ES2306165T3 - Derivados de pirazol, composiciones que contienen dichos compuestos y procedimientos de uso. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto representado por la fórmula I: (Ver fórmula) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que cada R 1 es H o se selecciona a partir del grupo constituido por (a) halo, OH, CO2R 4 , CN, SOpR 5 o NO2, (b) alquilo C1 - 6 u O-alquilo C1 - 6 opcionalmente sustituido con: (1) 1-5 grupos halo hasta un grupo perhaloalquilo; (2) CO2R 4 ; (3) fenilo opcionalmente sustituido de la forma siguiente: (i) 1-5 grupos halo, (ii) 1 grupo CO2R 4 , CN, S (O)pR 5 , NO2 o C(O)NR 6 R 7 , (iii) 1-2 grupos alquilo o alcoxi C1 - 10, cada uno opcionalmente sustituido con: 1-5 grupos halo, hasta perhaloalquilo, y 1-2 grupos OH o CO2R 4 ; cada R 2 se selecciona a partir de R 1 tal como se define anteriormente, o 2 grupos R 2 pueden tomarse conjuntamente representando una estructura cíclica condensada de 5-6 miembros que contiene 1-2 átomos de oxígeno, y 1-2 átomos de carbono cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-2 átomos de F; R 3 es H o alquilo C1 - 3; R 4 es H, alquilo C1 - 6, y R 5 representa un miembro que se selecciona a partir del grupo constituido por: alquilo C1 - 10, Arilo o Ar-alquilo C1 - 10; R 6 y R 7 cada uno independientemente representan H o alquilo C1 - 3; p es 0, 1 ó 2; y "arilo" y "Ar" se refieren a anillos aromáticos monocíclicos o bicíclicos que contienen 6-12 átomos de carbono.
Description
Derivados de pirazol, composiciones que
contienen dichos compuestos y procedimientos de uso.
La presente invención se refiere a derivados de
pirazol, composiciones que contienen dichos compuestos y diversos
procedimientos de tratamiento relativos a la diabetes mellitus de
tipo 2 y afecciones relacionadas.
La diabetes se refiere a un proceso de
enfermedad que se deriva de múltiples factores causales y se
caracteriza por niveles elevados de glucosa en plasma
(hiperglucemia) en ayunas o tras la administración de glucosa
durante una prueba de tolerancia a la glucosa. La diabetes mellitus
verdadera (por ejemplo, un nivel de glucosa en sangre >126 mg/dl
en ayunas) se asocia a una morbilidad y mortalidad cardiovasculares
mayores y prematuras, y está relacionada directa e indirectamente
con diversas afecciones metabólicas, que incluyen alteraciones del
metabolismo de lípidos, lipoproteínas y apolipoproteínas.
Los pacientes con diabetes mellitus no insulino
dependiente (diabetes mellitus de tipo 2), aproximadamente el 95%
de los pacientes con diabetes mellitus, con frecuencia presentan
niveles elevados de lípidos en suero, tales como colesterol y
triglicéridos, y presentan perfiles de lípidos en sangre
deficientes, con niveles elevados de colesterol LDL y niveles bajos
de colesterol HDL. Los que padecen diabetes mellitus de tipo 2 por
lo tanto presentan un riesgo elevado de desarrollar complicaciones
macrovasculares y microvasculares, que incluyen enfermedad
arterocoronaria, ictus, enfermedad vascular periférica, hipertensión
(por ejemplo, tensión sanguínea > 130/80 mmHg en reposo),
nefropatía, neuropatía y retinopatía.
Los pacientes que tienen diabetes mellitus de
tipo 2, de forma característica, presentan niveles elevados de
insulina en plasma comparados con los pacientes no diabéticos; estos
pacientes han desarrollado una resistencia a la estimulación por la
insulina del metabolismo de la glucosa y los lípidos en los
principales tejidos sensibles a la insulina (músculo, hígado y
tejidos adiposos). Así, la diabetes de tipo 2, al menos al principio
del desarrollo natural de la enfermedad, se caracteriza
principalmente por la resistencia a la insulina en lugar de por una
disminución de la producción de insulina, lo que provoca una
captación, oxidación y almacenamiento insuficiente de la glucosa en
el músculo, una represión inadecuada de la lipólisis en el tejido
adiposo y un exceso de producción y secreción de glucosa por el
hígado. El efecto neto de la menor sensibilidad a la insulina es
niveles elevados de insulina en la circulación sanguínea sin una
reducción apropiada de la glucosa plasmática (hiperglucemia). La
hiperinsulinemia es un factor de riesgo para el desarrollo de
hipertensión y también puede contribuir a la enfermedad
vascular.
El glucagón actúa como la principal hormona
reguladora atenuando el efecto de la insulina en su inhibición de
la gluconeogénesis hepática y normalmente es segregado por las
células alfa de los islotes pancreáticos en respuesta a los
decrecientes niveles de glucosa en sangre. La hormona se une a
receptores específicos de las células hepáticas que desencadenan la
glucogenolisis y un aumento en la gluconeogénesis a través de
eventos mediados por AMPc. Estas respuestas generan glucosa (por
ejemplo la producción de glucosa hepática) para ayudar a mantener
la euglucemia previniendo que los niveles de glucosa en sangre bajen
de forma significativa. Además de los niveles elevados de insulina
en circulación, los diabéticos de tipo 2 presentan niveles elevados
de glucagón en plasma y mayores tasas de producción de glucosa en
el hígado. Los antagonistas del glucagón son útiles para mejorar la
respuesta a la insulina en el hígado, disminuyendo la tasa de
gluconeogénesis y glucogenolisis, y disminuyendo la tasa de
producción de glucosa hepática lo que produce un descenso en los
niveles de glucosa en plasma.
Los documentos WO 2004/100875, WO 2004/092146,
WO 2004/069158 (que son técnica anterior según el Art. 54(3)
EPC), y el documento WO 02/08188 describen diversos compuestos para
usar en el tratamiento de la
diabetes.
diabetes.
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La presente invención se refiere a un compuesto
representado por la fórmula I:
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o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo, en la
que
cada R^{1} es H o se selecciona a partir del
grupo constituido por:
(a) halo, OH, CO_{2}R^{4}, CN,
SO_{p}R^{5} o NO_{2},
(b) alquilo C_{1-6} u
O-alquilo C_{1-6} opcionalmente
sustituido con: (1) 1-5 grupos halo hasta un grupo
perhaloalquilo; (2) CO_{2}R^{4}; (3) fenilo opcionalmente
sustituido de la forma siguiente: (i) 1-5 grupos
halo, (ii) 1 grupo CO_{2}R^{4}, CN,
S(O)_{p}R^{5}, NO_{2} o
C(O)NR^{6}R^{7}, (iii) 1-2 grupos
alquilo o alcoxi C_{1-10}, cada uno opcionalmente
sustituido con: 1-5 grupos halo, hasta
perhaloalquilo, y 1-2 grupos OH o
CO_{2}R^{4};
cada R^{2} se selecciona a partir de R^{1}
tal como se define anteriormente, o 2 grupos R^{2} pueden tomarse
conjuntamente representando una estructura cíclica condensada de
5-6 miembros que contiene 1-2 átomos
de oxígeno, y 1-2 átomos de carbono cada uno de los
cuales está opcionalmente sustituido con 1-2 átomos
de F;
R^{3} es H o alquilo
C_{1-3};
R^{4} es H, alquilo C_{1-6},
y
R^{5} representa un miembro que se selecciona
a partir del grupo constituido por: alquilo
C_{1-10}, Arilo o Ar-alquilo
C_{1-10};
R^{6} y R^{7} cada uno independientemente
representan H o alquilo C_{1-3}, y p es 0, 1 ó
2.
\vskip1.000000\baselineskip
La invención se describe en el presente
documento en detalle usando los términos que se definen a
continuación a no ser que se especifique lo contrario.
"Alquilo", así como otros grupos que tienen
el prefijo "alc/alqu", tales como alcoxi, alcanoílo y
similares, quiere decir cadenas de carbono que pueden ser lineales,
ramificadas o cíclicas o sus combinaciones, que contienen el número
de átomos de carbono que se indica. Si no se especifica ningún
número, se pretende 1-10 átomos de carbono para los
grupos alquilo lineales o ramificados. Los ejemplos de grupos
alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo,
isopropilo, butilo, isobutilo, sec- y terc-butilo, pentilo,
hexilo, heptilo, octilo, nonilo. Cicloalquilo es un subconjunto de
alquilo; si no se especifica ningún número de átomos, se pretende
3-10 átomos de carbono, formando
1-3 anillos carbocíclicos que están condensados. Los
ejemplos de cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, decahidronaftilo.
"Arilo" (Ar) quiere decir anillos
aromáticos monocíclicos y bicíclicos que contienen
6-12 átomos de carbono. Los ejemplos de arilo
incluyen fenilo, naftilo, indenilo y similares. "Arilo" también
incluye anillos monocíclicos condensados con un grupo arilo. Los
ejemplos incluyen tetrahidronaftilo, indanilo.
"Halógeno" (Halo) incluye flúor, cloro,
bromo y yodo.
Cuando R^{1} es distinto de H, puede estar
unido al grupo naftilo en cualquier punto de unión disponible.
En su aspecto más amplio, la invención se
refiere a un compuesto representado por la fórmula I:
o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo, en la
que
cada R^{1} es H o se selecciona a partir del
grupo constituido por:
(a) halo, OH, CO_{2}R^{4}, CN, SOpR^{5} o
NO_{2},
(b) alquilo C_{1-6} u
O-alquilo C_{1-6} opcionalmente
sustituido con: (1) 1-5 grupos halo hasta un grupo
perhaloalquilo; (2) CO_{2}R^{4}; (3) fenilo opcionalmente
sustituido de la forma siguiente: (i) 1-5 grupos
halo, (ii) 1 grupo CO_{2}R^{4}, CN,
S(O)_{p}R^{5}, NO_{2} o
C(O)NR^{6}R^{7}, (iii) 1-2 grupos
alquilo o alcoxi C_{1-10}, cada uno opcionalmente
sustituido con: 1-5 grupos halo, hasta
perhaloalquilo, y 1-2 grupos OH o
CO_{2}R^{4};
cada R^{2} se selecciona a partir de R^{1}
tal como se define anteriormente, o 2 grupos R^{2} pueden tomarse
conjuntamente representando una estructura cíclica condensada de
5-6 miembros que contiene 1-2 átomos
de oxígeno, y 1-2 átomos de carbono cada uno de los
cuales está opcionalmente sustituido con 1-2 átomos
de F;
R^{3} es H o alquilo
C_{1-3};
R^{4} es H, alquilo C_{1-6},
y
R^{5} representa un miembro que se selecciona
a partir del grupo constituido por: alquilo
C_{1-10}, Arilo o Ar-alquilo
C_{1-10};
R^{6} y R^{7} cada uno independientemente
representan H o alquilo C_{1-3}, y p es 0, 1 ó
2.
Otro aspecto de la invención que resulta de
interés se refiere a un compuesto tal como se describe anteriormente
con respecto a la fórmula I en la que un R^{1} es H y el otro es
H o se selecciona a partir del grupo constituido por:
(a) halo, OH, CO_{2}R^{4}, CN,
SO_{p}R^{5} o NO_{2},
(b) alquilo C_{1-6} u
O-alquilo C_{1-6} opcionalmente
sustituido con: (1) 1-5 grupos halo hasta un grupo
perhaloalquilo; (2) CO_{2}R^{4}; (3) fenilo opcionalmente
sustituido de la forma siguiente: (i) 1-5 grupos
halo, (ii) 1 grupo CO_{2}R^{4}, CN,
S(O)_{p}R^{5}, NO_{2} o
C(O)NR^{6}R^{7}, (iii) 1-2 grupos
alquilo o alcoxi C_{1-10}, cada uno opcionalmente
sustituido con: 1-5 grupos halo, hasta
perhaloalquilo, y 1-2 grupos OH o
CO_{2}R^{4}.
De forma más particular, otro aspecto de la
invención que resulta de interés se refiere a un compuesto tal como
se describe anteriormente con respecto a la fórmula I en la que un
R^{1} es H y el otro es H o se selecciona a partir del grupo
constituido por: (a) halo u OH; y (b) alquilo
C_{1-4} u O-alquilo
C_{1-4}, cada uno opcionalmente sustituido con
1-3 grupos halo.
Otro aspecto de la invención que resulta de
interés se refiere a un compuesto tal como se describe anteriormente
con respecto a la fórmula I en la que cada R^{2} representa H o
se selecciona a partir del grupo constituido por:
(a) halo que se selecciona a partir de Cl y F,
(b) alquilo C_{1-6} u O-alquilo
C_{1-6} opcionalmente sustituido con
1-3 grupos halo, o dos grupos R^{1} tomados
conjuntamente representan una estructura cíclica de
5-6 miembros condensada que contiene
1-2 átomos de oxígeno, y 1-2 átomos
de carbono, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido
con 1-2 átomos de F.
Otro aspecto de la invención que resulta de
interés se refiere a un compuesto tal como se describe anteriormente
con respecto a la fórmula I en la que R^{3} representa H o
metilo.
De forma más particular, otro aspecto de la
invención que resulta de interés se refiere a un compuesto tal como
se describe anteriormente con respecto a la fórmula I en la que:
un R^{1} es H y el otro es H o se seleccionan
a partir del grupo constituido por:
(a) halo, OH, CO_{2}R^{4}, CN,
SO_{p}R^{5} o NO_{2},
(b) alquilo C_{1-6} u
O-alquilo C_{1-6} opcionalmente
sustituido con: (1) 1-5 grupos halo hasta un grupo
perhaloalquilo; (2) CO_{2}R^{4}; (3) fenilo opcionalmente
sustituido de la forma siguiente: (i) 1-5 grupos
halo, (ii) 1 grupo CO_{2}R^{4}, CN,
S(O)_{p}R^{5}, NO_{2} o
C(O)NR^{6}R^{7}, (iii) 1-2 grupos
alquilo o alcoxi C_{1-10}, cada uno opcionalmente
sustituido con: 1-5 grupos halo, hasta
perhaloalquilo, y 1-2 grupos OH o
CO_{2}R^{4};
cada R^{2} representa H o se selecciona a
partir del grupo constituido por: (a) halo que se selecciona a
partir de Cl y F, (b) alquilo C_{1-6} u
O-alquilo C_{1-6} opcionalmente
sustituido con 1-3 grupos halo, o dos grupos
R^{2} tomados conjuntamente representan una estructura cíclica de
5-6 miembros condensada que contiene
1-2 átomos de oxígeno, y 1-2 átomos
de carbono, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido
con 1-2 átomos de F;
R^{3} representa H o metilo;
R^{4} es H o alquilo
C_{1-6};
R^{5} representa un miembro que se selecciona
a partir del grupo constituido por: alquilo
C_{1-10}, Arilo o Ar-alquilo
C_{1-10};
R^{6} y R^{7} cada uno independientemente
representan H o alquilo C_{1-3}, y p es 0, 1 ó
2.
Incluso de forma más particular, otro aspecto de
la invención que resulta de interés se refiere a compuestos de la
fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los
mismos, en la que un R^{1} representa H y el otro se se-
lecciona a partir de Cl, F, CF_{3} u O-alquilo C_{1-3}; y R^{2} representa halo, CF_{3}, O-alquilo C_{1-3} u OCF_{3}, y R^{3} es H o metilo.
lecciona a partir de Cl, F, CF_{3} u O-alquilo C_{1-3}; y R^{2} representa halo, CF_{3}, O-alquilo C_{1-3} u OCF_{3}, y R^{3} es H o metilo.
Otro aspecto de la invención que resulta de
interés se refiere a una composición farmacéutica que comprende un
compuesto tal como se describe anteriormente con respecto a la
fórmula I combinado con un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
También se describe un procedimiento de tratar
diabetes mellitus de tipo 2 en un paciente mamífero que necesite
dicho tratamiento que comprende administrar a dicho paciente un
compuesto tal como se describe anteriormente con respecto a la
fórmula I en una cantidad que sea eficaz para tratar diabetes
mellitus de tipo 2.
También se describe un procedimiento de retrasar
el inicio de diabetes mellitus de tipo 2 en un paciente mamífero
que lo necesite, que comprende administrar al paciente un compuesto
tal como se describe anteriormente de acuerdo con la fórmula I en
una cantidad que sea eficaz para retrasar el inicio de diabetes
mellitus de tipo 2.
También se describe un procedimiento de tratar
hiperglucemia, diabetes o resistencia a la insulina en un paciente
mamífero que necesite dicho tratamiento que comprende administrar a
dicho paciente un compuesto tal como se describe anteriormente de
acuerdo con la fórmula I en una cantidad que sea eficaz para tratar
hiperglucemia, diabetes o resistencia a la insulina.
También se describe un procedimiento de tratar
diabetes mellitus no insulino dependiente en un paciente mamífero
que necesite dicho tratamiento que comprende administrar al paciente
una cantidad eficaz como antibiabético de un compuesto de acuerdo
con la fórmula I tal como se describe anteriormente.
También se describe un procedimiento de tratar
la obesidad en un paciente mamífero que necesite dicho tratamiento
que comprende administrar a dicho paciente un compuesto de acuerdo
con la fórmula I tal como se describe anteriormente en una cantidad
que sea eficaz para tratar la obesidad.
También se describe un procedimiento de tratar
el síndrome X en un paciente mamífero que necesite dicho
tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente un
compuesto de acuerdo con la fórmula I tal como se describe
anteriormente en una cantidad que sea eficaz para tratar el
síndrome X.
También se describe un procedimiento de tratar
un trastorno lipídico que se selecciona a partir del grupo
constituido por dislipidemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia,
hipercolesterolemia, HDL bajo y LDL elevado en un paciente mamífero
que necesite dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho
paciente un compuesto tal como se describe anteriormente con
respecto a la fórmula I en una cantidad que sea eficaz para tratar
dicho trastorno lipídico.
También se describe un procedimiento de tratar
aterosclerosis en un paciente mamífero que necesite dicho
tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente un
compuesto de acuerdo con la fórmula I tal como se describe
anteriormente en una cantidad eficaz para tratar
aterosclerosis.
También se describe un procedimiento de tratar
una afección que se selecciona a partir del grupo constituido por:
(1) hiperglucemia, (2) baja tolerancia a la glucosa, (3) resistencia
a la insulina, (4) obesidad, (5) trastornos lipídicos, (6)
dislipidemia, (7) hiperlipidemia, (8) hipertrigliceridemia, (9)
hipercolesterolemia, (10) niveles bajos de HDL, (11) niveles
elevados de LDL, (12) aterosclerosis y sus secuelas, (13) restenosis
vascular, (14) pancreatitis, (15) obesidad abdominal, (16)
enfermedad neurodegenerativa, (17) retinopatía, (18) nefropatía,
(19) neuropatía, (20) síndrome X, y otras afecciones y trastornos en
los que la resistencia a la insulina sea un componente, en un
paciente mamífero que necesite dicho tratamiento, que comprende
administrar al paciente un compuesto de acuerdo con la fórmula I
tal como se describe anteriormente en una cantidad que sea eficaz
para tratar dicha afección.
También se describe un procedimiento de retrasar
el inicio de una afección que se selecciona a partir del grupo
constituido por (1) hiperglucemia, (2) baja tolerancia a la glucosa,
(3) resistencia a la insulina, (4) obesidad, (5) trastornos
lipídicos, (6) dislipidemia, (7) hiperlipidemia, (8)
hipertrigliceridemia, (9) hipercolesterolemia, (10) niveles bajos
de HDL, (11) niveles elevados de LDL, (12) aterosclerosis y sus
secuelas, (13) restenosis vascular, (14) pancreatitis, (15)
obesidad abdominal, (16) enfermedad neurodegenerativa, (17)
retinopatía, (18) nefropatía, (19) neuropatía, (20) síndrome X, y
otras afecciones y trastornos en los que la resistencia a la
insulina sea un componente en un paciente mamífero que necesite
dicho tratamiento, que comprende administrar al paciente un
compuesto de acuerdo con la fórmula I tal como se describe
anteriormente en una cantidad que sea eficaz para retrasar el
inicio de dicha afección.
También se describe un procedimiento de reducir
el riesgo de desarrollar una afección que se selecciona a partir
del grupo constituido por (1) hiperglucemia, (2) baja tolerancia a
la glucosa, (3) resistencia a la insulina, (4) obesidad, (5)
trastornos lipídicos, (6) dislipidemia, (7) hiperlipidemia, (8)
hipertrigliceridemia, (9) hipercolesterolemia, (10) niveles bajos
de HDL, (11) niveles elevados de LDL, (12) aterosclerosis y sus
secuelas, (13) restenosis vascular, (14) pancreatitis, (15) obesidad
abdominal, (16) enfermedad neurodegenerativa, (17) retinopatía,
(18) nefropatía, (19) neuropatía, (20) síndrome X, y otras
afecciones y trastornos en los que la resistencia a la insulina sea
un componente en un paciente mamífero que necesite dicho
tratamiento, que comprende administrar al paciente un compuesto de
la fórmula
I tal como se describe anteriormente en una cantidad que sea eficaz para reducir el riesgo de desarrollar dicha afección.
I tal como se describe anteriormente en una cantidad que sea eficaz para reducir el riesgo de desarrollar dicha afección.
También se describe un procedimiento de tratar
una afección que se selecciona a partir del grupo constituido
por:
(1) hiperglucemia, (2) baja tolerancia a la
glucosa, (3) resistencia a la insulina, (4) obesidad, (5) trastornos
lipídicos, (6) dislipidemia, (7) hiperlipidemia, (8)
hipertrigliceridemia, (9) hipercolesterolemia, (10) niveles bajos
de HDL, (11) niveles elevados de LDL, (12) aterosclerosis y sus
secuelas, (13) restenosis vascular, (14) pancreatitis, (15)
obesidad abdominal, (16) enfermedad neurodegenerativa, (17)
retinopatía, (18) nefropatía, (19) neuropatía, (20) síndrome X, y
otras afecciones y trastornos en los que la resistencia a la
insulina sea un componente, en un paciente mamífero que necesite
dicho tratamiento,
que comprende administrar al paciente cantidades
eficaces de un compuesto de la fórmula I tal como se describe
anteriormente, y un compuesto que se selecciona a partir del grupo
constituido por:
(a) inhibidores de DPP-IV, tales
como los compuestos que se describen en la patente de Estados Unidos
n.º 6.699.871B1 otorgada el 2 de marzo de 2004, (b)
sensibilizadores a la insulina que se seleccionan a partir del
grupo constituido por (i) agonistas de PPAR y (ii) biguanidas; (c)
insulina y miméticos de insulina; (d) sulfonilureas y otros
segretagogos de insulina; (c) inhibidores de alfa glucosidasa; (f)
otros antagonistas del receptor de glucagón; (g)
GLP-1, miméticos de GLP-1, y
agonistas de los receptores GLP-1; (h) GIP,
miméticos de GIP y agonistas de los receptores GIP; (1) PACAP,
miméticos de PACAP, y agonistas del receptor PACAP 3; (j) agentes
que reducen el colesterol que se seleccionan a partir del grupo
constituido por (i) inhibidores de HMG-CoA
reductasa, (ii) secuestrantes, (iii) alcohol de nicotinilo, ácido
nicotínico y sus sales, (iv) agonistas de PPAR alfa, (v) agonistas
duales de PPAR alfa/gamma, (vi) inhibidores de la absorción de
colesterol, (vii) inhibidores de acil CoA:colesterol
aciltransferasa, (viii) antioxidantes y (ix) moduladores de LXR;
(k) agonistas de PPAR delta; (1) compuestos contra la obesidad; (m)
un inhibidor del transportador de ácidos biliares, (n) agentes
antiinflamatorios excluyendo los glucocorticoides; (o) inhibidores
de proteína tirosina fosfatasa-lB
(PTP-IB), y (p) antagonistas/agonistas inversos de
CB1, tales como rimonabant y los que se describen en los documentos
WO03/077847A2, publicado el 25 de septiembre de 2003, y WO05/000809
publicado el 6 de enero de 2005, administrándose dichos compuestos
al paciente en cantidades que son eficaces para tratar dicha
afección.
