ES2306905T3 - Utilizacion del tenatoprazol para el tratamiento del reflujo gastroesofagico. - Google Patents
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Abstract
Utilización del tenatoprazol en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del reflujo gastro-esofagiano nocturno y del esófago de Barrett.
Description
Utilización del tenatoprazol para el tratamiento
del reflujo gastroesofágico.
\global\parskip0.900000\baselineskip
La presente invención hace referencia al
tratamiento de las enfermedades relacionadas con el reflujo
gastro-esofagiano y, más en particular, a la
utilización del tenatoprazol para la fabricación de un medica mento
destinado al tratamiento del reflujo
gastro-esofagiano nocturno y del esófago de
Barret.
El tenatoprazol, es decir la
5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridil)metil]sulfinil]imidazo[4,5-b]piridina,
aparece descrito en la patente EP 254.588. Este producto forma parte
de los medicamentos considerados como inhibidores de la bomba de
protones, útiles para el tratamiento de las úlceras gástricas y
duodenales. Entre los otros inhibidores de la bomba de protones,
resulta posible citar el omeprazol, el rebeprazol, el pantoprazol,
el lansoprazol, todos los cuales presentan una analogía estructural,
y se asocian al grupo de los
piridinil-metil-sulfinil-bencimidazoles.
Estos compuestos son sulfóxidos que presentan una asimetría a nivel
del átomo de azufre y, en consecuencia, se presentan frecuentemente
bajo la forma de una mezcla racémica de dos enantiómeros.
El primer derivado conocido de la expresada
serie es el omeoprazol, descrito en la patente EP 005.129, que posee
unas propiedades inhibidoras de la secreción ácida gástrica, y es
ampliamente utilizado como anti-ulceroso y en
terapéutica humana.
Se ha ideado también utilizar el omeprazol para
el tratamieto de las perturbaciones del reflujo
gastro-esofagiano, pero su acción en relación con
esta indicación no ha resultado totalmente satisfactoria. Así, unos
estudios han puesto de manifiesto que la duración de su acción, al
igual que ocurre con otros inhibidores de la bomba de protones,
resulta insuficiente para poder tratar de una manera eficaz el
reflujo nocturno.
Se considera que el reflujo
gastro-esofagiano se halla esencialmente relaciona
do con un desorden ded la motilidad caracterizado por una distensión
transitoria anormalmente frecuente y una pérdida de tonus del
esfinter del bajo esófago. Estas anomalías producen el efecto de
permitir un reflujo del contenido del estómago hacia el esófago.
Además, en los pacientes que sufren de reflujo
gastro-esofagiano, la eliminación de la acidez del
reflujo resulta como promedio un 50% más lenta que en un sujeto
normal y la resistencia de la pared del esófago a la agresión ácida
aparece como sensiblemente disminuida. Sin embargo, la secreción
ácida del estómago desempeña un papel importante en la aparición y
en la persistencia de las lesiones de la mucosa del esófago de los
pacientes que sufren de reflujo
gastro-esofagiano.
Diferentes estudios han puesto de manifiesto que
la severidad de los síntomas en los pacientes que sufren de un
reflujo gastro-esofagiano es proporcional a la
duración de la exposición de la mucosa del esófago al ácido (Howden
CW, Burget DW, Hunt RH "Apropiate acid suppresion for optimal
healing of duodenal ulcer and gastro-oesophageal
reflux disease", Scand. J. Gastroenterol, Suppl (1994)
201:79-82). Así, los sujetos no sintomáticos
presentan una exposición de aproximadamente un 1% (porcentaje de
tiempo de exposición al ácido durante un día), mientras que los
sujetos que se ven afectados ocasionalmente de reflujo
gastro-esofagiano presentan un porcentaje de
exposición próximo al 2%, los sujetos con síntomas cotidianos
presentan un porcentaje de un 3% y los pacientes que presentan
lesiones endoscópicas alcanzan un porcentaje que varía entre un 6% y
un 12% según la gravedad de la lesión. Estos estudios se ha
realizado para unas exposiciones a una acidez de pH inferior a 4, es
decir, anormalmente bajo a nivel del esófago donde los valores
normales se hallan generalmente comprendidos entre 5 y 7.
