ES2238681T3 - Derivados de fenilo trisustituidos utiles como inhibidores de pde iv. - Google Patents

Derivados de fenilo trisustituidos utiles como inhibidores de pde iv.

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ES2238681T3 ES95922635T ES95922635T ES2238681T3 ES 2238681 T3 ES2238681 T3 ES 2238681T3 ES 95922635 T ES95922635 T ES 95922635T ES 95922635 T ES95922635 T ES 95922635T ES 2238681 T3 ES2238681 T3 ES 2238681T3
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Abstract

SE DESCRIBEN COMPOSICIONES DE FORMULA GENERAL (1), FORMULA EN DONDE =W- ES (1) =C(()Y())- DONDE Y ES UN ATOMO DE HALOGENO, O UN ALQUILO O UN GRUPO -XR{SUP,A} DONDE X ES -O-, S(()O()){SUB,M}- [DONDE M ES CERO O UN ENTERO DE VALOR 1 O 2], O -N(()R{SUP,B}())- [DONDE R{SUP,B} ES UN ATOMO DE HIDROGENO O UN GRUPO ALQUILO OPCIONALMENTE SUSTITUIDO] Y R{SUP,A} ES UN ATOMO DE HIDROGENO O UN GRUPO ALQUILO OPCIONALMENTE SUSTITUIDO O, (2) =N-; L ES (1) UN GRUPO -C(()R())=C(()R{SUP,1}())(()R{SUP,2}()) O [[]-CH(()R())[]]{SUB,N}CH(()R{SUP,1}())(()R{SUP,2}()); ES (2) UN GRUPO -(()X{SUP,A}()){SUB,N}ALK''AR'', O ALK''X{SUP,A}AR''; O ES (3) X{SUP,A}R{SUP,1}; Z ES UN GRUPO (A), (B), (C) O (D) EN DONDE AR ES UN GRUPO ARILO MONOCICLICO O BICICLICO QUE CONTIENE OPCIONALMENTE UNO O MAS HETEROATOMOS SELECCIONADOS DE ATOMOS DE OXIGENO, AZUFRE O NITROGENO; Z{SUP,1} ES UN GRUPO NR{SUP,12}C(()O())- [DONDE R{SUP,12} ES UN ATOMO DE HIDROGENO O UN ALQUILO OPCIONALMENTE SUSTITUIDO O UN GRUPO (()ALK()){SUB,T}AR], -C(()O())NR{SUP,12-}, -NR{SUP,12}C(()S())-, -C(()S())NR{SUP,12-}, -C=C-, -NR{SUP,12}SO{SUB,2-}, O SO{SUB,2}NR{SUP,12}; ALK ES UNA CADENA DE ALQUILO RECTA O RAMIFICADA OPCIONALMENTE SUSTITUIDA POR UN ATOMO O GRUPO X; T ES CERO O UN ENTERO DE VALOR 1, 2 O 3; R{SUP,3} ES UN ATOMO DE HIDROGENO O DE FLUOR O UN GRUPO ALQUILO RECTO O RAMIFICADO OPCIONALMENTE SUSTITUIDO O UN GRUPO OR{SUP,11} [DONDE R{SUP,11} ES UN ATOMO DE HIDROGENO O UN GRUPO ALQUILO, ALQUENILO, ALCOXIALQUILO, ALCANOILO, FORMILO, CARBOXAMIDA O TIOCARBOXAMIDA OPCIONALMENTE SUSTITUIDO]; R{SUP,4} ES UN ATOMO DE HIDROGENO O UN GRUPO ALQUILO OPCIONALMENTE SUSTITUIDO, -CO{SUB,2}R{SUP,8}, CSNR{SUP,9}R{SUP,10, -CN, -CH{SUB,2}CN, O (()CH{SUB,2}()){SUB,T}AR OPCIONALMENTE SUSTITUIDO DONDE T ES CERO O UN ENTERO DE VALOR 1, 2 O 3 Y AR ES UN GRUPO ARILO MONOCICLICO O BICICLICO QUE CONTIENE OPCIONALMENTE UNO O MAS HETEROATOMOS SELECCIONADOS ENTRE ATOMO DE OXIGENO, AZUFRE O NITROGENO; CON TAL DE QUE CUANDO L SEA UN GRUPO DE TIPO (2) O (3), ENTONCES Z SEA UN GRUPO DEL TIPO (A) O TIPO (B) EN EL QUE R{SUP,4} ES UN GRUPO (()CH{SUB,2}()){SUB,T}AR; R{SUP,5} ES UN GRUPO (()CH{SUB,2}()){SUB,T}AR; R{SUP,6} ES UN ATOMO DE HIDROGENO O DE FLUOR, O UN ALQUILO OPCIONALMENTE SUSTITUIDO O UN GRUPO CO{SUB,2}R{SUP,8}, -CONR{SUP,9}R{SUP,10}, -CSNR{SUP,9}R{SUP,10}, -CN O -CH{SUB,2}CN; R{SUP,7} ES UN ATOMO DE HIDROGENO O DE FLUOR, UN GRUPO ALQUILO RECTO O RAMIFICADO OPCIONALMENTE SUSTITUIDO, O UN GRUPO OR{SUP,C} DONDE R{SUP,C} ES UN ATOMO DE HIDROGENO O UN GRUPO ALQUILO O ALQUENILO OPCIONALMENTE SUSTITUIDO, UN GRUPO ALCOXIALQUILO, ALCANOILO, FORMILO, CARBOXAMIDA O TIOCARBOXAMIDA; Y LAS SALES, SOLVATOS, HIDRATOS, PROFARMACOS Y N-OXIDOS DE LOS MISMOS. COMPOSICIONES DE ACUERDO CON LA INVENCION SON INHIBIDORES DE FOSFODIESTERASA TIPO IV Y SON UTILES EN LA PROFILAXIS Y TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES COMO EL ASMA DONDE ESTAN PRESENTES RESPUESTAS INFLAMATORIAS O ESPASMOS MUSCULARES NO DESEADOS.

Description

Derivados de fenilo trisustituidos útiles como inhibidores de PDE IV.
Esta invención se refiere a una nueva serie de derivados fenilo trisustituidos, a procedimientos para su preparación, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en medicina.
Muchas hormonas y neurotransmisores modulan la función tisular elevando los niveles intracelulares de adenosina 3',5'-monofosfato cíclico (cAMP). Los niveles celulares de cAMP están regulados por mecanismos que controlan la síntesis y descomposición. La síntesis de cAMP está controlada por la adenilciclasa que puede activarse directamente por agentes tales como forskolina o ser activada indirectamente por la unión de agonistas específicos a receptores de la superficie celular que se acoplan a la adenilciclasa. La descomposición de cAMP está controlada por una familia de isoenzimas fosfodiesterasas (PDE) que también controlan la descomposición de guanosina 3',3'-monofosfato cíclico (cGMP). Hasta la fecha, se han descrito siete miembros de la familia (PDE I-VII) cuya distribución varía según los tejidos. Esto sugiere que inhibidores específicos de PDE podrían conseguir una elevación diferencial de cAMP en diferentes tejidos, [pueden encontrarse revisiones de la distribución, estructura, función y regulación de PDE en Beavo & Reifsnyder (1990) TIPS, 11: 150-155 y Nicholson et al (1991) TIPS, 12: 19-27].
Existe una clara evidencia de que la elevación de los niveles de cAMP en leucocitos inflamatorios conduce a la inhibición de su activación. Por otro lado, la elevación de los niveles de cAMP en el músculo de las vías respiratorias tiene un efecto espasmolítico. En estos tejidos la PDE IV desempeña una función fundamental en la hidrólisis del cAMP. Es de esperar por tanto, que los inhibidores selectivos de PDE IV tengan efectos terapéuticos en enfermedades inflamatorias tales como el asma, consiguiendo efectos antiinflamatorios y broncodilatadores.
