ES2306125T3 - Compuestos de bifenilo utiles como antagonistas del receptor muscarinico. - Google Patents

Compuestos de bifenilo utiles como antagonistas del receptor muscarinico. Download PDF

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ES2306125T3 ES05730087T ES05730087T ES2306125T3 ES 2306125 T3 ES2306125 T3 ES 2306125T3 ES 05730087 T ES05730087 T ES 05730087T ES 05730087 T ES05730087 T ES 05730087T ES 2306125 T3 ES2306125 T3 ES 2306125T3
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Abstract

Compuesto de fórmula I: (Ver fórmula) en la que: a es 0 o un número entero de 1 a 5; cada R 1 se selecciona independientemente de entre alquilo (1-4C), alquenilo (2-4C), alquinilo (2-4C), cicloalquilo (3-6C), ciano, halo, -OR 1a , -C(O)OR 1b , -SR 1c , -S(O)R 1d , -S(O)2R 1e , -NR 1f R 1g , -NR 1h S(O)2R 1i y -NR 1j C (O)R 1k ; en el que cada uno de entre R 1a , R 1b , R 1c , R 1d , R 1e , R 1f , R 1g , R 1h , R 1i , R 1j y R 1k es independientemente hidrógeno, alquilo (1-4C) o fenilalquilo (1-4C); b es 0 o un número entero de 1 a 4; cada R 2 se selecciona independientemente de entre alquilo (1-4C), alquenilo (2-4C), alquinilo (2-4C), cicloalquilo (3-6C), ciano, halo, -OR 2a , -C(O)OR 2b , -SR 2c , -S(O)R 2d , -S(O)2R 2e , -NR 2f R 2g , -NR 2h S(O)2R 2i y -NR 2j C (O)R 2k ; en el que cada uno de entre R 2a , R 2b , R 2c , R 2d , R 2e , R 2f , R 2g , R 2h , R 2i , R 2j y R 2k es independientemente hidrógeno, alquilo (1-4C) o fenilalquilo (1-4C) W representa O o NW a , en el que W a es hidrógeno o alquilo (1-4C); c es 0 o un número entero de 1 a 5; cada R 3 representa independientemente alquilo (1-4C) o dos grupos R 3 se unen para formar alquileno (1-3C), alquenileno (2-3C) u oxiran-2,3-diilo; m es 0 ó 1; R 4 se selecciona de entre hidrógeno, alquilo (1-4C) y cicloalquilo (3-4C); s es 0, 1 ó 2; Ar 1 representa un grupo fenileno o un grupo heteroarileno (3-5C) que contiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados independientemente de entre oxígeno, nitrógeno o azufre; en el que el grupo fenileno o heteroarileno está sustituido con (R 5 )q en el que q es 0 o un número entero de 1 a 4 y cada R 5 se selecciona independiente de entre halo, hidroxi, alquilo (1-4C) o alcoxi (1-4C); t es 0, 1 ó 2; n es 0 o un número entero de 1 a 3; d es 0 o un número entero de 1 a 4; cada R 6 representa independientemente fluoro o alquilo (1-4C); p es 0 ó 1; y R 7 y R 8 son independientemente hidrógeno o alquilo (1-4C); en la que cada alquilo y grupo alcoxi en R 1 , R 1a - 1k , R 2 , R 2a - 2k , R 3 , R 5 , R 6 , R 7 y R 8 están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes fluoro; o una sal o solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Description

Compuestos de bifenilo útiles como antagonistas del receptor muscarínico.
Antecedentes de la invención Campo de la invención
La presente invención se refiere a nuevos compuestos de bifenilo con actividad antagonista o anticolinérgica del receptor muscarínico. La presente invención se refiere asimismo a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos de bifenilo, a los procedimientos y a los productos intermedios para preparar dichos compuestos de bifenilo y a los procedimientos de utilización de dichos compuestos de bifenilo para tratar trastornos pulmonares.
Estado de la técnica
Los trastornos pulmonares o respiratorios, tales como la neumopatía obstructiva crónica (COPD) y el asma, afectan a muchos millones de personas en todo el mundo y dichos trastornos son una causa principal de morbidez y mortalidad.
Los antagonistas del receptor muscarínico son conocidos por proporcionar efectos broncoprotectores y por consiguiente, dichos compuestos son útiles para tratar trastornos respiratorios, tales como la COPD y el asma. Cuando se utilizan para tratar dichos trastornos, los antagonistas del receptor muscarínico se administran por lo general por inhalación. Sin embargo, aun cuando se administran por inhalación, una cantidad del antagonista del receptor muscarínico se absorbe con frecuencia en la circulación generalizada dando como resultado efectos secundarios generalizados, tales como sequedad de boca, midriasis y efectos secundarios cardiovasculares.
Además, muchos antagonistas del receptor muscarínico inhalado tienen una duración de acción relativamente corta lo que requiere que se administren varias veces al día. Dicho régimen de dosificación múltiple diaria no es sólo inconveniente sino que también crea un riesgo significativo de tratamiento inadecuado debido a incumplimientos del paciente con el programa de dosificación frecuente requerida.
Por consiguiente, existe una necesidad de nuevos antagonistas del receptor muscarínico. En particular, existe una necesidad de nuevos antagonistas del receptor muscarínico que tengan gran potencia y efectos secundarios generalizados reducidos cuando se administran por inhalación. Además, existe una necesidad de antagonistas del receptor muscarínico inhalado que tengan una duración prolongada de acción permitiendo de este modo la dosificación una vez al día o incluso una vez a la semana. Es de esperar que dichos compuestos resultan particularmente eficaces para tratar trastornos pulmonares, tales como la COPD y el asma, a la vez que reduzcan o eliminen los efectos secundarios, tales como la sequedad de boca y el estreñimiento.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona nuevos compuestos de bifenilo con el antagonista receptor muscarínico o actividad anticolinérgica. Entre otras propiedades, se ha descubierto que los compuestos de la presente invención poseen gran potencia y reducidos efectos secundarios generalizados cuando se administran por inhalación y que tienen una duración prolongada de acción.
Por consiguiente, en uno de sus aspectos de la composición, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I:
1
en la que:
\quad
a es 0 o un número entero de 1 a 5;
\quad
cada R^{1} se selecciona independientemente de entre alquilo (1-4C), alquenilo (2-4C), alquinilo (2-4C), cicloalquilo (3-6C), ciano, halo, -OR^{1a}, -C(O)OR^{1b}, -SR^{1c}, -S(O)R^{1d}, -S(O)_{2}R^{1e}, -NR^{1f}R^{1g}, -NR^{1h}S(O)_{2}R^{1i} y -NR^{1j}C(O)R^{1k}; donde cada uno de R^{1a}, R^{1b}, R^{1c}, R^{1d}, R^{1e}, R^{1f}, R^{1g}, R^{1h}, R^{1i}, R^{1j} y R^{1k} es independientemente hidrógeno, alquilo (1-4C) o fenilalquilo (1-4C);
\quad
b es 0 o un número entero de 1 a 4;
\quad
cada R^{2} se selecciona independientemente de entre alquilo (1-4C), alquenilo (2-4C), alquinilo (2-4C), cicloalquilo (3-6C), ciano, halo, -OR^{2a}, -C(O)OR^{2b}, -SR^{2c}, -S(O)R^{2d}, -S(O)_{2}R^{2e}, -NR^{2f}R^{2g}, -NR^{2h}S(O)_{2}R^{2i} y -NR^{2j}C(O)R^{2k}; donde cada uno de R^{2a}, R^{2b}, R^{2c}, R^{2d}, R^{2e}, R^{2f}, R^{2g}, R^{2h}, R^{2i}, R^{2j} y R^{2k} es independientemente hidrógeno, alquilo (1-4C) o fenilalquilo (1-4C);
\quad
W representa O o NW^{a}, donde W^{a} es hidrógeno o alquilo (1-4C);
\quad
c es 0 o un número entero de 1 a 5;
\quad
cada R^{3} representa independientemente alquilo (1-4C) o dos grupos R^{3} se unen para formar alquileno (1-3C), alquenileno (2-3C) u oxiran-2,3-diilo;
\quad
m es 0 ó 1;
\quad
R^{4} se selecciona de entre hidrógeno, alquilo (1-4C) y cicloalquilo (3-4C);
\quad
s es 0, 1 ó 2;
\quad
Ar^{1} representa un grupo fenileno o un grupo heteroarileno (3-5C) que contiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados independientemente de entre oxígeno, nitrógeno o azufre; en el que el grupo fenileno o heteroarileno está sustituido con (R^{5})_{q} donde q es 0 o un número entero de 1 a 4 y cada R^{5} se selecciona independiente de entre halo, hidroxi, alquilo (1-4C) o alcoxi (1-4C);
\quad
t es 0, 1 ó 2;
\quad
n es 0 o un número entero de 1 a 3;
\quad
d es 0 o un número entero de 1 a 4;
\quad
cada R^{6} representa independientemente fluoro o alquilo (1-4C);
\quad
p es 0 ó 1; y
\quad
R^{7} y R^{8} son independientemente hidrógeno o alquilo (1-4C);
en las que cada alquilo y grupo alcoxi en R^{1}, R^{1a-1k}, R^{2}, R^{2a-2k}, R^{3}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes fluoro;
o una sal o solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
En otro de sus aspectos de composición, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I o una sal o solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable de los mismos. Dichas composiciones farmacéuticas pueden contener opcionalmente otros agentes terapéuticos. Por consiguiente, en una forma de realización, la presente invención se refiere a dicha composición farmacéutica en la que la composición comprende además una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente antiinflamatorio esteroideo, tal como un corticoesteroide, un agonista del receptor adrenérgico \beta_{2}, un inhibidor de fosfodiesterasa-4; o una combinación de los mismos.
Los compuestos de la presente invención poseen actividad del agonista del receptor muscarínico; por consiguiente, los compuestos de fórmula I es de esperar que sean útiles para tratar trastornos pulmonares, tal como la neumopatía obstructiva crónica y el asma.
Por consiguiente, se describe un procedimiento para tratar un trastorno pulmonar, comprendiendo el procedimiento administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I o una sal o solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable de la misma.
Además, se describe un procedimiento para producir broncodilatación en un paciente, comprendiendo el procedimiento administrar a un paciente una cantidad productora de broncodilatación de un compuesto de fórmula I o una sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo.
También se describe un procedimiento de tratamiento de la neumopatía crónica obstructiva o el asma, comprendiendo el procedimiento administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I o una sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otro procedimiento descrito es un procedimiento para antagonizar un receptor muscarínico en un mamífero que comprende administrar al mamífero, una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula I.
\newpage
Ya que los compuestos de la invención poseen actividad antagonista del receptor muscarínico, dichos compuestos son también útiles como herramientas de investigación. Por consiguiente, incluso en otro de sus aspectos del procedimiento, la presente invención se refiere a un procedimiento para utilizar un compuesto de fórmula I o una sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable de los mismos tal como una herramienta de investigación para estudiar un sistema o muestra biológico, o para descubrir nuevos compuestos químicos con actividad antagonista del receptor muscarínico.
La presente invención se refiere también a procedimientos y nuevos compuestos intermedios útiles para preparar compuestos de fórmula I o a una sal, solvato o estereoisóermo farmacéuticamente aceptable de los mismos. Por consiguiente, en otro de sus aspectos del procedimiento, la presente invención se refiere a un procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula I, comprendiendo el procedimiento:
(a)
hacer reaccionar un compuesto de fórmula II con un compuesto de fórmula III; o
(b)
acoplar un compuesto de fórmula IV con un compuesto de fórmula V; o
(c)
hacer reaccionar un compuesto de fórmula VI con un compuesto de fórmula VII; o
(d)
hacer reaccionar un compuesto de fórmula II con un compuesto de fórmula VIII en presencia de un agente reductor; o
(e)
hacer reaccionar un compuesto de fórmula IX con un compuesto de fórmula VII en presencia de un agente reductor; o
(f)
hacer reaccionar un compuesto de fórmula XVIII con un compuesto de fórmula XIX; y a continuación eliminar cualquier grupo protector, si es necesario, para proporcionar un compuesto de fórmula I; en el que los compuestos de fórmula I-IX, XVIII y XIX, son como se definen en la presente memoria.
En una forma de realización, el procedimiento anterior comprende además la etapa de formación de una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula I. En otras formas de realización, la presente invención se refiere a otros procedimientos descritos en la presente memoria; y al producto preparado por cualquiera de los procedimientos descritos en la presente memoria.
La presente invención se refiere también a un compuesto de fórmula I o a una sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable de los mismos, para su utilización en terapia o como medicamento.
Además, la presente invención se refiere a la utilización de un compuesto de fórmula I o a una sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable de los mismos, para la preparación de un medicamento; especialmente para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de un trastorno pulmonar o para antagonizar un receptor muscarínico en un mamífero.
Descripción detallada de la invención
En uno de sus aspectos de la composición, la presente invención se refiere a nuevos compuestos de difenilo de fórmula I o las sales, solvatos o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos. Estos compuestos pueden contener uno o más centros quirales y por consiguiente, la presente invención se refiere a mezclas racémicas; estereoisómeros puros (es decir, enantiómeros o diastereómeros); mezclas enriquecidas en estereoisómero y similares a menos que se indique de otra manera. Cuando se presenta o se nombra un determinado estereoisómero en la presente memoria, los expertos en la materia deberán entender que cantidades menores de otros estereoisómeros pueden estar presentes en las composiciones de la presente invención a menos que se indique de otra manera, con la condición de que la utilidad deseada de la composición en conjunto no se elimine por la presencia de dichos otros isómeros.
Los compuestos de fórmula I contienen también varios grupos básicos (por ejemplo grupos amino) y por consiguiente, los compuestos de fórmula I pueden existir en forma de base libre o en varias formas salinas. Todas las dichas formas salinas están incluidas dentro del alcance de la presente invención. Además, los solvatos de los compuestos de fórmula I o las sales de los mismos están incluidos dentro del alcance de la presente invención.
Además, cuando sea aplicable, todos los isómeros cis-trans o E/Z (isómeros geométricos), las formas tautómeras y las formas topoisómeras de los compuestos de fórmula I están incluidos dentro del alcance de la presente invención a menos que se especifique de otra manera.
Los compuestos de fórmula I, así como los compuestos utilizados en su síntesis, pueden incluir también compuestos marcados isotópicamente, es decir, en los que uno o más átomos hayan sido enriquecidos con átomos que tienen una masa atómica diferente de la masa atómica predominante encontrada en la naturaleza. Ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los compuestos de Fórmula (I) incluyen, pero no se limitan a, ^{2}H, ^{3}H, ^{13}C, ^{14}C, ^{15}N, ^{18}O y ^{17}O.
La nomenclatura utilizada en la presente memoria para mencionar los compuestos de la presente invención está ilustrada en los Ejemplos de la presente memoria. Esta nomenclatura ha sido derivada utilizando el programa informático AutoNom disponible en el mercado (MDL, San Leandro, California). Por ejemplo, los compuestos de fórmula I en los que W es O se han nombrado por lo general como derivados del éster del ácido bifenil-2-carbámico.
Formas de realización representativas
Los sustituyentes y valores siguientes pretenden proporcionar ejemplos representativos de varios aspectos y formas de realización de la presente invención. Estos valores representativos pretenden definir e ilustrar más dichos aspectos y formas de realización y no se pretende que excluyan otras formas de realización o que limiten el alcance de la presente invención. A este respecto, se prefiere la representación de un determinado valor o sustituyente y no se pretende de ninguna manera que excluya otros valores o sustituyentes de la presente invención a menos que se indique específicamente.
El valor para a es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5; particularmente 0, 1 ó 2, y aún más particularmente 0 ó 1. El valor para b es 0, 1, 2, 3, ó 4; particularmente 0, 1 ó 2, y aún más particularmente 0 ó 1. En una forma de realización, tanto a como b son 0.
Cuando está presente, cada R^{1} puede estar en la posición 2, 3, 4, 5 ó 6 del anillo de fenilo al que está unido. Cada R^{1} se selecciona independientemente de entre alquilo (1-4C), alquenilo (2-4C), alquinilo (2-4C), cicloalquilo (3-6C), ciano, halo, -OR^{1a}, -C(O)OR^{1b}, -SR^{1c}, -S(O)R^{1d}, -S(O)_{2}R^{1e}, -NR^{1f}R^{1g}, -NR^{1h}S(O)_{2}R^{1i} y -NR^{1j}C(O)R^{1k}, ejemplos de los cuales incluyen metilo, fluoro, cloro, bromo, hidroxi, metoxi, amino, metilamino, dimetilamino y similares. Los valores específicos para R^{1} son fluoro o cloro.
Cuando están presentes, cada R^{2} puede estar en la posición 3, 4, 5 ó 6 en el anillo de fenileno al que están unidos (donde el átomo de carbono en el anillo de fenileno unido al átomo de nitrógeno está en la posición 1). Cada R^{2} se selecciona independientemente de entre alquilo (1-4C), alquenilo (2-4C), alquinilo (2-4C), cicloalquilo (3-6C), ciano, halo, -OR^{2a}, -C(O)OR^{2b}, -SR^{2c}, -S(O)R^{2d}, -S(O)_{2}R^{2e}, -NR^{2f}R^{2g}, -NR^{2h}S(O)_{2}R^{2i} y -NR^{2j}C(O)R^{2k}, ejemplos de los cuales incluyen metilo, fluoro, cloro, bromo, hidroxi, metoxi, amino, metilamino, dimetilamino y similares. Valores específicos para R^{2} son fluoro o cloro.
Cada R^{1a}, R^{1b}, R^{1c}, R^{1d}, R^{1e}, R^{1f}, R^{1g}, R^{1h}, R^{1i}, R^{1j} y R^{1k} y R^{2a}, R^{2b}, R^{2c}, R^{2d}, R^{2e}, R^{2f}, R^{2g}, R^{2h}, R^{2i}, R^{2j} y R^{2k} como se utilizan en R^{1} y R^{2}, respectivamente, es independientemente hidrógeno, alquilo (1-4C) o fenilalquilo (1-4C), cuyos ejemplos incluyen hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo o bencilo. En una forma de realización, estos grupos son independientemente hidrógeno o alquilo (1-3C). En otra forma de realización, estos grupos son independientemente hidrógeno, metilo o etilo. Además, cada grupo alquilo o alcoxi en R^{1}, R^{1a-1k}, R^{2} y R^{2a-2k} está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes fluoro.
En una forma de realización de la presente invención, W es O. En otra forma de realización, W es NW^{a}. Generalmente, se ha descubierto que los compuestos en los que W representa O presentan afinidad particularmente alta para los receptores muscarínicos. Por consiguiente, en una forma de realización específica de la presente invención, W representa O.
Cuando W es NW^{a}, W^{a} es hidrógeno o alquilo (1-4C), cuyos ejemplos incluyen hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo y terc-butilo. En una forma de realización, W^{a} es hidrógeno, o alquilo (1-3C). En otra forma de realización, W^{a} es hidrógeno, metilo o etilo, específicamente hidrógeno o metilo. Incluso en otra forma de realización, W^{a} es hidrógeno y NW^{a} es NH.
El valor para c es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5; particularmente 0, 1 ó 2; y más particularmente 0 ó 1. En una forma de realización específica, c es 0. En otra forma de realización, c es 2.
Cada R^{3} representa independientemente alquilo (1-4C) o dos grupos R^{3} que están unidos para formar alquileno (1-3C), alquenileno (2-3C) u oxiran-2,3-diilo. En una forma de realización, cada R^{3} es independientemente alquilo (1-4C), tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo y terc-butilo. Además, cada grupo alquilo en R^{3} está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes fluoro. En una forma de realización, cada R^{3} es independientemente alquilo (1-3C), y en otra forma de realización, cada R^{3} es independientemente metilo o etilo.
En una forma de realización, cada R^{3} está en la posición 3, 4 ó 5 en el anillo de piperidina (donde el átomo de nitrógeno del anillo de piperidina está en la posición 1). En una forma de realización específica, R^{3} está en la posición 4 en el anillo de piperidina. En otra forma de realización, R^{3} está en la posición del anillo de piperidina, es decir, en el átomo de nitrógeno del anillo de piperidina formando de este modo una sal de amina cuaternaria.
Todavía en otra forma de realización, dos grupos R^{3} se unen para formar un grupo alquileno (1-3C) o alquenileno (2-3C). Por ejemplo, dos grupos R^{3} en las posiciones 2 y 6 del anillo de piperidina pueden unirse para formar un puente de etileno (es decir, el anillo de piperidina y los grupo R^{3} forman un anillo de 8-azabiciclo[3.2.1]octano); o dos grupos R^{3} en las posiciones 1 y 4 del anillo de piperidina pueden unirse para formar un puente de etileno (es decir, el anillo de piperidina y los grupos R^{3} forman un anillo 1-azabiciclo[2.2.2]octano). En esta forma de realización, pueden también estar presentes otros grupos R^{3} como los definidos en la presente memoria.
Incluso en otra forma de realización, dos grupos R^{3} se unen para formar un grupo oxiran-2,3-diilo. Por ejemplo, dos grupos R^{3} en las posiciones 2 y 6 en el anillo de piperidina pueden unirse para formar un anillo 3-oxatriciclo[3.3.1.0^{2,4}]nonano. En esta forma de realización, también pueden estar presentes otros grupos R^{3} como los definidos en la presente memoria.
El valor para m es 0 ó 1. En una forma de realización, m es 0.
R^{4} representa hidrógeno, alquilo (1-4C) o cicloalquilo (3-4C). Ejemplos de alquilo (1-4C) incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo y terc-butilo. Ejemplos de grupos cicloalquilo (3-4C) incluyen ciclopropilo y ciclobutilo. En una forma de realización R^{4} representa hidrógeno o alquilo (1-3C), en particular hidrógeno, metilo o etilo. En otra forma de realización, R^{4} es hidrógeno.
El valor para s es 0, 1 ó 2. Un valor concreto para s es 0 ó 1. En una forma de realización, s es 0. En otra forma de realización, s es 2.
Ar^{1} es un grupo fenileno o un grupo heteroarileno (3-5C) que contiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados independientemente de entre oxígeno, nitrógeno o azufre. El grupo fenileno o heteroarileno puede estar sin sustituir (q es 0) o sustituido con 1, 2, 3 ó 4 (q es 1, 2, 3 ó 4) sustituyentes R^{5}, que se seleccionan independientemente de entre halo, hidroxi, alquilo (1-4C) o alcoxi (1-4C). Además, cada grupo alquilo o alcoxi en R^{5} está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes fluoro. El valor para q es 0, 1, 2, 3 ó 4, particularmente 0, 1, 2 ó 3. En una forma de realización, q es 0, 1 ó 2. El punto de acoplamiento para Ar^{1} está en cualquier carbono disponible o en el heteroátomo del anillo. En determinadas formas de realización, Ar^{1} es un grupo fenileno unido en la posición meta o para.
En una forma de realización Ar^{1} es fen-1,3-ileno o fen-1,4-ileno en los que el grupo fenileno no está sustituido o lo está con 1, 2 ó 3 sustituyentes R^{5}. Los sustituyentes de R^{5} representativos incluyen fluoro, cloro, bromo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, metoxi, etoxi, isopropoxi, difluorometilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo y trifluorometoxi. Ejemplos específicos de grupos Ar^{1} en esta forma de realización incluyen 2-fluorofen-1,4-ileno, 3-fluorofen-1,4-ileno, 2-clorofen-1,4-ileno, 3-clorofen-1,4-ileno, 2-metilfen-1,4-ileno, 3-metilfen-1,4-ileno, 2-metoxifen-1,4-ileno, 3-metoxifen-1,4-ileno, 2-trifluorometoxifen-1,4-ileno, 3-trifluorometoxifen-1,4-ileno, 2,3-difluorofen-1,4-ileno, 2,5-difluorofen-1,4-ileno, 2,6-difluorofen-1,4-ileno, 2,3-diclorofen-1,4-ileno, 2,5-diclorofen-1,4-ileno, 2,6-diclorofen-1,4-ileno, 2-cloro-5-metoxifen-1,4-ileno, 2-cloro-6-metoxifen-1,4-ileno, 2-cloro-5-trifluorometoxifen-1,4-ileno, 2-cloro-6-trifluorometoxifen-1,4-ileno y 2,5-dibromofen-1,4-ileno.
