-fenil-azetidin-1-il)-metanona;
[14]
(7-t-butil-3,3-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-5-il)-(3-hidroxi-azetidin-1-il)-metanona;
[15]
[1-(3,5-di-t-butil-4-hidroxi-bencil)-azetidin-3-il]-N-hidroxiurea;
[16]
N-[1-(3,5-di-t-butil-4-hidroxi-benzoil)-(2S,3R)-2-metil-azetidin-3-il]-2,2,2-trifluoro-acetamida;
[17]
1-(3,5-di-t-butil-4-hidroxi-bencil)-azetidin-3-ol;
[18]
2-(3,5-di-t-butil-4-hidroxi-fenil)-1-(3-hidroxi-azetidin-1-il)-etanona;
[19]
3,5-di-t-butil-fenil
éster del (ácido
3-hidroxi-azetidina-1-carboxílico)
opcionalmente en forma de una sal
correspondiente o un solvato
correspondiente.
En otro aspecto, la presente invención se
refiere a un procedimiento para la preparación de los compuestos de
azetidina substituidos de la invención, de fórmula general I
proporcionada anteriormente, de acuerdo con el cual al menos un
compuesto de fórmula general II,
donde
R^{1}-R^{3} tienen el significado indicado
anteriormente, X representa un enlace o un resto -(CH_{2}) y R
representa un grupo carboxi o un grupo carbonilo activado, se hace
reaccionar con al menos un compuesto de fórmula general
III,
opcionalmente en forma de una sal
correspondiente, donde R^{4}-R^{6} tienen el
significado indicado anteriormente, para producir un compuesto de
fórmula general I proporcionada anteriormente, donde R^{1} a
R^{6} tienen el significado indicado anteriormente y A representa
un resto -(C=O) o un resto -(CH_{2})-CO, que
opcionalmente se purifica y/u opcionalmente se
aísla,
y opcionalmente se reduce al menos un compuesto
de fórmula general I donde A representa un resto -(C=O), para
producir al menos un compuesto de fórmula general I donde
R^{1}-R^{6} tienen el significado indicado
anteriormente y A representa un resto -(CH_{2}), que
opcionalmente se purifica y/u opcionalmente se aísla,
o al menos un compuesto de fórmula general
IV,
\vskip1.000000\baselineskip
donde
R^{1}-R^{3} tienen el significado indicado
anteriormente, se hace reaccionar con al menos un compuesto de
fórmula general III proporcionada anteriormente, para producir al
menos un compuesto de fórmula general I donde
R^{1}-R^{6} tienen el significado indicado
anteriormente y A representa un resto O-(C=O)-, y dicho compuesto
opcionalmente se purifica y/u opcionalmente se
aísla.
Los compuestos de fórmula general (II) pueden
prepararse por métodos convencionales conocidos por los
especialistas en la técnica.
La reacción de compuestos de fórmula general
(II) y de fórmula general (III) también puede realizarse de acuerdo
con métodos convencionales bien conocidos por los especialistas en
la técnica. Los compuestos de fórmula general II pueden usarse en
forma del ácido carboxílico libre, es decir, R representa un grupo
-COOH, o en forma de un grupo carbonilo activado. Los grupos
activadores adecuados y los métodos de activación son bien
conocidos por los especialistas en la técnica, por ejemplo,
activación con N,N-diciclohexilcarbodiimida u otros
reactivos de acoplamiento.
La reacción entre compuestos de fórmula general
II y compuestos de fórmula general III preferiblemente se realiza
en un medio de reacción adecuado tal como éter dietílico,
tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano y similares. Las
temperaturas de reacción y los tiempos de reacción pueden variar en
un amplio intervalo. La temperatura preferiblemente se mantiene en
el intervalo entre la temperatura ambiente, es decir, a
aproximadamente 25ºC, y el punto de ebullición del medio de
reacción. Los tiempos de reacción adecuados pueden variar en un
amplio intervalo, es decir, de unos pocos minutos a varias
horas.
Otros compuestos de fórmula general II, donde R
representa un grupo carbonilo activado, incluyen, pero sin
limitación, los cloruros de ácido, anhídridos, anhídridos mixtos,
ésteres de alquilo, preferiblemente ésteres de alquilo con 1 a 4
átomos de carbono o ésteres activados, por ejemplo,
p-nitrofenil ésteres.
Si el compuesto activado de fórmula general II
es un cloruro de ácido, preferiblemente se prepara por métodos
convencionales bien conocidos por los especialistas en la técnica,
por ejemplo, por reacción del compuesto respectivo de fórmula
general II en forma del ácido carboxílico libre con cloruro de
tionilo o cloruro de oxalilo, pudiendo usarse también dicho agente
de cloración como medio de reacción, opcionalmente en una mezcla
con al menos otro medio de reacción. Otros medios de reacción
adecuados incluyen, pero sin limitación, hidrocarburos tales como
benceno, tolueno, xileno, hidrocarburos halogenados tales como
cloruro de metileno, cloroformo o tetracloruro de carbono, o éteres
tales como dietil éter, dioxano, tetrahidrofurano o dimetoxietano o
mezclas de dos o más de estos compuestos mencionados anteriormente.
Las temperaturas de reacción y los tiempos de reacción adecuados
pueden variar en un amplio intervalo, por ejemplo, de 0ºC al punto
de ebullición del medio de reacción y de varios minutos a varias
horas.
La reacción de un cloruro de ácido de fórmula
general II con un compuesto de azetidina de fórmula general III
preferiblemente se realiza en presencia de una base inorgánica tal
como hidróxido sódico, hidróxido potásico, carbonato sódico,
carbonato potásico y similares y/o en presencia de una base
orgánica tal como trietilamina, piridina y similares, en un medio
de reacción adecuado tal como hidrocarburos, por ejemplo benceno,
tolueno o xileno, hidrocarburos halogenados tales como cloruro de
metileno, cloroformo o tetracloruro de carbono, o éteres tales como
dietil éter, dioxano, tetrahidrofurano o dimetoxietano o mezclas de
al menos dos o más de los compuestos mencionados anteriormente.
Dicha reacción también puede realizarse en un medio de reacción
basado en uno o más de los compuestos mencionados anteriormente y
agua en un sistema bifásico.
Los especialistas en la técnica entenderán que
si el compuesto de fórmula general II está presente en forma de un
cloruro de ácido y el compuesto de fórmula general III está
substituido con uno o dos grupos hidroxilo en la posición 3 del
anillo de azetidina, entonces la reacción también puede tener lugar
entre el cloruro de ácido y dichos grupos alcohólicos. En este
caso, el compuesto de fórmula general I puede obtenerse por medio
de la hidrólisis selectiva del éster respectivo por reacción con una
base adecuada, preferiblemente hidróxido de litio, en un medio de
reacción basado en agua, pudiendo comprender el medio de reacción
disolventes orgánicos convencionales que son parcial o totalmente
miscibles con la fase acuosa, tales como metanol, etanol, propanol
y similares o un éter adecuado tal como tetrahidrofurano, dioxano o
dimetoxietano. La temperatura de reacción y el tiempo de reacción
pueden variar en un amplio intervalo, preferiblemente de -20ºC
hasta temperatura ambiente, es decir, hasta aproximadamente 25ºC, y
de varias horas a varios días.
Si el derivado activado de fórmula general es un
anhídrido mixto, dicho compuesta puede prepararse preferiblemente
por reacción del correspondiente ácido libre con un compuesto de
cloroformiato de alquilo o cloroformiato de arilo, preferiblemente
en presencia de una base tal como trietilamina o piridina en un
medio de reacción adecuado.
Los compuestos de fórmula general I donde A
representa un resto -(C=O), pueden reducirse al correspondiente
compuesto de fórmula general I donde A representa un resto
-(CH_{2}) usando al menos un agente reductor adecuado conocido por
los especialistas en la técnica. Un agente reductor preferido es
hidruro de litio y aluminio. Los especialistas en la técnica
entenderán que si el compuesto respectivo de fórmula general I
donde A representa un resto -(C=O) contiene uno o más grupos
adicionales que son susceptibles de reducción, éstos también se
reducirán y pueden requerirse etapas adecuadas de protección de
estos grupos.
La reducción preferiblemente se realiza en un
medio de reacción adecuado tal como éter, preferiblemente éter
dietílico, tetrahidrofurano, dioxano o dimetoxietano. La
temperatura de reacción y el tiempo de reacción pueden variar en un
amplio intervalo, por ejemplo, desde la temperatura ambiente, es
decir, desde aproximadamente 25ºC hasta el punto de ebullición del
medio de reacción, y de varios minutos a varias horas.
Los compuestos de fórmula general IV pueden
prepararse preferiblemente a partir de compuestos de fórmula
general V,
donde
R^{1}-R^{3} tienen el significado indicado
anteriormente, por reacción con difosgeno en un disolvente anhidro
tal como éter, preferiblemente dietil éter, tetrahidrofurano,
dioxano, dimetoxietano y similares. Las temperaturas de reacción
pueden variar en un amplio intervalo, variando las temperaturas
preferidas desde -20ºC hasta la temperatura ambiente, es decir,
hasta aproximadamente 25ºC, y variando los tiempos de reacción
adecuados desde varios minutos a varias
horas.