El diseño de inhibidores de PDE IV ha tenido un éxito limitado hasta la fecha porque muchos de los posibles inhibidores de PDE IV que se han sintetizado carecen de potencia y/o han sido capaces de inhibir más de un tipo de isoenzima PDE de una forma no selectiva. La falta de acción selectiva ha supuesto un problema particular dado la amplia función del cAMP in vivo y lo que se necesita son inhibidores de PDE IV potentes y selectivos con una acción inhibidora contra PDE IV y poca o nula acción contra otras isoenzimas PDE.
Una clase de derivados fenilo trisustituidos que actúa como inhibidores selectivos de PDE IV se describe en el documento WO 94/10118, siendo los tres sustituyentes fenilo (1) un átomo de halógeno o grupo alcoxi, (2) un grupo cicloalcoxi o cicloalqueniloxi o uno de sus análogos tia o aza y (3) un grupo arilo.
El documento WO 94/12461 describe otra clase de derivados fenilo trisustituidos inhibidores de PDE IV, siendo estos compuestos diéteres de catecol sustituidos en posición 4. El sustituyente en posición 4 tiene la fórmula -A-Y-B-Z, en la que cada uno de A y B se selecciona de enlaces covalentes y grupos alquileno, alquenileno y fenileno opcionalmente sustituidos; Y es un enlace covalente -O-, -S- o -NR- (siendo R hidrógeno o alquilo); y Z se selecciona de una serie de grupos aromáticos.
Los autores de la presente invención han descubierto una nueva serie de derivados fenilo trisustituidos, miembros de los cuales son potentes inhibidores de PDE IV en concentraciones a las cuales tienen poca o nula acción inhibidora sobre otras isoenzimas PDE. Estos compuestos inhiben la enzima PDE IV recombinante humana y también elevan los niveles de cAMP en leucocitos aislados. Por tanto, los compuestos de la invención son útiles en medicina, en especial en la profilaxis y tratamiento del asma.
Así, conforme a un aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (1)
1
en la que
L es (1) -CH=C(R^{1})(R^{2}) o -CH_{2}CH(R^{1})R^{2}), estando R^{1} y R^{2} unidos junto con el átomo de carbono al que están unidos formando un grupo ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo; (2) -OCH_{2}Ar, siendo Ar un grupo arilo C_{6}-C_{12} monocíclico o bicíclico; o (3) OR', siendo R' un grupo policicloalquilo C_{6}-C_{10}, un grupo arilo C_{6}-C_{12} monocíclico o bicíclico o un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de O, S y N; y
R es piridilo;
y sus sales, hidratos y N-óxidos.
Se apreciará que ciertos compuestos de fórmula (1) pueden tener uno o más centros quirales, dependiendo de la naturaleza de los grupos L y R. Cuando estén presentes uno o más centros quirales, pueden existir enantiómeros o diastereoisómeros y se sobreentiende que la invención se extiende a todos los citados enantiómeros, diastereoisómeros y sus mezclas, incluyendo mezclas racémicas.
Los compuestos de fórmula (1) en la que L es un grupo -C(H)=C(R^{1})(R^{2}) pueden existir como isómeros geométricos y se sobreentiende que la invención se extiende a todos los citados isómeros y sus mezclas.
Los grupos policicloalquilo representados por R' en los compuestos de fórmula (1) incluyen grupos bicicloalquilo y tricicloalquilo.
Los grupos arilo C_{6}-C_{12} monocíclicos o bicíclicos representados por el grupo Ar o R' en los compuestos de fórmula (1) incluyen grupos fenilo, 1- ó 2-naftilo, indenilo e isoindenilo.
Ejemplos de grupos heteroarilo representados por R' incluyen grupos pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo, N-metilimidazolilo, N-etilimidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, 1,3,5-triazinilo, 1,2,4-triazinilo, 1,2,3-triazinilo y tetrazolilo.
Cualquier grupo heteroarilo representado por R' puede estar unido al resto de la molécula de fórmula (1) a través de un átomo de carbono de anillo o heteroátomo según sea lo más apropiado. Así, por ejemplo, cuando el grupo R' es un grupo piridilo, éste puede ser un grupo 2-piridilo, 3-piridilo o 4-piridilo (como puede ser el grupo piridilo R). Cuando R' es un grupo tienilo, éste puede ser un grupo 2-tienilo o 3-tienilo y, de igual forma, cuando es un grupo furilo, éste puede ser un grupo 2-furilo o 3-furilo.
Puesto que R es un grupo piridilo, puede ser posible formar sales cuaternarias, por ejemplo, sales N-alquil cuaternarias, y se sobreentiende que la invención se extiende a tales sales de piridinio, por ejemplo, sales de N-alquilpiridinio tales como N-metilpiridinio y a sales formadas con heterociclos que contienen nitrógeno que pueden estar presentes como R'.
Se pueden formar sales de adición de ácidos, incluyendo éstas hidrocloruros, hidrobromuros, hidroyoduros, alquilsulfatos (por ejemplo metanosulfonatos, etanosulfonatos o isetionatos), arilsulfonatos (por ejemplo, p-toluensulfonatos, besilatos o napsilatos), fosfatos, sulfatos, hidrogenosulfatos, acetatos, trifluoroacetatos, propionatos, citratos, maleatos, fumaratos, malonatos, succinatos, lactatos, oxalatos, tartratos y benzoatos.
Sales particularmente útiles de compuestos conforme a la invención incluyen sales farmacéuticamente aceptables, en especial sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables.
Compuestos particulares conforme a la invención son:
(2R)-4-{2-[3-((2RS)-exo-biciclo[2.2.1]hept-2-iloxi)-4-metoxifenil]-2-feniletil}piridina;
(\pm)-4-[2-(3-benciloxi-4-metoxifenil)-2-feniletil]piridina;
(\pm)-4-{2-[4-metoxi-3-(3-tieniloxi)fenil]-2-feniletil}piridina;
(\pm)-4-[2-(3-ciclopentilidenil-4-metoxifenil)-2-feniletil]piridina;
(\pm)-4-[2-(3-ciclohexilidenil-4-metoxifenil)-2-feniletil]piridina;
y sus sales, solvatos, hidratos y N-óxidos.
Los compuestos conforme a la invención son inhibidores selectivos y potentes de PDE IV. La capacidad de los compuestos para actuar de este modo se puede determinar de forma sencilla por ensayos descritos en los ejemplos más adelante.
Usos particulares a los cuales se pueden aplicar los compuestos de la invención incluyen la profilaxis y el tratamiento de asma, en especial pulmón inflamado asociado con asma, fibrosis quística o en el tratamiento de enfermedad inflamatoria de las vías respiratorias, bronquitis crónica, granuloma eosinófilo, psoriasis y otras enfermedades de la piel proliferativas benignas o malignas, choque endotóxico, choque séptico, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, lesión por reperfusión del miocardio y del cerebro, artritis inflamatoria, glomerulonefritis crónica, dermatitis atópica, urticaria, síndrome de dificultad respiratoria en el adulto, diabetes insípida, rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, conjuntivitis vernal, reestenosis arterial y aterosclerosis.
Los compuestos de la invención también pueden suprimir la inflamación neurogénica mediante la elevación de los niveles de cAMP en neuronas sensoriales. Por tanto, éstos son analgésicos, antitusígenos y antihiperalgésicos en enfermedades inflamatorias asociadas con irritación y dolor.
Los compuestos conforme a la invención también pueden elevar el cAMP en linfocitos y, por ello, suprimir la activación indeseada de linfocitos en enfermedades con base inmunitaria tales como artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, rechazo a trasplantes y enfermedad de injerto frente a huésped.
Los compuestos conforme a la invención también pueden reducir la secreción de ácidos gástricos y, por tanto, se pueden usar para tratar estados patológicos asociados con hipersecreción.