También se describe un procedimiento de tratar
una afección que se selecciona a partir del grupo constituido por
hipercolesterolemia, aterosclerosis, niveles bajos de HDL, niveles
elevados de LDL, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia y
dislipidemia, en un paciente mamífero que necesite dicho
tratamiento, que comprende administrar al paciente cantidades
terapéuticamente eficaces de un compuesto de la fórmula I tal como
se describe anteriormente y un inhibidor de HMG-CoA
reductasa.
También se describe un procedimiento de tratar
una afección que se selecciona a partir del grupo constituido por
hipercolesterolemia, aterosclerosis, niveles bajos de HDL, niveles
elevados de LDL, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia y
dislipidemia, en un paciente mamífero que necesite dicho
tratamiento, que comprende administrar al paciente cantidades
terapéuticamente eficaces de un compuesto de la fórmula I tal como
se describe anteriormente y un inhibidor de HMG-CoA
reductasa en el que el inhibidor de la HMG-CoA
reductasa es una estatina.
También se describe un procedimiento de tratar
una afección que se selecciona a partir del grupo constituido por
hipercolesterolemia, aterosclerosis, niveles bajos de HDL, niveles
elevados de LDL, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia y
dislipidemia, en un paciente mamífero que necesite dicho
tratamiento, que comprende administrar al paciente cantidades
terapéuticamente eficaces de un compuesto de la fórmula I tal como
se describe anteriormente y un inhibidor de HMG-CoA
reductasa en el que el inhibidor de la HMG-CoA
reductasa es una estatina que se selecciona a partir del grupo
constituido por Iovastatina, simvastatina, pravastatina,
fluvastatina, atorvastatina, itavastatina, ZD-4522
y
También se describe un procedimiento de reducir
el riesgo de desarrollar una afección que se selecciona a partir
del grupo constituido por hipercolesterolemia, aterosclerosis,
niveles bajos de HDL, niveles elevados de LDL, hiperlipidemia,
hipertrigliceridemia y dislipidemia, y las secuelas de dichas
afecciones que comprende administrar a un paciente mamífero que
necesite dicho tratamiento cantidades terapéuticamente eficaces de
un compuesto de la fórmula I tal como se describe anteriormente y un
inhibidor de HMG-CoA reductasa.
También se describe un procedimiento para
retrasar el inicio o reducir el riesgo de desarrollar aterosclerosis
en un paciente humano que necesite dicho tratamiento que comprende
administrar a dicho paciente cantidades eficaces de un compuesto de
la fórmula I tal como se describe anteriormente y un inhibidor de
HMG-CoA reductasa.
También se describe un procedimiento para
retrasar el inicio o reducir el riesgo de desarrollar aterosclerosis
en un paciente humano que necesite dicho tratamiento que comprende
administrar a dicho paciente cantidades eficaces de un compuesto de
la fórmula I tal como se describe anteriormente y un inhibidor de
HMG-CoA reductasa en el que el inhibidor de la
HMG-CoA reductasa es una estatina.
También se describe un procedimiento para
retrasar el inicio o reducir el riesgo de desarrollar aterosclerosis
en un paciente humano que necesite dicho tratamiento que comprende
administrar a dicho paciente cantidades eficaces de un compuesto de
la fórmula I tal como se describe anteriormente y un inhibidor de
HMG-CoA reductasa en la que el inhibidor de la
HMG-CoA reductasa es una estatina que se selecciona
a partir del grupo constituido por: lovastatina, simvastatina,
pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, itavastatina,
ZD-4522 y rivastatina.
También se describe un procedimiento para
retrasar el inicio o reducir el riesgo de desarrollar aterosclerosis
en un paciente humano que necesite dicho tratamiento que comprende
administrar a dicho paciente cantidades eficaces de un compuesto de
la fórmula I tal como se describe anteriormente y un inhibidor de
HMG-CoA reductasa en el que el inhibidor de la
HMG-CoA reductasa es simvastatina.
También se describe un procedimiento para
retrasar el inicio o reducir el riesgo de desarrollar aterosclerosis
en un paciente humano que necesite dicho tratamiento que comprende
administrar a dicho paciente cantidades eficaces de un compuesto de
la fórmula I tal como se describe anteriormente y un inhibidor de la
absorción del colesterol. De forma más particular, otro aspecto de
la invención que resulta de interés se refiere a un procedimiento
para retrasar el inicio o reducir el riesgo de desarrollar
aterosclerosis en un paciente humano que necesite dicho tratamiento
que comprende administrar a dicho paciente cantidades eficaces de un
compuesto de la fórmula I tal como se describe anteriormente y un
inhibidor de la absorción del colesterol en la que el inhibidor de
la absorción del colesterol es ezetimiba.
También se describe un procedimiento para
retrasar el inicio o reducir el riesgo de desarrollar las otras
enfermedades y afecciones que se mencionan, en un paciente mamífero
que necesite dicho tratamiento que comprende administrar a dicho
paciente cantidades eficaces de un compuesto de la fórmula I tal
como se describe anteriormente, y un inhibidor de la absorción del
colesterol.
También se describe un procedimiento para
retrasar el inicio o reducir el riesgo de desarrollar las otras
enfermedades y afecciones que se mencionan, en un paciente humano
que necesite dicho tratamiento que comprende administrar a dicho
paciente cantidades eficaces de un compuesto de la fórmula I tal
como se describe anteriormente, y un inhibidor de la absorción del
colesterol, en el que el inhibidor de la absorción del colesterol es
ezetimiba.
Otro aspecto de la invención que resulta de
interés se refiere a una composición farmacéutica que comprende (1)
un compuesto de la fórmula I tal como se describe anteriormente; (2)
un compuesto que se selecciona a partir del grupo constituido por :
(a) inhibidores de DPP-IV, tales como los que se
describen en la patente de Estados Unidos n.º 6.699.871B1 otorgada
el 2 de marzo de 2004; (b) sensibilizadores a la insulina que se
seleccionan a partir del grupo constituido por (i) agonistas de PPAR
y (ii) biguanidas; (c) insulina y miméticos de insulina; (d)
sulfonilureas y otros segretagogos de insulina; (e) inhibidores de
alfa glucosidasa; (f) otros antagonistas del receptor de glucagón;
(g) miméticos de GLP-1, GLP-1 y
agonistas de los receptores GLP-1; (h) GIP,
miméticos de GIP y agonistas de los receptores GIP; (i) PACAP,
miméticos de PACAP, y agonistas del receptor PACAP 3; (j) agentes
que reducen el colesterol que se seleccionan a partir del grupo
constituido por (i) inhibidores de HMG-CoA
reductasa, (ii) secuestrantes, (iii) alcohol de nicotinilo, ácido
nicotínico o una sal del mismo, (iv) agonistas de PPAR alfa, (v)
agonistas duales de PPAR alfa/gamma, (vi) inhibidores de la
absorción de colesterol, (vii) inhibidores de acil CoA:colesterol
aciltransferasa, (viii) antioxidantes y (ix) moduladores de LXR;
(k) agonistas de PPAR delta; (1) compuestos contra la obesidad; (m)
un inhibidor del transportador de ácidos biliares; (n) agentes
antiinflamatorios distintos de los glucocorticoides; (o)
inhibidores de proteína tirosina fosfatasa-lB
(PTP-IB); y (p) antagonistas/agonistas inversos de
CB1, tales como rimonabant, y los que se describen en los
documentos WO03/077847A2 publicado el 25 de septiembre de 2003 y
WO05/000809 publicado el 6 de enero de 2005, y (3) un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
Una composición farmacéutica que resulta de
interés está formada por un compuesto de la fórmula I tal como se
describe en el presente documento, o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo, combinado con un inhibidor
de DPP-IV que se selecciona a partir del grupo
constituido por:
o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo combinado con un vehículo
farmacéuticamente
aceptable.
Otra composición farmacéutica que resulta de
interés particular está formada por un compuesto de la fórmula I
tal como se describe en el presente documento, o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo, combinado con un
antagonista/agonista inverso del receptor CB1, combinado con un
vehículo farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos de
antagonistas/agonistas inversos de CB1 que son de interés particular
en la invención que se describe en el presente documento incluyen
rimonabant, los siguientes que se describen el documento
WO03/077847A2 publicado el 25 de septiembre de 2003:
(1)
N-[3-(4-clorofenil)-1-metil-2-fenilpropil]-2-(4-clorofeniloxi)-2-metilpropanamida;
(2)
N-[3-(4-clorofenil)-1-metil-2-fenilpropil]-2-(2-piridiloxi)-2-metilpropanamida;
(3)
N-[3-(4-clorofenil)-1-metil-2-(3-piridil)propil]-2-(4-clorofeniloxi)-2-metilpropanamida;
(4)
N-[3-(4-clorofenil)-1-metil-2-fenilpropil]-2-(3,5-difluorofeniloxi)-2-metilpropanamida;
(5)
N-[3-(4-clorofenil)-2-fenil-1-metilpropil]-2-(3,5-diclorofeniloxi)-2-metilpropanamida;
(6)
N-[3-(4-clorofenil)-1-metil-2-fenilpropil]-2-(3-clorofeniloxi)-2-metilpropanamida;
(7)
N-[3-(4-clorofenil)-2-(3,5-difluorofenil)-1-metilpropil]-2-(2-piridiloxi)-2-metilpropanamida;
(8)
N-[3-(4-clorofenil)-1-metil-2-fenil-propil]-2-(5-cloro-2-piridiloxi)-2-metilpropanamida;
(9)
N-[3-(4-clorofenil)-1-metil-2-fenilpropil]-2-(6-metil-piridiloxi)-2-metilpropanamida;
(10)
N-[3-(4-clorofenil)-1-metil-2-fenilpropil]-2-(feniloxi)-2-metilpropanamida;
(11)
N-[(3-(4-clorofenil)-1-metil-2-fenilpropil]-2-(5-trifluorometilpiridiloxi)-2-metilpropanamida;
(12)
N-[3-(4-clorofenil)-2-(3-piridil)-1-metilpropil]-2-(5-trifluorometil-2-piridiloxi)-2-metilpropanamida;
(13)
N-[3-(4-clorofenil)-2-(3-cianofenil)-1-metilpropil]-2-(5-trifluorometil-2-piridiloxi)-2-metilpropanamida;
(14)
N-[3-(4-clorofenil)-2-(5-cloro-3-piridil)-1-metilpropil]-2-(5-trifluorometil-2-piridiloxi)-2-metilpropanamida;
(15)
N-[3-(4-clorofenil)-2-(5-metil-3-piridil)-1-metilpropil]-2-(5-trifluorometil-2-piridiloxi)-2-metilpropanamida;
(16)
N-[3-(4-clorofenil)-2-(5-ciano-3-piridil)-1-metilpropil]-2-(5-trifluorometil-2-piridiloxi)-2-metilpropanamida;
(17)
N-[3-(4-clorofenil)-2-(3-metilfenil)-1-metilpropil]-2-(5-trifluorometil-2-piridiloxi)-2-metilpropanamida;
(18)
N-[3-(4-clorofenil)-2-fenil-1-metilpropil]-2-(4-trifluorometil-2-piridiloxi)-2-metilpropanamida;
(19)
N-[3-(4-clorofenil)-2-fenil-1-metilpropil]-2-(4-trifluorometil-2-pirimidiloxi)-2-metilpropanamida;
(20)
N-[3-(4-clorofenil)-1-metil-2-(tiofen-3-il)propil]-2-(5-cloro-2-piridiloxi)-2-metilpropanamida;
(21)
N-[3-(5-cloro-2-piridil)-2-fenil-1-metilpropil]-2-(5-trifluorometil-2-piridiloxi)-2-metilpropanamida;
(22)
N-[3-(4-metil-fenil)-1-metil-2-fenilpropil]-2-(4-trifluorometil-feniloxi)-2-metilpropanamida;
(23)
N-[3-(4-fluoro-fenil)-2-(3-ciano-fenil)-1-metilpropil]-2-(5-trifluorometil-2-piridiloxi)-2-metilpropanamida;
(24)
N-[3-(4-clorofenil)-2-(1-indolil)-1-metil]propil]-2-(5-trifluorometil-2-oxipiridin-2-il)-2-metilpropanamida;
(25)
N-[3-(4-clorofenil)-2-(7-azaindol-N-il)-1-metil)propil]-2-(5-trifluorometil-2-piridiloxi)-2-metilpropanamida;
(26)
N-[3-(4-cloro-fenil)-2-(1-indolinil)-1-metilpropil]-2-(5-trifluorometil-2-piridiloxi)-2-metilpropanamida;
(27)
N-[3-(4-cloro-fenil)-2-(N-metil-anilino)-1-metilpropil]-2-(5-trifluorometil-2-piridiloxi)-2-metilpropanamida;
(28)
N-[3-(4-metoxi-fenil)-2-(3-ciano-fenil)-1-metilpropil]-2-(5-trifluorometil-2-piridiloxi)-2-metilpropanamida;
(29)
N-[3-(4-clorofenil)-2-(3-cianofenil)-1-metilpropil]-2-(6-trifluorometil-4-pirimidiloxi)-2-metilpropanamida;
(30)
N-[2-(3-cianofenil)-1,4-dimetilpentil]-2-(5-trifluorometil-2-piridiloxi)-2-metilpropanamida;
\newpage
(31)
N-[3-(4-clorofenil)-2-(1-oxido-5-ciano-3-piridil]-1-metilpropil]-2-(5-trifluorometil-2-piridiloxi)-2-metilpropanamida;
(32)
N-[2-(3-cianofenil)-3-ciclobutil-1-metilpropil]-2-(5-trifluorometil-2-piridiloxi)-2-metilpropanamida;
(33)
N-[2-(3-cianofenil)-1-metil-heptil]-2-(5-trifluorometil-2-piridiloxi)-2-metilpropanamida;
(34)
N-[2-(3-cianofenil)-3-ciclopentil-1-metilpropil]-2-(5-trifluorometil-2-piridiloxi)-2-metilpropanamida;
(35)
N-[2-(3-cianofenil)-3-ciclohexil-1-metilpropil]-2-(5-txifluorometil-2-piridiloxi)-2-metilpropanamida;
y en el documento WO05/000809 publicado el 6 de
enero de 2005, que incluye los siguientes:
3-{1-[Bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-iliden}-3-(3,5-difluorofenil)-2,2-dimetilpropanonitrilo
1-{1-[1-(4-clorofenil)pentil]azetidin-3-il}-1-(3,5-difluorofenil)-2-metilpropan-2-ol
3-((S)-(4-clorofenil){3-[(1S)-1-(3,5-difluorofenil)-2-hidroxi-2-metilpropil]azetidin-1-il)}metil)benzonitrilo
3-((S)-(4-clorofenil)
{3-[(1S)-1-(3,5-difluorofenil)-2-fluoro-2-metilpropil]azetidin-1-il}metil)benzonitrilo
3-((4-clorofenil){3-[1-(3,5-difluorofenil)-2,2-dimetilpropil]azetidin-1-il}metil)benzonitrilo
3-((1S)-1-{1-[(S)-(3-cianofenil)(4-cianofenil)metil]azetidin-3-il}-2-fluoro-2-metilpropil)-5-fluorobenzonitrilo
3-[(S)-(4-clorofenil)(3-{(1S)-2-fluoro-1-[3-fluoro-5-(4H-1,2,4-triazol-4-il)fenil]-2-metilpropil}azetidin-1-il)metil]benzonitrilo
y
5-((4-clorofenil){3-[(1S)-1-(3,5-difluorofenil)-2-fluoro-2-metilpropil]azetidin-1-ilo}metil)tiofen-3-carbonitrilo.
Así como las sales o solvatos farmacéuticamente
aceptables de los mismos combinados con un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
Muchos de los compuestos de la fórmula I pueden
contener uno o más centros asimétricos y pueden existir en forma de
racematos y mezclas racémicas, enantiómeros únicos, mezclas
diastereoisoméricas y diastereoisómeros individuales. La presente
invención incluye todas dichas formas isoméricas de los compuestos,
en forma pura así como en mezclas.
Algunos de los compuestos que se describen en la
presente memoria contienen enlaces dobles olefínicos y, a no ser
que se indique lo contrario, se pretende que incluyan tanto los
isómeros geométricos E como Z.
Algunos de los compuestos que se describen en la
presente memoria pueden existir en forma de tautómeros con
diferentes puntos de unión del hidrógeno, que se denominan
tautómeros Dicho ejemplo puede ser una cetona y su forma enol que
se conocen como tautómeros ceto-enol. Los tautómeros
individuales así como mezclas de los mismos se engloban en los
compuestos de la Fórmula I.
Las sales y solvatos de compuestos de la fórmula
I están incluidos en la presente invención. La expresión "sales
farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales preparadas a
partir de bases ó ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables
que incluyen bases inorgánicas u orgánicas y ácidos inorgánicos u
orgánicos, así como a sales que pueden convertirse en sales
farmacéuticamente aceptables. Las sales que se derivan de bases
inorgánicas incluyen sales de aluminio, amonio, calcio, cobre,
férricas, ferrosas, de litio, magnesio, mangánicas, manganosas, de
potasio, sodio, zinc, y similares. Particularmente preferidas son
las sales de amonio, calcio, magnesio, potasio, y sodio. Las sales
derivadas de bases orgánicas no tóxicas farmacéuticamente aceptables
incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias,
aminas sustituidas que incluyen aminas sustituidas naturales,
aminas cíclicas, y resinas de intercambio iónico básicas, tales como
arginina, betaína, cafeína, colina,
N,N'-dibenciletilendiamina, dietilamina,
2-dietilaminoetanol,
2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina,
N-etil-morfolina,
N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina,
hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina,
piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas,
teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina,
trometamina y similares.
Cuando el compuesto de la presente invención es
básico, las sales pueden prepararse a partir de ácidos no tóxicos
farmacéuticamente aceptables, que incluyen ácidos inorgánicos y
ácidos orgánicos. Dichos ácidos incluyen ácido acético,
bencenosulfónico, benzoico, alcanforsulfónico, cítrico,
etanosulfónico, cítrico, etanosulfónico, fumárico, glucónico,
glutámico, bromhídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico,
mandélico, metanosulfónico, múcico, nítrico, pamoico, pantoténico,
fosfórico, succínico, tartárico, p-toluenosulfónico
y similares.
Se prefieren de forma particular los ácidos
cítrico, bromhídrico, clorhídrico, maleico, fosfórico y
tartárico.
Solvatos tal como se usa en el presente
documento se refiere al compuesto de la fórmula I o una sal del
mismo, asociado a un disolvente, tal como agua. Ejemplos
representativos incluyen hidratos, hemihidratos, trihidratos y
similares.
Las referencias a los compuestos de la fórmula I
se pretende que incluyan las sales y solvatos farmacéuticamente
aceptables.
Esta invención se refiere a un procedimiento de
antagonizar o inhibir la producción o actividad del glucagón,
reduciendo así la tasa de gluconeogénesis y glucogenolisis, y la
concentración de glucosa en plasma.
Los compuestos de la fórmula I pueden usarse en
la fabricación de un medicamento para el tratamiento profiláctico o
terapéutico de estados de enfermedad en mamíferos asociados a
niveles elevados de glucosa, que comprende combinar el compuesto de
la fórmula I con los materiales de vehículo para proporcionar el
medicamento.
La dosis profiláctica o terapéutica de un
compuesto de la fórmula I, por supuesto, variará dependiendo de la
naturaleza o gravedad de la afección a tratar, del compuesto
particular que se seleccione y de su vía de administración. También
variará de acuerdo con la edad, peso y respuesta del paciente
individual. En general, el intervalo de la dosis diaria variará en
el intervalo desde aproximadamente de 0,001 mg a aproximadamente
100 mg por kg de peso corporal, preferiblemente de aproximadamente
0,01 mg a aproximadamente 50 mg por kg, y más preferiblemente de
0,1 a 10 mg por kg, en una sola toma o en varias. Puede ser
necesario usar dosis fuera de estos límites en algunos casos. Las
expresiones "cantidad eficaz", "cantidad eficaz como
antidiabético" y los otros términos que aparecen por toda la
solicitud de patente refiriéndose a la cantidad del compuesto a
usar se refieren a los intervalos de dosis que se proporcionan,
tomando en cuenta cualquier variación necesaria fuera de estos
intervalos, según determine el médico experto.
Las dosis representativas de los compuestos de
la fórmula I, así como sus sales y solvatos farmacéuticamente
aceptables, para adultos varían desde aproximadamente 0,1 mg a
aproximadamente 1,0 g al día, preferiblemente desde aproximadamente
1 mg a aproximadamente 500 mg, en una dosis única o en dosis
fraccionadas. Las dosis representativas de los compuestos que se
usan combinados con los compuestos de la fórmula I son conocidas, o
su determinación está dentro de la experiencia en la técnica,
teniendo en cuenta la descripción que se proporciona en el presente
documento.
Cuando se emplea la administración intravenosa u
oral, un intervalo de dosis representativo es de aproximadamente
0,001 mg a aproximadamente 100 mg (preferiblemente de 0,01 mg a
aproximadamente 10 mg) de un compuesto de la fórmula I por kg de
peso corporal al día, y más preferiblemente, de aproximadamente 0,1
mg a aproximadamente 10 mg de un compuesto de la fórmula I por kg
de peso corporal al día.
Cuando se usa combinado con otros agentes, las
dosis apuntadas anteriormente para el antagonista de glucagón se
proporcionan junto con la dosis habitual de la otra medicación. Por
ejemplo, cuando se incluye un inhibidor de DPP-IV
tal como los que se describen en los documentos la patente de
Estados Unidos n.º 6.699.871B1, el inhibidor de
DPP-IV puede usarse en una cantidad que varía en el
intervalo desde aproximadamente 1,0 mg hasta un máximo de
aproximadamente 1000 mg, preferiblemente de aproximadamente 2,5 mg a
aproximadamente 250 mg, y en particular, de aproximadamente 50 mg o
aproximadamente 100 mg administrados en dosis diarias únicas o en
dosis fraccionadas según sea apropiado. De forma similar, cuando el
antagonista de glucagón se usa combinado con un
antagonista/agonista inverso de CB1, el antagonista/agonista inverso
de CB1 puede usarse en una cantidad que varía en el intervalo desde
un mínimo de aproximadamente 0,1 mg a un máximo de aproximadamente
1000 mg. De forma más particular, en una cantidad que varía en el
intervalo de aproximadamente 1,0 mg a aproximadamente 100 mg, e
incluso de forma más particular, en una cantidad de aproximadamente
1,0 mg a aproximadamente 10 mg, administrados en dosis diarias
únicas o en dosis fraccionadas según sea apropiado. Los ejemplos de
dosis de antagonista/agonista inverso de CB1 incluyen 1 mg, 2 mg, 3
mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg y 10 mg.