La reacción de compuestos de fórmula general IV
con compuestos de fórmula general III puede realizarse
preferiblemente en presencia de una base orgánica tal como
trietilamina, piridina y similares en un medio de reacción adecuado
tal como hidrocarburos, por ejemplo, benceno, tolueno, xileno,
hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno, cloroformo
o tetracloruro de carbono, éteres tales como dietil éter,
tetrahidrofurano o dimetoxietano o mezclas de al menos dos de estos
disolventes mencionados anteriormente. Las temperaturas de reacción
y los tiempos de reacción pueden variar en un amplio intervalo,
preferiblemente desde 0ºC hasta el punto de ebullición del medio de
reacción,y desde varios minutos a varias horas.
Los compuestos de azetidina substituidos de
fórmula general III pueden prepararse por métodos convencionales
descritos en la técnica anterior, por ejemplo en V.R. Gaertner, J.
Org. Chem., 1967, 32, 2972; A.G. Anderson et al., J. Org.
Chem., 1972, 37, 3953; N.H. Cromwell et al., Chem. Rev.,
1979, 79, 331-358; D. Nisato et al., J.
Heterocyclic Chem., 1985, 22, 961-963; A.P.
Kozikowski et al., Synlett, 1991, 783-784;
J. Frigola et al., J. Med. Chem., 1993, 36,
801-810; J. Frigola et al., J. Med. Chem.,
1994, 37, 4195-4210; J. Frigola et al., J.
Med. Chem., 1995, 38, 1203-1215; M. Poch et
al., Tetrahedron Letters, 1993, 34 (48),
7781-7784; M. Poch et al., Tetrahedron
Letters, 1991, 32 (47), 6935-6938; T. Toda et
al., Heterocycles, 1992, 33, 511-514; R.H.
Higgins et al., J. Org. Chem., 1994, 59,
2172-2178; J. Barluenga et al., J. Org.
Chem., 1997 62, 5974-5977; documento
US-5073646 y las referencias citadas los mismos.
Las partes respectivas de la descripción se incorporan en el
presente documento como referencia y forman parte de la presente
descripción.
En otro aspecto, la presente invención también
proporciona un procedimiento para la preparación de sales de
compuestos de azetidina substituidos de fórmula general (I), o
estereoisómeros de los mismos, donde al menos un compuesto de
fórmula general (I) que tiene al menos un grupo básico se hace
reaccionar con al menos un ácido inorgánico y/u orgánico,
preferiblemente en presencia de un medio de reacción adecuado. Los
medios de reacción adecuados incluyen, por ejemplo, cualquiera de
los proporcionados anteriormente. Los ácidos inorgánicos adecuados
incluyen ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico,
ácido sulfúrico y ácido nítrico, y son ácidos orgánicos adecuados,
por ejemplo, ácido cítrico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido
tartárico o derivados de los mismos, ácido
p-toluenosulfónico, ácido metansulfónico o ácido
canforsulfónico.
En otro aspecto adicional, la presente invención
también proporciona un procedimiento para la preparación de sales
de compuestos de azetidina substituidos de fórmula general (I), o
estereoisómeros de los mismos. donde al menos un compuesto de
fórmula general (I) que tiene al menos un grupo ácido se hace
reaccionar con una o más bases adecuadas, preferiblemente en
presencia de un medio de reacción adecuado. Son bases adecuadas,
por ejemplo, hidróxidos, carbonatos o alcóxidos, que incluyen
cationes adecuados derivados, por ejemplo, de metales alcalinos,
metales alcalinotérreos o cationes orgánicos, por ejemplo
[NH_{n}R_{4-n}]^{+}, donde n es 0, 1,
2, 3 ó 4 y R representa un radical alquilo. con 1 a 4 átomos de
carbono, ramificado o no ramificado. Son medios de reacción
adecuados, por ejemplo, cualesquiera de los indicados
anteriormente.
Los solvatos, preferiblemente hidratos, de los
compuestos de azetidina substituidos de fórmula general (I), de los
estereoisómeros correspondientes o de las sales correspondientes de
los mismos también pueden obtenerse por procedimientos
convencionales conocidos por los especialistas en la técnica.
La purificación y aislamiento de los compuestos
de azetidina substituidos de fórmula general (I) de la invención, o
de un estereoisómero correspondiente, o sal, o solvato o cualquier
intermedio de los mismos, si se desea, puede realizarse por métodos
convencionales conocidos por los especialistas en la técnica, por
ejemplo, métodos cromatográficos o recristalización.
Si los propios compuestos de azetidina
substituidos de fórmula general (I) se obtienen en forma de una
mezcla de estereoisómeros, particularmente enantiómeros o
diastereómeros, dichas mezclas pueden separarse por procedimientos
convencionales conocidos por los especialistas en la técnica, por
ejemplo, métodos cromatográficos o cristalización fraccionada con
reactivos quirales. También es posible obtener estereoisómeros
puros mediante una síntesis estereoselectiva.
Los compuestos de azetidina substituidos de
fórmula general (I), sus estereoisómeros, las sales
correspondientes de los mismos y los solvatos correspondientes son
toxicológicamente aceptables y, por lo tanto, son adecuados como
substancias farmacéuticas activas para la preparación de
medicamentos.
Se ha descubierto que, sorprendentemente, los
compuestos substituidos de fórmula general I proporcionada
anteriormente, sus estereoisómeros, las sales correspondientes y los
solvatos correspondientes muestran inhibición de la
ciclooxigenasa-1 y/o
ciclooxigenasa-2.
Así, en otro aspecto, la presente invención se
refiere a un medicamento que comprende al menos un compuesto de
azetidina substituido de fórmula general I proporcionada
anteriormente, opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros,
preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en
forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros,
preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier
relación de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un
solvato correspondiente de los mismos y, opcionalmente, uno o más
excipientes farmacéuticamente aceptables.
Preferiblemente, el medicamento de la presente
invención es adecuado para la inhibición de la
ciclooxigenasa-1, para la profilaxis y/o tratamiento
de trastornos relacionados con la ciclooxigenasa-1,
para la inhibición de la ciclooxigenasa-2 y/o para
la profilaxis y/o tratamiento de trastornos relacionados con la
ciclooxigenasa-2.
De una forma particularmente preferida. el
medicamento de la presente invención es adecuado para la profilaxis
y/o tratamiento del dolor, para la profilaxis y/o tratamiento de la
inflamación y/o para la profilaxis y/o tratamiento de trastornos
relacionados con la inflamación, pudendo seleccionarse
preferiblemente dichos trastornos relacionados con la inflamación
entre el grupo compuesto por artritis, artritis reumatoide,
espondiloartropatias, artritis golosa, osteoartritis, lupus
sistémico eritematoso, artritis juvenil, fiebre reumática, síntomas
asociados con la gripe u otras infecciones víricas, resfriado
común, dolor lumbar, dolor cervical, dismenorrea, dolor de cabeza,
dolor de muelas, torceduras, esguinces, miositis, neuralgia,
sinovitis, gota, espondilitis anquilosante, bursitis, edema,
inflamaciones que se producen después de procedimientos dentales,
enfermedades vasculares, migrañas, periarteritis nudosa,
tiroiditis, anemia aplástica, enfermedad de Hodkin, esclerodermia,
diabetes de tipo I, miastenia gravis, sarcoidosis, síndrome
nefrótico, síndrome de Behcet, polimiositis, gingivitis,
hipersensibilidad, conjuntivitis, hinchazón que se produce después
de una lesión e isquemia de miocardio, para la profilaxis y/o
tratamiento del asma, para la profilaxis y/o tratamiento de
bronquitis, para la profilaxis y/o tratamiento de tendinitis, para
la profilaxis y/o tratamiento de bursitis, para la profilaxis y/o
tratamiento de afecciones relacionadas con la piel, pudiendo
seleccionarse preferiblemente dichas afecciones relacionadas con la
piel entre el grupo compuesto por psoriasis, eccema, quemaduras y
dermatitis, para la profilaxis y/o tratamiento de trastornos
gastrointestinales, pudiendo seleccionarse preferiblemente dichos
trastornos gastrointestinales entre el grupo compuesto por
enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn,
gastritis, síndrome del intestino irritable y colitis ulcerosa, o
para el tratamiento de fiebre, o para la profilaxis y/o tratamiento
de un cáncer o de trastornos relacionados con el cáncer, pudiendo
seleccionarse preferiblemente dicho cáncer o trastorno relacionado
con el cáncer entre el grupo compuesto por cáncer cerebral, cáncer
de hueso, neoplasia derivada de células epiteliales (carcinoma
epitelial), carcinoma de células basales, adenocarcinoma, cáncer
gastrointestinal, cáncer de labios, cáncer de colon, cáncer
hepático, cáncer de vejiga, cáncer de páncreas, cáncer de ovarios,
cáncer cervical, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de piel,
cáncer de células escamosas, cáncer de próstata, carcinoma de
células renales y otros cánceres conocidos que afectan a las
células epiteliales de todo el cuerpo, para la profilaxis y/o
tratamiento de pólipos, para la profilaxis y/o tratamiento de
trastornos mediados por angiogénesis, seleccionados preferiblemente
entre el grupo compuesto por metástasis, rechazo de injerto de
córnea, neovascularización ocular, neovascularización retiniana,
retinopatía diabética, fibroplasia retrolental, glaucoma
neovascular, úlcera gástrica, hemangiomas infantiles, angiofibroma
de la nasofaringe, necrosis avascular del hueso y
endometriosis.