Los compuestos de la invención pueden suprimir la síntesis de citoquinas por células inflamatorias como respuesta a estimulación inmune o infecciosa. Son, por tanto, útiles en el tratamiento de septicemia bacteriana, fúngica o viral y choque séptico en los cuales son mediadores fundamentales citoquinas tales como el factor de necrosis tumoral (TNF). Los compuestos de la invención también pueden suprimir la inflamación y pirexia debida a citoquinas y, por tanto, son útiles en el tratamiento de inflamación y degeneración del tejido crónica mediada por citoquinas que se produce en enfermedades tales como artritis reumatoide u osteoartritis.
La sobreproducción de citoquinas tales como TNF en infecciones bacterianas, fúngicas o virales o en enfermedades tales como cáncer, conduce a caquexia y desgaste muscular. Los compuestos de la invención pueden aliviar estos síntomas con una mejora consiguiente de la calidad de vida.
Los compuestos de la invención también pueden elevar los niveles de cAMP en ciertas áreas del cerebro y, por ello, contrarrestar la depresión y el deterioro de la memoria.
Los compuestos de la invención pueden suprimir la proliferación celular en ciertas células tumorales y se pueden usar, por tanto, para prevenir el crecimiento tumoral y la invasión de tejidos normales.
Para la profilaxis o tratamiento de enfermedades, los compuestos conforme a la invención se pueden administrar como composiciones farmacéuticas y, conforme a un aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (1) junto con uno o más vehículos, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables.
Las composiciones farmacéuticas conforme a la invención pueden adoptar una forma adecuada para la administración oral, bucal, parenteral, nasal, tópica o rectal, o una forma adecuada para la administración por inhalación o insuflación.
Para la administración oral, las composiciones farmacéuticas pueden adoptar la forma de, por ejemplo, comprimidos, tabletas o cápsulas preparadas por medios convencionales con excipientes farmacéuticamente aceptables tales como agentes ligantes (por ejemplo, almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropil metilcelulosa); cargas (por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina o hidrogenofosfato de calcio); lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco o sílice); disgregantes (por ejemplo, almidón de patata o glicolato sódico); o agentes humectantes (por ejemplo, laurilsulfato sódico). Los comprimidos se pueden revestir por procedimientos bien conocidos en la técnica. Las preparaciones líquidas para administración oral pueden adoptar la forma de, por ejemplo, soluciones, jarabes o suspensiones, o se pueden presentar como producto seco para la constitución con agua u otro vehículo adecuado antes de usar. Tales preparaciones líquidas se pueden preparar por medios convencionales con aditivos farmacéuticamente aceptables tales como agentes de suspensión, agentes emulsionantes, vehículos no acuosos y conservantes. Las preparaciones también pueden contener sales tampón, aromatizantes, colorantes y edulcorantes según sea lo más apropiado.
Las preparaciones para administración oral se pueden formular de modo adecuado para proporcionar una liberación controlada del compuesto activo.
Para administración bucal, las composiciones pueden adoptar la forma de comprimidos o tabletas formuladas de un modo convencional.
Los compuestos de fórmulas (1) y (2) se pueden formular para administración parenteral por inyección, por ejemplo, por una inyección rápida de gran tamaño o infusión. Las formulaciones para inyección se pueden presentar en forma de dosis unitaria, por ejemplo, en una ampolla de vidrio o en envases de varias dosis, por ejemplo viales de vidrio. Las composiciones para inyección pueden adoptar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilizadores, conservantes y/o dispersantes. Como alternativa, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para la constitución con un vehículo adecuado, por ejemplo agua estéril apirógena, antes de usar.
Además de las formulaciones descritas antes, los compuestos de fórmulas (1) y (2) también se pueden formular en forma de una preparación de liberación lenta. Dichas formulaciones de acción prolongada se pueden administrar por implantación o por inyección intramuscular.
Para administración nasal o administración por inhalación, los compuestos para usar conforme a la presente invención se liberan de modo conveniente en forma de una presentación de pulverizador de aerosol para envases a presión o un nebulizador, usando un propulsor adecuado, por ejemplo diclorofluormetano, triclorofluormetano, diclorotetrafluoretano, dióxido de carbono u otro gas o mezcla de gases adecuada.
Si se desea, las composiciones pueden presentarse en un envase o dispositivo de dispensación que puede contener una o más formas de dosis unitaria que contienen el ingrediente activo. El envase o dispositivo de dispensación puede ir acompañado de instrucciones para la administración.
La cantidad de un compuesto de la invención requerida par la profilaxis o tratamiento de un estado patológico inflamatorio particular variará dependiendo del compuesto elegido y el estado del paciente que se trata. No obstante, en general, las dosis diarias pueden variar de aproximadamente 100 ng/kg a 100 mg/kg, por ejemplo de aproximadamente 0,01 mg/kg a 40 mg/kg de peso corporal para administración oral o bucal, de aproximadamente 10 ng/kg a 50 mg/kg de peso corporal para administración parenteral y de aproximadamente 0,05 mg a aproximadamente 1000 mg, por ejemplo, de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 1000 mg para administración nasal o administración por inhalación o insuflación.
Los compuestos conforme a la invención se pueden preparar por los siguientes procedimientos.
Así, los compuestos de fórmula general (1) en la que L es OCH_{2}Ar o R' se pueden preparar acoplando un intermedio de fórmula (2)
2
en la que X es un grupo -OH con un reaccionante YCH_{2}Ar o YR', siendo Y un grupo lábil.
Los grupos lábiles representados por Y incluyen átomos de halógeno tales como átomos de yodo, cloro o bromo, grupos sulfoniloxi tales como grupos arilsulfoniloxi, por ejemplo, p-toluenosulfoniloxi o grupos hidroxilo.
La reacción de acoplamiento se puede llevar a cabo en presencia de una base, por ejemplo, una base inorgánica tal como un carbonato, por ejemplo, carbonato de cesio o de potasio, un alcóxido, por ejemplo, t-butóxido potásico, o un hidruro, por ejemplo, hidruro sódico, en un disolvente aprótico dipolar tal como una amida, por ejemplo, una amida sustituida tal como dimetilformamida, un éter, por ejemplo, éter dietílico o un éter cíclico tal como tetrahidrofurano, o un disolvente halogenado tal como diclorometano. La temperatura de la mezcla de reacción puede variar desde temperatura ambiente o superior, por ejemplo, aproximadamente 40ºC hasta la temperatura de reflujo. Cuando sea necesario, se puede usar un activador, tal como dicarboxilato de dietilo, diisopropilo o dimetilo, en presencia de una fosfina, tal como trifenilfosfina y una base, tal como una amina, por ejemplo, trietilamina.
Se pueden preparar intermedios de fórmula (2) por desprotección de un compuesto correspondiente en el que X es un grupo hidroxi protegido, por ejemplo, un grupo éter, tal como un grupo ciclopentiloxi. La reacción de desprotección puede tener lugar en un disolvente acuoso, tal como un éter acuoso, por ejemplo, dioxano-agua, en presencia de un ácido, por ejemplo, ácido sulfúrico a una temperatura elevada, por ejemplo, aproximadamente 90ºC. Otro ejemplo de un grupo hidroxi protegido es el grupo t-butildimetilsililoxi, que se puede romper por tratamiento con fluoruro de tetrabutilamonio para generar el grupo hidroxi libre.
Los compuestos de fórmula (1) en la que L es un grupo -C(H)=C(R^{1})R^{2}) se pueden preparar a partir de un intermedio de fórmula (3)
3
usando un agente de olefinación apropiado.
Ejemplos particulares de agente de olefinación incluyen sales de fosfonio tales como compuestos (R^{1})(R^{2})CHP(D)_{3}
Hal en la que Hal es un átomo de halógeno, tal como un átomo de bromo, y D es un grupo alquilo opcionalmente sustituido, por ejemplo, metilo o arilo, en especial fenilo; fosforanos (R^{1})(R^{2})C=P(D)_{3}; fosfonatos (DO)_{2}P(O)CH(R^{1})(R^{2}); o derivados silano, por ejemplo, compuestos de fórmula (D_{3})SiC(R^{1})(R^{2}), por ejemplo trialquilsilanos tales como (CH_{3})SiC(R^{1})(R^{2}).