Tal como se menciona anteriormente, la
composición farmacéutica comprende un compuesto de la fórmula I o
una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y un
vehículo farmacéuticamente aceptable. El término "composición"
engloba un producto que comprende el/los principio(s)
activo(s), y el/los ingrediente(s) inerte(s)
(excipientes farmacéuticamente aceptables) que componen el vehículo,
así como cualquier producto que se produce, directa o
indirectamente por la combinación, formación de complejos o
agregación de cualesquiera dos o más de los ingredientes, o por
disociación de uno o más de los ingredientes, o por otros tipos de
reacciones o interacciones entre los ingredientes. Preferiblemente
la composición está formada por un compuesto de la fórmula I en una
cantidad que sea eficaz para tratar, prevenir o retrasar el inicio
de la diabetes mellitus de tipo 2, combinado con el vehículo
farmacéuticamente aceptable.
\newpage
Puede emplearse cualquier vía de administración
adecuada para proporcionar a un mamífero, en especial a un ser
humano, una dosis eficaz de un compuesto de la presente invención.
Por ejemplo, puede emplearse la oral, rectal, tópica, parenteral,
ocular, pulmonar, nasal, y similares. Los ejemplos de formas
farmacéuticas incluyen comprimidos, trociscos, dispersiones,
suspensiones, soluciones, cápsulas, cremas, ungüentos, aerosoles y
similares, prefiriéndose los comprimidos orales.
Para preparar las composiciones orales puede
emplearse cualquiera de los medios farmacéuticos habituales tales
como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes
aromatizantes, conservantes, colorantes y similares, en el caso de
los líquidos orales tales como, por ejemplo, suspensiones, elixires
y soluciones; o vehículos tales como almidones, azúcares, celulosa
microcristalina, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes,
aglutinantes, agentes disgregantes y similares en el caso de los
sólidas orales, por ejemplo, polvos, cápsulas y comprimidos. Se
prefieren las preparaciones orales sólidas. Debido a la facilidad de
su administración, los comprimidos y las cápsulas representan las
formas farmacéuticas orales más ventajosas. Si se desea, los
comprimidos pueden recubrirse mediante técnicas acuosas o no acuosas
estándar.
Además de las formas farmacéuticas habituales
que se describen anteriormente, los compuestos de la Fórmula I
también pueden administrarse por medios y/o dispositivos de
administración de liberación controlada tales como los que se
describen en las patentes de Estados Unidos n.º 3.845.770;
3.916.899; 3.536.809; 3.598.123; 3.630.200 y 4.008.719.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención adecuadas para la administración oral pueden presentarse
en forma de unidades separadas tales como cápsulas, sellos o
comprimidos que contienen cada uno una cantidad predeterminada del
principio activo, en forma de polvo o gránulos o en forma de una
solución o una suspensión en un líquido acuoso, un líquido no
acuoso, una emulsión de aceite en agua o una emulsión líquida de
agua en aceite. Dichas composiciones pueden prepararse mediante
cualquier procedimiento farmacéutico aceptable. Todos esos
procedimientos incluyen la etapa de combinar el/los
principio(s) activo(s) con los componentes de
vehículo. En general, las composiciones se preparan mezclando de
forma uniforme e íntima el/los principio(s) activo(s)
con un componente de vehículo líquido o sólido finamente fraccionado
y, después, si fuera necesario, manipulando la mezcla para darle la
forma de producto deseada. Por ejemplo, puede prepararse un
comprimido mediante compresión o moldeado. Los comprimidos formados
por compresión pueden prepararse comprimiendo el polvo fluyente o
los gránulos, que contienen el/los principio(s)
activo(s) opcionalmente mezclado(s) con uno o más
excipientes, por ejemplo, aglutinantes, lubricantes, diluyentes,
tensioactivos y dispersantes. Los comprimidos moldeados pueden
prepararse moldeando una mezcla del compuesto en polvo humedecido
con un líquido inerte. De forma deseable, cada comprimido puede
contener, por ejemplo, de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente
1,0 g del principio activo y cada sobrecito o cápsula contiene de
aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 500 mg del principio
activo.
Los siguientes son ejemplos de formas de
administración farmacéuticas que contienen un compuesto de la
Fórmula I:
\vskip1.000000\baselineskip
Tal como se ha descrito anteriormente, los
compuestos de la fórmula I pueden usarse combinados con otros
fármacos que se usan en el tratamiento/prevención/retraso del
inicio de la diabetes mellitus de tipo 2, así como de otras
enfermedades y afecciones que se describen en el presente documento,
para las que son útiles los compuestos de la fórmula I. Otros
fármacos pueden administrarse por la vía y en la cantidad en la que
se usen habitualmente, de forma simultánea o secuencial con un
compuesto de la Fórmula I. Cuando un compuesto de la Fórmula I se
usa de forma simultánea con otro u otros fármacos, se prefiere una
composición farmacéutica combinada que contenga tales otros
fármacos además del compuesto de la Fórmula I. Por lo tanto, las
composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen
aquellas que de forma alternativa contienen otro u otros
ingredientes activos, además de un compuesto de la Fórmula I.
Ejemplos de otros principios activos que pueden combinarse con un
compuesto de la fórmula I, que se administra o bien de forma
separada o en las mismas composiciones farmacéuticas, incluyen,
pero sin limitación: (a) biguanidas (e g., buformina, metformina,
fenformina), (b) agonistas de PPAR (por ejemplo, troglitazona,
pioglitazona, rosiglitazona), (c) insulina, (d) somatoestatina, (e)
inhibidores de alfa-glucosidasa (por ejemplo,
voglibosa, miglitol, acarbosa), (f) inhibidores de
DPP-IV, tales como los que se describen en la
patente de Estados Unidos n.º 6.699.871B1 otorgada el 2 de marzo de
2004 (g) moduladores de LXR y (h) segretagogos de insulina (por
ejemplo, acetohexamida, carbutamida, clorpropamida, glibornurida,
gliclazida, glimerpirida, glipizida, gliquidina, glisoxepid,
gliburida, glihexamida, glipinamida, fenbutamida, tolazamida,
tolbutamida, tolciclamida, nateglinida y repaglinida), y inhibidores
de CB1, tales como rimonabant y los compuestos que se describen en
los documentos WO03/077847A2 publicado el 25 de septiembre de 2003 y
en WO05/000809 A1 publicado el 6 de enero de 2005.
La relación en peso entre el compuesto de la
Fórmula I y el segundo principio activo puede variar entre límites
muy amplios y depende de la dosis eficaz de cada principio activo.
De forma general, se usará una dosis eficaz de cada uno. Así, por
ejemplo, cuando se combina un compuesto de la Fórmula I con un
agonista de PPAR, la proporción en peso entre el compuesto de la
Fórmula I y el agonista de PPAR de forma general variará desde
aproximadamente 1000:1 a aproximadamente 1:1000, preferiblemente de
aproximadamente 200:1 a aproximadamente 1:200. Las combinaciones de
un compuesto de la Fórmula I y otros principios activos de forma
general también estarán dentro del intervalo mencionado
anteriormente, pero en cada caso, debería usarse una dosis eficaz
de cada principio
activo.
activo.
Para los productos combinados, el compuesto de
la fórmula I puede combinarse con cualesquiera otros principios
activos y después añadirse al los ingredientes de vehículo; de forma
alternativa puede variarse el orden de
mezclado.
mezclado.
Ejemplos de composiciones de combinación
farmacéutica incluyen: (1) un compuesto de acuerdo con la fórmula
I, (2) un compuesto que se selecciona a partir del grupo constituido
por: (a) inhibidores de DPP-IV; (b)
sensibilizadores a la insulina que se seleccionan a partir del grupo
constituido por (i) agonistas de PPAR y (ii) biguanidas; (c)
insulina y miméticos de insulina; (d) sulfonilureas y otros
segretagogos de insulina; (e) inhibidores de
\alpha-glucosidasa; (f) antagonistas/agonistas
inversos del receptor CB1; (g) GLP-1, miméticos de
GLP-1, y agonistas de los receptores
GLP-1; (h) GIP, miméticos de GIP y agonistas de los
receptores GIP; (i) PACAP, miméticos de PACAP, y agonistas del
receptor PACAP 3; (j) agentes que reducen el colesterol que se
selecciona a partir del grupo constituido por (i) inhibidores de
HMG-CoA reductasa, (ii) secuestrantes, (iii)
alcohol de nicotinilo, ácido nicotínico o una sal del mismo, (iv)
agonistas de PPAR alfa, (v) agonistas duales de PPAR alfa/gamma,
(vi) inhibidores de la absorción de colesterol, (vii) inhibidores de
acil CoA:colesterol aciltransferasa, (viii) antioxidantes y (ix)
moduladores de LXR; (k) agonistas de PPAR delta; (1) compuestos
contra la obesidad; (m) un inhibidor del transportador de ácidos
biliares; (n) agentes antiinflamatorios distintos de los
glucocorticoides; y (o) inhibidores de proteína tirosina
fosfatasa-lB (PTP-IB); (p)
antagonistas/agonistas inversos de CB1 y (3) un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
\newpage
Los compuestos de la fórmula I pueden
sintetizarse de acuerdo con los esquemas generales que se
proporcionan más adelante, tomando en cuenta los ejemplos
específicos que se proporcionan. En los esquemas de síntesis, se
usan las abreviaturas con los siguientes significados a no ser que
se indique lo contrario:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la presente invención pueden
prepararse de acuerdo con la metodología que se presenta en los
siguientes esquemas sintéticos generales.
\newpage
En una realización de la presente invención, los
compuestos pueden prepararse a partir del Intermedio II (véase más
adelante),
donde R^{2} y R^{3} son tal
como se definen anteriormente y R representa un grupo
alquilo.
Los compuestos II, a su vez pueden prepararse
mediante condensación del \beta-cetoéster 1 e
hidrazina de bencilo 2. Los compuestos tales como 1 están
disponibles comercialmente, son conocidos en la bibliografía o
pueden prepararse de forma conveniente mediante una variedad de
procedimientos familiares para los expertos en la técnica. Una vía
se ilustra en el Esquema 1 y se describe en Clay y cols., Synthesis,
1993, 290. El cloruro de ácido 3, que puede estar disponible
comercialmente o prepararse fácilmente a partir del correspondiente
ácido carboxílico mediante tratamiento con cloruro de tionilo a
temperaturas elevadas o cloruro de oxalilo en un disolvente tal
como cloruro de metileno en presencia de una cantidad catalítica de
dimetilformamida (DMF) a temperatura ambiente, se trata con
etilmalonato de potasio y cloruro de magnesio en presencia de una
base tal como trietilamina en un disolvente aprótico tal como
acetato de etilo durante 1-16 h proporcionando
cetoéster 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La hidrazina de bencilo 2 puede prepararse a
partir del correspondiente análogo de carbonilo mediante
condensación con carbazato de terc-butilo en presencia de
ácido acético en un disolvente no polar tal como tolueno a
temperaturas elevadas durante 16 a 24 h, Esquema 2. El Intermedio 4
después se reduce con un agente reductor de hidruro tal como
cianoborohidruo sódico y 1 equivalente de ácido
p-toluenosulfónico, que debería añadirse gota a
gota. De forma alternativa, el ácido acético puede usarse como
codisolvente en lugar de ácido toluenosulfónico. La reacción se
realiza en un disolvente polar aprótico tal como tetrahidrofurano
(THF) durante 16-48 h a temperatura ambiente. Tras
las reacciones acuosas, el complejo de borano puede descomponerse
añadiendo lentamente una solución acuosa de hidróxido sódico u otra
base fuerte proporcionando carbamato 5 (véase Calabretta y cols.,
Synthesis, 1991, 536). La desprotección del grupo BOC se efectúa
mediante tratamiento con un ácido tal como ácido trifluoroacético
en cloruro de metileno a temperatura ambiente durante
0,25-2 h. La reacción puede realizarse con o sin la
adición de triisopropilsilano. La hidrazina 2 puede usarse en forma
de su sal trifluoroacetato directamente a partir de la
desprotección, o la base libre puede prepararse y aislarse el
material en forma de la sal clorhidrato mediante adición de ácido
clorhídrico acuoso y evaporación del disolvente. En el caso
(R^{3} distinto de H) en el que el Intermedio 5 contenga un centro
quiral, los enantiómeros pueden resolverse en este punto mediante
cromatografía usando una fase estacionaria homoquiral. De forma
alternativa, la hidrazona 4 puede reducirse directamente con
hidrógeno y un catalizador quiral tal como un complejo de rodio
DuPHOS tal como se describe en Burk y cols., Tetrahedron, 1994, 50,
4399. El disolvente que se usa para la era generalmente un alcohol
tal como 2-propanol y se usó presión elevada de
hidrógeno. Esta reacción proporcionaría material de
enantioselectividad enriquecida que podría purificarse además
mediante cromatografía quiral tal como se describe
anteriormente.
\newpage
Esquema
2
La condensación del
\beta-cetoéster 1 y la hidrazina de bencilo 2 que
se describe en el Esquema 3 se realiza calentando los dos
componentes en un disolvente tal como ácido acético o acetonitrilo
durante 1-8 h proporcionando la pirazolona 6. La
elaboración en este punto dando un éster de
\beta-alanina 7 puede lograrse mediante
saponificación del éster 6 usando una base tal como litio acuoso o
hidróxido sódico en un disolvente polar tal como tetrahidrofurano,
dioxano, metanol, etanol o una mezcla de disolventes similares. El
acoplamiento del éster de beta alanina 8 se logra después usando
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodimida
(EDC) y 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) o
hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-iloxitrispirrolidinofosfonio
(PyBOP) y una base, generalmente diisopropiletilamina, en un
disolvente tal como N,N-dimetilformamida (DMF) o
cloruro de metileno durante de 3 a 48 horas a temperatura ambiente
proporcionando el compuesto 7. La pirazolona 7 después se trata con
anhídrido tríflico en un disolvente polar aprótico tal como THF en
presencia de una base tal como trietilamina a -78º C a temperatura
ambiente proporcionando el Intermedio II. El producto se purifica
eliminando los productos secundarios no deseados mediante
recristalización, trituración, cromatografía preparativa en capa
fina, cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice tal como
describe W. C. Still y cols, J. Org. Chem., 43, 2923, (1978), o
HPLC. La purificación de los Intermedios se logra del mismo modo. Si
el Intermedio II es racémico (es decir, R^{3} no es hidrógeno),
el compuesto puede resolverse mediante HPLC quiral usando o fase
normal o condiciones de fluidos supercríticos.
Esquema
3
Los productos finales I después pueden
prepararse acoplando el Intermedio II con un ácido naftilborónico
apropiado 9. Estos compuestos están disponibles comercialmente, o
pueden prepararse a partir de materiales comerciales. Una de tales
vías se ilustra en el Esquema 4, el Intermedio tricíclico 10 se
prepara de acuerdo con Schlosser y cols., Eur. J. Org. Chem., 2001,
3991. Este después puede aromatizarse mediante tratamiento con
yoduro sódico en un disolvente aprótico tal como acetonitrilo
seguido de la adición de cloruro de trimetilsililo. La reacción se
agita a temperatura ambiente durante de 1 a 5 h proporcionando
bromuro 11. Este después puede convertirse en el ácido borónico
mediante tratamiento con bis(pinacolato)diboro,
acetato potásico y un catalizador de paladio tal como cloruro de
paladio II y un ligando tal como difenil fosfino ferroceno (dppf).
La reacción se calienta en un disolvente polar aprótico tal como
DMSO durante 1-5 h, seguido de escisión del éster de
boronato mediante tratamiento con ácido diluido tal como ácido
clorhídrico en un disolvente tal como una cetona durante un tiempo
prolongado. Una vía alternativa al ácido borónico implica el
tratamiento del haluro de naftilo 11 con una base fuerte tal como
butil-litio en un disolvente polar aprótico tal como
THF a temperaturas bajas seguido de la adición de un borato de
trialquilo tal como borato de trimetilo. La reacción se agita otras
1-5 h calentando a temperatura ambiente, seguido de
inactivación con ácido diluido tal como ácido clorhídrico diluido
antes de aislar el Intermedio 9.
Esquema
4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El triflato de arilo II puede acoplarse con
ácido borónico 9 usando un catalizador de paladio tal como paladio
2-(di-^{t}butilfosfino)bifenilo o
trifenilfosfino. El disolvente es generalmente o dimetoxietano
(DME), etanol o tolueno, y también se añade a la reacción
trietilamina, carbonato de cesio o sodio o fluoruro de potasio, que
también puede contener agua y se realiza a temperaturas elevadas y
puede llevarse a cabo en un reactor microondas (véase Wang y cols.,
Tet. Lett., 2000, 41, 4713 para reacciones de acoplamiento cruzado
relacionadas). La eliminación del éster cuando R representa Me o Et
se logra mediante saponificación usando una base tal como litio
acuoso o hidróxido sódico en un disolvente polar tal como
tetrahidrofurano, metanol, etanol o una mezcla de disolventes
similares. Cuando R es un éster terc-butílico se elimina de
la forma más conveniente mediante tratamiento con ácido
trifluoroacético en cloruro de metileno durante
0,5-3 h a temperatura ambiente. El producto se
purifica eliminando los productos secundarios no deseados mediante
recristalización, trituración, cromatografía preparativa en capa
fina, cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice tal como
describe W. C. Still y cols, J. Org. Chem., 43, 2923, (1978), o
HPLC. La purificación de los Intermedios se logra del mismo modo.
En algunos casos, el producto de las reacciones que se describen en
el Esquema 4 se modificará adicionalmente. Estas manipulaciones
pueden incluir, pero sin limitación reacciones de sustitución,
reducción, oxidación, alquilación, acilación, e hidrólisis, que son
habitualmente conocidas para los expertos en la técnica.
Una vía alternativa para los compuestos (I)
implica la preparación del Intermedio III (véase más adelante),
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{1} y R^{3} son tal
como se definen anteriormente y R representa un grupo
alquilo.
Los compuestos de la fórmula II, a su vez pueden
prepararse mediante condensación del
\beta-cetoéster 12 e hidrazina. Los compuestos
tales como 12 pueden prepararse de forma conveniente mediante una
variedad de procedimientos familiares para los expertos en la
técnica. Una vía se ilustra en el Esquema 5. El cloruro de ácido
13, que puede estar disponible comercialmente o prepararse
fácilmente a partir del correspondiente ácido carboxílico mediante
tratamiento con cloruro de tionilo a temperaturas elevadas o cloruro
de oxalilo en un disolvente tal como cloruro de metileno en
presencia de una cantidad catalítica de dimetilformamida (DMF) a
temperatura ambiente, se trata con etilmalonato de potasio y cloruro
de magnesio en presencia de una base tal como trietilamina en un
disolvente aprótico tal como acetato de etilo durante
1-16 h proporcionando cetoéster 12. La condensación
del \beta-cetoéster 12 y la hidrazina se realiza
calentando los dos components en un disolvente tal como ácido
acético o acetonitrilo durante 1-8 h proporcionando
la pirazolona 13-1. La pirazolona
13-1 después se trata con anhídrido tríflico en un
disolvente polar aprótico tal como THF en presencia de una base tal
como trietilamina a -78ºC a temperatura ambiente proporcionando el
triflato 14.
\newpage
Esquema
5
Este después se alquila con alcohol bencílico 15
que se prepara a partir de un derivado de carbonilo 16, mediante
saponificación del éster usando una base tal como litio acuoso o
hidróxido sódico en un disolvente polar tal como tetrahidrofurano,
dioxano, metanol, etanol o una mezcla de disolventes similares. El
acoplamiento del derivado de beta alanina 8 se logra después usando
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodimida
(EDC) y 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) o
hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-iloxitrispirrolidinofosfonio
(PyBOP) y una base, generalmente diisopropiletilamina, en un
disolvente tal como N,N-dimetilformamida (DMF) o
cloruro de metileno durante de 3 a 48 horas a temperatura ambiente.
La reducción del resto cetona a alcohol 15 se logra usando un agente
reductor de hidruros tal como borohidruro sódico en un disolvente
polar aprótico tal como metanol.
Esquema
6
El alcohol 15 se acopla al triflato 14
proporcionando el Intermedio III mediante tratamiento con un
reactivo de acoplamiento tal como diisopropilazodicarboxilato
(DIAD) y un trialquilfosfino tal como trifenilfosfino en un
disolvente polar no aprótico tal como cloruro de metileno durante
0,5-6 h a temperatura ambiente. En algunos casos,
se forman mezclas de regioisómeros y estas pueden separarse al
purificar el compuesto a partir de productos secundarios no
deseados mediante recristalización, trituración, cromatografía
preparativa en capa fina, cromatografía ultrarrápida sobre gel de
sílice tal como describe W. C. Still y cols, J. Org. Chem., 43,
2923, (1978), o HPLC. La purificación de los Intermedios se logra
del mismo modo. Los productos finales I después pueden prepararse
acoplando el Intermedio III con un ácido arilborónico apropiado 17.
En algunos casos estos compuestos están disponibles comercialmente,
en otros pueden prepararse a partir de materiales comerciales por
una persona experta en la técnica, véase más arriba. El acoplamiento
se logra usando un catalizador de paladio tal como
2-(di-^{t}butilfosfino)bifenil paladio o
trifenilfosfino paladio. El disolvente es generalmente o
dimetoxietano, etanol o tolueno, y también se añade a la reacción
trietilamina, carbonato de cesio o sodio o fluoruro de potasio, que
también puede contener agua y se realiza a temperaturas elevadas y
puede llevarse a cabo en un reactor microondas. La eliminación del
éster cuando R = Me o Et se logra mediante saponificación usando
una base tal como litio acuoso o hidróxido sódico en un disolvente
polar tal como tetrahidrofurano, dioxano, metanol, etanol o una
mezcla de disolventes similares. Cuando R es un éster
terc-butílico se elimina de la forma más conveniente
mediante tratamiento con ácido trifluoroacético en cloruro de
metileno durante 0,5-3 h a temperatura ambiente. El
producto se purifica eliminando los productos secundarios no
deseados mediante recristalización, trituración, cromatografía
preparativa en capa fina, cromatografía ultrarrápida sobre gel de
sílice tal como describe W. C. Still y cols, J. Org. Chem., 43,
2923, (1978), o HPLC. La purificación de los Intermedios se logra
del mismo modo. Si el producto es racémico (es decir, R^{3} no es
hidrógeno), entonces este compuesto puede resolverse mediante HPLC
quiral usando o fase normal o condiciones de fluidos supercríticos.
En algunos casos, el producto de las reacciones que se describen en
el Esquema 6 se modificará adicionalmente. Estas manipulaciones
pueden incluir, pero sin limitación reacciones de sustitución,
reducción, oxidación, alquilación, acilación, e hidrólisis, que son
habitualmente conocidas para los expertos en la técnica.
De forma alternativa, la modificación de la
pirazolona 6 puede realizarse en un órden diferente, Esquema 7. La
pirazolona 6 después se trata con anhídrido tríflico (Tf_{2}O) en
un disolvente polar aprótico tal como THF en presencia de una base
tal como trietilamina a -78ºC a temperatura ambiente proporcionando
el Intermedio 18. El acoplamiento catalizado por paladio con un
ácido naftilborónico 9 apropiado puede realizarse en este punto
usando un procedimiento análogo al que se describe anteriormente. La
elaboración final puede lograrse mediante saponificación del éster
19 usando una base tal como litio acuoso o hidróxido sódico en un
disolvente polar tal como tetrahidrofurano, dioxano, metanol,
etanol o una mezcla de disolventes similares. El acoplamiento de la
beta alanina 8 se logra después usando
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodimida
(EDC) y 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) o
hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-iloxitrispirrolidinofosfonio
(PyBOP) y una base, generalmente diisopropiletilamina, en un
disolvente tal como N,N-dimetilformamida (DMF) o
cloruro de metileno durante de 3 a 48 horas a temperatura ambiente
proporcionando el éster del producto final I. La eliminación del
éster cuando R = Me o Et se logra mediante saponificación usando
una base tal como litio acuoso o hidróxido sódico en un disolvente
polar tal como tetrahidrofurano, dioxano, metanol, etanol o una
mezcla de disolventes similares. Cuando R es un éster
terc-butílico se elimina de la forma más conveniente mediante
tratamiento con ácido trifluoroacético en cloruro de metileno
durante 0,5-3 h a temperatura ambiente. El producto
se purifica eliminando los productos secundarios no deseados
mediante recristalización, trituración, cromatografía preparativa
en capa fina, cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice tal
como describe W. C. Still y cols, J. Org. Chem., 43, 2923, (1978),
o HPLC. La purificación de los Intermedios se logra del mismo modo.