Particularmente. lo más preferido es que el
medicamento de la presente invención sea adecuado para la
profilaxis y/o tratamiento del dolor, para la profilaxis y/o
tratamiento de la inflamación y/o para la profilaxis y/o tratamiento
de trastornos relacionados con la inflamación, pudiendo
seleccionarse preferiblemente dichos trastornos relacionados con la
inflamación entre el grupo compuesto por artritis, artritis
reumatoide, espondiloartropatias, artritis gotosa, osteoartritis,
lupus sistémico eritematoso, artritis juvenil, fiebre reumática.
síntomas asociados con la gripe u otras infecciones víricas,
resfriado común, dolor lumbar, dolor cervical, dismenorrea, dolor de
cabeza, dolor de muelas, torceduras, esguinces, miositis,,
sinovitis, gota, espondilitis, anquilosante, bursitis, edema,
inflamaciones que se producen después de procedimientos dentales,
enfermedades vasculares, migrañas, periarteritis nodosa,
tiroiditis, anemia aplástica, enfermedad de Hodkin, esclerodermia,
diabetes de tipo I, miastenia gravis, sarcoidosis, síndrome
nefrótico, síndrome de Behcet, polimiositis, gingivitis,
hipersensibilidad, conjuntivitis, hinchazón que se produce después
de una lesión e isquemia de miocardio.
En otro aspecto, la presente invención se
refiere al uso de al menos una azetidina substituida de fórmula
general I proporcionada anteriormente, opcionalmente en forma de
uno de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o
diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos
dos de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o
diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal
correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los
mismos, opcionalmente en combinación con uno o más excipientes
farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un medicamento
para la inhibición de la ciclooxigenasa-1, para la
profilaxis y/o tratamiento de trastornos relacionados con la
ciclooxigenasa-1, para la inhibición de la
ciclooxigenasa-2 y/o para la profilaxis y/o
tratamiento de trastornos relacionados con la
ciclooxigenasa-2.
Se prefiere particularmente el uso de al menos
un compuesto de azetidina substituido de fórmula general I
proporcionada anteriormente, opcionalmente en forma de uno de los
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un
racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros,
en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente de los
mismos, o un solvato correspondiente de los mismos, opcionalmente
en combinación con uno o más excipientes farmacéuticamente
aceptables, para la preparación de un medicamento para la
profilaxis y/o tratamiento del dolor, para la profilaxis y/o
tratamiento de la inflamación y/o para la profilaxis y/o tratamiento
de trastornos relacionados con la inflamación, pudiendo
seleccionarse preferiblemente dichos trastornos relacionados con la
inflamación entre el grupo compuesto por artritis, artritis
reumatoide, espondiloartropatías, artritis gotosa, osteoartritis,
lupus sistémico eritematoso, artritis juvenil, fiebre reumática,
síntomas asociados con la influenza u otras infecciones víricas,
resfriado común, dolor lumbar, dolor cervical, dismenorrea, dolor
de cabeza, dolor de muelas, torceduras, esguinces, miositis,
neuralgia, sinovitis, gota, espondilitis anquilosante, bursitis.
edema, inflamaciones que se producen después de procedimientos
dentales, inflamaciones que se producen después de procedimientos
dentales. enfermedades vasculares, migrañas, periarteritis nudosa,
tiroiditis, anemia aplástica, enfermedad de Hodkin, esclerodermia,
diabetes de tipo I, miastenia gravis, sarcoidosis, síndrome
nefrótico, síndrome de Behcet, polimiositis, gingivitis,
hipersensibilidad, conjuntivitis, hinchazón que se produce después
de una lesión e isquemia de miocardio, para la profilaxis y/o
tratamiento del asma, para la profilaxis y/o tratamiento de
bronquitis, para la profilaxis y/o tratamiento de tendinitis, para
la profilaxis y/o tratamiento de bursitis, para la profilaxis y/o
tratamiento de afecciones relacionadas con la piel, pudiendo
seleccionarse preferiblemente dichas afecciones relacionadas con la
piel entre el grupo compuesto por psoriasis, eccema, quemaduras y
dermatitis, para la profilaxis y/o tratamiento de trastornos
gastrointestinales, pudiendo seleccionarse preferiblemente dichos
trastornos gastrointestinales entre el grupo compuesto por
enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn,
gastritis, síndrome del intestino irritable y colitis ulcerosa, o
para el tratamiento de fiebre, o para la profilaxis y/o tratamiento
de un cáncer o de trastornos relacionados con el cáncer, pudiendo
seleccionarse preferiblemente dicho cáncer o trastorno relacionado
con el cáncer entre el grupo compuesto por cáncer cerebral, cáncer
de hueso, neoplasia derivada de células epiteliales (carcinoma
epitelial), carcinoma de células basales, adenocarcinoma, cáncer
gastrointestinal, cáncer de labios, cáncer de colon, cáncer
hepático, cáncer de vejiga, cáncer de páncreas, cáncer de ovarios,
cáncer cervical, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de piel,
cáncer de células escamosas, cáncer de próstata, carcinoma de
células renales y otros cánceres conocidos que afectan a las
células epiteliales de todo el cuerpo, para la profilaxis y/o
tratamiento de pólipos, para la profilaxis y/o tratamiento de
trastornos mediados por angiogénesis, seleccionados preferiblemente
entre el grupo compuesto por metástasis, rechazo de injerto de
córnea, neovascularización ocular, neovascularización retiniana,
retinopatía diabética, fibroplasia retrolental, glaucoma
neovascular, úlcera gástrica, hemangiomas infantiles, angiofibroma
de la nasofaringe, necrosis avascular del hueso y endometriosis.
Particularmente, lo más preferido es el uso de
al menos un compuesto de azetidina substituido de fórmula general I
proporcionada anteriormente, opcionalmente en forma de uno de los
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un
racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros,
en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente de los
mismos, o un solvato correspondiente de los mismos, opcionalmente
en combinación con uno o más excipientes farmacéuticamente
aceptables, para la preparación de un medicamento para la profilaxis
y/o tratamiento del dolor, para la profilaxis y/o tratamiento de la
inflamación y/o para la profilaxis y/o tratamiento de trastornos
relacionados con la inflamación, pudiendo seleccionarse
preferiblemente dichos trastornos relacionados con la inflamación
entre el grupo compuesto por artritis, artritis reumatoide,
espondiloartropatias, artritis gotosa, osteoartritis, lupus
sistémico eritematoso, artritis juvenil, fiebre reumática, síntomas
asociados con la gripe u otras infecciones víricas, resfriado
común, dolor lumbar, dolor cervical, dismenorrea, dolor de cabeza,
dolor de muelas, torceduras, esguinces, miositis, neuralgia,
sinovitis, gota, espondilitis anquilosante, bursitis, edema,
inflamaciones que se producen después de procedimientos dentales,
enfermedades vasculares. migrañas, periarteritis nudosa,
tiroiditis, anemia aplástica, enfermedad de Hodkin, esclerodermia,
diabetes de tipo I, miastenia gravis, sarcoidosis, síndrome
nefrótico, síndrome de Behcet, polimiositis, gingivitis,
hipersensibilidad, conjuntivitis, hinchazón que se produce después
de una lesión e isquemia de miocardio.
El medicamento de acuerdo con la presente
invención puede estar en cualquier forma adecuada para la
aplicación a seres humanos y/o animales, preferiblemente a seres
humanos incluyendo lactantes, niños y adultos y puede producirse por
procedimientos convencionales conocidos por los especialistas en la
técnica. La composición del medicamento puede variar dependiendo de
la vía de administración.
El medicamento de la presente invención puede
administrarse, por ejemplo, por vía parenteral en combinación con
vehículos líquidos inyectables convencionales tales como agua o
alcoholes adecuados. En tales composiciones inyectables pueden
incluirse excipientes farmacéuticos convencionales para inyección
tales como agentes estabilizadores, agentes solubilizantes y
tampones. Estos medicamentos pueden inyectarse, por ejemplo, por
vía intramuscular, intraperitoneal o intravenosa.
Los medicamentos de acuerdo con la presente
invención también pueden formularse en composiciones administrables
por vía oral que contienen uno o más vehículos o excipientes
fisiológicamente compatibles en forma sólida o líquida. Estas
composiciones pueden contener ingredientes convencionales tales
como agentes aglutinantes, cargas, lubricantes y agentes humectantes
aceptables. Las composiciones pueden tomar cualquier forma
conveniente, tal como comprimidos, bolitas, gránulos, cápsulas,
grageas, soluciones acuosas u oleosas, suspensiones, emulsiones o
formas de polvo seco adecuadas para la reconstitución con agua u
otro medio liquido adecuado antes del uso, para la liberación
inmediata o retardada.
Las formas líquidas para administración oral
también pueden contener aditivos adecuados tales como agentes
edulcorantes, aromatizantes, conservantes y emulsionantes. También
pueden formularse composiciones líquidas no acuosas para
administración oral, que contienen aceites comestibles. Tales
composiciones líquidas pueden encapsularse convenientemente, por
ejemplo, en cápsulas de gelatina en una cantidad de dosificación
unitaria.
Las composiciones de la presente invención
también pueden administrarse tópicamente o por medio de un
supositorio.
La dosificación diaria para seres humanos y
animales puede variar dependiendo de factores basados en la especie
respectiva o de otros factores tales como la edad, sexo, peso o
grado de enfermedad y similares. La dosificación diaria para seres
humanos puede estar preferiblemente en el intervalo de 1 a 2000,
preferiblemente de 1 a 1500, más preferiblemente de 1 a 1000
miligramos de substancia activa a administrar durante una o varias
tomas al día.