Bases para usar en la reacción anterior incluyen bases organometálicas, por ejemplo, un compuesto de organo-litio tal como un alquil litio, por ejemplo, n-butil litio, un hidruro, tal como hidruro sódico o potásico o un alcóxido, tal como un alcóxido sódico, por ejemplo, metóxido sódico.
La reacción se puede llevar a cabo en un disolvente adecuado, por ejemplo, un disolvente aprótico polar, tal como un alquil sulfóxido, por ejemplo, metil sulfóxido, una amida, tal como N,N-dimetilformamida o triamida hexametilfosforosa; un disolvente no polar, tal como un éter, por ejemplo, tetrahidrofurano o éter dietílico, o un disolvente aromático tal como benceno, tolueno o xileno; o un disolvente prótico polar tal como un alcohol, por ejemplo etanol. Con preferencia, la reacción se lleva a cabo a una baja temperatura, por ejemplo de aproximadamente -78ºC a aproximadamente temperatura ambiente.
Los agentes de olefinación usados en esta reacción son compuestos conocidos o se pueden preparar a partir de materiales de partida conocidos usando reaccionantes y condiciones similares a los usados para preparar compuestos conocidos. Por ejemplo, se puede preparar un fosforano in situ por reacción de una sal de fosfonio con una base del tipo descrito antes. En otro ejemplo, se puede preparar un reaccionante fosfonato haciendo reaccionar un haluro Alk'Hal con un fosfito (DO)_{3}P, como se describe en la reacción de Arbuzov. Los derivados silano se pueden preparar por reacción de un halosilano (D)_{3}SiHal, en el que Hal es un átomo de halógeno, por ejemplo, un átomo de cloro, con una base tal como diisopropilamida de litio, en un disolvente tal como un éter, por ejemplo, un éter cíclico, por ejemplo, tetrahidrofurano, a baja temperatura, por ejemplo, -10ºC.
En otro procedimiento, se pueden preparar compuestos de fórmula (1) por descarboxilación de un ácido de fórmula (4):
4
La reacción se puede llevar a cabo por tratamiento del compuesto de fórmula (4) con una base, por ejemplo, una base inorgánica tal como un hidróxido, por ejemplo, hidróxido sódico, en un disolvente tal como un alcohol, por ejemplo, etanol, a una temperatura elevada, por ejemplo, temperatura de reflujo, seguido por acidificación de la mezcla de reacción hasta un pH de aproximadamente pH 4 a aproximadamente pH 6 usando un ácido tal como un ácido inorgánico, por ejemplo, ácido clorhídrico, a una temperatura elevada, por ejemplo, la temperatura de reflujo.
Si se desea, se puede generar el ácido de fórmula (4) in situ a partir del éster o nitrilo correspondiente usando condiciones convencionales de reacción, por ejemplo, tratamiento con un ácido.
Los intermedios de fórmula (4) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (5)
5
[en la que R^{1} es un éster de un ácido -CO_{2}H (por ejemplo un éster de alquilo tal como éster etílico) o un nitrilo -CN] con un reactivo de Grignard PhMgBr en presencia de un agente complejador, por ejemplo, complejo de bromuro de cobre (I) - sulfuro de dimetilo, o un cloruro de cobre (I), o con un compuesto de organolitio PhLi, en un disolvente, por ejemplo, tetrahidrofurano, a baja temperatura, por ejemplo, aproximadamente -40ºC, seguido por tratamiento con una base o un ácido para dar el ácido de fórmula (4). Los reactivos de Grignard y de litio son compuestos conocidos.
Los compuestos de fórmula (5) se puede obtener haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (6)
6
con un éster o nitrilo RCH_{2}R^{1} en un disolvente ácido tal como ácido acético, a una temperatura elevada, por ejemplo, la temperatura de reflujo, en presencia de una base tal como acetato amónico.
Cuando se desee obtener un enantiómero particular de un compuesto de fórmula (1) éste se puede producir a partir de una mezcla correspondiente de enantiómeros usando cualquier procedimiento convencional adecuado para resolver enantiómeros.
Así por ejemplo, se pueden producir derivados diastereoisoméricos, por ejemplo sales, por reacción de una mezcla de enantiómeros de fórmula (1), por ejemplo, un racemato, y un compuesto quiral apropiado, por ejemplo, un ácido o base quiral. Ácidos quirales adecuados incluyen, por ejemplo, ácido tartáricos y otros tartratos tales como tartratos de dibenzoilo y tartratos de ditoluoilo, sulfonatos tales como canfosulfonatos, ácido mandélico y otros mandelatos y fosfonatos tales como 1,1'-binaftalen-2,2'-diil-hidrogenofosfato. Los diastereoisómeros se pueden separar por cualquier medio conveniente, por ejemplo, por cristalización y recuperarse el enantiómero deseado, por ejemplo, por tratamiento con un ácido o base en el caso de que el diastereoisómero sea una sal.
En otro procedimiento de resolución se puede separar un racemato de fórmula (1) usando Cromatografía Líquida de Alta Resolución quiral. De forma alternativa, si se desea un enantiómero particular se puede obtener usando un intermedio quiral apropiado en uno de los procedimientos definidos antes.
Se pueden preparar N-óxidos de compuestos de fórmula (1), por ejemplo, por oxidación de la base nitrogenada correspondiente usando un agente oxidante tal como peróxido de hidrógeno en presencia de un ácido tal como ácido acético, a una temperatura elevada, por ejemplo de aproximadamente 70ºC a 80ºC o, como alternativa, por reacción con un perácido tal como perácido acético en un disolvente, por ejemplo, diclorometano a temperatura ambiente.
Las sales de los compuestos de fórmula (1) se pueden preparar por reacción de un compuesto de fórmula (1) con un ácido apropiado en un disolvente adecuado o mezcla de disolventes, por ejemplo, un disolvente orgánico tal como un éter (por ejemplo, éter dietílico) o un alcohol (por ejemplo, etanol) usando procedimientos convencio-
nales.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención. En los Ejemplos, se usan las siguientes abreviaturas: DME - éter dimetílico de etilenglicol; THF - tetrahidrofurano; CH_{2}Cl_{2} - diclorometano; Et_{2}O - éter; EtOH - etanol; TA - temperatura ambiente; DMF -N,N-dimetilformamida; EtOAc - acetato de etilo; MeOH - metanol.
Los Intermedios 1-6 se prepararon como se describe en la memoria descriptiva de patente internacional número WO 94/14742.
Intermedio 1
3-Ciclopentiloxi-4-metoxibenzaldehído
Intermedio 2
(3-Ciclopentiloxi-4-metoxifenil)fenilcetona
Intermedio 3
(\pm)-4-[2-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-hidroxi-2-feniletil]piridina
Intermedio 4
Isómeros (E) y (Z) de 4-[2-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-feniletenil]piridina
Intermedio 5
(\pm)-4-[2-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-feniletil]piridina
Intermedio 6
(i) (+)-4-[2-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-feniletil]piridina (ii) (-)-4-[2-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-feniletil]piridina
Intermedio 7
(R)-4-[2-(3-Hidroxi-4-metoxifenil)-2-feniletil]piridina
Se calentó a 90ºC durante 1 hora el intermedio 6 (i) (430 mg) en dioxano/agua (20 ml:10 ml) que contenía H_{2}SO_{4} concentrado (10 ml). La mezcla de reacción se enfrió, se neutralizó con NaHCO_{3} acuoso y luego se concentró a vacío. El residuo se repartió entre EtOAc (25 ml) y H_{2}O (15 ml) y se separó la fase orgánica. El extracto se lavó con salmuera (25 ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró a vacío. El residuo se recristalizó (EtOH) proporcionando el compuesto del epígrafe (240 mg) como un sólido cristalino blanquecino, p.f. 195-197ºC (Encontrado: C, 78,66; H, 627; N, 4,59. C_{20}H_{19}NO_{2} requiere C, 78,64; H, 6,18; N, 4,42%); \delta_{H} (CDCl_{3}) 3,30 (2H, d, J 8 Hz, CHCH_{2}), 3,86 (3H, s, OMe), 4,13 (1H, t, J 8 Hz, CHCH_{2}), 5,7 (1H, s ancho, OH), 6,63 (1H, dd, J 8,3 Hz, ArH para a OH), 6,71 (1H, d, J 8,3 Hz ArH orto a OMe), 6,80 (1H, d, J 2,2 Hz, ArH orto a OH), 6,93 (2H, dd, J 4,5, 1,5 Hz, piridina H_{3}, H_{5}), 7,1-7,3 (5H, m, C_{6}H_{6}) y 8,37 (2H, dd, J 4,5, 1,5 Hz, piridina H_{2}, H_{6}).