Si el compuesto es racémico (es decir, R^{3} no es hidrógeno),
entonces este compuesto puede resolverse mediante HPLC quiral
usando o fase normal o condiciones de fluidos supercríticos.
Esquema
7
En algunos casos, el producto I o el éster
penúltimo de las reacciones que se describen en los esquemas
anteriores se modificará adicionalmente. Estas manipulaciones
pueden incluir, pero sin limitación reacciones de sustitución,
reducción, oxidación, alquilación, acilación, e hidrólisis, que son
habitualmente conocidas para los expertos en la técnica. Una de
dichas modificaciones, se ilustra aquí cuando un grupo R^{2} es un
fenol protegido como en 20 (R no es hidrógeno), implica la
liberación del alcohol y posterior éterificación, Esquema 8. El
grupo hidroxilo puede estar protegido en forma de un sililéter, en
cuyo caso se usa una fuente de fluoruro, generalmente ácido
fluorhídrico o fluoruro de tetrabutilamonio para la reacción. La
desprotección de un metoxi éter se realiza de forma rutinaria
mediante tratamiento del compuesto con tribromuro de boro en un
disolvente tal como cloruro de metileno durante un periodo de
1-16 h a temperatura ambiente. Finalmente, si el
alcohol se protege en forma de un alil éter, este se elimina
mediante tratamiento con ácido dimetilbarbitúrico y un catalizador
de paladio, habitualmente
tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0), con un
ligando tal como
1,4-bis-(difenilfosfino)butano en un
disolvente aprótico tal como cloruro de metileno durante 15 minutos
a 2 horas. Véase "Protective Groups in Organic Synthesis",
Greene, publicado por Wiley and Sons.
Esquema
8
El grupo hidroxilo libre después puede
modificarse adicionalmente preparando éteres usando un alcohol y
agente de acoplamiento, tal como diisopropilazodicarboxilato, y
trifenilfosfino en un disolvente no polar tal como cloruro de
metileno a temperaturas de 0 a 40ºC durante 1 a 16 h, Esquema 8. El
Intermedio 21 después puede convertirse en los productos deseados
tal como se describe anteriormente, véase más arriba.
Una estrategia alternativa para los compuestos
(I) implica alquilación del pirazol IV (véase más adelante),
donde R^{1} y R^{2} son tal
como se definen
anteriormente.
Los compuestos IV son conocidos en la
bibliografía o pueden prepararse de forma conveniente mediante una
variedad de procedimientos familiares para los expertos en la
técnica tal como describe Katritsky y cols. en Advances in
Heterocyclic Chemistry, Vol. 6, páginas 347-429. Una
vía se ilustra en el Esquema 9. El éster 22, que puede estar
disponible comercialmente o prepararse fácilmente a partir del ácido
carboxílico correspondiente mediante ésterificación usando, por
ejemplo, metanol o etanol que contiene un ácido tal como ácido
sulfúrico, se condensa con el anión de metil cetona 23
proporcionando la dicetona 24. La reacción se realiza usando una
base tal como hidruro sódico en un disolvente polar aprótico tal
como tetrahidrofurano (THF) de 0 a 25ºC durante de 16 a 24 h, véase
March, Advanced Organic Chemistry, 3ª Ed., página 439 y las
referencias que se citan. Los compuestos tales como 23 están
disponibles comercialmente o pueden prepararse mediante una variedad
de procedimientos familiares para los expertos en la técnica. La
dicetona 24 después se condensa con hidrazina en un disolvente
polar tal como metanol que puede contener un ácido tal como ácido
acético o clorhídrico, durante de 16 a 24 h a una temperatura de 0
a 25ºC.
Esquema
9
Una vía alternativa al Intermedio IV implica la
condensación de alquinil cetona 25 con hidrazina tal como se
muestra en el Esquema 2 y como describe Cabarrocas y cols. en
Tetrahedron Asymmetry, Vol. 11, páginas 2483-2493,
2000 y las referencias que se citan. Esto generalmente se realiza en
un disolvente polar tal como DMF a temperaturas de
0-25ºC durante 16-24 h. La
preparación de el Intermedio 25 implica acoplar el alquino 26 con la
amida de Weinreb de un ácido carboxílico con funciones apropiadas
usando una base impedida tal como diisopropilamida de litio o
butil-litio en un disolvente polar aprótico tal como
THF a -78ºC. Esta reacción se describe en detalle en Tetrahedron
Lett., Vol. 22, páginas 3815, 1981. Los alquinos 26 o bien están
disponibles comercialmente, o bien se preparan a partir del
correspondiente haluro y yoduro de alquinilmagnesio, véase Negishi y
cols.., J. Org. Chem., Vol. 62, páginas 8957-8960,
1997 y Org. Lett. Vol. 3, páginas 3111- 3113, 2001.
Esquema
10
El Intermedio IV después puede convertirse en
los compuestos I tal como se muestra en el Esquema 11. La
alquilación del pirazol IV con un bencilbromuro de
4-carboalcoxi puede lograrse tras la desprotonación
del pirazol con una base tal como hidruro sódico o carbonato de
cesio en un disolvente polar, generalmente dimetilformamida (DMF),
a 0 a 25ºC durante de 3 a 24 h. De forma alternativa la alquilación
puede lograrse usando el alcohol 15 tal como se describe en el
Esquema 6, véase más arriba. En algunos casos, se formarán mezclas
de isómeros. Estas generalmente pueden separarse mediante
recristalización, trituración, cromatografía preparativa en capa
fina, cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice tal como
describe W. C. Still y cols, J. Org. Chem., 43, 2923, (1978), o
HPLC. Los compuestos purificados mediante HPLC pueden aislarse en
forma de la sal correspondiente. La conversión en los compuestos
finales se logra después tal como se describe anteriormente para el
éster 19. En algunos casos, el producto de las reacciones que se
describen en el Esquema 3 se modificará adicionalmente. Estas
manipulaciones pueden incluir, pero sin limitación reacciones de
sustitución, reducción, oxidación, alquilación, acilación, e
hidrólisis, que son habitualmente conocidas para los expertos en la
técnica.
Esquema
11
Un procedimiento alternativo que describe una
vía enantioselectiva para proporcionar los compuestos I se describe
en los Esquemas 12 y 13.
Esquema
12
El compuesto 4a, que se prepara tal como se
describe en el Esquema 2, véase más arriba, se reduce con un
catalizador de rodio habitualmente Rh(COD)2BF4, en
presencia de un ligando tal como los que se muestran más adelante
en isopropanol, metanol, o acetato de etilo proporcionando 5a.
Ph2-F-C-P-tBu2
es un catalizador Josiphos que se describe en la patente de Estados
Unidos n.º 6.777.567B2 (Solvias) y disponible comercialmente de
Strem. Xyl-P-Phos es se describe en
la patente de Estados Unidos n.º 5.886.182 (Synetix) y disponible
comercialmente de Strem. Me-f-Ketal
phos está disponible comercialmente de forma similar de Chiral
Quest.
La desprotección del carbamato de BOC con ácido,
por ejemplo, ácido bencenosulfónico, en condiciones sustancialmente
anhidras, proporciona el Intermedio desprotegido 2a.
Esquema
13
Tal como se muestra anteriormente en el Esquema
13, los compuestos 27 y 28 disponibles comercialmente se condensan.
El compuesto 28 se combina inicialmente con una solución en THF de
t-butóxido potásico a temperatura reducida, tal
como de aproximadamente -20ºC a aproximadamente -5ºC, proporcionando
el enolato (no se muestra). El éster 27 se añade calentando a
aproximadamente 20ºC, produciendo la dicetona 1a.
La dicetona 1a se combina con el compuesto 2a en
un disolvente adecuado. Los ejemplos incluyen EtOH, THF, HOAc, DMF,
IPA, DMSO, DMAc, DMPU, MeCN, tolueno e IPAc. Se añade LiCl anhidro
para producir el Intermedio de éster etílico 19 deseado de forma
regioselectiva. La conversión del éster etílico en el ácido de
pirazol 29 se realiza en condiciones hidrolíticas, por ejemplo, en
una mezcla de THF y MeOH, con NaOH a temperatura ambiente.
El producto ácido 29 después puede aislarse,
mediante procedimientos tales como cristalización. Al ajustar el pH
a neutral, puede precipitarse y eliminarse el material sin
reaccionar y los productos secundarios. Los disolventes de
cristalización y mezclas de disolventes adecuados incluyen
MTBE/heptano y MeOH/agua.
El compuesto 29 después se hace reaccionar con
éster etílico de beta alanina, sal HCl a través de la formación del
cloruro de ácido (no se muestra) que puede prepararse usando cloruro
de oxalilo o de tionilo, con eliminación posterior del HCl mediante
destilación. De forma alternativa, tal como se muestra en los
esquemas, la amidación puede lograrse usando CDI como agente de
activación en un disolvente adecuado, por ejemplo, THF a temperatura
ambiente, seguido de la adición de beta alanina en forma del éster
etílico, sal HCl, a 50ºC. Se añade base, por ejemplo, NaOH, a
temperatura ambiente en un disolvente tal como MeOH para hidrolizar
el éster etílico. La acidificación con HCl proporciona el producto
que pude extraerse con iPAc, y aislarse mediante cristalización
adicional a partir de acetonitrilo/H_{2}O.
Parte experimental general: se realizó una HPLC
preparativa en una columna YMC-Pack Pro C18 (150 x
20 mm de d.i.) eluyendo a 20 ml/minuto con 0-100%
acetonitrilo en agua (0,5% de TFA).
Los siguientes ejemplos se proporcionan de forma
que la invención pueda entenderse más completamente.
La preparación de los intermedios se describe a
continuación, estos se usan en la síntesis de los Ejemplos
1-149.
Intermedio
A
Etapa A
2-Bromo-6-(trifluorometoxi)naftaleno.
2-Bromo-6-(trifluorometoxi)-1,4-dihidro-1,4-epoxinaftaleno
[ref: Schlosser, M., Castgnetti, E., Eur. J. Org. Chem. 2001,
3991-3997] (1,09 g, 3,55 mmol) y NaI (1,6 g, 10,7
mmol) se disolvieron en CH_{3}CN seco (40 ml), seguido de la
adición de TMSCl (1,35 ml, 10,7 mmol). La reacción se agitó durante
2,5 h, se inactivó con 5% de Na_{2}SO_{3}, y se extrajo con
éter. La solución en éter se lavó con 5% de Na_{2}SO_{3},
salmuera, y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. El producto en bruto se
cromatografió (SiO_{2}, hexanos) proporcionando
2-bromo-6-(trifluorometoxi)naftaleno
en forma de cristales blancos. RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta:
7,36 (dd, J = 2,6, 9,0 Hz, 1H); 7,60 (dd, J = 2,0, 8,8 Hz, 1H); 7,63
(br s, 1H); 7,69 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 7,77 (d, J = 9,0 Hz, 1H);
8,01 (d, J = 2,0 Hz, 1H).
Etapa B Ácido
[6-(trifluorometoxi)-2-naftil]borónico.
2-Bromo-6-(trifluorometoxi)naftaleno
(428 mg, 1,47 mmol), bis(pinacolato)diboro (410 mg,
1,62 mmol), y KOAc (433 mg, 4,41 mmol) se suspendieron en DMSO (12
ml). La mezcla se desoxigenó mediante ciclos de
vacío-carga de N_{2}, seguido de la adición de
catalizador PdCl_{2}(dppf) (30 mg, 2,5 mol%). La reacción
se calentó en atmósfera de N_{2} a 80ºC durante 2 horas. La
reacción se diluyó con hexano (100 ml), se lavó con agua, salmuera,
y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después de la evaporación del
disolvente, el residuo obtenido se trató con acetona (20 ml) y HCl 2
N (5 ml) durante 24 h. El ácido borónico en bruto se purificó
mediante HPLC de fase inversa proporcionando ácido
[6-(trifluorometoxi)-2-naftil]borónico
en forma de un polvo blanco. RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta:
7,44 (dd, J = 2,3, 9,0 Hz, 1H); 7,74 (br s, 1H); 7,98 (d, J = 8,2
Hz, 1H); 8,11 (d, J = 9,0 Hz, 1H); 8,35 (dd, J = 1,1, 8,2 Hz, 1H);
8,85 (br s, 1H).
Intermedio
B
Etapa A
2-Bromo-7-(trifluorometoxi)naftaleno.
Este compuesto se preparó de acuerdo con las condiciones para
2-bromo-6-(trifluorometoxi)naftaleno
que se describen anteriormente. RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta:
7,35 (dd, J = 2,4, 8,9 Hz, 1H); 7,58 (br s, 1H); 7,59 (dd, J = 2,0,
8,8 Hz, 1H); 7,73 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 7,84 (d, J = 9,0 Hz, 1H);
8,00 (d, J = 2,0 Hz, 1H).
Etapa B Ácido
[7-(trifluorometoxi)-2-naftil]borónico.
Este compuesto se preparó de acuerdo con las condiciones para
[6-(trifluorometoxi)-2-naftil]ácido
borónico que se describen anteriormente. RMN (500 MHz, CDCl_{3})
\delta: 7,74 (dd, J = 2,2, 8,9 Hz, 1H); 7,93 (br s, 1H); 7,97 (d,
J = 8,9 Hz, 1H); 8,02 (d, J = 8,3 Hz, 1H); 8,34 (d, J = 8,3 Hz,
1H); 8,85 (br s, 1H).
Intermedio
C
Etapa A
2-Bromo-5-(trifluorometoxi)naftaleno.
Este compuesto se preparó de acuerdo con las condiciones para
2-bromo-6-(trifluorometoxi)naftaleno
que se describen anteriormente. RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta:
7,39 (pd, J = 1,6, 7,8 Hz, 1H); 7,48 (t, J = 8 Hz, 1H); 7,66 (dd, J
= 1,9, 9,0 Hz, 1H); 7,69 (d, J = 8,3 Hz, 1H); 8,01 (d, J = 9,0 Hz,
1H); 8,05 (d, J = 1,9 Hz, 1H).
Etapa B Ácido
[5-(trifluorometoxi)-2-naftil]borónico.
Este compuesto se preparó de acuerdo con las condiciones para
[6-(trifluorometoxi)-2-naftil]ácido
borónico que se describen anteriormente. RMN (500 MHz, CDCl_{3})
\delta: 7,51 (dd, J = 1,4, 7,6 Hz, 1H); 7,55 (t, J = 8 Hz, 1H);
8,02 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 8,29 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 8,40 (dd, J =
1,1, 8,5 Hz, 1H); 8,86 (br s, 1H).
Intermedio
D
Etapa A
2-Bromo-8-(trifluorometoxi)naftaleno.
Este compuesto se preparó de acuerdo con las condiciones para
2-bromo-6-(trifluorometoxi)naftaleno
que se describen anteriormente. RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta:
7,41 (dd, J = 1,9, 7,7 Hz, 1H); 7,47 (t, J = 8 Hz, 1H); 7,64 (dd, J
= 2,0, 8,8 Hz, 1H); 7,75 (d, J = 8,7 Hz, 2H); 8,29 (d, J = 1,9 Hz,
1H).
Etapa B Ácido
[8-(tritluorometoxi)-2-naftil]borónico.
Este compuesto se preparó de acuerdo con las condiciones para
[6-(trifluorometoxi)-2-naftil]ácido
borónico que se describen anteriormente. RMN (500 MHz, CDCl_{3})
\delta: 7,48 (d, J = 7,6 Hz, 1H); 7,59 (t, J = 7,9 Hz, 1H); 7,88
(d, J = 8,2 Hz, 1H); 8,05 (d, J = 8,2 Hz, 1H); 8,40 (dd, J = 1,2,
8,2 Hz, 1H); 8,18 (s, 1H).
Intermedio
E
Ácido
(2,2,4,4-tetrafluoro-4H-1,3-benzodioxin-6-il)borónico.
Este compuesto se preparó de acuerdo con las condiciones para
[6-(trifluorometoxi)-2-naftil]ácido
borónico que se describen anteriormente. RMN (500 MHz, CDCl_{3})
\delta: 7,32 (d, J = 8,3 Hz, 1H); 8,43 (d, J = 8,3 Hz, 1H); 8,44
(s, 1H).
Intermedio
F
Ácido
(2,2,3,3-tetrafluoro-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)borónico.
Este compuesto se preparó de acuerdo con las condiciones para
[6-(trifluorometoxi)-2-naftil]ácido
borónico que se describen anteriormente. RMN (500 MHz, CDCl_{3})
\delta: 7,30 (d, J = 8,2 Hz, 1H); 7,96 (d, J = 1,4 Hz, 1H); 8,01
(dd, J = 1,4, 8,2 Hz, 1H).
Intermedio
G
Ácido
[3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil]borónico.
Una solución de
4-bromo-2-fluoro-1-(trifluorometoxi)benceno
(1,0 g, 3,9 mmol) en THF (5 ml) se añadió lentamente a
n-BuLi (3,0 ml, 1,6 M en hexano) en THF (5 ml) a
-78ºC. Después de 20 minutos, se añadió borato de trimetilo (1,4 ml,
12 mmol); la mezcla se agitó a -78ºC durante 2 horas. Se retiró del
baño refrigerante, la reacción se dejó calentar hasta temperatura
ambiente (1-2 h). La reacción después se inactivó
con HCl 2 N (10 ml) y se agitó toda la noche. El disolvente se
eliminó a presión reducida, y el residuo se disolvió en
CH_{3}CN-H_{2}O-dioxano. La
cromatografía mediante HPLC de fase inversa proporcionó, después de
la liofilización, ácido
[3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil]borónico
en forma de un polvo fino. RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,47
(m, 1H); 7,99 (m, 2H).
Intermedio
H
Ácido
[5-cloro-2-(trifluoronietoxi)fenil]borónico.
Una solución de n-BuLi (17 ml, 1,6 M en hexano) se
añadió mediante una bomba con jeringuilla en una hora a una
solución en THF (50 ml) de
1-cloro-4-(trifluorometoxi)benceno
(5,0 g, 25,5 mmol) y diisopropilamina (0,42 ml, 3 mmol) a -78ºC.
Después de 20 minutos, se añadió borato de trimetilo (8 ml, 70
mmol), la mezcla se agitó a -78ºC durante 2 horas. Se retiró del
baño refrigerante, la reacción se dejó calentar hasta temperatura
ambiente (1-2 h). La reacción después se inactivó
con HCl 2 N (40 ml) y se agitó toda la noche. El disolvente se
eliminó a presión reducida, y el residuo se disolvió en
CH_{3}CN-H_{2}O-dioxano. La
cromatografía mediante HPLC de fase inversa proporcionó, después de
la liofilización, ácido
[5-cloro-2-(trifluorometoxi)fenil]borónico
en forma de un polvo blanco. RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta:
7,32(d, J = 8,8 Hz, 1H); 7,60 (dd, J = 2,7, 8,8 Hz, 1H); 8,20
(d, J = 2,7 Hz, 1H).
Intermedio
I
Ácido
[3-cloro-4-(trifluorometoxi)fenil]borónico.
Una solución de NaNO_{2} (2,4 g, 33 mmol) en agua (6 ml) se
añadió lentamente a una suspensión de
[3-cloro-4-(trifluorometoxi)fenil]amina
(2,95 g, 13,9 mmol) en 20 ml de HCl al 15% a 0ºC. El material
sólido se eliminó mediante filtración y se mezcló una solución de
NaBF_{4} (2,4 g, 22 mmol) en agua (15 ml) con el filtrado. El
sólido se recolectó mediante filtración, se secó a 40ºC,
proporcionando 2,62 g de la sal diazonio. EMCL: un pico único con EM
correcto(223,6).
El sólido anterior después se mezcló con
bis(pinacolato)diboro (2,14 g, 8,4 mmol),
PdCl_{2}(dppf) (180 mg, 2,5%) en un matraz, se desoxigenó
mediante ciclos de vacío-carga de N_{2}, seguido
de la adición de MeOH (N_{2} se purgó). La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 2 h. El disolvente se evaporó y el
residuo se cromatografió (SiO_{2}, gradiente de
0-10% de acetato de etilo en hexano) proporcionando
el éster de borato en forma de un aceite. RMN (500 MHz, CDCl_{3})
\delta: 1,34 (s, 12H); 7,31 (qd, J = 1,5, 8,2 Hz, 1H); 7,71 (dd,
J = 1,5, 8,2 Hz, 1H); 7,90 (d, J = 1,5 Hz, 1H).
El éster de borato se hidrolizó en
acetona-HCl tal como se describe para ácido
[6-(trifluorometoxi)-2-naftil]borónico
proporcionando ácido
[3-cloro-4-(trifluorometoxi)fenil]borónico
en forma de un polvo fino. RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,48
(qd, J = 1,6, 8,1 Hz, 1H); 8,13 (dd, J = 1,6, 8,1 Hz, 1H); 8,25 (d,
J = 1,6 Hz, 1H).
Intermedio
J
Etapa A
6-(Trifluorometil)-1,4-dihidro-1,4-epoxinaftaleno.
A 25 ml de tetrahidrofurano a -78ºC se añadió
n-butil-litio (13,9 ml, 22,2 mmol) seguido de
diisopropilamina (3,1 ml, 22,2 mmol). La mezcla resultante se agitó
a -78ºC durante 10 minutos. Después se añadió furano (24 ml, 330
mmol) lentamente. Se añadió 4-bromobenzotrifluoruro
(5 g, 22,2 mmol) a la mezcla de reacción en forma de un solución en
10 ml de tetrahidrofurano, se eliminó el baño frío, y la mezcla se
dejó calentar a temperatura ambiente durante 2,5 h. Se añadió agua,
la mezcla se vertió en hexanos, y la fase orgánica se lavó
sucesivamente con dos porciones de HCl 1 N y una porción de
salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se
concentró a vacío, y el residuo oleoso se purificó mediante
cromatografía ultrarrápida en columna (SiO_{2}, 5% de acetato de
etilo/hexanos) proporcionando el compuesto del título. RMN de
^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,51 (s, 1H); 7,35 (m, 2H);
7,10 (m, 2H); 5,81 (br s, 2H). HPLC/EM: m/z = 213,00 (M+1).
Etapa B
2-Bromo-6-(tritluorometil)-1,4-dihidro-1,4-epoxinaftaleno
y
2-bromo-7-(trifluorometil)-1,4-dihidro-1,4-epoxinaftaleno.
6-(Trifluorometil)-1,4-dihidro-1,4-epoxinaftaleno
(380 mg, 1,79 mmol) y carbonato sódico (200 mg, 1,89 mmol) se
combinaron en 11 ml de tetracloruro de carbono y se calentó a 70ºC.
Se añadió bromo (288 mg, 1,80 mmol) gota a gota en forma de una
solución en 3 ml de tetracloruro de carbono y la mezcla resultante
se calentó a 80ºC durante 10 minutos. La solución amarillo claro se
enfrió, se filtró a través de una capa de sulfato sódico, y se
concentró a vacío. El residuo oleoso obtenido se suspendió en 4 ml
de tetrahidrofurano y se añadió a una suspensión de
terc-butóxido potásico (638 mg, 5,4 mmol) en 5 ml de
tetrahidrofurano a 50ºC. Después de calentar a 50ºC durante 24 h,
la mezcla se enfrió, se vertió en hexanos, y se lavó sucesivamente
con dos porciones de agua y una porción de salmuera. La fase
orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se concentró a vacío, y
se purificó mediante TLC preparativa (SiO_{2}, 5% de acetato de
etilo/hexanos) proporcionando los compuestos del título.