El ensayo de enzimas
Cox-1/Cox-2 para los compuestos de
azetidina de la invención se realiza de acuerdo con la siguiente
descripción:
Se suspenden aproximadamente 390 unidades del
enzima Cox-1 o Cox-2 (Cayman
Chemical, Ann Habor, Michigan. U.S.A., número de catálogo 60100 y
60120 respectivamente) en 200-300 \mul de tampón
Tris HCl (100 mM), hematina (1 mM) y tenol (2 mM), y 200 ml de
epinefrina (5,8 mM) como cromógeno. Los compuestos que se van a
ensayar se disuelven en dimetilformamida o hidróxido sódico 0,1 N, a
un volumen de 60 \mul. El volumen total de cada reacción
enzimática es de 0,6 ml. Se tiene cuidado de que la concentración
de vehículo en la mezcla de reacción no exceda del 5%
(volumen/volumen). El medio de reacción se incuba durante 4 minutos
a 37ºC y después se añaden 100 \mul de ácido araquidónico 0,5 mM
como substrato.
Inmediatamente después de la adición del
substrato, se registra la pendiente correspondiente al aumento de
densidad óptica a 480 nm durante 1 minuto. La reacción se controla
con un espectrofotómetro Hewlett-Packard 8452A.
La actividad Cox-1 y
Cox-2 en sangre entera humana se determina de
acuerdo con una modificación del método descrito en la publicación
de C. Brideau, et al., "A human whole blood assay for
clinical evaluation of biochemical efficacy of cyclooxygenase
inhibitors" Inflamm Res 1996; 45:68-74. La parte
respectiva de la descripción se incorpora en el presente documento
como referencia y forma parte de la presente descripción.
Para la determinación de la actividad
Cox-1, se distribuye sangre humana extraída
recientemente en un volumen de 0,5 ml en tubos Eppendorf de
silicona, dentro de los cuales hay 2 \mul del compuesto a ensayar
o dimetilsulfóxido (DMSO) a una concentración final del 0,4%
(volumen/volumen). Los tubos se invierten para homogeneizar el
contenido y se incuban durante 1 hora a 37ºC, con agitación suave.
Posteriormente, se centrifugan durante 15 minutos a 10500 g y se
recogen 100 \mul de suero. Las proteínas se precipitan por la
adición de 400 \mul de metanol a cada tubo, los tubos se
centrifugan durante 10 minutos a 5000 g, se aspiran 300 \mul de
sobrenadante y después se secan en una atmósfera de nitrógeno.
La concentración de tromboxano B2 (TXB2) se
cuantifica usando un kit de ensayo (Caymann Chemical, Ann Arbor,
Michigan, U.S.A., número de catálogo 519031) después de la
reconstitución en 300 \mul de tampón de ensayo suministrado en el
mismo kit.
Para la determinación de la actividad
Cox-2, se preparan tubos con 2 \mul del compuesto
a ensayar o DMSO, 12 \mug/ml de aspirina, 9 \mul de heparina
sódica al 1% (peso/volumen) y 0,5 ml de sangre humana extraída
recientemente. Las muestras se preincuban a 37ºC durante 15
minutos, se añade LPS de E. coli 0111:B4 (de Sigma Chemical.
St. Louis, Missouri, U.S.A., número de catálogo
L-3012) y se incuban durante 24 h a 37ºC. Las
muestras se centrifugan y se recogen 100 \mul de plasma. A cada
muestra se le añaden 400 \mul de acetato de etilo y metanol al 1%
(volumen/volumen) y los tubos se agitan y se centrifugan durante 10
minutos a 5000 g y a 4ºC. Se aspiran 300 \mul de sobrenadante y
se evaporan en una atmósfera de nitrógeno. La concentración de
prostaglandina E2 se cuantifica usando un kit de ensayo de Cayman
Chemical. Ann Arbor, Michigan, U.S.A. (número de catálogo: 514010)
después de la reconstitución en 300 \mul de tampón de ensayo
suministrado en el mismo kit.
La actividad analgésica de los compuestos de la
invención se ensaya como se ha descrito anteriormente. Estos
ensayos se realizan como se describe en la publicación de K.
Hargreaves et al., Pain, 32, 77-88, (1988).
La parte respectiva de la descripción se incorpora en el presente
documento como referencia y forma parte de la descripción.
Las ratas se transfieren al laboratorio de
experimentación, donde permanecen en grupos de 5, en jaulas
Makrolon con un suelo enrejado para evitar la coprofagia. Al
principio del experimento, se retiran el agua y el alimento y los
animales se pesan y se marcan convenientemente.
Cada rata recibe por medio de una inyección
subplantar 0,1 ml de solución salina estéril en la pata trasera
izquierda seguido de 0,1 ml de una suspensión de carragenina al 2%
(peso/volumen) en solución salina estéril en la pata trasera
derecha.
Dos horas después de las inyecciones
subplantares de carragenina y vehículo, cada rata recibe por vía
oral los compuestos a ensayar, suspendidos en goma arábiga al 5%
(peso/volumen), administrados a 10 ml por kg de peso corporal. Dos
horas después de la administración de los compuestos a ensayar, se
determinan los valores de la actividad analgésica. Para este fin,
las ratas se transfieren a las cámaras de metacrilato de un
analgesímetro que dispone de un suelo de vidrio. Una vez terminado
el período de aclimatación en las cámaras (es decir, después de 5
minutos), se pone una lámpara de irradiación infrarroja capaz de
producir un estimulo térmico por debajo de las patas de la
ratas.
El estímulo térmico, previamente calibrado a 10
amperios, se aplica a cada una de las patas traseras con intervalos
de al menos 1 minuto. La respuesta de la ratas al dolor consiste en
la elevación de la pata, evitando de esta manera el contacto con el
suelo. Simultáneamente, la luz infrarroja se apaga automáticamente y
la pantalla digital del dispositivo muestra el tiempo de latencia
en segundos. Las ratas se someten al ensayo sólo una vez para
evitar un posible comportamiento de aprendizaje.
El ensayo de actividad contra edema se realiza
tal como se describe en la publicación de Winter et al.,
Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 111, 544-547 (1962). La
parte respectiva de la descripción se incorpora en este documento
como referencia y forma parte de la presente descripción.
Al principio de cada sesión experimental se
priva a las ratas de alimento y se mantienen en jaulas en grupos de
5 animales. disponiendo las jaulas de una rejilla en el suelo para
prevenir la coprofagia. Después de un periodo de 24 horas sin
alimento, los animales se marcan de una forma adecuada. se pesan, y
se hidratan por medio de la administración oral de 30 ml/kg de peso
corporal de agua potable. Media hora después de la hidratación. se
administran los compuestos a ensayar por vía oral, en una cantidad
de 10 ml/kg de peso corporal como una suspensión en goma arábiga al
5% (peso/volumen):-Una flora después de la administración de los
compuestos, los animales reciben 0,1 ml del agente que produce la
inflamación (carragenina al 1% peso/volumen en solución estéril),
inyectado por vía subplantar en la pata trasera derecha de las
ratas. Inmediatamente después de la inyección de carragenina, se
determina el volumen de la pata inyectada usando un pletismómetro.
Las lecturas se expresan en ml. Las lecturas del volumen de la pata
se toman cada hora después de la administración de la carragenina,
durante 7 horas.
El ensayo de la actividad antiartrítica se
realiza como se describe en la publicación de Anderson et
al., J. Clin. Invest. 97, 11, 2672-2679 (1996).
La parte respectiva de la descripción se incorpora en el presente
documento como referencia y forma parte de la presente
descripción.
En el día 0 del experimento, se miden los
volúmenes de las patas contralaterales a las inyectadas, es decir
las patas traseras izquierdas, por medio de un pletismómetro, y las
lecturas se expresan en ml.
Después, a cada rata se le inyecta el adyuvante,
que consta de 1 mg de Mycobacterium butyricum suspendido en
0,1 ml de aceite mineral, por vía subplantar en la pata trasera
derecha.
Aproximadamente todos los días, y durante 15
días después de la inyección del adyuvante, se miden de nuevo los
volúmenes de las patas traseras no inyectadas (contralaterales). En
el día 15 se seleccionan las ratas cuyas patas contralaterales
muestran un aumento de al menos 0,42 ml en comparación con el día de
la inyección del adyuvante, desechando los animales con aumentos de
volumen menores, ya que su inflamación no se considera de la
magnitud adecuada.
En el día 15 del experimento, se inicia la
administración diaria de los compuestos a ensayar por vía oral y,
cada día, se registran los volúmenes de las patas traseras no
inyectadas.
En el día 25 del experimento se miden los pesos
corporales y los volúmenes de las patas traseras no inyectadas
(contralaterales) por última vez, y estos valores se usan para
determinar las actividades.
La producción de PGE-2 en
exudado inflamatorio y mucosa gástrica de rata se realiza como se
describe en la publicación de O Tofanetti et al., "Effect
of nimesulide on cyclooxygenase activity in rat gastric mucosa and
inflammatory exudate", Med Sci Res 17, 745-746
(1989). La parte respectiva de la descripción se incorpora en el
presente documento como referencia y forma parte de la presente
descripción.
Para este ensayo se usan 6 ratas wistar macho
(Interfauna-St Feliú de Codines, Barcelona) de
aproximadamente 200 g (cada una de aproximadamente 6 semanas de
edad). Los compuestos a ensayar se administran por vía oral en goma
arábiga al 5% (peso/volumen), a razón de 10 ml/kg.
