ES2306487T3 - Procedimiento para la preparacion de delta 9, 11 y 21 - cloro corticosteroides. - Google Patents
Procedimiento para la preparacion de delta 9, 11 y 21 - cloro corticosteroides. Download PDFInfo
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Abstract
Se describe un procedimiento para la deshidratación regioselectiva de 11-hidroxi esteroides utilizando PCl{sub,5}, PCl{sub,3}, POCl{sub,3} o SO{sub,2}Cl{sub,2} e imidazol, o PPh{sub,3} y CCl{sub,4}. El procedimiento descrito forma selectivamente esteroides {dl}{sup,9,11} a partir de 11-{al} o 11-{be}-hidroxiesteroides y puede utilizarse también para la conversión en una sola etapa de 11,21- dihidroxi esteroides a 21-cloro-{dl}{sup,9,11} esteroides. También se describen procedimientos para la conversión regioselectiva de 11-{be}- cloro esteroides a {dl}{sup,9,11} esteroides y para la conversión regioselectiva de un 11,17,21-trihidroxi esteroide a 21-cloro-11,17- dihidroxiesteroide.
Description
Procedimiento para la preparación de
\Delta^{9,11} y 21-cloro corticosteroides.
La síntesis de corticosteroides con utilidad
terapéutica, tal como la mometasona, betametasona y beclometasona,
requiere la funcionalización de las posiciones C-9 y
C-11 de la molécula de esteroide. La funcionalidad
se introduce generalmente vía intermediarios de \Delta^{9,11}
esteroide.
En la técnica se conocen métodos para preparar
esteroides con un doble enlace 9,11. Por ejemplo, se puede
convertir un 11-hidroxi esteroide en el
correspondiente mesilato (por tratamiento con cloruro de mesilo) que
se transforma en un \Delta^{9,11} esteroide vía una reacción de
eliminación. El documento DE-1.127.895 describe la
eliminación de grupos
11-\alpha-mesiloxi para producir
una insaturación \Delta^{9,11}. Sin embargo, los métodos de la
técnica anterior no son regioespecíficos en el caso de los
11\alpha-hidroxi esteroides y conducen
típicamente a mezclas de \Delta^{9,11} esteroide que contienen
10-15% de los esteroides \Delta^{11,l2}
análogos. La separación de estos productos regioisoméricos es
dificultosa, requiriendo en general procedimientos laboriosos de
separación física, que llevan a costos mayores y a rendimientos
menores. Por lo tanto, sería deseable desarrollar un método
regioselectivo eficiente para preparar \Delta^{9,11} esteroides,
ya sea a partir de 11\alpha- u
11\beta-hidroxi-esteroides, para
el uso como intermediarios en la síntesis de los
corticosteroides.
La introducción de un grupo
21-cloro también tiene importancia comercial, por
ejemplo para la preparación de intermediarios y compuestos
terapéuticamente importantes tales como la mometasona. La conversión
de 21-hidroxi esteroides en el
21-cloro esteroide análogo por desplazamiento de
cloruro de un intermediario 21-metansulfonilo es
conocida. Sin embargo, esta reacción no es regioselectiva en el caso
de los 11-hidroxi esteroides, dado que el cloruro
de metanosulfonilo reacciona tanto con los grupos 11- como
21-hidroxi. Ademas, Wuts et al., Syn.
Comm. 23, (15) 2199-2211 (1993) describe
un método para preparar 21-cloro esteroides usando
el reactivo de Vilsmeier (preparado a partir de DMF y POCl_{3} o
fosgeno).
Teniendo en cuenta la importancia tanto de los
grupos 21-cloro como de los dobles enlaces 9,11
sería deseable desarrollar un procedimiento de una etapa para
introducir en forma eficiente ambos grupos funcionales en una única
molécula de esteroide.
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La presente invención proporciona un
procedimiento regioselectivo para preparar \Delta^{9,11}
esteroides de la fórmula I
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donde:
uno de los radicales R^{2} o R^{3} es
CH_{3} y el otro es H; y X es H, halógeno u -OR, donde R es H o
-C(O)R^{1} y R^{1} es CF_{3}, alquilo
C_{1}-C_{6} o alcoxi
C_{1}-C_{6}
El procedimiento de la presente invención es
químicamente eficiente y, cuando se requiere un grupo
\Delta^{9,11} y un grupo 2l-cloro, permite la
introducción en una sola etapa de ambos grupos funcionales.