2-Bromo-6-(trifluorometil)-1,4-dihidro-1,4-epoxinaftaleno:
RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,51 (m, 2H); 7,40
(d, J = 7,3 Hz); 7,02 (d, J = 2 Hz, 1H); 5,84 (br s, 1H); 5,55 (s,
1H) y
2-bromo-7-(trifluorometil)-1,4-dihidro-1,4-epoxinaftaleno
(obtenido en forma de una mezcla 2:1 con el intermedio de la
reacción
(1R,2R,3S,4S),-2,3-dibromo-6-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-epoxi-naftaleno).
Esta mezcla se separó en la siguiente etapa. RMN de ^{1}H (500
MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,65 (m, 2,5H); 7,61 (d, J = 8,0 Hz,
0,5H); 7,52, (d, J = 7,8 Hz, 0,5 H); 7,40 (m, 2H); 7,00 (d, J = 2,1
Hz, 1H); 5,83 (br s, 1H); 5,61 (s, 0,5H); 5,55 (s, 1H); 4,27 (m,
0,5H).
Etapa C
2-Bromo-6-(trifluorometil)naftaleno
2-Bromo-6-(trifluorometil)-1,4-dihidro-1,4-epoxinaftaleno
(624 mg, 2,14 mmol) y yoduro sódico (980 mg, 6,54 mmol) se
disolvieron en 13 ml de acetonitrilo seco y se añadió cloruro de
trimetilsililo (0,823 ml, 6,54 mmol). La mezcla resultante se agitó
a temperatura ambiente durante 3,5 h, se vertió en hexanos, y la
fase orgánica se lavó sucesivamente con dos porciones de agua y una
porción de salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de
magnesio, se concentró a vacío, y el residuo se purificó mediante
cromatografía ultrarrápida en columna (SiO_{2}, 5% de acetato de
etilo/hexanos) proporcionando
2-bromo-6-(trifluorometil)naftaleno
en forma de un sólido blanco. RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3})
\delta: 8,15 (s, 1H); 8,11 (s, 1H); 7,89 (d, J = 8,7 Hz, 1H);
7,83 (d, J = 8,7 Hz, 1H); 7,70 (dd, J = 1,6, 8,7 Hz, 1H); 7,69 (dd,
J = 1,8, 8,7 Hz, 1H).
Etapa D Ácido
[6-(trifluorometil)-2-naftil]borónico
2-Bromo-6-(trifluorometil)-naftaleno
(50 mg, 0,182 mmol), bis(pinacolato)diboro (92 mg,
0,362 mmol), y acetato potásico (53 mg, 0,540 mmol) se suspendieron
en 2,5 ml de sulfóxido de metilo. La mezcla se desoxigenó mediante
cuatro ciclos de vacío y carga con nitrógeno, y se añadió aducto de
dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio
(II) y diclorometano (3,7 mg, 0,0045 mmol) , y la mezcla resultante
se calentó a 80ºC en atmósfera de nitrógeno durante 1 hora. La
mezcla se enfrió, se diluyó con acetato de etilo, y se lavó
sucesivamente con dos porciones de agua y una porción de salmuera.
la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se concentró a
vacío, y el residuo se suspendió en una mezcla de 10 ml de acetona
y 2 ml de ácido clorhídrico acuoso 2 N. La mezcla resultante se
calentó a 60ºC durante 16 horas y el ácido borónico en bruto se
purificó mediante HPLC de fase inversa proporcionando ácido
[6-(trifluorometil)-2-naftil]borónico
en forma de un polvo blanco. RMN de ^{1}H (500 MHz, DMSO)
\delta: 8,47 (s, 1H); 8,38 (s, 1H); 8,33 (br s, 2H); 8,14 (d, J =
8,7 Hz, 1H); 8,07 (d, J = 8,2 Hz, 1H); 8,00 (d, J = 8,2 Hz, 1H);
7,73 (dd, J = 1,6, 8,5 Hz, 1H).
Intermedio
K
Etapa A
2-Bromo-7-(tritluorometil)naftaleno.
Este compuesto se preparó del mismo modo que el isómero 2,6 que se
describe anteriormente para el Intermedio J. RMN de ^{1}H (500
MHz, CDCl_{3}) \delta: 8,11 (d, J = 1,6 Hz, 1H); 8,07 (s, 1H);
7,94 (d, J = 8,7 Hz, 1H); 7,79 d, J = 9,0 Hz, 1H); 7,70 (dd, J =
1,8, 8,9 Hz, 1H); 7,68 (dd, J = 1,9, 8,9 Hz, 1H).
Etapa B Ácido
[7-(trifluorometil)-2-naftil]borónico.
Este se preparó del mismo modo que el isómero 2,6 que se describe
anteriormente para el Intermedio J. RMN de ^{1}H (500 MHz,
CD_{3}OD) \delta: 8,29 (m, 2H); 8,05 (d, J = 8,7 Hz, 1H);
8,00-7,88 (m, 2H); 7,69 (d, J = 8,5 Hz, 1H).
Intermedio
L
Etapa A
2-Bromo-6-cloronaftaleno.
Ácido
6-bromo-2-naftoico
(4,00 g, 15,9 mmol) se trató con 40 ml de cloruro de tionilo a 80ºC
durante 1 hora. La mezcla se concentró a vacío, y el cloruro de
ácido resultante sin purificar (3 g, 11,1 mmol) se combinó con
2,2'-azobisisobutironitrilo (731 mg, 4,45 mmol) en
25 ml de tetracloruro de carbono y 15 ml de clorobenceno. Esta
mezcla se añadió lentamente mediante un embudo de adición a una
mezcla de sal sódica de 1-óxido de
2-mercaptopiridina (1,99 g, 13,7 mmol) y
4-(dimetilamino)piridina (150 mg, 1,23 mmol) a 100ºC.
Después de completar la adición, la mezcla se agitó durante otras 4
horas más, se enfrió y el precipitado de producto secundario sólido
se eliminó mediante filtración. El filtrado se concentró a vacío y
el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en
columna (SiO_{2}, hexanos) proporcionando el compuesto del título
en forma de un sólido blanco. RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3})
\delta: 8,02 (br s, 1H); 7,83 (d, J = 1,6 Hz, 1H); 7,72 (d, J =
8,7 Hz, 1H); 7,66 (d, J = 8,7 Hz, 1H); 7,60 (dd, J = 2,0, 8,9 Hz,
1H); 7,47 (dd, J = 2,1, 8,7 Hz, 1H).
Etapa B
2-(6-Cloro-2-naftil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano.
2-Bromo-6-cloronaftaleno
(205 mg, 0,849 mmol), bis(pinacolato)diboro (432 mg,
1,70 mmol), y acetato potásico (250 mg, 2,55 mmol) se disolvieron en
12 ml de sulfóxido de metilo. La mezcla se desoxigenó mediante
cuatro ciclos de vacío y carga con nitrógeno, y se añadió aducto de
dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio
(II) y diclorometano (70 mg, 0,085 mmol). La mezcla resultante se
calentó a 80ºC en atmósfera de nitrógeno durante 3 h después se dejó
reposar a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se diluyó
con acetato de etilo, y se lavó sucesivamente con dos porciones de
agua y una porción de salmuera. La fase orgánica se secó sobre
sulfato de magnesio, se concentró a vacío, y el residuo se purificó
mediante cromatografía ultrarrápida en columna proporcionando el
compuesto del título. RMN de ^{1}H (500 MHz, DMSO) \delta: 8,34
(s, 1H); 8,10 (m, 2H); 7,89 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,3
Hz, 1H); 7,54 (dd, J = 1,8, 8,7 Hz, 1H); 1,33 (br s, 12H).
Etapa C Ácido
(6-cloro-2-naftil)borónico.
2-(6-Cloro-2-naftil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano
(340 mg, 1,18 mmol) se suspendió en una mezcla de 20 ml de acetona
y 5 ml de ácido clorhídrico acuoso 2 N y se calentó a 50ºC durante
16 h. El producto se purificó mediante HPLC de fase inversa
proporcionando el compuesto del título en forma de un polvo blanco.
RMN de ^{1}H (500 MHz, DMSO) \delta: 8,38 (s, 1H); 8,23 (s, 2H);
8,01 (d, J = 2,1 Hz, 1H); 7,95 (d, J = 8,7 Hz, 1H); 7,91 (d, 8,2
Hz, 1H); 7,84 (d, J = 8,2 Hz, 1H); 7,50 (dd, J = 2,3, 8,7 Hz,
1H).
Intermedio
M
Etapa A
2-{1-[4-(Etoxicarbonil)fenil]etiliden}hidrazinacarboxilato
de terc-butilo. Una solución de carbazato de
terc-butilo (13,90 g, 105 mmol) y
4-acetilbenzoato de etilo (20,00 g, 0,104 mol) en
tolueno (120 ml) se agitó a 80ºC toda la noche (15 h).
2-{1-[4-(etoxicarbonil)fenil]etiliden}hidrazinacarboxilato
de terc-butilo se separó en forma de un sólido cristalino y
se recolectó mediante filtración de la mezcla. HPLC/EM:
m/z = 307,3 (M+1)^{+}, T_{r} = 3,47
minutos. RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,05 (2H, d,
J = 8,5 Hz), 7,88 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,79 (1H, br
s), 4,41 (2H, q, J = 7,0 Hz), 2,24 (3H, s), 1,58 (9H, s),
1,43 (3H, t, J = 7,0 Hz).
Etapa B
2-{1-[4-(etoxicarbonil)fenil]etil}hidrazinacarboxilato
de terc-butilo. En un matraz de fondo redondo cargado
con N_{2} provisto de tapones serológicos y agitador magnético,
NaBH_{3}CN (6,0 g, 0,095 mol) y
2-{1-[4-(etoxicarbonil)fenil]etiliden}hidrazinacarboxilato
de terc-butilo (25,6 g, 0,084 mol) se disolvieron en THF
(200 ml). Una solución de ácido p-toluenosulfónico
monohidratado (17,3 g, 0,091 mol) en THF (50 ml) se añadió
lentamente mediante una bomba con jeringuilla. Completar la adición
llevó aproximadamente 10 h. La mezcla se diluyó con EtOAc (200 ml)
y la suspensión se extrajo con salmuera (150 ml). La fase orgánica
se separó, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró en una
rotavapor proporcionando sólido blanco. El sólido blanco se tomó en
CH_{2}Cl_{2} (100 ml) y se añadió NaOH 1 N (100 ml). La
suspensión se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 1
h y después se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (100 ml). La fase
orgánica se separó y se extrajo con HCl 1 N (2 x 150 ml), salmuera
(2 x 150 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a
aproximadamente 50 ml. El producto precipitó en forma de un sólido
blanco y se recolectó mediante filtración y se lavó con hexano
proporcionando
2-{1-[4-(etoxicarbonil)fenil]etil}hidrazinacarboxilato
de terc-butilo. HPLC/EM: m/z = 331,3
(M+Na)^{+}, T_{r} = 3,24 minutos. RMN de ^{1}H (500
MHz, CDCl_{3}): \delta 8,03 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,44
(2H, d, J = 8,0 Hz), 5,99 (1H, br s), 4,40 (2H, q, J =
7,0 Hz), 4,29 (1H, m), 1,45 (9H, s), 1,41 (3H, t, J = 7,0
Hz), 1,35 (3H, d, J = 6,5 Hz).
Etapa C Cloruro de
{1-[4-(etoxicarbonil)fenil]etil}hidrazinio
2-{1-[4-(Etoxicarbonil)fenil]etil}hidrazinacarboxilato
de terc-butilo (29 g, 94 mmol) se trató con 100 ml de
TFA-DCM-triisopropilsilano (20:20:1)
a temperatura ambiente durante una hora. La mezcla se concentró a
presión reducida, y el residuo se disolvió en agua (100 ml), se lavó
con DCM 2 veces. El DCM se volvió a extraer con agua 3 veces. HCl
(5 N, 20 ml) se añadió a la solución de agua combinada y se
concentró a \sim 50 ml. Se añadió CH_{3}CN (50 ml) y se
liofilizó proporcionando 22,7 g de cloruro de
{1-[4-(etoxicarbonil)fenil]etil}-hidrazinio. RMN (500
MHz, acetona-d_{6}) \delta: 1,34 (t, J = 7,1 Hz,
3H); 1,67 (d, J = 6,8 Hz, 3H); 4,33 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,97 (q, J
= 6,8 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,97 (d, J = 8,5 Hz, 2H).
EM C_{11}H_{16}N_{2}O_{2} Calc.: 208,12; Obs. (M+1):
209,19.
Etapa D Trifluoroacetato de
{(1S)-1-[4-(etoxicarbonil)fenil]etil}hidrazinio
y trifluoroacetato de
{(1R)-1-[4-(etoxi-
carbonil)fenil]etil}hidrazinio.
2-{1-[4-(Etoxicarbonil)fenil]etil}hidrazinacarboxilato
de terc-butilo se analizó mediante HPLC quiral usando dos
conjuntos de condiciones. 1) Daicel columna Chiralcel OJ, 40ºC, 0,75
ml/minuto, 10% de EtOH/90% n-heptano: t_{1} 6,66
minutos; t_{2} 12,25 minutos. Los enantiómeros se resolvieron a
escala preparativa usando esta columna (30% de EtOH/70%
n-heptano). 2) Daicel columna ChiralPak AD, 0,75
ml/minuto, 10% de EtOH/90% n-heptano: t_{1} 12,17
minutos; t_{2} 15,49 minutos. Los enantiómeros se resolvieron a
escala preparativa usando esta columna (20% de EtOH/80%
n-heptano). El enantiómero más rápido era idéntico
en cada caso y posteriormente se estableció que era el enantiómero
(S) ([\alpha]_{D}^{20} = -120º (c1,1, MeOH)),
véase más adelante. El enantiómero (R) más lento también se
aisló ([\alpha]_{D}^{20} = +122º (cl,1, MeOH)).
Cualquiera de los dos enantiómeros podría
desprotegerse con TFA:DCM:TIPS 45:45:10 (40ºC, 1,5 horas). El exceso
de reactivo y disolvente se evaporó, y el residuo se disolvió en
agua. La solución en agua se lavó con DCM 2 veces. Las fases de DCM
se volvieron a extraer con más agua. La solución en agua combinada
se evaporó a vacío (temp <45ºC), seguida de secado azeotrópico
con tolueno proporcionando el isómero (S) trifluoroacetato
de
{(1S)-1-[4-(etoxicarbonil)fenil]-etil}hidrazinio
en forma de un aceite viscoso. RMN (500 MHz, CD_{3}OD) \delta:
1,38 (t, J = 7,1 Hz, 3H); 1,49 (br d, J = 7,0 Hz, 3H); 4,26 (br q, J
= 7,0 Hz, 1H); 4,37 (q, J = 7,1 Hz, 2H); 7,54 (d, J = 8,2 Hz, 2H);
8,07 (d, J = 8,2 Hz, 2H). EM C_{11}H_{16}N_{2}O_{2} Calc.:
208,12; Obs. (M + 1): 209,19. El trifluoroacetato de
{(1R)-1-[4-(etoxicarbonil)fenil]etil}hidrazinio
podría prepararse de forma idéntica.
La configuración absoluta de los enantiómeros de
2-{1-[4-(etoxicarbonil)fenil]etil}hidrazinacarboxilato
de terc-butilo se estableció mediante conversion a
4-[1-(2-benzoilhidrazino)etil]benzoato
etílico, seguido de comparación del signo de rotación óptica con
los datos reseñados [Burk y cols., Tetrahedron, 1994, 50, 4399-
(S)-1-p-carboetoxifenil-1-(2-benzoilhidrazino)etano
(95% ee; [\alpha]_{D}^{20} = -200,0º (c1, CHCl_{3}),
HPLC Daicel Chiracel OJ, 40ºC, 0,5 ml/minuto, 10% de
2-propanol/90% de hexano: T_{r} = 33,1 minutos).
Isómero (R) T_{r} = 37,4 minutos.].
Así, el enantiómero de desplazamiento lento
l2-{1-[4-(etoxicarbonil)fenil]etil}hidrazinacarboxilato
de terc-butilo (0,74 g, 2,42 mmol) de una separación quiral
tal como se describe anteriormente se trató con TFA/CH_{2}Cl_{2}
(1:1, 10 ml) durante 1 hora a temperatura ambiente La reacción se
concentró en una rotavapor y el TFA residual se eliminó mediante
coevaporación de tolueno. El
4-(1-hidrazinoetil)benzoato de etilo después
se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (15 ml) y se enfrió a -78ºC. Una
solución de cloruro de benzoílo (365 \mul, 3,15 mmol) y
2,6-di-terc-butil-4-metilpiridina
(745 mg, 3,63 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) se añadió lentamente
a -78ºC. Después de 3 h a -78ºC, la mezcla de reacción se cargó
rápidamente en una columna de SiO_{2} y se eluyó con 30% de
EtOAc/hexano. Las fracciones que contenían producto se concentraron
y se purificó adicionalmente en una HPLC usando una columna
Kromasilo C_{8} (10% a 70% de CH_{3}CN/H_{2}O/0,1% de TFA, 12
minutos), y de nuevo en una columna de gel de sílice (30% de
EtOAc/hexano) proporcionando
(R)-(+)-4-[1-(2-benzoilhidrazino)etil]benzoato
de etilo. HPLC/EM: m/z = 313,3 (M+1)^{+},
T_{r} = 3,08 minutos. Daicel columna Chiralcel OJ, 40ºC, 0,5
ml/minuto, 10% isopropanol/90% n-heptano: t 35,79
minutos;
[\alpha]_{D}^{20} = +192,4º (c1, CHCl_{3}); RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,03 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,94 (1H, br s), 7,66 (2H, d, J = 7,5 Hz), 7,51 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,54 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,40 (2H, t, J = 8,0 Hz), 4,39 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,36 (1H, q, J = 7,0 Hz), 1,46 (3H, d, J = 6,0 Hz), 1,41 (3H, t, J = 7,0 Hz); ^{13}C RMN (500 MHz, CDCl_{3}): \delta 167,76, 166,69, 148,16, 132,70, 132,27, 130,21, 130,18, 128,94, 127,47, 127,15, 61,22, 60,21, 21,21, 14,58. (S)-(-)-4-[1-(2-benzoilhidrazino)etil]-benzoato de etilo se preparó de forma similar a partir del isómero que se desplazaba más rápido de 2-{1-[4-(etoxicarbonil)fenil]etil}hidrazinacarboxilato de terc-butilo. HPLC/EM: m/z = 313,4 (M+1)^{+}, T_{r} = 3,09 minutos. Daicel columna Chiralcel OJ, 40ºC, 0,5 ml/minuto, 10% isopropanol/90% n-heptano: t 34,99 minutos;
[\alpha]_{D}^{20} = -194,4º (c1, CHCl_{3}); RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,02 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,73 (1H, br s), 7,65 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,49 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,48 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,39 (2H, t, J = 8,0 Hz), 4,38 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,34 (1H, q, J = 7,0 Hz), 1,44 (3H, d, J = 6,5 Hz), 1,41 (3H, t, J = 7,0 Hz); ^{13}C RMN (500 MHz, CDCl_{3}): \delta 167,81, 166,74, 148,73, 132,92, 132,15, 130,13, 130,02, 128,90, 127,43, 127,12, 61,20, 60,09, 21,52, 14,58.
[\alpha]_{D}^{20} = +192,4º (c1, CHCl_{3}); RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,03 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,94 (1H, br s), 7,66 (2H, d, J = 7,5 Hz), 7,51 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,54 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,40 (2H, t, J = 8,0 Hz), 4,39 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,36 (1H, q, J = 7,0 Hz), 1,46 (3H, d, J = 6,0 Hz), 1,41 (3H, t, J = 7,0 Hz); ^{13}C RMN (500 MHz, CDCl_{3}): \delta 167,76, 166,69, 148,16, 132,70, 132,27, 130,21, 130,18, 128,94, 127,47, 127,15, 61,22, 60,21, 21,21, 14,58. (S)-(-)-4-[1-(2-benzoilhidrazino)etil]-benzoato de etilo se preparó de forma similar a partir del isómero que se desplazaba más rápido de 2-{1-[4-(etoxicarbonil)fenil]etil}hidrazinacarboxilato de terc-butilo. HPLC/EM: m/z = 313,4 (M+1)^{+}, T_{r} = 3,09 minutos. Daicel columna Chiralcel OJ, 40ºC, 0,5 ml/minuto, 10% isopropanol/90% n-heptano: t 34,99 minutos;
[\alpha]_{D}^{20} = -194,4º (c1, CHCl_{3}); RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,02 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,73 (1H, br s), 7,65 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,49 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,48 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,39 (2H, t, J = 8,0 Hz), 4,38 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,34 (1H, q, J = 7,0 Hz), 1,44 (3H, d, J = 6,5 Hz), 1,41 (3H, t, J = 7,0 Hz); ^{13}C RMN (500 MHz, CDCl_{3}): \delta 167,81, 166,74, 148,73, 132,92, 132,15, 130,13, 130,02, 128,90, 127,43, 127,12, 61,20, 60,09, 21,52, 14,58.
Intermedio
N
Etapa A
(2E)-2-[4-(Metoxicarbonil)benciliden]hidrazinacarboxilato
de terc-butilo. Usando las reacciones químicas que se
describen en el Intermedio M, Etapa A anterior, se preparó el
compuesto del título. RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,55 (s,
9H); 3,92 (s, 3H); 7,74 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,88 (br s, 1H); 7,96
(br s, 1H); 8,04 (d, J = 8,5 Hz, 2H).
Etapa B
2-[4-(Metoxicarbonil)bencil]hidrazinacarboxilato
terc-butilo. Usando las reacciones químicas que se
describen en el Intermedio M, Etapa B anterior, se preparó el
compuesto del título. RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,46 (s,
9H); 3,91 (s, 3H); 4,06 (s, 2H); 6,03 (br s, 1H); 7,42 (q, J = 8,3
Hz, 2H); 8,00 (d, J = 8,3 Hz, 2H).
Etapa C
[4-(Metoxicarbonil)bencil]hidrazinio cloride.
Usando las reacciones químicas que se describen en el Intermedio M,
Etapa C anterior, se preparó el compuesto del título. RMN (500 MHz,
CD_{3}OD) \delta: 3,91 (s, 3H); 4,19 (s, 2H); 7,54 (d, J = 8,3
Hz, 2H); 8,05 (d, J = 8,3 Hz, 2H). EM C_{9}H_{12}N_{2}O_{2}
Calc.: 180,09; Obs. (M+1): 181,12.