En otra forma de realización, Ar^{1} es un grupo heteroarileno (3-5C) que contiene 1 ó 2 heteroátomos independientemente seleccionados de entre oxígeno, nitrógeno o azufre; en el que el grupo heteroarileno está insustituido o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes R^{5}. Los grupos heteroarileno representativos incluyen especies divalentes de pirrol, imidazol, tiazol, oxazol, furano, tiofeno, pirazol, isoxazol, isotiazol, piridina, pirazina, piridazina y pirimidina, donde el punto de acoplamiento está en cualquier átomo carbono o nitrógeno disponible en el anillo. Ejemplos más específicos de dichos Ar^{1} incluyen 2,5-furileno, 2,4-tienileno, 2,5-tienileno, 2,5-piridileno, 2,6-piridileno y 2,5-pirrolileno. Los sustituyentes R^{5} representativos incluyen fluoro, cloro, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, metoxi, etoxi, isopropoxi, fluorometilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo y trifluorometoxi. Ejemplos específicos de grupos Ar^{1} sustituidos incluyen 3-fluoro-2,5-tienileno, 3-cloro-2,5-tienileno, 3-metil-2,5-tienileno, 3-metoxi-2,5-tienileno y 3-metoxi-6-cloro-2,5-piridileno.
En una forma de realización específica, Ar^{1} representa fen-1,3-ileno, fen-1,4-ileno, 2,4-tienileno o 2,5-tienileno; en los que el grupo fenileno o tienileno está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes R^{5}. En otra forma de realización específica, Ar^{1} representa fen-1,4-ileno o 2,4-tienileno opcionalmente sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes R^{5}.
El valor para t es 0, 1 ó 2. Un valor específico para t es 1.
El valor para n es 0, 1, 2 ó 3. Valores específicos para n son 1 ó 2. En una forma de realización, n es 2.
El valor para d es 0, 1, 2, 3 ó 4. Los valores específicos para d son 0, 1 ó 2. En una forma de realización, d es 0.
Cada R^{6} representa independientemente fluoro o alquilo (1-4C), ejemplos del cual incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo y terc-butilo. Además, cada grupo alquilo y alcoxi en R^{6} está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes fluoro. En una forma de realización, cada R^{6} independientemente representa fluoro o alquilo (1-3C) y en otra forma de realización, cada R^{6} se selecciona independientemente de entre fluoro, metilo, etilo o trifluorometilo.
El valor para p es 0 ó 1. En una forma de realización específica, p es 0.
R^{7} y R^{8} representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo (1-4C), ejemplos de los cuales incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo y terc-butilo. En una forma de realización, R^{7} y R^{8} representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo (1-3C). En una forma de realización específica, R^{7} es hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo o isopropilo, y R^{8} es hidrógeno. En otra forma de realización específica, R^{7} y R^{8} son ambos hidrógeno o ambos etilo. Además, cada grupo alquilo y alcoxi en R^{7} y R^{8} está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes fluoro.
Como se apunta en la fórmula I, el grupo -CONR^{7}R^{8} puede estar situado en cualquier átomo de carbono en el anillo. Por ejemplo, cuando n es 2, el grupo -CONR^{7}R^{8} puede estar situado en la posición orto, meta o para. En una forma de realización, el grupo -CONR^{7}R^{8} está situado en la posición meta o para; y en una forma de realización específica, el grupo CONR^{7}R^{8} está situado en la posición para.
Un grupo específico de compuestos de interés son los compuestos de fórmula I, en la que a, b, c y d son 0; n es 2; y R^{4} es hidrógeno, metilo o etilo.
Otro grupo específico de compuestos de interés son los compuestos de fórmula I, en la que a, b, c y d son 0; n es 2; y R^{4} es hidrógeno, metilo o etilo; y R^{7} es hidrógeno.
Otro grupo específico de compuestos de interés son los compuestos de fórmula I, en la que a, b, c y d son 0; n es 2; y R^{4} es hidrógeno, metilo o etilo; R^{7} es hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo o isopropilo, y R^{8} es hidrógeno.
Otro grupo específico de compuestos de interés son los compuestos de fórmula I, en la que a, b, c y d son 0; R^{4} es hidrógeno, metilo o etilo; y R^{7} y R^{8} son etilo.
Otro grupo específico de compuestos de interés son los compuestos de fórmula I, en la que a, b, c y d son 0; R^{4} es hidrógeno, metilo o etilo; R^{7} y R^{8} son hidrógeno; y s es 0.
Otro grupo específico de compuestos de interés son los compuestos de fórmula I, en la que a, b, c y d son 0; R^{4} es hidrógeno, metilo o etilo; R^{7} y R^{8} son hidrógeno; s es 0; y t es 1.
Otro grupo específico de compuestos de interés son los compuestos de fórmula I, en la que a, b, c y d son 0; R^{4} es hidrógeno, metilo o etilo; R^{7} y R^{8} son hidrógeno; s es 0; y t es 1; y m es 0.
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Agrupaciones subgenéricas representativas
Se pretende que las siguientes fórmulas y agrupaciones subgenéricas proporcionen ejemplos representativos de varios aspectos y formas de realización de la presente invención y como tales, no se pretende que excluyan otras formas de realización o que limiten el alcance de la presente invención a menos que se indique de otra manera.
Un grupo específico de compuestos de fórmula I son aquellos dados a conocer en la solicitud provisional US nº 60/552.443, presentada el 11 de marzo de 2004. Este grupo incluye compuestos de fórmula Ia:
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2
en la que:
\quad
a es 0 o un número entero de 1 a 3; cada R^{1} se selecciona independientemente de entre alquilo (1-4C), alquenilo (2-4C), alquinilo (2-4C), cicloalquilo (3-6C), ciano, halo, -OR^{1a}, -C(O)OR^{1b}, -SR^{1c}, -S(O)R^{1d}, -S(O)_{2}R^{1e} y -NR^{1f}R^{1g}; cada uno de R^{1a}, R^{1b}, R^{1c}, R^{1d}, R^{1e}, R^{1f} y R^{1g} es independientemente hidrógeno, alquilo (1-4C) o fenilalquilo (1-4C);
\quad
b es 0 o un número entero de 1 a 3; cada R^{2} se selecciona independientemente de entre alquilo (1-4C), alquenilo (2-4C), alquinilo (2-4C), cicloalquilo (3-6C), ciano, halo, -OR^{2a}, -C(O)OR^{2b}, -SR^{2c}, -S(O)R^{2d}, -S(O)_{2}R^{2e} y -NR^{2f}R^{2g}; cada uno de R^{2a}, R^{2b}, R^{2c}, R^{2d}, R^{2e}, R^{2f} y R^{2g} es independientemente hidrógeno, alquilo (1-4C) o fenilalquilo (1-4C);
\quad
W representa O o NW^{a}, donde W^{a} es hidrógeno o alquilo (1-4C);
\quad
c es 0 o un número entero de 1 a 4; cada R^{3} representa independientemente alquilo (1-4C);
\quad
m es 0 ó 1;
\quad
R^{4} es hidrógeno o alquilo (1-4C);
\quad
s es 0, 1 ó 2;
\quad
Ar^{1} representa un grupo fenileno o un grupo heteroarileno (3-5C) que contiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados independientemente de entre oxígeno, nitrógeno o azufre; en el que el grupo fenileno o heteroarileno está sustituido con (R^{5})_{q} donde q es 0 o un número entero de 1 a 4 y cada R^{5} se selecciona independiente de entre halo, hidroxi, alquilo (1-4C) o alcoxi (1-4C);
\quad
t es 0, 1 ó 2;
\quad
n es, 1 ó 2;
\quad
d es 0 o un número entero de 1 a 4;
\quad
cada R^{6} representa independientemente fluoro o alquilo (1-4C); y
\quad
R^{7} es hidrógeno o alquilo (1-4C);
en la que cada grupo alquilo y alcoxi en R^{1}, R^{1a-1g}, R^{2}, R^{2a-2g}, R^{3}, R^{5}, R^{6} o R^{7} están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes fluoro; o una sal o solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Este grupo también incluye compuestos de fórmula Ib:
3
en la que: R^{4}, q, R^{5} y R^{7} son como se definieron para la fórmula Ia; o una sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable de la misma. Una forma de realización específica incluye compuestos de fórmula Ib, en los que q es 0, 1 ó 2, y R^{5} se selecciona independientemente de entre halo, alquilo (1-4C) o alcoxi (1-4C), en la que cada grupo alquilo y alcoxi está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes fluoro.
\vskip1.000000\baselineskip
Además, los compuestos específicos de fórmula I que son de interés incluyen:
éster 1-(2-{[4-(4-carbamoilpiperidin-1-ilmetil)benzoil]metilamino}etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-il-carbámico;
éster 1-(2-{[4-(4-carbamoilpiperidin-1-ilmetil)benzoil]etilamino}etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-il-carbámico;
éster 1-(2-(metil-[4-(4-metilcarbamoilpiperidin-1-ilmetil)benzoil]amino]etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-il-carbámico;
éster 1-(2-{[4-(4-etilcarbamoilpiperidin-1-ilmetil)benzoil]metilamino}etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-il-carbámico;
éster 1-(2-{metil-[4-(4-propilcarbamoilpiperidin-1-ilmetil)benzoil]amino}etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-il-carbámico;
éster 1-(2-{[4-(4-isopropilcarbamoilpiperidin-1-ilmetil)benzoil]metilamino}etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-il-carbámico;
éster 1-{2-[4-(4-carbamoilpiperidin-1-ilmetil)-2-fluorobenzoilamino]etil}piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-il-carbámico;
éster 1-(2-{[2,5-dibromo-4-(4-carbamoilpiperidin-1-ilmetil)benzoil]metilamino}etil)-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-il-carbámico;
éster 1-(2-{[4-(4-carbamoilpiperidin-1-ilmetil)2-fluorobenzoil]metilamino}etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-il-carbámico;
éster 1-{2-[4-(4-dietilcarbamoilpiperidin-1-ilmetil)-2-fluorobenzoilamino]etil}piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-il-carbámico;
éster 1-(2-{[4-(4-dietilcarbamoilpiperidin-1-ilmetil)-2-fluorobenzoil]metilamino}etil)-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-il-carbámico;
éster 1-(2-{[4-(4-dietilcarbamoilpiperidin-1-ilmetil)benzoil]metilamino}etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-il-carbámico;
éster 1-(2-{[4-(3-(S)-dietilcarbamoilpiperidin-1-ilmetil)benzoil]metilamino}etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-il-carbámico;
éster 1-(2-{[4-(2-carbamoil-piperidin-1-ilmetil)benzoil]metilamino}etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-il-carbámico;
éster 1-(2-{[4-(4-carbamoil-piperidin-1-ilmetil)-2-metoxibenzoil]metilamino}etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-il-carbámico;
éster 1-(2-{[5-(4-carbamoilpiperidin-1-ilmetil)tiofeno-2-carbonil]metilamino}etil)-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-il-carbámico;
éster 1-(2-{[5-((R)-3-dietilcarbamoilpiperidin-1-ilmetil)tiofeno-2-carbonil]metilamino}-etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-il-carbámico;
éster 1-(2-{[5-((R)-3-dietilcarbamoilpiperidin-1-ilmetil)tiofeno-2-carbonil]amino}etil)-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-il-carbámico;
éster 1-(2-{[5-(4-carbamoilpiperidin-1-ilmetil)tiofeno-2-carbonil]amino}etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-il-carbámico;
éster 1-(2-{[5-((R)-3-dietilcarbamoilpiperidin-1-ilmetil)-1H-pirrol-2-carbonil]metilamino}-etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-il-carbámico;
éster 1-(2-{[5-(4-carbamoilpiperidin-1-ilmetil)-1H-pirrol-2-carbonil]metilamino}etil)-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-il-carbámico;
éster 1-(2-{[5-((R)-3-dietilcarbamoilpiperidin-1-ilmetil)furan-2-carbonil]metilamino}etil)-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-il-carbámico;
éster 1-(2-{[5-(4-dietilcarbamoilpiperidin-1-ilmetil)furan-2-carbonil]metilamino}etil)-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-il-carbámico;
éster 1-(2-{[5-(4-carbamoilpiperidin-1-ilmetil)furan-2-carbonil]amino}etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-il-carbámico;
éster 1-(2-{[5-((R)-3-dietilcarbamoilpiperidin-1-ilmetil)furan-2-carbonil]amino}etil)-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-il-carbámico;
éster 1-[2-({3-[4-(3-carbamoilpiperidin-1-ilmetil)fenil]propionil}metilamino)etil]piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-il-carbámico;
éster 1-[2-({3-[4-(4-carbamoilpiperidin-1-ilmetil)fenil]propionil}metilamino)etil]piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-il-carbámico;
éster 1-(2-{3-[4-(4-carbamoilpiperidin-1-ilmetil)fenil]propionilamino}etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-il-carbámico;
éster 1-(2-{3-[4-(4-dietilcarbamoilpiperidin-1-ilmetil)fenil]propionilamino}etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-il-carbámico;
éster 1-(2-{3-[4-(3-dietilcarbamoilpiperidin-1-ilmetil)fenil]propionilamino}etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-il-carbámico;
éster 1-{2-[4-(4-carbamoilpiperidin-1-ilmetil)benzoilamino]etil}piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-il-carbámico;
éster 1-(2-{[4-(4-carbamoilpiperidin-1-ilmetil)-2-clorobenzoil]metilamino}etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-il-carbámico;
éster 1-(2-{[4-(4-carbamoilpiperidin-1-ilmetil)fenil]-2-cloro-5-metoxibenzoil]metilamino}-etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-il-carbámico; y
éster 1-[2-({2-[4-(4-carbamoilpiperidin-1-ilmetil)fenil]acetil}metilamino)etil]piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-il-carbámico;
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.
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Definiciones
Cuando se describen los compuestos, composiciones, métodos y procedimientos de la presente invención, los términos siguientes tienen los significados siguientes a menos que se indique de otra manera.
El término "alquilo" significa un grupo hidrocarbonado saturado monovalente que puede ser lineal o ramificado. A menos que se defina de otra manera, dichos grupos alquilo contienen por lo general de 1 a 10 átomos de carbono. Los grupos alquilo representativos incluyen, a título de ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, n-decilo y similares.
El término "alquileno" significa un grupo hidrocarbonado saturado divalente que puede ser lineal o ramificado. A menos que se defina de otra manera, dichos grupos alquileno contienen por lo general de 1 a 10 átomos de carbono. Grupos alquileno representativos incluyen, a título de ejemplo, metileno, eteno-1,2-diilo ("etileno"), propano-1,2-diilo, propano-1,3-diilo, butano-1,4-diilo, pentano-1,5-diilo y similares.
El término "alcoxi" significa un grupo monovalente de fórmula (alquil)-O-, en el que el alquilo es como se definió en la presente memoria. Grupos alcoxi representativos incluyen, a título de ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, sec-butoxi, isobutoxi, terc-butoxi y similares.
El término "alquenilo" significa un grupo hidrocarbonado insaturado monovalente que puede ser lineal o ramificado y que tiene por lo menos uno, y por lo general 1, 2 ó 3, dobles enlaces carbono-carbono. A menos que se defina de otra manera, dichos grupos alquenilo contienen por lo general de 2 a 10 átomos de carbono. Grupos alquenilo representativos incluyen, a título de ejemplo, etenilo, n-propenilo, isopropenilo, n-but-2-enilo, n-hex-3-enilo y similares. El término "alquenileno" significa un grupo alquenilo divalente.
El término "alquinilo" significa un grupo hidrocarbonado insaturado monovalente que puede ser lineal o ramificado y que tiene por lo menos uno, y por lo general 1, 2 ó 3, triples enlaces carbono-carbono. A menos que se defina de otra manera, dichos grupos alquinilo contienen por lo general de 2 a 10 átomos de carbono. Grupos alquinilo representativos incluyen, a título de ejemplo, etinilo, n-propinilo, n-but-2-inilo, n-hex-3-inilo y similares. El término "alquinileno" significa un grupo alquinilo divalente.
El término "arilo" significa un hidrocarburo aromático monovalente que tiene un solo anillo (es decir, fenilo) o anillos condensados (es decir, naftaleno). A menos que se defina de otra manera, dichos grupos arilo contienen por lo general de 6 a 10 átomos de carbono en el anillo. Grupos arilo representativos incluyen, a título de ejemplo, fenilo y naftalen-1-ilo, naftalen-2-ilo y similares. El término "arileno" significa un grupo arilo divalente.
El término "azacicloalquilo" significa un anillo heterocíclico monovalente que contiene un átomo de nitrógeno, es decir, un grupo cicloalquilo en el que un átomo de carbono ha sido sustituido por un átomo de nitrógeno. A menos que se defina de otra manera, dichos grupos azacicloalquilo contienen por lo general de 2 a 9 átomos de carbono. Ejemplos representativos de un grupo azacicloalquilo son los grupo pirrolidinilo y piperidinilo. El término "azacicloalquileno" significa un grupo azacicloalquilo divalente. Ejemplos representativos de grupo azacicloalquileno son los grupos pirrolidinileno y piperidinileno.
El término "cicloalquilo" significa un grupo hidrocarbonado carbocíclico saturado monovalente. A menos que se defina de otra manera, dichos grupos cicloalquilo contienen por lo general de 3 a 10 átomos de carbono. Grupos cicloalquilo representativos incluyen, a título de ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y similares. El término "cicloalquileno" significa un grupo cicloalquilo divalente.
El término "halo" significa fluoro, cloro, bromo y yodo.
El término "heteroarilo" significa un grupo aromático monovalente que tiene un solo anillo o dos anillos condensados y que contiene en el anillo por lo menos un heteroátomo (por lo general 1 a 3 heteroátomos) seleccionados de entre nitrógeno, oxígeno o azufre. A menos que se defina de otra manera, dichos grupos heteroarilo contienen por lo general de 5 a 10 átomos totales en el anillo. Grupos heteroarilo representativos incluyen, a título de ejemplo, especies monovalentes de pirrol, imidazol, tiazol, oxazol, furano, tiofeno, triazol, pirazol, isoxazol, isotiazol, piridina, pirazina, piridazina, pirimidina, triazina, indol, benzofurano, benzotiofeno, bencimidazol, benztiazol, quinolina, isoquinolina, quinazolina, quinoxalina y similares, en los que el punto de acoplamiento está en cualquier átomo de carbono o nitrógeno disponible en el anillo. El término "heteroarileno" significa un grupo heteroarilo divalente.
El término "heterociclilo" o "heterocíclico" significa un grupo monovalente saturado o insaturado (no aromático) que tiene un solo anillo o múltiples anillos condensados y que contiene en el anillo por lo menos un heteroátomo (por lo general 1 a 3 heteroátomos) seleccionados de entre nitrógeno, oxígeno o azufre. A menos que se defina de otra manera, dichos grupos heterocíclicos contienen por lo general de 2 a 9 átomos de carbono en el anillo en total. Los grupos heterocíclicos representativos incluyen, a título de ejemplo, especies monovalentes de pirrolidina, imidazolidina, pirazolidina, piperidina, 1,4-dioxano, morfolina, tiomorfolina, piperazina, 3-pirrolina y similares, en los que el punto de acoplamiento está en cualquier átomo de carbono o nitrógeno disponible en el anillo. El término "heterocicleno" significa un grupo heterociclilo y heterocíclico divalente.
Cuando se desea un número específico de átomos de carbono para un término concreto utilizado en la presente memoria, el número de átomos de carbono se muestra entre paréntesis después del término. Por ejemplo, el término "alquilo (1-4C)" significa un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono.
La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" significa una sal que es aceptable para la administración a un paciente, tal como un mamífero (por ejemplo, sales que tienen seguridad aceptable para el mamífero para un régimen de dosis dado). Dichas sales pueden proceder de bases inorgánicas u orgánicas farmacéuticamente aceptables y de ácidos inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente aceptables. Las sales derivadas de las bases inorgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen amonio, calcio, cobre, férrico, ferroso, litio, magnesio, mangánico, manganoso, potasio, sodio, cinc y similares. Se prefieren particularmente las sales de amonio, calcio, magnesio, potasio y sodio. Las sales procedentes de bases orgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen las sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, incluyendo las aminas sustituidas, aminas cíclicas, aminas naturales y similares, tales como arginina, betaína, cafeína, colina, N,N'-dibenciletilendiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperadina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina y similares. Las sales procedentes de ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen acético, ascórbico, bencensulfónico, benzoico, canforsulfónico, cítrico, etansulfónico, edisílico, fumárico, gentísico, glucónico, glucurónico, glutámico, hipúrico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, lactobiónico, maleico, málico, mandélico, metansulfónico, múcico, naftalensulfónico, naftalen-1,5-disulfónico, naftalen-2,6-disulfónico, nicotínico, nítrico, orótico, pamoico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, p-toluensulfónico, xinafoico y similares. Se prefieren particularmente los ácidos cítrico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, maleico, naftalen-1,5-disulfónico, fosfórico, sulfúrico y tartárico.
La expresión "sal de los mismos" significa un compuesto formado cuando el hidrógeno de un ácido se sustituye por un catión, tal como un catión metálico o un catión orgánico y similares. Preferentemente, la sal es una sal farmacéuticamente aceptable, aunque no existen requisitos para las sales de compuestos intermedios que no se hayan propuesto para la administración a un paciente.
El término "solvato" significa un complejo o agregado formado por una o más moléculas de un soluto, es decir, un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y una o más moléculas de un disolvente. Dichos solvatos son por lo general sólidos cristalinos que presentan una relación molar sustancialmente fija de soluto y disolvente. Disolventes representativos incluye, a título de ejemplo, agua, metanol, etanol, isopropanol, ácido acético y similares. Cuando el disolvente es el agua, el solvato formado es un hidrato.
Debe apreciarse que la expresión "o una sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptables de los mismos" se pretende que incluya todas las permutaciones de las sales, solvatos y estereoisómeros, tal como un solvato de una sal farmacéuticamente aceptable de un estereoisómero de un compuesto de fórmula I.
La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" significa una cantidad suficiente para efectuar el tratamiento cuando se administra a un paciente necesitado del tratamiento.
El término "tratamiento" tal como se utiliza en la presente memoria significa el tratamiento de una enfermedad o afección médica (tal como COPD) en un paciente, tal como un mamífero (específicamente un ser humano) que incluye:
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a)
impedir que ocurra la enfermedad o afección sanitaria, es decir, tratamiento profiláctico de un paciente;
b)
mejorar la enfermedad o afección sanitaria, es decir, eliminando o produciendo la regresión de la enfermedad o de la afección sanitaria en un paciente;
c)
suprimir la enfermedad o afección sanitaria, es decir, disminuyendo o interrumpiendo el desarrollo de la enfermedad o afección sanitaria en un paciente; o
d)
aliviar los síntomas de la enfermedad o afección sanitaria en un paciente.
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La expresión "grupo saliente" significa un grupo funcional o un átomo que puede ser desplazado por otro grupo funcional o átomo en una reacción de sustitución, tal como una reacción de sustitución nucleófila. A título de ejemplo, grupos salientes representativos incluyen los grupos cloro, bromo o yodo; grupos de éster sulfónico, tales como mesilato, tosilato, brosilato, nosilato y similares; y grupos aciloxi, tales como acetoxi, trifluoroacetoxi y similares.
La expresión "derivados protegidos de los mismos" significa un derivado del compuesto especificado en el que uno o más grupos funcionales del compuesto están protegidos de reacciones no deseadas con un grupo protector o de bloqueo. Los grupos funcionales que pueden protegerse incluyen, a título de ejemplo, grupos ácidos carboxílicos, grupos amino, grupos hidroxilo, grupos tiol, grupos carbonilo y similares. Grupos protectores representativos para los ácidos carboxílicos incluyen los ésteres (tal como un éster p-metoxibencílico), amidas e hidrazidas; para grupos amino, carbamatos (tal como terc-butoxicarbonilo) y amidas; para grupos hidroxilo, éteres y ésteres; para grupos tiol, tioéteres y tioésteres, para grupos carbonilo, acetales y cetales; y similares. Dichos grupos protectores son bien conocidos por los expertos en la materia y están descritos, por ejemplo, en T. W. Greene y G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, tercera edición, Wiley, Nueva York, 1999, y referencias citadas en la presente memoria.
La expresión "grupo protector de amino" significa un grupo protector adecuado para prevenir reacciones no deseadas en un grupo amino. Los grupos protectores de amino representativos incluyen, pero no se limitan a, terc-butoxicarbonilo (BOC), tritilo (Tr), benciloxicarbonilo (Cbz), 9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc), formilo, trimetilsililo (TMS), terc-butildimetilsililo (TBS) y similares.
La expresión "grupo protector de carboxi" significa un grupo protector adecuado para prevenir reacciones no deseadas en un grupo carboxi. Grupos protectores de carboxi representativos incluyen, pero no se limitan a, ésteres, tal como metilo, etilo, terc-butilo, bencilo (Bn), p-metoxibencilo (PMB), 9-fluorenilmetilo (Fm), trimetilsililo (TMS), terc-butildimetilsililo (TBS), difenilmetilo (benzhidrilo, DPM) y similares.