Intermedio 8
2-(5-Bromo-2-metoxifenil)-1,3-dioxano
Se calentó a reflujo en un aparato de Dean-Stark durante 20 horas una mezcla de 5-bromo-2-metoxibenzaldehído (52,3 g, 243 mmol), 1,3-propanodiol (30 ml, 31,6 g, 415 mmol) y ácido 4-toluenosulfónico (0,3 g) en tolueno (350 ml). La mezcla se enfrió hasta TA, se lavó con solución saturada de NaHCO_{3} (100 ml), luego se separó la fase orgánica y se reunieron con una solución de CHCl_{2} (100 ml). El extracto se lavó (salmuera; 50 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a vacío dando un aceite marrón (66,2 g). El producto bruto se destiló proporcionando el compuesto del epígrafe (58,2 g) como un aceite viscoso incoloro, p. eb. 115-120ºC, 0,02 mmHg \delta_{H} (80 MHz, CDCl_{3}) 1,2-1,5 (1H, m ancho, CH_{2}CHHCH_{2}), 1,9-2,4 (1H, m, CH_{2}CHHCH_{2}), 3,78 (3H, s, OMe), 3,6-4,4 (4H, m, CH_{2}CH_{2}CH_{2}), 5,76 (1 H, s, OCH), 6,67 (1 H, d, J 8,8 Hz, ArH orto a OMe), 7,33 (1H, dd, J 8,8, 2,3 Hz, ArH para a acetal) y 7,68 (1H, d, J 2,3 Hz, ArH orto a acetal); m/z (El) 274 (44%), 273 (31), 272 (45), 271 (27), 216 (34), 215 (47), 214 (35), 213 (44), 193 (34), 135 (22) y 87 (100).
Intermedio 9
2-[2-Metoxi-5-(fenilhidroximetil)]-1,3-dioxano
Se añadió gota a gota a aproximadamente -70ºC n-BuLi (solución 1,6 M en hexano) (115 ml, 184 mmol) a una solución del Intermedio 8 (50,3 g, 184 mmol) en THF (1000 ml). Se añadió gota a gota a aproximadamente -70ºC una solución de benzaldehído (20,5 g, 193 mmol) en THF (100 ml) y la mezcla de reacción se dejó calentar hasta TA durante 3 horas. La mezcla se inactivó con solución acuosa al 10% de NH_{4}Cl (200 ml) y la fase orgánica se separó y se reunió con extractos de EtOAc (3 x 100 ml). El extracto se secó (MgSO_{4}) y se concentró a vacío proporcionando el compuesto del epígrafe (61,0 g) como un sólido cristalino amarillo pálido. \delta_{H} (CDCl_{3}) 1,47 (1H, d ancho, J, aproximadamente 13 Hz, CH_{2}CHCH_{2}), 2,15-2,35 (2H, m complejo, CH_{2}CHCH_{2} + OH), 3,82 (3H, s, OMe), 3,99 (2H, aproximadamente t, J, aproximadamente 11 Hz, CHCH_{2}CH), 4,23 (2H, dd, J, aproximadamente 11,4 Hz, CHCH_{2}CH), 5,81 (1H, s, ArCH), 5,85 (1H, s, ArCH), 6,83 1H, d, J 8,6 Hz, ArH orto a OMe), 7,2-7,4 (6H, m, C_{6}H_{5} + ArH para a dioxolano) y 7,68 (1H, d, J 2,3 Hz, ArH orto a dioxano).
Intermedio 10
[3-(2-Dioxan-1,3-il)-4-metoxI]benzofenona
Se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas una mezcla del Intermedio 9 (60,0 g, 200 mmol) y dióxido de manganeso (174 g, 2,0 mol) en CH_{2}Cl_{2} (1000 ml) La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró a vacío. El residuo se recristalizó en éter diisopropílico - tolueno, proporcionando el compuesto del epígrafe (41,0 g) como un sólido blanco. \delta_{H} (CDCl_{3}) 1,41 (1H, d ancho, J 13,5 Hz, CH_{2}CHCH_{2}), 2,1-2,3 (1H, m complejo, CH_{2}CHCH_{2}), 3,93 (3H, s, OMe), 3,99 (2H, dt, J 2,1, 12,3 Hz, CHCH_{2}CH), 4,23 (2H, dd, J 4,5,11,5 Hz, CHCH_{2}CH), 5,87 (1H, s, ArCH), 6,94 (1H, d, J 8,6 Hz ArH orto a OMe), 7,4-7,6 (3H, m, meta y para C_{6}H_{5}), 7,75 (2H, d, J 8,4 Hz orto C_{6}H_{5}), 7,84 (1H, dd, J 2,3, 8,6 Hz, ArH para a dioxano) y 8,15 (1 H, dd, J 2,3 Hz ArH orto a
dioxano).
Intermedio 11
(\pm)-1-{3-[2-(1,3-Dioxanil)]-4-metoxifenil}-1-fenil-2-(4-piridil) etanol
Se añadió n-BuLi (solución 2,5 M en hexano) (55,6 ml, 139 mmol, 1,05 equivalentes) a una solución de 4-metilpiridina (11,9 ml, 133 mmol) en THF (500 ml) a -70ºC. La mezcla se dejó agitar a -70ºC durante 0,5 horas y luego se añadió gota a gota una solución del Intermedio 10 (40,0 g, 133 mmol) en THF (250 ml) y se dejó calentar hasta TA durante la noche. La mezcla de reacción se inactivó con solución acuosa al 10% de NH_{4}Cl (100 ml) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (300 ml, 100 ml). El extracto se separó, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a vacío. El residuo se recristalizó en EtOAc proporcionando el compuesto del epígrafe (28,9 g) como un sólido cristalino. \delta_{H} (CDCl_{3}) 1,41 (1H, d ancho, J 13,5 Hz, CH_{2}CHCH_{2}), 2,15-2,25 (1H, m complejo, CH_{2}CHCH_{2}), 2,4 (1H, s ancho, OH), 3,54 (1H, d, J 13,1 Hz, piridina CH),3,62 (1H, d, J 13,1 Hz, piridina CH), 3,82 (3H, s, OMe), 3,99 (2H, dt, J 2,1, 12,3 Hz, CHCH_{2}CH), 4,23 (2H, dd, J 5,1,10,7 Hz, CHCH_{2}CH), 5,84 (1H, s, ArCH), 6,75-6,85 (3H, m, ArH meta/para a dioxano + C_{6}H_{5} para H) 7,15- 7,35 (6H, m piridina H_{3},H_{5} + C_{6}H_{5} orto/meta H), 7,76 (1 H, d, J 2,3 Hz, ArH orto a dioxano) y 8,30 (1 H, dd, J 1,5, 4,5 Hz, piridina H_{2}, H_{6}).