Consecuentemente, los indicados estudios han
puesto de manifiesto que cuanto más larga sea la exposición al
ácido, mayor serán los síntomas y más severas serán las lesiones de
la mucosa del esófago.
Además, los estudios han puesto de manifiesto
que la supresión del ácido como resultado de un tratamiento médico
apropia do es correlativo con el porcentaje de curación de las
lesiones, estando constituidos los parámetros importantes por la
duración de la inhibición ácida y su amplitud. Esta es la razón de
que se prescriba a menudo a los pacientes que sufren de reflujo
gastro-esofagiano, la administración de medicamentos
antiácidos o de antagonistas de los receptores de histamina o
también de inhibidores de la bomba de protones en vistas a la
obtención de un alivio de los síntomas. Sin embargo, la mayoría de
los medicamentos utilizados no resultan plenamente satisfactorios
dado que proporcionan única mente un alivio parcial de los síntomas,
o a causa de que tienen una duración de acción excesivamente corta,
implicando la toma repetida del medicamento.
Se han puesto a punto diferentes técnicas para
obtener formulaciones que contengan inhibidores de la bomba de
protones susceptibles de proporcionar unas propiedades mejoradas.
Por ejemplo, en el documento WO 02.072070 aparecen descritas unas
minipartículas obtenidas a través de una técnica de liofilización
por pulverización, que poseen un elevado contenido en sal de
magnesio de omeprazol o de esomeprazol, que pueden hallarse
revestidas por una capa gastro-resistente para
protegerlas del contacto con los jugos gástricos ácidos. Otro
compuesto preferido es el tenatoprazol. En el documento WO 99.59544
aparecen descritos unos comprimidos desintegrables dispuestos para
ser administrados por vía oral que contienen unos finos granulados
que comprenden una composición envuelta por una capa
gastro-resistente. Esta composición comprende una
substancia activa tal como el lansoprazol. Las micropartículas y los
comprimidos conteniendo finos granulados que se describen en estos
documentos se supone que resultan útiles para el tratamiento usual
de las afecciones relacionadas con la acidez gástrica, pero no se ha
proporcionado ningún resultado clínico. Adis R&D Profile
(2002:3(4) 276-277) describe algunas
propiedades del tenatoprazol y señala que ha sido registrado en el
Japón para el reflujo esofagiano en abril del 2002, pero esta
información resulta errónea y el correspondiente registro no ha sido
jamás concedido dado que la demostración de esta indicación posible
del tenatoprazol no se ha realizado nunca en esta época. R.C.
Fitzgeral y otros sugieren en Aliment. Pharmacol Ther., 15,
269-276 (2001) que la capacidad de los inhibidores
de la bomba de protones para suprimir el ácido esofagiano de una
manera profunda y uniforme podría ser critica en el tratamiento de
larga duración del esófago de Barret.
Consecuentemente, subsiste todavía en la época
actual la necesidad de un medicamento susceptible de tratar y de
aliviar eficazmente los pacientes que sufren de reflujo
gastro-esofagiano.
Los estudios y los experimentos que ha llevado a
cabo la solicitante han puesto de manifiesto, de una manera
inesperada, que el tenatoprazol podía utilizarse eficazmente para el
tratamiento de las enfermedades relacionadas con el reflujo
gastro-esofagiano nocturno y con el esófago de
Barret, mientras que el omeprazol y los otros inhibidores de la
bomba de protones de estructura análoga no proporcionan una eficacia
satisfactoria de tratamiento para estas indicaciones.
La presente invención tiene pues por objeto la
utilización del tenatoprazol para la fabricación de un medicamento
para el tratamiento del reflujo gastro-esofagiano
nocturno y del esófago de Barrett.
Al igual que el omeprazol y los otros sulfóxidos
de estructura análoga, el tenatoprazol presenta una estructura
simétrica y consecuentemente puede presentarse bajo la forma de una
mezcla racémica o de sus enantiómeros.