La expresión "grupo protector de hidroxilo" significa un grupo protector adecuado para prevenir las reacciones indeseables en un grupo hidroxilo. Los grupos protectores de hidroxilo representativos incluyen, pero no se limitan a, los grupos sililo incluyendo trialquilsililo (1-6C), tal como trimetilsililo (TMS), trietilsililo (TES), terc-butildimetilsililo (TBS) y similares; ésteres (grupos acilo) incluyendo los grupos alcanoílo (1-6C), tales como formilo, acetilo y similares; grupos arilmetilo, tales como bencilo (Bn), p-metoxibencilo (PMB), 9-fluorenilmetilo (Fm), difenilmetilo (benzhidrilo, DPM) y similares. Además, dos grupos hidroxilo pueden protegerse también como grupo alquilideno, tal como prop-2-ilidina, formada, por ejemplo, por reacción con una cetona, tal como acetona.
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Procedimientos generales de síntesis
Los compuestos de bifenilo de la presente invención pueden prepararse a partir de materiales de partida disponibles utilizando los siguientes métodos y procedimientos generales o utilizando otra información fácilmente disponible para cualquier experto en la materia. Aunque una forma de realización específica de la presente invención puede mostrarse o describirse en la presente memoria, los expertos en la materia apreciarán que todas las formas de realización o aspectos de la presente invención pueden prepararse utilizando los métodos descritos en la presente memoria o utilizando otros métodos, reactivos y materiales de partida conocidos por los expertos en la materia. Se apreciará también que cuando se den las condiciones del procedimiento típico o preferido (es decir, temperaturas de reacción, tiempos, relaciones molares de reactivos, disolventes, presiones, etc.), pueden utilizarse también otras condiciones de proceso a menos que se indique de otra manera. Aunque las condiciones de reacción óptimas pueden variar dependiendo de los reactivos o disolventes particulares utilizados, dichas condiciones pueden ser determinadas fácilmente por un experto en la materia mediante procedimientos de optimización rutinarios.
Además, como resultará evidente para los expertos en la materia, pueden ser necesarios o desearse grupos protectores convencionales para impedir determinados grupos funcionales de que se produzcan reacciones no deseadas. La selección de un grupo protector adecuado para un grupo funcional determinado así como las condiciones adecuadas para la protección y desprotección de dichos grupos funcionales son bien conocidas en la técnica. Si se desea, pueden utilizarse otros grupos protectores aparte de los ilustrados en los procedimientos descritos en la presente memoria. Por ejemplo, numerosos grupos protectores, y su introducción y eliminación, se describen en T. W. Greene y G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, tercera edición, Wiley, Nueva York, 1999 y las referencias mencionadas en la presente memoria.
A título de ilustración, los compuestos de fórmula I pueden prepararse mediante un procedimiento que comprende:
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(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula II:
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4 
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o una sal del mismo, con un compuesto de fórmula III:
5
en la que Z^{1} representa un grupo saliente; o
(b) acoplar un compuesto de fórmula IV:
6
con un compuesto de fórmula V:
7
o un derivado reactivo de la misma; o
(c) hacer reaccionar un compuesto de fórmula VI:
8
en la que Z^{2} representa un grupo saliente; con un compuesto de fórmula VII:
9
o
(d) hacer reaccionar un compuesto de fórmula II con un compuesto de fórmula VIII:
10
en presencia de un agente reductor; o
(e) hacer reaccionar un compuesto de fórmula IX:
11
con un compuesto de fórmula VII en presencia de un agente reductor; o
(f) hacer reaccionar un compuesto de fórmula XVIII:
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12 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R' es H, -CH_{3} o -CH_{2}CH_{3}, con un compuesto de fórmula XIX:
XIXNHR^{7}R^{8}
y a continuación
(g) retirar cualquiera de los grupos protectores que pueden estar presentes para proporcionar un compuesto de fórmula I; y opcionalmente, formar una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
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Generalmente, si se utiliza una sal de uno de los materiales de partida en los procedimientos descritos anteriormente, tal como una sal de adición de ácido, la sal se neutraliza por lo general antes o durante el proceso de la reacción. Esta reacción de neutralización se realiza por lo general poniendo en contacto la sal con un equivalente molar de una base por cada equivalente molar de sal de adición de ácido.
En el procedimiento (a), la reacción entre los compuestos de fórmula II y III, el grupo saliente representado por Z^{1} puede ser, por ejemplo, halo, cloro, bromo o yodo, o un grupo de éster sulfónico, tal como mesilato o tosilato. La reacción se lleva a cabo convenientemente en presencia de una base, por ejemplo, una amina terciaria tal como diisopropiletilamina. Los disolventes convenientes incluyen nitrilos, tal como acetonitrilo. La reacción se realiza convenientemente a una temperatura en el intervalo entre 0 y 100ºC.
Los compuestos de fórmula II son generalmente conocidos en la técnica o pueden prepararse desprotegiendo un compuesto de fórmula X:
13
en la P^{1} representa un grupo protector amino, tal como un grupo bencilo. Los grupos bencilo se eliminan de manera conveniente por reducción, utilizando un hidrógeno o un formato amónico y un catalizador de un metal del grupo VIII, tal como el paladio. Cuando W representa NW^{a}, la hidrogenación se realiza de manera conveniente utilizando el catalizador de Pearlman (Pd(OH)_{2}).
Los compuestos de fórmula X pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto isocianato de fórmula XI:
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14
con un compuesto de fórmula XII:
15 
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Los compuestos de fórmula III pueden prepararse partiendo de un compuesto correspondiente en el que Z^{1} representa un grupo hidroxilo, por ejemplo, por reacción de un agente de halogenación, tal como el cloruro de tionilo, para proporcionar un compuesto de fórmula III en la que Z^{1} representa halo, tal como cloro. Los compuestos en los que Z^{1} representa un grupo hidroxilo pueden prepararse, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula V con un alcohol sustituido con un amino apropiado, tal como 2-aminoetanol o 3-aminopropan-1-ol.
En el procedimiento (b), se hace reaccionar un compuesto de fórmula IV con un compuesto de fórmula V o un derivado reactivo de los mismos. "Derivado reactivo" del compuesto V, significa que el ácido carboxílico está activado, por ejemplo, formando un haluro de ácido anhídrido o carboxílico, tal como el cloruro de ácido carboxílico. Alternativamente, el ácido carboxílico puede activarse utilizando reactivos de acoplamiento convencionales de ácido carboxílico/amina, tal como las carbodiimidas, el hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il-N,N,N',N' tetrametiluronio (HATU) y similares. Esta reacción se lleva a cabo de manera conveniente en condiciones convencionales que forman el enlace amida. El procedimiento se realiza de manera conveniente a una temperatura en el intervalo entre -10ºC y 100ºC.
Los compuestos de fórmula IV pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula con un compuesto de fórmula XIII:
XIIIOHC(CH_{2})_{m}CH_{2}NR^{4}P^{2}
en la que P^{2} representa hidrógeno o un grupo protector de amino, tal como bencilo, en presencia de un agente reductor, tal como el triacetoxiborohidruro sódico, seguido si es necesario de la eliminación del grupo protector de amino P^{2}, por ejemplo, por hidrogenación en presencia de paladio.
Los compuestos de fórmula V pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula VII con un compuesto de fórmula XIV:
16
en la que P^{3} representa hidrógeno o un grupo protector de carboxilo, tal como metilo o etilo, y Z^{3} representa un grupo saliente, seguido si es necesario de eliminación del grupo protector carboxilo P^{3}. Alternativamente, dichos compuestos pueden prepararse por aminación reductora de un compuesto de fórmula XV:
17
con un compuesto de fórmula VII en condiciones de reacción convencionales, tales como las descritas para los procedimientos (d) y (e).
En cuanto al procedimiento (c), el grupo saliente representado por Z^{2} puede ser, por ejemplo, halo, tal como cloro, bromo o yodo, o un grupo de éster sulfónico, tal como mesilato o tosilato. Esta reacción se lleva a cabo de manera conveniente en presencia de una base, por ejemplo, una amina terciaria, tal como la diisopropiletilamina. Los disolventes convenientes incluyen nitrilos, tal como acetonitrilo. La reacción se realiza de manera conveniente a una temperatura comprendida en el intervalo entre 0ºC y 100ºC. Los compuestos de fórmula VI pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula IV con un compuesto de fórmula XVI:
18
o un derivado reactivo de los mismos, tal como un cloruro ácido o un anhídrido. La reacción se realiza de manera conveniente siguiendo, por ejemplo, el método del procedimiento (b) descrito en la presente memoria. Los compuestos de fórmula VII son generalmente conocidos o pueden prepararse a partir de materiales de partida fácilmente disponible utilizando métodos de síntesis bien conocidos.
En el procedimiento (d), el agente reductor puede ser, por ejemplo, hidrógeno en presencia de un catalizador de un metal del grupo VIII, tal como paladio, o un agente reductor de hidruro metálico, tal como un borohidruro, incluyendo el triacetoxiborohidruro sódico. Los disolventes convenientes incluyen alcoholes, tal como metanol. La reacción se realiza de manera conveniente a una temperatura comprendida en el intervalo entre 0ºC y 100ºC. Los compuestos de fórmula VIII pueden prepararse oxidando un compuesto correspondiente a la fórmula III en la que Z^{1} representa un grupo hidroxilo. Dichas reacciones de oxidación pueden realizarse, por ejemplo, utilizando el complejo dioxido de azufre-piridina en sulfóxido de dimetilo en presencia de una amina terciaria, tal como la diispropiletilamina.
En el procedimiento (e), el agente reductor puede ser, por ejemplo, hidrógeno en presencia de un catalizador de un metal del grupo VIII tal como paladio, o un agente reductor hidruro metálico incluyendo los borohidruros, tal como el triacetoxiborohidruro sódico opcionalmente utilizado en combinación con un tetraalcóxido de titanio, tal como tetraisopropóxido de titanio. Los disolventes convenientes incluyen alcoholes, tal como metanol y los hidrocarburos halogenados, tal como diclorometano. La reacción se realiza de manera conveniente a una temperatura comprendida en el intervalo entre 0ºC y 100ºC. Los compuestos de fórmula IX pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula IV con un compuesto de fórmula XVII:
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en presencia de un agente de acoplamiento ácido carboxílico/amina, tal como 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC) e hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (HOBT) y similares.
En cuanto al procedimiento (f), pueden prepararse compuestos de fórmula XVIII haciendo reaccionar un compuesto de fórmula IX con un compuesto de fórmula VII en presencia de un agente reductor, tal como triacetoxiborohidruro sódico, similar a lo realizado en el procedimiento (e).
Como resultará evidente para los expertos en la materia, los compuestos de fórmula I preparados por alguna de las etapas (a) a (f) en la presente memoria pueden modificarse más para formar otros compuestos de fórmula I utilizando métodos y reactivos bien conocidos en la materia. A título de ilustración, un compuesto de fórmula I puede hacerse reaccionar con bromo para proporcionar un compuesto correspondiente de fórmula I en la que R^{2}, por ejemplo, representa un grupo bromo. Además, un compuesto de fórmula I en la que R^{4} representa un átomo de hidrógeno puede alquilarse para proporcionar un compuesto correspondiente de fórmula I en la que R^{4} representa un grupo alquilo (1-4C).
Determinados compuestos intermedios descritos en la presente memoria se cree que son nuevos y por consiguiente, dichos compuestos se proporcionan como aspectos adicionales de la invención, incluyendo, por ejemplo, los compuestos de fórmula III, V y VIII y las sales de los mismos.
Los detalles adicionales respecto a las condiciones de reacción específicas y otros procedimientos para preparar compuestos representativos de la presente invención o compuestos intermedios de los mismos se describen en los Ejemplos publicados a continuación.
Composiciones y formulaciones farmacéuticas
Los compuestos bifenilo de la presente invención se administran por lo general a un paciente en forma de una composición o formulación farmacéutica. Dichas composiciones farmacéuticas pueden administrarse al paciente por cualquier vía de administración aceptable incluyendo, pero sin limitarse a, modos de administración inhalados, orales, nasales, tópicos (incluyendo transdérmicos) y parenterales. Debe entenderse que cualquier forma de los compuestos de la presente invención (es decir, base libre, sal farmacéuticamente aceptable, solvato, etc). que sea adecuada para el modo
concreto de administración pueden utilizarse en las composiciones farmacéuticas expuestas en la presente memoria.
Por consiguiente, en uno de sus aspectos de la composición, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I, o una sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable de los mismos. Opcionalmente, si se desea, dichas composiciones farmacéuticas pueden contener otros agentes terapéuticos y/o de formulación.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención contienen por lo general una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención o una sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable de los mismos. Por lo general, dichas composiciones farmacéuticas contendrán desde aproximadamente 0,01 hasta aproximadamente 95% en peso del agente activo; incluyendo, desde aproximadamente el 0,01 hasta aproximadamente el 30% en peso; tal como desde aproximadamente 0,01 a aproximadamente 10% en peso del agente activo.
Cualquier portador o excipiente convencional puede utilizarse en las composiciones farmacéuticas de la presente invención. La selección de un portador o excipiente determinado, o de las composiciones de portadores o excipientes, dependerá del modo de administración que se utilice para tratar a un paciente determinado o del tipo de afección sanitaria o de enfermedad. A este respecto, la preparación de una composición farmacéutica adecuada para un modo específico de administración está comprendida dentro del alcance de los expertos en materias farmacéuticas. Además, los ingredientes de dichas composiciones están comercialmente disponibles en, por ejemplo, Sigma, P.O. Box 14508, St. Louis, MO 63178. A título de ilustración adicional, técnicas de formulación convencionales se describen en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20ª edición, Lippincott Williams & White, Baltimore, Maryland (2000); y H.C. Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 7ª edición, Lippincott Williams & White, Baltimore, Maryland (1999).
Ejemplos representativos de materiales que pueden servir como portadores farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, los siguientes: (1) azúcares, tales como la lactosa, glucosa y sacarosa; (2) almidones, tales como almidón de maíz y almidón de patata; (3) celulosa y sus derivados, tales como carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa y acetato de celulosa; (4) tragacanto en polvo; (5) malta; (6) gelatina; (7) talco; (8) excipientes, tales como manteca de cacao y ceras para supositorios; (9) aceites, tales como aceite de cacahuete, aceite de semillas de algodón, aceite de cárcamo, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soja; (10), glicoles, tal como propilenglicol; (11) polioles, tales como glicerina, sorbitol, manitol y polietilenglicol; (12) ésteres, tales como el oleato de etilo y el laurato de etilo; (13) agar-agar; (14) agentes de tamponación, tales como el hidróxido de magnesio y el hidróxido de aluminio; (15) ácido algínico; (16) agua exenta de pirógenos; (17) solución salina isotónica; (18) solución de Ringer; (19) alcohol etílico; (20) soluciones tampón de fosfato; (21) gases propulsores comprimidos, tales como clorofluorocarbonados e hidrofluorocarbonados; y (22) otras sustancias no tóxicas compatibles empleadas en composiciones farmacéuticas.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se preparan por lo general mezclando a fondo e íntimamente o combinando un compuesto de la invención con un portador farmacéuticamente aceptable y uno o más ingredientes opcionales. Si es necesario o se desea, la mezcla combinada uniformemente resultante puede a continuación formarse o cargarse en comprimidos, cápsulas, píldoras, frascos, cartuchos, dosificadores y similares utilizando procedimientos y equipo convencionales.
En una forma de realización, las composiciones farmacéuticas de la presente invención son adecuadas para la administración por inhalación. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración por inhalación por lo general estarán en forma de aerosol o de polvo. Dichas composiciones se administran generalmente utilizando dispositivos de administración bien conocidos, tal como un inhalador nebulizador, un inhalador dosificador de dosis (MDI), un inhalador de polvo seco (DPI) o un dispositivo de administración similar.
En una forma de realización específica de la presente invención, la composición farmacéutica que comprende el agente activo se administra por inhalación utilizando un inhalador nebulizador. Dichos dispositivos nebulizadores producen por lo general una corriente de aire a gran velocidad que da lugar a que la composición farmacéutica que comprende el agente activo se atomice como una niebla que se transporta dentro del aparato respiratorio del paciente. Por consiguiente, cuando se formula para su utilización en un inhalador nebulizador, el agente activo se disuelve por lo general en un portador adecuado para formar una solución. Alternativamente, el agente activo puede micronizarse y combinarse con un portador adecuado para formar una suspensión de partículas micronizadas de tamaño respirable, donde el micronizado se define por lo general como que tiene aproximadamente el 90% o más de las partículas con un diámetro inferior a aproximadamente 10 \mum. Los dispositivos de nebulizador adecuados son suministrados comercialmente, por ejemplo, por PARI GmbH (Starnberg, Alemania). Otros dispositivos nebulizadores incluyen Respimat (Boehringer Ingelheim) y los dados a conocer, por ejemplo, en la patente US nº 6.123.068 de Lloyd et al. y en el documento WO 97/12687 (Eicher et al.).
Una composición farmacéutica representativa para su inhalación en un nebulizador comprende una solución isotónica acuosa que comprende desde aproximadamente 0,05 \mug/ml hasta aproximadamente 10 mg/ml de una composición de fórmula I, una sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otra forma de realización específica de la presente invención, la composición farmacéutica que comprende el agente activo se administra por inhalación utilizando un inhalador de polvo seco. Dichos inhaladores de polvo seco por lo general administran el agente activo en forma de polvo suelto que se dispersa en una corriente de aire en el paciente durante la inspiración. Con el fin de conseguir un polvo suelto, el agente activo se formula por lo general con un excipiente adecuado tal como lactosa o almidón.
Una composición farmacéutica representativa para su utilización en un inhalador de polvo seco comprende lactosa anhidra con un tamaño de partícula comprendido entre aproximadamente 1 \mum y aproximadamente 100 \mum y partículas micronizadas de un compuesto de fórmula I, una sal o solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Dicha formulación en polvo seco puede prepararse, por ejemplo, combinando la lactosa con el agente activo y a continuación mezclando en seco los componentes. Alternativamente, si se desea, el agente activo puede formularse sin excipiente. La composición farmacéutica se carga a continuación por lo general en un dosificador de polvo seco, en cartuchos de inhalación o en cápsulas para su utilización con un dispositivo de administración de polvo seco.
Ejemplos de dispositivos de administración de inhalador de polvo seco incluyen Diskhaler (GlaxoSmithKline, Research Triangle Park, NC) (véase, por ejemplo, la patente US nº 5.035.237 concedida a Newell et al.); Diskus (GlaxoSmithKline) (véase, por ejemplo, la patente US nº 6.378.519 concedida a Davies et al.); Turbuhaler (AstraZeneca, Wilmington, DE) (véase, por ejemplo, la patente US nº 4.524.769 concedida a Wetterlin); Rotahaler (GlaxoSmithKline) (véase, por ejemplo, la patente US nº 4.353.365 concedida a Hallworth et al.) y Handihaler (Boehringer Ingelheim). Más ejemplos de dispositivos DPI adecuados se describen en la patentes US nº 5.415.162 concedida a Casper et al., nº 5.239.993 concedida a Evans y nº 5.715.810 concedida a Armstrong et al., y referencias citadas en la presente memoria.
Todavía en otra forma de realización específica de la presente invención, la composición farmacéutica que comprende el agente activo se administra por inhalación utilizando un inhalador dosificador. Dichos inhaladores dosificadores por lo general descargan una cantidad medida del agente activo, una sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo utilizando un gas propulsor comprimido. Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas administradas utilizando un inhalador dosificador por lo general comprenden una solución o suspensión del agente activo en un propulsor licuado. Cualquier propulsor licuado adecuado puede emplearse incluyendo clorofluorocarbonados, tal como CCl_{3}F, e hidrofluoroalcanos (HFA), tales como 1,1,1,2-tetrafluoroetano (HFA 134a) y 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano (HFA 227). En cuanto se refiere a los clorofluorocarbonados que afectan a la capa de ozono, se prefieren generalmente las formulaciones que contienen HFA. Componentes opcionales adicionales de las formulaciones HFA incluyen codisolventes, tal como etanol o pentano, y tensioactivos, tales como trioleato de sorbitán, ácido oleico, lecitina y glicerina. Véase, por ejemplo, la patente US nº 5.225.183 concedida a Purewal et al., documento EP 0717987 A2 (Minnesota Mining and Manufacturing Company) y el documento WO 92/22286 (Minnesota Mining and Manufacturing Company).
Una composición farmacéutica representativa para su utilización en un inhalador dosificador comprende desde aproximadamente 0,01% hasta aproximadamente 5% en peso de un compuesto de fórmula I, o una sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo; desde aproximadamente 0% hasta aproximadamente 20% en peso de etanol; y desde aproximadamente 0% hasta aproximadamente 5% en peso de tensioactivo; siendo el resto un propulsor de HFA.
Dichas composiciones se preparan por lo general añadiendo hidrofluoroalcano enfriado o presurizado a un recipiente adecuado que contiene el agente activo, etanol (si está presente) y el tensioactivo (si está presente). Para preparar una suspensión, el agente activo se microniza y a continuación se combina con el propulsor. La formulación se carga a continuación en un frasco de aerosol, que forma una parte de un dispositivo inhalador dosificador. Ejemplos de dispositivos inhaladores dosificadores desarrollados específicamente para su utilización con propulsores HFA se proporcionan en las patentes US nº 6.006.745 concedida a Marecki y 6.143.277 concedida a Ashurst et al. Alternativamente, puede prepararse una formulación en suspensión secando por atomización un recubrimiento de tensioactivo sobre partículas micronizadas del agente activo. Véase, por ejemplo, el documento WO 99/53901 (Glaxo Group Ltd.) y el documento WO 00/61108 (Glaxo Group Ltd.).
Para otros ejemplos de los procedimientos de preparación de partículas respirables, formulaciones y dispositivos adecuados para dosificación por inhalación véanse las patentes US nº 6.268.533 concedida a Gao et al., nº 5.983.956 concedida a Trofast, nº 5.874.063 concedida a Briggner et al. y nº 6.221.398 concedida a Jakupovic et al.; y el documento WO 99/55319 (Glaxo Group Ltd.) y el documento WO 00/30614 (AstraZeneca AB).
En otra forma de realización, las composiciones farmacéuticas de la presente invención son adecuadas para su administración oral. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para administración oral pueden estar en forma de cápsulas, comprimidos, píldoras, pastillas, bolsitas, grageas, polvos, gránulos; o en forma de solución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso; o en forma de emulsión líquida de aceite en agua o de agua en aceite; o en forma de elixir o jarabe; y similares; que contiene cada una una cantidad predeterminada de un compuesto de la presente invención como ingrediente activo.
Cuando se desean para administración oral en una forma farmacéutica sólida (es decir, como cápsulas, comprimidos, píldoras y similares), las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenderán por lo general un compuesto de la presente invención como ingrediente activo y uno o más portadores farmacéuticamente aceptables, tal como citrato sódico o fosfato dicálcico. Opcional o alternativamente, dichas formas farmacéuticas sólidas pueden comprender también: (1) cargas o entendedores, tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y/o ácido silícico; (2) aglutinantes, tales como carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, povidona, sacarosa y/o acacia; (3) humectantes, tal como glicerol; (4) agentes disgregadores, tales como agar-agar, carbonato cálcico, almidón de patata o de tapioca, ácido algínico, determinados silicatos y/o carbonato sódico; (5) agentes retardadores de disolución, tal como parafina; (6) aceleradores de absorción, tal como compuestos de amonio cuaternario; (7) agentes humectantes, tal como alcohol cetílico y/o monoestearato de glicerol; (8) absorbentes, tal como caolín y/o arcilla bentonita; (9) lubricantes, tal como talco, estearato cálcico, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato sódico y/o mezclas de los mismos; (10) agente colorantes y (11) agentes de tamponación.
Agentes de liberación, agentes humectantes, agentes de recubrimiento, agentes edulcorantes, saborizantes y perfumes, conservantes y antioxidantes pueden estar presentes también en las composiciones farmacéuticas de la presente invención. Ejemplos de antioxidantes farmacéuticamente aceptables incluyen: (1) antioxidantes solubles en agua, tales como el ácido ascórbico, hidrocloruro de cisteína, bisulfato sódico, metabisulfato sódico, sulfito sódico y similares; (2) antioxidantes solubles en aceite, tales como palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), lecitina, galato de propilo, alfa-tocoferol y similares; y (3) agentes quelantes de metales, tales como ácido cítrico, ácido etilendiamintetracético (EDTA), sorbitol, ácido tartárico, ácido fosfórico y similares. Agentes de recubrimiento para comprimidos, cápsulas, píldoras y similares incluyen los utilizados para recubrimientos entéricos, tal como acetato ftalato de celulosa (CAP), acetato ftalato de polivinilo (PVAP), ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, copolímeros de ácido metacrílico-éster de ácido metacrílico, acetato trimelitato de celulosa (CAT), carboxietilcelulosa (CMEC), acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS) y similares.