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El procedimiento reivindicado actualmente
comprende calentar un
11-\beta-cloro-esteroide
de fórmula III
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Donde X, R^{2} y R^{3} son como se ha
definido anteriormente, en presencia de un disolvente polar para
formar un compuesto de fórmula I. Preferiblemente, el disolvente
polar es DMSO, DMF o una mezcla de CH_{3}CN y agua, diglima y
agua, o dioxano y agua.
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Tal como se usa aquí, el término "alquilo"
significa una cadena de hidrocarburo, insaturada, lineal o
ramificada, con 1 a 6 átomos de carbono y "alcoxi" se refiere
en forma similar a un grupo alcoxi con 1 a 6 átomos de carbono;
"halógeno" significa bromo, cloro o
iodo;
"base de amina terciaria" significa
piridina o una trialquilamina, tal como trietilamina,
N-etilpiperidina, DMAP o base de Hünig o
combinaciones de éstos.
Los siguientes disolventes y reactivos empleados
en el procedimiento de la presente invención se identifican por
medio de las abreviaturas que se indican a continuación: acetato de
etilo (EtOAc); ácido acético (HOAc); tetrahidrofurano (THF);
dimetilsulfóxido (DMSO); trietilamina (Et_{3}N);
diisopropiletilamina (base de Hünig); metanol (MeOH);
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
(DBU); trifenilfosfina (PPh_{3}); diisopropil éter (iPr_{2}O);
dimetoxietano (DME); t-butilmetil éter
(t-BuOMe); N,N-dimetilaminopiridina
(DMAP); dimetilformamida (DMF); cloruro de
p-toluenosulfonilo (TsCl).
El siguiente, se designa Procedimiento A, para
deshidratar en forma regioselectiva un
11-hidroxi-esteroide de la fórmula
II o IV para formar un \Delta^{9,11} esteroide de la fórmula I,
como se muestra en el Esquema de Reacción A.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
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Esquema de Reacción
A
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En la Etapa A1(a) se trata un
11-hidroxi-esteroide II (a), por
ejemplo un compuesto de la fórmula II donde X representa -OR y R es
H, con un cloroformiato de alquilo de la fórmula ClCO_{2}R^{4}
donde R^{4} es alquilo C_{1}-C_{6},
preferentemente cloroformiato de etilo, y una base de amina
terciaria, preferentemente N-etilpiperidina, base
de Hünig o Et_{3}N, para formar un compuesto de la fórmula
II(b), por ejemplo un compuesto de la fórmula II en la cual
Q representa X u
-O-C(O)O-B donde B
tiene la definición indicada anteriormente, X es -OR, R es
-C(O)R^{1} y R^{1} es alcoxi
C_{1}-C_{6}.
C_{1}-C_{6}.
\newpage
Alternativamente, en la Etapa Al(b) se
trata un compuesto II(a) con (CF_{3}CO)_{2}O o un
agente acilante de la fórmula R^{4}C(O)L donde
R^{4} tiene la definición indicada anteriormente y L es un grupo
saliente adecuado tal como halógeno, y una base de amina terciaria,
tal como piridina, eventualmente en la presencia de DMAP, para
formar un compuesto de la fórmula II(c), por ejemplo un
compuesto de la fórmula II donde Q es X, X es -OR, R es
-C(O)R^{1} y R^{1} es CF_{3} o alquilo
C_{1}-C_{6}.
En una segunda alternativa, ilustrada
anteriormente como Etapa Al(c), se trata el compuesto
II(a) con un cloruro de sulfonilo de la fórmula
ClSO_{2}R^{5} donde R^{5} es -C_{6}H_{4}CH_{3} en la
presencia de una base de amina terciaria, preferentemente
Et_{3}N, DMAP o una mezcla de Et_{3}N y DMAP, a una temperatura
entre -20 a 60ºC, preferentemente entre 0º a 40ºC, y de mayor
preferencia entre 10º a 30ºC, para formar un compuesto de la
fórmula II(d), por ejemplo un compuesto de la fórmula II
donde Q es X, X es -OSO_{2}R^{5} y R^{5} es
-C_{6}H_{4}CH_{3}.
