ES2307102T3 - Piperazinilpirazinas como moduladores del receptor de la serotonina 5-ht2c. - Google Patents
Piperazinilpirazinas como moduladores del receptor de la serotonina 5-ht2c. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2307102T3 ES2307102T3 ES05023471T ES05023471T ES2307102T3 ES 2307102 T3 ES2307102 T3 ES 2307102T3 ES 05023471 T ES05023471 T ES 05023471T ES 05023471 T ES05023471 T ES 05023471T ES 2307102 T3 ES2307102 T3 ES 2307102T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- reactor
- formula
- ethoxy
- pyrazinyl
- solution
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 25
- 102000006902 5-HT2C Serotonin Receptor Human genes 0.000 title claims description 12
- 108010072553 5-HT2C Serotonin Receptor Proteins 0.000 title claims description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 122
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 24
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 21
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 19
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 15
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 11
- 125000003635 2-dimethylaminoethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 claims description 10
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 8
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 4
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 4
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 4
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 abstract description 31
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 9
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 abstract description 9
- 229940116298 l- malic acid Drugs 0.000 abstract description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 81
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 42
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 35
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 34
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 33
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 27
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000047 product Substances 0.000 description 25
- GRFNBEZIAWKNCO-UHFFFAOYSA-N 3-pyridinol Chemical compound OC1=CC=CN=C1 GRFNBEZIAWKNCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 24
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 23
- -1 alkali metal tert-butoxide Chemical class 0.000 description 22
- OGTLIDNRGOUIAQ-SSDOTTSWSA-N 2-chloro-3-[(2r)-2-methylpiperazin-1-yl]pyrazine Chemical compound C[C@@H]1CNCCN1C1=NC=CN=C1Cl OGTLIDNRGOUIAQ-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 description 21
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 17
- JOMNTHCQHJPVAZ-RXMQYKEDSA-N (2r)-2-methylpiperazine Chemical compound C[C@@H]1CNCCN1 JOMNTHCQHJPVAZ-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 15
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 14
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 14
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 13
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 12
- FRQPUZXJZCHVGF-MRXNPFEDSA-N n,n-dimethyl-2-[3-[2-[3-[(2r)-2-methylpiperazin-1-yl]pyrazin-2-yl]oxyethoxy]pyridin-2-yl]oxyethanamine Chemical compound C[C@@H]1CNCCN1C1=NC=CN=C1OCCOC1=CC=CN=C1OCCN(C)C FRQPUZXJZCHVGF-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 12
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 11
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 11
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 11
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 11
- 230000008569 process Effects 0.000 description 11
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 11
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 10
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- DNZVDSXVCHUOFL-CYBMUJFWSA-N 2-[(2r)-2-methylpiperazin-1-yl]-3-(2-pyridin-3-yloxyethoxy)pyrazine Chemical compound C[C@@H]1CNCCN1C1=NC=CN=C1OCCOC1=CC=CN=C1 DNZVDSXVCHUOFL-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KMTRUDSVKNLOMY-UHFFFAOYSA-N Ethylene carbonate Chemical compound O=C1OCCO1 KMTRUDSVKNLOMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M trans-cinnamate Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940114081 cinnamate Drugs 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 8
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[4-[(2r)-2-hydroxy-2-(4-methyl-1-oxo-3h-2-benzofuran-5-yl)ethyl]piperazin-1-yl]ethyl]-4-methyl-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=C2C(=O)OCC2=C(C)C([C@@H](O)CN2CCN(CC2)C[C@H](O)C2=CC=C3C(=O)OCC3=C2C)=C1 OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 0.000 description 7
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 6
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 6
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 6
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 6
- VYUQPZHRDKLOPX-HXUWFJFHSA-N (3r)-3-methyl-1-tritylpiperazine Chemical compound C1CN[C@H](C)CN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VYUQPZHRDKLOPX-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 5
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 description 5
- UJMDYLWCYJJYMO-UHFFFAOYSA-N benzene-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=C1C(O)=O UJMDYLWCYJJYMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UDWGWYLEOMBXHW-UHFFFAOYSA-N 2-(2-ethoxypyridin-3-yl)oxyethanol Chemical compound CCOC1=NC=CC=C1OCCO UDWGWYLEOMBXHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SZIFAVKTNFCBPC-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethanol Chemical compound OCCCl SZIFAVKTNFCBPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JOMNTHCQHJPVAZ-UHFFFAOYSA-N 2-methylpiperazine Chemical compound CC1CNCCN1 JOMNTHCQHJPVAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 4
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 4
- VHFVKMTVMIZMIK-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chlorophenyl)piperazine Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCNCC2)=C1 VHFVKMTVMIZMIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MLCNOCRGSBCAGH-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloropyrazine Chemical compound ClC1=NC=CN=C1Cl MLCNOCRGSBCAGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DKPGBKNVVBCHMI-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(dimethylamino)ethoxy]pyridin-3-ol Chemical compound CN(C)CCOC1=NC=CC=C1O DKPGBKNVVBCHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XTGGQAFOLDDVQD-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxypyridin-3-ol Chemical compound CCOC1=NC=CC=C1O XTGGQAFOLDDVQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IFBXNOIFACMNNE-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-3-yloxyethanol Chemical compound OCCOC1=CC=CN=C1 IFBXNOIFACMNNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 3
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 3
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 229960005235 piperonyl butoxide Drugs 0.000 description 3
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000000862 serotonergic effect Effects 0.000 description 3
- KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-L terephthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 3
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 3
- HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N (2-fluorophenyl)-phenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=C(F)C=1C(O)C1=CC=CC=C1 HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- XEGLUQFOOOYJMJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-(dimethylamino)ethoxy]pyridin-3-yl]oxyethanol Chemical compound CN(C)CCOC1=NC=CC=C1OCCO XEGLUQFOOOYJMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-L D-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-L 0.000 description 2
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010934 O-alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N levotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 2
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 230000009103 reabsorption Effects 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 2
- 208000016261 weight loss Diseases 0.000 description 2
- 239000013585 weight reducing agent Substances 0.000 description 2
- DBGIVFWFUFKIQN-VIFPVBQESA-N (+)-Fenfluramine Chemical compound CCN[C@@H](C)CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 DBGIVFWFUFKIQN-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- FXNSRODXMVUCNJ-TYYBGVCCSA-N (e)-but-2-enedioic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)\C=C\C(O)=O FXNSRODXMVUCNJ-TYYBGVCCSA-N 0.000 description 1
- VVKMHTWFAUCCOD-UHFFFAOYSA-N 1-(3-aminopropyl)-8-[3-[2-(dimethylamino)-2-oxoethyl]anilino]-n-[(2-methylpyridin-4-yl)methyl]-4,5-dihydropyrazolo[4,3-h]quinazoline-3-carboxamide Chemical group CN(C)C(=O)CC1=CC=CC(NC=2N=C3C=4N(CCCN)N=C(C=4CCC3=CN=2)C(=O)NCC=2C=C(C)N=CC=2)=C1 VVKMHTWFAUCCOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAFJPEKCGQNXLD-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromopyridin-3-yl)oxyethoxy-tert-butyl-dimethylsilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OCCOC1=CC=CN=C1Br MAFJPEKCGQNXLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXVSAYBZSGIURM-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxy-4h-1,3,2$l^{5}-benzodioxaphosphinine 2-oxide Chemical compound O1CC2=CC=CC=C2OP1(=O)OC1=CC=CC=C1 BXVSAYBZSGIURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCGFLVDMFDHYJD-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-1-ylpyrazine Chemical class C1CNCCN1C1=CN=CC=N1 HCGFLVDMFDHYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100024959 5-hydroxytryptamine receptor 2C Human genes 0.000 description 1
- 101710138093 5-hydroxytryptamine receptor 2C Proteins 0.000 description 1
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 1
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 206010002650 Anorexia nervosa and bulimia Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100167280 Caenorhabditis elegans cin-4 gene Proteins 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-UHFFFAOYSA-N Galactaric acid Natural products OC(=O)C(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 1
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-N Terephthalic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- KVRGDVMQISBTKV-UHFFFAOYSA-N acetic acid;oxalic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)C(O)=O KVRGDVMQISBTKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- QMKYBPDZANOJGF-UHFFFAOYSA-K benzene-1,3,5-tricarboxylate(3-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC(C([O-])=O)=CC(C([O-])=O)=C1 QMKYBPDZANOJGF-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000012822 chemical development Methods 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002826 coolant Substances 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004597 dexfenfluramine Drugs 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000004880 explosion Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 description 1
- 235000013373 food additive Nutrition 0.000 description 1
- 239000002778 food additive Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N galactaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000000892 gravimetry Methods 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 1
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 239000008274 jelly Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 208000020442 loss of weight Diseases 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 150000004701 malic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- JTNLGKYCLKRESN-UHFFFAOYSA-N methyl 2-pyridin-3-yloxyacetate Chemical compound COC(=O)COC1=CC=CN=C1 JTNLGKYCLKRESN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 238000011170 pharmaceutical development Methods 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001012 protector Effects 0.000 description 1
- 125000004307 pyrazin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000003893 regulation of appetite Effects 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C(C5=CC=C(OC)C=C5N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VILMUCRZVVVJCA-UHFFFAOYSA-M sodium glycolate Chemical compound [Na+].OCC([O-])=O VILMUCRZVVVJCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940080313 sodium starch Drugs 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 238000009331 sowing Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Electrochromic Elements, Electrophoresis, Or Variable Reflection Or Absorption Elements (AREA)
- Luminescent Compositions (AREA)
Abstract
Un compuesto de la fórmula (I) (Ver fórmula) en donde R1-R4 son hidrógenos y HA es el ácido L-málico.
Description
Piperazinilpirazinas como moduladores del
receptor de la serotonina 5-HT2c.
La presente invención se relaciona con los
compuestos que son activos terapéuticamente en el sistema nervioso
central.
Muchas enfermedades del sistema nervioso central
se influencian por los sistemas neurotransmisores adrenérgico, el
dopaminérgico, y el serotoninérgico. Por ejemplo, la serotonina ha
sido implicada en una serie de enfermedades y condiciones que se
originan en el sistema nervioso central. Una serie de experimentos
genéticos y farmacológicos que involucran los receptores para la
serotonina, implica fuertemente el subtipo del receptor
5-HT2c en la regulación de la toma de alimentos
(Obes. Res. 1995, 3, Suppl. 4, 449S-462S). El
subtipo del receptor 5-HT2c se transcribe y expresa
en las estructuras hipotalámicas asociadas con la regulación del
apetito. Ha sido demostrado que el agonista del receptor
no-específico 5-HT2c
m-clorofenilpiperazina (mCPP), que tiene alguna
preferencia para el receptor 5-HT2c, causa pérdida
de peso, en ratones que expresan el receptor 5-HT2c
normal mientras que el compuesto carece de actividad en ratones que
expresan la forma inactiva mutada del receptor
5-HT2c (Nature 1995, 374, 542-546).