Contrariamente a lo que ocurre con los otros
inhibidores de la bomba de protones tales como, por ejemplo, el
omeprazol o el esomeprazol, y de una manera inesperada, el
tenotoprazol posee una duración de acción claramente prolongada,
resultando una semivida aproximadamente unas 7 veces superior. Así,
los datos médicos recogidos ponen de manifiesto que el tenatoprazol
aporta un nivel de alivio de los síntomas y de cicatrización de las
lesiones superior al que corresponde a los otros medicamentos que
pertenecen a la misma clase terapéutica de los inhibidores de la
bomba de protones.
La presente invención permite utilizar el
tenatoprazol para proporcionar un nivel superior de alivio de los
síntomas tílpicos nocturnos que, incluso hoy en día, resultan a
menudo refractarios a los tratamientos por medio de los inhibidores
de la bomba de protones de tipo usual.
Otra ventaja de la presente invención estriba en
el hecho de que el tenatoprazol puede también actuar eficazmente
sobre la enfermedad de esófago de Barrett, o
endobraquio-esófago, que se halla definida por la
presencia de una mucosa de tipo intestinal (cilíndrica) a nivel del
bajo esófago o de la unión gastro-esofagiana. Esta
afección es una complicación de la esofagitis péptica, que puede
resultar del reflujo gastro-esofagiano, y, en
determinados casos, puede degenerar en adenocarcinoma.
Los enfermos que sufren del esófago de Barrett
tienen por lo general un reflujo gastro-esofagiano
más importante que el promedio, y la importancia de la acidez del
reflujo puede tener efectos nefastos sobre la diferenciación y la
proliferación celular, pudiendo favorecer el desarrollo de una
dispepsia. Resulta pues importante poder reducir la secreción ácida
en los pacientes que presenten síntomas relacionados con el reflujo
gastro-esofagiano con lesiones histológicas
relacionadas con un esófago de Barrett.
El tratamiento debe proporcionar una supersión
máxima de la acidez del reflujo gastro-esofagiano,
en el caso del esófago de Barrett, y la administración de
tenatoprazol permite precisamente alcanzar este objetivo, y, más
precisamente, permite pre venir las subidas ácidas nocturnas, cosa
que no puede obtenerse con los medicamentos actualmente disponibles,
incluso los inhibidores de la bomba de protones de tipo clásico.
Tal como se ha indicado anteriormente, el
tenatoprazol se distingue de los otros inhibidores de la bomba de
protones por una semi-vida de eliminación
sorprendentemente más larga, y también por una exposición tisular
importante, tal como han puesto de manifiesto los experimentos
llevados a cabo por la demandante.
El estudio de fase I en unos individuos de tipo
caucasiano (n=8 por grupo) ha permitido mostrar la influencia de
diferentes dosis de tenatoprazol sobre los parámetros
farmacocinéticos, en el caso de una administración por vía oral en
una dosis única, y durante un periodo de siete días.
Las dosis sometidas a prueba son de 10, 20, 40 y
80 mg de tenatoprazol.
Los resultados obtenidos han sido reagrupados en
el Cuadro I que se inserta a continuación
En este cuadro, las abreviaturas utilizadas
tienen los siguientes significados.
- Cmax:
- concentración máxima
- Tmax:
- tiempo para obtener la concentración máxima
- T1/2:
- tiempo de semi-vida de eliminación
- AUC_{o-t}:
- aire bajo la curva, entre el tiempo 0 y la última concentración medible
\vskip1.000000\baselineskip
Los resultados expuestos en el Cuadro 1
precedente ponen de manifiesto que las medias de tiempo de
semi-vida de eliminación se hallan comprendidas
entre 5 y 6 horas después de la administración de una dosis única, y
entre 5 y 9,5 horas después de 7 días de administración, según sea
la dosis. El tenatroprazol presenta asimismo importantes valores de
AUC (airebajo la curva) poniendo en evidencia un débil porcentaje de
metabolismo y/o una elevada disponibilidad por vía oral. Además,
sean cuales fueren las condiciones de administración, única o
repetida, los valores de Cmax, AUC_{0-t'} y
ADC_{o-int} aumentan de una manera lineal. El
valor de AUC_{o-int} ha sido calculado por
extrapolación.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Se ha realizado ya por Tolman y otros (J.