En la Etapa A2, se trata un compuesto de la
fórmula II (e), por ejemplo un compuesto de la fórmula II donde Q
es X y X es H o halógeno, o un compuesto de la fórmula II(a),
II(b), II(c) o II(d) con PCl_{5}, PCl_{3},
POCl_{3}, o SO_{2}Cl_{2} e imidazol, o PPh_{3} y CCl_{4}.
Cuando la reacción se lleva a cabo usando PCl_{5},
preferiblemente transcurre a baja temperatura, p.ej., a 0º a -l00ºC,
preferentemente a -40º a -90ºC y con mayor preferencia alrededor de
-60ºC a -85ºC, en un disolvente orgánico adecuado tal como THF, para
formar un \Delta^{9,11} esteroide de la fórmula I.
Cuando la etapa A2 se lleva a cabo usando
PPh_{3} y CCl_{4}, la reacción transcurre a 0ºC a 100ºC,
preferiblemente a 20º a 80ºC, en un disolvente adecuado, tal como
CH_{3}CN. Cuando se usan SO_{2}Cl_{2} e imidazol en la etapa
A2, la reacción se lleva a cabo en un disolvente adecuado, tal como
THF, a 0º a -100ºC, preferiblemente aproximadamente -10º a -80ºC, y
con mayor preferencia a -20º a -78ºC. Finalmente, cuando se usa
POCl_{3}, la etapa A2 se lleva a cabo en presencia de piridina en
un disolvente adecuado, tal como CH_{2}Cl_{2}, a -40º a 100ºC,
preferiblemente a -20º a 80ºC, y lo más preferiblemente a -5º a
60ºC. Cuando se usa PCl_{3} en la etapa A2, la reacción se lleva
a cabo preferiblemente a -80º a 50ºC, preferiblemente a -40º a 30ºC,
y lo más preferiblemente a -20º a 25ºC.
Los compuestos de la fórmula I en los cuales X
es -OR y R es -C(O)R^{1} se pueden convertir en
compuestos de la fórmula I donde X es -OR y R es H, por hidrólisis
usando métodos conocidos. Además, se pueden convertir compuestos de
la fórmula I en los cuales X es -OR y R es H en compuestos de la
fórmula I, en los cuales X es halógeno, por medio de métodos
conocidos.
En el Procedimiento A como se ha ilustrado
anteriormente, se usa el
11-\beta-hidroxi-esteroide
análogo, por ejemplo un compuesto de la fórmula IV, en lugar del
11-\alpha-hidroxi-esteroide
(II).
Los compuestos iniciales de la fórmula
II(a) y II(e) y los compuestos análogos de la fórmula
IV son conocidos y se pueden preparar mediante métodos
establecidos.
Los \Delta^{9,11} esteroides preparados de
acuerdo con el Procedimiento A presentan una elevada pureza y
contienen preferentemente menos de 2% de los
regio-isómeros \Delta^{11,12} no deseados. El
esquema de reacción AA muestra un procedimiento para convertir
regioselectivamente un 11,17,21-trihidroxi esteroide
en un
21-cloro-11,17-dihidroxi
esteroide como se muestra en el esquema de reacción AA.
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Esquema de reacción
AA
En el esquema de reacción AA, se trata un
compuesto de fórmula II(a) con PPh_{3} y CCl_{4} en
presencia de un disolvente adecuado, tal como CH_{3}CN, a -20º a
40ºC, preferiblemente a 0º a 30ºC, y lo más preferiblemente a 20º a
30ºC, para formar selectivamente un compuesto de fórmula
II(f), es decir, un compuesto de fórmula II en la que Q es X
y X es Cl.
Alternativamente, en el esquema de reacción AA,
se trata un compuesto de fórmula II(a) con TsCl y una base
amina terciaria, tal como Et_{3}N o una combinación de Et_{3}N y
DMAP, en un disolvente adecuado, tal como CH_{2}Cl_{2}, a -20º
a 40ºC, preferiblemente a 0º a 30ºC, y con mayor preferencia a
temperatura próxima a la ambiental, para formar un intermedio de
21-tosilato, que se trata después con LiCl a 20º a
60º, preferiblemente a 30º a 50º y con mayor preferencia a
aproximadamente 40ºC, para formar el 21-cloruro
II(f).En el procedimiento AA como se muestra anteriormente,
se usa el
11-\beta-hidroxi-esteroide
análogo, p. ej. un compuesto de fórmula IV, en lugar del
11-\alpha-hidroxi-esteroide
II(a).