En un estudio clínico reciente, una reducción leve pero sostenida en
peso corporal se obtuvo después de 2 semanas de tratamiento con
mCPP en sujetos obesos (Psychopharmacology 1997, 133,
309-312). La reducción de peso también ha sido
reportada de los estudios clínicos con otros agentes
"serotoninérgico" (ver por ejemplo, IDrugs 1998, 1,
456-470). Por ejemplo, el inhibidor de la
reabsorción 5-HT de la fluoxetina y el inhibidor
del agente de liberación/reabsorción del 5-HT de la
dexfenfluramina han mostrado reducción del peso en estudios
controlados. Sin embargo, actualmente se dispone de fármacos que
incrementan la transmisión serotoninérgica parecen tener solo un
efecto moderado y, en algunos casos, efectos transitorios en el peso
corporal.
También se ha sugerido que el subtipo del
receptor 5-HT2c se involucra en los desórdenes del
CNS, tales como la depresión y la ansiedad (Exp. Opin. Invest.
Drugs 1998, 7, 1587-1599; IDrugs, 1999, 2,
109-120).
Además se ha sugerido que el subtipo del
receptor 5-HT2c, se involucra en desórdenes
urinarios, tales como incontinencia urinaria (IDrugs, 1999, 2,
109-120).
Los compuestos que tienen un efecto selectivo
sobre el receptor 5-HT2c pueden por consiguiente
tener un potencial terapéutico en el tratamiento o profilaxis de
los desórdenes similares a aquellos mencionados anteriormente. Por
supuesto, selectivamente también reduce el potencial de efectos
adversos mediados por otros receptores de la serotonina.
Ejemplos de dichos compuestos son la
(2R)-1-(3-{2-[(2-etoxi-3-piridinil)oxi]etoxi}-2-pirazinil)-2-metilpiperazina,
la
(2R)-metil-1-{3-[2-(3-piridiniloxi]etoxi]-2-pirazinil}piperazina
y sales de ácido farmacéuticamente aceptable de estos. WO 00/76984
(a partir de ahora llamada D 1) se relaciona con un proceso para la
preparación de dichos compuestos sobre una escala pequeña tal como
una escala de gramo. Un problema para ser resuelto por la presente
invención fue preparar dichos compuestos sobre una gran escala tal
como sobre un kilo escala de gramo. Los siguientes factores son más
importantes para la preparación sobre una gran escala, en
comparación a la preparación sobre una escala pequeña:
- para obtener una alta producción de los
productos deseados por razones economía,
- que los procesos para la preparación sean
seguros con vista a la explosión,
- que los reactivos y solventes utilizados sean
relativamente no-tóxicos,
- que los productos obtenidos sean relativamente
estables, y
- que los tiempos de reacción sean relativamente
cortos.
Estos problemas han sido resueltos por la
presente invención. Se han demostrado que los rendimientos de los
productos deseados de acuerdo con la presente invención son más
altos que los rendimientos de acuerdo con D1. En la parte
experimental, la producción de acuerdo con la presente invención y
D1 se compara. Relativo al cambio de los solventes para las etapas
del proceso, el dioxano, como se utiliza de acuerdo con D1, ha sido
reemplazado por solventes tales como MtBE y THF (ver la etapa (ii)
abajo) que son menos propensos para formar los peróxidos y que son
menos carcinogénicos que el dioxano. Adicionalmente, se ha
demostrado que la
(2R)-metil-1-{3-[2-(3-piridiniloxi)etoxi]-2-pirazinil}piperazina,
sal L-malato preparada de acuerdo con la presente
invención (ver el Ejemplo 3A) tiene propiedades superiores comparada
con la
(2R)-metil-1-{3-[2-(3-piridiniloxi)etoxi]-2-pirazinil}piperazina,
clorhidrato preparada de acuerdo con D1 ya que el primero tiene una
mayor cristalinidad, es menos higroscópica y tiene una mayor
estabilidad química que esta última. En cuanto a la estabilidad
química, D1 revela la preparación de la
(2R)-1-(3-cloro-2-pirazinil)-
2-metilpiperazina, que también ha sido preparada en
el Ejemplo Comparativo 8 abajo. Este compuesto no es estable para
el almacenamiento como una base libre. Como la
(2R)-1-(3-cloro-2-pirazinil)-2-metilpiperazina
es un intermedio clave, la estabilidad química durante un
almacenamiento a largo plazo es importante en consideración con la
economía del proceso. Actualmente se ha encontrado que la sal
clorhidrato correspondiente de estos es considerablemente más
estable, que ha sido preparada en el Ejemplo Comparativo 9
abajo.
El método para preparar el Ejemplo 3C es una
buena manera de aumentar la pureza del Ejemplo 2C. Se ha demostrado
que el Ejemplo 2C con una pureza del 60-70% da el
Ejemplo 3C con una pureza del 99% en una etapa de cristalización.
Por el contrario, el mismo efecto de aumento de la pureza no se ha
logrado haciendo el acetato del Ejemplo 2C.
En cuanto al tiempo de reacción, la reacción de
acuerdo con el Ejemplo 2A abajo se completó a temperatura ambiente
en 15 minutos. El mismo compuesto ha sido preparado en el Ejemplo
173 en D1. El procedimiento del Ejemplo 172, etapa 3 ha sido
seguido, en donde la reacción se agitó a 85ºC por 15 h.
Adicionalmente, la reacción de acuerdo con el Ejemplo 2B abajo se
completó en 35 minutos a 55ºC. El mismo compuesto ha sido preparado
en el Ejemplo 200 en D1. El procedimiento del Ejemplo 192, la etapa
3 ha sido encontrado, en donde la reacción se agitó a 90ºC por 2
h.
Un objetivo de la presente invención es que los
compuestos se unan al receptor 5-HT2c (agonistas y
antagonistas) y que por consiguiente puede ser utilizado para el
tratamiento o la profilaxis de desórdenes relacionados con la
serotonina.
Los compuestos de la fórmula general (I),
se puede preparar mediante un
proceso que comprende las etapas
de:
(i) hidroxialquilación (i.e.,
O-alquilación) un derivado
3-piridinol de la fórmula general (II) o el
clorhidrato correspondiente:
para dar otro derivado
3-piridinol de la fórmula general
(III):
(ii) condensación del derivado
3-piridinol de la fórmula general (III) con el
(2R)-1-(3-cloro-2-pirazinil)-2-metilpirazina
de la fórmula (IV) en la presencia de un metal alcalino
ter-butóxido (por ejemplo,
ter-butóxido de potasio) o un
ter-butóxido de metal alcalinotérreo, como una base
en un sistema de solvente (por ejemplo, un sistema de solvente que
contiene
tetrahidrofurano),
para dar un compuesto de la fórmula
general
(V):
(iii) que luego se convierte en el
compuesto de la fórmula general (I) mediante el tratamiento con un
ácido farmacéuticamente aceptable de la fórmula
HA,
en donde
R_{1}-R_{3} son hidrógenos,
y R_{4} es un hidrógeno, etoxi o
2-dimetilaminoetoxi; y en donde
(2R)-1-(3-cloro-2-pirazinil)-2-metilpirazina
de la fórmula (IV) se prepara por:
(iv) acidificación de la
2-metilpiperazina racémica de la fórmula (VI):
Con el ácido L-tartárico y
cristalización fraccional para dar la
(R)-2-metilpiperazina,
L-tartrato de la fórmula (VII):
(v) basificación de la
(2R)-2-metilpiperazina,
L-tartrato de la fórmula (VII) para dar la
(R)-2-metilpiperazina de la fórmula
(VIII):
(vi) tritilación de la
(R)-2-metilpiperazina de la fórmula
(VIII) para dar la
(R)-3-metil-1-tritilpiperazina
de la fórmula
(IX):
(vii) condensación de la
(R)-3-metil-1-tritilpiperazina
de la fórmula (IX) con la 2,3-dicloropirazina para
dar la
(2R)-1-(3-cloro-2-pirazinil)-2-metil-4-tritilpiperazina
de la fórmula
(X):
(viii) detritilación de la
(2R)-1-(3-cloro-2-pirazinil)-2-metil-4-tritilpiperazina
de la fórmula (X) para dar la
(2R)-1-(3-cloro-2-pirazinil)-2-metilpiperazina
de la fórmula
(IV),
(ix) y la conversión de la
(2R)-1-(3-cloro-2-pirazinil)-2-metilpiperazina
de la fórmula (IV) a una apropiada sal de adición de ácido (por
ejemplo, la sal clorhidrato).
\vskip1.000000\baselineskip
Conformidad,
- etapa (iv) se realiza utilizando agua y etanol
como solventes;
- etapa (v) se realiza utilizando un hidróxido
(por ejemplo, hidróxido de sodio) como una base;
- etapa (vi) se realiza con tritil cloruro en la
presencia de trietilamina;
- etapa (vii) se realiza en la presencia de un
carbonato de metal alcalino (por ejemplo, carbonato de potasio) o
una carbonato de metal alcalinotérreo, con dimetil formamida como un
solvente; y
- etapa (viii) se realiza el 10% ácido sulfúrico
en isopropanol.
Cuando R_{1}-R_{4} son
hidrógenos,
- etapa (i) se realiza mediante la reacción del
compuesto de la fórmula (II) con carbonato de etileno con un
carbonato de metal alcalino (por ejemplo, carbonato de potasio) o un
carbonato de metal alcalinotérreo, como una base y dimetil
formamida como un solvente,
- etapa (ii) se realiza por la reacción del
compuesto de la fórmula (III) con el compuesto de la fórmula (IV)
en la presencia de un metal alcalino ter-butóxido
(por ejemplo, ter-butóxido de potasio) o un
ter-butóxido de metal alcalinotérreo, en
tetrahidrofurano,
- el ácido farmacéuticamente aceptable de la
fórmula HA en la etapa (iii) es el ácido
L-málico.
Antes de convertir el compuesto de la fórmula
(I), en donde R_{1}-R_{4} son hidrógenos, en la
sal L-malato, el producto de la fórmula (V) se
convierte en conformidad en el fumarato, dando un producto más puro.
Después de esto, el fumarato se puede convertir al
L-malato, por ejemplo, vía neutralización del
fumarato con una base y luego se convierte al
L-malato por medio del ácido
L-málico.