Etapa A
4-{1-[3-(3,5-Diclorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il]etil}benzoato
de etilo. Una solución de
(3,5-diclorobenzoil)acetato de etilo (3,0 g,
11,5 mmol) y cloruro de
{1-[4-(etoxicarbonil)fenil]etil}hidrazinio (2,55 g,
10,4 mmol) se sometió a reflujo en HOAc (80 ml) durante 4 horas. El
disolvente se eliminó a presión reducida, y el residuo se tomó con
acetato de etilo, se lavó con NaHCO_{3} saturado 2 veces,
salmuera, y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La cromatografía
ultrarrápida en columna (SiO_{2}, gradiente de
0-5% de acetato de etilo en DCM) proporcionó
4-{1-[3-(3,5-diclorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il]etil}benzoato
de etilo en forma de un sólido blanco. TLC (5% de acetato de
etilo-DCM) R_{f} 0,43. RMN (500 MHz, CDCl_{3})
\delta: 1,38 (t, J = 7,1 Hz, 3H); 1,78 (d, J = 7,0 Hz, 3H); 3,55
(d, J = 22,6 Hz, 1H); 3,60 (d, J = 22,6 Hz, 1H); 4,36 (q, J = 7,1
Hz, 2H); 5,57 (q, J = 7,0 Hz, 1H); 7,39 (t, J = 1,9 Hz, 1H);
7,50(d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 1,9 Hz, 2H);
8,02(d, J = 8,4 Hz, 2H). EM
C_{20}H_{18}Cl_{2}N_{2}O_{3} Calc.: 404,07; Obs. (M + 1):
405,20.
Etapa B
N-(4-{1-[3-(3,5-Diclorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il]etil}benzoil)-\beta-alaninato
de terc-butilo.
4-{1-[3-(3,5-diclorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il]etil}benzoato
de etilo (2,23 g, 5,50 mmol) se disolvió en
MeOH-dioxano (1:1, 50 ml). Se añadió una solución de
NaOH (0,7 g/15 ml). La mezcla se calentó a 60ºC durante 1 hora.
Esto se acidificó con HCl 2 N (10 ml), y el disolvente se eliminó y
el residuo se secó a vacío proporcionando un sólido amarillo claro
(mezcla del ácido producto y NaCl). Este sólido se suspendió en DMF
(15 ml), seguido de DIEA (4,8 ml), clorhidrato de éster
t-butílico de beta-alanina (3 g).
Después se añadió una solución de PyBOP (3,43 g) en DMF (5 ml).
Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 horas, se añadió
más PyBOP (1 g) y la mezcla de reacción se agitó toda la noche.
Después de la adición de agua (5 ml), la mezcla se calentó a 60ºC
durante 30 minutos. Se añadió acetato de etilo (150 ml) y la fase
orgánica se lavó con HCl 0,5 N 2 veces, 5% de K_{2}CO_{3} 2
veces, salmuera 2 veces. La evaporación del disolvente proporcionó
un residuo oleoso, que después de la cromatografía ultrarrápida en
columna (SiO_{2}, 0-30% de acetato de etilo en
DCM) proporcionó
N-(4-{1-[3-(3,5-diclorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il]etil}benzoil)-\beta-alaninato
de terc-butilo en forma de un sólido blanco. RMN (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta: 1,37 (s, 9H); 1,78 (d, J =
7,1 Hz, 3H); 2,45 (t, J = 7,0 Hz, 2H); 3,42 (q, J = 7,0 Hz, 2H);
5,56 (q, J = 7,1 Hz, 1H); 5,99 (s, 1H); 7,30 (d, J = 8,3 Hz, 2H);
7,47(t, J = 1,0 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,3 Hz, 2H);
7,76(d, J = 1,9 Hz, 2H); 8,43 (t, J = 5,6 Hz, 1H); 11,34 (s,
1H). EM C_{25}H_{27}Cl_{2}N_{3}O_{4} Calc.: 503,14; Obs.
(M+Na): 526,05.
Etapa C
N-(4-[1-(3-(3,5-diclorofenil)-5-{[(trifluorometil)sulfonil]oxi}-1H-pirazol-1-il)etil]benzoil}-\beta-alaninato
de terc-butilo.
N-(4-{1-[3-(3,5-diclorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il]etil}benzoil)-\beta-alaninato
de terc-butilo
(2,05 g, 4,06 mmol), TEA (1,7 ml, 12 mmol) se disolvieron en THF (35 ml) a -78ºC. Se añadió anhídrido tríflico (1,1 ml, 6,2 mmol). El baño refrigerante se eliminó y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. La reacción se inactivó añadiendo acetato de etilo, agua. La fase orgánica se lavó con HCl 0,5 N 2 veces, salmuera 2 veces, y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La evaporación del disolvente y la cromatografía ultrarrápida en columna (SiO_{2}, gradiente de 0 -10% de acetato de etilo en DCM) proporcionó N-{4-[1-(3-(3,5-diclorofenil)-5-{[(trifluorometil)sulfonil]oxi}-1H-pirazol-1-il)etil]benzoil}-\beta-alaninato de terc-butilo en forma de una película seca incolora. RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,45 (s, 9H); 1,97 (d, J = 7,1 Hz, 3H); 2,53 (t, J = 5,9 Hz, 2H); 3,67 (q, J = 5,9 Hz, 2H); 5,54 (q, J = 7,1 Hz, 1H); 6,43 (s, 1H); 6,86 (t, J = 6,2 Hz, 1H); 7,33 (t, J = 2,0 Hz, 1H); 7,36(d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,67 (d, J = 2,0 Hz, 2H); 7,74(d, J = 8,4 Hz, 2H). EM C_{26}H_{26}Cl_{2}F_{3}N_{3}O_{6}S Calc.: 635,09; Obs. (M + Na): 657,89.
(2,05 g, 4,06 mmol), TEA (1,7 ml, 12 mmol) se disolvieron en THF (35 ml) a -78ºC. Se añadió anhídrido tríflico (1,1 ml, 6,2 mmol). El baño refrigerante se eliminó y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. La reacción se inactivó añadiendo acetato de etilo, agua. La fase orgánica se lavó con HCl 0,5 N 2 veces, salmuera 2 veces, y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La evaporación del disolvente y la cromatografía ultrarrápida en columna (SiO_{2}, gradiente de 0 -10% de acetato de etilo en DCM) proporcionó N-{4-[1-(3-(3,5-diclorofenil)-5-{[(trifluorometil)sulfonil]oxi}-1H-pirazol-1-il)etil]benzoil}-\beta-alaninato de terc-butilo en forma de una película seca incolora. RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,45 (s, 9H); 1,97 (d, J = 7,1 Hz, 3H); 2,53 (t, J = 5,9 Hz, 2H); 3,67 (q, J = 5,9 Hz, 2H); 5,54 (q, J = 7,1 Hz, 1H); 6,43 (s, 1H); 6,86 (t, J = 6,2 Hz, 1H); 7,33 (t, J = 2,0 Hz, 1H); 7,36(d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,67 (d, J = 2,0 Hz, 2H); 7,74(d, J = 8,4 Hz, 2H). EM C_{26}H_{26}Cl_{2}F_{3}N_{3}O_{6}S Calc.: 635,09; Obs. (M + Na): 657,89.
N-{4-[1-(3-(3,5-Diclorofenil)-5-{[(trifluorometil)sulfonil]oxi}-1H-pirazol-1-il)etil]benzoil}-\beta-alaninato
de terc-
butilo puede resolverse mediante HPLC quiral (columna ChiralPak AD, condiciones analíticas - 6% de isopropanol/heptano, isómero (S) T_{r} = 16,1 e isómero (R) 18,1 minutos, o usando cromatografía SFC 15% de MeOH:CO_{2}, 1,5 ml/minuto - Isómero (R) T_{r} = 5,5 e isómero (S) 6,1 minutos, condiciones preparativas usando cromatografía SFC 15% de MeOH:CO_{2}, 50 ml/minuto). La estereoquímica absoluta de las dos muestras se estableció preparando una muestra auténtica de N-{4-[(S)1-(3-(3,5-diclorofenil)-5-{[(trifluorometil)sulfonil]oxi}-1H-pirazol-1-il)etil]benzoil}-\beta-alaninato de terc-butilo (columna ChiralPak AD, 6% de isopropanol/heptano, T_{r} = 15,8 minutos, inyectada al mismo tiempo que el isómero (S) anterior T_{r} = 16,1 minutos) a partir del trifluoroacetato de {(1S)-1-[4-(etoxicarbonil)fenil]-etil}hidrazinio, véase más arriba). El isómero (S) se usó en la Etapa D.
butilo puede resolverse mediante HPLC quiral (columna ChiralPak AD, condiciones analíticas - 6% de isopropanol/heptano, isómero (S) T_{r} = 16,1 e isómero (R) 18,1 minutos, o usando cromatografía SFC 15% de MeOH:CO_{2}, 1,5 ml/minuto - Isómero (R) T_{r} = 5,5 e isómero (S) 6,1 minutos, condiciones preparativas usando cromatografía SFC 15% de MeOH:CO_{2}, 50 ml/minuto). La estereoquímica absoluta de las dos muestras se estableció preparando una muestra auténtica de N-{4-[(S)1-(3-(3,5-diclorofenil)-5-{[(trifluorometil)sulfonil]oxi}-1H-pirazol-1-il)etil]benzoil}-\beta-alaninato de terc-butilo (columna ChiralPak AD, 6% de isopropanol/heptano, T_{r} = 15,8 minutos, inyectada al mismo tiempo que el isómero (S) anterior T_{r} = 16,1 minutos) a partir del trifluoroacetato de {(1S)-1-[4-(etoxicarbonil)fenil]-etil}hidrazinio, véase más arriba). El isómero (S) se usó en la Etapa D.
De forma alternativa, puede prepararse
N-{4-[(S)1-(3-(3,5-diclorofenil)-5-{[(trifluorometil)sulfonil]oxi}-1H-pira-
zol-1-il)etil]benzoil}-\beta-alaninato de terc-butilo sin separación cromatográfica de los enantiómeros a partir de 4-{(1S)-1-[3-(3,5-diclorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il]etil}benzoato de etilo (Procedimiento C, Ejemplo 4, Etapa A) tal como se describe en las Etapas B y C anteriores.
zol-1-il)etil]benzoil}-\beta-alaninato de terc-butilo sin separación cromatográfica de los enantiómeros a partir de 4-{(1S)-1-[3-(3,5-diclorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il]etil}benzoato de etilo (Procedimiento C, Ejemplo 4, Etapa A) tal como se describe en las Etapas B y C anteriores.
Etapa D
N-[4-((1S)-1-{3-(3,5-Diclorofenil)-5-[6-(trifluorometoxi)-2-naftil]-1H-pirazol-1-il}etil)benzoy]-\beta-alanina.
N-{4-[(1S)-1-(3-(3,5-Diclorofenil)-5-{[(trifluorometil)sulfonil]oxi}-1H-pirazol-1-il)etil]benzoil}-\beta-alaninato
de
terc-butilo (10 mg, 0,016 mmol), ácido 6-trifluorometoxi-2-naftilborónico (5,1 mg, 0,02 mmol), y TEA (14 \mul, 0,1 mmol) se disolvieron en dimetoxietano (0,5 ml) y se desoxigenó mediante ciclos de vacío y carga con N_{2}. Se añadió el catalizador Pd(PPh_{3})_{4} (2 mg, 10% mol) y la mezcla se desoxigenó de nuevo antes de calentar en un reactor microondas a 100ºC durante 10 minutos. La mezcla se inactivó con 1,5 ml de CH_{3}CN:H_{2}O (3:1, con 5% de TFA) y el producto se separó mediante HPLC preparativa de fase inversa. El producto recolectado se trató con 1 ml de TFA-DCM (1:2) durante 30 minutos, y el residuo se liofilizó proporcionando N-[4-((1S)-1-{3-(3,5-diclorofenil)-5-[6-(trifluorometoxi)-2-naftil]-1H-pirazol-1-il}etil)benzoil]-\beta-alanina en forma de polvo fino. RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta:1,91(d, J = 7,0 Hz, 3H); 2,46 (t, J = 7,0 Hz, 2H); 3,41 (q, J = 7,0 Hz, 2H); 5,78 (q, J = 7,0 Hz, 1H); 7,21 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,22 (s, 1H); 7,57 (t, J = 1,9 Hz, 1H); 7,58~7,60 (m, 2H); 7,72 (d, J = 8,4 Hz, 2 H); 7,94 (d, J = 1,9 Hz, 2H); 8,04 (br s, 1H); 8,06 (br s, 1H); 8,09 (d, J = 9,1 Hz, 1H); 8,13 (d, J = 8,6 Hz, 1H); 8,44(t, J = 5,5 Hz, 1H). EM C_{32}H_{24}Cl_{2}F_{3}N_{3}O_{4} Calc.: 641,11; Obs. (M+1): 642,22.
terc-butilo (10 mg, 0,016 mmol), ácido 6-trifluorometoxi-2-naftilborónico (5,1 mg, 0,02 mmol), y TEA (14 \mul, 0,1 mmol) se disolvieron en dimetoxietano (0,5 ml) y se desoxigenó mediante ciclos de vacío y carga con N_{2}. Se añadió el catalizador Pd(PPh_{3})_{4} (2 mg, 10% mol) y la mezcla se desoxigenó de nuevo antes de calentar en un reactor microondas a 100ºC durante 10 minutos. La mezcla se inactivó con 1,5 ml de CH_{3}CN:H_{2}O (3:1, con 5% de TFA) y el producto se separó mediante HPLC preparativa de fase inversa. El producto recolectado se trató con 1 ml de TFA-DCM (1:2) durante 30 minutos, y el residuo se liofilizó proporcionando N-[4-((1S)-1-{3-(3,5-diclorofenil)-5-[6-(trifluorometoxi)-2-naftil]-1H-pirazol-1-il}etil)benzoil]-\beta-alanina en forma de polvo fino. RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta:1,91(d, J = 7,0 Hz, 3H); 2,46 (t, J = 7,0 Hz, 2H); 3,41 (q, J = 7,0 Hz, 2H); 5,78 (q, J = 7,0 Hz, 1H); 7,21 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,22 (s, 1H); 7,57 (t, J = 1,9 Hz, 1H); 7,58~7,60 (m, 2H); 7,72 (d, J = 8,4 Hz, 2 H); 7,94 (d, J = 1,9 Hz, 2H); 8,04 (br s, 1H); 8,06 (br s, 1H); 8,09 (d, J = 9,1 Hz, 1H); 8,13 (d, J = 8,6 Hz, 1H); 8,44(t, J = 5,5 Hz, 1H). EM C_{32}H_{24}Cl_{2}F_{3}N_{3}O_{4} Calc.: 641,11; Obs. (M+1): 642,22.
N-[4-((1R)-1-{3-(3,5-Diclorofenil)-5-[6-(trifluorometoxi)-2-naftil]-1H-pirazol-1-il}etil)benzoil]-\beta-alanina.
N-{4-[(1R)-1-(3-(3,5-diclorofenil)-5-{[(trifluorometil)sulfonil]oxi}-1H-pirazol-1-il)etil]benzoil}-\beta-alaninato
de terc-butilo se convirtió tal como se describe en el
Ejemplo 1, Etapa D a
N-[4-((1R)-1-{3-(3,5-diclorofenil)-5-[6-(trifluorometoxi)-2-naftil]-1H-pirazol-1-il}etil)benzoil]-\beta-alanina
en forma de polvo fino. RMN (500 MHz, DMSO-d_{6})
\delta:1,91(d, J = 7,0 Hz, 3H); 2,46 (t, J = 7,0 Hz, 2H);
3,4 (m, 2H); 5,77 (q, J = 7,0 Hz, 1H); 7,20 (d, J = 8,2 Hz, 2H);
7,21 (s, 1H); 7,56 (t, J = 2,0 Hz, 1H); 7,57-7,60
(m, 2H); 7,71 (d, J = 8,4 Hz, 2 H); 7,93 (d, J = 2 Hz, 2H); 8,04 (br
s, 1H); 8,06 (br s, 1H); 8,09 (d, J = 9,1 Hz, 1H); 8,13 (d, J = 8,6
Hz, 1H); 8,44(t, J = 5,5 Hz, 1H). EM
C_{32}H_{24}Cl_{2}F_{3}N_{3}O_{4} Calc.: 641,11; Obs.
(M+1): 642,22.
Etapa A
3-(6-metoxi-2-naftil)-3-oxopropanoato
de etilo. Una suspensión de MgCl_{2} (3,5 g, 35 mmol),
etilmalonato de potasio (4,6 g, 30 mmol), y trietilamina (15 ml,
105 mmol) en acetato de etilo seco (100 ml) se agitó a 40ºC toda la
noche. Después se añadió una suspensión de 2-cloruro
del ácido 6-metoxinaftilílico (4,9 g, 22,2 mmol) en
acetato de etilo (20 ml) a la mezcla anterior. La reacción se agitó
a temperatura ambiente durante 2,5 horas. La reacción se inactivó
con 60 ml de HCl 2 N, se agitó durante 5 minutos y después se lavó
con HCl 0,5 N 2 veces, 5% de K_{2}CO_{3} 2 veces, salmuera 2
veces. La evaporación del disolvente y el secado a vacío
proporcionó
3-(6-metoxi-2-naftil)-3-oxopropanoato
de etilo en forma de un aceite. RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta:
1,26(t, J = 7,1 Hz, 3H); 3,95(s, 3H); 4,09 (s, 2H);
4,23(q, J = 7,1 Hz, 2H); 7,15(d, J = 2,5 Hz, 1H);
7,21(dd, J = 2,5 Hz, 9,0 Hz, 1H); 7,77 (d, J = 8,7 Hz, 1H);
7,85 (d, J = 9,0 Hz, 1H); 7,98(dd, J = 1,8 Hz, 8,7 Hz, 1H);
8,38(d, J = 1,8 Hz, 1H). En la RMN se observa aproximadamente
el 10% de la forma enol.
Etapa B
5-(6-Metoxi-2-naftil)-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona.
3-(6-Metoxi-2-naftil)-3-oxopropanoato
de etilo (5,0 g, 18,3 mmol) e hidrazina anhidra (0,63 ml, 20 mmol)
se sometieron a reflujo en HOAc (100 ml) durante 3 horas. El
disolvente se eliminó a presión reducida, y el residuo se lavó con
DCM y se recolectó mediante filtración proporcionando
5-(6-metoxi-2-naftil)-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona
en forma de un sólido blanquecino. Este compuesto existe en la
forma enol en DMSO. RMN (500 MHz, DMSO-d_{6})
\delta: 3,87 (s, 3H); 5,95 (s, 1H); 7,17 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz,
1H); 7,31 (d, J = 2,7 Hz, 1H); 7,74\sim7,84 (m, 3H); 8,11 (br s,
1H); 9,66 (br s, 1H); 12 (br, 1H). EM
C_{14}H_{12}N_{2}O_{2} Calc.: 240,09, Obs.: (M+1)
241,08.
Etapa C Trifluorometanosulfonato de
3-(6-metoxi-2-naftil)-1H-pirazol-5-ilo.
3-(6-Metoxinaft-2-il)-5-pirazolin-5-ona
(1,58 g, 6,58 mmol) y piridina (1,62 ml, 20 mmol) se disolvieron en
THF (20 ml) a -78ºC. Se añadió anhídrido tríflico (1,68 ml, 10
mmol) mediante una jeringa. El baño refrigerante se eliminó, y la
mezcla de reacción se agitó durante 2 horas. La mezcla se enfrió a
-78 C y se diluyó con acetato de etilo (50 ml) y HCl 2 N (10 ml).
La fase de acetato de etilo se lavó con HCl diluido 2 veces,
salmuera 2 veces. La evaporación de disolvente dejó un residuo
púrpura, que se purificó mediante cromatografía en columna
(SiO_{2}, 0-2,5% de acetato de etilo en DCM)
proporcionando trifluorometanosulfonato de
3-(6-metoxi-2-naftil)-1H-pirazol-5-ilo
en forma de un sólido blanco. RMN (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta: 3,89 (s, 3H); 6,93 (d, J =
2,2 Hz, 1H); 7,23 (dd, J = 2,7 Hz, 8,8 Hz, 1H); 7,37 (d, J = 2,7
Hz, 1H); 7,82\sim7,86 (m, 2H); 7,92 (d, J = 8,7 Hz, 1H); 8,82 (s,
1H). EM C_{15}H_{11}F_{3}N_{2}O_{4}S, Calc.: 372,04; Obs.
(M+1): 373,06.
Etapa D
N-(4-acetilbenzoil)-\beta-alaninato
de terc-butilo. Una solución de NaOH (1,7 g/12 ml) se
añadió a 4-acetilbenzoato de metilo (5,04 g, 28,3
mmol) en MeOH-dioxano (2:1, 60 ml). Después de
agitar a temperatura ambiente durante 12 horas, la mezcla se
acidificó con HCl 5 N, y se extrajo con acetato de etilo. La fase
orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La
evaporación del disolvente proporcionó ácido
4-acetilbenzoico en forma de un sólido blanco.
Ácido 4-acetilbenzoico (2,45 g,
14,9 mmol), clorhidrato de éster t-butílico de
beta-alanina (4,0 g, 22 mmol), DIEA (3,9 ml, 22
mmol) y DMAP (100 mg) se disolvieron en DCM (100 ml). Se añadió
clorhidrato de EDC (3,5 g, 18 mmol) en porciones. Se añadió más EDC
(0,7 g) una hora después para completar la reacción. Después de un
total de 3 horas, la reacción se fraccionó entre acetato de etilo y
HCl 0,5 N. La fase orgánica se lavó con HCl 0,5 N 3 veces, 5% de
K_{2}CO_{3} 2 veces, salmuera 2 veces. La evaporación del
disolvente, y la cromatografía sobre SiO_{2}
(10-20% de acetato de etilo en DCM) proporcionó
N-(4-acetilbenzoil)-\beta-alaninato
de terc-butilo en forma de un sólido blanco. RMN (500 MHz,
CD_{3}OD) \delta: 1,44 (s, 9H); 2,57 (t, J = 7,0 Hz, 2H); 2,63
(s, 3H); 3,61 (t, J = 7,0 Hz, 2H); 7,89 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 8,05
(d, J = 8,5 Hz, 2H).
Etapa E
N-[4-(1-Hidroxietil)benzoil]-\beta-alaninato
de terc-butilo. Se añadió borohidruro sódico (0,28 g,
7,4 mmol) en forma de sólido a una solución de
N-(4-acetilbenzoil)-\beta-alaninato
de terc-butilo (2,11 g, 7,24 mmol) en MeOH (50 ml). Después
de agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos, la reacción se
inactivó añadiendo acetato de etilo (150 ml) y HCl 2 N (50 ml). La
fase orgánica se lavó con HCl 1 N 2 veces, salmuera 2 veces, y se
secó sobre Na_{2}SO_{4}. La evaporación de disolvente y secado a
vacío proporcionó
N-[4-(1-hidroxietil)benzoil]-\beta-alaninato
de terc-butilo en forma de un aceite incoloro. RMN
(CDCl_{3}) \delta: 1,46 (s, 9H); 1,49 (d, J = 6,6 Hz, 3H); 2,55
(t, J = 6,0 Hz, 2H); 3,67 (q, J = 6,0 Hz, 2H); 4,94 (q, J = 6,6 Hz,
1H); 6,88 (br, 1H); 7,42 (d, J = 8,2 Hz, 2H); 7,72 (d, J = 8,2 Hz,
2H). EM C_{16}H_{23}NO_{4} Calc.: 293,16; Obs.: (M+Na)
316,12.