La presente invención comprende un
procedimiento, designado procedimiento B, para convertir
regioselectivamente un
11-\beta-cloro-esteroide
de fórmula III para formar un esteroide \Delta^{9,11} de fórmula
I, como se muestra en el esquema de reacción B.
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Esquema de reacción
B
En el esquema de reacción B, se combina un
compuesto de fórmula III con un disolvente polar adecuado,
preferiblemente DMSO, DMF o una mezcla de CH3CN y agua, diglima y
agua, o dioxano y agua. La reacción se lleva a cabo generalmente a
20º a 150ºC. Típicamente, para los compuestos III, en los que X es
-OR y R es H, la reacción se lleva a cabo preferiblemente a 20º a
80º, y lo más preferiblemente a 30º a 50ºC, mientras que para los
compuestos III, en los que X es H, halógeno o -OR, donde R es
-C(O)R^{1}, la reacción se lleva a cabo
preferiblemente a 50º a 150ºC, más preferiblemente a 80º a 120ºC, y
lo más preferiblemente a 90º a 110ºC, para formar un compuesto
de
fórmula I.
fórmula I.
Los esteroides sustituidos con cloro de fórmula
III se pueden preparar mediante métodos establecidos. Por ejemplo,
tratar un esteroide de fórmula II con agente de cloración, tal como
PCl_{3}, PCl_{5}/piridina o CCl_{4}/PPh_{3}, proporciona el
11-\beta-cloro-esteroide
III. Los compuestos de fórmula II son conocidos y se pueden prepara
mediante métodos descritos en la técnica anterior.
Las siguientes preparaciones y ejemplos son
ilustrativos del procedimiento de la presente invención.
Los ejemplos 1-4,
6-14 son con fines ilustrativos solamente y no
forman parte de la invención reivindicada.
Las razones de esteroides \Delta^{9,11} a
\Delta^{11,12}, y los porcentajes de \Delta^{9,11},
\Delta^{11,12} y
11-\beta-cloro-esteroides
presentadas en los Ejemplos más adelante se determinaron vía
análisis de HPLC (columna C 18 \mu-Bondapak®
CH_{3}CN/H_{2}O 1:1, 1-2 ml/min, detector UV a
254 nm) de los productos.
Los rendimientos molares se basan en la cantidad
del compuesto inicial y del producto, corregida en cuanto al
compuesto inicial y a la pureza del producto, como se determinó por
medio de un HPLC usando las condiciones anteriores.
Preparación
1
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Se combinaron 20,0 g de
16\beta-metil-11\alpha,17\alpha,21-trihidroxi-pregna-1,4-dien-3,20-diona,
80 ml de CH_{2}Cl_{2} y 30 ml de Et_{3}N. Se agitó la mezcla,
se enfrió a -15º a -10ºC y lentamente se agregó una solución de 6,5
ml de ClCO_{2}CH_{2}CH_{3} en 10 ml de CH_{2}Cl_{2}
durante 1 hora, manteniendo la temperatura en el intervalo a -15º a
-10ºC. Se agitó la mezcla a -15º a -10ºC durante 30 min, después se
calentó a 20º a 25ºC y se agitó durante 2 a 4 horas más. Se
agregaron 40 ml de THF y 80 ml de agua, luego se agitó a 20º a 25ºC
agregando lentamente 13 ml de HCl concentrado para ajustar el pH en
2. Se agitó durante 15 min más y luego se volvió a verificar el pH.
(Cuando el pH es > 2 entonces se agrega HCl para ajustar a pH 2
y se agita durante otros 30 min). Se dejó la mezcla en reposo y se
separaron las capas. La capa acuosa se extrajo con 50 ml de
CH_{2}Cl_{2}, el extracto se combinó con la capa orgánica
original y se calentó la solución orgánica combinada y se destiló
hasta obtener un volumen de 40 ml. La solución concentrada se
enfrió, se agregaron 40 ml de THF, luego se volvió a calentar y
destilar hasta obtener un volumen de 40 ml. Se dejó enfriar y se
obtuvo una solución del compuesto del título para el uso en el
Ejemplo 1.