Cuando R_{1}-R_{3} son
hidrógenos y R_{4} es un etoxi,
- etapa (i) se realiza por la reacción del
clorhidrato del compuesto de la fórmula (II) con el
2-cloroetanol con una solución acuosa de un
hidróxido, más preferiblemente hidróxido de sodio,
\global\parskip0.900000\baselineskip
- etapa (ii) se realiza por la reacción del
compuesto de la fórmula (III) con el compuesto de la fórmula (IV)
en la presencia de un metal alcalino ter-butóxido
(por ejemplo, ter-butóxido de potasio) o un
ter-butóxido de metal alcalinotérreo, en un sistema
de solventes que consiste de metil ter-butiléter y
tetrahidrofurano,
- el ácido farmacéuticamente aceptable de la
fórmula HA en la etapa (iii) es el ácido succínico.
Cuando R_{1}-R_{3} son
hidrógenos y R_{4} es el 2-dimetilaminoetoxi,
- etapa (i) se realiza por la reacción del
compuesto de la fórmula (II) con el carbonato de etileno con un
carbonato de metal alcalino (por ejemplo, carbonato de potasio) o un
carbonato de metal alcalinotérreo, como una base y el dimetil
sulfóxido como un solvente,
- etapa (ii) se realiza por la reacción del
compuesto de la fórmula (III) con el compuesto de la fórmula (IV)
en la presencia de un metal alcalino ter-butóxido
(por ejemplo, ter-butóxido de potasio) o un
ter-butóxido de metal alcalinotérreo, en
tetrahidrofurano,
- el ácido farmacéuticamente aceptable de la
fórmula HA en la etapa (iii) es el ácido fosfórico.
Los compuestos de la fórmula general (I) se
pueden preparar mediante un proceso que incluye las etapas de:
(i) reacción de un derivado
3-piridinol de la fórmula general (II) o el
clorhidrato correspondiente con un carbonato de etileno, para dar
otro derivado 3-piridinol de la fórmula general
(III):
(ii) reacción del derivado
3-piridinol de la fórmula general (III) con la
(2R)-1-(3-cloro-2-pirazinil)-2-metilpiperazina
de la fórmula (IV) en la presencia de un metal alcalino
ter-butóxido (por ejemplo,
ter-butóxido de potasio) o un
ter-butóxido de metal alcalinotérreo, para dar un
compuesto de la fórmula general (V),
(iii) conversión del compuesto de la fórmula
general (V) al compuesto de la fórmula general (I) mediante el
tratamiento con un ácido farmacéuticamente aceptable de la fórmula
HA (por ejemplo, el ácido L-málico), en donde cada
uno de R_{1}, R_{2}, R_{3}, y R_{4} es un hidrógeno. La
etapa (i) se puede realizar en la presencia de un carbonato de
metal alcalino (por ejemplo, carbonato de potasio) o un carbonato de
metal alcalinotérreo como una base, y dimetil formamida como un
solvente; y la etapa (ii) se puede realizar por la reacción del
compuesto de la fórmula general (III) con el compuesto de la fórmula
(IV) en tetrahidrofurano.
En este proceso, la
(2R)-1-(3-cloro-2-pirazinil)-2-metilpiperazina
de la fórmula (IV) se puede preparar por:
(iv) acidificación de la
2-metilpiperazina racémica de la fórmula (VI) con el
ácido L-tartárico y la cristalización fraccional
para dar la (R)-2-metilpiperazina,
L-tartrato de la fórmula (VII):
(v) basificación de la
(2R)-2-metilpiperazina,
L-tartrato de la fórmula (VII) para dar la
(R)-2-metilpiperazina de la fórmula
(VIII):
(vi) tritilación de la
(R)-2-metilpiperazina de la fórmula
(VIII) para dar la
(R)-3-metil-1-tritilpiperazina
de la fórmula (IX),
(vii) condensación de la
(R)-3-metil-1-tritilpiperazina
de la fórmula (IX) con la 2,3-dicloropirazina para
dar la
(2R)-1-(3-cloro-2-pirazina)-2-metil-4-tritilpiperazina
de la fórmula (X):
(viii) detritilación de la
(2R)-1-(3-cloro-2-pirazinil)-2-metil-4-tritilpiperazina
de la fórmula (X) para dar la
(2R)-1-(3-cloro-2-pirazinil)-2-metilpiperazina
de la fórmula (IV),
(ix) y conversión de la
(2R)-1-(3-cloro-2-pirazinil)-2-metilpiperazina
de la fórmula (IV) a una apropiada sal de adición de ácido (por
ejemplo, la sal clorhidrato).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Las fórmulas (I) a (X) son iguales como se
describe anteriormente.
Los compuestos de la fórmula general (I) se
pueden preparar mediante un proceso que incluye las etapas de:
(i) O-alquilación al derivado
3-piridinol de la fórmula general (II) o el
clorhidrato correspondiente, para dar otro derivado
3-piridinol de la fórmula general (III),
(ii) reacción del derivado
3-piridinol de la fórmula general (III) con la
(2R)-1-(3-cloro-2-pirazinil)-2-metilpiperazina
de la fórmula (IV) en la presencia del ter-butóxido
de potasio, para dar un compuesto de la fórmula general (V),
(iii) conversión del compuesto de la fórmula
general (V) en el compuesto de la fórmula general (I) mediante el
tratamiento con un ácido farmacéuticamente aceptable de la fórmula
HA (por ejemplo, el ácido succínico),
en donde cada uno de R_{1}, R_{2}, y R_{3}
es un hidrógeno, y R_{4} es un etoxi. La etapa (i) se puede
realizar por la reacción del clorhidrato del compuesto de la fórmula
general (II) con el 2-cloroetanol en una solución
acuosa de un hidróxido (por ejemplo, hidróxido de sodio), y la etapa
(ii) se puede realizar por la reacción del compuesto de la fórmula
general (III) con el compuesto de la fórmula (IV) en un sistema de
solventes que consiste de metil ter-butiléter y
tetrahidrofurano.
Los compuestos de la fórmula general (I) se
pueden preparar mediante un proceso que incluye las etapas de:
(i) reacción de un derivado
3-piridinol de la fórmula general (II) o el
clorhidrato correspondiente con el carbonato de etileno, para dar
otro derivado 3-piridinol de la fórmula general
(III):
(ii) reacción del derivado
3-piridinol de la fórmula general (III) con la
(2R)-1-(3-cloro-2-pirazinil)-2-metilpiperazina
de la fórmula (IV) en la presencia de un metal alcalino
ter-butóxido (por ejemplo,
ter-butóxido de potasio) o un
ter-butóxido de metal alcalinotérreo, para dar un
compuesto de la fórmula general (V),
(iii) conversión del compuesto de la fórmula
general (V) al compuesto de la fórmula general (I) mediante el
tratamiento con un ácido farmacéuticamente aceptable de la fórmula
HA (por ejemplo, el ácido fosfórico),
en donde cada uno de R_{1}, R_{2}, y R_{3}
es un hidrógeno, y R_{4} es el
2-dimetilaminoetoxi. La etapa (i) se puede realizar
en la presencia de un carbonato de metal alcalino (por ejemplo,
carbonato de potasio) o un carbonato de metal alcalinotérreo como
una base, y dimetil sulfóxido como un solvente; y la etapa (ii) se
puede realizar por la reacción del compuesto de la fórmula general
(III) con el compuesto de la fórmula (IV) en tetrahidrofurano.
La
(2R)-1-(3-cloro-2-pirazinil)-2-metilpiperazina,
clorhidrato se puede preparar por la reacción de la
(2R)-1-(3-cloro-2-pirazinil)-2-metilpiperazina
de la fórmula (IV) con el ácido clorhídrico.
Un objetivo de la presente invención es un
compuesto de la fórmula (I), en donde
R_{1}-R_{4} son hidrógenos y HA es el ácido
L-málico.
Otro objetivo de la presente invención es un
compuesto de la fórmula (I), en donde
R_{1}-R_{3} son hidrógenos, R_{4} es un etoxi
y HA es el ácido succínico.
Otro objetivo de la presente invención es un
compuesto de la fórmula (I), en donde
R_{1}-R_{3} son hidrógenos, R_{4} es el 2-
dimetilaminoetoxi, y HA es el ácido fosfórico.
También dentro del alcance de esta invención
está un método para el tratamiento o profilaxis de un desorden
relacionado con la serotonina, particularmente el relacionado con el
receptor 5-HT2C. El método incluye la
administración a un sujeto con necesidad de estos, de una cantidad
efectiva de un compuesto de la fórmula (I), en donde
R_{1}-R_{3} son hidrógenos, R_{4} es un
hidrógeno, etoxi o 2-dimetilaminoetoxi,
respectivamente, y HA es el ácido L-málico, el
ácido succínico o el ácido fosfórico, respectivamente. Ejemplos de
dichos desórdenes son la obesidad y la diabetes tipo II.
También dentro del alcance de esta invención
esta el uso de un compuesto de fórmula (I), en donde
R_{1}-R_{3} son hidrógenos, R_{4} es un
hidrógeno, etoxi o 2-dimetilaminoetoxi,
respectivamente, y HA es el ácido L-málico, ácido
succínico o ácido fosfórico, respectivamente, para fabricar un
medicamento para el tratamiento o profilaxis de un desorden
relacionado con la serotonina, particularmente relacionado con el
receptor 5-HT2C. Ejemplos de dichos desórdenes son
la obesidad y la diabetes tipo II.
A continuación, los diversos términos utilizados
en la definición anterior de los compuestos de los compuestos de
las fórmulas generales (I)-(V) serán explicados.
El alquilo C_{1}-C_{6} es un
grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1-6
átomos de carbono. De manera ejemplar los grupos alquilo incluyen
metil, etil, n-propil, isopropil,
n-butil, sec-butil,
ter-butil, n-pentil, isopentil,
n-hexil, e isohexil.
Por parte del rango "alquilo
C_{1}-C_{6}" todos los subgrupos de estos se
contemplan tal como alquilo C_{1}-C_{5},
alquilo C_{1}-C_{4}, alquilo
C_{1}-C_{3}, alquilo
C_{1}-C_{2}, alquilo
C_{2}-C_{6}, alquilo
C_{2}-C_{5}, alquilo
C_{2}-C_{4}, alquilo
C_{2}-C_{3}, alquilo
C_{3}-C_{3}, alquilo
C_{4}-C_{5}, etc.
alcoxi C_{1}-C_{6} es un
grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1-6
átomos de carbono. De manera ejemplar los grupos alcoxi incluyen
metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi,
n-butoxi, sec-butoxi,
ter-butoxi, n-pentoxi, isopentoxi,
n-hexoxi, e isohexoxi.
Por parte del rango "alcoxi
C_{1}-C_{6}" todos los subgrupos de estos se
contemplan tales como alcoxi C_{1}-C_{5},
alcoxi C_{1}-C_{4}-, alcoxi
C_{1}-C_{3}-, alcoxi
C_{1}-C_{2}-, alcoxi
C_{2}-C_{6}-, alcoxi
C_{2}-C_{5}-, alcoxi
C_{2}-C_{4}-, alcoxi
C_{2}-C_{3}-, alcoxi
C_{3}-C_{6}-, alcoxi
C_{4}-C_{5}-, etc.