\newpage
Intermedio 12
(E,Z)-4-{2-[3-(2-Dioxan-1,3-il)-4-metoxifenil]etenil} piridina
Se añadió anhídrido trifluoroacético (11,3 ml, 80,2 mmol) gota a gota a aproximadamente -10ºC a una solución del Intermedio 11 (28,59 g, 72,9 mmol) y trietilamina (15,2 ml, 109,3 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (500 ml). La mezcla de reacción se agitó a -10ºC durante 0,5 horas y luego se inactivó con solución acuosa al 10% de carbonato sódico (250 ml). La fase orgánica se separó y se combinó con otros extractos de CH_{2}Cl_{2} (3 x 50 ml), luego se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a vacío. El residuo se sometió a cromatografía (SiO_{2}: MeOH al 5% CH_{2}Cl_{2}) proporcionando el compuesto del epígrafe (20,0 g) como un sólido amarillo. \delta_{H} (CDCl_{3}) ('Hnmr indica aproximadamente una mezcla 3:1 de isómeros; datos para el isómero mayoritario, posiblemente (E)-, presentado) 1,43 (1H, d ancho, J 12,6 Hz, CH_{2}CHCH_{2}), 2,15-2,35 (1H, m complejo, CH_{2}CHCH_{2}), 3,84 (3H, s, OMe), 4,01 (2H, aproximadamente t, d J 11,5 Hz, CHCH_{2}CH), 4,26 (2H, dd, J 4,9, 11,5 Hz, CHCH_{2}CH), 5,88 (1 H, s, ArCH), 6,77 (1 H, d, J 8,6 Hz, ArH orto a OMe), 6,81 (2H, d, J 5,8 Hz, piridina H_{3}, H_{5}), 6,85 (1H, s, C=CH), 7,03 (1H, dd, J 2,3, 8,6 Hz, ArH para a dioxano), 7,1-7,2 (2H, m, C_{6}H_{3}H_{2}), 7,3-7,35 (3H, m, C_{6}H_{3}H_{2}), 7,83 (1H, d, J 2,4 Hz, ArH orto a dioxano) y 8,30 (2H, d, J 5,8 Hz, piridina H_{2}, H_{6}).
Intermedio 13
2-Metoxi-5-[1-fenil-2-(4-piridil)etil]benzaldehído
Se sometió a hidrogenación a TA durante 1 hora una solución del Intermedio 12 (17,5 g , 46,8 mmol) en THF-MeOH (5:1; 1200 ml) que contenía Pd al 10%/C (0,5 g). La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y luego se concentró a vacío. El alcano bruto (15,0 g) en THF (750 ml) y ácido clorhídrico al 10% (75 ml) se agitaron intensamente a TA durante 0,5 horas, luego se inactivó con NaHCO_{3} acuoso (2 M; 100 ml). El disolvente orgánico se eliminó a vacío y la fase acuosa se extrajo con EtOAC (3 x 100 ml). El extracto se secó (MgSO_{4}) y se concentró a vacío proporcionando el compuesto del epígrafe (12,6 g). \delta_{H} (CDCl_{3}) 3,34 (2H, d, J 8,0 Hz, CHCH_{2} piridina), 3,87 (3H, s, OMe), 4,22 (1H, t, J 8,0 Hz, CHCH_{2} piridina), 6,87 (1H, d, J 8,6 Hz, ArH orto a OMe), 6,92 (2H, d, J 6,0 Hz, H_{2}, H_{6} de C_{6}H_{5}), 7,1-7,3 (5H, m, piridina H_{3}, H_{5}, + H_{3}, H_{4}, H_{5} de C_{6}H_{5}), 7,32 (1H, dd, J 2,4, 8,6 Hz, ArH para a CHO), 7,74 (1 H, d, J 2,4 Hz, ArH orto a CHO), 8,38 (2H, aproximadamente d, J 4,5 Hz, piridina H_{2}, H_{6}) y 10,42 (1H, s, ArCHO).
Ejemplo 1 (R)-4-[2-(3-Benciloxi-4-metoxifenil)-2-feniletil]piridina
Se añadió t-butóxido potásico (180 mg, 1,57 mmol) a una solución agitada del Intermedio 7 (400 mg, 1,31 mmol) en THF (15 ml) y DMF (5 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0,25 horas y luego se trató con bromuro de bencilo (246 mg, 1,44 mmol). Después de 0,5 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se inactivó con agua (5 ml) y se concentró a vacío. El residuo se repartió entre agua (20 ml) y EtOAc (30 ml). La fase orgánica se separó y se combinó con más extractos de EtOAc (2 x 30 ml). El extracto se secó (MgSO_{4}) y se concentró a vacío dando un aceite marrón pálido que se sometió a cromatografía (SiO_{2}; EtOAc-hexano, 17:3) proporcionando el compuesto del epígrafe (434 mg) como un aceite incoloro: \delta_{H} (CDCl_{3}) 3,18 (1H, dd, J 13,6, 8,4 Hz, CHCH_{A}H_{B}), 3,25 (1H, dd, J ,13,6, 7,4 Hz, CHCH_{A}H_{B}), 3,84 (3H, s, OMe), 4,09 (1H, t, J 7,9 Hz, CHCH_{A}H_{B}), 5,08 (2H, s, OCH_{2}), 6,58-6,8 (3H, m, C_{6}H_{3}), 6,82 (2H, dd, J 4,5, 1,6 Hz, piridina H_{3}, H_{5}), 7,05-7,4 (10H, m, 2 x C_{6}H_{4}) y 8,35 (2H, dd, J 4,5, 1,6 Hz, piridina H_{2}, H_{6}).
Ejemplo 2 a) (R)-4-[2-(4-Metoxi-3-(3-tieniloxi)fenil)-2-feniletil]piridina
Se calentó una mezcla del Intermedio 7 (500 mg, 1,64 mmol), carbonato potásico anhidro (450 mg, 3,28 mmol) y 3-bromotiofeno (3,48 g, 21,3 mmol) en piridina (4 ml) a aproximadamente 90ºC. Se añadió óxido de cobre (II) (330 mg, 4,1 mmol) y la mezcla de reacción se calentó hasta reflujo durante 52 horas. Se añadió CH_{2}Cl_{2} (20 ml) a la mezcla de reacción enfriada que se filtró seguidamente. El filtrado se concentró a vacío y el residuo se sometió a cromatografía (SiO_{2}; EtOAc-hexano 17:3), proporcionando el compuesto del epígrafe (315 mg), como un aceite incoloro. (Encontrado C, 74,15; H, 5,40; N, 3,50. C_{24}H_{21}NO_{2}S requiere C, 74,39; H, 5,46; N, 3,61%) \delta_{H} (CDCl_{3}) 3,24 (1H, dd, J 13,6, 8,5 Hz, CHxCH_{A}H_{B}), 3,30 (1H, dd, J 13,6, 7,4 Hz, CHxCH_{A}H_{B}), 3,81 (3H, s, OMe), 4,14 (1H, t, J aproximadamente 8,0 Hz, CHxCH_{A}H_{B}), 6,28 (1H, dd, J 3,3, 1,5 Hz, tiofeno H), 6,74 (1H, dd, J 5,2, 1,5 Hz, tiofeno H), 6,8-6,95 (5H, m), 7,1-7,3 (6H, m) y 8,39 (2H, s ancho, piridina H_{2}, H_{6}).