Si se desea, las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden formularse también para proporcionar liberación lenta o controlada del ingrediente activo utilizando, a título de ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa en proporciones variables; u otras matrices de polímero, liposomas y/o microesferas.
Además, las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden contener opcionalmente agentes opacificantes y pueden formularse de modo que liberen el ingrediente activo solamente, o preferentemente, en una determinada parte del aparato digestivo, opcionalmente, de manera retardada. Ejemplos de composiciones de incorporación que pueden utilizarse incluyen sustancias poliméricas y ceras. El ingrediente activo puede estar también en forma microencapsulada, si procede, con uno o más de los excipientes descritos anteriormente.
Las formas farmacéuticas líquidas adecuadas para administración oral incluyen, a título de ilustración, emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Dichas formas farmacéuticas líquidas comprenden por lo general el ingrediente activo y un diluyente inerte, tal como por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes, tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, aceites (por ejemplo, aceites de semillas de algodón, cacahuete, maíz, germen, oliva, ricino y sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitán y mezclas de los mismos. Suspensiones, además del ingrediente activo, pueden contener agentes en suspensión tal como, por ejemplo, alcoholes isoestearílicos etoxilados, polioxietilensorbitol y ésteres de sorbitán, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto y mezclas de los mismos).
Cuando se proponen para administración oral, las composiciones farmacéuticas de la presente invención se envasan preferentemente en una forma farmacéutica unitaria. La expresión "forma farmacéutica unitaria" significa una unidad físicamente discreta adecuada para la dosificación a un paciente, es decir, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de agente activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado ya sea solo o en combinación con una o más unidades adicionales. Por ejemplo, dichas formas farmacéuticas unitarias pueden ser cápsulas, comprimidos, píldoras y similares.
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse también por vía transdérmica utilizando sistemas y excipientes de administración transdérmica conocidos. Por ejemplo, un compuesto de la presente invención puede administrarse con potenciadores de permeación, tales como propilenglicol, monolaurato de polietilenglicol, azacicloalcan-2-onas y similares e incorporarse en un parche o sistema de administración similar. Los excipientes adicionales incluyendo agentes gelificantes, emulsionantes y tampones, si se desea pueden utilizarse en dichas composiciones transdérmicas.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden contener también otros agentes terapéuticos que se administran conjuntamente con un compuesto de fórmula I, o la sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable de los mismos. Por ejemplo, las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden comprender además uno o más agentes terapéuticos seleccionados de entre otros broncodilatadores (por ejemplo, inhibidores de PDE_{3}, moduladores 2b de adenosina y agonistas del receptor adrenérgico \beta_{2}); agentes antiinflamatorios (por ejemplo, agentes antiinflamatorios esteroideos, tales como los corticoesteroides; agentes antiinflamatorios no esteroideos (NSAID) e inhibidores de PDE_{4}); otros antagonistas del receptor muscarínico (es decir, agentes anticolinérgicos); agentes antiinfecciosos (por ejemplo antibióticos Gram positivos y Gram negativos o antivíricos); antihistaminas; inhibidores de proteasa; y bloqueadores aferentes (por ejemplo, agonistas D_{2} y moduladores de neuroquinina). En un aspecto particular de la invención, el compuesto de la invención se administra conjuntamente con un agonista receptor adrenérgico \beta_{2} y un agente antiinflamatorio esteroideo. Los demás agentes terapéuticos pueden utilizares en forma de sales o solvatos farmacéuticamente aceptables. Además, si procede, pueden utilizarse otros agentes terapéuticos como estereoisómeros ópticamente puros.
Los agonistas del receptor adrenérgico \beta_{2} representativos que pueden utilizarse en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, salmeterol, salbutamol, formoterol, salmefanol, fenoterol, terbutadina, albuterol, isoetarina, metaproterenol, bitolterol, pirbuterol, levalbuterol y similares, o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Otros antagonistas del receptor adrenérgico \beta_{2} que pueden utilizarse en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, 3-(4-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)-fenil]etil}amino)-hexil]oxi}butil)bencenosulfamida y 3-(3-{[7-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)-fenil]etil}amino)-heptil]oxi}propil)bencenosulfamida y los compuestos relacionados dados a conocer en el documento WO 02/066422 (Glaxo Group Ltd.); 3-[3-(4-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)-fenil]etil}amino)-hexil]oxi}butil)-fenil]imidazolina-2,4-diona y los compuestos relacionados dados a conocer en el documento WO 02/070490 (Glaxo Group Ltd.); 3-(4-{[6-({(2R)-2-[3-(formilamino)-4-hidroxifenil]-2-hidroxietil}amino)hexil]oxi)butil)bencenosulfonamida, 3-(4-{[6-({(2S)-2-[3-(formilamino)-4-hidroxifenil]-2-hidroxietil}amino)hexil]oxi)butil)bencenosulfonamida, 3-(4-{[6-({(2R/S)-2-[3-(formilamino)-4-hidroxifenil]-2-hidroxietil}amino)hexil]oxi)butil)benceno-sulfonamida, N-(terc-butil)-3-(4-{[6-({(2R)-2-[3-(formilamino)-4-hidroxifenil]-2-hidroxietil}-amino)hexil]oxi)butil)bencenosulfonamida, N-(terc-butil)-3-(4-{[6-({(2S)-2-[3-(formilamino)-4-hidroxifenil]-2-hidroxietil}amino)hexil]oxi)butil)bencenosulfonamida, N-(terc-butil)-3-(4-{[6-({(2R/S)-2-[3-(formilamino)-4-hidroxifenil]-2-hidroxietil}amino)hexil]oxi)butil)benceno-sulfonamida y los compuestos relacionados dados a conocer en el documento WO 02/076933 (Glaxo Group Ltd.); 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-diclorobencil)oxi]etoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol y los compuestos relacionados dados a conocer en el documento WO 03/024439 (Glaxo Group Ltd.); N-{2-[4-((R)-2-hidroxi-2-feniletilamino)fenil]etil}-(R)-2-hidroxi-2-(3-formamido-4-hidroxifenil)etil-amina y los compuestos relacionados dados a conocer en la patente US nº 6.576.793 concedida a Moran et al.; N-{2-[4-(3-fenil-4-metoxifeni)aminofenil]etil}-(R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2(1H)-quinolinon-5-il)etilamina y los compuestos relacionados dados a conocer en la patente US nº 6.653.323 concedida a Moran et al.; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En una forma de realización específica, el agonista adrenorreceptor \beta_{2} es una sal monohidrocloruro cristalina de N-{2-[4-((R)-2-hidroxi-2-feniletilamino)fenil]etil}-(R)-2-hidroxi-2-(3-formamido-4-hidroxifenil)etilamina. Cuando se emplea, el agonista adrenorreceptor \beta_{2} estará presente en la composición farmacéutica en una cantidad terapéuticamente eficaz. Por lo general, el agonista adrenorreceptor \beta_{2} estará presente en una cantidad suficiente para proporcionar desde aproximadamente 0,05 \mug hasta aproximadamente 500 \mug por
dosis.
Los agentes antiinflamatorios estereoideos representativos que pueden utilizarse en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, metilprednisolona, prednisolona, dexametasona, propionato de fluticasona, éster S-fluorometílico del ácido 6a,9a-difluoro-17a-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxoandrosta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico, éster S-(2-oxo-tetrahidrofuran-3S-il) del ácido 6\alpha,9\alpha-difluoro-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-17\alpha-propioniloxi-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico, ésteres de beclometasona (por ejemplo, el éster 17-propionato o el éster 17,21-dipropionato), budesonida, flunisolida, ésteres de mometasona (por ejemplo, el éster furoato), triamcinolona acetonida, rofleponida, ciclesonida, propionato de butixocort, RPR-106541, ST-126 y similares o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Cuando se emplea, el agente antiinflamatorio esteroideo estará presente en la composición farmacéutica en una cantidad terapéuticamente eficaz. Por lo general, el agente antiinflamatorio esteroideo estará presente en una cantidad suficiente para proporcionar desde aproximadamente 0,05 \mug hasta aproximadamente 500 \mug por dosis.
Una combinación a título de ejemplo es un compuesto de fórmula I, o la sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, administrado conjuntamente con salmeterol como agonista del receptor adrenérgico \beta_{2}, y propionato de fluticasona como agente antiinflamatorio esteroideo. Otra combinación a título de ejemplo es un compuesto de fórmula I, o la sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, administrada conjuntamente con la sal monohidrocloruro cristalino de N-{2-[4-((R)-2-hidroxi-2-feniletilamino)fenil]etil}-(R)-2-hidroxi-2-(3-formamido-4-hidroxifenil)etil-amina como agonista adrenorreceptor \beta_{2} y el éster S-fluorometílico del ácido 6\alpha,9\alpha-difluoro-17\alpha-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxoandrosta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico como agente antiinflamatorio esteroideo.
Otras combinaciones adecuadas incluyen, por ejemplo, otros agentes antiinflamatorios, por ejemplo, los NSAID (tales como cromoglicato sódico; nedocromil sódico; inhibidores de fosfodiesterasa (PDE) (por ejemplo, teofilina, inhibidores de PDE4 o inhibidores de PDE3/PDE4 mixtos); antagonistas de leucotrieno (por ejemplo, monteleukast); inhibidores de síntesis del leucotrieno; inhibidores iNOS; inhibidores de proteasa, tales como inhibidores de triptasa y elastasa; antagonistas de \beta-2 integrina y agonistas o antagonistas del receptor de adenosina (por ejemplo, agonistas 2a de adenosina); antagonistas de citocina (por ejemplo, antagonistas de quimiocina tales como, un anticuerpo interleucina (anticuerpo \alphaIL), específicamente, una terapia con \alphaIL-4, una terapia con \alphaIL-13 o una combinación de los mismos); o inhibidores de la síntesis de citocina.
Por ejemplo, los inhibidores representativos de fosfodiesterasa-4 (PDE4) o inhibidores mixtos de PDE3/PDE4 que pueden utilizarse en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen, pero no se limitan al ácido cis 4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)ciclohexan-1-carboxílico, 2-carbometoxi-4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)ciclohexan-1-ona; ácido cis-[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)ciclohexan-1-ol]; ácido cis-4-ciano-4-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]ciclohexano-1-carboxílico y similares, o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Otros inhibidores de PDE4 o de PDE4/PDE3 mezclados representativos incluyen AWD-12-281 (elbion); NCS-613 (INSERM); D-4418 (Chiroscience and Schering-Plough); Cl-1018 o PD-168787 (Pfizer); los compuestos de benzodioxol dados a conocer en el documento WO 99/16766 (Kyowa Hakko); K-34 (Kyowa Hakko); V-11294A (Napp); roflumilast (Byk-Gulden); compuestos de ftalazinona dados a conocer en el documento WO 99/47505 (Byk-Gulden); Pumafentrina (Byk-Gulden, actualmente Altana); arofilina (Almirall-Prodesfarma); VM554/UM565 (Vernalis); T-440 (Tanabe Seiyaku); y T2585 (Tanabe Seiyaku).
Los antagonistas muscarínicos representativos (es decir, los agentes anticolinérgicos) que pueden utilizarse en combinación con los compuestos de la invención y además de éstos, incluyen, pero no se limitan a, atropina, sulfato de atropina, óxido de atropina, nitrato de metilatropina, hidrobromuro de homatropina, hidrobromuro de hiosciamina (d, l), hidrobromuro de escopolamina, bromuro de ipratropio, bromuro de oxitropio, bromuro de tiotropio, metantelina, bromuro de propantelina, bromuro de metil anisotropina, bromuro de clidinio, copirrolato (Robinul), yoduro de isopropamida, bromuro de mepenzolato, cloruro de tridihexetilo (Pathilone), metilsulfato de hexociclio, hidrocloruro de ciclopentolato, tropicamida, hidrocloruro de trihexifenidilo, pirenzepina, telenzepina, AF-DX 116 y metoctramina y similares, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; o, para los compuestos listados en forma de sal, la sal farmacéuticamente aceptable alternativa de los mismos.
Las antihistaminas representativas (es decir, los antagonistas del receptor H_{1}) que pueden utilizarse en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, las etanolaminas, tales como el maleato de carbinoxamina, fumarato de clemastina, hidrocloruro de difenilhidramina y dimenhidrinato; etilendiaminas, tales como el amleato de pirilamina, hidrocloruro de tripelennamina y citrato de tripelennamina; las alquilaminas, tales como la clorfenilamina y la acrivastina; las piperazinas, tales como el hidrocloruro de hidroxizina, el pamoato de hidroxizina, el hidrocloruro de ciclizina, el lactato de ciclizina, el hidrocloruro de meclizina y el hidrocloruro de cetirizina; las piperidinas, tales como astemizol, hidrocloruro de levocabastina, loratadina o su análogo descarboetoxi, terfenadina e hidrocloruro de fexofenadina; hidrocloruro de azelastina; y similares, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; o, para los compuestos listados en forma de sal, la sal alternativa farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
Las dosis adecuadas para otros agentes terapéuticos administrados en combinación con un compuesto de la invención están comprendidas en el intervalo entre aproximadamente 0,05 \mug/día y aproximadamente 100 mg/día.
Las formulaciones siguientes ilustran composiciones farmacéuticas representativas de la presente invención:
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Ejemplo de Formulación A
Se prepara un polvo seco para administración por inhalación de la manera siguiente:
Ingredientes Cantidad
Compuesto de la invención 0,2 mg
Lactosa 25 mg 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
Procedimiento representativo: El compuesto de la invención se microniza y a continuación se mezcla con lactosa. Esta mezcla combinada se carga a continuación en un cartucho para inhalación de gelatina. Los contenidos del cartucho se administran utilizando un inhalador de polvo.
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Ejemplo de Formulación B
Se prepara una formulación en polvo seco para su utilización en un dispositivo de inhalación de polvo seco de la manera siguiente:
\quad
Procedimiento representativo: Se prepara una composición farmacéutica que tiene una relación de formulación en volumen del compuesto micronizado de la invención a lactosa de 1:200. La composición se envasa en un dispositivo para inhalación de polvo seco capaz de suministrar entre aproximadamente 10 \mug y aproximadamente 100 \mug del compuesto de la invención por dosis.
\newpage
Ejemplo de Formulación C
Se prepara un polvo seco para administración por inhalación en un inhalador dosificador de la manera siguiente:
\quad
Procedimiento representativo: Se prepara una suspensión que contiene 5% en peso de un compuesto de la invención y 0,1% en peso de lecitina dispersando 10 g del compuesto de la invención en forma de partículas micronizadas con un tamaño medio inferior a 10 \mum en una solución formada en 0,2 g de lecitina disuelta en 200 ml de agua desmineralizada. La suspensión se seca por atomización y el material resultante se microniza en partículas con un diámetro medio inferior a 1,5 \mum. Las partículas se cargan en cartuchos con 1,1,1,2-tetrafluoroetano presurizado.
Ejemplo de Formulación D
Se prepara una composición farmacéutica para su utilización en un inhalador dosificador de la manera siguiente:
\quad
Procedimiento representativo: Se prepara una suspensión que contiene 5% en peso de un compuesto de la invención, 0,5% en peso de lecitina y 0,5% en peso de trehalosa dispersando 5 g del ingrediente activo en forma de partículas micronizadas con un tamaño medio inferior a 10 \mum en una solución coloidal formada en 0,5 g de trehalosa y 0,5 g de lecitina disuelta en 100 ml de agua desmineralizada. La suspensión se seca por atomización y el material resultante se microniza a partículas que tienen un diámetro medio inferior a 1,5 \mum. Las partículas se cargan en frascos con 1,1,1,2-tetrafluoroetano presurizado.
Ejemplo de Formulación E
Se prepara una composición farmacéutica para su utilización en un inhalador nebulizador de la manera siguiente:
\quad
Procedimiento representativo: Se prepara una formulación acuosa en aerosol para su utilización en un nebulizador disolviendo 0,1 mg del compuesto de la invención en 1 ml de una solución de cloruro sódico al 0,9% con ácido cítrico. La mezcla se agita y se somete a ultrasonidos hasta que se disuelve el ingrediente activo. El pH de la solución se ajusta hasta un valor comprendido en el intervalo entre 3 y 8 mediante la adición lenta de NaOH.
Ejemplo de Formulación F
Se preparan cápsulas de gelatina dura para administración oral de la manera siguiente:
Ingredientes Cantidad
Compuesto de la invención 250 mg
Lactosa (liofilizada) 200 mg
Estearato de magnesio 10 mg 
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\quad
Procedimiento representativo: Los ingredientes se mezclan intensamente y a continuación se cargan en una cápsula de gelatina dura (460 mg de composición por cápsula).
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Ejemplo de Formulación G
Se prepara una suspensión para administración oral de la manera siguiente:
Ingredientes Cantidad
Compuesto de la invención 1,0 g
Ácido fumárico 0,5 g
Cloruro sódico 2,0 g
Metilparabeno 0,15 g
Propilparabeno 0,05 g
Azúcar granulado 25,5 g
Sorbitol (solución al 70%) 12,85 g
Veegum k (Vanderbilt Co.) 1,0 g
Saborizante 0,035 ml
Colorantes 0,5 mg
Agua destilada c.s. para 100 ml 
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\quad
Procedimiento representativo: Se mezclan los ingredientes para formar una suspensión que contiene 100 mg de ingrediente activo por 10 ml de suspensión.
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Ejemplo de Formulación H
Se prepara una formulación inyectable de la manera siguiente:
Ingredientes Cantidad
Compuesto de la invención 0,2 g
Solución de tampón de acetato sódico (0,4 M) 2,0 ml
HCl (0,5 N) o NaOH (0,5 N) c.s. para pH 4
Agua (destilada, esterilizada) c.s. para 20 ml 
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\quad
Procedimiento representativo: Los ingredientes anteriores se mezclan y se ajusta el pH a 4 \pm 0,5 utilizando HCl 0,5 N o NaOH 0,5.
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Utilidad
Es de esperar que los compuestos bifenilo de la presente invención sean útiles como antagonistas del receptor muscarínico y por consiguiente, dichos compuestos es de esperar que sean útiles para tratar afecciones sanitarias mediadas por receptores muscarínicos, es decir, afecciones sanitarias que mejoran mediante tratamiento con un antagonista del receptor muscarínico. Dichas afecciones sanitarias incluyen, a título de ejemplo, trastornos o enfermedades pulmonares incluyendo las asociadas a la obstrucción reversible de las vías respiratorias, tal como a la neumopatía obstructiva crónica (por ejemplo, bronquitis crónica y jadeante y enfisema), asma, fibrosis pulmonar, rinitis alérgica, rinorrea y similares. Otras afecciones sanitarias que pueden tratarse con los antagonistas del receptor muscarínico son los trastornos del sistema genitourinario, tal como la vejiga hiperactiva o la hiperactividad detrusora y sus síntomas; trastornos del aparato digestivo, tales como el síndrome del intestino irritable, la enfermedad diverticular, acalasia, trastornos de hipermotilidad gastrointestinal y diarrea; arritmias cardiacas, tales como la bradicardia sinusal; enfermedad de Parkinson, trastornos del conocimiento, tales como la enfermedad de Alzheimer, la dismenorrea y similares.
En una forma de realización, los compuestos de la presente invención son útiles para tratar trastornos de los músculos lisos en mamíferos, incluyendo los seres humanos y a sus animales de compañía (por ejemplo, perros, gatos, etc.). Dichos trastornos de los músculos lisos incluyen, a título de ilustración, la vejiga hiperactiva, la neumopatía obstructiva crónica y el síndrome del intestino irritable.
Cuando se utilizan para tratar los trastornos de los músculos lisos u otras afecciones mediadas por los receptores muscarínicos, los compuestos de la presente invención se administrarán por lo general por vía oral, rectal, parenteral o por inhalación en una sola dosis diaria o en múltiples dosis al día. La cantidad de agente activo administrado por dosis o la cantidad total administrada por día la determinará por lo general por el médico del paciente y dependerá de factores tales como la naturaleza y gravedad de la afección del paciente, de la afección que está siendo tratada, de la edad y de la salud general del paciente, de la tolerancia del paciente al agente activo, de la vía de administración y similares.
Por lo general, las dosis adecuadas para tratar los trastornos del músculo liso u otros trastornos mediados por receptores muscarínicos oscilarán entre aproximadamente 0,14 \mug/kg/día y aproximadamente 7 mg/kg/día de agente activo; incluyendo desde 0,15 \mug/kg/día a aproximadamente 5 mg/kg/día. Para una persona de 70 kg de promedio, esto totalizaría aproximadamente 10 \mug al día a aproximadamente 500 mg al día de agente activo.
En una forma de realización específica, los compuestos de la presente invención son útiles para tratar trastornos pulmonares o respiratorios, tales como COPD o asma, en mamíferos incluyendo los seres humanos. Cuando se utilizan para tratar dichos trastornos, los compuestos de la presente invención se administrarán por lo general por inhalación en múltiples dosis al día, en una sola dosis al día o en una sola dosis a la semana. Generalmente, la dosis para tratar un trastorno pulmonar variará desde aproximadamente 10 \mug/día a aproximadamente 200 \mug/día. Tal como se utiliza en la presente memoria, COPD incluye la bronquitis obstructiva crónica y la enfisemia (véase, por ejemplo, Barnes, Chronic Obstructive Pulmonary Disease, N. Engl. J. Med. 343:269-78 (2000)).
Cuando se utilizan para tratar un trastorno pulmonar, los compuestos de la presente invención se administran opcionalmente en combinación con otros agentes terapéuticos tales como un agonista adrenorreceptor \beta_{2}; un corticoesteroide, un agente antiinflamatorio no esteroideo o combinaciones de los mismos.
Cuando se administran por inhalación, los compuestos de la presente invención por lo general tienen el efecto de producir broncodilatación. Por consiguiente, en otros de sus aspectos del método, la presente invención se refiere a un método de producción de broncodilatación en un paciente, comprendiendo el método administrar a un paciente una cantidad de un compuesto de la invención que produce broncodilatación. Generalmente, la dosis terapéuticamente eficaz para producir broncodilatación estará comprendida entre aproximadamente 10 \mug/día y aproximadamente 200 \mug/día.
En otra forma de realización, los compuestos de la presente invención se utilizan para tratar la vejiga hiperactiva. Cuando se utilizan para tratar la vejiga hiperactiva, los compuestos de la presente invención por lo general se administrarán por vía oral en una sola dosis diaria o en múltiples dosis al día; preferentemente en una sola dosis diaria. Preferentemente, la dosis para tratar la vejiga hiperactiva estará comprendida entre aproximadamente 1,0 y aproximadamente 500 mg/día.
Todavía en otra forma de realización, los compuestos de la presente invención se utilizan para tratar el síndrome del intestino irritable. Cuando se utilizan para tratar el síndrome del intestino irritable, los compuestos de la presente invención se administrarán por lo general por vía oral o rectal en una sola dosis diaria o en múltiples dosis al día. Preferentemente, la dosis para tratar el síndrome del intestino irritable estará comprendida entre aproximadamente 1,0 y aproximadamente 500 mg/día.
Dado que los compuestos de la presente invención son antagonistas del receptor muscarínico, tales como compuestos también son útiles como herramientas de investigación para investigar o estudiar sistemas biológicos o muestras con receptores muscarínicos. Dichos sistemas o muestras biológicos pueden comprender receptores muscarínicos M_{1}, M_{2}, M_{3}, M_{4} y/o M_{5}. Cualquier muestra o sistema biológico adecuado con receptores muscarínicos puede emplearse en dichos estudios que pueden realizarse in vitro o in vivo. Los sistemas biológicos representativos o las muestras adecuadas para dichos estudios incluyen, pero no se limitan a, células, extractos celulares, membranas plasmáticas, muestras de tejido, mamíferos (tales como ratones, ratas, cobayas, conejos, perros, cerdos, etc.) y similares.