El término "DSC" en la presente descripción
significa "calorimetría diferencial de barrido".
El término "DVS" en la presente descripción
significa "gravimetría de sorción de vapor mecánico".
El término "FBE" en la presente descripción
significa "equivales de base libre".
El término "halógeno" en la presente
descripción se entiende que incluye flúor, cloro, bromo y yodo.
El término "IDR" en la presente descripción
significa "velocidad de disolución intrínseca".
El término "IP" en la presente descripción
significa "en proceso".
El término "NLT" en la presente descripción
significa "no menor de".
Las "sales de ácido farmacéuticamente
aceptables" significan las sales que son farmacéuticamente
aceptables, como se define anteriormente, y que poseen la actividad
farmacológica deseada. Tales sales incluyen sales de adición de
ácido formadas con cualquier ácido orgánico e inorgánico
farmacéuticamente aceptable, tal como cloruro de hidrógeno, bromuro
de hidrógeno, yoduro de hidrógeno, ácido sulfúrico, ácido fosfórico,
ácido acético, ácido glicólico, ácido maleico, ácido malónico,
ácido oxálico, ácido toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido
trifluoroacético, ácido fumárico, ácido succínico, ácido málico,
ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido ascórbico y
similares.
La DMF significa dimetil formamida, DMSO
significa dimetil sulfóxido, IPA significa isopropanol, MtBE
significa metil ter-butil éter, RH significa
humedad relativa, RT significa temperatura ambiente,
t-BuOK significa ter-butil alcohol,
sal de potasio, THF significa tetrahidrofurano, y tritil significa
trifenilmetil.
Se debería observar que ambos isómeros E- y Z-
de los compuestos, isómeros ópticos, así como mezclas de estos, y
todos los isótopos se incluyen dentro del alcance de la invención.
Por la expresión "isótopos" se entiende todos los compuestos
con isótopos que ocurren naturalmente tales como el deuterio posible
y ^{13}C-isótopos de los compuestos de acuerdo
con la invención. Los compuestos de la presente invención también
pueden contener proporciones anormales de isótopos atómicos en uno
o más de los átomos que constituyen dichos compuestos. Por ejemplo,
los compuestos pueden ser radiomarcados con isótopos radioactivos,
tales como por ejemplo tritio (^{3}H), ^{125}I o ^{14}C.
Todas las variaciones isotópicas de los compuestos de la presente
invención, radioactivas o no, tienen la intención de ser incluidas
dentro del alcance de la presente invención.
Los químicos utilizados en las rutas sintéticas
descritas anteriormente pueden incluir, por ejemplo, solventes,
reactivos, catalizadores, agentes de grupos protectores y grupos
no-protectores. Los métodos descritos anteriormente
adicionalmente también pueden incluir etapas, tanto antes o después
de las etapas descritas específicamente aquí, para adicionar o
eliminar los grupos protectores apropiado con el fin de permitir en
última instancia la síntesis de los compuestos de la fórmula (I).
Las transformaciones químicas sintéticas y las metodologías de los
grupos protectores (protección y desprotección) útiles en la
síntesis aplicable de los compuestos de la fórmula (I) se conocen
en el oficio e incluyen, por ejemplo, aquellos descritos en R.
Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers
(1989); T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic
Synthesis, 2nd Ed., John Wiley and Sons (1991); L. Fieser and M.
Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John
Wiley and Sons (1994); and L. Paquette, ed., Encyclopedia of
Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995) y las
posteriores ediciones de estos.
De acuerdo con la presente invención, el
compuesto de la fórmula (I), en donde
R_{1}-R_{3} son hidrógenos, R_{4} es un
hidrógeno, etoxi o 2-dimetilaminoetoxi,
respectivamente, y HA es el ácido L-málico, ácido
succínico o ácido fosfórico, respectivamente, se pueden llevar en
las formas galénicas apropiadas, tales como composiciones para uso
oral, para inyección, para administración nasal con aerosol o
similares, de acuerdo con los procedimientos farmacéuticos
aceptados. Tales composiciones farmacéuticas de acuerdo con la
invención comprenden una cantidad efectiva del compuesto citado
anteriormente en asociación con materiales portadores, o diluentes
compatibles farmacéuticamente aceptables, que son bien conocidos en
el oficio. Los portadores pueden ser de cualquier material inerte,
orgánico o inorgánico, apropiado para la administración enteral,
percutánea, subcutánea o parenteral, tal como: agua, gelatina, goma
arábica, lactosa, celulosa microcristalina, almidón, glicolato de
almidón sódico, fosfato hidrógeno de calcio, magnesio estearato,
talco, dióxido de silicona coloidal, y similares. Tales
composiciones también pueden contener otros agentes activos
farmacológicamente, y aditivos convencionales, tales como
estabilizadores, agentes de humectación, emulsificadores, agentes
aromatizantes, soluciones reguladoras, y similares.
Las composiciones de acuerdo con la invención
pueden por ejemplo, ser preparadas en forma sólida o líquida para
la administración oral, tales como tabletas, pastillas, cápsulas,
polvos, jarabes, elixires, gránulos dispersables, sellos,
supositorios y similares, en la forma de soluciones, suspensiones o
emulsiones estériles para administración parenteral, aerosoles, por
ejemplo, un aerosol nasal, preparaciones transdérmicas, por
ejemplo, parches, y similares.
Como se menciona anteriormente, los compuestos
citados anteriormente de la invención, se pueden utilizar para el
tratamiento o la profilaxis de un sujeto (por ejemplo, un humano o
un animal) que padece de un desorden relacionado con la serotonina
o las condiciones, particularmente relacionado con el receptor
5-HT2C, tales como desórdenes de la memoria, tales
como enfermedad de Alzheimer; esquizofrenia; desórdenes del humor
tales como depresión; desórdenes de la ansiedad; dolor; abuso de
sustancias; disfunciones sexuales tales como disfunción eréctil;
epilepsia; glaucoma; desórdenes urinarios, tales como incontinencia
urinaria; rubores calientes menopáusicos y pos menopáusicos;
desórdenes de la comida, tales como desórdenes de la ingesta
compulsiva, anorexia nerviosa y bulimia; ganancia de peso asociado
con administración de fármacos antisicóticos, diabetes tipo II; y
particularmente obesidad.
El método del tratamiento o profilaxis incluye
la administración a un sujeto con necesidad del tratamiento de una
cantidad efectiva del compuesto de esta invención. El término
"tratamiento" o "tratado" se refiere a la administración
de un compuesto de esta invención a un sujeto con el propósito de
curar, cicatrizar, aliviar, mitigar, alterar, remediar, mejorar,
beneficiar o afectar una enfermedad, los síntomas de la enfermedad o
la predisposición hacia la enfermedad. "Una cantidad efectiva"
se refiere a una cantidad de un compuesto que confiere un efecto
terapéutico sobre el sujeto tratado. El efecto terapéutico pueden
ser objetivo (i.e., medible por alguna prueba o marcador) o
subjetivo (i.e., sujeto da una indicación de o sentir un efecto). El
nivel de dosis y frecuencia de dosificación del compuesto
específico variará dependiendo de una variedad de los factores que
incluyen la potencia del compuesto específico empleado, la
estabilidad metabólica y longitud de acción de este compuesto, la
edad del paciente, peso corporal, salud general, sexo, dieta, modo y
tiempo de administración, velocidad de excreción, combinación de
medicamentos, la severidad de la condición para ser tratados, y la
terapia experimentada por el paciente. La dosificación diaria puede,
por ejemplo, oscilar desde 0.001 mg a aproximadamente 100 mg por
kilo de peso corporal, administrada de manera individual o múltiple
en dosis, por ejemplo, desde 0.01 mg a aproximadamente 25 mg cada
uno. Normalmente, dicha dosificación se da vía oral pero la
administración parenteral también se puede elegir.
La invención también se refiere al uso de los
compuestos citados anteriormente para fabricar un medicamento para
el tratamiento o profilaxis de un desorden relacionado con la
serotonina, particularmente relacionado con el receptor
5-HT2c.
Todas las publicaciones mencionadas aquí se
incorporan en esta por referencia. Por la expresión "que
comprende" se entiende que incluyen pero no se limitan a.
La invención ahora será clarificada por los
siguientes Ejemplos, que solo se pretenden para clarificar y no
para restringir la invención de ninguna manera. Los Ejemplos
1A-3A ilustran las etapas (i)-(iii) cuando
R_{1}-R_{4} son hidrógenos. Los Ejemplos
1B-3B ilustran las etapas (i)-(iii) cuando
R_{1}-R_{3} son hidrógenos y R_{4} es un
etoxi. Los Ejemplos 1C-3C ilustran las etapas
(i)-(iii) cuando R_{1}-R_{3} son hidrógenos y
R_{4} es el 2-dimetilaminoetoxi. Los Ejemplos
Comparativos 4-8 ilustran las etapas (iv)-(viii)
cuando R_{1}-R_{3} son hidrógenos y R_{4} se
selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, etoxi, y
2-dimetilaminoetoxi. En cuanto el compuesto de la
fórmula (IV) como se prepara en la etapa (viii), ha sido mostrado
que este compuesto no es estable para el almacenamiento como una
base libre. Sin embargo, el clorhidrato correspondiente de estos es
considerablemente más estable. El Ejemplo Comparativo 9 describe la
preparación del
(2R)-1-(3-cloro-2-pirazinil)-2-metilpiperazina,
clorhidrato. Adicionalmente, las propiedades de diferentes sales de
la fórmula (I) se evaluaron. El Ejemplo Comparativo 10 describe la
preparación del
(2R)-metil-1-{3-[2-(3-piridiniloxi)etoxi]-2-pirazinil}piperazina,
fumarato. Haciendo del fumarato en el Ejemplo Comparativo 10, un
producto más puro se obtiene antes de convertir a la sal
L-malato (preparada en el Ejemplo 3A). El Ejemplo 11
describe la comparación de las propiedades de diferentes sales del
Ejemplo 2A. El Ejemplo 12 describe la comparación de las propiedades
de diferentes sales del Ejemplo 2B. El Ejemplo 13 describe la
comparación de las propiedades de las diferentes sales del Ejemplo
2C.