Clin. Gastroenterol., 24(2), 65-70, 1997)
una comparación entre los valores de AUC entre dos inhibidores de la
bomba de protones, el lansoprazol y el omeprazol, pero esta
comparación no permite juzgar sobre la superioridad de un producto
con respecto al otro. En efecto, entran en juego diferentes
criterios, a saber el tiempo de regeneración de la bomba, el tiempo
pasado por encima de la concentración mínima necesaria para inhibir
las bombas de protones. En lo que se refiere al tiempo de
regeneración de la bomba, y el tiempo pasado por encima de la
concentración mínima necesaria para inhibir las bombas de protones,
se observa que las bombas tienen por lo general una duración de
semi-vida del orden de entre 30 y 40 horas, y,
consecuentemente, son totalmente renovadas cada entre 72 y y 96
horas.
Merced a las propiedades farmacocinéticas que
han quedado expuestas, el tenatoprazol permite oponerse al fenómeno
de regeneración de las bombas de protones manteniendo una
concentración inhibidora a lo largo de un periodo de tiempo
suficientemente prolongado para responder a los dos criterios
precitados.
Así, la exposición prolongada unida a la larga
semi-vida de eliminación del tenatoprazol, puesta en
evidencia por el valor de AUC, le confiere una más larga presencia a
nivel de los puntos de acción y proporciona, en consecuencia, un
efecto farmacodinámico prolongado en el tiempo. Los experimentos
ponen asimismo de manifiesto que tenatoprazol posee una relación
semi-vida plasmática / tiempo de regeneración de las
bombas notablemente más elevada que la correspondiente a los otros
inhibidores de la bomba de protones, lo que permite utilizarlo en
las patologías en las que los medicamentos actuales resultan poco
eficaces, en particular en el tratamiento del esófago de
Barrett.
El tenatoprazol puede ser administrado bajo las
formas usuales que resulten adecuadas al sistema de administración
que en cada caso se elija, por ejemplo, por vía oral o parenteral,
preferentemente por vía oral o intravenosa. Pueden utilizarse, por
ejemplo, formulaciones de comprimidos o de gélulas conteniendo el
tenatoprazol como principio activo, o incluso soluciones bebibles o
emulsiones o soluciones para su administración parenteral
conteniendo una sal de tenatoprazol con un soporte farmacéutica
mente aceptable de tipo usual. La sal de tenatoprazol puede elegirse
entre las sales de sodio, de potasio, de magnesio o de calcio.
A título de ejemplo, una formulación apropiada
de comprimidos conteniendo 20 mg de tenatoprazol asociado a unos
soportes y excipientes farmacéuticamente aceptables, puede ser la
que se indica a continuación
\vskip1.000000\baselineskip
La posología debe ser determinada por el
facultativo en función del estado del paciente y de la gravedad de
la afección. Dicha posología debe hallarse comprendida por lo
general entre 10 y 120 mg, preferentemente entre 20 y 40 mg, de
tenatoprazol por día, correspondiendo, por ejemplo, a una toma de
entre 1 y 2 comprimidos conteniendo cada uno de ellos 20 ó 40 gm de
principio activo, cada día, durante un periodo de tiempo que puede
hallarse comprendido entre 4 y 12 semanas, en el caso de un
tratamiento de ataque o de mantenimiento. En el caso de una forma
pediátrica adaptada a niños de corta edad, por ejemplo, bajo la
forma de una solución bebible, la dosis unitaria puede ser más
débil, por ejemplo, de 2 ó 5 mg. En el caso de afecciones severas,
puede resultar eficaz administrar el medica mento en un primer
tiempo por vía intravenosa y después por vía oral. La invención
presenta además la ventaja de permitir un tratamiento secuencial
eficaz por simple administración de un único comprimido por semana,
dosificado a entre 20 y 40 mg.
A continuación se dan unos ejemplos clínicos,
que ponen de manifiesto los efectos del tratamiento sobre pacientes
que sufrían de reflujo gastro-esofagiano o de
dispepsia (referencia) tratados por administración de tenatoprazol
por vía oral.
Los símbolos + a +++ identifican una evolución
del síntoma y una tolerancia desde un valor medio a un valor muy
favorable.