Alternativamente, se puede aislar el compuesto
del título a partir de la solución del producto, por ejemplo, por
concentración en vacío, y si fuera necesario se puede purificar.
Preparación
1A
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El compuesto del título se preparó tratando una
mezcla de 0,050 g de 16
\beta-metil-11\beta,17\alpha,21-trihidroxi-pregna-1,4-dien-3,20-diona,
2 ml de CH_{2}Cl_{2} y 0,1 ml de Et_{3}N con 0,5 ml de una
solución de 0,3 ml de ClCO_{2}CH_{2}CH_{3} en 10 ml de
CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con esencialmente el mismo procedimiento
que el descrito para la Preparación 1.
Preparación
1B
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El compuesto del título se preparó tratando una
mezcla de 2 g de
16\alpha-metil-11\alpha,17\alpha,21-trihidroxipregna-1,4-dien-3,20-diona,
15 ml de CH_{2}Cl_{2} y 3 ml de Et_{3}N con una solución de
0,65 ml de ClO_{2}CH_{2}CH_{3} en 2 ml de CH_{2}Cl_{2}
esencialmente de acuerdo con el mismo procedimiento que el descrito
en la Preparación 1.
\newpage
Preparación
2
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Se combinaron 2 g del producto aislado de la
Preparación 1 con 30 ml de CH_{2}Cl_{2} y 6 ml de piridina. Se
agregó un exceso de PCl_{5} y se agitó la mezcla a temperatura
ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción se enfrió agregando
agua, luego se diluyó con 100 ml de CH_{2}Cl_{2}. La solución
resultante se lavó con 50 ml de HCl 6N (acuoso), se separaron las
capas orgánicas y acuosas y se extrajo la capa acuosa con
CH_{2}Cl_{2} (2 x 50 ml). Se combinaron las soluciones
orgánicas, se lavaron sucesivamente con HCl 1N (acuoso), con agua y
salmuera, y luego se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La solución
orgánica se concentró en vacío hasta obtener un residuo, luego se
purificó el residuo por cromatografía (gel de sílice, 30/70, luego
50/50 de EtOAc/hexano) con lo cual se obtuvieron 0,15 g del
compuesto del título. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
7,20 (d, J = 10 Hz); 6,28 (d, J = 10 Hz); 5,97 (s); 4,98 (d, J = 18
Hz); 4,85 (d, J = 18 Hz); 4,62 (s ancho); 4,21(q, J = 7 Hz);
2,6-2,0 (m); 1,5 (s); 1,31 (t, J = 7 Hz); 1,15 (d, J
= 7 Hz); 1,1 (s). Espectro de masas (FAB): (M^{+} +3)467;
(M^{+} +1)465; (M^{+}
+1-HCl)429.
Alternativamente, el
11-\beta-cloro-esteroide
se prepara tratando una solución del producto de la Preparación 1
en THF con 2 equiv. de PCl_{3} en condiciones sustancialmente
iguales a las descritas anteriormente durante 4,5 h. Después, se
aísla el compuesto del título como se ha descrito anteriormente.
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Preparación
3
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Se combinaron 1 g del producto aislado de la
Preparación 1 con 10 ml de THF y 5 ml de CCl_{4}. Se agregó 1 g
de PPh_{3} y se agitó la mezcla a 70ºC durante 1 h. El producto se
aisló mediante sustancialmente el mismo procedimiento descrito para
la Preparación 2, para dar el compuesto del título.
\newpage
Preparación
4
Se enfriaron 2 g de
16\alpha-metil-11\alpha,17\alpha,21-trihidroxi-pregna-1,4-dien-3,20-diona
a -20ºC. Luego se agregaron lentamente 15 ml de THF (a una
velocidad de 0,2 ml/min) a una solución de 0,8 ml de
(CF_{3}CO)_{2}O en 5 ml de THF y se agitó la mezcla a
-20ºC. Se agregaron otros 0,05 ml de (CF_{3}CO)_{2}O en 1
ml de THF y se agitó a -20ºC, con lo cual se obtuvo una solución
del producto de éster de trifluoracetilo.