Una hora después de la administración de los
compuestos y bajo anestesia con halotano, a cada rata se le
implanta por vía subcutánea en el área interescapular una esponja
de poliéster de 40 X 15 X 5 mm, empapada en una suspensión de
carragenina al 0,5%. Las ratas se sacrifican 6 horas después del
implante, las esponjas se retiran y se escurren. Se recogen los
exudados y se centrifugan a 6000xG durante 15 minutos.
Se retiran los estómagos de las ratas, se separa
la mucosa gástrica de las capas subyacentes y, por medio de un
troquel de 10 mm de diámetro, se toman muestras de mucosa de un
área comprendida entre el cuerpo gástrico y el antro pilórico. Se
extrae la PGE2 de la mucosa. Las concentraciones de PGE2 de los
exudados inflamatorios y de la mucosa gástrica se determinan por
medio de reactivos de inmunoensayo del kit de Cayman Chemical, Ann
Arbor, Michigan, U.S.A. (número de catálogo: 514010) de acuerdo con
las instrucciones del fabricante.
A continuación, la presente invención se ilustra
con la ayuda de ejemplos. Estas ilustraciones se proporcionan
únicamente a modo de ejemplo y no limitan el alcance general de la
presente invención.
Se disolvió ácido
3,5-di-t-butil-4-hidroxi-benzoico
(16,6 g, 66,3 mmol) en cloroformo (150 ml) y se añadió cloruro de
tionilo (10 ml, \approx 139 mmol). La mezcla resultante se
calentó a reflujo durante 9 horas, se enfrió a temperatura ambiente
(aproximadamente 25ºC) y se evaporó a sequedad a presión reducida.
Se obtuvieron 17,6 g (rendimiento teórico del 99%) de cloruro de
3,4-di-t-butil-4-hidroxi-benzoílo
en forma de una sólido amarillo, que se usó en la siguiente etapa
de reacción sin purificación.
IR (KBr, cm^{-1}): 3555, 2958, 1736, 1125.
Se disolvió clorhidrato de
azetidin-3-ol (2 g, 18,3 mmol) en
una solución acuosa de hidróxido sódico al 5% peso/peso (45 ml), la
solución resultante se enfrió a -5ºC y se añadió cloruro de
3,5-di-t-butil-4-hidroxi-benzoílo
(5,4 g, 20 mmol) obtenido de acuerdo con la etapa (a), disuelto en
8 ml de THF, con agitación vigorosa. Posteriormente, el baño de
refrigeración se retiró, la mezcla de reacción se calentó a
temperatura ambiente (aproximadamente 25ºC) y se agitó durante una
hora más en estas condiciones. Después, la mezcla de reacción se
extrajo varias veces con dietil éter, las fases etéreas se
combinaron, se lavaron con agua, se secaron con sulfato sódico y se
evaporaron a sequedad para obtener 1,9 g del producto bruto, que se
cristalizó en acetato de etilo-éter de petróleo. Se obtuvieron 1,6
g (rendimiento teórico del 30%) de
(3,5-di-t-butil-4-hidroxi-fenil)-(3-hidroxi-azetidin-1-il)-metanona
en forma cristalina.
Punto de fusión = 185-189ºC
IR (KBr, cm^{-1}): 3506, 3262, 2956, 1611,
1572, 1449, 1421, 1406, 1113.
^{1}H-RMN (CDCl_{3},
\delta): 1,43 (s, 18H), 2,8 (s a, 1H), 4,0-4,2 (m,
2H), 4,45 (m, 2H), 4,7 (m, 1H), 5,5 (s, 1H), 7,5 (s, 2H).
Se suspendió clorhidrato de
3-metil-azetidin-3-ol
(0,6 g, 4,84 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml) y se añadió
trietilamina (1.2 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente
(aproximadamente 25ºC) durante 30 minutos y se añadió ácido
3.5-di-t-butil-4-hidroxi
benzoico (1.26 g, 5.1 mmol) en una porción. la mezcla se enfrió a
0ºC y. posteriormente. se añadió una solución de
diciclohexilcarbodiimida (1 g, 4.84 mmol) en tetrahidrofurano (27
ml). A continuación, la mezcla de reacción se calentó a reflujo
durante 3,5 horas, se enfrió y el sólido insoluble se separó por
filtración. El filtrado se concentró usando un evaporador
rotatorio, el sólido resultante se disolvió en acetato de etilo, se
lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se
evaporó a sequedad. El residuo bruto obtenido se cristalizó en éter
dietílico para dar 1,14 g (rendimiento teórico del 73%) de
(3,5-di-t-butil-4-hidroxi-fenil)-(3-hidroxi-3-metil-azetidin-1-il)-metanona.
Punto de fusión = 148-153ºC.
IR (KBr, cm^{-1}): 3497, 3274, 2963, 1612,
1598, 1415, 1235, 1120.
^{1}H-RMN (CDCl_{3},
\delta): 1,4 (s, 18H), 1,5 (s, 3H), 3,9 (s, 1H), 4,1 (m, 3H), 4,3
(m, 1H), 5,5 (s, 1H), 7,5 (s, 2H).
Se disolvieron
1-(3,5-di-t-butil-4-hidroxi-bencil)-azetidin-3-ol
(2,27 g, 7,8 mmol),
N,O-bis-(fenoxicarbonil)hidroxilamino (2,36
g, 8,58 mmol) (preparado de acuerdo con el método descrito en A.O.
Stewart and D.W. Brooks, J. Org. Chem., 57(18), 1992,
5020-5023. La parte respectiva de la descripción se
introduce como referencia y forma parte de la descripción) y
trifenilfosfina (2,45 g, 9,36 mmol) en 80 ml de tetrahidrofurano
anhidro. La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC en una atmósfera de
nitrógeno, se añadió gota a gota una solución de azodicarboxilato de
diisopropilo (1,84 ml, 9,36 mmol) y la mezcla se agitó a 0ºC
durante una hora. A continuación, la mezcla se dejó calentar a
temperatura ambiente y se agitó durante una noche. El disolvente se
eliminó a presión reducida mediante un evaporador rotatorio y el
producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel
de sílice, eluyente: CHCl_{3}). Después de la cristalización en
éter dietílico, se obtuvieron 1,53 g, (rendimiento teórico del 46%)
del producto deseado en forma de un sólido blanco que tenía un punto
de fusión de 161-163ºC.
IR (KBr, cm^{-1}): 3540, 3420, 2958, 1720,
1440, 1198, 760.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 5): 1.4
(s, 18H); 3.5 (t. 2H), 3.6 (m+s. 4H), 4.75 (m, 1H), 5,2 (s a, 1H),
7.05 (m. 3H), 7.25 (d, 1H), 7,3 (m. 3H).
El producto obtenido de acuerdo con la etapa (a)
(1,53 g, 3,6 mmol) se disolvió en 50 ml de metanol y la solución se
enfrió a -78ºC en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió una
solución de 5,4 ml de NH_{3} condensado en 12,7 ml de metanol a
-78ºC, la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó
a esta temperatura en un reactor cerrado, controlándose de esta
manera el progreso de la reacción por cromatografía de capa fina
(TLC) después de dos horas. Si se detecta producto de partida no
reaccionado, puede añadirse otra porción de NH_{3} y la reacción
se mantiene en agitación durante una noche. La solución se
concentró usando un evaporador rotatorio y el producto crudo se
purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice,
eluyente: cloroformo/metanol 95:5 (volumen/volumen) para dar 0,58 g
del producto deseado (rendimiento teórico del 47%) que tiene un
punto de fusión 90-95ºC.
IR (KBr, cm^{-1}): 3650, 3494, 3338, 2903,
1656, 1569, 1431, 1363, 1213.
^{1}H-RMN (CDCl_{3},
\delta): 1,4 (s, 18H), 3,5 (m, 4H), 3,6 (s, 2H), 4,8 (m, 1H), 5,2
(s a, 1H), 5,6 (s a, 2H), 7,0 (s, 2H).
Se preparó cloruro de
3,5-di-t-butil-4-hidroxi-benzoílo
de acuerdo con la etapa (a) del ejemplo 1.
Se disolvió clorhidrato de
(2S,3R)-2,2,2-trifluoro-N-(2-metil-azetidin-3-il)-acetamida
(1,04 g, 4,74 mmol) en diclorometano (30 ml) y se añadió
trietilamina (2,7 ml), la mezcla se agitó durante 10 minutos a
temperatura ambiente, se enfrió a 0ºC y se añadió una solución de
cloruro de
3,5-di-t-butil-4-hidroxi-benzoílo
(1,16 g, 4,3 mmol) en diclorometano (20 ml). La mezcla de reacción
se agitó a temperatura ambiente durante una noche, después se
vertió en hielo, las fases se separaron, la fase acuosa se extrajo
con diclorometano y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre
sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron a sequedad para
dar 1,42 g (rendimiento teórico del 80%) de
N-[1-(3,5-di-t-butil-4-hidroxi-benzoil)-(2S,3R)-2-metil-azetidin-3-il]-2,2,2-trifluoro-acetamida.
IK (KBr, cm^{-1}): 2967, 1722, 1618, 1560,
1420, 1225, 1187, 1160.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, \delta), 1,4 (s,
18H), 1,5 (s, 3H), 4,3 (m, 2H), 4,7 (m, 2H), 5,5 (s, 1H), 7,3 (s,
2H), 9,0 (d, 1H).