El tratamiento consiste en una administración
cotidiana de un comprimido dosifica do a 20 mg de tenatoprazol. El
cuadro pone de manifiesto que el tratamiento es perfectamente
tolerado en 12 casos sobre 14 y bien tolerado en los dos casos
restantes, mientras que la evolución de los síntomas ha sido
generalmente muy favorable según ha podido comprobarse.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los resultados del cuadro precedente ponen de
manifiesto que la evolución de los síntomas es particularmente
favorable en aquellos casos en los que la relación con el reflejo
gastro-esofagiano resulta más claro.
\vskip1.000000\baselineskip
Estos resultados confirman la eficacia del
tenatoprazol para el tratamiento de la dispepsia.
Se han realizado unos estudios abiertos para
evaluar la eficacia y la seguridad del tenatoprazol para el
tratamiento del reflujo gastro-esofagiano. Se han
suministrado unos comprimidos de granulado con una cubierta
gastro-resistente, conteniendo 10 mg de
tenatoprazol, a 22 pacientes en el primer estudio y a 24 pacientes
en el segundo, sufriendo un reflujo esofagiano erosivo y/o ulcerado
(diagnosticado por endoscopia).
Los comprimidos han sido administrados por vía
oral, una vez al día, después del desayuno, durante un periodo de
tratamiento de 8 semanas, que ha sido prolongado hasta 12 semanas en
determinados casos. La curación ha sido controlada por examen
endoscópico, 4 semanas y 8 semanas después de la primera
administración, o al finalizar el caso estudiado, los grados de la
enfermedad han sido evaluados siguiendo la clasificación de Savary y
Miller, y el tratamiento se ha interrumpido una vez confirmada la
curación. Se ha evaluado el estado como curación cuando se ha
confirmado la desaparición de la erosión.
El grado de mejora endoscópica se ha evaluado
siguiendo los 6 niveles siguientes del grado de la afección
"curado", "notablemente disminuido", "moderadamente
disminuido", "ligeramente disminuido", "incambiado" y
"agravado".
El grado de mejora de los síntomas subjetivos y
objetivos, comparados con los que han podido observarse al iniciarse
el estudio, ha sido evaluado siguiendo los 6 siguientes niveles
"notablemente mejora do", "moderadamente mejorado",
"ligeramente mejorado", "incambiado", "agravado" y
"ningún síntoma después del inicio del estudio".
La curación se ha observado después de 4 semanas
y la administración del tenatoprazol se ha suspendido en este
momento en 20 casos en el primer estudio y en 23 casos en el
segundo. Al cabo de 8 semanas de tratamiento, tan sólo un único
paciente no se ha curado.
Los resultados se han indicado en los Cuadros 5
y 6 que se insertan a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
Los resultados que anteceden demuestran que el
tenatoprazol que constituye objeto de la presente invención resulta
muy eficaz en el tratamiento del reflujo
gastro-esofagiano, dado que la curación se obtiene
mediante un tratamiento de 4 semanas, lo que de be compararse con
los resultados insatisfactorios obtenidos a través de los
tratamientos de 8 semanas con los inhibidores de la bomba de
protones usuales.
Claims (6)
1. Utilización del tenatoprazol en la
fabricación de un medicamento para el tratamiento del reflujo
gastro-esofagiano nocturno y del esófago de
Barrett.
2. Utilización según la reivindicación 1,
caracterizada porque el tenatoprazol se destina a su
administración por vía oral.
3. Utilización según la reivindicación 1,
caracterizada porque el tenatoprazol se destina a ser
administrado por vía parenteral.
4. Utilización según una cualesquiera de las
reivindicaciones precedentes, caracterizada porque el
tenatoprazol se administrado a razón de entre 10 y 120 mg cada
día.
5. Utilización según la reivindicación 4,
caracterizado porque el tenatoprazol se presenta en dosis
unitarias conteniendo entre 20 y 40 mg de principio activo,
asociados a uno o varios excipientes y soportes farmacéuticamente
aceptables.
6. Utilización según una cualesquiera de las
reivindicaciones precedentes, caracterizada porque el
tenatoprazol se presenta bajo la forma de sal de sodio, de potasio,
de magnesio o de calcio.
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