Preparación
5
Se combinaron 2 g de
16\alpha-metil-11\alpha,17\alpha,21-trihidroxi-pregna-1,4-dien-3,20-diona,
34 mg (0,05 equivalentes) de DMAP, 14 ml de CH_{2}Cl_{2}, 3 ml
de Et_{3}N y 1,21 de TsCl. La mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 1 hora, luego se agregó 1 ml de MeOH y se agitó
durante 30 min. Se agregó 1 g de LiCl y se calentó la mezcla a 40ºC
durante 2,5 horas. Se filtró y se lavó con CH_{2}Cl_{2} (2 x 15
ml). Los lavados de CH_{2}Cl_{2} se combinaron, se lavaron con
NaHCO_{3} y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. Se concentró en
vacío y se obtuvo el producto de 21-cloruro.
\newpage
Se diluyeron 40 ml de la solución del producto
de la Preparación 1 con 100 ml de THF y se enfrió a -85º a -83ºC.
Lentamente se agregaron 20 g de PCl_{5} (durante 30 min)
manteniendo la temperatura de reacción a -85º a -83ºC. Después de
30 a 90 min, se vertió lentamente la mezcla dentro de 800 ml de agua
bajo agitación (a 10º a 15ºC). La mezcla se agitó a 10º a 15ºC
durante 30 min, luego se agregaron lentamente 32 ml de una solución
de NaOH al 50% (acuosa) para ajustar a pH 7,5. La mezcla se dejó en
reposo a 10º a 15ºC durante 30 min, luego se filtró y los sólidos
se lavaron con 3 x 200 ml de agua. Los sólidos se secaron en una
estufa de vacío a 60ºC durante la noche con lo cual se obtuvo el
producto de trieno (rendimiento general del 92% a partir de la
trihidroxipregnadiendiona inicial de la Preparación 1).
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Se combinaron 10 g del
11-\alpha-hidroxi-esteroide
(aislado de la solución del producto de la Preparación 1) y 65 ml
de THF. La mezcla se agitó a temperatura ambiente para disolver el
esteroide y luego se enfrió a -78ºC. Se agregaron 8 g de PCl_{5}
en pequeñas porciones durante 30 min. manteniendo la temperatura
por debajo de -73ºC. La mezcla se agitó a -78ºC durante 30 min,
luego se agregó la mezcla a 400 ml de agua y se agitó durante 30
min, a temperatura ambiente. Los sólidos se filtraron y lavaron con
300 ml de agua. El sólido se secó bajo vacío a 60ºC durante la
noche con lo cual se obtuvieron 9,33 g del compuesto del título
(94,5% de rendimiento molar). La proporción de los esteroides
\Delta^{9,11} a \Delta^{11,12} es de 98:2.
Usando el disolvente y la temperatura indicados
y esencialmente el mismo procedimiento que el descrito
anteriormente, se obtuvieron los siguientes resultados:
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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Se combinó el
11-\beta-hidroxi-esteroide
de la Preparación 1A y 5 ml de THF. Se enfrió a -78ºC, se agregaron
0,1 g de PCl_{5} y se agitó a -78ºC durante 1 hora. Se agregaron
0,1 g de PCl_{5} y se continuó agitando a -78ºC durante 1 hora
más. La mezcla se calentó a -60ºC y se agitó durante otra hora. La
mezcla se calentó gradualmente a -50ºC bajo agitación durante 3
horas, luego se aisló el producto de acuerdo con lo descrito en el
Ejemplo 2 y se obtuvo el compuesto del título como una mezcla
93,5:6,5 de esteroides \Delta^{9,11} y \Delta^{11,12},
respectivamente.
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Se trató una solución de
11-\alpha-hidroxi-16-\alpha-metil-esteroide
de la Preparación 1B en 20 ml de THF, con 2 g de PCl_{5},
sustancialmente de acuerdo con el mismo procedimiento que el
descrito para el Ejemplo 2, con lo cual se obtuvo el compuesto del
título (rendimiento molar total del 94% a partir del trihidroxi
esteroide inicial usado en la Preparación 1B). La relación entre los
esteroides \Delta^{9,11} y \Delta^{11,12} es de 99:1.