En esta forma de realización, una muestra o sistema biológico que comprende un receptor muscarínico se pone en contacto con una cantidad de un compuesto de la presente invención que antagoniza al receptor muscarínico. Los efectos de la antagonización del receptor muscarínico se determinan a continuación utilizando procedimientos y equipo convencionales, tales como los ensayos de fijación del radioligando y ensayos funcionales. Dichos ensayos funcionales incluyen los cambios mediados por el ligando en monofosfato de adenosina cíclico intracelular (cAMP), cambios mediados por el ligando en la actividad de la enzima adenilil ciclasa (que sintetiza cAMP), los cambios mediados por el ligando en la incorporación de 5'-O-(\gamma-tio)trifosfato de guanosina ([^{35}S]GTP\gammaS) en las membranas aisladas por intercambio catalizado por el receptor de [^{35}S]GTP\gammaS para DGP, cambios mediados por el ligando en los iones de calcio intracelular libres (medidos, por ejemplo, con un lector de placas de detección por imagen unido por fluorescencia o FLIPR® de Molecular Devices, Inc.). Un compuesto de la presente invención antagonizará o disminuirá la activación de los receptores muscarínicos en cualquiera de los análisis funcionales listados anteriormente o análisis de naturaleza similar. La cantidad que antagoniza el receptor muscarínico de un compuesto de la presente invención por lo general oscilará entre aproximadamente 0,1 nanomolar y aproximadamente 100 nanomolar.
Además, los compuestos de la presente invención pueden utilizarse como herramientas de investigación para descubrir nuevos compuestos que tienen actividad antagonista del receptor muscarínico. En esta forma de realización, los datos de fijación del receptor muscarínico (por ejemplo, determinados por ensayos de desplazamiento del radioligando in vitro) para un compuesto de ensayo o un grupo de compuestos de ensayo se compara con los datos de fijación del receptor muscarínico para un compuesto de la presente invención para identificar los compuestos de ensayo que aproximadamente tienen igual o superior fijación del receptor muscarínico, si existe. Este aspecto de la invención incluye, como formas de realización independientes, tanto la generación de datos de comparación (utilizando los ensayos apropiados) como el análisis de los datos de ensayo para identificar los compuestos de ensayo de interés.
En otra forma de realización, los compuestos de la presente invención se utilizan para antagonizar un receptor muscarínico en el sistema biológico, y un mamífero en particular, tales como ratones, ratas, cobayas, conejos, perros, cerdos, seres humanos y así sucesivamente. En esta forma de realización, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I se administra al mamífero. Los efectos de antagonizar el receptor muscarínico pueden determinarse a continuación utilizando procedimientos y equipo convencionales, cuyos ejemplos se describieron anteriormente.
Entre otras propiedades, se ha descubierto que los compuestos de la presente invención son potentes inhibidores de la actividad del receptor muscarínico M_{3}. Por consiguiente, en una forma de realización específica, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula I que tienen una constante de disociación de inhibición (K_{i}) para el subtipo del receptor M_{3} inferior o igual a 10 nM; preferentemente, inferior o igual a 5 nM; (determinada, por ejemplo, mediante un ensayo de desplazamiento del radioligando in vitro).
Además, se ha descubierto que los compuestos de la presente invención también poseen una duración de acción sorprendente e inesperada. Por consiguiente, en otra forma de realización específica, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I que tienen una duración de acción superior o igual a aproximadamente 24 horas.
Además, se ha descubierto que los compuestos de la presente invención poseen efectos secundarios reducidos, tales como sequedad de boca, a dosis eficaces cuando se administran por inhalación en comparación con otros antagonistas del receptor muscarínico conocidos administrados por inhalación (tal como tiotropio).
Estas propiedades, así como la utilidad de los compuestos de la presente invención, pueden demostrarse utilizando varios ensayos in vitro e in vivo bien conocidos por los expertos en la materia. Por ejemplo, se describen ensayos representativos con más detalle en los Ejemplos siguientes.
Ejemplos
Las preparaciones y ejemplos siguientes ilustran formas de realización específicas de la presente invención. En estos ejemplos, las abreviaturas siguientes tienen los significados siguientes:
AC
adenil-ciclasa
ACh
acetilcolina
ACN
acetonitrilo
BSA
albúmina de suero bovino
cAMP
monofosfato de 3'-5' adenosina cíclico
CHO
ovario de hámster chino
cM_{5}
receptor M_{5} clonado de chimpancé
DCM
diclorometano (es decir, cloruro de metileno)
DIBAL
hidruro de diisobutilaluminio
DIPEA
N,N-diisopropiletilamina
dPBS
solución salina tamponada con fosfato de Dulbecco
DMF
dimetilformamida
DMSO
sulfóxido de dimetilo
EDC
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
EDCi
hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
EDTA
ácido etilendiamintetraacético
EtOAc
acetato de etilo
EtOH
etanol
FBS
suero bovino fetal
FLIPR
lector de placas de detección por la imagen fluorométrica
HATU
hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il-N,N,N,N'-tetrametiluronio
HBSS
solución salina tamponada de Hank
HEPES
ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinetansulfónico
HOAt
1-hidroxi-7-azabenzotriazol
hM_{1}
receptor M_{1} clonado humano
hM_{2}
receptor M_{2} clonado humano
hM_{3}
receptor M_{3} clonado humano
hM_{4}
receptor M_{4} clonado humano
hM_{5}
receptor M_{5} clonado humano
HOBT
hidrato de 1-hidroxibenzotriazol
HPLC
cromatografía líquida de alto rendimiento
IPA
isopropanol
MCh
metilcolina
MTBE
éter metil t-butílico
TFA
ácido trifluoroacético
THF
tetrahidrofurano
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Algunas otras abreviaturas utilizadas en la presente memoria pero no definidas tienen su significado normal generalmente aceptado. A menos que se indique de otro modo, todos los materiales, tales como reactivos, materiales de partida y disolventes, se adquirieron en los proveedores comerciales (tales como Sigma-Aldrich, Fluka y similares) y se utilizaron sin purificación adicional.
A menos que se indique de otro modo, el análisis HPLC se realizó utilizando un instrumento Agilent (Palo Alto, CA) serie 1100 equipado con una columna Zorbax Bonus RP 2,1 \times 50 mm (Agilent) que tiene un tamaño de partícula de 3,5 micras. La detección fue por absorbancia UV a 214 nm. Las fases móviles empleadas fueron las siguientes (en volumen): A es ACN (2%), agua (98%) y TFA (0,1%); y B es ACN (90%), agua (10%) y TFA (0,1%). Los datos de HPLC 10-70 se obtuvieron utilizando un caudal de 0,5 ml/minuto de B del 10 al 70% durante un gradiente de 6 minutos (siendo el resto A). Asimismo, los datos de HPLC 5-35 y de HPLC 10-90 se obtuvieron utilizando B del 5 al 35%; o B del 10 al 90% durante un gradiente de 5 minutos.
Se obtuvieron datos por espectrometría de masas con cromatografía líquida (LCMS) con un instrumento de Applied Biosystems (Foster City, CA) modelo API-150EX. Se obtuvieron 10 a 90 datos por LCMS utilizando fase móvil B del 10 al 90% durante un gradiente de 5 minutos.
Se realizó la purificación a pequeña escala utilizando un sistema API 150EX Prep Workstation de Applied Biosystems. Las fases móviles empleadas fueron las siguientes (en volumen): A es agua y TFA al 0,05%; y B es ACN y TFA al 0,05%. Para las matrices (por lo general aproximadamente 3 a 50 mg de tamaño de la muestra recuperada) se utilizaron las siguientes condiciones: caudal de 20 ml/min.; gradientes de 15 minutos y una columna Prism RP de 20 mm \times 50 mm con partículas de 5 micras (Termo Hypersil-Keystone, Bellefonte, PA). Para purificaciones a mayor escala (por lo general superiores a 100 mg de muestra en bruto), se utilizaron las condiciones siguientes: caudal de 60 ml/min.; gradientes de 30 minutos y una columna Microsorb BDS de 41,4 mm \times 250 mm con partículas de 10 micras (Varian, Palo Alto, CA).
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Preparación 1 Éster piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico
Se calentaron el bifenil-2-isocianato (97,5 g, 521 mmoles) y 4-hidroxi-N-bencilpiperidina (105 g, 549 mmoles) juntos a 70ºC durante 12 horas. La mezcla de reacción se enfrió a continuación a 50ºC y se añadió EtOH (1 l) y a continuación HCl 6 M (191 ml) se añadió lentamente. La mezcla resultante se enfrió a continuación a temperatura ambiente y se añadió formato amónico (98,5 g, 1,56 moles) y a continuación gas nitrógeno se barboteó a través de la solución intensamente durante 20 minutos. Se añadió a continuación paladio sobre carbón activado (20 g, 10% en peso en seco) y la mezcla de reacción se calentó a 40ºC durante 12 horas y a continuación se filtró a través de un lecho filtrante de Celite. El disolvente se eliminó a continuación a presión reducida y se añadió HCl 1 M (40 ml) al residuo en bruto. El pH de la mezcla se ajustó a continuación con NaOH 10 N a pH 12. Se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo (2 \times 150 ml) y se secó la capa orgánica (sulfato de magnesio), se filtró y se eliminó el disolvente a presión reducida para dar 155 g del producto del título (rendimiento 100%). HPLC (10-70) R_{f} = 2,52; m/z: [M + H*] calc. para C_{18}H_{20}N_{2}O_{2}, 297,15; obtenido, 297,3.
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Preparación 2 N-bencil-N-metilaminoacetaldehído
A un matraz de 2 L de 3 bocas se le añadió N-bencil-N-metiletanolamina (30,5 g, 0,182 moles), DCM (0,5 l), DIPEA (95 ml, 0,546 moles) y DMSO (41 ml, 0,728 moles). Utilizando un baño de hielo, se enfrió la mezcla a aproximadamente -10ºC y se añadió el complejo trióxido de azufre-piridina (87 g, 0,546 moles) en 4 porciones durante intervalos de 5 minutos. Se agitó la reacción a -10ºC durante 2 horas. Antes de retirar el baño de hielo, se enfrió la reacción añadiendo agua (0,5 l). Se separó la capa acuosa y se lavó la capa orgánica con agua (0,5 l) y salmuera (0,5 l) y a continuación se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró para proporcionar el compuesto del título que se utilizó sin purificación adicional.
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Preparación 3 Éster 1-[2-(bencilmetilamino)etil]piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico
A un matraz de 2 l, que contiene el producto de la Preparación 2 en DCM (0,5 l) se le añadió el producto de la Preparación 1 (30 g, 0,101 moles) seguido de triacetoxiborohidruro sódico (45 g, 0,202 moles). La mezcla de reacción se agitó durante la noche y a continuación se enfrió mediante la adición de ácido clorhídrico 1 N (0,5 l) con agitación intensa. Se observaron tres capas y se eliminó la capa acuosa. Después de lavar con NaOH 1 N (0,5 l), se obtuvo una capa orgánica homogénea que se lavó a continuación con solución saturada de NaCl acuoso (0,5 l), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se eliminó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo disolviéndolo en una cantidad mínima de IPA y se enfrió esta solución a 0ºC para formar un sólido que se recogió y se lavó con IPA frío para proporcionar 42,6 g del compuesto del título (95% de rendimiento). MS m/z, [M + H^{+}] calc. para C_{28}H_{33}N_{3}O_{2}, 444,3; obtenido, 444,6. R_{f} = 3,51 min. (10-70 ACN: H_{2}O, HPLC en fase inversa).
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Preparación 4 Éster 1-(2-metilaminoetil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico
A un matraz de hidrogenación de Parr se le añadió el producto de la Preparación 3 (40 g, 0,09 moles) y EtOH (0,5 l). El matraz se roció con gas nitrógeno y se añadió paladio sobre carbón activado (15 g, 10% en peso (en seco), 37% p/p) junto con ácido acético (20 ml). La mezcla se mantuvo en un hidrogenador Parr bajo una atmósfera de hidrógeno (\sim50 psi) durante 3 h. La mezcla se filtró a continuación y se lavó con EtOH. Se condensó el filtrado y se disolvió el residuo en una cantidad mínima de DCM. Se añadió lentamente acetato de isopropilo (10 volúmenes) para formar un sólido que se recogió para proporcionar 22,0 g del compuesto del título (70% de rendimiento). MS m/z: [M + H^{+}] calc. para C_{21}H_{27}N_{3}O_{2}, 354,2; obtenido, 354,3. R_{f} = 2,96 min. (10-70 ACN: H_{2}O, HPLC en fase inversa).
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Preparación 5 Éster 1-{2-[(4-formilbenzoíil)metilamino]etil}piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico
A un matraz de 1 l de tres bocas se le añadió 4-carboxibenzaldehído (4,77 g, 31,8 mmoles), EDC (6,64 g, 34,7 mmoles), HOBT (1,91 g, 31,8 mmoles) y DCM (200 ml). Cuando la mezcla era homogénea, se añadió lentamente una solución del producto de la Preparación 4 (10 g, 31,8 mmoles) en DCM (100 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y a continuación se lavó con agua (1 \times 100 ml), HCl 1 N (5 \times 60 ml), NaOH 1 N (1 \times 100 ml), salmuera (1 \times 50 ml), se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró para dar 12,6 g del compuesto del título (rendimiento del 92%, 85% de pureza basada en HPLC. MS m/z: [M + H^{+}] calc. para C_{29}H_{31}N_{3}O_{4}, 486,2; obtenido, 486,4. R_{f} = 3,12 min. (10-70 ACN: H_{2}O, HPLC en fase inversa).
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Ejemplo 1 Éster 1-(2-{[4-(4-carbamoilpiperidin-1-ilmetil)benzoíl]metilamino}etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico
20
A un matraz de 2 l con tres bocas se le añadió isonipecotamida (5,99 g, 40,0 mmoles), ácido acético (2,57 ml), sulfato sódico (6,44 g) e IPA (400 ml). La mezcla de reacción se enfrió entre 0 y 10ºC con un baño de hielo y se añadió lentamente una solución del producto de la Preparación 5 (11 g, 22,7 mmoles) en IPA (300 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y a continuación se enfrió entre 0 y 10ºC. Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (15,16 g, 68,5 mmoles) en porciones y esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró a continuación a presión reducida hasta un volumen de aproximadamente 50 ml y esta mezcla se acidificó con HCl 1 N (200 ml) a pH 3. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y a continuación se extrajo con DCM (3 \times 250 ml). La fase acuosa se enfrió a continuación entre 0 y 5ºC con un baño de hielo y se añadió solución de NaOH acuosa al 50% para ajustar el pH de la mezcla a 10. Esta mezcla se extrajo a continuación con acetato de isopropilo (3 \times 300 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (100 ml), salmuera (2 \times 50 ml), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y concentraron para dar 10,8 g del compuesto del título (80% de rendimiento. MS m/z: [M + H^{+}] calc. para C_{35}H_{43}N_{5}O_{4}, 598,3; obtenido, 598,6. R_{f} = 2,32 min. (10-70 ACN: H_{2}O, HPLC en fase inversa).
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Ejemplo 1A
Se preparó también el éster 1-(2-{[4-(4-carbamoilpiperidin-1-ilmetil)benzoíl]metilamino]etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico como sal de difosfato utilizando el procedimiento siguiente:
Se combinaron 5,0 g del producto del Ejemplo 1 con 80 ml de IPA:ACN (1:1). Se añadieron 4,0 ml de agua y se calentó la mezcla a 50ºC en agitación, formando una solución transparente. A ésta se le añadieron gota a gota a 50ºC, 16 ml de ácido fosfórico 1 M. Se agitó la solución turbia resultante a 50ºC durante 5 horas, a continuación se dejó enfriar a temperatura ambiente bajo agitación lenta, durante la noche. Los cristales resultantes se recogieron por filtración y se secaron con aire durante 1 hora, a continuación al vacío durante 18 horas, para dar la sal difosfato del compuesto del título (5,8 g, 75% de rendimiento) como un sólido cristalino blanco (pureza del 98,3% por HPLC).
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Ejemplo 1B
Se preparó también el éster 1-(2-{[4-(4-carbamoilpiperidin-1-ilmetil)benzoíl]metilamino}etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico como sal monosulfato utilizando el procedimiento siguiente.
Se extrajeron 442 mg del producto del Ejemplo 1 (0,739 mmoles de material del 96% de pureza) en 5 ml de H_{2}O:ACN (1:1) y 1,45 ml de ácido sulfúrico 1 N se añadió lentamente, controlando el pH. Se ajustó el pH a aprox. 3,3. Se filtró la solución transparente a través de un filtro de 0,2 micras, se congeló y se liofilizó a sequedad. Se disolvieron 161 g del material liofilizado en 8,77 ml de IPA:ACN (10:1). Se calentó la suspensión colocando el vial en un baño de agua precalentado a 70ºC durante 1,5 horas. Se formaron gotitas de aceite en 5 minutos. La temperatura se bajó a 60ºC y se calentó la mezcla durante 1,5 horas más, seguido de calentamiento a 50ºC durante 40 minutos, a 40ºC durante 40 minutos, a continuación a 30ºC durante 45 minutos. El calor se retornó y la mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente lentamente. Al día siguiente, el material se observó al microscopio e indicó agujas y placas. El material se calentó a continuación a 40ºC durante 2 horas, a 35ºC durante 30 minutos, y a continuación a 30ºC durante 30 minutos. Se retiró calor y la mezcla se dejó enfriar lentamente a temperatura ambiente. Se filtró a continuación el sólido y se secó utilizando una bomba de vacío durante 1 hora para dar la sal monosulfato del compuesto del título (117 mg, 73% de rendimiento).
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Ejemplo 1C
Se preparó también el éster 1-(2-{[4-(4-carbamoilpiperidin-1-ilmetil)benzoíl]metilamino}etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico como sal de dioxalato utilizando el procedimiento siguiente.
Se absorbieron 510 mg del producto del Ejemplo 1 (0,853 mmoles de material puro al 96%) en 5 ml de H_{2}O:ACN (1:1) y 1,7 ml de ácido oxálico acuoso 1 M se añadió lentamente, controlando el pH. Se ajustó el pH a aproximadamente 3,0. Se filtró la solución transparente a través de un filtro de 0,2 micras, se congeló y se liofilizó a sequedad. 150 mg del material liofilizado se disolvió en 13,1 ml de 94% de IPA/6% de H_{2}O. Se agitó la mezcla en un baño de agua precalentado a 60ºC durante 2,5 horas. Se dejó de calentar y la mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente. El vial se refrigeró a 4ºC. Después de 6 días, se observó un material aceitoso que parecía ser un cristal en el lado del vial. Se dejó a continuación alcanzar la temperatura ambiente en el vial, en cuyo punto se añadieron gérmenes (síntesis descrita a continuación) y se dejó sedimentar durante 16 días. Durante este tiempo, se observaron más cristales que procedían de la solución. El sólido se filtró a continuación y se secó utilizando una bomba de vacío durante 14 horas para dar la sal dioxalato del compuesto del título (105 mg, 70% de rendimiento).
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Síntesis de gérmenes
Se absorbieron 510 mg del producto del Ejemplo 1 (0,853 mmoles de material de 96% de pureza) en 5 ml de H_{2}O:ACN (1:1) y 1,7 ml de ácido oxálico acuoso 1 M se añadió lentamente, controlando el pH. El pH se ajustó a aprox. pH 3,0. Se filtró la solución transparente a través de un filtro de 0,2 micras, se congeló y se liofilizó a sequedad para dar una sal de dioxalato. Se disolvieron 31,5 mg de esta sal de dioxalato en 2,76 ml de 94% de IPA/6% de H_{2}O. La mezcla se agitó en un baño de agua precalentado a 60ºC durante 2,5 horas. Después de 25 minutos, toda la muestra estaba en solución. Se cortó el calor y la mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente. Al día siguiente, estaba presente una pequeña cantidad de material viscoso. El vial se refrigeró a 4ºC. Después de 4 días, el material viscoso todavía estaba presente. El vial se colocó a continuación a temperatura ambiente y se observó un mes después. El material parecía ser sólido, y se observó que era cristalino al microscopio. El sólido se filtró a continuación y se secó utilizando una bomba de vacío durante 1 hora para dar la sal dioxalato (20 mg, 63,5% de rendimiento).
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Ejemplo 1D
Se preparó también el éster 1-(2-{[4-(4-carbamoilpiperidin-1-ilmetil)benzoíl]metilaminoetil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico como cristal de la base libre utilizando el procedimiento siguiente.
Se disolvieron 230 mg del producto del Ejemplo 1 en 0,2 ml de H_{2}O:ACN (1:1) utilizando un ligero calor. Se calentó a continuación la mezcla en un baño de agua a 70ºC durante 2 horas. Se retiró el calor y la mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, a continuación se refrigeró a 4ºC durante 1 hora. Se añadieron a continuación 50 \mul de agua (desaceitada), seguido de la adición de 40 \mul de ACN para volver a obtener la muestra en solución. Se añadieron gérmenes (síntesis descrita a continuación) en agitación lenta a temperatura ambiente. Empezaron a formarse cristales y la mezcla se dejó sedimentar durante la noche, con agitación lenta. Al día siguiente, se aplicó el ciclo calor-frío (30ºC durante 10 minutos, 40ºC durante 10 minutos, a continuación 50ºC durante 20 minutos). Se cortó el calor y se dejó enfriar la mezcla durante la noche, con agitación lenta. Al día siguiente, se aplicó un segundo ciclo calor/frío (60ºC durante 1 hora, con disolución observada a 70ºC). Se retiró el calor y se dejó la mezcla enfriar durante la noche, con agitación lenta. Al día siguiente, estaban presentes cristales y se aplicó un tercer ciclo calor/frío (60ºC durante 3 horas). Se retiró el calor y se dejó la mezcla enfriar durante la noche, con agitación lenta. Al día siguiente, se aplicó un ciclo calor/frío (60ºC durante 3 horas, enfriamiento lento, a continuación 60ºC durante 3 horas). Se cortó el calor y se dejó enfriar la mezcla durante la noche, con agitación lenta. Después de 3 días, se filtró el sólido y se colocó en una línea de alto vacío para eliminar todo el disolvente y dar un cristal exento de base del compuesto del título.
Síntesis del germen
Se disolvieron 109 mg del producto del Ejemplo 1 en 0,56 ml de H_{2}O:ACN (1:1). La suspensión se dejó en un vial (con el tapón colocado flojo en la boca superior) para permitir un tiempo de evaporación más lento. El vial se colocó en un medio de flujo de nitrógeno, aunque el nitrógeno no se utilizó para la evaporación, solamente para el medio. El precipitado fue visible en 1 día, lo que se observó al ser cristalino al microscopio. El sólido se colocó a continuación en una línea de alto vacío para eliminar todo el disolvente para dar el cristal exento de la base. Recuperación cuantitativa, 97,8% de pureza por HPLC.
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Ejemplo 1E
Se preparó también el éster 1-(2-{[-(4-carbamoilpiperidin-1-ilmetil)benzoil]metilamino}-etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico como cristal exento de la base utilizando el siguiente procedimiento alternativo.
Se disolvieron 70 mg del producto del Ejemplo 1 en 0,1 ml de ACN. Después de la adición de 0,3 ml de MTBE, la solución apareció turbia. Se añadieron 50 \mul adicionales de ACN para clarificar la solución (155 mg/ml de ACN:MTBE=1:2). Se dejó la mezcla en el vial y se tapó. Apareció un sólido al día siguiente. El sólido se filtró a continuación y se colocó en una línea de alto vacío para eliminar todo el disolvente y dar un cristal exento de base del compuesto del título.
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Ejemplo 2 Éster 1-(2-{[-(4-carbamoilpiperidin-1-ilmetil)benzoil]etilamino}etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico 
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21 
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Utilizando el procedimiento del Ejemplo 1 y en la Preparación 2 sustituyendo N-bencil-N-etiletanolamina en lugar de N-bencil-N-metiletanolamina, se preparó el compuesto del título. MS m/z: [M + H^{+}] calc. para C_{36}H_{45}N_{5}O_{4}, 612,3; obtenido, 612,6.
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Preparación 6 Éster 1-(2-{[-(4-metilesterpiperidin-1-ilmetil)benzoil]metilamino}etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico
22
A un matraz de 100 ml de tres bocas se le añadió isonipecotato de metilo (344 mg, 2,4 mmoles), ácido acético (136 \mul), sulfato sódico (341 mg) e IPA (20 ml). La mezcla de reacción se enfrió entre 0 y 10ºC con un baño de hielo y se añadió lentamente una solución del producto de la Preparación 5 (600 mg, 1,24 mmoles) en IPA (10 ml). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 hora y a continuación se enfrió entre 0 y 10ºC. Se añadió en porciones triacetoxiborohidruro sódico (763 mg, 3,6 mmoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante 16 horas, la mezcla de reacción se concentró a continuación a presión reducida hasta un volumen de aproximadamente 5 ml y se diluyó con DCM (50 ml). Se lavaron las capas orgánicas con HCl 0,5 N (2 \times 30 ml), agua (2 \times 30 ml), salmuera (2 \times 30 ml), se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró para dar 700 mg del compuesto del título (92% de rendimiento, MS m/z: [M + H^{+}] calc. para C_{36}H_{44}N_{4}O_{5}, 612,8; obtenido, 613,5).