2-etoxi-3-hidroxipiridina,
HCl (por Ejemplo 1B) y
2-(2-dimetilaminoetoxi)piridin-3-ol
(por Ejemplo 1C) se compraron de Nordic Synthesis en Karlskoga,
Sweden. Los otros productos químicos mencionados son disponibles
comercialmente y se podrían comprar por ejemplo de Aldrich. Para los
Ejemplos 1B-3B, los análisis de HPLC confirmaron
que los productos deseados se obtuvieron. La bomba de HPLC fue una
Varian 9012. Un detector Varian 9050 a 220 nm se utilizó. El
eluente fue 80 mM KH_{2}PO_{4} en una mezcla 80:20 de
agua/acetonitrilo. La columna fue una Varian C8, 150 x 4.5 mm. Para
los Ejemplos, 1C-3C, el análisis de HPLC también
confirmó que los productos deseados se obtuvieron. El eluente fue
A: 0.1% de ácido trifluoroacético en agua, B: acetonitrilo;
incrementando el porcentaje de acetonitrilo durante 3 minutos. La
columna fue una YMC FL-ODS AQ S-5P,
12 nm, 50x4.6 mm (Ejemplo 1C) y una Hypersil BDS C18, 3P, 30x4.6 mm
(Ejemplo 2C-3C), respectivamente.
El 3-hidroxipiridina (20.0 kg),
carbonato de etileno (19.4 kg), K_{2}CO_{3} (18.9 kg), y DMF
(75.5 kg) se cargaron en un reactor de 400 L y se calentaron a
86ºC. Después de 13 h, se tomó una alícuota. Todavía algo de
3-hidroxipiridina quedaba por GC de tal manera que
se adicionó más carbonato de etileno (1.0 kg). Después de 20 h, la
reacción se estimó completa. La reacción se enfrió a 20ºC, se
adicionó lentamente H_{2}O (85 L) al reactor de 400 L, y se
continúo la agitación por 30 min. El compuesto de título se extrajo
con CH_{2}Cl_{2} a 35ºC (4 x 170 L) enviando las extracciones
de CH_{2}Cl_{2} dentro del tanque portable de 1000 L. La capa
acuosa se descartó, y el reactor de 400 L se limpió. La solución del
compuesto de título en el tanque portable de 1000 L se transfirió
al de 400 L y se destiló en el reactor de 400 L enviando el
destilado al recipiente de 400 L. Se adicionó tolueno (200 L) al
reactor de 400 L y se destiló enviando el destilado al recipiente
de 400 L. El aceite resultante se transfirió a una botella de vidrio
de 20 L para producir 21.0 kg (72%) del compuesto de título del
100.0% de pureza GC.
La producción del compuesto de título de acuerdo
con D1, a partir de la 3-hidroxipiridina,
2-cloroetanol y K_{2}CO_{3} en DMF fue del 19%.
El compuesto de título también ha sido preparado de acuerdo con EP 0
286 242 A2 a partir del metil [(3-
piridinil)oxi]acetato.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8.30
(1H, br s), 8.20 (1H, t, J = 3.1 Hz), 7.23 (2H, t, J = 2.1 Hz),
4.13 (2H, t, J = 4.6 Hz), 3.99 (2H, t, J = 4.6 Hz), 3.76 (1H, br s),
0.00 (TMS, referencia).
C NMR (100 MHz, CDCl_{3}): \delta 155.09
(s), 142.09 (d), 137.95 (d), 123.99 (d), 121.32 (d), 69.83 (t),
60.98 (t), 0.00 (TMS, referencia).
IR (liq.) 2382 (w), 2082 (w), 1996 (w), 1954
(w), 1587, 1576 (s), 1488, 1478 (s), 1429 (s), 1272 (s), 1235 (s),
1084, 1054 (s), 802, 707 (s), cm^{-1}.
Anal. Calculado para C_{7}H_{9}NO_{2}: C,
60.42; H, 6.52; N, 10.07. Encontrado: C, 60.14; H, 6.51; N, 10.39.
HRMS (FAB) Calculado para C_{7}H_{9}NO_{2} +H_{1} 140.0712,
Encontrado 140.0705.
A (30.0 kg) de agua se le adicionó 3.40 kg de
NaOH. La suspensión resultante se agitó hasta que la completa
disolución ha ocurrido. La temperatura de la solución luego se
ajustó a aproximadamente 60ºC. A la solución alcalina se le
adicionó cuidadosamente
2-etoxi-3-hidroxipiridina,
HCl (6.00 kg). La temperatura se elevó a 85.0ºC y la mezcla se
agitó por 30 min para permitir la completa disolución. Durante 85
min, el 2-cloroetanol (4.10 kg) se adicionó,
mientras que la temperatura se mantuvo entre
88.0-92.0ºC. La reacción se dejo envejecer por 50
min a aproximadamente 90ºC, después de lo cual el HPLC indicó la
conversión completa de la
2-etoxi-3-hidroxipiridina,
HCl al compuesto de título. La mezcla de reacción se vertió en 65.1
kg de metil ter-butiléter (MtBE). El recipiente de
reacción se aclaró con agua (2.0 kg). Al sistema resultante de dos
fases, se le adicionaron 3.05 kg de NaCl y 0.20 kg de NaOH. La
mezcla resultante se agitó por 55 min, mientras que la temperatura
se redujo a 24.9ºC. La mezcla se dejó agitar por otros 20 min a
23.7-24.9ºC. La fase acuosa se retiró. La fase
orgánica restante se concentró por destilación a presión
atmosférica. Cuando habían sido retirados 45 L, el residuo se
enfrió a temperatura ambiente y se transfirió a un tambor. El
residuo pesó 33.1 kg. De acuerdo con el HPLC, el ensayo es 118.9 g
del compuesto de título por kg de mezcla, correspondiente a una
producción de 6.25 kg (producción cuantitativa) del compuesto de
título puro.
La producción del compuesto de título de acuerdo
con D1, a partir del
2-bromo-3-(2-{[ter-butil(dimetil)silil]oxi}etoxi)
piridina y el etóxido de sodio en etanol fue del 41%.
DMSO (17 L) y carbonato de potasio (8.2 kg) se
cargaron en el reactor revestido con vidrio de 100 L. La mezcla se
calentó a 58ºC mientras que se agita. El
2-(2-Dimetilaminoetoxi)piridin-3-ol
(4.11 kg) se cargó al reactor durante 25 minutos (evolución de
gas). La mezcla se calentó a 117ºC antes de que la solución
preparada de carbonato de etileno se adicionara en porciones a
través del distribuidor. Después de que se adicionara 1 L de
solución de carbonato de etileno se tomó una IP-HPLC
para asegurar que el compuesto de título se había empezado a
formar. La adición total de la solución de carbonato de etileno se
hizo durante 1 h 35 minutos. La temperatura después de la adición
fue de 124ºC. Una muestra de HPLC se tomó de la mezcla de reacción,
10 minutos después de terminar la adición. Mostró el 95% de
conversión al producto. La mezcla de reacción se dejó enfriar a
70ºC antes de cargar el agua (45 L) y cloruro de sodio (4.06 kg) al
reactor. La mezcla luego se agitó por 20 minutos a 70ºC antes de
enfriar a RT. El acetato de etilo (137 L) se cargó en un reactor
revestido con vidrio de 328 L. La mezcla de agua se transfirió del
reactor de 100 L al reactor de 328 L. La mezcla se agitó por 25
minutos antes del agitador mecánico se apagó completamente. Después
de permitir que las fases se separen por 40 minutos, la fase de
agua (65 L) se descargó. La mezcla se calentó a reflujo y 102 L de
acetato de etilo se destiló completamente. Se le adicionó tolueno
(72 L) y la mezcla se calentó a reflujo nuevamente y 61 L de
tolueno/acetato de etilo se destiló completamente. La mezcla de
reacción luego se enfrió a RT. El compuesto de título nunca fue
aislado; directamente se utilizó en el Ejemplo 2C.
La preparación del compuesto de título no ha
sido descrita en D1.
Un reactor de 400 L que contiene una solución de
tolueno del
(2R)-1-(3-cloro-2-pirazinil)-2-metilpiperazina
(para la preparación de este compuesto, ver el Ejemplo 8 abajo) se
destiló para retirar el tolueno. El THF (40 kg) se adicionó, y la
suspensión se agitó hasta que todo el aceite se disolvió. La
solución se transfirió a un tambor con un enjuague de THF (10 kg).
La solución de tolueno/THF de
(2R)-1-(3-cloro-2-pirazinil)-2-metilpiperazina
(ca 9.7 kg de estos en solución de 90.4 kg) se transfirió a un
reactor de 1200 L con un enjuague de THF (4 L). El
2-(3-piridiniloxi)etanol del Ejemplo 1A (7.6
kg) se transfirió al reactor de 1200 L con un enjuague de THF (34
L) y se agitó a temperatura ambiente por 15 min. 20% en peso del
KOt-Bu (33.3 kg) se le adicionó seguido por un
enjuague de THF (4 kg). La reacción se monitoreó por GC y se
completó en 15 min. La reacción en el reactor de 1200 L se apagó
con H_{2}O (119 L) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (1 x 215 L, 2
x 117 L) enviando las extracciones de CH_{2}Cl_{2} en el
recipiente de 800 L. La solución de CH_{2}Cl_{2} se transfirió
al reactor de 1200 L y el CH_{2}Cl_{2} se retiró por
destilación. Una destilación de intercambio de solvente utilizando
MeOH (2 x 215 L) se llevó a cabo, destilando a un volumen de 100 L.
La solución de MeOH del compuesto de título se filtró a través de
un filtro de bolsa que contiene carbono (5 kg) reciclando la
solución cuatro veces del reactor de 1200 L al recipiente de 800 L.
La solución en el recipiente de 800 L se transfirió al reactor de
1200 L con un enjuague de MeOH (50 L). La solución se destiló a un
volumen final de 70 L y se transfirió a un tambor con un enjuague
de MeOH (10 L) en la preparación para el compuesto en el Ejemplo
3A. La producción fue cuantitativa.
La producción del clorhidrato del compuesto de
título de acuerdo con D1, a partir de
3-cloro-2-[4-ter-butoxicarbo-
nil-(2R)-metil-1-piperazinil]pirazina y 2-(3-piridiniloxi)etanol con el ter-butóxido de potasio en dioxano fue del 31%.
nil-(2R)-metil-1-piperazinil]pirazina y 2-(3-piridiniloxi)etanol con el ter-butóxido de potasio en dioxano fue del 31%.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8.35
(1H, br s), 8.25 (1H, t, J = 3.0 Hz), 7.74 (1H, d, J = 3.0 Hz),
7.49 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.23 (2H, br t, J = 2.3 Hz), 4.76 (1H, dt,
J = 12.2, 4.8 Hz), 4.67 (1H, dt, J = 11.7 Hz, 5.2 Hz),
4.49-4.43 (1H, m), 4.40 (2H, t, J = 4.8 Hz), 3.72
(1H, br d, J = 12.8 Hz), 3.27 (1H, td, J = 11.7, 3.0 Hz), 3.06 (1H,
dd, J = 12.3, 3.6 Hz), 2.99 (1 H, br d, J = 12.2 Hz), 2.88 (1H, td,
J = 11.7, 3.4 Hz), 2.75 (1H, br d, J = 12.3 Hz), 1.72 (1H, br s),
1.19 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.00 (TMS, referencia).