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Se combinaron 0,095 g de
11-\beta-cloro-17-\alpha-hidroxi-16-\beta-metil-21-etoxicarboniloxi-pregna-1,4-dien-3,20-diona
y una mezcla de 2 ml de DMSO. La mezcla se calentó a 90ºC durante
160 horas para formar el producto de trieno. La reacción se
monitorizó por medio de un HPLC (columna C-18
\mu-Bondapak®,CH_{3}CN/H_{2}0 1:1, 1,7
ml/min). El compuesto inicial (tiempo de retención
15,5-15,6 min) se convirtió gradualmente en el
producto de trieno (tiempo de retención 10,47 min) a lo largo del
curso de la reacción. El trieno se forma con un rendimiento >
97% como se pudo determinar mediante HPLC (como se describió
anteriormente). Esencialmente no se formó esteroide
\Delta^{11,12}.
Siguiendo sustancialmente el mismo
procedimiento, se obtuvieron los resultados que se presentan a
continuación usando los disolventes indicados:
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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Se combinaron 2 g del
11-\alpha-hidroxi-esteroide
(aislado desde la disolución de producto de la preparación 1), 20
ml de CH_{2}Cl_{2} y 5 ml de piridina y se enfrió hasta -5ºC. Se
añadieron lentamente (gota a gota) 0,84 ml (2 equivalentes) de
POCl_{3} y se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. Se
añadieron 10 ml de piridina y se agitó la mezcla a 60ºC durante 20
h, y se analizó mediante HPLC. La razón de \Delta^{9,11} a
\Delta^{11,12} es 98:2, y el rendimiento de la solución es
13%.
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Se combinaron 2 g del
11-\alpha-hidroxi-esteroide
(aislado desde la solución de producto de la preparación 1), 20 ml
de THF y se enfrió hasta -73ºC. Se añadieron 0,5 ml (1,4
equivalentes) de SO_{2}Cl_{2}, se agitó durante 20 minutos,
después se añadieron 1,2 g de imidazol (4 equivalentes). Se agitó la
mezcla durante 1 h, después se analizó mediante HPLC. La razón de
\Delta^{9,11} a \Delta^{11,12} es 92,8:7,2.
Se combinaron 1 g de
16\alpha-metil-11\alpha,17\alpha,21-trihidroxi-pregna-1,4-dien-3,20-diona,
0,73 g de PPh_{3}, 5 ml de CCl_{4} y 5 ml de CH_{3}CN, y se
agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadieron
0,25 g de PPh_{3}, se agitó durante 20 minutos más. Se analizó
mediante HPLC para determinar el avance de la reacción. El producto
21-cloruro tiene una pureza de 98%, determinada por
HPLC.
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Se combinaron 2,03 g de
16\alpha-metil-11\alpha,17\alpha,21-trihidroxi-pregna-1,4-dien-3,20-diona,
4,01 g de PPh_{3}, 6 ml de CCl_{4} y 12 ml de CH_{3}CN, y se
agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas. Se calentó
la mezcla a reflujo durante una noche, después se analizó mediante
HPLC para determinar el avance de la reacción. El HPLC mostró un
rendimiento de la solución de 74% en el producto trieno.
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Se combinaron 2 g de
16\alpha-metil-11\alpha,17\alpha,21-trihidroxi-pregna-1,4-dien-3,20-diona,
1,05 g de imidazol, 15 ml de CH_{2}Cl_{2} y se enfrió la mezcla
a -20ºC. Se añadieron 0,45 ml de SO_{2}Cl_{2}, y se agitó la
mezcla mientras se controlaba mediante HPLC. Se añadió agua para
enfriar la mezcla, se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Se lavó el
extracto orgánico con NaHCO_{3} (acuoso), después con agua, y se
secó sobre Na_{2}SO4. Se concentró a vacío para dar el producto
trieno (50% rendimiento molar).
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La solución del producto de la Preparación 4 se
enfrió a -78ºC, se agregaron 2 g de PCl_{5} y se agitó la mezcla
a -78ºC para obtener una solución del producto de trieno. El
producto se analizó mediante HPLC. La relación entre
\Delta^{9,11} y \Delta^{11,12} es de 98,6:1,4.
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Se preparó una solución de 2 g del producto de
la Preparación 5 en 20 ml de THF. La solución se enfrió a -78ºC,
se agregaron 2 g de PCl_{5} y se agitó a -78ºC durante 30 min. Se
agregaron 20 ml de agua, se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 30
ml) y se lavaron los extractos combinados con agua. Se secó sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentró en vacío con lo cual se obtuvo el
producto de trieno.