Etapa F
N-{4-[1-(5-(6-Metoxi-2-naftil)-3-{[(trifluorometil)sulfonil]oxi}-1H-pirazol-1-il)etil]benzoil}-\beta-alaninato
de terc-butilo
Trifluorometanosulfonato de
3-(6-metoxi-2-naftil)-1H-pirazol-5-ilo
(1,36 g, 3,65 mmol),
N-[4-(1-hidroxietil)benzoil]-\beta-alaninato
de terc-butilo (1,2 g, 4,02 mmol), y trifenilfosfino (1,44
g, 5,48 mmol) se suspendieron en DCM (25 ml). Lentamente se añadió
azodicarboxilato de diisopropilo (0,87 ml, 4,38 mmol). La mezcla se
agitó durante 2 horas y después se concentró a ~ 10 ml. Este
residuo se cromatografió (SiO_{2}, gradiente de
25-30% de acetato de etilo) proporcionando 0,727 g
de
N-{4-[1-(3-(6-metoxi-2-naftil)-5-{[(trifluorometil)sulfonil]oxi}-1H-pirazol-1-il)etil]benzoil}-\beta-alaninato
de terc-butilo. RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,45 (s,
9H); 2,01 (d, J = 7,1 Hz, 3H); 2,53 (t, J = 5,9 Hz, 2H); 3,67 (q, J
= 5,9 Hz, 2H); 3,94 (s, 3H); 5,56 (q, J = 7,1 Hz, 1H); 6,54 (s, 1H);
6,78 (br, 1H); 7,16 (br, 1H); 7,17 (dd, J = 2,6 Hz, 9 Hz, 1H); 7,41
(d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,74 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,78(d, J =
8,4 Hz, 1H); 7,79 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 7,93 (dd, J = 1,8 Hz, 8,5 Hz,
1H); 8,14 (d, J = 1,6 Hz, 1H). EM
C_{31}H_{32}F_{3}N_{3}O_{7}S Calc.: 647,19; Obs. (M +
Na): 670,02 y 1,165 g de
N-{4-[1-(5-(6-metoxi-2-naftil)-3-{[(trifluorometil)sulfonil]oxi}-1H-pirazol-1-il)etil]benzoil}-\beta-alaninato
de terc-butilo. RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta:
1,46(s, 9H); 1,85 (d, J = 7,1 Hz, 3H); 2,55 (t, J = 5,8 Hz,
2H); 3,68 (q, J = 5,8 Hz, 2H); 3,95 (s, 3H): 5,52 (q, J = 7,1 Hz,
1H); 6,23 (s, 1H); 6,85 (br, 1H); 7,16(d, J = 2,6 Hz, 1H);
7,21 (dd, J = 2,6 Hz, 8,7 Hz, 1H); 7,22 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,24
(dd, J = 1,5 Hz, 8,4 Hz, 1H);7,62(d, J = 1,5 Hz, 1H); 7,67
(d, J = 8,7 Hz, 1H); 7,71 (d, J = 8,3 Hz, 2H); 7,76 (d, J = 8,4 Hz,
1H). EM C_{31}H_{32}F_{3}N_{3}O_{7}S Calc.: 647,19; Obs.
(M+Na): 670,20.
Etapa G
N-(4-{1-[3-(2,5-Diclorofenil)-5-(6-metoxi-2-naftil)-1H-pirazol-1-il]etil}benzoil)-\beta-alanina
N-{4-[1-(5-(6-metoxi-2-naftil)-3-{[(trifluorometil)sulfonil]oxi}-1H-pirazol-1-il)etil]benzoil}-\beta-alaninato
de terc-butilo (26 mg, 0,04 mmol), ácido
2,-5-diclorofenilborónico (15 mg, 0,08 mmol), y
PdCl_{2}(dppf) (12 mg, 0,014 mmol), se suspendieron en
tolueno (0,6 ml) en un tubo de cristal. Se añadió una solución de
Cs_{2}CO_{3} (5 M, 25 \mul). La mezcla se desoxigenó mediante
ciclos de vacío y carga con N_{2}, y se calentó en un reactor
microondas a 140ºC durante 10 minutos. La mezcla de reacción se
filtró a través de un tapón de fibra de vidrio y el disolvente se
eliminó a presión reducida. El residuo se disolvió en
CH_{3}CN-H_{2}O, y se purificó mediante HPLC
preparativa de fase inversa. El éster intermedio así obtenido se
desprotegió mediante tratamiento con TFA-DCM (1:2,
1 ml) durante 30 minutos. La evaporación del disolvente y la
liofilización a partir de CH_{3}CN-H_{2}O
proporcionó
N-1-(4-(2-hidroxicarboniletilaminocarbonil)fenil)etil-3-(2,5-diclorofenil)-5-(6-metoxinaft-2-il)pirazol
en forma de un polvo fino. RMN (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta: 1,90 (d, J = 6,9 Hz, 3H);
2,47 (t, J = 7,1 Hz, 2H); 3,41 (q, J = 7,1 Hz, 2H); 3,89 (s, 3H);
5,79 (q, J = 6,9 Hz, 1H); 7,02 (s, 1H); 7,22 (d, J = 8,4 Hz, 2H);
7,23 (d, J = 9,0 Hz, 1H); 7,39 (d, J = 2,6 Hz, 1H); 7,44 (dd, J =
1,7 Hz, 8,3 Hz, 1H); 7,47 (dd, J = 2,6 Hz, 8,6 Hz, 1H); 7,61 (d, J
= 8,6 Hz, 1H); 7,74 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,83 (d, J = 9,0 Hz, 1H);
7,88 (d, J = 1,7 Hz, 1H); 7,90 (d, J = 8,6 Hz, 1H); 7,92 (d, J =
2,6 Hz, 1H). EM C_{32}H_{27}Cl_{2}N_{3}O_{4} Calc.:
587,14; Obs. (M+1), 588,21.
Se separó
N-(4-{1-[3-(2,5-diclorofenil)-5-(6-metoxi-2-naftil)-1H-pirazol-1-il]etil}benzoil)-\beta-alanina
racémica preparada en el Ejemplo 3 en sus enantiómeros mediante
cromatografía usando una columna ChiralPak AS (10 x 250 mm),
eluyendo con 40% de MeOH:CO_{2} (0,1% de TFA) a 10 ml/minuto, 40ºC
proporcionando el Ejemplo 82 (Tabla 3) y el Ejemplo 106 (Tabla 4).
La asignación estereoquímica es tentativa basándose en la
comparación de los datos biológicos con otros análogos. Esto también
se puede aplicar a los Ejemplos 69, 83, 89, y 107.
Etapa A
4-{(1S)-1-[3-(3,5-diclorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il]ethy}benzoato
de etilo.
3-(3,5-Diclorofenil)-3-oxopropanoato
de etilo (4,2 g, 16,1 mmol) y trifluoroacetato de
{(1S)-1-[4-(etoxicarbonil)fenil]etil}hidrazinio
(5,2 g, 16,1 mmol) se calentaron en acetonitrilo seco (100 ml) a
85ºC durante 1 hora. El disolvente se eliminó a presión reducida, y
el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO_{2}
20% de acetato de etilo en hexanos) proporcionando
4-{(1S)-1-[3-(3,5-diclorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il]etil}benzoato
de etilo en forma de un sólido blanco. RMN (500 MHz, CDCl_{3})
\delta: 1,38 (t, J = 7,1 Hz, 3H); 1,78 (d, J = 7,0 Hz, 3H); 3,55
(d, J = 22,6 Hz, 1H); 3,60 (d, J = 22,6 Hz, 1H); 4,36 (q, J = 7,1
Hz, 2H); 5,57 (q, J = 7,0 Hz, 1H); 7,39 (t, J = 1,9 Hz, 1H);
7,50(d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 1,9 Hz, 2H);
8,02(d, J = 8,4 Hz, 2H). EM
C_{20}H_{18}Cl_{2}N_{2}O_{3} Calc.: 404,07; Obs. (M + 1):
405,20.
Etapa B
4-[(1S)-1-(3-(3,5-Dicloropheil)-5-{[(triftuorometil)sulfonil]oxi}-1H-pirazol-1-il)etil]benzoato
de etilo
4-{(1S)-1-[3-(3,5-diclorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il]etil}benzoato
de etilo (4,93 g, 12,2 mmol), y trietilamina (8,5 ml, 61 mmol) se
disolvieron en THF (100 ml) a -78ºC. Se añadió anhídrido tríflico
(4,1 ml, 24,5 mmol). El baño refrigerante se eliminó y mezcla de
reacción se agitó durante 1 h. Se añadió acetato de etilo (100 ml),
y la fase orgánica se lavó con agua, HCl 1 N 2 veces, y salmuera 2
veces. La cromatografía ultrarrápida en columna (SiO_{2},
0-5% de acetato de etilo en hexanos) proporcionó
4-[(1S)-1-(3-(3,5-diclorofenil)-5-{[(trifluorometil)sulfonil]oxi}-1H-pirazol-1-il)etil]benzoato
de etilo en forma de un aceite incoloro. RMN (500 MHz, CDCl_{3})
\delta: 1,38 (t, J = 7,1 Hz, 3H); 1,98 (d, J = 7,0 Hz, 3H); 4,36
(q, J = 7,1 Hz, 2H); 5,55 (q, J = 7,0 Hz, 1H); 6,43 (s, 1H); 7,33
(t, J = 1,9 Hz, 1H); 7,36 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,68 (d, J = 1,9 Hz,
2H); 8,02 (d, J = 8,4 Hz, 2H).
Etapa C
4-{(1S)-1-[3-(3,5-diclorofenil)-5-(6-metoxi-2-naftil)-1H-pirazol-1-il]etil}benzoato
de etilo
4-[(1S)-1-(3-(3,5-diclorofenil)-5-{[(trifluorometil)sulfonil]oxi}-1H-pirazol-1-il)etil]benzoato
de etilo (2,15 g, 4,0 mmol), ácido
6-metoxi-2-naftilborónico
(1,18 g, 6,0 mmol), y trietilamina (1,2 ml, 8,0 mmol) se
disolvieron en dimetoxietano (40 ml) en un tubo de paredes gruesas.
La mezcla de reacción se purgó con N_{2} durante 15 minutos. Se
añadió catalizador Pd(PPh_{3})_{4} (350 mg, 8%), y
el tubo de ensayo se calentó en un reactor microondas a 100ºC
durante 15 minutos. El disolvente se eliminó a presión reducida, y
el residuo se fraccionó entre acetato de etilo y HCl 1 N. La fase
orgánica se lavó con H_{4}Cl 0,5 N 2 veces, salmuera 2 veces, se
secó sobre Na_{2}SO_{4}, y se filtró a través de una capa de
Celite. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en
columna (SiO_{2}, 10-15% de acetato de etilo en
hexanos) proporcionando
4-{(1S)-1-[3-(3,5-diclorofenil)-5-(6-metoxi-2-naftil)-1H-pirazol-1-il]etil}benzoato
de etilo en forma de una película seca. RMN (500 MHz, CDCl_{3})
\delta: 1,38(t, J = 7,1 Hz, 3H); 1,96(d, J = 7,0
Hz, 3H); 3,95(s, 3H); 4,37(q, J = 7,1 Hz, 2H);
5,59(q, J = 7,0 Hz, 1H); 6,65 (s, 1H); 7,17(d, J =
2,6 Hz, 1H); 7,20 (dd, J = 2,6, 8,9 Hz, 1H); 7,28 (d, J = 8,4 Hz,
2H); 7,29(dd, J = 1,8, 8,5 Hz, 1H); 7,30 (t, J = 1,9 Hz,
1H); 7,63 (d, J = 1,8 Hz, 1H); 7,67(d, J = 8,9 Hz, 1H); 7,76
(d, J = 8,5 Hz, 1H); 7,80 (d, J = 1,9 Hz, 2H); 7,99 (d, J = 8,4 Hz,
2H); EM C_{31}H_{26}Cl_{2}N_{2}O_{3} Calc.: 544,13; Obs.:
545,15.
Etapa D Ácido
4-{(1S)-1-[3-(3,5-dicloronhenil)-5-(6-metoxi-2-naftil)-1H-pirazol-1-il]etil}benzoico.
4-{(1S)-1-[3-(3,5-diclorofenil)-5-(6-metoxi-2-naftil)-1H-pirazol-1-il]etil}benzoato
de etilo (3,53 g, 6,48 mmol) se disolvió en
MeOH-dioxano (1:1,100 ml), y se añadió una solución de NaOH(1,2 g, exceso)/agua (10 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche. Después de concentrada la mezcla de reacción a 50 ml, se acidificó con HCl 2 N y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera 2 veces y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La evaporación del disolvente y el secado a vacío proporcionó ácido 4-{(1S)-1-[3-(3,5-diclorofenil)-5-(6-metoxi-2-naftil)-1H-pirazol-1-il]etil}benzoico en forma de un polvo blanco. RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,97 (d, J = 7,0 Hz, 3H); 3,95 (s, 3H); 5,61 (q, J = 7,0 Hz, 1H); 6,66(s, 1H); 7,17 (d, J = 2,5 Hz, H); 7,21(dd, J = 2,5, 9,0 Hz, 1H); 7,29(dd, J = 1,6, 8,4 Hz, 1H); 7,31 (t, J = 1,9 Hz, 1H); 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,63 (d, J = 1,6 Hz, 1H); 7,67 (d, J = 9,0 Hz, 1H); 7,77 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 7,80 (d, J = 1,9 Hz, 2H); 8,05 (d, J = 8,4 Hz, 2H).
MeOH-dioxano (1:1,100 ml), y se añadió una solución de NaOH(1,2 g, exceso)/agua (10 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche. Después de concentrada la mezcla de reacción a 50 ml, se acidificó con HCl 2 N y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera 2 veces y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La evaporación del disolvente y el secado a vacío proporcionó ácido 4-{(1S)-1-[3-(3,5-diclorofenil)-5-(6-metoxi-2-naftil)-1H-pirazol-1-il]etil}benzoico en forma de un polvo blanco. RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,97 (d, J = 7,0 Hz, 3H); 3,95 (s, 3H); 5,61 (q, J = 7,0 Hz, 1H); 6,66(s, 1H); 7,17 (d, J = 2,5 Hz, H); 7,21(dd, J = 2,5, 9,0 Hz, 1H); 7,29(dd, J = 1,6, 8,4 Hz, 1H); 7,31 (t, J = 1,9 Hz, 1H); 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,63 (d, J = 1,6 Hz, 1H); 7,67 (d, J = 9,0 Hz, 1H); 7,77 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 7,80 (d, J = 1,9 Hz, 2H); 8,05 (d, J = 8,4 Hz, 2H).
Etapa E
N-(4-{(1S)-1-[3-(3,5-Diclorofenil)-5-(6-metoxi-2-naftil)-1H-pirazol-1-il]etil}benzoil)-\beta-alanina.
Ácido
4-{(1S)-1-[3-(3,5-diclorofenil)-5-(6-metoxi-2-naftil)-1H-pirazol-1-il]etil}benzoico
(3,5 g, 6,76 mmol), clorhidrato de éster t-butílico
de beta-alanina (3,7 g, 20 mmol), DIEA (3,53 ml, 20
mmol), y DMAP (40 mg, 5%) se disolvieron en DCM (50 ml), seguido de
la adición de EDC HCl sólido (1,6 g, 8,1 mmol). Se añadió más EDC
HCl (1,8 g) después de una hora. La reacción se completó en
aproximadamente 3 horas según se controló mediante EMCL. Se añadió
acetato de etilo a la mezcla de reacción, y esto se lavó con HCl 1 N
3 veces y salmuera 2 veces. El producto en bruto después se
purificó mediante cromatografía en columna (SiO2,
0-6% de acetato de etilo en DCM) proporcionando
N-(4-{(1S)-1-[3-(3,5-diclorofenil)-5-(6-metoxi-2-naftil)-1H-pirazol-1-il]etil}benzoil)-\beta-alaninato
de terc-butilo en forma de una espuma seca. RMN (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta: 1,36 (s, 9H); 1,90 (d, J =
6,9 Hz, 3H); 2,44 (t, J = 6,8 Hz, 2H); 3,41 (q, J = 6,8 Hz, 2H);
3,89 (s, 3H); 5,76 (q, J = 6,9 Hz, 1H); 7,15 (s, 1H);
7,21(d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,22(dd, J = 2,6, 9,0 Hz,
1H); 7,38 (d, J = 2,6 Hz, 1H); 7,43 (dd, J = 1,9, 8,5 Hz, 1H); 7,55
(t, J = 1,9 Hz, 1H); 7,71(d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,81(d,
J = 9,0 Hz, H); 7,85 (d, J = 1,9 Hz, 1H); 7,90 (d, J = 8,5 Hz, 1H);
7,92 (d, J = 1,9 Hz, 2H); 8,44 (t, J = 5,2 Hz, 1H).
El éster t-butílico se
desprotegió en TFA-DCM (1:2, 200 ml) durante 30
minutos. La evaporación del disolvente y el secado a vacío dejó un
residuo oleoso que se liofilizó a partir de CH_{3}CN:H_{2}O
(1:1, 200 ml) proporcionando
N-(4-{(1S)-1-[3-(3,5-diclorofenil)-5-(6-metoxi-2-naftil)-1H-pirazol-1H-il]etil}benzoil)-\beta-alanina
en forma de un polvo blanco. ([\alpha]_{D}^{20} = +12º
(c 2, MeOH)) RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta:
1,90 (d, J = 7,0 Hz, 3H); 2,47 (t, J = 7 Hz, 2H); 3,41 (q, J = 7 Hz,
2H); 3,89 (s, 3H); 5,76 (q, J = 7,0 Hz, 1H); 7,16 (s, 1H); 7,20 (d,
J = 8,4 Hz, 2H); 7,23 (dd, J = 2,6, 9,0 Hz, 1H); 7,39 (d, 2,6 Hz,
1H); 7,43 (dd, J = 1,7, 8,4 Hz, 1H); 7,56 (t, J = 1,9 Hz, 1H); 7,72
(d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,83 (d, J = 9,0 Hz, 1H); 7,86 (d, J = 1,7 Hz,
1H); 7,91 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 7,93 (d, J = 1,9 Hz, 2H); 8,44 (t, J
= 5,6 Hz, 1H). EM C_{32}H_{27}Cl_{2}N_{3}O_{4} Calc.:
587,14; Obs. (M+1): 588,24
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa A
3-[2-fluoro-5-(tritluorometil)fenil]-3-oxopropanoato
de etilo. Se suspendieron etilmalonato de potasio (10,2 g, 60
mmol), MgCl_{2}(6,3 g, 66 mmol), y trietilamina (28 ml, 200
mmol) en acetato de etilo seco (200 ml) y se calentó a 40ºC durante
15 horas. Se añadió una solución de cloruro de
2-fluoro-5-trifluorometilbenzoílo
(10 g, 44,1 mmol) en acetato de etilo (40 ml) lentamente (en
aproximadamente una hora). Después de otra hora, la mezcla se trató
con HCl 2 N (200 ml). La fase orgánica se lavó con 0,5 N HCl 2
veces, 5% K_{2}CO_{3} 2 veces, salmuera 2 veces, y se secó
sobre Na_{2}SO_{4}. La evaporación del disolvente y el secado a
vacío proporcionó
3-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-3-oxopropanoato
de etilo en forma de un aceite amarillo pálido. RMN (500 MHz,
CDCl_{3}) \delta: 1,25 (t, J = 7,4 Hz, 3H); 1,32*; 4,00 (d,
J_{F-H} = 3 Hz, 2H); 4,21 (q, J = 7,4 Hz, 2H);
5,8*; 7,22*; 7,29 (t, J = 10,3 Hz, 1H); 7,66*; 7,82 (br, 1H); 8,14*;
8,24 (d, J = 6,4 Hz, 1H). La forma enol* exists en aproximadamente
el 35%.
Etapa B
4-((1S)-1-{3-[2-Fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-5-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il}etil)benzoato
de etilo
3-[2-Fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-3-oxopropanoato
de etilo (3 g, 9,7 mmol) y trifluoroacetato de
{(1S)-1-[4-(etoxicarbonil)fenil]etil}hidrazinio
(2,64 g, 8,2 mmol) se calentaron en acetonitrilo seco (150 ml) a
85ºC durante 8 horas. El disolvente se evaporó y el residuo se
purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (SiO_{2},
25% de acetato de etilo en hexanos) proporcionando
4-((1S)-1-{3-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-5-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il}etil)benzoato
de etilo en forma de un sólido blanco. RMN (500 MHz, CDCl_{3})
\delta: 1,38(t, J = 7,1, 3H); 1,82 (d, 7,2 Hz, 3H); 3,81
(dd, J = 3 Hz, 23,9 Hz, 1H); 3,87 (dd, J = 3 Hz, 23,9 Hz, 1H); 4,36
(q, J = 7,1 Hz, 2H); 5,60 (q, J = 7,2 Hz, 1H); 7,25 (t, J = 9,5 Hz,
1H); 7,51 (d, J = 8,4 Hz, 2H): 7,66 (br, 1H); 8,03 (d, J = 8,4 Hz,
2H); 8,25 (dd, J = 1,8 Hz, 6,4 Hz, 1H). EM
C_{21}H_{18}F_{4}N_{2}O_{3}.
Calc.: 422,13; Obs. (M+1): 423,09.
Etapa C
4-[(1S)-1-(3-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-5[(trifluorometil)-sulfonil]oxi}-1H-pirazol-1-il)etil]benzoato
de etilo
4-((1S)-1-{3-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-5-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il}etil)benzoato
de etilo (1,42 g,
3,36 mmol) y trietilamina (2,4 ml, 17,3 mmol) se disolvieron en THF (25 ml) y se enfrió a -78ºC. Se añadió anhídrido tríflico (1,1 ml, 6,6 mmol). El baño refrigerante se eliminó y mezcla de reacción se agitó durante 1 h. Se añadió acetato de etilo (100 ml) y la fase orgánica se lavó con agua, HCl 1 N 2 veces, y salmuera 2 veces. La cromatografía ultrarrápida en columna (SiO_{2} 0-5% de acetato de etilo en hexanos) proporcionó 4-[(1S)-1-(3-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-5-{[(trifluorometil)sulfonil]oxi}-1H-pirazol-1-il)etil]benzoato de etilo en forma de un aceite incoloro. RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,38 (t, J = 7,1 Hz, 3H); 2,01 (d, J = 7,0 Hz, 3H); 4,36 (q, J = 7,1 Hz, 2H); 5,59 (q, J = 7,0 Hz, 1); 6,64 (d, J_{F-H} = 3,5 Hz, 1H); 7,25 (t, J = 9,7 Hz, 1H); 7,37 (d, J = 8,3 Hz, 2H); 7,59 (m, 1H); 8,03 (d, J = 8,3 Hz, 2H); 8,38 (dd, J = 2,7 Hz, 6,7 Hz, 1H). EM C_{22}H_{17}F_{7}N_{2}O_{5}S Calc.: 554,07; Obs. (M+1): 555,16.
3,36 mmol) y trietilamina (2,4 ml, 17,3 mmol) se disolvieron en THF (25 ml) y se enfrió a -78ºC. Se añadió anhídrido tríflico (1,1 ml, 6,6 mmol). El baño refrigerante se eliminó y mezcla de reacción se agitó durante 1 h. Se añadió acetato de etilo (100 ml) y la fase orgánica se lavó con agua, HCl 1 N 2 veces, y salmuera 2 veces. La cromatografía ultrarrápida en columna (SiO_{2} 0-5% de acetato de etilo en hexanos) proporcionó 4-[(1S)-1-(3-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-5-{[(trifluorometil)sulfonil]oxi}-1H-pirazol-1-il)etil]benzoato de etilo en forma de un aceite incoloro. RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,38 (t, J = 7,1 Hz, 3H); 2,01 (d, J = 7,0 Hz, 3H); 4,36 (q, J = 7,1 Hz, 2H); 5,59 (q, J = 7,0 Hz, 1); 6,64 (d, J_{F-H} = 3,5 Hz, 1H); 7,25 (t, J = 9,7 Hz, 1H); 7,37 (d, J = 8,3 Hz, 2H); 7,59 (m, 1H); 8,03 (d, J = 8,3 Hz, 2H); 8,38 (dd, J = 2,7 Hz, 6,7 Hz, 1H). EM C_{22}H_{17}F_{7}N_{2}O_{5}S Calc.: 554,07; Obs. (M+1): 555,16.