^{13}C NMR (100 MHz, CDCl_{3}): \delta
154.86 (s), 150.35 (s), 147.30 (s), 142.60 (d), 138.09 (d), 134.14
(d), 129.89 (d), 123.87 (d), 121.17 (d), 66.54 (t), 63.97 (t), 50.86
(t), 49.52 (d), 46.22 (t), 42.78 (t), 14.26 (q), 0.00 (TMS,
referencia). IR (liq.) 2068 (w), 1996 (w), 1576 (s), 1528 (s), 1475
(s), 1430 (s), 1330, 1276 (s), 1268 (s), 1246, 1208 (s), 1187 (s),
1181 (s), 1063, 708, cm^{-1}.
HRMS (FAB) Calculado para
C_{16}H_{21}N_{5}O_{2} +H_{1} 316.1773, Encontrado
316.1777.
[\alpha]25 D = -24º (c 0.92, agua).
Anal. Calculado para
C_{16}H_{21}N_{5}O_{2}: C, 60.94; H, 6.71; N, 22.21.
Encontrado: C, 59.98; H, 6.73; N, 22.40.
(2R)-1-(3-cloro-2-pirazinil)-2-metilpiperazina
(9.00 kg) (ver Ejemplo 8 para la preparación) se disolvió en 20.1
kg de agua por agitación a temperatura ambiente por 25 min. Se
adicionaron carbón vegetal activado (0.50 kg) y celite (0.50 kg).
La suspensión resultante se agitó por 30 min a temperatura ambiente.
El carbón vegetal y celite se retiraron por filtración bajo
presión. La fase de agua filtrada se vertió en 63.9 kg de MtBE
(metil ter-butiléter). Al sistema resultante de dos
fases se le adicionaron NaOH (1.50 kg) y NaCl (4.40 kg). Después de
agitar por 25 min a temperatura ambiente, la fase acuosa se
descartó. La fase orgánica restante se concentró por destilación a
presión atmosférica. Un total de 45 L se retiró. Al contenido
remanente del reactor se le adicionó una solución de MtBE de
2-[(2-etoxi-3-piridinil)oxi]
etanol (un lote completo del Ejemplo 1B). La mezcla resultante se
concentró por destilación a presión atmosférica. Un total de 40 L se
retiraron. Al residuo, se le adicionaron 40.8 kg de MtBE. Otra
concentración por destilación se hizo con un total de 20 L que se
retiraron. Una solución de ter-butóxido de potasio
(KtBuO) se hizo suspendiendo 2.96 kg de KtBuO en 13.1 kg de THF.
Después de agitar por 30 min a temperatura ambiente casi todo fue en
solución. Después de vaciar el reactor, una segunda solución se
hizo de manera similar (3.02 kg de KtBuO para 13.0 kg de THF). La
mezcla del
2-[(2-etoxi-3-piridinil)oxi]etanol
y la
(2R)-1-(3-cloro-2-pirazinil)-2-metilpiperazina
se calentó a 51.0ºC. A esta mezcla se le adicionan las soluciones
de KtBuO en THF. Durante la adición, la temperatura se mantuvo
entre 50.7-55.6ºC. El tiempo de adición total fue 50
min. Después de envejecer por 35 min a 55ºC, el HPLC indicó que la
reacción se completó. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura
ambiente y 23.1 kg de agua se adicionaron con precaución mientras
que se mantuvo la temperatura por debajo de 25ºC. Después de agitar
por 15 min a aproximadamente 23ºC, la fase acuosa se descartó. La
fase orgánica restante se concentró por destilación a presión
atmosférica. Después de que 45 L habían sido retirados, se adicionó
heptano (38.0 kg). Otra destilación retiró 50 L, seguido por la
adición de heptano (33.8 kg). Retirando otros 30 L vía la
destilación, todo el MtBE remanente había sido retirado de la
solución de heptano. Al residuo, se le adicionaron 20.8 kg de agua
y la temperatura se eleva a 72.8ºC. Después de agitar por 15 min, la
fase acuosa se retiró a esta temperatura. La solución remanente se
concentró por destilación a presión atmosférica. Un total de 50 L
se retiraron. El residuo se enfrió a 50.5ºC. La solución se siembra
con 5.0 g del compuesto de título para inducir la cristalización.
La suspensión resultante se agitó a 51.5ºC por 35 min mientras que
se mantuvo una máxima velocidad de agitación. El enfriamiento
entonces se continúo a 8.1 ºC durante la noche. El producto se
aisló vía filtración bajo succión. La torta del producto resultante
se lavó con 11 L de heptano. La torta semi-seca que
pesaba 9.63 kg se secó a 40ºC/vacío. El producto seco pesó 8.1
kg
(66%).
(66%).
La producción del fumarato del compuesto de
título de acuerdo con D1, a partir de
(2R)-1-(3-cloro-2-pirazinil)-2-metilpiperazina
y
2-[(2-etoxi-3-piridinil)oxi]etanol
con sodio ter-butóxido en dioxano fue del 17%.
La
(2R)-1-(3-cloro-2-pirazinil)-2-metilpiperazina
(20 L en solución de tolueno; ver Ejemplo 8 para la preparación) y
carbón vegetal activo (201g) se adicionaron al reactor de 328 L que
contiene
2-{[2-(2-dimetilaminoetoxi)-3-piridinil]oxi}etanol
(Ejemplo 1C) en solución de tolueno. La mezcla se agitó por 25
minutos antes de transferirse a través de un
GAF-filtro (que contiene una bolsa de filtro de
Teflón) a un reactor de acero inoxidable de 250 L. La mezcla se
calentó a 100ºC antes de que el preparado "solución de
THF/ter-butóxido de potasio" se adicionó al
reactor utilizando un tazón de adición de 50 L. Después de 10 L
"solución de THF/ter-butóxido de potasio" se
adicionó, se tomó una IP-HPLC para asegurar que el
compuesto de título se había empezado a formar. La adición total de
la solución de THF/ ter-butóxido de potasio se hizo
durante 2 h y 15 minutos. Se adicionaron agua (21 L) y cloruro de
sodio (1 kg) a un reactor recubierto de vidrio de 198 L. La sal se
disolvió antes de que la mezcla de reacción se transfiera del
reactor de 328 L y se apagó en el reactor de 198 L. El tolueno (10
L) también se transfirió para asegurar de que nada de la mezcla de
reacción se queda en las mangueras utilizadas para la
transferencia. La mezcla luego se calentó a 70ºC antes de que el
agitador mecánico se apagara completamente. La fases se dejaron
separar por 30 minutos antes de la fase acuosa (25 L) se descargó.
La mezcla se calentó a reflujo y el tolueno (10 L) se destiló
completamente. Se adicionó agua (100 L) y la mezcla se calentó a
reflujo nuevamente y 60 L de agua se destilaron completamente. La
solución remanente luego se enfrió a RT. El compuesto de título
nunca se aisló; directamente se utilizó en la siguiente etapa
(Ejemplo 3C).
La muestra IP (HPLC) de la mezcla de tolueno
confirmó el tiempo de retención para el producto deseado (tiempo de
retención=2.2 minutos).
La preparación del compuesto de título no ha
sido descrita en D1.
A un recipiente de 200 L se le adicionó la
(2R)-metil-1-{3-[2-(3-piridiniloxi)etoxi]-2-pirazinil}piperazina
del Ejemplo 2A (4.09 kg) y MeOH (12.7 kg) con agitación por
aproximadamente 7 min hasta que toda la sustancia se ha disuelto.
La solución se transfirió al reactor de 120 L a través de un filtro
en-línea seguido por un enjuague de MeOH (2 kg). El
ácido L-málico (1.79 kg) se adicionó al recipiente
de 200 L seguido por la acetona (8.8 kg) con agitación por
aproximadamente 13 min hasta que todo el ácido
L-málico se ha disuelto. La solución se transfirió
al reactor de 120 L a través de un filtro en-línea
seguido por un enjuague de acetona (2 kg). La solución en el
reactor de 120 L se enfrió a 5ºC. Se adicionó MtBE (25 kg) al
recipiente de 200 L y lentamente se transfirió a través de un
filtro en-línea en el reactor de 120 L. La solución
se agitó a 0ºC por 1 h y se filtró en un nutsche de 18'' enviando
el filtrado en el recipiente de 200 L. (La inspección mostró poco
producto en el nutsche; solo pequeñas cantidades de aceite se
presentaron). Se adicionó MeOH (40 L) al nutsche de 18'' para
disolver el aceite. La solución de MeOH y el filtrado en el
recipiente de 200 L se transfirieron a través de un filtro
en-línea en el reactor de 120 L y la solución se
destiló a un sólido enviando el destilado al recipiente de 200 L,
que fue dispuesto. MeOH (15 kg) se adicionó a través de un filtro
en-línea al reactor de 120 L. La solución en el
reactor de 120 L se destiló atmosféricamente reemplazando el MeOH
con EtOH (35 kg) a un volumen of 15 L. La solución se enfrió a
58.6ºC, se sembró con 10 g de
(2R)-metil-1-{3-[2-(3-piridiniloxi)etoxi]-2-pirazinil}piperazina,
sal L-malato, y enfriamiento continúo a 25ºC. La
agitación se continúo por 24 h, y la suspensión resultante se
filtró dentro del nutsche de 18'' enviando el filtrado al recipiente
de 200 L. La torta del filtrado sobre el nutsche de 18'' se aclaró
con el EtOH filtrado (15 kg) enviando el enjuague en el recipiente
de 200 L. El compuesto de título se secó con vacío utilizando 60ºC
de nitrógeno, desaglomerado, y empacado para producir 3.58 kg (61%)
del compuesto de título de 98.61% de pureza GC.
La preparación del compuesto de título no ha
sido descrita en D1.
M.P. 124.5-126.6ºC.
\global\parskip0.900000\baselineskip
^{1}H NMR (400 MHz,
d_{4}-MeOH): \delta 8.28 (1H, d, J = 2.6 Hz),
8.16 (1H, d, J = 4.6 Hz), 7.78 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.65 (1H, d, J
= 3.0 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 8.6, 2.5 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 8.3,
4.8 Hz), 4.78-4.73 (2H, m), 4.65 (1H, quintet, J =
3.4 Hz), 4.48 (2H, t, J = 4.4 Hz), 4.29 (1H, dd, J = 7.3, 5.3 Hz),
3.98 (1H, dt, J = 14.3, 3.1 Hz), 3.50 (1H, ddd, J = 14.3, 11.2, 2.6
Hz), 3.31 (d4-MeOH), 3.30-3.24 (2H,
m), 3.21-3.15 (2H, m), 2.77 (1H, dd, J = 15.8, 5.1
Hz), 2.53 (1H, dd, J = 15.8, 7.1 Hz), 1.28 (3H, d, J = 7.1 Hz, 0.00
(TMS, referencia).