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\newpage
Se combinaron 2,03 g de
16\alpha-metil-11\alpha,17\alpha,21-trihidroxi-pregna-1,4-dien-3,20-diona,
16 ml de CH_{2}Cl_{2}, 50 mg de DMAP, 2 ml de Et_{3}N y 1,23
g de TsCl. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante
aproximadamente 1 hora, luego se agregaron 20 ml de agua y se ajustó
a pH 1 agregando HCl (acuoso). Se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x
20 ml), los extractos se combinaron y se concentraron en vacío para
dar un residuo. Se agregaron 30 ml de THF al residuo y se concentró
en vacío. Se agregaron 20 ml de THF y 2,1 g de Li_{2}CO_{3}, se
enfrió a -78ºC y se agregaron 2 g de PCl_{5}. La mezcla se agitó
durante 30 min a -78ºC, se agregó 1 g de Li_{2}CO_{3} y se
calentó a temperatura ambiente. Se agregaron 0,5 g de
Li_{2}CO_{3} y se agitó la mezcla durante la noche a temperatura
ambiente. Se filtró y se agregó CH_{2}Cl_{2} y THF para llevar
el volumen del filtrado a 250 ml y obtener una solución del trieno
como producto. El rendimiento de la solución fue de 84,7% de
acuerdo con lo determinado por medio de HPLC.
La reacción también se puede efectuar usando
aproximadamente 3 g de Li_{2}CO_{3}, que se pueden agregar en
porciones de acuerdo con lo descrito o que se puede agregar todo de
una vez antes de la adición de PCl_{5}.
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Se combinaron 2 g de
16\beta-metil-11\alpha,17\alpha,21-trihidroxi-pregna-1,4-dien-3,20-diona
y 20 ml de THF y se enfrió a -78ºC. Se agregaron 2 g de PCl y se
agitó durante 20 min a -78ºC. Se vertió la mezcla en agua, se
filtró y se lavaron los sólidos con agua para dar el producto dímero
de fosfato. FAB MS: 775 (M^{+}+1); FAB MS (NaCl): 797
(M+Na^{+}).
Claims (9)
1. Un procedimiento regioselectivo para preparar
\Delta^{9,11} esteroides de fórmula
donde: X es H, halógeno, donde
halógeno significa bromo, cloro o iodo, u -OR, donde R es H o
-C(O)R^{1}, y R^{1} es CF_{3}, alquilo
C_{1}-C_{6} o alcoxi
C_{1}-C_{6}; y uno de R^{2} o R^{3} es
CH_{3}, y el otro es H, que comprende calentar un
11-\beta-cloro-esteroide
de
fórmula
donde X, R^{2} y R^{3} son como
se ha definido anteriormente, en presencia de un disolvente
polar.
2. El procedimiento de la reivindicación 1, en
el que el esteroide y el disolvente polar se calientan a 20º a
150ºC.
3. El procedimiento de las reivindicaciones 1 ó
2, en el que X es H, halógeno u -OR, donde R es
-C(O)R^{1}, y el calentamiento es a 80º a
120ºC.
4. El procedimiento de la reivindicación 3, en
el que el calentamiento es a 90º a 110ºC.
5. El procedimiento de las reivindicaciones 1 ó
2, en el que X es -OR y R es H, y el calentamiento es a 20º a
80ºC.
6. El procedimiento de la reivindicación 5, en
el que el calentamiento es a 30º a 50ºC.
7. El procedimiento de la reivindicación 1, en
el que el
11-\beta-cloro-esteroide
se prepara tratando un
11-\alpha-hidroxi-esteroide
de fórmula
donde X, R^{2} y R^{3} son como
se ha definido anteriormente, con un agente de
cloración.
8. El procedimiento de la reivindicación 7, en
el que el agente de cloración es PCl_{3}, PCl_{5}/piridina o
una combinación de CCl_{4} y trifenilfosfina.
9. El procedimiento de las reivindicaciones 1,
2, 3, 4, 5, 6, 7, ú 8, en el que el disolvente polar es DMSO, DMF o
una mezcla de CH_{3}CN y agua, diglima y agua o dioxano y
agua.
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