Se enfrió una suspensión de hidruro de litio y
aluminio (1,35 g, 36,7 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (60 ml) a
0ºC y se añadió una solución de
(3,5-di-t-butil-4-hidroxi-fenil)-(3-hidroxi-azetidin-1-il)-metanona
(1,78 g, 6,12 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (40 ml). El baño de
refrigeración se retiró, la mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante una noche y después se calentó a reflujo durante 5 horas. A
continuación, la mezcla se enfrió a 0ºC y el exceso del agente
reductor se eliminó mediante la adición de una solución saturada de
cloruro amónico. La mezcla se filtró y el filtrado se evaporó a
sequedad por medio del uso de un evaporador rotatorio. El residuo
se disolvió en éter dietílico, la solución resultante se lavó con
agua, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó a sequedad con un
evaporador rotatorio. El sólido crudo resultante se cristalizó en
cloroformo/éter de petróleo para dar 1.33 g (rendimiento teórico
del 75%) del producto deseado, que tenía un punto de fusión de
139-142ºC.
IR (KBr, cm^{-1}): 3513, 3331, 3076, 2956,
1434, 1360, 1162, 788.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, \delta): 1.4 (s.
18H), 2,7 (s a, 1H), 2,9 (dd, 2H), 3,5 (s, 2H), 3,6 (dd, 2H), 4.4
(m, 1H), 5,1 (s. 1H), 7,0 (s, 2H).
Se enfrió una solución de
3,5-di-t-butil-fenol
(3,6 g, 17,4 mmol) en 30 ml de tetrahidrofurano a 0ºC y se añadió
una solución de cloroformiato de triclorometilo (2,9 ml, 22,56
mmol) en 20 ml de tetrahidrofurano. El baño de refrigeración se
retiró y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una
noche. La solución obtenida de esta manera se usó en la siguiente
etapa.
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspendió clorhidrato de
3-azetidinol (2,47 g, 22,62 mmol) en
tetrahidrofurano (30 ml), se añadió trietilamina (19 ml) y la
mezcla se calentó a reflujo durante 30 minutos. A continuación, la
mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se añadió lentamente la
solución del cloroformiato de acuerdo con la etapa (a) a través de
una cánula. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante una
noche, se enfrió y se filtró. El filtrado se evaporó a sequedad en
un evaporador rotatorio y el residuo se purificó mediante
cromatografía en columna (gel de sílice, eluyente: acetato de etilo:
Éter de petróleo 3:7 volumen/volumen). Se obtuvieron 0,83 g de
3,5-di-t-butil-fenil
éster del ácido
3-hidroxi-azetidina-l-carboxílico
en forma de un sólido blanco que tenía un punto de fusión de
166-70ºC.
IR (KBr, cm^{-1}): 3481, 2962, 1700, 1612,
1400.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,3 (s.
18H), 2,7 (m, 1H), 4,0 (m, 2H), 4,3 (m, 2H), 4,6 (m, 1H), 6,9 (s.
2H), 7,3 (s, 1H).
Los compuestos de los ejemplos 2 y 11 se
prepararon de acuerdo con el método descrito en el ejemplo 1. Los
compuestos de los ejemplos 4, 7, 9, 10, 12, 13, 17 y 18 se
prepararon de acuerdo con el método descrito en el ejemplo 3. El
compuesto del ejemplo 14 se preparó de manera análoga al método
descrito en J.M. Janusz et al., J Med. Chem. 1998,
41(7), 1112-1123. La descripción respectiva
se incorpora como referencia y forma parte de la descripción.
En las tablas 1 y 2 proporcionadas a
continuación se indican los compuestos de los ejemplos
1-4, 7 y 9-19 y sus datos
espectroscópicos:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\vskip1.000000\baselineskip
El ensayo de las enzimas
Cox-1/Cox-2 para los compuestos de
azetidina de la invención se realizó como se ha descrito
anteriormente. En la siguiente tabla I se proporcionan los valores
de inhibición enzimática de algunos compuestos de la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
La actividad Cox-1 y
Cox-2 en sangre entera humana se determina tal como
se ha descrito anteriormente. En la siguiente tabla II se
proporcionan los valores de algunos compuestos de la invención.
El ensayo de la actividad analgésica de los
compuestos de la invención se realizó tal como se ha descrito
anteriormente. En la siguiente tabla III se proporcionan los
valores de algunos de los compuestos de la invención.
El ensayo de actividad contra edema se realizó
tal como se ha descrito anteriormente. En la siguiente tabla 4 se
proporcionan los valores de algunos de los compuestos de la
invención:
El ensayo de actividad antiartrítica se realizó
tal como se ha descrito anteriormente. En la siguiente tabla V se
proporcionan los valores de algunos de los compuestos de la
invención.
La producción de PGE2 en exudado inflamatorio y
mucosa gástrica de rata se determinó tal como se ha descrito
anteriormente. En la siguiente tabla VI se proporcionan los valores
de algunos de los compuestos de la invención.
Claims (22)
1. Compuestos de azetidina substituidos de
fórmula general I
donde
A representa un resto -C=O, un resto -CH_{2},
un resto -CH_{2}-C=O unido al anillo de azetidina
a través de su átomo de carbono carbonílico, o un resto
-O-C(=O) unido al anillo de azetidina a través de
su átomo de carbono carbonílico,
R^{1} y R^{3}, idénticos o diferentes,
representan un átomo de hidrógeno o un grupo alifático con 1 a 4
átomos de carbono lineal o ramificado, saturado o insaturado,
R^{2} representa un átomo de hidrógeno, un
grupo hidroxilo o un grupo alcoxi con 1 a 3 átomos de carbono,
o R^{1} y R^{2} o R^{2} y R^{3} juntos
forman una cadena
-O-CH_{2}-CH_{2}-, que está
opcionalmente substituida con uno o más grupos metilo,
con la condición de que R^{1}, R^{2} y
R^{3} no representen a la vez un átomo de hidrógeno, y si A
representa un resto -CH_{2}, al menos dos de los restos R^{1},
R^{2} y R^{3} no representen a la vez un átomo de
hidrógeno,
R^{4} representa un átomo de hidrógeno, un
grupo arilo opcionalmente al menos monosubstituido o un grupo
alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, que puede
estar substituido con uno o más substituyentes seleccionados
independientemente entre el grupo compuesto por hidroxi, flúor,
cloro, bromo, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono lineal o
ramificado, perfluoroalcoxi con 1 a 4 átomos de carbono ramificado o
no ramificado y perfluoroalquilo con 1 a 4 átomos de carbono
ramificado o no ramificado,
R^{5} representa un átomo de hidrógeno un
átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alifático lineal o
ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos
monosubstituido, un resto -OR^{7}, un resto -NH_{2}, un resto
-CO-NH_{2}, un resto
-NH-CO-R^{8}, un resto
-N(OH)-CO-NH_{2}, un resto
-O(CH_{2})_{1-4}ONO_{2}, un
grupo arilo opcionalmente al menos monosubstituido, o un grupo
carboxi,
R^{6} representa un átomo de hidrógeno. un
átomo de halógeno, un grupo hidroxilo. un grupo alifático lineal o
ramificado. saturado o insaturado, opcionalmente al menos
monosubstituido, un resto -OR^{9}, un resto -NH_{2}, un resto
-CO-NH_{2}, un resto
-NH-CO-R^{10}, un resto
-N(OH)-CO-NH_{2}, un grupo
arilo opcionalmente al menos monosubstituido o un grupo
carboxi,
R^{7}, R^{8}, R^{9} y R^{10},
independientemente entre sí, representan un grupo alifático lineal o
ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos
monosubstituido,
con las condiciones de que
si A representa un resto -(C=O), R^{4}
representa un átomo de hidrógeno y uno de los restos R^{5} y
R^{6} representa un átomo de hidrógeno, entonces el otro de estos
restos R^{5} y R^{6} no represente un resto -NH_{2}, un resto
-CONH_{2} o un grupo metilo, que está substituido con un resto
-NH_{2} o un azaheterociclo, y
si A representa un resto -(C=O) o un resto
-CH_{2}-C=O unido al anillo de azetidina a través
de su átomo carbonílico, o un resto -O-C(=O) unido
al anillo de azetidina a través de su átomo de carbono carbonílico
y uno de los restos R^{5} y R^{6} representa un átomo de
hidrógeno o un grupo alifático lineal o ramificado, saturado o
insaturado, opcionalmente al menos monosubstituido, entonces el
otro de estos restos R^{5} y R^{6} no represente un resto
-NH_{2} o carboxi,
opcionalmente en forma de uno de los
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un
racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en
cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente de los
mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
2. Compuestos de acuerdo con la reivindicación
1, caracterizados porque R^{1} y R^{3}, idénticos o
diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo
con 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado.
3. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1
ó 2, caracterizados porque R^{1} y R^{3} son idénticos y
representan un grupo alquilo con 1 a 4 átomos de carbono,
preferiblemente un grupo alquilo con 3 a 4 átomos de carbono, más
preferiblemente un grupo isopropilo o un grupo
t-butilo.
4. Compuestos de acuerdo con una o más de las
reivindicaciones 1-3, caracterizados porque
R^{2} representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo o un
grupo metoxi.