C NMR (100 MHz, d_{4}-MeOH):
\delta 179.64 (s), 176.38 (s), 157.02 (s), 152.32 (s), 147.25 (s),
142.72 (d), 138.58 (d), 135.14 (d), 133.35 (d), 125.97 (d), 123.40
(d), 69.67 (d), 68.00 (t), 65.78 (t), 48.61 (d), 48.32 (t), 44.31
(t), 41.84(t), 40.20 (t), 14.80 (q), 0.00 (TMS, referencia).
IR (reflectancia difusa) 3030 (s), 3009, 2970, 2469 (b), 2358, 2342
(b), 2318 (b), 2303, 1571 (s), 1471, 1449, 1408, 1275 (s), 1233
(s), 1206 (s), cm^{-1}.
HRMS (FAB) Calculado para
C_{16}H_{21}N_{5}O_{2} +H1 316.1773, Encontrado
316.1780.
[\alpha]^{25} _{D} = -21º (c 0.98,
agua).
Anal. Calculado para
C_{16}H_{21}N_{5}O_{2}.C_{4}H_{6}O_{5}: C, 53.44; H,
6.05; N, 15.58. Encontrado: C, 53.23; H, 6.08; N, 15.29.
La
(2R)-1-(3-{2-[(2-etoxi-3-piridinil)oxi]etoxi}-2-pirazinil)-2-metilpiperazina
(8.00 kg) obtenida en el Ejemplo 2B se disolvió en 24.0 kg de
1-propanol calentando a 60.5ºC. El material sin
disolver se retiró por filtración. El ácido succínico (1.30 kg) se
disolvió en 23.9 kg de 1-propanol calentando a
60.6ºC. Todo el material sin disolver se retiró por filtración. El
procedimiento se repitió una vez con otros 1.30 kg de ácido
succínico y 23.9 kg de 1-propanol. Todas las
soluciones anteriores se mezclaron en un reactor. Después del
mezclado, la temperatura del contenido fue 53.9ºC. La solución se
calentó a 78.3ºC. El enfriamiento se aplicó. A 40.3ºC, se hizo la
siembra con el compuesto de título. La cristalización se inició
después de la siembra. Los contenidos se agitaron, mientras que la
temperatura se redujo a 18.3ºC durante la noche. El producto se
aisló vía filtración bajo succión. La torta del producto resultante
se lavó con 10 L de 1-propanol. La torta
semi-seca resultante, que pesaba 17.2 kg se secó a
50ºC/vacío. Después del secado, el producto, el compuesto de título
pesó 9.16 kg (86%).
La preparación del compuesto de título no ha
sido descrita en D1.
La temperatura de fusión inicial, 123ºC; rango
de fusión térmica, 116-132ºC.
^{1}H NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 1.12 (d, J = 6.8 Hz), 1.28
(t, J = 7.1 Hz), 2.34 (s), 2.79 (m), 2.79 (m), 2.95 (m), 2.95 (m),
3.20 (dddd, J = 13.7, 11.5, 3.0, 1.1 Hz), 3.77 (dt, J = 3.0, 13.7
Hz), 4.30 (q, J = 7.1 Hz), 4.37 (acoplado fuerte), 4.49 (dqd, J =
7.0, 6.8, 3.1 Hz), 4.62 (acoplado fuerte), 6.89 (dd, J = 5.0, 7.8
Hz), 7.33 (dd, J = 1.5, 7.8 Hz), 7.58 (d, J = 2.8 Hz), 7.69 (dd, J =
1.5, 5.0 Hz), 7.77 (d, J = 2.8 Hz).
C-NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 14.2, 14.5, 30.5, 40.5,
44.0, 47.9, 48.4, 61.0, 64.0, 66.5, 116.8, 119.9, 130.3, 133.7,
137.2, 142.7, 146.3, 149.9, 153.8, 174.5.
Anal. Calculado para
C_{18}H_{25}N_{5}O_{3}. C_{4}H_{6}O_{4}: C, 55.34%; H,
6.54%; N, 14.67%. Encontrado: C, 54.86; H, 6.75%; N, 13.85%.
La
(2R)-1-[3-(2-{[2-(2-dimetilaminoetoxi)-3-piridinil]oxi}etoxi)-2-pirazinil]-2-metilpiperazina
(Ejemplo 2C) en solución de agua se adicionó al reactor recubierto
de vidrio de 198 L y se calentó a reflujo. El agua (30 L) se retiró
por destilación. La mezcla se enfrió a RT. antes de la adición del
carbón vegetal activo (403.5g). La mezcla se agitó por 30 minutos
antes de transferirlo al reactor de 100 L revestido con vidrio
utilizando una manguera de Teflón y un filtro-GAF
(que contiene una bolsa de filtro polipropileno) y un filtro
Millipore (que contiene un cartucho de filtro polyguard). Las
mangueras y filtros se enjuagaron con agua (10 L). A la solución de
agua en el reactor de 100 L, se le adicionó ácido fosfórico (3.83
kg). La mezcla se calentó a reflujo y el agua se destiló
completamente hasta una solución de 18 L de la
(2R)-1-[3-(2-{[2-(2-dimetilaminoetoxi)-3-piridinil]oxi}etoxi)-2-pirazinil]-2-metilpiperazina
en agua/ácido fosfórico remanente. Se adicionó etanol (71 L) a la
solución mientras que se calienta la mezcla a reflujo. Toda la
(2R)-1-[3-(2-{[2-(2-dimetilaminoetoxi)-3-piridinil]oxi}etoxi)-2-pirazinil]-2-metilpiperazina
estaba en solución antes de que el calor se apagara completamente y
la mezcla se deja enfriar a RT. Una pequeña cantidad de la solución
se sacó para formar las semillas y la mezcla de reacción se siembra
cuando la temperatura fue 60-68ºC. La mezcla se
dejo cristalizar por 3 días (durante un fin de semana, ningún medio
de enfriamiento se utilizó) y los cristales se recolectaron por
filtración utilizando un filtro nutch de teflón. Los cristales
luego se secaron en un horno de vacío por 2 días a 60ºC y a
100-200 mbar. Se aislaron 4.5 kg del compuesto de
título. La muestra IP de (HPLC) del compuesto de título confirmó el
tiempo de retención para el compuesto de título (tiempo de
retención=2.2 minutos). La producción del compuesto de título fue
57% a partir del
2-(2-dimetilaminoetoxi)piridin-3-ol.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Iniciando a partir de la
(2R)-1-[3-(2-{[2-(2-dimetilaminoetoxi)-3-piridinil]oxi}-etoxi)-2-pirazinil]-2-metilpiperazina
(Ejemplo 2C) con una pureza del 60-70%, el
compuesto de título se obtuvo con una pureza de 99% en una etapa de
cristalización.
La preparación del compuesto de título no ha
sido descrita en D 1.
La temperatura de fusión inicial, 148.0ºC
(extrapolada); rango de fusión térmica,
140-168ºC.
^{1}H NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 1.21 (d, J = 7.0), 2.60 (s),
2.92 (td, J = 12.2, 3.2 Hz), 3.02 (dd, J = 13.0, 2.6 Hz), 3.08 (dd,
J = 13.0, 4.2 Hz), 3.16 (m), 3.17 (t, J = 5.7 Hz), 3.38 (ddd, J =
14.2, 11.6, 2,8 Hz), 3.94 (dt, J = 14.2, 3.2 Hz), 4.40 (m), 4.52
(m), 4.59 (m), 4.61 (m), 4.67 (ddd, J = 12.3, 5.1, 3.5 Hz), 6.96
(dd, J = 7.8, 5.0 Hz), 7.39 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz), 7.62 (d, J = 2.9
Hz), 7.71 (dd, J = 5.0, 1,4 Hz), 7.80 (d, J = 2.9 Hz).
^{13}C-NMR (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 14.3, 38.6, 42.2, 43.4,
46.2, 46.7, 55.5, 61.3, 64.0, 66.4, 117.7, 120.0, 130.9, 133.8,
137.0, 142.7, 145.7, 150.0, 152.8.
HRMS m/z Calculado para
C_{20}H_{30}N_{6}O_{3} (M)+ 402.2379, Encontrado
402.2366.
Anal. Calculado para
C_{20}H_{30}N_{6}O_{3}. 3H_{3}PO_{4}: C; 34.49%; H,
5.64%; N, 12.07%; O, 34.46%; P, 13.34%. Encontrado: C, 37.20%; H,
6.0%; N, 12.5%; O, 32.4%; P, 12.1%.
Ejemplo comparativo
4
Al reactor de 1200 L se le adicionó 60ºC la
2-metilpiperazina racémica (100 kg) de un tambor. Se
le adicionó H_{2}O (240 L), y la solución se enfrió a 13ºC. Al
recipiente de 1200 L se le adicionó ácido
L-tartárico (150 kg). Se le adicionó H_{2}O (140
L), y la suspensión se agitó por 1 h 35 min hasta que la disolución
de los sólidos se completó. La solución de ácido
L-tartárico se transfirió al reactor de 1200 L
durante 2 h mientras que se mantuvo una temperatura de
10-22ºC en el reactor de 1200 L seguido por un
enjuague de H_{2}O (20 L). Se le adicionó etanol (163 kg) al
reactor de 1200 L, y la solución se enfrió a 2ºC. La suspensión
resultante se agitó por 2 h a 2ºC, y se filtró a través de un filtro
Nutsche de 36'' enviando el filtrado en el recipiente de 1200 L. El
reactor de 1200 L y el filtro Nutsche de 36'' se lavaron con
H_{2}O (200 L), y los sólidos se secaron para producir 214 kg de
12% ee (171% en base al compuesto de título). Estos sólidos se
recargaron a un recipiente limpio de 1200 L y se le adicionó
H_{2}O (630 L) al recipiente de 1200 L, que se calentó a 85ºC
hasta que todos los sólidos se han disuelto. La solución se filtró a
través de un filtro en-línea (C) en el reactor de
1200 L, se enfría a 5ºC, y se agitó por 2 h. La suspensión
resultante se filtró a través de un filtro Nutsche de 36'' limpio
enviando el filtrado en el recipiente de 1200 L. El reactor de 1200
L y filtro Nutsche de 36'' se lavaron con H_{2}O (200 L), y los
sólidos se secaron para producir 104 kg del 93% ee (83% en base al
compuesto de título). Estos sólidos se recargaron a un recipiente
limpio de 1200 L y H_{2}O (254 L) se le adicionó al recipiente de
1200 L, el cual se calentó a 85ºC hasta que todos los sólidos se
han disuelto. La solución se filtró a través de un filtro
en-línea (C) en el reactor de 1200 L, se enfrió a
5ºC, y se agitó por 2 h. La suspensión resultante se filtró a través
de un filtro Nutsche de 36'' limpio enviando el filtrado al
recipiente de 1200 L. El reactor de 1200 L y el filtro Nutsche de
36'' se lavaron con H_{2}O (200 L), y los sólidos se secaron para
producir 92 kg of 99% ee (74% en base al compuesto de título).