Etapa D
4-{(1S)-1-[3-[2-Fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-5-(6-metoxi-2-naftil)-1H-pirazol-1-il]etil}benzoato
de etilo.
4-[(1S)-1-(3-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-5-{[(trifluorometil)sulfonil]oxi}-1H-pirazol-1-il)etil]benzoato
de etilo (1,05 g, 1,90 mmol), ácido
6-metoxi-2-naftilborónico
(0,43 g, 2,1 mmol), y trietilamina (0,53 ml, 3,8 mmol) se
disolvieron en DME (20 ml). Después de la desoxigenación (ciclos de
vacío y N_{2}) se añadió Pd(PPh_{3})_{4} (85
mg, 4% mol). La mezcla se desoxigenó de nuevo y se calentó en un
reactor microondas a 100ºC durante 15 minutos. La mezcla de
reacción se filtró a través de una capa de Celite, se concentró y
se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna
(SiO_{2}, gradiente de 5-20% de acetato de etilo
en hexano) proporcionando
4-{(1S)-1-[3-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-5-(6-metoxi-2-naftil)-1H-pirazol-1-il]etil}benzoato
de etilo en forma de gel incoloro. RMN (500 MHz, CDCl_{3})
\delta: 1,38 (t, J = 7,1 Hz, 3H); 1,99 (d, J = 7,1 Hz, 3H); 3,96
(s, 3H); 4,37 (q, J = 7,1 Hz, 2H); 5,64 (q, J = 7,1 Hz, 1H); 6,87
(d, J_{F-H} = 4,2 Hz, 1H); 7,17 (d, J = 2,5 Hz,
1H); 7,20 (dd, J = 2,5 Hz, 8,9 Hz, 1H); 7,25 (t, J = 9,5 Hz, 1H);
7,30 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,32 (dd, J = 1,5 Hz, 8,4 Hz, 1H); 7,56
(m, 1H); 7,66 (d, J = 1,5 Hz, 1H); 7,68 (d, J = 8,9 Hz, 1H); 7,77
(d, J = 8,4 Hz, 1H); 8,00 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 8,48 (dd, J = 2,7 Hz,
6,8 Hz, 1H). EM C_{32}H_{26}F_{4}N_{2}O_{3} Calc.:
562,19; Obs. (M+1): 563,33.
Etapa E Ácido
4-{(1S)-1-[3-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-5-(6-metoxi-2-naftil)-1H-pirazol-1-il]etil}benzoico.
4-{(1S)-1-[3-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-5-(6-metoxi-2-naftil)-1H-pirazol-1-il]etil}benzoato
de etilo (2,87 g,
5,11 mmol) se disolvió en MeOH-dioxano (1:2, 60 ml) y se trató con N_{A}OH (2,5 g, exceso) en agua (20 ml). La mezcla lentamente se aclaró al agitar, y se dejó toda la noche. La mezcla de reacción primero se concentró a -30 ml, se acidificó con HCl 2 N y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera 2 veces y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La evaporación del disolvente y el secado a vacío proporcionó ácido 4-{(1S)-1-[3-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-5-(6-metoxi-2-naftil)-1H-pirazol-1-il]etil}benzoico en forma de espuma seca incoloroa. RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta: 2,00 (d, J = 7,0 Hz, 3H); 3,95 (s, 3H); 5,65 (q, J = 7,0 Hz, 1H); 6,88 (d, J_{F-H} = 4,2 Hz, 1H); 7,17 (d, J = 2,5 Hz, 1H); 7,20 (dd, J = 2,5 Hz, 8,9 Hz, 1H); 7,26 (t, J = 8,6 Hz, 1H); 7,31 (dd, J = 1,8 Hz, 8,5 Hz, 1H); 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,56 (m, 1H); 7,66 (d, J = 1,8 Hz, 1H); 7,68 (d, J = 8,9 Hz, 1H); 7,77(d, J = 8,5 Hz, 1H); 8,06 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 8,48 (dd, J = 2,9 Hz, 6,9 Hz, 1H). EM C_{30}H_{22}F_{4}N_{2}O_{3} Calc.: 534,16; Obs. (M+1): 535,17.
5,11 mmol) se disolvió en MeOH-dioxano (1:2, 60 ml) y se trató con N_{A}OH (2,5 g, exceso) en agua (20 ml). La mezcla lentamente se aclaró al agitar, y se dejó toda la noche. La mezcla de reacción primero se concentró a -30 ml, se acidificó con HCl 2 N y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera 2 veces y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La evaporación del disolvente y el secado a vacío proporcionó ácido 4-{(1S)-1-[3-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-5-(6-metoxi-2-naftil)-1H-pirazol-1-il]etil}benzoico en forma de espuma seca incoloroa. RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta: 2,00 (d, J = 7,0 Hz, 3H); 3,95 (s, 3H); 5,65 (q, J = 7,0 Hz, 1H); 6,88 (d, J_{F-H} = 4,2 Hz, 1H); 7,17 (d, J = 2,5 Hz, 1H); 7,20 (dd, J = 2,5 Hz, 8,9 Hz, 1H); 7,26 (t, J = 8,6 Hz, 1H); 7,31 (dd, J = 1,8 Hz, 8,5 Hz, 1H); 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,56 (m, 1H); 7,66 (d, J = 1,8 Hz, 1H); 7,68 (d, J = 8,9 Hz, 1H); 7,77(d, J = 8,5 Hz, 1H); 8,06 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 8,48 (dd, J = 2,9 Hz, 6,9 Hz, 1H). EM C_{30}H_{22}F_{4}N_{2}O_{3} Calc.: 534,16; Obs. (M+1): 535,17.
Etapa F
N-(4-{(1S)-1-[3-[2-Fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-5-(6-metoxi-2-naftil)-1H-pirazol-1-il]etil}benzoil)-\beta-
alanina. Ácido
4-{(1S)-1-[3-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-5-(6-metoxi-2-naftil)-1H-pirazol-1-il]etil}benzoico
(2,93 g, 5,48 mmol), clorhidrato de éster t-butílico de beta-alanina (2,73 g, 15 mmol), y DIEA (3,5 ml, 20 mmol) se disolvieron en DMF (35 ml), seguido de la adición lenta de PyBOP (2,93 g, 5,62 mmol) en DMF (10 ml). La reacción se agitó durante 10 minutos, y se diluyó con acetato de etilo (200 ml), se lavó con HCl 1 N 2 veces, 5% de K_{2}CO_{3} 2 veces, y salmuera 2 veces. El disolvente se evaporó y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, gradiente de 0-6% de acetato de etilo en DCM) proporcionando N-(4-{(1S)-1-[3-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-5-(6-metoxi-2-naftil)-1H-pirazol-1-il]etil}benzoil)-\beta-alaninato de terc-butilo en forma de una espuma seca. RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 1,35 (s, 9H); 1,92 (d, J = 6,9 Hz, 3H); 2,44 (t, J = 7,0 Hz, 2H); 3,41 (q, J = 7,0 Hz, 2H); 3,89 (s, 3H); 5,80 (q, J = 6,9 Hz, 1H); 6,94 (d, J_{F-H} = 3,8 Hz, 1H); 7,21 (d, J = 8,3 Hz, 2H); 7,22 (dd, J = 2,6 Hz, 9,0 Hz, 1H); 7,39 (d, J = 2,6 Hz, 1H); 7,44 (dd, J = 2,6 Hz, 8,5 Hz, 1H); 7,58 (t, J = 9,7 Hz, 1H); 7,72 (d, J = 8,3 Hz, 2H); 7,79 (m, 1H); 7,83 (d, J = 9,0 Hz, 1H); 7,89(d, J = 2,6 Hz, 1H); 7,90 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 8,33 (dd, J = 2,8 Hz, 6,6 Hz, 1H); 8,44(t, J = 5,5 Hz, NH). EM C_{37}H_{35}F_{4}N_{3}O_{4} Calc.: 661,26; Obs. (M+1): 662,29.
(2,93 g, 5,48 mmol), clorhidrato de éster t-butílico de beta-alanina (2,73 g, 15 mmol), y DIEA (3,5 ml, 20 mmol) se disolvieron en DMF (35 ml), seguido de la adición lenta de PyBOP (2,93 g, 5,62 mmol) en DMF (10 ml). La reacción se agitó durante 10 minutos, y se diluyó con acetato de etilo (200 ml), se lavó con HCl 1 N 2 veces, 5% de K_{2}CO_{3} 2 veces, y salmuera 2 veces. El disolvente se evaporó y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, gradiente de 0-6% de acetato de etilo en DCM) proporcionando N-(4-{(1S)-1-[3-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-5-(6-metoxi-2-naftil)-1H-pirazol-1-il]etil}benzoil)-\beta-alaninato de terc-butilo en forma de una espuma seca. RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 1,35 (s, 9H); 1,92 (d, J = 6,9 Hz, 3H); 2,44 (t, J = 7,0 Hz, 2H); 3,41 (q, J = 7,0 Hz, 2H); 3,89 (s, 3H); 5,80 (q, J = 6,9 Hz, 1H); 6,94 (d, J_{F-H} = 3,8 Hz, 1H); 7,21 (d, J = 8,3 Hz, 2H); 7,22 (dd, J = 2,6 Hz, 9,0 Hz, 1H); 7,39 (d, J = 2,6 Hz, 1H); 7,44 (dd, J = 2,6 Hz, 8,5 Hz, 1H); 7,58 (t, J = 9,7 Hz, 1H); 7,72 (d, J = 8,3 Hz, 2H); 7,79 (m, 1H); 7,83 (d, J = 9,0 Hz, 1H); 7,89(d, J = 2,6 Hz, 1H); 7,90 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 8,33 (dd, J = 2,8 Hz, 6,6 Hz, 1H); 8,44(t, J = 5,5 Hz, NH). EM C_{37}H_{35}F_{4}N_{3}O_{4} Calc.: 661,26; Obs. (M+1): 662,29.
El éster t-butílico se
desprotegió con TFA-DCM (1:2, 300 ml) a temperatura
ambiente durante 30 minutos. Después de la evaporación y secado a
vacío, el residuo se liofilizó a partir de CH_{3}CN:H_{2}O (1:1,
300 ml) proporcionando
N-(4-{(1S)-1-[3-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-5-(6-metoxi-2-naftil)-1H-pirazol-1-il]etil}benzoil)-\beta-alanina
en forma de un polvo fino. ([\alpha]_{D}^{20} = -6º (c
2, MeOH)). RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta:
1,92 (d, J = 6,9 Hz, 3H); 2,47 (t, J = 6,8 Hz, 2H); 3,41 (q, J = 6,8
Hz, 2H); 3,89 (s, 3H); 5,80 (q, J = 6,9 Hz, 1H); 6,94 (d,
J_{F-H} = 3,8 Hz, 1H); 7,20 (d, J = 8,4 Hz, 2H);
7,23 (dd, J = 2,8 Hz, 9,0 Hz, 1H); 7,39 (d, J = 2,8 Hz, 1H); 7,44
(dd, J = 2,0 Hz, 8,6 Hz, 1H); 7,58 (t, J = 9,7 Hz, 1H); 7,73 (d, J =
8,4 Hz, 2H); 7,79 (m, 1H); 7,84 (d, J = 9,0 Hz, 1H); 7,89(d,
J = 2,0 Hz, 1H); 7,90 (d, J = 8,6 Hz, 1H); 8,33 (dd, J = 2,8 Hz,
6,9 Hz, 1H); 8,45 (t, J = 5,5 Hz, 1H NH). EM
C_{33}H_{27}F_{4}N_{3}O_{4} Calc.: 605,19; Obs. (M+1):
606,32.
Siguiendo los procedimientos que se citan para
los Ejemplos 1-5, se prepararon los compuestos que
se enumeran en las Tablas 1-6.
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La capacidad de los compuestos de la presente
invención de inhibir la unión de glucagón y su utilidad en el
tratamiento o prevención de diabetes mellitus de tipo 2 y las
afecciones relacionadas puede demostrarse mediante los siguientes
ensayos in vitro.
Se mantuvo una línea celular estable de CHO
(ovario de hámster chino) que expresaba el receptor de glucagón
humano clonado tal como se ha descrito (Chicchi y cols. J Biol Chem
272, 7765-9(1997); Cascieri y cols. J Biol
Chem 274, 8694-7(1999)). Para determinar la
afinidad de unión antagonista de los compuestos, se incubaron 0,002
mg de membranas celulares de estas células con
^{125}I-glucagón (New England Nuclear, MA) en un
tampón que contenía Tris-HCl 50 mM (pH 7,5), MgCl 5
mM, EDTA 2 mM, 12% de glicerol, y 0,200 mg de perlas PVT SPA
recubiertas con WGA (Amersham), +/- compuestos o glucagón sin marcar
0,001 MM. Después de 4-12 horas incubación a
temperatura ambiente, se determinó la radioactividad unida a las
membranas celulares en un contador de detección de la emisión
radioactiva (Wallac-Micrabeta). Los datos se
analizaron usando el programa de software Prism de GraphPad. Los
valores de CI_{50} se calcularon usando análisis de regresión no
lineal asumiendo competición por un sitio único. Los valores de
CI_{50} para los compuestos de la invención generalmente están en
el intervalo desde un mínimo de aproximadamente 1 nM hasta un
máximo de aproximadamente 500 nM, y así son de utilidad como
antagonistas de glucagón.
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Se recolectaron células de CHO en crecimiento
exponencial que expresaban el receptor de glucagón humano con la
ayuda de medio de disociación sin enzimas (Specialty Media),
sedimentados a velocidad baja, y se resuspendió en el Tampón de
estimulación celular incluido en el kit Flash Plate AMPc (New
England Nuclear, SMP0004A). Se preparó el ensayo de adenilato
ciclasa según las instrucciones del fabricante. En resumen, los
compuestos se diluyeron a partir de soluciones madre en DMSO y se
añadieron a células a una concentración final de DMSO de 5%. Las
células preparadas del modo anterior se preincubaron en placas
ultrarrápidas recubiertas con anticuerpos contra AMPc (NEN) en
presencia de compuestos o de controles de DMSO durante 30 minutos, y
después se estimularon con glucagón (250 pM) durante otros 30
minutos. La estimulación celular se detuvo mediante la adición de
una cantidad igual de un tampón de detección que contenía tampón de
lisis así como marcador AMPc marcado con ^{125}I (NEN). Después
de 3 horas de incubación a temperatura ambiente se determinó la
radioactividad unida en un escintilómetro de líquidos
(TopCount-Packard Instruments). La actividad basal
(100% de inhibición) se determinó usando el control de DMSO
mientras que la inhibición del 0% se definió como la cantidad de
pmol de AMPc producida por glucagón 250 pM.
Claims (21)
1. Un compuesto representado por la fórmula
I:
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o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo, en la
que
cada R^{1} es H o se selecciona a partir del
grupo constituido por
(a) halo, OH, CO_{2}R^{4}, CN,
SO_{p}R^{5} o NO_{2},
(b) alquilo C_{1-6} u
O-alquilo C_{1-6} opcionalmente
sustituido con: (1) 1-5 grupos halo hasta un grupo
perhaloalquilo; (2) CO_{2}R^{4}; (3) fenilo opcionalmente
sustituido de la forma siguiente: (i) 1-5 grupos
halo, (ii) 1 grupo CO_{2}R^{4}, CN,
S(O)_{p}R^{5}, NO_{2} o
C(O)NR^{6}R^{7}, (iii) 1-2 grupos
alquilo o alcoxi C_{1-10}, cada uno opcionalmente
sustituido con: 1-5 grupos halo, hasta
perhaloalquilo, y 1-2 grupos OH o
CO_{2}R^{4};
cada R^{2} se selecciona a partir de R^{1}
tal como se define anteriormente, o 2 grupos R^{2} pueden tomarse
conjuntamente representando una estructura cíclica condensada de
5-6 miembros que contiene 1-2 átomos
de oxígeno, y 1-2 átomos de carbono cada uno de los
cuales está opcionalmente sustituido con 1-2 átomos
de F;
R^{3} es H o alquilo
C_{1-3};
R^{4} es H, alquilo C_{1-6},
y
R^{5} representa un miembro que se selecciona
a partir del grupo constituido por: alquilo
C_{1-10}, Arilo o Ar-alquilo
C_{1-10};
R^{6} y R^{7} cada uno independientemente
representan H o alquilo C_{1-3};
p es 0, 1 ó 2;
y "arilo" y "Ar" se refieren a anillos
aromáticos monocíclicos o bicíclicos que contienen
6-12 átomos de carbono.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 en el que:
un R^{1} es H y el otro es H o se selecciona a
partir del grupo constituido por: (a) halo, OH, CO_{2}R^{4},
CN, SO_{P}R^{5} o NO_{2}, (b) alquilo
C_{1-6} u O-alquilo
C_{1-6} opcionalmente sustituido con: (1)
1-5 grupos halo hasta un grupo perhaloalquilo; (2)
CO_{2}R^{4}; (3) fenilo opcionalmente sustituido de la forma
siguiente: (i) 1-5 grupos halo, (ii) 1 grupo
CO_{2}R^{4}, CN, S(O)_{p}R^{5}, NO_{2} o
C(O)NR^{6}R^{7}, (iii) 1-2 grupos
alquilo o alcoxi C_{1-10}, cada uno opcionalmente
sustituido con: 1-5 grupos halo, hasta
perhaloalquilo, y 1-2 grupos OH o
CO_{2}R^{4}.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
2 en el que un R^{1} es H y el otro es H o se selecciona a partir
del grupo constituido por: (a) halo u OH; y (b) alquilo
C_{1-4} u O-alquilo
C_{1-4}, cada uno opcionalmente sustituido con:
1-3 grupos halo.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 en el que cada R^{2} representa H o se selecciona a partir del
grupo constituido por: (a) halo que se selecciona a partir de Cl y
F, (b) alquilo C_{1-6} u O-alquilo
C_{1-6} opcionalmente sustituido con
1-3 grupos halo, o dos grupos R^{2} tomados
conjuntamente representan una estructura cíclica de
5-6 miembros condensada que contiene
1-2 átomos de oxígeno, y 1-2 átomos
de carbono, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido
con 1-2 átomos de F.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 en el que: R^{3} representa H o metilo.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 en el que:
un R^{1} es H y el otro es H o se selecciona a
partir del grupo constituido por:
(a) halo, OH, CO_{2}R^{4}, CN,
SO_{p}R^{5} o NO_{2},
(b) alquilo C_{1-6} u
O-alquilo C_{1-6} opcionalmente
sustituido con: (1) 1-5 grupos halo hasta un grupo
perhaloalquilo; (2) CO_{2}R^{4}; (3) fenilo opcionalmente
sustituido de la forma siguiente: (i) 1-5 grupos
halo, (ii) 1 grupo CO_{2}R^{4}, CN,
S(O)_{p}R^{5}, NO_{2} o
C(O)NR^{6}R^{7}, (iii) 1-2 grupos
alquilo o alcoxi C_{1-10}, cada uno opcionalmente
sustituido con: 1-5 grupos halo, hasta
perhaloalquilo, y 1-2 grupos OH o
CO_{2}R^{4};
cada R^{2} representa H o se selecciona a
partir del grupo constituido por: (a) halo que se selecciona a
partir de Cl y F, (b) alquilo C_{1-6} u
O-alquilo C_{1-6} opcionalmente
sustituido con 1-3 grupos halo, o dos grupos
R^{2} tomados conjuntamente representan una estructura cíclica de
5-6 miembros condensada que contiene
1-2 átomos de oxígeno, y 1-2 átomos
de carbono, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido
con 1-2 átomos de F; y
R^{3}representa H o metilo;
R^{4} es H o alquilo
C_{1-6};
R^{5} representa un miembro que se selecciona
a partir del grupo constituido por alquilo
C_{1-10}, Arilo o
Ar-alquilo
C_{1}-_{10};
C_{1}-_{10};
R^{6} y R^{7} cada uno independientemente
representan H o alquilo C_{1-3}, y p es 0, 1 ó
2.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el
que un R^{1} representa H y el otro se selecciona a partir de Cl,
F, CF_{3} u O-alquilo
C_{1-3};
R^{2} representa halo, CF_{3},
O-alquilo C_{1-3} u OCF_{3},
y
R^{3} es H o metilo.
8. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 que se selecciona a partir de las siguientes
tablas:
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TABLA 1
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TABLA 2
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TABLA 3
TABLA 4
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\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 5
TABLA 6
o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del
mismo.
\newpage
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 que se selecciona a partir de la siguiente tabla:
o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del
mismo.
10. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 representado por la estructura:
o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del
mismo.
11. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 representado por la estructura:
o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del
mismo.
12. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 representado por la estructura
o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del
mismo.
13. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 representado por la estructura
o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del
mismo.
14. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 representado por la estructura:
o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del
mismo.
15. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación precedente
combinado con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
16. Una composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 15 que además comprende uno o más principio
activos adicionales que se seleccionan a partir de:
un inhibidor de DPP-IV que se
selecciona a partir del grupo constituido por:
y sus sales o solvatos
farmacéuticamente
aceptables;
metformina;
simvastatina;
atorvastatina;
ezetimiba;
pioglitazona; y
N-[3-(4-clorofenil)-2-(3-cianofenil)-1-metilpropil]-2-(5-trifluorometil-2-piridiloxi)-2-metilpropanamida.
17. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1-14 para usar en el
tratamiento o para retrasar el inicio de diabetes mellitus de tipo
2 en un paciente mamífero.
18. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1-14 para usar en el
tratamiento o para retrasar el inicio de una afección que se
selecciona a partir del grupo constituido por: (I) hiperglucemia,
(2) baja tolerancia a la glucosa, (3) resistencia a la insulina, (4)
obesidad, (5) trastornos lipídicos, (6) dislipidemia, (7)
hiperlipidemia, (8) hipertrigliceridemia, (9) hipercolesterolemia,
(10) niveles bajos de HDL, (11) niveles elevados de LDL, (12)
aterosclerosis y sus secuelas, (13) restenosis vascular, (14)
pancreatitis, (15) obesidad abdominal, (16) enfermedad
neurodegenerativa, (17) retinopatía, (18) nefropatía, (19)
neuropatía, (20) síndrome X, y otras afecciones y trastornos en los
que la resistencia a la insulina sea un componente, en un paciente
mamífero.
19. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1-14 para usar en el
tratamiento de una afección que se selecciona a partir del grupo
constituido por hipercolesterolemia, aterosclerosis, niveles bajos
de HDL, niveles elevados de LDL, hiperlipidemia,
hipertrigliceridemia y dislipidemia, en un paciente mamífero,
combinado con una estatina que se selecciona a partir de
simvastatina y atorvastatina.
20. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1-14 para usar en reducir el
riesgo de desarrollar aterosclerosis o retrasar el inicio de
aterosclerosis en un paciente humano, combinado con ezetimiba.
21. Uso de un compuesto de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1-14 para la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de diabetes
mellitus de tipo 2 o una afección que se selecciona a partir del
grupo constituido por: (1) hiperglucemia, (2) baja tolerancia a la
glucosa, (3) resistencia a la insulina, (4) obesidad, (5)
trastornos lipídicos, (6) dislipidemia, (7) hiperlipidemia, (8)
hipertrigliceridemia, (9) hipercolesterolemia, (10) niveles bajos
de HDL, (11) niveles elevados de LDL, (12) aterosclerosis y sus
secuelas, (13) restenosis vascular,(14) pancreatitis, (15) obesidad
abdominal, (16) enfermedad neurodegenerativa, (17) retinopatía,
(18) nefropatía, (19) neuropatía, (20) síndrome X, y otras
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