5. Compuestos de acuerdo con una o más de las
reivindicaciones 1-4, caracterizados porque
R^{4} representa un átomo de hidrógeno, un grupo fenilo
opcionalmente al menos monosubstituido. o un grupo alifático con 1
a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, saturado o insaturado.
donde dicho grupo alifático puede estar substituido con uno o más
substituyentes seleccionados independientemente entre el grupo
compuesto por hidroxi, flúor. cloro, bromo. alcoxi con 1 a 4 átomos
de carbono ramificado o no ramificado, perfluorcalquilo con 1 a 4
átomos de carbono ramificado o no ramificado y perfluorcalquilo con
1 a 4 átomos de carbono ramificado o no ramificado, preferiblemente
un átomo de hidrógeno. un grupo metilo o un grupo fenilo no
substituido.
6. Compuestos de acuerdo con una o más de las
reivindicaciones 1-5, caracterizados porque
R^{5} representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un
grupo hidroxilo, un grupo alifático con 1 a 6 átomos de carbono
lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos
monosubstituido, un resto -NH_{2}, un resto
-CO-NH_{2}, un resto
-NH-CO-R^{8}, un resto
-N(OH)-CO-NH_{2}-, un resto
-O(CH_{2})_{4}-ONO_{2}, un
grupo fenilo opcionalmente al menos monosubstituido, o un grupo
carboxi, preferiblemente un átomo de hidrógeno, un átomo de bromo,
un grupo hidroxilo, un resto -NH_{2}, un resto
-CO-NH_{2}, un resto
-NH-CO-R^{8}, un resto
-N(OH)-CO-NH_{2}, un resto
-O(CH_{2})_{4}-ONO_{2}, un grupo
fenilo no substituido, o un grupo carboxi.
7. Compuestos de acuerdo con una o más de las
reivindicaciones 1-6, caracterizados porque
R^{6} representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un
grupo hidroxilo, un grupo alifático con 1 a 6 átomos de carbono
lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos
monosubstituido, un resto -NH_{2}, un resto
-CO-NH_{2}, un resto
-NH-CO-R^{8}, un resto
-N(OH)-CO-NH_{2}, un grupo
fenilo opcionalmente al menos monosubstituido, o un grupo carboxi,
preferiblemente un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo o un
grupo metilo.
8. Compuestos de acuerdo con una o más de las
reivindicaciones 1-7, caracterizados porque
R^{7}, R^{8}, R^{9} y R^{10}, independientemente entre sí,
representan un grupo alifático con 1 a 6 átomos de carbono lineal o
ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos
monosubstituido, preferiblemente un grupo alquilo con 1 a 6 átomos
de carbono lineal o ramificado, más preferiblemente un grupo metilo
o un grupo etilo.
9. Compuestos de acuerdo con una o más de las
reivindicaciones 1-8 de fórmula general I,
donde
A representa un resto -C=O, un resto -CH_{2},
un resto -CH_{2}-C=O unido al anillo de azetidina
a través de su átomo de carbono carbonílico, o un resto
-O-C(=O) unido al anillo de azetidina a través de
su átomo de carbono carbonílico,
tanto R^{1} como R^{3} representan un grupo
iso-propilo o un grupo t-butilo,
R^{2} representa un átomo de hidrógeno. un
grupo hidroxilo o un grupo metoxi,
o R^{1} y R^{2} o R^{2} y R^{3} juntos
forman una cadena
-O-CH_{2}-C(CH_{3})_{2},
estando unido el átomo de oxígeno de dicha cadena a la posición 4
del anillo de fenilo,
R^{4} representa un átomo de hidrógeno, un
grupo metilo o un grupo fenilo no substituido,
R^{5} representa un átomo de bromo, un grupo
hidroxilo, un resto -NH_{2}, un resto
-CO-NH_{2}, un resto
-NH-CO-CF_{3}, un resto
-N(OH)-CO-NH_{2}, un resto
-O(CH_{2})_{4}ONO_{2}, un grupo fenilo no
substituido o un grupo carboxi,
R^{6} representa un átomo de hidrógeno, un
grupo metilo o un grupo hidroxilo, opcionalmente en forma de uno de
los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros,
un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en
cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente de los
mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
10. Compuestos de acuerdo con una o más de las
reivindicaciones 1-9, seleccionados entre el grupo
compuesto por
[1]
(3,5-di-t-butil-4-hidroxi-fenil)-(3-hidroxi-azetidin-l-il)-metanona;
[2]
(3,5-di-t-butil-fenil)-(3-hidroxi-azetidin-1-il)-metanona;
[3]
(3,5-di-t-butil-4-hidroxi-fenil)-(3-hidroxi-3-metil-azetidin-1-il)-metanona;
[4]
(3,5-di-t-butil-4-hidroxi-fenil)-(3-hidroxi-2-metil-azetidin-l-il)-metanona;
[7]
(3-bromo-azetidin-l-il)-(3,5-di-t-butil-4-hidroxi-fenil)-metanona;
[9]
(3,5-di-t-butil-4-metoxi-fenil)-(3-hidroxi-azetidin-1-il)-metanona;
[10]
(3-hidroxi-azetidin-l-il)-(4-hidroxi-3,5-diisopropil-fenil)-metanona;
[11]
(3,5-di-t-butil-fenil)-[3-(4-nitrooxi-butoxi)-azetidin-1-il]-metanona;
[12]
(3,5-di-t-butil-4-hidroxi-fenil)-(3-hidroxi-2-fenil-azetidin-l-il)-metanona;
[13]
(3,5-di-t-butil-4-hidroxi-fenil)-(3-hidroxi-3-fenil-azetidin-1-il)-metanona;
[14]
(7-t-butil-3,3-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-5-il)-(3-hidroxi-azetidin-1-il)-metanona;
[15]
[1-(3,5-di-t-butil-4-hidroxi-bencil)-azetidin-3-il]-N-hidroxi-urea;
[16]
N-[1-(3,5-di-t-butil-4-hidroxi-benzoil)-(2S,3R)-2-metil-azetidin-3-il]-2,2,2-trifluoro-acetamida;
[17]
1-(3,5-di-t-butil-4-hidroxi-bencil)-azetidin-3-ol;
[18]
2-(3,5-di-t-butil-4-hidroxi-fenil)-1-(3-hidroxi-azetidin-1-il)-etanona;
[19]
3,5-di-t-butil-fenil
Éster del (ácido
3-hidroxi-azetidina-1-carboxílico)
opcionalmente en forma de una sal
correspondiente o un solvato
correspondiente.
11. Procedimiento para la preparación de
compuestos de azetidina substituidos, de fórmula general I, de
acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1-10,
caracterizado porque al menos un compuesto de fórmula
general
II.
II.
donde
R^{1}-R^{3} tienen el significado de acuerdo con
una o más de las reivindicaciones 1-10, X
representa un enlace o un resto -(CH_{2}) y R representa un grupo
carboxi o un grupo carbonilo activado, se hace reaccionar con al
menos un compuesto de fórmula general
III,
opcionalmente en forma de una sal
correspondiente, donde R^{4}-R^{6} tienen el
significado de acuerdo con una o más de las reivindicaciones
1-10, para producir un compuesto de fórmula general
I, de acuerdo con una o más de las reivindicaciones
1-10, donde A representa un resto -(C=O) o un resto
-(CH_{2})-CO, que opcionalmente se purifica y/u
opcionalmente se
aísla,
y opcionalmente se reduce al menos un compuesto
de fórmula general I de acuerdo con una o más de las
reivindicaciones 1-10, donde A representa un resto
-(C=O), para producir al menos un compuesto de fórmula general I de
acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1-10,
donde A representa un resto -(CH_{2}), que opcionalmente se
purifica y/o se aísla.
o al menos un compuesto de fórmula general
IV,
donde
R^{1}-R^{3} tienen el significado de acuerdo con
una o más de las reivindicaciones 1-10, se hace
reaccionar con al menos un compuesto de fórmula general III,
proporcionada anteriormente, para producir al menos un compuesto de
fórmula general I de acuerdo con una o más de las reivindicaciones
1-10, donde A representa un resto O-(C=O)-, y
dicho-compuesto-opcionalmente se
purifica y/u opcionalmente se
aísla.
12. Medicamento que comprende al menos un
compuesto de azetidina substituido de acuerdo- con una más de las
reivindicaciones 1-10 y opcionalmente uno o más
excipientes farmacéuticamente aceptables.
13. Medicamento de acuerdo con la
reivindicación 12 para la inhibición de la
ciclooxigenasa-1, para la profilaxis y/o tratamiento
de trastornos relacionados con la ciclooxigenasa-1,
para la inhibición de la ciclooxigenasa-2 y/o para
la profilaxis y/o tratamiento de trastornos relacionados con la
ciclooxigenasa-2.