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Ejemplo 3 Éster 1-(2-{metil-[4-(4-metilcarbamoilpiperidin-1-ilmetil)benzoil]amino}etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico
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A un vial de 4 ml se le añadió el producto de la Preparación 6 (61,2 mg, 0,1 mmoles) y metilamina (1 ml, MeOH 2 M). La mezcla de reacción se calentó a 60ºC durante 72 horas y se purificó por HPLC de preparación para dar 46,9 mg del compuesto del título. (MS m/z: [M + H^{+}] calc. para C_{36}H_{45}N_{5}O_{4}, 611,8; obtenido, 612,4).
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Ejemplo 4 Éster 1-(2-{[4-(4-etilcarbamoilpiperidin-1-ilmetil)benzoil]metilamino}etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico
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Utilizando el procedimiento del Ejemplo 3, y sustituyendo etilamina (1 ml, EtOH 2 M) en lugar de metilamina (1 ml, MeOH 2 M), se prepararon 17 mg del compuesto del título. (MS m/z: [M + H^{+}] calc. para C_{37}H_{47}N_{5}O_{4}, 625,8; obtenido, 626,4).
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Ejemplo 5 Éster 1-(2-{metil[4-(4-propilcarbamoilpiperidin-1-ilmetil)benzoil]amino}etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico
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A un vial de 4 ml se le añadió el producto de la Preparación 6 (61,2 mg, 0,1 mmoles) y propilamina (1 ml). La mezcla de reacción se calentó a 60ºC durante 24 horas y se purificó por HPLC de preparación para dar 39,5 mg del compuesto del título. (MS m/z: [M + H^{+}] calc. para C_{38}H_{49}N_{5}O_{4}, 639,8; obtenido, 640,4).
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Ejemplo 6 Éster 1-(2-{[4-(4-isopropilcarbamoilpiperidin-1-ilmetil)benzoil]metilamino}etil)-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico 
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Utilizando el procedimiento del Ejemplo 5 y sustituyendo isopropilamina (1 ml) en lugar de propilamina (1 ml), se prepararon 27,8 mg del compuesto del título. (MS m/z: [M + H^{+}] calc. para C_{38}H_{49}N_{5}O_{4}, 639,8; obtenido, 640,4).
Preparación 7 Éster 1-(2-Boc-aminoetil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico
A un matraz de 1 l, que contiene el producto de la Preparación 1 (25,4 g, 85,6 mmoles) en DCM (0,43 l) se le añadió DIPEA (29,9 ml, 171,1 mmoles) y bromuro de 2-(Boc-amino)etilo (21,8 g, 94,4 mmoles). La reacción se calentó a continuación a 50ºC durante la noche (\sim18 horas). Tras toda la noche, la reacción se enfrió a continuación a 0ºC para provocar la precipitación del producto. Se filtró el precipitado y se recogió para dar el compuesto del título con un rendimiento del 42% (15,8 g). MS m/z: [M + H^{+}] calc. para C_{25}H_{33}N_{3}O_{4}, 439,3; obtenido, 440,4.
Preparación 8 Éster 1-(2-aminoetil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico
Se añadió el producto de la Preparación 7 (3,5 g, 8,1 mmoles) a DCM:TFA 1:1 DCM (50 ml) y se dejó agitar la reacción a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la terminación, la reacción se diluyó con DCM (125 ml) y la mezcla se lavó con NaOH 1 N (200 ml). La capa orgánica se lavó a continuación con agua (200 ml), NaCl (sat.) (200 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y a continuación se filtró. Se eliminó el disolvente a presión reducida. El material en bruto era suficientemente puro para utilizar sin purificación adicional. El compuesto del título se obtuvo con un rendimiento del 94% (2,6 g, 7,6 mmoles). MS m/z: [M + H^{+}] calc. para C_{20}H_{25}N_{3}O_{2}, 339,2; obtenido, 339,6.
Preparación 9 Ácido 2-fluoro-4-formil benzoico
Una solución agitada del ácido 4-ciano-2-fluorobenzoico (2,5 g, 15,2 mmoles) en DCM (100 ml) se enfrió a -78ºC y esto se añadió gota a gota a DIBAL (30 ml, 45,4 mmoles, 25% en tolueno) teniendo cuidado debido a la evolución del H_{2}. Esto se dejó agitar a -78ºC durante 4 horas. Se enfrió la reacción mediante la adición de MeOH (10 ml), teniendo cuidado debido a la evolución del H_{2}. La capa orgánica se lavó a continuación con HCl 1 N (100 ml), agua (100 ml), NaCl (sat.) (100 ml), se secó sobre MgSO_{4} y a continuación se filtró. Se eliminó el disolvente a presión reducida. El material en bruto era suficientemente puro para utilizar sin purificación adicional. Se obtuvo el compuesto del título con un rendimiento de 78% (2,0 g, 11,9 mmoles).
Ejemplo 7 Éster 1-{2-[4-(4-carbamoilpiperidin-1-ilmetil)-2-fluorobenzoilamino]etil}piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico
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Utilizando el procedimiento del Ejemplo 1 y, en la Preparación 5, sustituyendo el producto de la Preparación 8 en lugar del producto de la Preparación 4 y sustituyendo el producto de la Preparación 9 en lugar de 4-carboxibenzaldehído, se preparó el compuesto del título. MS m/z: [M + H^{+}] calc. para C_{34}H_{40}FN_{5}O_{4}, 601,7; obtenido, 602,2.
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Ejemplo 8 Éster 1-(2-{[4-(4-carbamoilpiperidin-1-ilmetil)-2-fluorobenzoil]metilamino}etil)-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico
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Utilizando el procedimiento del Ejemplo 1 y, en la Preparación 5, sustituyendo el producto de la Preparación 9 en lugar de 4-carboxibenzaldehído, se preparó el compuesto del título. MS m/z: [M + H^{+}] calc. para C_{35}H_{42}FN_{5}O_{4}, 615,8; obtenido, 616,2.
Preparación 10 Dietilamida del ácido piperidin-4-carboxílico
A una solución agitada de ácido 1-terc-butoxicarbonilpiperidina-4-carboxílico (5 g, 22,0 mmoles) en DMF (100 ml) se le añadió dietilamina (4,6 ml, 44 mmoles), trietilamina (9,1 ml, 66,0 mmoles), HOAt (22,0 ml, 0,5 M en DMF, 22,0 mmoles) y por último EDCI (8,4 g, 44 mmoles). Esto se dejó agitar durante 14 horas a temperatura ambiente. Se eliminó a continuación el disolvente a presión reducida. La mezcla se extrajo en DCM (100 ml). Se lavó a continuación la capa orgánica con agua (100 ml), HCl 1 N (100 ml), NaCl (sat.) (100 ml), se secó sobre MgSO_{4} y a continuación se filtró. A la capa orgánica se le añadió TFA (33 ml). La reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 2 horas. A continuación se eliminó el disolvente a presión reducida. La mezcla se extrajo en DCM (100 ml). Se lavó la capa orgánica a continuación con NaOH 1 N (100 ml), agua (100 ml), NaCl (sat.) (100 ml), se secó sobre MgSO_{4} y a continuación se filtró. Se eliminó el disolvente a presión reducida. El material en bruto fue suficientemente puro para utilizar sin purificación adicional. Se obtuvo el compuesto del título con un rendimiento del 86% (3,5 g, 19,0 mmoles).
Ejemplo 9 Éster 1-{2-[4-(4-dietilcarbamoilpiperidin-1-ilmetil)-2-fluorobenzoilamino]etil}-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico
29
Utilizando el procedimiento del Ejemplo 1 y, en la Preparación 5, sustituyendo el producto de la Preparación 9 en lugar de 4-carboxibenzaldehído y sustituyendo el producto de la Preparación 8 en lugar del producto de la Preparación 4 y, en el Ejemplo 1, sustituyendo el producto de la Preparación 10 en lugar de la isonipecotamida, se preparó el compuesto del título. MS m/z: [M + H^{+}] calc. para C_{38}H_{48}FN_{5}O_{4}, 657,8; obtenido, 658,4.
Ejemplo 10 Éster 1-(2-{[4-(4-dietilcarbamoilpiperidin-1-ilmetil)-2-fluorobenzoil]metilamino}etil)-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico
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Utilizando el procedimiento del Ejemplo 1 y, en la Preparación 5, sustituyendo el producto de la Preparación 9 en lugar del 4-carboxibenzaldehído y, en el Ejemplo 1, sustituyendo el producto de la Preparación 10 en lugar de la isonipecotamida se preparó el compuesto del título. MS m/z: [M + H^{+}] calc. para C_{39}H_{50}FN_{5}O_{4}, 671,9; obtenido, 672,4.
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Ejemplo 11 Éster 1-(2-{[4-(4-dietilcarbamoilpiperidin-1-ilmetil)benzoil]metilamino}etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico
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Utilizando el procedimiento del Ejemplo 1 pero sustituyendo el producto de la Preparación 10 en lugar de la isonipecotamida se preparó el compuesto del título. MS m/z: [M + H^{+}] calc. para C_{39}H_{51}N_{5}O_{4}, 653,9; obtenido, 654,4.
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Ejemplo 12 Éster 1-(2-{[4-(3-(S)-dietilcarbamoilpiperidin-1-ilmetil)benzoil]metilamino}etil)-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico
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Utilizando el procedimiento del Ejemplo 1 pero sustituyendo la dietilamida del ácido piperidin-3-(S)-carboxílico en lugar de la isonipecotamida, se preparó el compuesto del título. MS m/z: [M + H^{+}] calc. para C_{39}H_{51}N_{5}O_{4}, 653,9; obtenido, 654,4.
La preparación de la dietilamida del ácido piperidin-3-(S)-carboxílico se realizó según Chirality 7(2): 90-95 (1995).
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Preparación 11 Ácido N-{2-[4-(bifenil-2-ilcarbaoiloxi)piperidin-1-il]etil}-2,5-dibromo-N-metiltereftalámico
A un matraz de 100 ml que contiene el producto de la Preparación 1 (2,5 g, 7,1 mmoles) en DMF (20 ml) se le añadió ácido 2,5-dibromotereftálico (6,88 g, 21,2 mmoles) seguido de DIPEA (1,6 ml, 9,2 mmoles) y HATU (3,23 g, 8,5 moles). La lechada amarilla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas (todo el material en solución después de la terminación de la reacción). La mezcla de reacción se diluyó con DCM (200 ml). A la solución se añadió NaOH 1 N (150 ml) y MeOH (cantidad mínima añadida con objeto de disolver el precipitado blanco fino que se observó después de la adición de la base). La solución se transfirió a un embudo separador y se descartó la capa acuosa. La capa orgánica se lavó con HCl 1 N (1 \times 150 ml), se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se eliminó el disolvente a presión reducida para proporcionar 7 g del compuesto del título (>100% de rendimiento debido a la presencia de DMF residual). Este material se utilizó sin purificación adicional. MS m/z: [M + H^{+}] calc. para C_{29}H_{29}Br_{2}N_{3}O_{5}, 659,4; obtenido, 660,3. R_{f} = 3,39 min. (2-90 ACN: H_{2}O, HPLC en fase inversa).
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Preparación 12 Éster metílico del ácido N-{2-[4-(bifenil-2-ilcarbamoiloxi)piperidin-1-il]etil}-2,5-dibromo-N-metiltereftalámico
A un matraz de 100 ml que contenía el producto de la Preparación 11 (7,0 g, 10,6 mmoles) se le añadió una solución de tolueno/MeOH (9:1, 70 ml). No se disolvió todo el material sólido, por eso se añadieron 3 ml adicionales de MeOH. Se enfrió la solución a 0ºC en un baño con hielo y se añadió con jeringuilla trimetilsilildiazometano (solución 2,0 M en hexanos, 6,3 ml, 12,7 mmoles). Se dejó calentar la mezcla de reacción a temperatura ambiente. Después de 2 horas de agitación, el análisis por HPLC y MS indicó que la reacción no era completa. Se añadió más trimetilsilildiazometano (10,0 ml) y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 70 horas. Aunque el análisis por HPLC había indicado que la reacción no era completa, se añadió ácido acético (15 ml) a la mezcla de reacción y se concentró la solución resultante a presión reducida. Se purificó el producto en bruto por cromatografía en gel de sílice utilizando un gradiente del 2% al 5% de McOH en DCM como eluyente para proporcionar 2,32 g del compuesto del título (49% de rendimiento). MS m/z: [M + H^{+}] calc. para C_{30}H_{31}Br_{2}N_{3}O_{5}, 673,4; obtenido, 674,3. R_{f} = 4,26 min. (2-90 ACN: H_{2}O, HPLC en fase inversa).
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Preparación 13 Éster 1-{2-[(2,5-dibromo-4-hidroximetilbenzoil)metilamino]etil}piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-il-carbámico
A un matraz de 100 ml que contenía el producto de la Preparación 12 (2,2 g, 3,3 mmoles) se le añadió THF (35 ml). Utilizando un baño con hielo, se enfrió la mezcla a aproximadamente 0ºC y se añadió con jeringuilla hidruro de litio y aluminio (solución 1,0 M en THF, 6,6 ml, 6,6 mmoles). La lechada resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Se enfrió la reacción añadiendo NaOH 1 N (100 ml). Se separó la capa acuosa y se lavó la capa orgánica con salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a presión reducida (80,2% de pureza por HPLC). Una parte del producto en bruto se purificó por HPLC de preparación (20-40 ACN:H_{2}O, HPLC en fase inversa) para dar 317 mg de la sal TFA. La sal TFA del producto deseado se dividió entre EtOAc (10 ml) y solución saturada de bicarbonato sódico (10 ml). Se lavó la capa orgánica con salmuera (5 ml), se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró para proporcionar 223,6 mg del compuesto del título. MS m/z: [M + H^{+}] calc. para C_{29}H_{31}Br_{2}N_{3}O_{4}, 645,4; obtenido, 646,3. R_{f} = 3,56 min. (10-70 ACN: H_{2}O, HPLC en fase inversa).
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Preparación 14 Éster 4-({2-[4-(bifenil-2-ilcarbamoiloxi)piperidin-1-il]etil}metilcarbamoil)-2,5-dibromo-bencílico del ácido metansulfónico
A un matraz de 25 ml que contenía el producto de la Preparación 13 (223,6 mg, 0,346 mmoles) se le añadió DCM (10 ml) seguido de DIPEA (135,5 \mul, 0,778 mmoles) y cloruro de metansulfonilo (41 \mul, 0,528 mmoles). Se agitó la reacción durante 30 minutos a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se le añadió a continuación solución saturada de bicarbonato sódico (10 ml). Se descartó la capa acuosa y se lavó la capa orgánica con salmuera (5 ml), se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a presión reducida para dar 229 mg del compuesto del título (91% de rendimiento). MS m/z: [M + H^{+}] calc. para C_{30}H_{33}Br_{2}N_{3}O_{6}S, 723,5; obtenido, 724,3. R_{f} = 3,77 min. (10-70 ACN: H_{2}O, HPLC en fase inversa).
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Ejemplo 13 Éster 1-(2-{[2,5-dibromo-4-(4-carbamoilpiperidin-1-ilmetil)benzoil]metilamino}etil)-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico
33
A un matraz de 25 ml que contenía el producto de la Preparación 14 (229 mg, 0,316 mmoles) se le añadió isonipecotamida (48,7 mg, 0,380 mmoles), DIPEA (110,2 \mul, 0,633 mmoles) y ACN (4 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 63 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se diluyó a continuación con DCM (15 ml) y se lavó con solución de bicarbonato sódico acuosa saturada. El producto se extrajo dentro de la capa acuosa utilizando HCl 1,0 N (2 \times 10 ml). Se lavó la capa acuosa con DCM (2 \times 15 ml) y se purificó el pH hasta 10-11 utilizando NaOH 1,0 N. Esta mezcla se extrajo a continuación con DCM (3 \times 20 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y concentraron para proporcionar el compuesto del título. MS m/z: [M + H^{+}] calc. para C_{35}H_{41}Br_{2}N_{5}O_{4}, 756,5; obtenido, 756,3. R_{f} = 2,65 min. (10-70 ACN: H_{2}O, HPLC en fase inversa).
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Ejemplo 14 Éster 1-(2-{[4-(2-carbamoil-piperidin-1-ilmetil)benzoil]metilamino}etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-il-carbámico
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Se preparó el compuesto del título utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, y sustituyendo los materiales de partida apropiados. MS m/z: [M + H^{+}] calc. para C_{35}H_{43}N_{5}O_{4}, 598,3; obtenido, 597,8.
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Ejemplo 15 Éster 1-(2-{[4-(4-carbamoil-piperidin-1-ilmetil)-2-metoxibenzoíl]metilamino}etil)-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-il-carbámico
35
A una solución agitada de ácido 4-bromo-3-metoxi-benzoico (15,0 g, 58 mmoles) en DMSO (150 ml) se le añadió NaHCO_{3} (20,0 g, 230 mmoles). Esto se calentó a 80ºC durante 18 horas. La reacción se enfrió a continuación a temperatura ambiente y se eliminó el disolvente a presión reducida. La mezcla de reacción en bruto se disolvió a continuación en DCM (200 ml) y se lavó con HCl 1 N (100 ml), agua (100 ml), NaCl (sat.) (100 ml), se secó sobre MgSO_{4} y a continuación se filtró. Se eliminó el disolvente a presión reducida. El material en bruto era suficientemente puro para utilizar sin purificación adicional. Se obtuvo el producto, éster metílico del ácido 4-formil-3-metoxibenzoico con un rendimiento del 79% (8,9 g, 45,8 mmoles).
A una solución agitada del éster metílico del ácido 4-formil-3-metoxi-benzoico (5,0 g, 26 mmoles) en alcohol terc-butílico (200 ml) se le añadió -NaH_{2}PO_{4}-2H_{2}O (3,6 g, 26 mmoles), agua (50 ml), 2-metil-2-buteno (11 ml, 104 mmoles) y por último NaClO_{2} (7,02 g, 78 mmoles). Se dejó agitar la reacción a temperatura ambiente durante 4 horas. El disolvente se eliminó a continuación a presión reducida. La mezcla de reacción en bruto se disolvió a continuación en DCM (200 ml) y se extrajo el producto con NaOH 1 N (200 ml). Se lavó la capa acuosa con DCM (200 ml) y a continuación se neutralizó con HCl 6 N (\sim40 ml) y se extrajo el producto con DCM (200 ml). La capa orgánica se lavó a continuación con agua (100 ml), NaCl (sat.) (100 ml), se secó sobre MgSO_{4} y a continuación se filtró. Se eliminó el disolvente a presión reducida. El material en bruto era suficientemente puro para utilizar sin purificación adicional. Se obtuvo el producto éster 4-metílico del ácido 2-metoxitereftálico con 47% de rendimiento (2,4 g, 12,3 mmoles).
A una solución agitada del éster 4-metílico del ácido 2-metoxitereftálico (450 mg, 2,1 mmoles) en DMF (10 ml) se le añadió EDC (630 mg, 3,3 mmoles), HOAt (2,4 ml, 1,18 mmoles, DMF 0,5 M) y DIPEA (1,3 ml, 7,05 mmoles). Cuando la mezcla era homogénea, se añadió lentamente una solución del producto de la Preparación 4 (830 mg, 2,4 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y a continuación se lavó con agua (100 ml), HCl 1 N (100 ml), NaOH 1 N (100 ml), salmuera (100 ml), se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró para dar un producto del éster con 89% de rendimiento (1,04 g, 1,9 mmoles). MS m/z. [M + H^{+}] calc. para C_{31}H_{35}N_{3}O_{6}, 545,6; obtenido, 546,6.
A una solución agitada de este producto del éster (1,0 g, 1,8 mmoles) en THF (100 ml) a 0ºC, se le añadió metanol (57 \mul, 1,8 mmoles), seguido de LiAlH_{4} (1,8 ml, 1,8 mmoles, 1,0 M en THF). Se retiró el baño de hielo y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se enfrió la reacción con HCl 1 N (acuoso) a 0ºC hasta que cesó el barboteo, se continuó la agitación durante 10 minutos. Se eliminó el disolvente a presión reducida. La mezcla de reacción se extrajo en DCM (100 ml) y se lavó con agua (100 ml), NaCl (sat.) (100 ml), se secó sobre MgSO_{4} y a continuación se filtró. Se eliminó el disolvente a presión reducida. El material en bruto fue lo suficientemente puro para utilizar sin purificación adicional. El producto se obtuvo el producto del alcohol con 89% de rendimiento (831 mg, 1,6 mmoles). MS m/z: [M + H^{+}] calc. para C_{30}H_{35}N_{3}O_{5}, 517,6; obtenido, 518,6.
A una solución agitada de este producto alcohólico (78 mg, 1,5 mmoles) en DCM (2,5 ml) se le añadió a -15ºC DMSO (130 \mul, 22,5 mmoles), DIPEA (130 \mul, 7,5 mmoles). A la solución se añadió el complejo trióxido de azufre-piridina (240 mg, 15 mmoles). Después de 30 minutos, se enfrió la mezcla de reacción con H_{2}O (\sim3 ml). Se separaron dos capas, la capa orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y el producto del aldehído se utilizó directamente en la reacción siguiente.
Utilizando el procedimiento del Ejemplo 1 pero sustituyendo este producto del aldehído en lugar del producto de la Preparación 5, se preparó el compuesto del título. MS m/z: [M + H^{+}] calc. para C_{36}H_{45}N_{5}O_{5}, 627,3; obtenido, 628,2.
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Utilizando los procedimientos descritos en la presente memoria y sustituyendo los materiales de partida apropiados, se prepararon los siguientes compuestos:
Ejemplo 16 -
Éster 1-(2-{[5-(4-carbamoilpiperidin-1-ilmetil)tiofeno-2-carbonil]-metilamino}etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-il-carbámico. MS m/z: [M + H^{+}] calc. para C_{33}H_{41}N_{5}O_{4}S, 604,3; obtenido, 604,2.
Ejemplo 17 -
Éster 1-(2-{[5-((R)-3-dietilcarbamoilpiperidin-1-ilmetil)tiofeno-2-carbonil]-metilamino}etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-il-carbámico. MS m/z: [M + H^{+}] calc. para C_{37}H_{49}N_{5}O_{4}S, 660,4; obtenido, 660,4.
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Ejemplo 18 -
Éster 1-(2-{[5-((R)-3-dietilcarbamoilpiperidin-1-ilmetil)tiofeno-2-carbonil]-amino}etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-il-carbámico. MS m/z: [M + H^{+}] calc. para C_{36}H_{47}N_{5}O_{4}S, 646,3; obtenido, 646,4.
Ejemplo 19 -
Éster 1-(2-{[5-(4-carbamoilpiperidin-1-ilmetil)tiofeno-2-carbonil]amino}-etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-il-carbámico. MS m/z: [M + H^{+}] calc. para C_{32}H_{39}N_{5}O_{4}S, 590,3; obtenido, 590,2.
Ejemplo 20 -
Éster 1-(2-{[5-((R)-3-dietilcarbamoilpiperidin-1-ilmetil)-1H-pirrol-2-carbonil]metilamino}etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-il-carbámico. MS m/z: [M + H^{+}] calc. para C_{37}H_{50}N_{6}O_{4}, 643,4; obtenido, 643,2.
Ejemplo 21 -
Éster 1-(2-{[5-(4-carbamoilpiperidin-1-ilmetil)-1H-pirrol-2-carbonil]-metilamino}etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-il-carbámico. MS m/z: [M + H^{+}] calc. para C_{33}H_{42}N_{6}O_{4}, 587,3; obtenido, 587,2.
Ejemplo 22 -
Éster 1-(2-{[5-((R)-3-dietilcarbamoilpiperidin-1-ilmetil)furan-2-carbonil]-metilamino}etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-il-carbámico. MS m/z: [M + H^{+}] calc. para C_{37}H_{49}N_{5}O_{5}, 644,4; obtenido, 644,4.
Ejemplo 23 -
Éster 1-(2-{[5-(4-dietilcarbamoilpiperidin-1-ilmetil)furan-2-carbonil]amino}-etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-il-carbámico. MS m/z: [M + H^{+}] calc. para C_{37}H_{49}N_{5}O_{5}, 644,4; obtenido, 644,4.
Ejemplo 24 -
Éster 1-(2-{[5-(4-carbamoilpiperidin-1-ilmetil)furan-2-carbonil]amino}-etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-il-carbámico. MS m/z: [M + H^{+}] calc. para C_{32}H_{39}N_{5}O_{5}, 574,3; obtenido, 574,2.