Los siguientes ejemplos se prepararon de una forma similar al compuesto del Ejemplo 2a)
b) 4-{2-(R)-[3-4-Bisfeniloxi)-4-metoxifenil)-2-fenil]etil}piridina
A partir del Intermedio 7 (0,4 g, 1,131 mmol), carbonato potásico anhidro (0,36 g, 2,62 mmol), 4-bromobifenilo (0,4 g, 1,70 mmol) y óxido de cobre (II) (0,26 g, 3,3 mmol). La cromatografía (SiO_{2}; EtOAc-hexano, 1:1 y luego 7:3) dio el compuesto del epígrafe (0,383 g) como un aceite espumoso incoloro transparente. (Encontrado C, 83,40; H,5,89; N, 3,03. C_{32}H_{27}NO_{2} requiere C, 83,92; H, 5,95; N, 3,06%). \delta_{H} (300 MHz; CDCl_{3}) 3,25 (1H, dd, J 13,6, 8,5 Hz, piridina CH_{A}H_{B}), 3,25 (1H, dd, J 13,6, 7,5 Hz, piridina CH_{A}H_{B}), 3,80 (3H, s, OCH_{3}), 4,16 (1H, t, C_{6}H_{3}CH), 6,85-7,0 (7H, m, ArH, piridina H_{3}, H_{5}), 7,15-7,6 (12H, m, ArH) y 8,40 (2H, s ancho, piridina H_{2}, H_{6}).
c) 4-[2-(R)-(4-Metoxi-3-feniloxifenil)-2-feniletil]piridina
A partir del Intermedio 7 (0,4 g, 1,31 mmol), carbonato potásico anhidro (0,36 g, 2,62 mmol), bromobenceno (2,98 g, 2,0 ml,19 mmol) y óxido de cobre (II) (0,26 g, 3,3 mmol). La cromatografía (SiO_{2}; EtOAc-hexano, 17:3) dio el compuesto del epígrafe (0,433 g) como un aceite transparente. (Encontrado C, 81,45; H, 5,97; N, 3,48.C_{26}H_{32}NO_{2} requiere C, 81,86; H, 6,08; N, 3,67%). \delta_{H} (300 MHz; CDCl_{3}) 3,24 (1H, dd, J 13,6, 8,7 Hz, piridina CH_{A}H_{B}), 3,29 (1H, dd, J 13,6, 7,4 Hz, piridina CH_{A}H_{B}), 3,78 (3H, s, OCH_{3}), 4,14 (1H, t, J 7,9 Hz, CH_{2}CH), 6,80-6,94 (7H, m, ArH, piridina H_{3}, H_{5}), 7,00-7,06 (1H, m, ArH), 7,15-7,3 (7H, m, ArH) y 8,39 (2H, dd J 4,5, 1,6 Hz, piridina H_{2}, H_{6}).
Ejemplo 3 (2R)-4-[2-(3-((2RS)-exo-Biciclo[2.2.1]hept-2-iloxi)-4-metoxifenil)-2-feniletil]piridina
Se añadió azodicarboxilato de dietilo (522 mg, 3,0 mmol) a una mezcla del Intermedio 7 (610 mg, 2,0 mmol), (\pm)-endo-2-norborneol (224 mg, 2,0 mmol) y trifenilfosfina (787 mg, 3,0 mmol) en THF (5 ml) y la mezcla se calentó hasta reflujo durante 40 horas. La mezcla de reacción se vertió en solución saturada de NaHCO_{3} (10 ml) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 25 ml). El extracto se secó (Na_{2}SO_{4}), se concentró a vacío y luego se sometió a cromatografía (SiO_{2}; Et_{2}O) proporcionando el compuesto del epígrafe (256 mg) como un aceite incoloro. \delta_{H} (CDCl_{3}) 1,0-1,75 (8H, m, H's de norbornilo), 2,2-2,4 (2H, m ancho, H's de norbornilo), 3,25-3,4 (2H, m, CHCH_{2}), 3,77 (3H, s, OMe), 4,05 (1H, d ancho, J 5,6 Hz, OCH), 4,14 (1H, t, J 7,9 Hz, CHCH_{2}), 6,6-6,8 (3H, m, C_{6}H_{3}), 6,92 (2H, aproximadamente d, J 4,5 Hz, piridina H_{3}, H_{5}), 7,1-7,3 (5H, m, C_{6}H_{5}), 8,38 (2H, aproximadamente, d, J 4,5 Hz, piridina H_{2},H_{6}); m/z (EI) 399 (M^{+}, 8%), 307 (13), 305 (18), 213 (100), 152 (18), 95 (51), 93 (19) y 67 (37).
Ejemplo 4 Hemihidrato del hidrocloruro de 4-[2-(3-ciclopentilidenilmetil-4-metoxifenil)-2-feniletil]piridina
Se añadió n-BuLi (1,6 M en hexano) (2,1 ml, 3,55 mmol, 1,1 equivalentes) a una solución de bromuro de ciclopentil trifenilfosfonio (1,43 g, 3,46 mmol, 1,1 equivalentes) en THF (30 ml). La solución roja se agitó y se dejó calentar hasta TA durante 1 hora y luego se trató con una solución del Intermedio 13 (1,00 g, 3,15 mmol) en THF (20 ml) a 0ºC. Después de agitar durante 1 hora a temperatura ambiente se inactivó la reacción con agua (50 ml) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (1 x 75, 1 x 50, 1 x 25 ml). El extracto se lavó (salmuera), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a vacío dando un jarabe incoloro que cristalizó dando un sólido blanco. La purificación por cromatografía en columna (SiO_{2}; MeOH al 2% -CH_{2}Cl_{2}) proporcionó el compuesto del epígrafe como base libre (420 mg). \delta_{H} (CDCl_{3}) 1,6-1,8 (4H, m ancho, CH_{2} (CH_{2})_{2}CH_{2}), 2,2-2,35 (2H, m ancho, CH(CH_{2})_{2}CH), 2,4-2,55 (2H, m ancho, CH(CH_{2})_{2}CH), 3,22 (2H, d, J 7,8 Hz, CHCH_{2} piridina), 3,78 (3H, s, OMe), 4,17 (1H, t, J 7,8 Hz, CHCH_{2} piridina), 6,51 (1H, aproximadamente t, J 2,2 Hz, HC=CCH_{2}), 6,72 (1H, d, J 8,4 Hz, ArH orto a OMe), 6,85-7,0 (3H, m, H de C_{6}H_{3} + piridina H_{3}, H_{5}), 7,1-7,3 (6H, m, C_{6}H_{5} + H de C_{6}H_{3}) y 8,38 (2H, aproximadamente d, J 5,7 Hz, piridina H_{2},H_{6}).
La base (420 mg) se disolvió en Et_{2}O (5 ml) y se trató gota a gota con HCl en etanol. El producto precipitado se recogió por filtración y se secó a vacío dando el compuesto de epígrafe como un sólido blanco (Encontrado: C, 75,23; H, 6,72; N, 3,11; C_{26}H_{28}NO. 0,5H_{2}O requiere C, 75,25; H, 7,04; N, 3,38%). \delta_{H} (CDCl_{3}) 1,6-1,8 (4H, m ancho, CH_{2} (CH_{2})_{2}CH_{2}), 2,2-2,35 (2H, m ancho, CH(CH_{2})_{2}CH), 2,4-2,55 (2H, m ancho, CH(CH_{2})_{2}CH), 3,59 (2H, d, J 8,0 Hz, CHCH_{2} piridina), 3,80 (3H, s, OMe), 4,18 (1H, t, J 8,0 Hz, CHCH_{2} piridina), 6,51 (1H, aproximadamente t, J 2,0 Hz, CH=CCH_{2}), 6,73 (1H, d, J 8,4 Hz, ArH orto a OMe), 6,87 (1H, dd, J 2,2, 8,4 Hz, ArH para a olefina), 7,1-7,45 (6H, m, C_{6}H_{5} + ArH orto a olefina), 7,46 (2H, aproximadamente d, J aproximadamente 6,4 Hz, piridina H_{3}, H_{5}) y 8,50 (2H, aproximadamente d, J aproximadamente 6,4 Hz, piridina H_{2}, H_{6}); m/z (ESI) 370 (M^{+} +1-HCl, 18%), 369 (M^{+} - HCl, 95), 277 (100), 178 (55), 165 (75) y 152 (45).