14. Medicamento de acuerdo con la
reivindicación 12 ó 13 para la profilaxis y/o tratamiento del
dolor, para la profilaxis y/o tratamiento de la inflamación y/o para
la profilaxis y/o tratamiento de trastornos relacionados con la
inflamación, pudiendo seleccionarse preferiblemente dichos
trastornos relacionados con la inflamación entre el grupo compuesto
por artritis, artritis reumatoide, espondiloartropatías, artritis
gotosa, osteoartritis, lupus sistémico eritematoso, artritis
juvenil, fiebre reumática, síntomas asociados con la gripe u otras
infecciones víricas, resfriado común, dolor lumbar, dolor cervical,
dismenorrea, dolor de cabeza, dolor de muelas, torceduras,
esguinces, miositis, neuralgia, sinovitis, gota, espondilitis
anquilosante, bursitis, edema, inflamaciones que se producen
después de procedimientos dentales, enfermedades vasculares,
migraras, periarteritis nudosa, tiroiditis, anemia aplástica.
enfermedad de Hodkin, esclerodermia, diabetes de tipo I, miastenia
gravis, sarcoidosis, síndrome nefrótico, síndrome de Behcet,
polimiositis, gingivitis, hipersensibilidad, conjuntivitis.
hinchazón que se produce después de una lesión e isquemia de
miocardio, para la profilaxis y/o tratamiento del asma, para la
profilaxis y/o tratamiento de bronquitis, para la profilaxis y/o
tratamiento de tendinitis, para la profilaxis y/o tratamiento de
bursitis. para la profilaxis y/o tratamiento de alecciones
relacionadas con la piel, pudiendo seleccionarse preferiblemente
dichas alecciones relacionadas con la piel entre el grupo compuesto
por psoriasis, eccema, quemaduras y dermatitis, para la profilaxis
y/o tratamiento de trastornos gastrointestinales, pudiendo
seleccionarse preferiblemente dichos trastornos gastrointestinales
entre el grupo compuesto por enfermedad inflamatoria del intestino,
enfermedad de Crohn, gastritis, síndrome del intestino irritable y
colitis ulcerosa, o para el tratamiento de fiebre, o para la
profilaxis y/o tratamiento de un cáncer o de trastornos
relacionados con el cáncer, pudiendo seleccionarse preferiblemente
dicho cáncer o trastorno relacionado con el cáncer entre el grupo
compuesto por cáncer cerebral, cáncer de hueso, neoplasia derivada
de células epiteliales (carcinoma epitelial), carcinoma de células
basales, adenocarcinoma, cáncer gastrointestinal, cáncer de labios,
cáncer de colon, cáncer hepático, cáncer de vejiga, cáncer de
páncreas, cáncer de ovarios, cáncer cervical, cáncer de pulmón,
cáncer de mama, cáncer de piel, cáncer de células escamosas, cáncer
de próstata, carcinoma de células renales y otros cánceres
conocidos que afectan a las células epiteliales de todo el cuerpo,
para la profilaxis y/o tratamiento de pólipos, para la profilaxis
y/o tratamiento de trastornos mediados por angiogénesis,
seleccionados preferiblemente entre el grupo compuesto por
metástasis, rechazo de injerto de córnea, neovascularización
ocular, neovascularización retiniana, retinopatía diabética,
fibroplasia retrolental, glaucoma neovascular, úlcera gástrica,
hemangiomas infantiles, angiofibroma de la nasofaringe, necrosis
avascular del hueso y endometriosis.
15. Medicamento de acuerdo con una o más de las
reivindicaciones 12-14 para la profilaxis y/o
tratamiento del dolor.
16. Medicamento de acuerdo con una o más de las
reivindicaciones 12-14 para la profilaxis y/o
tratamiento de la inflamación.
17. Medicamento de acuerdo con una o más de las
reivindicaciones 12-14 para la profilaxis y/o
tratamiento de trastornos relacionados con la inflamación, pudiendo
seleccionarse preferiblemente dichos trastornos relacionados con la
inflamación entre el grupo compuesto por artritis, artritis
reumatoide, espondiloartropatías, artritis gotosa, osteoartritis,
lupus sistémico eritematoso, artritis juvenil, fiebre reumática,
síntomas asociados con la gripe u otras infecciones víricas,
resfriado común, dolor lumbar, dolor cervical, dismenorrea, dolor
de cabeza, dolor de muelas, torceduras, esguinces, miositis,
neuralgia, sinovitis, gota, espondilitis anquilosante, bursitis,
edema, inflamaciones que se producen después de procedimientos
dentales, enfermedades vasculares, migrañas, periarteritis nodosa,
tiroiditis, anemia aplástica, enfermedad de Hodkin, esclerodermia,
diabetes de tipo I, miastenia gravis, sarcoidosis. síndrome
nefrótico, síndrome de Behcet, polimiositis, gingivitis,
hipersensibilidad. conjuntivitis, hinchazón que se produce después
de una lesión e isquemia de miocardio.
18. Uso de al menos un compuesto de azetidina
substituido de acuerdo con una o más de las reivindicaciones
1-10 y opcionalmente uno o más excipientes
farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un medicamento
para la inhibición de la ciclooxigenasa-1, para la
profilaxis y/o tratamiento de trastornos relacionados con la
ciclooxigenasa-1, para la inhibición de la
ciclooxigenasa-2 y/o para la profilaxis y/o
tratamiento de trastornos relacionados con la
ciclooxigenasa-2.
19. Uso de al menos un compuesto de azetidina
substituido de acuerdo con una o más de las reivindicaciones
1-10 y opcionalmente uno o más excipientes
farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un medicamento
para la profilaxis y/o tratamiento del dolor, para la profilaxis
y/o tratamiento de la, inflamación y/o para la profilaxis y/o
tratamiento de trastornos relacionados con la inflamación, pudiendo
seleccionarse preferiblemente dichos trastornos relacionados con la
inflamación entre el grupo compuesto por artritis, artritis
reumatoide, espondiloartropatías, artritis gotosa, osteoartritis,
lupus sistémico eritematoso, artritis juvenil, fiebre reumática,
síntomas asociados con la gripe u otras infecciones víricas,
resfriado común, dolor lumbar, dolor cervical, dismenorrea, dolor
de cabeza, dolor de muelas, torceduras, esguinces, miositis,
neuralgia, sinovitis, gota, espondilitis anquilosante, bursitis,
edema, inflamaciones que se producen después de procedimientos
dentales, enfermedades vasculares, migrañas, periarteritis nudosa,
tiroiditis, anemia aplástica, enfermedad de Hodkin, esclerodermia,
diabetes de tipo I, miastenia gravis, sarcoidosis, síndrome
nefrótico, síndrome de Behcet, polimiositis, gingivitis,
hipersensibilidad, conjuntivitis, hinchazón que se produce después
de una lesión e isquemia de miocardio, para la profilaxis y/o
tratamiento del asma, para la profilaxis y/o tratamiento de
bronquitis, para la profilaxis y/o tratamiento de tendinitis, para
la profilaxis y/o tratamiento de bursitis, para la profilaxis y/o
tratamiento de afecciones relacionadas con la piel, pudiendo
seleccionarse preferiblemente dichas afecciones relacionadas con la
piel entre el grupo compuesto por psoriasis, eccema, quemaduras y
dermatitis, para la profilaxis y/o tratamiento de trastornos
gastrointestinales, pudiendo seleccionarse preferiblemente dichos
trastornos gastrointestinales entre el grupo compuesto por
enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn,
gastritis, síndrome del intestino irritable y colitis ulcerosa, o
para el tratamiento de fiebre, o para la profilaxis y/o tratamiento
de un cáncer o de trastornos relacionados con el cáncer, pudiendo
seleccionarse preferiblemente dicho cáncer o trastorno relacionado
con el cáncer entre el grupo compuesto por cáncer cerebral, cáncer
de hueso, neoplasia derivada de células epiteliales (carcinoma
epitelial), carcinoma de células basales, adenocarcinoma, cáncer
gastrointestinal, cáncer de labios, cáncer de colon, cáncer
hepático, cáncer de vejiga, cáncer de páncreas, cáncer de ovarios,
cáncer cervical, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de piel,
cáncer de células escamosas, cáncer de próstata, carcinoma de
células renales y otros cánceres conocidos que afectan a las
células epiteliales de todo el cuerpo, para la profilaxis y/o
tratamiento de pólipos, para la profilaxis y/o tratamiento de
trastornos mediados por angiogénesis, seleccionados preferiblemente
entre el grupo compuesto por metástasis, rechazo de injerto de
córnea, neovascularización ocular, neovascularización retiniana,
retinopatía diabética, fibroplasia retrolental, glaucoma
neovascular, úlcera gástrica, hemangiomas infantiles, angiofibroma
de la nasofaringe, necrosis avascular del hueso y
endometriosis.
20. Uso de al menos un compuesto de azetidina
substituido de acuerdo con una o más de las reivindicaciones
1-10 y opcionalmente uno o más excipientes
farmacéuticamente aceptables para la preparación de un medicamento
para la profilaxis y/o tratamiento del dolor.
21. Uso de al menos un compuesto de azetidina
substituido de acuerdo con una o más de las reivindicaciones
1-10 y opcionalmente uno o más excipientes
farmacéuticamente aceptables para la preparación de un medicamento
para la profilaxis y/o tratamiento de la inflamación.
22. Uso de al menos un compuesto de azetidina
substituido de acuerdo con una o más de las reivindicaciones
1-10 y opcionalmente uno o más excipientes
farmacéuticamente aceptables para la preparación de un medicamento
para la profilaxis y/o tratamiento de trastornos relacionados con
la inflamación, pudiendo seleccionarse preferiblemente dichos
trastornos relacionados con la inflamación entre el grupo compuesto
por artritis, artritis reumatoide, espondiloartropatías, artritis
gotosa, osteoartritis, lupus sistémico eritematoso, artritis
juvenil, fiebre reumática, síntomas asociados con la gripe u otras
infecciones víricas, resfriado común, dolor lumbar, dolor cervical,
dismenorrea, dolor de cabeza, dolor de muelas, torceduras,
esguinces, miositis, neuralgia, sinovitis, gota, espondilitis
anquilosante, bursitis, edema, inflamaciones que se producen
después de procedimientos dentales, enfermedades vasculares,
migrañas, periarteritis nodosa, tiroiditis, anemia aplástica,
enfermedad de Hodkin, esclerodermia, diabetes de tipo I, miastenia
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