Ejemplo 25 -
Éster 1-(2-{[5-((R)-3-dietilcarbamoilpiperidin-1-ilmetil)furan-2-carbonil]-amino}etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-il-carbámico. MS m/z: [M + H^{+}] calc. para C_{36}H_{47}N_{5}O_{5}, 630,4.
Ejemplo 26 -
Éster 1-[2-({3-[4-(3-carbamoilpiperidin-1-ilmetil)fenil]propionil}-metilamino)etil]piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-il-carbámico. MS m/z: [M + H^{+}] calc. para C_{37}H_{47}N_{5}O_{4}, 626,4; obtenido, 625,8.
Ejemplo 27 -
Éster 1-[2-({3-[4-(4-carbamoilpiperidin-1-ilmetil)fenil]propionil}-metilamino)etil]piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-il-carbámico. MS m/z: [M + H^{+}] calc. para C_{37}H_{47}N_{5}O_{4}, 626,4; obtenido, 625,8.
Ejemplo 28 -
Éster 1-(2-{3-[4-(4-carbamoilpiperidin-1-ilmetil)fenil]propionilamino}-etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-il-carbámico. MS m/z: [M + H^{+}] calc. para C_{36}H_{45}N_{5}O_{4}, 612,4; obtenido, 611,8.
Ejemplo 29 -
Éster 1-(2-{3-[4-(4-dietilcarbamoilpiperidin-1-ilmetil)fenil]propionilamino}-etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-il-carbámico. MS m/z: [M + H^{+}] calc. para C_{40}H_{53}N_{5}O_{4}, 668,4; obtenido, 667,9.
Ejemplo 30 -
Éster 1-(2-{3-[4-(3-dietilcarbamoilpiperidin-1-ilmetil)fenil]propionilamino}-etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-il-carbámico. MS m/z: [M + H^{+}] calc. para C_{40}H_{53}N_{5}O_{4}, 668,4; obtenido, 667,9.
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Utilizando los procedimientos descritos en la presente memoria y sustituyendo los materiales de partida apropiados, pueden prepararse los compuestos siguientes:
Ejemplo 31 -
Éster 1-{2-[4-(4-carbamoilpiperidin-1-ilmetil)benzoilamino]etil}piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico;
Ejemplo 32 -
Éster 1-(2-{[4-(4-carbamoilpiperidin-1-ilmetil)-2-cloro-benzoil]-metilamino}etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico;
Ejemplo 33 -
Éster 1-(2-{[4-(4-carbamoilpiperidin-1-ilmetil)-2-cloro-5-metoxibenzoíl]-metilamino}etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; y
Ejemplo 34 -
Éster 1-[2-{(2-[4-(4-carbamoilpiperidin-1-ilmetil)fenil]acetil}metilamino)-etil]piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico.
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Ensayo 1
Ensayo de fijación del radioligando A. Preparación de la membrana en células que expresan los tipos de receptor muscarínico hM_{1}, hM_{2}, hM_{3} y hM_{4}
Las estirpes celulares CHO que expresan los subtipos de receptor muscarínico hM_{2}, hM_{1}, hM_{3} y hM_{4} humano clonados, respectivamente, se cultivaron hasta casi confluencia en medio constituido por F-12 de HAM enriquecido con FBS al 10% y 250 \mug/ml de Geneticina. Las células se cultivaron en una incubadora con CO_{2} al 5% a 37ºC y se recogieron con EDTA 2 mM en dPBS. Se recogieron las células por centrifugación de 5 minutos a 650 \times g, y los sedimentos celulares se almacenaron congelados a -80ºC o se prepararon las membranas inmediatamente. Para la preparación de las membranas, se volvieron a poner en suspensión los sedimentos celulares en tampón de lisis y se homogeneizaron con un destructor de tejido Polytron PT-2100 (Kinematica AG; 20 segundos \times 2 ráfagas). Se centrifugaron las membranas en bruto a 40.000 \times g durante 15 minutos a 4ºC. El sedimento de la membrana se volvió a poner en suspensión a continuación con tampón de resuspensión y se homogeneizó de nuevo con el destructor de tejido Polytron. La concentración de proteínas de la suspensión de la membrana se determinó por el método descrito en Lowry, O. et al., Journal of Biochemistry 193:265 (1951). Todas las membranas se almacenaron congeladas en alícuotas a -80ºC o se utilizaron inmediatamente. Las alícuotas de las membranas del receptor hM_{5} preparadas se adquirieron directamente en Perkin Elmer y se almacenaron a -80ºC hasta su utilización.
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B. Ensayo de fijación del radioligando en los subtipos hM_{1}, hM_{2}, hM_{3}, hM_{4} y hM_{5} de receptor muscarínico
Se realizaron ensayos de fijación del radioligando en placas de microvaloración de 96 pocillos en un volumen de ensayo total de 100 \mul. Las membranas de las células CHO que expresan de manera estable el subtipo muscarínico hM_{1}, hM_{2}, hM_{3}, hM_{4} o hM_{5} se diluyeron en tampón de ensayo a las concentraciones de la proteína diana específica siguientes (\mug/pocillo): 10 \mug para hM_{1}, 10 a 15 \mug para hM_{2}, 10 a 20 \mug para hM_{3}, 10 a 20 \mug para hM_{4} y 10 a 12 \mug para hM_{5}. Se homogeneizaron brevemente las membranas utilizando el destructor de tejido Polytron (10 segundos) antes de la adición a la placa de ensayo. Se llevaron a cabo estudios de fijación por saturación para determinar los valores K_{D} del radioligando utilizando cloruro de metil L-[N-metil-^{3}H]escopolamina ([^{3}H]-NMS) (TRK666, 84,0 Ci/mmoles, Amersham Pharmacia Biotech, Buckinghamshire, Inglaterra) a concentraciones comprendidas entre 0,001 nM y 20 nM. Se realizaron ensayos de desplazamiento para la determinación de los valores K_{i} de los compuestos de ensayo con [^{3}H]-NMS a 1 nM y once concentraciones del compuesto de ensayo diferentes. Los compuestos de ensayo se disolvieron inicialmente a una concentración de 400 \muM en el tampón de dilución y a continuación se diluyeron en serie 5\times con tampón de dilución a concentraciones finales que oscilan entre 10 pM a 100 \muM. El orden de adición y los volúmenes a las placas de ensayo fueron los siguientes: 25 \mul de radioligando, 25 \mul de compuesto de ensayo diluido y 50 \mul de membranas. Se incubaron las placas de ensayo durante 60 minutos a 37ºC. Las reacciones de fijación se terminaron por filtración rápida sobre placas de filtro de fibra de vidrio GF/B (PerkinElmer Inc., Wellesley, MA) pretratadas en BSA al 1%. Se enjuagaron las placas filtrantes tres veces con tampón de lavado (HEPES 10 mM) para eliminar la radioactividad no ligada. Se secaron a continuación las placas al aire y se añadió a cada pocillo 50 \mul de fluido de centelleo líquido Microscint 20 (PerkinElmer Inc., Wellesley, MA). Se realizó el recuento de las placas en un contador de centelleo líquido Topcount de PerkinElmer (PerkinElmer Inc., Wellesley, MA). Se analizaron los datos de fijación por análisis de regresión no lineal con el paquete informático GraphPad Prism (GraphPad Software, Inc., San Diego, CA) utilizando el modelo de competencia de un punto. Se calcularon los valores de K_{i} para los compuestos de ensayo a partir de los valores IC_{50} observados y el valor K_{D} del radioligando utilizando la ecuación de Cheng-Prusoff (Cheng Y.; Prusoff W. H. Biochemical Pharmacology 22 (23):3099-108 (1973)). Los valores de K_{i} se convirtieron en valores de pK_{i} para determinar la media geométrica y los intervalos de confianza del 95%. Estos resúmenes estadísticos se volvieron a convertir a continuación en valores K_{i} para el informe de los datos.
En este ensayo, un valor de K_{i} más bajo que el del compuesto de ensayo presenta una afinidad de fijación mayor para el receptor ensayado. Por ejemplo, se descubrió que los compuestos de los Ejemplos 1 y 2 tenían un valor de K_{i} inferior a aproximadamente 5 nM para el subtipo de receptor muscarínico M_{3} en este ensayo.
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Ensayo 2
Ensayos de potencia funcional del receptor muscarínico A. Bloqueo de la inhibición mediada por el agonista de la acumulación de cAMP
En este ensayo, se determinó la potencia funcional de un compuesto de ensayo midiendo la capacidad del compuesto de ensayo para bloquear la inhibición de oxotremorina de la acumulación de cAMP mediada por forskolina en las células CHO-K1 que expresan el receptor hM_{2}.
Se realizaron ensayos de cAMP en un formato de radioinmunoanálisis utilizando el Sistema de Ensayo de Activación de Adenililo Ciclasa en placa flash con ^{125}I-cAMP (NEN SMP004B, PerkinElmer Life Sciences Inc., Boston, MA), según las instrucciones del fabricante.
Se enjuagaron las células una vez con dPBS y se recogieron con solución de tripsina-EDTA (tripsina al 0,05%/EDTA 0,53 mM) como se describió en el apartado anterior preparación del cultivo celular y de la membrana. Las células desprendidas se lavaron dos veces por centrifugación a 650 \times g durante cinco minutos en 50 ml de dPBS. El sedimento celular se volvió a poner en suspensión a continuación en 10 ml de dPBS y hizo el recuento de las células con un contador de partículas doble Coulter Z1 (Beckman Coulter, Fullerton, CA). Se centrifugaron las células de nuevo a 650 \times g durante cinco minutos y se volvieron a poner en suspensión en tampón de estimulación a una concentración de ensayo de 1,6 \times 10^{6} - 2,8 \times 10^{6} células/ml.
El compuesto de ensayo se disolvió inicialmente a una concentración de 400 \muM en tampón de dilución (dPBS enriquecido con 1 mg/ml de BSA (0,1%)), y a continuación se diluyeron en serie con tampón de dilución hasta concentraciones molares finales comprendidas entre 100 \muM a 0,1 nM. Se diluyó la oxotremorina de manera similar.
Para medir la inhibición con oxotremorina de actividad AC, se añadieron a los pocillos de ensayo del agonista 25 \mul de forskolina (concentración final 25 \muM diluida en dPBS), 25 \mul de oxotremorina diluida y 50 \mul de células. Para medir la capacidad de un compuesto de ensayo para bloquear la actividad de AC inhibida por oxotremorina, se añadieron a los pocillos de ensayo restantes 25 \mul de forskolina y oxotremorina (concentraciones finales de 25 \muM y 5 \muM, respectivamente, diluidas en dPBS), 25 \mul de compuesto de ensayo diluido y 50 \mul de células.
Se incubaron las reacciones durante 10 minutos a 37ºC y se interrumpieron mediante la adición de 100 \mul de tampón de detección enfriado en hielo. Se sellaron las placas, se incubaron durante la noche a temperatura ambiente y se hizo el recuento a la mañana siguiente en un contador de centelleo líquido TopCount de PerkinElmer (PerkinElmer Inc., Wellesley, MA). La cantidad de cAMP producido (pmoles/pocillo) se calculó basándose en los recuentos observados para las muestras de los patrones de cAMP, como se describe en el manual del usuario del fabricante. Se analizaron los datos por análisis de regresión no lineal con el paquete informático GraphPad Prism (GraphPad Software, Inc., San Diego, CA) utilizando la regresión no lineal, ecuación de competencia de un punto. Se utilizó la ecuación de Cheng-Prusoff para calcular la K_{i}, utilizando el EC_{50} de la curva de respuesta a la concentración de oxotremorina y la concentración de ensayo de oxotremorina como K_{D} y [L], respectivamente. Los valores de K_{i} se convirtieron en valores de pK_{i} para determinar la media geométrica y los intervalos de confianza del 95%. Estas estadísticas resumen se volvieron a convertir a continuación en valores de K_{i} para el informe de los datos.
En este ensayo, un valor de K_{i} menor indica que el compuesto de ensayo presenta una actividad funcional mayor en el receptor ensayado. Compuestos a título de ejemplo de la invención que se ensayaron en este ensayo, por lo general se encontró que tenían un valor de K_{i} inferior a aproximadamente 10 nM para el bloqueo de la inhibición por oxotremorina de la acumulación de cAMP mediada por forskolina en células CHO-K1 que expresan el receptor hM_{2}. Por ejemplo, el compuesto del Ejemplo 1 se encontró que tenía un valor de K_{i} inferior a aproximadamente 5 nM.
B. Bloqueo de la fijación de [^{35}S]GTP\gammaS mediada por el agonista
En un segundo ensayo funcional, la potencia funcional de los compuestos de ensayo puede determinarse la capacidad de los compuestos para bloquear la fijación de [^{35}S]GTP\gammaS estimulada por la oxotremorina en células CHO-K1 que expresan el receptor de hM_{2}.
En el momento de la utilización, se descongelaron membranas congeladas y a continuación se diluyeron en tampón de ensayo con una concentración del tejido diana final de 5 a 10 \mug de proteína por pocillo. Las membranas se homogeneizaron brevemente utilizando el destructor de tejido PT-2100 de Polytron y a continuación se añadieron a las placas de ensayo.
El valor de ED_{90} (concentración eficaz para una respuesta máxima del 90%) para la estimulación de la fijación de [^{35}S]GTP\gammaS por la oxotremorina del agonista se determinó en cada experimento.
Para determinar la capacidad de un compuesto de ensayo para inhibir la fijación de [^{35}S]GTP\gammaS estimulada por la oxotremorina, se añadió lo siguiente a cada pocillo de placas de 96 pocillos: 25 \mul de tampón de ensayo con [^{35}S]GTP\gammaS (0,4 nM), 25 \mul de oxotremorina (EC_{90}) y GDP (3 \muM), 25 \mul del compuesto de ensayo diluido y 25 \mul de membranas de células CHO que expresan el receptor hM_{2}. Las placas de ensayo se incubaron a continuación a 37ºC durante 60 minutos. Se filtraron las placas de ensayo sobre filtros GF/B pretratados con BSA al 1% utilizando un recogedor PerkinElmer de 96 pocillos. Se enjuagaron las placas con tampón de lavado enfriado con hielo durante 3 \times 3 segundos y a continuación se secaron con aire o al vacío. Se añadió líquido de centelleo Microscint-20 (50 \mul) a cada pocillo y se selló cada placa y se realizó el recuento de radioactividad en un topcounter (PerkinElmer). Se analizaron los datos por análisis de regresión no lineal con el paquete informático GraphPad Prism (GraphPad Software, Inc., San Diego, CA) utilizando la ecuación de competencia de un punto de regresión no lineal. Se utilizó la ecuación de Cheng-Prusoff para calcular la K_{i}, utilizando los valores de IC_{50} de la curva de respuesta a la concentración para el compuesto de ensayo y la concentración de oxotremorina en el ensayo como K_{D} concentración del ligando [L], respectivamente.
En este ensayo, un valor de K_{i} inferior indica que el compuesto de ensayo presenta una actividad funcional mayor en el receptor ensayado. Los compuestos a título de ejemplo de la invención que fueron probados en este ensayo, se encontró por lo general que tienen un valor de K_{i} inferior a aproximadamente 10 nM para el bloqueo de la fijación de [^{35}S]GTP\gammaS estimulada por oxotremorina en células CHO-K1 que expresan el receptor hM_{2}. Por ejemplo, el compuesto del Ejemplo 1 se encontró que tenía un valor de K_{i} inferior a aproximadamente 5 nM.
C. Bloqueo de la liberación del calcio mediada por el agonista mediante ensayos FLIPR
Los subtipos del receptor muscarínico (receptores M_{1}, M_{3} y M_{5}) que se acoplan a las proteínas Gq, activan la serie de reacciones de la fosfolipasa C (PLC) en la fijación del agonista al receptor. Como resultado, la PLC activada hidroliza el difosfato de fosfatil inositol (PIP_{2}) a diacilglicerol (DAG) y fosfatidil-1,4,5-trifosfato (IP_{3}), que a su vez genera liberación de calcio de los depósitos intracelulares, es decir, el retículo endoplásmico y sarcoplásmico. El ensayo FLIPR (Molecular Devices, Sunnyvale, CA) capitaliza en este aumento de calcio intracelular utilizando un colorante sensible al calcio (Fluo-4AM, Molecular Probes, Eugene, OR) que produce fluorescencia cuando se une el calcio libre. Este caso de fluorescencia es medido en tiempo real por el FLIPR, que detecta el cambio de fluorescencia en una monocapa de células clonadas con receptores M_{1} y M_{3} humanos y M_{5} de chimpancé. La potencia del antagonista puede determinarse por la capacidad de los antagonistas para inhibir los aumentos mediados por el agonista en el calcio intracelular.
Para los ensayos FLIPR de estimulación de calcio, las células CHO que expresan de manera estable los receptores hM_{1}, hM_{3} y cM_{5} se siembran en placas FLIPR de 96 pocillos la noche antes de que se realice el ensayo. Las células sembradas se lavan dos veces mediante Cellwash (MTX Labsystems, Inc.) con tampón FLIPR (HEPES 10 mM, pH 7,4, cloruro de calcio 2 mM, probenecid 2,5 mM en HBSS sin calcio ni magnesio) para eliminar el medio de crecimiento y dejar 50 \mul/pocillo de tampón FLIPR. Las células se incuban a continuación con 50 \mul/pocillo de FLUO-4AM 4 \muM (se preparó una solución 2\times) durante 40 minutos a 37ºC, dióxido de carbono al 5%. Siguiendo el periodo de incubación con el colorante, se lavaron las células dos veces con tampón de FLIPR, dejando un volumen final de 50 \mul/pocillo.
Para determinar la potencia del agonista, se determina en primer lugar la estimulación en función de la dosis de la liberación del Ca^{2+} intracelular para la oxotremorina de modo que la potencia del antagonista puede medirse más tarde frente a la estimulación de la oxotremorina a una concentración de EC_{90}. Se incubaron en primer lugar las células con tampón de dilución del compuesto durante 20 minutos, seguido de adición del agonista, que se realiza por FLIPR. Se genera un valor de EC_{90} para la oxotremorina según el procedimiento detallado en la medición por FLIPR y en el apartado de reducción de datos a continuación, junto con la fórmula EC_{F} = ((F/100-F)^1/H) \times EC_{50}. Se prepara una concentración de oxotremorina de 3 \times EC_{F} en placas de estimulación de modo que se añade una concentración EC_{90} de oxotremorina a cada pocillo en las placas de ensayo de inhibición del antagonista.
Los parámetros utilizados para la FLIPR son: longitud de la exposición de 0,4 segundos, potencia del láser de 0,5 vatios, longitud de onda de excitación de 488 nm y longitud de onda de emisión de 550 nm. La referencia se determina midiendo el cambio de fluorescencia durante 10 segundos antes de la adición del agonista. Después de la estimulación del agonista, el FLIPR midió continuamente el cambio de fluorescencia cada 0,5 a 1 segundo durante 1,5 minutos para capturar el cambio de fluorescencia máximo.
El cambio de fluorescencia se expresa como la fluorescencia máxima menos la fluorescencia de referencia para cada pocillo. Los datos en bruto se analizan frente al logaritmo de la concentración de fármaco por regresión no lineal con GraphPad Prism (GraphPad Software, Inc., San Diego, CA) utilizando el modelo integrado para la respuesta a la dosis sigmoidea. Los valores de K_{1} del antagonista se determinan por Prism utilizando el valor EC_{50} de la oxotremorina como K_{D} y el EC_{90} de la oxotremorina para la concentración del ligando según la ecuación de Cheng-Prusoff (Cheng & Prusoff, 1973).
En este ensayo, un valor menor de K_{i} indica que el compuesto de ensayo tiene una actividad funcional mayor en el receptor ensayado. Los compuestos a título de ejemplo de la invención que fueron ensayados en este ensayo, por lo general se encontró que tenían un valor de K_{i} inferior a aproximadamente 10 nM para el bloqueo de la liberación del calcio mediada por el agonista en las células CHO que expresan de manera estable el receptor hM_{3}. Por ejemplo, el compuesto del Ejemplo 1 se encontró que presenta un valor de K_{i} inferior a aproximadamente 5 nM para el receptor de hM_{3}.
Ensayo 3
Determinación de la duración de la broncoprotección en el modelo de cobaya de la broncoconstricción provocada por acetilcolina
Este ensayo in vivo se utilizó para evaluar los efectos broncoprotectores de los compuestos de ensayo que presenta actividad antagonista del receptor muscarínico.
Grupos de seis cobayas macho (Duncan-Hartley (HsdPoc:DH) Harlan, Madison, WI) que pesan entre 250 y 350 g se identificaron uno a uno mediante tarjetas de jaula. En todo el estudio se permitió a los animales el acceso a la comida y al agua a discreción.
Se administraron compuestos de ensayo por inhalación durante 10 minutos en una cámara de dosificación de exposición a todo el cuerpo (R&S Molds, San Carlos, CA). Se ordenaron las cámaras de dosificación de modo que se administró un aerosol simultáneamente a las 6 cámaras individuales de un colector central. Se expusieron los cobayas a un aerosol del compuesto o vehículo de ensayo (WFI). Estos aerosoles se generaron a partir de soluciones acuosas utilizando un LC Star Nebulizer Set (modelo 22F51, PARI Respiratory Equipment, Inc. Modlothian, VA) conducidos por una mezcla de gases (CO_{2} = 5%, O_{2} = 21% y N_{2} = 74%) a una presión de 22 psi (1,50 atm.). El caudal de gas a través del nebulizador a esta presión de operación fue de aproximadamente 3 l/minuto. Los aerosoles generados se introdujeron en las cámaras por presión positiva. No se utilizó aire de dilución durante la administración de las soluciones aerosolizadas. Durante la nebulización de 10 minutos, se nebulizó aproximadamente 1,8 ml de solución. Ésta se midió por gravimetría comparando los pesos antes y después de la nebulización del nebulizador cargado.
Se evaluaron los efectos broncoprotectores de los compuestos de ensayo administrados por inhalación utilizando pletismografía de cuerpo completo a las 1,5, 24, 48 y 72 horas después de la dosis.
Cuarenta y cinco minutos antes del comienzo de la evaluación pulmonar, se anestesió cada cobaya con una inyección intramuscular de ketamina (43,75 mg/kg), xilazina (3,50 mg/kg) y acepromazina (1,05 mg/kg). Una vez rasurada la zona quirúrgica y lavada con alcohol al 70%, se practicó una incisión de 2-3 cm en la línea media del aspecto ventral del cuello. A continuación, se aisló la vena yugular y se canuló con un catéter de polietileno relleno con solución salina (PE-50, Becton Dickinson, Sparks, MD) para permitir las infusiones intravenosas de ACh (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) en solución salina. La tráquea se disecó a continuación libre y se canuló con un tubo de teflón 14G (#NE-014, Small Parts, Miami Lakes, FL). Si se requería, se mantenía anestesia por inyecciones intramusculares adicionales de la mezcla anestésica mencionada anteriormente. La profundidad de la anestesia se controlaba y ajustaba si el animal respondía al pinchado de su pata o si el ritmo respiratorio era mayor de 100 respiraciones/minuto.
Una vez finalizadas las canulaciones, se colocó al animal en un pletismógrafo (#PLY3114, Buxco Electronics, Inc., Sharon, CT) y se insertó una cánula exofaríngea de presión (PE-160, Becton Dickinson, Sparks, MD) para medir la presión de conducción pulmonar (presión). Se acopló el tubo traqueal de teflón a la abertura del pletismógrafo para dejar respirar al cobaya aire de la sala del exterior de la cámara. Se selló a continuación la cámara. Se utilizó una lámpara de calentamiento para mantener la temperatura del cuerpo y los pulmones de los cobayas se inflaron tres veces con 4 ml de aire utilizando una lámpara jeringuilla de calibración de 10 ml (#5520 Series, Hans Rudoph, Kansas City, MO) para asegurar que las vías respiratorias inferiores no se colapsaban y que el animal no padecía hiperventilación.
Una vez determinados los valores de referencia dentro del intervalo 0,3-0,9 ml/cm H_{2}O para aceptación y dentro del intervalo 0,1-0,199 cm H_{2}O/ml por segundo para resistencia, se inició la evaluación pulmonar. Un programa informático de medición pulmonar Buxco permitió la recolección y derivación de los valores pulmonares.