b) Hidrocloruro de 4-[2-(3-ciclohexilidenilmetil-4-metoxifenil)-2-fenil etil]piridina
A partir del Intermedio 13 (1,00 g, 3,15 mmol), bromuro de ciclohexiltrifenilfosfonio (1,47 g, 3,46 mmol, 1,1 equivalentes) y n-BuLi (solución 1,6 M en hexano) (2,1 ml, 3,36 mmol, 1,07 equivalentes). El producto bruto se sometió a cromatografía (SiO_{2}; MeOH al 2% -CH_{2}Cl_{2}) proporcionando la base libre del compuesto del epígrafe (1,07 g). Se disolvió una porción de la base libre (400 mg) en Et_{2}O (5 ml) y se trató con HCl en etanol proporcionando el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (Encontrado: C, 77,32; H, 7,15; N, 3,24. C_{27}H_{30}ClNO requiere C, 77,21; H, 7,20; N, 3,34%). \delta_{H} (CDCl_{3}) 1,4-1,75 (6H, m ancho, CH_{2}(CH_{2})_{3}CH_{2}), 2,0-2,1 (2H, m ancho, CH(CH_{2})_{3}
CH), 2,2-2,3 (2H, m ancho, CH(CH_{2})_{3}CH), 3,58 (2H, d, J 8,0 Hz, CHCH_{2} piridina), 3,78 (3H, s, OMe), 4,18 (1H, t, J 8,0 Hz, CHCH_{2} piridina), 6,15 (1H, aproximadamente s, HC=CCH_{2}), 6,73 (1H, d, J 9,0 Hz ArH orto a OMe), 6,85-6,95 (2H, m, ArH), 7,1-7,35 (5H, m, ArH), 7,46 (2H, d, J 5,8 Hz, piridina H_{3}, H_{5}) y 8,50 (2H, d J 5,8 Hz, piridina H_{2}, H_{6}); m/z (ESI) 384 (M^{+} + 1-HCl, 37%), 383 (M^{+} - HCl, 85), 291 (100), 178 (32), 165 (50), 152 (28) y 91 (33).
La actividad y selectividad de los compuestos conforme a la invención se demostró en los siguientes ensayos. En estos ensayos la abreviatura FMLP representa el péptido N-formil-met-leu-phe.
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1. Enzima aislada
Se determinó la potencia y selectividad de los compuestos de la invención usando isoenzimas PDE características como sigue:
i. PDE I, corazón de conejo
ii. PDE II, corazón de conejo
iii. PDE III, corazón de conejo, células de Jurkat
iv. PDE IV, células HL60, cerebro de conejo, riñón de conejo y PDE IV recombinante humana
v. PDE V, pulmón de conejo, pulmón de cobayo
Se ha clonado un gen que codifica PDE IV humana a partir de monocitos humanos (Livi, et al., 1990, Molecular and Cellular Biology, 10, 2678). Usando procedimientos similares los autores han clonado genes de PDE IV humana a partir de una serie de fuentes que incluyen eosinófilos, neutrófilos, linfocitos, monocitos, tejido cerebral y neuronal. Estos genes se han transfectado en levadura usando un vector inducible y se han expresado diversas proteínas recombinantes que tienen las características bioquímicas de PDE IV (Beavo and Reifsnyder, 1990, TIPS, 11 , 150). Estas enzimas recombinantes, en particular la PDE IV recombinante de eosinófilos, se han usado como base de una selección de inhibidores potentes y selectivos de PDE IV.
Las enzimas se purificaron hasta que la isoenzima fue homogénea usando técnicas cromatográficas convencionales.
La actividad de fosfodiesterasa se ensayó como sigue. La reacción se llevó a cabo en 150 \mul de mezcla patrón que contenía (concentraciones finales): tampón de ácido 2-[[tris(hidroximetil)metil]amino]-1-etanosulfónico 50 mM (TES) -NaOH (pH 7,5), MgCl_{2} 10 mM, [^{3}H]-cAMP 0,1 \muM y vehículo o diversas concentraciones de los compuestos de ensayo. La reacción se inició mediante la adición de enzima y se llevó a cabo a 30ºC durante 5 a 30 minutos. La reacción se finalizó mediante la adición de 50 \mul de ácido trifluoroacético al 2% que contenía [^{14}C]-5'AMP para determinar la recuperación del producto. Se aplicó entonces una alícuota de la muestra a una columna de alúmina neutra y el [^{3}H]-cAMP eluyó con 10 ml de tampón TES-NaOH 0,1 (pH8). El [^{3}H]-5'-AMP producto eluyó con 2 ml de NaOH 2M en un vial de centelleo que contenía 10 ml de una mezcla de centelleo. La recuperación de [^{3}H]-5'AMP se determinó usando el [^{14}C]-5'AMP y todos los ensayos se llevaron a cabo en el intervalo lineal de la reacción.
Los compuestos conforme a la invención tales como compuestos de los Ejemplos de la presente causaron una inhibición dependiente de la concentración de PDE IV recombinante a 0,1 - 1000 nM con poca o nula actividad contra PDE I, II, III o V en concentraciones de hasta 100 \muM.
2. La elevación del cAMP en leucocitos
Se analizó el efecto de los compuestos de la invención sobre el cAMP intracelular usando neutrófilos humanos o eosinófilos de cobayo.
Se separaron neutrófilos humanos de sangre periférica, se incubaron con dihidrocitocalasina B y el compuesto de ensayo durante 10 minutos y luego se estimularon con FMLP. Los eosinófilos de cobayo se recolectaron por lavado peritoneal de animales tratados previamente con inyecciones intraperitoneales de suero humano. Los eosinófilos se separaron del exudado peritoneal y se incubaron con isoprenalina y compuesto de ensayo. Con ambos tipos de células, las suspensiones se centrifugaron al finalizar la incubación, se resuspendieron los sedimentos celulares en tampón y se llevaron a ebullición durante 10 minutos antes de medir el cAMP por radioinmunoensayo específico (DuPont).
Los compuestos más potentes conforme a los Ejemplos indujeron una elevación del cAMP dependiente de la concentración en neutrófilos y/o eosinófilos en concentraciones de 0,1 nM a 1 \muM.
3. Supresión de la función leucocitaria
Se analizaron los compuestos de la invención para determinar sus efectos sobre la generación de superóxido, el quimiotactismo y la adhesión de neutrófilos y eosinófilos. Se incubaron leucocitos aislados con dihidrocitocalasina B para la generación de superóxido solo y compuesto de ensayo antes de la estimulación con FMLP. Los compuestos más potentes de los Ejemplos causaron una inhibición de la generación de superóxido, el quimiotactismo y la adhesión dependiente de la concentración en concentraciones de 0,1 nM a 1 \muM.
La síntesis de factor de necrosis tumoral (TNF) inducida por lipopolisacárido (LPS) por monocitos de sangre periférica humana (PBM) es inhibida por los compuestos de los Ejemplos en concentraciones de 0,01 nM a 10 \muM.
4. Efectos adversos
En general, en los ensayos de la presente invención, los compuestos de la invención no han tenido efectos tóxicos cuando se administraron a animales en dosis farmacológicamente eficaces.

Claims (4)

1. Un compuesto de fórmula (1)
7
en la que
L es (1) -CH=C(R^{1})(R^{2}) o -CH_{2}CH(R^{1})R^{2}), estando R^{1} y R^{2} unidos junto con el átomo de carbono al que están unidos formando un grupo ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo; (2) -OCH_{2}Ar, siendo Ar un grupo arilo C_{6}-C_{12} monocíclico o bicíclico; o (3) OR', siendo R' un grupo policicloalquilo C_{6}-C_{10}, un grupo arilo C_{6}-C_{12} monocíclico o bicíclico o un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de O, S y N; y
R es piridilo;
y sus sales, hidratos y N-óxidos.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que L es un grupo -CH=C(R^{1})(R^{2}).
3. Un compuesto según la reivindicación 1, que es:
4-[2-(4-metoxi-3-(3-tieniloxi)fenil)-2-feniletil]piridina;
4-[2-(3-((2RS)-exo-biciclo[2.2.1]hept-2-iloxi)-4-metoxifenil)-2-feniletil]piridina;
o uno de sus enantiómeros resueltos, sales, hidratos o N-óxidos.
4. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores junto con uno o más vehículos, excipientes o diluyentes farmacéuticos.
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