Partiendo de este programa se inició el protocolo experimental y la recogida de datos. Los cambios de volumen a lo largo del tiempo que se producen dentro del pletismógrafo con cada respiración se midieron mediante un transductor de presión Buxco. Integrando esta señal a lo largo del tiempo, se calculó una medición de caudal para cada respiración. Esta señal, junto con los cambios de presión de conducción pulmonar, que se recogieron utilizando un transductor de presión Sensym (#TRD4100), se conectó mediante un pleamplificador Buxco (MAX 2270) a una interfase de recogida de datos (# SFT3400 y SFT3813). Los demás parámetros pulmonares procedían de estas dos entradas.
Se recogieron valores de referencia durante 5 minutos tras cuyo periodo los cobayas se sometieron a una prueba de provocación con ACh. Se infundió por vía intravenosa Ach (0,1 mg/ml) durante 1 minuto desde una bomba de jeringuilla (sp210iw, World Precision Instruments, Inc., Sarasota, FL) a las siguientes dosis y se prescribieron tiempos para el comienzo del experimento: 1,9 \mug/minuto a los 5 minutos, 3,8 \mug/minuto a los 10 minutos, 7,5 \mug/minuto a los 15 minutos, 15,0 \mug/minuto a los 20 minutos, 30 \mug/minuto a los 25 minutos y 60 \mug/minuto a los 30 minutos. Si la resistencia o satisfacción no había vuelto a los valores de la base de datos a 3 minutos después de cada dosis de ACh, los pulmones de los cobayas se inflaron 3 veces con 4 ml de aire procedente de una jeringuilla de calibración de 10 ml. Los parámetros pulmonares registrados incluían la frecuencia de la respiración (respiraciones/minuto), satisfacción (ml/cm de H_{2}O) y resistencia pulmonar (cm de H_{2}O/ml por segundo). Una vez completadas las mediciones de la función pulmonar en el minuto 35 de este protocolo, el cobaya se retiró del pletismógrafo y se le practicó la eutanasia mediante asfixia con dioxido de carbono.
Se evaluaron los datos en una o ambas de las maneras siguientes:
(a)
Se calculó la resistencia pulmonar (R_{L}, cm H_{2}O/ml por segundo) a partir de la relación de "cambio de presión" a "cambio de caudal". La respuesta de R_{L} a ACh (60 \mug/min, IH) se informatizó para los grupos del vehículo y del compuesto de ensayo. La respuesta media a ACh en los animales tratados con el vehículo, en cada tiempo de pretratamiento, se calculó y se utilizó para informatizar el % de inhibición de la respuesta a ACh, al tiempo correspondiente de pretratamiento, a cada dosis del compuesto de ensayo. La inhibición de las curvas de respuesta a la dosis para "R_{L}" se ajustó con una ecuación logística de cuatro parámetros utilizando GraphPad Prism, versión 3.00 para Windows (GraphPad Software, San Diego, California) para estimar la ID_{50} broncoprotectora (dosis requerida para inhibir la respuesta del broncoconstrictor ACh (60 \mug/min.) del 50%). La ecuación utilizada fue la siguiente:
370
\quad
en la que X es el logaritmo de la dosis, Y es la respuesta (% de inhibición del aumento producido por ACh en R_{L}). Y comienza al Mín. y se aproxima asintóticamente al Máx. con forma sigmoidea.
(b)
La cantidad PD_{2}, que se define como la cantidad de ACh o de histamina necesaria para producir el doble de la resistencia pulmonar de referencia, se calculó utilizando los valores de la resistencia pulmonar procedentes del caudal y de la presión en un intervalo de ACh o pruebas de provocación con histamina utilizando la siguiente ecuación (que deriva de una ecuación utilizada para calcular los valores PC_{20} descritos en la American Thoracic Society. Guidelines for methacholine and exercise challenge testing - 1999. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 161: 309-329 (2000)):
36
en la que:
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
C_{1} = concentración de ACh o histamina que precede a C_{2}
\quad
C_{2} = concentración de ACh o histamina que produce por lo menos un aumento al doble de la resistencia pulmonar (R_{L})
\quad
R_{0} = valor R_{L} de referencia
\quad
R_{1} = valor R_{L} después de C_{1}
\quad
R_{2} = valor R_{L} después de C_{2}
\vskip1.000000\baselineskip
Se definió una dosis eficaz como la dosis que limitaba la respuesta a la broncorrestricción a una dosis de 50 \mug/ml de ACh al doble de la resistencia pulmonar de referencia (PD_{2(50)}).
El análisis estadístico de los datos se realizó utilizando la prueba t de Student de dos colas. Un valor P <0,05 se consideró significativo.
En general, se prefieren los compuestos de ensayo que tienen una PD_{2(50)} inferior a aproximadamente 200 \mug/ml para la broncoconstricción provocada por ACh a las 1,5 horas después de la dosis en este análisis. Por ejemplo, se encontró que el compuesto del Ejemplo 1 tiene una PD_{2(50)} inferior a aproximadamente 200 \mug/ml para la broncoconstricción producida por ACh a las 1,5 horas después de la dosis.
\vskip1.000000\baselineskip
Ensayo 4
Ensayo de inhalación de salivación de cobayas
Cobayas (Charles River, Wilmington, MA) que pesaban de 200 a 350 g se aclimataron en la colonia de cobayas alojada durante por lo menos 3 días después de la llegada. Se dosificó compuesto o vehículo de ensayo por inhalación (IH) durante un periodo de 10 minutos en una cámara de dosificación con forma de pastel (R&S Molds, San Carlos, CA). Se disolvieron soluciones de ensayo en agua esterilizada y se administraron utilizando un nebulizador relleno con 5,0 ml de solución de dosificación. Se limitó a los cobayas a la cámara de inhalación durante 30 minutos. Durante este periodo, se limitó a los cobayas en un área de aproximadamente 110 cm^{2}. Este espacio era adecuado para que los animales girasen libremente, se repusieran y se les dejó asearse. Después de 20 minutos de aclimatación, los cobayas se expusieron a un aerosol generado a partir de un LS Star Nebulizer Set (modelo 22F51, PARI Respiratory Equipment, Inc., Midlothian, VA) dirigido por aire de casa a una presión de 22 psi. Una vez terminada la nebulización, los cobayas a las 1,5, 6, 12, 24, 48 ó 72 h. después del tratamiento.
Se anestesiaron los cobayas una hora antes del ensayo con una inyección intramuscular (IM) de una mezcla de 43,75 mg/kg de ketamina, 3,5 mg/kg de xilazina y 1,05 mg/kg de acepromazina a un volumen de 0,88 ml/kg. Se colocó a los animales en posición ventral en una inertización caliente (37ºC) con una inclinación de 20 grados con su cabeza en una pendiente cuesta abajo. Una almohadilla de calibre 2 \times 2 pulgadas de 4 capas (Nu-Gauze General-use sponges, Johnson and Johnson, Arlington, TX) se insertó en la boca de los cobayas. Cinco minutos después, se administró el agonista muscarínico pilocarpina (3,0 mg/kg, SC) y la almohadilla de calibre se descartó inmediatamente y se sustituyó por una nueva almohadilla de calibre pesada previamente. Se recogió la saliva durante 10 minutos, en cada punto se pesó la almohadilla de calibre y la diferencia de peso se registró para determinar la cantidad de saliva acumulada (en mg). Se calculó la cantidad media de saliva recogida para los animales que reciben el vehículo y cada dosis de compuesto de ensayo. La media del grupo del vehículo se consideró que era el 100% de salivación. Se calcularon los resultados utilizando los resultados medios (n = 3 o mayor). Se calcularon intervalos de confianza (95%) a cada dosis en cada punto de tiempo utilizando ANOVA de dos vías. Este modelo es una versión modificada del procedimiento descrito en Rechter, "Estimation of anticholinergic drug effects in mice by antagonism against pilocarpine-induced salivation" Ata. Pharmacol. Toxicol. 24:243-254 (1996).
Se calculó el peso medio de saliva en los animales tratados con el vehículo, en cada tiempo de pretratamiento, y se utilizó para informatizar el % de inhibición de la salivación, en el tiempo de pretratamiento correspondiente, a cada dosis. Los datos de respuesta a la dosis de inhibición se ajustaron a una ecuación logística de cuatro parámetros utilizando GraphPad Prism, versión 3.00 para Windows (GraphPad Software, San Diego, California) para estimar la ID_{50} del anti-sialagogo (dosis requerida para inhibir el 50% de salivación provocada por pilocarpina). La ecuación utilizada fue la siguiente:
37
en la que X es el logaritmo de la dosis, Y es la respuesta (% de inhibición de la salivación). Y comienza en el Mín. y se aproxima asintóticamente al Máx. con forma sigmoidea.
Se utilizó la relación de ID_{50} del antisialagogo a ID_{50} broncoprotectora para informatizar el índice de selectividad aparente del pulmón del compuesto de ensayo. Generalmente, se prefieren los compuestos que presentan un índice de selectividad pulmonar aparente mayor de aproximadamente 5. Por ejemplo, en este análisis, el compuesto del Ejemplo 1 presentó un índice de selectividad pulmonar aparente superior a aproximadamente 5.
\vskip1.000000\baselineskip
Ensayo 5
Respuestas del depresor inducidas por metacolina en cobayas conscientes
En estos estudios se utilizaron cobayas Sprague-Dawley macho, sanos, adultos (Harlan, Indianápolis, IN) que pesaban entre 200 y 300 g. Bajo anestesia de isoflurano (hasta efecto), se instrumentaron los animales con catéteres normales en la arteria carótida y en la vena yugular (tubuladura PE-50). Se exteriorizaron los catéteres utilizando un túnel subcutáneo para el área subescapular. Se suturaron todas las incisiones quirúrgicas con 4-0 Ethicon Silk y se bloquearon los catéteres con heparina (1.000 unidades/ml). A cada animal se le administró solución salina (3 ml, SC) al final de la intervención quirúrgica así como buprenorfina (0,05 mg/kg, IM). Se dejó a los animales recuperarse en una almohadilla de calentamiento antes de devolverlos a sus habitáculos de mantenimiento.
Aproximadamente de 18 a 20 horas después de la siguiente intervención quirúrgica, se pesaron los animales y se conectó el catéter de la arteria carótida en cada animal a un transductor para recibir presión arterial. La presión arterial y el ritmo cardiaco se registraron utilizando un Biopac MP-100 Acquisition System. Se dejó que los animales se aclimataran y se estabilizaran durante un periodo de 20 minutos.
Se sometió cada animal a una prueba de provocación con MCh (0,3 mg/kg, IV) administrado a través de la línea venoso yugular y se controló la respuesta cardiovascular durante 10 minutos. Se colocaron a continuación los animales en la cámara de dosificación al cuerpo completa, que se conectó a un nebulizador que contenía el compuesto de ensayo o la solución del vehículo. La solución se nebulizó durante 10 minutos utilizando una mezcla de gas de aire respirable y dioxido de carbono al 5% con un caudal de 3 litros/minuto. Se retiraron a continuación los animales de la cámara de cuerpo completo y se devolvieron a sus jaulas respectivas. 1,5 y 24 horas después de la dosificación, los animales se volvieron a someter a una prueba de provocación con MCh (0,3 mg/kg, IV) y se determinó la respuesta hemodinámica. A continuación, se practicó la eutanasia a los animales con pentobarbital sódico (150 mg/kg, IV).
MCh produce una disminución de la presión arterial media (MAP) y una disminución del ritmo cardiaco (bradicardia). La disminución máxima, a partir de la línea de referencia, en MAP (respuestas del depresor) se midió para cada prueba de provocación con MCh (antes y después de la dosificación de IH). No se utilizaron efectos bradicárdicos para el análisis ya que estas respuestas no eran robustas ni reproducibles. Los efectos del tratamiento sobre las respuestas de MCh se expresan como % de inhibición (media \pm SEM) de las respuestas del depresor de referencia. Se utilizó ANOVA de dos vías con el ensayo apropiado a propósito para determinar los efectos del tratamiento y el tiempo de pretratamiento. Las respuestas del depresor a MCh estaban relativamente inalteradas a 1,5 y 24 horas después de la inhalación de la dosificación con el vehículo.
Se utilizó la relación de la ID_{50} del antidepresor a la ID_{50} broncoprotectora para informatizar la selectividad pulmonar aparente del compuesto de ensayo. Generalmente, se prefieren los compuestos que tienen un índice de selectividad pulmonar aparente superior a 5. Por ejemplo, en este ensayo, el compuesto del Ejemplo 1 presenta un índice de selectividad pulmonar aparente superior a 5.

Claims (21)

1. Compuesto de fórmula I:
38
en la que:
\quad
a es 0 o un número entero de 1 a 5;
\quad
cada R^{1} se selecciona independientemente de entre alquilo (1-4C), alquenilo (2-4C), alquinilo (2-4C), cicloalquilo (3-6C), ciano, halo, -OR^{1a}, -C(O)OR^{1b}, -SR^{1c}, -S(O)R^{1d}, -S(O)_{2}R^{1e}, -NR^{1f}R^{1g}, -NR^{1h}S(O)_{2}R^{1i} y -NR^{1j}C(O)R^{1k}; en el que cada uno de entre R^{1a}, R^{1b}, R^{1c}, R^{1d}, R^{1e}, R^{1f}, R^{1g}, R^{1h}, R^{1i}, R^{1j} y R^{1k} es independientemente hidrógeno, alquilo (1-4C) o fenilalquilo (1-4C);
\quad
b es 0 o un número entero de 1 a 4;
\quad
cada R^{2} se selecciona independientemente de entre alquilo (1-4C), alquenilo (2-4C), alquinilo (2-4C), cicloalquilo (3-6C), ciano, halo, -OR^{2a}, -C(O)OR^{2b}, -SR^{2c}, -S(O)R^{2d}, -S(O)_{2}R^{2e}, -NR^{2f}R^{2g}, -NR^{2h}S(O)_{2}R^{2i} y -NR^{2j}C(O)R^{2k}; en el que cada uno de entre R^{2a}, R^{2b}, R^{2c}, R^{2d}, R^{2e}, R^{2f}, R^{2g}, R^{2h}, R^{2i}, R^{2j} y R^{2k} es independientemente hidrógeno, alquilo (1-4C) o fenilalquilo (1-4C)
\quad
W representa O o NW^{a}, en el que W^{a} es hidrógeno o alquilo (1-4C);
\quad
c es 0 o un número entero de 1 a 5;
\quad
cada R^{3} representa independientemente alquilo (1-4C) o dos grupos R^{3} se unen para formar alquileno (1-3C), alquenileno (2-3C) u oxiran-2,3-diilo;
\quad
m es 0 ó 1;
\quad
R^{4} se selecciona de entre hidrógeno, alquilo (1-4C) y cicloalquilo (3-4C);
\quad
s es 0, 1 ó 2;
\quad
Ar^{1} representa un grupo fenileno o un grupo heteroarileno (3-5C) que contiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados independientemente de entre oxígeno, nitrógeno o azufre; en el que el grupo fenileno o heteroarileno está sustituido con (R^{5})_{q} en el que q es 0 o un número entero de 1 a 4 y cada R^{5} se selecciona independiente de entre halo, hidroxi, alquilo (1-4C) o alcoxi (1-4C);
\quad
t es 0, 1 ó 2;
\quad
n es 0 o un número entero de 1 a 3;
\quad
d es 0 o un número entero de 1 a 4;
\quad
cada R^{6} representa independientemente fluoro o alquilo (1-4C);
\quad
p es 0 ó 1; y
\quad
R^{7} y R^{8} son independientemente hidrógeno o alquilo (1-4C);
en la que cada alquilo y grupo alcoxi en R^{1}, R^{1a-1k}, R^{2}, R^{2a-2k}, R^{3}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes fluoro;
o una sal o solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que a, b y c representa cada uno 0.
3. Compuesto según la reivindicación 1, en el que W representa 0.
4. Compuesto según la reivindicación 1, en el que m es 0, s es 0 y t es 1.
5. Compuesto según la reivindicación 1, en el que el grupo -CONR^{7}R^{8} está en la posición para, d es 0 y n es 2.
6. Compuesto según la reivindicación 1, en el que Ar^{1} representa fen-1,3-ileno, fen-1,4-ileno, 2,4-tienileno o 2,5-tienoleno; en el que el grupo fenileno o tienileno está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes R^{5}.
7. Compuesto según la reivindicación 6, en el que Ar^{1} representa fen-1,4-ileno o 2,4-tienileno opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes R^{5}.
8. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R^{4} se selecciona de entre hidrógeno, metilo y etilo.
9. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R^{7} se selecciona de entre hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo e isopropilo; y R^{8} es hidrógeno.
10. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R^{7} y R^{8} son etilo.
11. Compuesto según la reivindicación 1, en el que a, b y c representa cada uno 0; W representa 0; m es 0; s es 0; t es 1; Ar^{1} representa fen-1,4-ileno opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes R^{5}; d es 0; n es 2, el grupo -CONR^{7}R^{8} está en la posición para; y R^{8} es hidrógeno.
12. Compuesto según la reivindicación 11, en el que R^{5} se selecciona independientemente de entre halo, alquilo (1-4C), alcoxi (1-4C), en el que cada grupo alquilo y alcoxi está opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes fluoro.
\vskip1.000000\baselineskip
13. Compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de entre:
éster 1-(2-{[4-(4-carbamoilpiperidin-1-ilmetil)benzoil]metilamino}etil)piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-il-carbámico;
éster 1-(2-{[4-(4-carbamoilpiperidin-1-ilmetil)benzoil]etilamino}etil)piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-il-carbámico;
éster 1-(2-(metil-[4-(4-metilcarbamoilpiperidin-1-ilmetil)benzoil]amino}etil)piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-il-carbámico;
éster 1-(2-{[4-(4-etilcarbamoilpiperidin-1-ilmetil)benzoil]metilamino}etil)piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-il-carbámico;
éster 1-(2-{metil-[4-(4-propilcarbamoilpiperidin-1-ilmetil)benzoil]amino}etil)-piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-il-carbámico;
éster 1-(2-{[4-(4-isopropilcarbamoilpiperidin-1-ilmetil)benzoil]metilamino}etil)-piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-il-carbámico;
éster 1-{2-[4-(4-carbamoilpiperidin-1-ilmetil)-2-fluorobenzoilamino]etil}piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-il-carbámico;
éster 1-(2-{[2,5-dibromo-4-(4-carbamoilpiperidin-1-ilmetil)benzoil]metilamino}etil)-piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-il-carbámico;
éster 1-(2-{[4-(4-carbamoilpiperidin-1-ilmetil)2-fluorobenzoil]metilamino}etil)-piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-il-carbámico;
éster 1-{2-[4-(4-dietilcarbamoilpiperidin-1-ilmetil)-2-fluorobenzoilamino]etil}-piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-il-carbámico;
éster 1-(2-{[4-(4-dietilcarbamoilpiperidin-1-ilmetil)-2-fluorobenzoil]metilamino}etil)-piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-il-carbámico;
éster 1-(2-{[4-(4-dietilcarbamoilpiperidin-1-ilmetil)benzoil]metilamino}etil)piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-il-carbámico;
éster 1-(2-{[4-(3-(S)-dietilcarbamoilpiperidin-1-ilmetil)benzoil]metilamino}etil)-piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-il-carbámico;
éster 1-(2-{[4-(2-carbamoil-piperidin-1-ilmetil)benzoil]metilamino}etil)piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-il-carbámico;
éster 1-(2-{[4-(4-carbamoil-piperidin-1-ilmetil)-2-metoxibenzoil]metilamino}etil)-piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-il-carbámico;
éster 1-(2-{[5-(4-carbamoilpiperidin-1-ilmetil)tiofeno-2-carbonil]metilamino}etil)-piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-il-carbámico;
éster 1-(2-{[5-((R)-3-dietilcarbamoilpiperidin-1-ilmetil)tiofeno-2-carbonil]metil-amino}etil)piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-il-carbámico;
éster 1-(2-{[5-((R)-3-dietilcarbamoilpiperidin-1-ilmetil)tiofeno-2-carbonil]amino}etil)-piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-il-carbámico;
éster 1-(2-{[5-(4-carbamoilpiperidin-1-ilmetil)tiofeno-2-carbonil]amino}etil)piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-il-carbámico;
éster 1-(2-{[5-((R)-3-dietilcarbamoilpiperidin-1-ilmetil)-1H-pirrol-2-carbonil]metil-amino}-etil)piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-il-carbámico;
éster 1-(2-{[5-(4-carbamoilpiperidin-1-ilmetil)-1H-pirrol-2-carbonil]metilamino}etil)-piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-il-carbámico;
éster 1-(2-{[5-((R)-3-dietilcarbamoilpiperidin-1-ilmetil)furan-2-carbonil]metilamino}-etil)piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-il-carbámico;
éster 1-(2-{[5-(4-dietilcarbamoilpiperidin-1-ilmetil)furan-2-carbonil]metilamino}etil)-piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-il-carbámico;
éster 1-(2-{[5-(4-carbamoilpiperidin-1-ilmetil)furan-2-carbonil]-amino}etil)piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-il-carbámico;
éster 1-(2-{[5-((R)-3-dietilcarbamoilpiperidin-1-ilmetil)furan-2-carbonil]amino}etil)-piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-il-carbámico;
éster 1-[2-({3-[4-(3-carbamoilpiperidin-1-ilmetil)fenil]propionil}metilamino)etil]-piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-il-carbámico;
éster 1-[2-({3-[4-(4-carbamoilpiperidin-1-ilmetil)fenil]propionil}metilamino)etil]-piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-il-carbámico;
éster 1-(2-{3-[4-(4-carbamoilpiperidin-1-ilmetil)fenil]propionilamino}etil)piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-il-carbámico;
éster 1-(2-{3-[4-(4-dietilcarbamoilpiperidin-1-ilmetil)fenil]propionilamino}etil)-piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-il-carbámico;
éster 1-(2-{3-[4-(3-dietilcarbamoilpiperidin-1-ilmetil)fenil]propionilamino}etil)-piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-il-carbámico;
éster 1-{2-[4-(4-carbamoilpiperidin-1-ilmetil)benzoilamino]etil}piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-il-carbámico;
éster 1-(2-{[4-(4-carbamoilpiperidin-1-ilmetil)-2-clorobenzoil]metilamino}etil)-piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-il-carbámico;
éster 1-(2-{[4-(4-carbamoilpiperidin-1-ilmetil)]-2-cloro-5-metoxibenzoil]metil-amino}etil)piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-il-carbámico; y
éster 1-[2-({2-[4-(4-carbamoilpiperidin-1-ilmetil)fenil]acetil}metilamino)etil]piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-il-carbámico;
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
14. Compuesto según la reivindicación 13, seleccionado de entre: éster 1-(2-{[4-(4-carbamoilpiperidin-1-ilmetil)benzoil]metilamino}etil)piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-il-carbámico o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.
15. Composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14.
16. Composición farmacéutica según la reivindicación 15, en la que la composición comprende además una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente seleccionado de entre los agonistas del receptor adrenérgico \beta_{2}, los agentes antiinflamatorios esteroideos, los inhibidores de fosfodiesterasa-4 y las combinaciones de los mismos.
17. Composición farmacéutica según la reivindicación 16, en la que la composición comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista del receptor adrenérgico \beta_{2} y un agente antiinflamatorio esteroideo.
18. Procedimiento para preparar un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, comprendiendo dicho procedimiento:
(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula II:
\vskip1.000000\baselineskip
39 
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal del mismo, con un compuesto de fórmula III:
\vskip1.000000\baselineskip
40 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Z^{1} representa un grupo saliente; o
(b) acoplar un compuesto de fórmula IV:
\vskip1.000000\baselineskip
41 
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de fórmula V:
\vskip1.000000\baselineskip
42 
\vskip1.000000\baselineskip
o un derivado reactivo del mismo; o
(c) hacer reaccionar un compuesto de fórmula VI:
43
en la que Z^{2} representa un grupo saliente; con un compuesto de fórmula VII:
44
o
(d) hacer reaccionar un compuesto de fórmula II con un compuesto de fórmula VIII:
45
en presencia de un agente reductor; o
(e) hacer reaccionar un compuesto de fórmula IX:
46
con un compuesto de fórmula VII en presencia de un agente reductor; o
(f) hacer reaccionar un compuesto de fórmula XVIII:
47
en la que R' es H, -CH_{3} o -CH_{2}CH_{3}, con un compuesto de fórmula XIX:
XIXNHR^{7}R^{8}
para proporcionar un compuesto de fórmula I; y opcionalmente, formar una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula I.
\vskip1.000000\baselineskip
19. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, para su utilización en terapia o como medicamento.
20. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, para la preparación de un medicamento destinado a antagonizar un receptor muscarínico en un mamífero.
21. Utilización según la reivindicación 20, en la que el medicamento está destinado al tratamiento de un trastorno pulmonar.
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