D1 no describe la preparación del compuesto de
título pero hace referencia al J. Med. Chem. 1990, 33,
1645-1656 (D2). La producción del compuesto de
título de acuerdo con D2, a partir de la
2-metilpiperazina racémica fue 35%. M.P.
255.0-257.0ºC.
^{1}H NMR (400 MHz, D_{2}O): \delta 4.79
(D_{2}O, referencia), 4.36 (2H, s), 3.73-3.64 (4H,
m), 3.43 (1H, td J = 13.7, 3.0 Hz), 3.34 (1H, td, J = 12.7, 3.1
Hz), 3.17 (1H, dd, J = 14.2 12.8 Hz), 1.41 (3H, d, J = 6.1 Hz),
0.00 (TMS, referencia).
C NMR (100 MHz, D_{2}O): \delta 178.46 (s),
73.91 (d), 49.02 (d), 49.00 (MeOH, referencia), 45.82 (t), 40.56
(t), 40.10 (t), 15.42 (q).
IR (reflectancia difusa) 3426 (s), 3011 (s),
2999 (s), 2888 (s), 2785 (s,b), 2740 (s,b), 2703 (s,b), 2649 (s,b),
2483 (s,b), 2483 (s,b), 2361 (s), 2354, 2340, 2248, 1638 (s),
cm^{-1}. HRMS (FAB) Calculado para C_{5}H_{12}N_{2}
+H_{1} 101.1079, Encontrado 101.1080.
[\alpha]^{25}_{D} = 24º (c 1.00,
agua).
Anal. Calculado para
C_{4}H_{6}O_{6}.C_{5}H_{12}N_{2}: C, 43.20; H, 7.25; N,
11.19. Encontrado: C, 41.25; H, 7.45; N, 10.71.
Ejemplo comparativo
5
La
(R)-2-metilpiperazina,
L-tartrato del Ejemplo Comparativo 4 en H_{2}O
(182 L), y Los octanos bifurcados (200 L) se adicionaron a un
reactor de 4000 L y se agitó hasta que se disolvió. Más octanos
bifurcados (530 L) se adicionaron al reactor de 4000 L seguido por
50% de NaOH (1120 kg) a una temperatura entre 35ºC y 52ºC. La
solución se calentó a 80ºC y se agitó por 2 h. La solución se deja
decantar y la fase acuosa inferior se transfirió al recipiente de
4000 L. La solución en el reactor de 4000 L se enfrió a -21ºC y se
filtró sobre un filtro Nutsche de 48'' enviando el filtrado a un
reactor de 1200 L. El reactor de 4000 L y el filtro Nutsche de 48''
se enjuagaron con octanos bifurcados (300 L). Los sólidos se secaron
con 25ºC de nitrógeno y se recolectaron para producir 24.9 kg (67%)
del compuesto de título de NLT 99%ee según se determina mediante el
ensayo de HPLC quiral. La solución acuosa en el recipiente de 4000
L se ajustó a pH 8.4 con ácido acético (812 kg) antes de la
eliminación.
La producción del compuesto de título de acuerdo
con D2, a partir de la
(R)-2-metilpiperazina,
L-tartrato fue del 42%. M.P.
91-93ºC.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
2.97-2.68 (6H, m), 2.35 (1H, dd, J = 11.7, 10.2 Hz),
1.61 (2H, s), 1.00 (3H, d, J = 6.7 Hz), 0.00 (TMS, referencia).
^{13}C NMR (100 MHz, CDCl_{3}): \delta
54.14 (t), 51.89 (d), 47.43 (t), 46.46 (t), 20.08 (q), 0.00 (TMS,
referencia). IR (mull) 3220 (s,b), 2819 (s), 2748, 2042 (w), 1995
(w), 1981 (w), 1328, 1279, 1137, 1094, 960, 859 (s), 845 (s), 795
(s), 621 (s), cm^{-1}.
HRMS (FAB) Calculado para C_{5}H_{12}N_{2}
+H1 101.1079, Encontrado 101.1080.
[\alpha]^{25}_{D} = -17º (c 0.85,
CH_{2}Cl_{2}).
Anal. Calculado para C_{5}H_{12}N_{2}: C,
59.96; H, 12.07; N, 27.97. Encontrado: C, 59.25; H, 11.71; N,
27.64.
Ejemplo comparativo
6
Al reactor de 1200 L se le disolvió
(R)-2-metilpiperazina del Ejemplo
Comparativo 5 (25 kg) en CH_{3}CN (319 kg) entre 15ºC a 25ºC
hasta que la disolución se completó (10 min.) Después del
enfriamiento entre 5ºC a 10ºC, se le adicionó Et_{3}N (63 kg). En
el recipiente de 1200 L, se disolvió tritil cloruro (69.5 kg) en
CH_{2}Cl_{2} (106 kg) entre 15ºC a 25ºC. La solución en el
recipiente se transfirió al reactor durante 0.5 h con un enjuague
de CH_{2}Cl_{2} (27 kg), y la solución se calentó entre 20ºC a
30ºC. La reacción se monitoreó por GLC y se completó en 1 h. La
suspensión resultante se enfrió entre 8ºC a 12ºC, se filtró sobre
un filtro Nutsche de 48'', y se enjuagó con CH_{3}CN (40 kg entre
8ºC a 12ºC). La torta del filtrado se secó utilizando 50ºC a 55ºC
de nitrógeno para suministrar 25.26 kg del subproducto Et_{3}NHCl
(producción 74%; fácil de filtrar completamente el subproducto). El
filtrado se transfirió al reactor de 1200 L y se enfrió
adicionalmente entre -8ºC a -10ºC por 1 h. La suspensión resultante
se filtró sobre un filtro Nutsche de 24'' y se enjuagó entre -8ºC a
-10ºC con CH_{3}CN (24 kg) enviando el filtrado y el enjuague al
recipiente de 1200 L. La torta del filtrado se secó con nitrógeno a
50ºC a 55ºC para suministrar otros 2.98 kg de Et_{3}NHCl (9% de
producción). El filtrado se transfirió al reactor de 1200 L con un
enjuague de CH_{3}CN (10 kg), y se destiló con vacío a un aceite
del compuesto de título del 97.99% de pureza GC. La producción fue
cuantitativa.
M.P. 134-136ºC.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
7.55-7.40 (6H, br s), 7.25 (6H, t, J = 7.9 Hz), 7.14
(3H, t, J = 7.1 Hz), 3.21-3.13 (2H, m),
3.10-2.90 (1H, br s), 2.94 (2H, t, J = 13.0 Hz),
1.60 (1H, br s), 1.48 (1H, br s), 1.15 (1H, br s), 0.94 (3H, d, J =
6.1 Hz), 0.00 (TMS, referencia).
^{13}C NMR (100 MHz, CDCl_{3}): \delta
129.41 (d), 127.46 (d), 125.96 (d), 125.83 (s), 56.12 (t), 51.23
(d), 48.73 (t), 46.45 (t), 20.05 (q), 0.00 (TMS, referencia).
IR (reflectancia difusa) 2964, 2835, 2483 (w),
2350 (w), 2339 (w), 1956 (w), 1490, 1025, 909, 742 (s), 717, 710
(s), 703 (s), 697 (s), 629, cm^{-1}.
HRMS (EI) Calculado para C_{24}H_{26}N_{2}
342.2096, Encontrado 342.2101.
[\alpha]^{25}_{D} = -12º (c 1.00,
CH_{2}Cl_{2}).
Anal. Calculado para C_{24}H_{26}N_{2}: C,
84.17; H, 7.65; N, 8.18. Encontrado: C, 84.12; H, 7.64; N,
7.94.
Ejemplo comparativo
7
El producto del Ejemplo Comparativo 6 se
disolvió en DMF (150 kg) a 25ºC. La solución en el reactor de 1200
L se enfrió entre 20ºC a 25ºC y se transfirió en el recipiente de
1200 L con un enjuague de DMF (30 kg). Se adicionó K_{2}CO_{3}
anhidro (103 kg) al reactor de 1200 L. La solución en el recipiente
de 1200 L se transfirió al reactor de 1200 L con un enjuague de DMF
(30 kg). La 2,3-dicloropirazina (48.5 kg) se
adicionó con un enjuague de DMF (4 L). El reactor de 1200 L se
calentó a reflujo entre 127ºC a 133ºC. Las muestras se tomaron cada
12-18 h y monitoreadas por GC. La reacción se
completó en 41.5 h. Los contenidos del reactor de 1200 L se enfrían
entre 35ºC a 45ºC y se transfirió sobre un filtro Nutsche de 48''
enviando el filtrado al recipiente de 1200 L. Enjuagues de MtBE
(2x200 kg entre 35ºC a 45ºC) del reactor de 1200 L se transfirieron
sobre el filtro Nutsche de 48'' enviando los enjuagues al recipiente
de 1200 L. El filtrado en el recipiente de 1200 L se transfirió al
reactor de 1200 L con un enjuague de MtBE (50 kg). La solución en el
reactor de 1200 L se concentró con vacío para retirar MtBE y DMF.
MgSO_{4} se adicionó a un Nutsche de 48'' (181 kg) y el
recipiente de 1200 L (45 kg). Se adicionó MtBE (625 kg) al reactor
de 1200 L, se calentó entre 40ºC y 45ºC, y se agitó para disolver
el compuesto de título. La solución se enfrió entre 15ºC y 30ºC y se
transfirió en el recipiente de 1200 L con un enjuague de MtBE (100
kg). La suspensión en el recipiente de 1200 L se agitó por 3.5 h y
se filtró sobre el filtro Nutsche de 48'' enviando el filtrado al
reactor de 1200 L. El recipiente de 1200 L se aclaró con MtBE
(2x250 kg entre 15ºC y 30ºC) y se transfirió al filtro de Nutsche de
48'' enviando los enjuagues en el reactor de 1200 L. El filtrado en
el reactor de 1200 L se destiló con vacío para suministrar el
compuesto de título del 87.83% pureza GC. La producción fue
cuantitativa.
^{1}H NMR (400 MHz,
d_{6}-DMSO a 87ºC): \delta 8.18 (1H, d, J = 2.5
Hz), 7.89 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.47 (6H, d, J = 7.6 Hz), 7.31 (6H,
5, J = 7.6 Hz), 7.18 (3H, t, J = 7.4 Hz), 4.31-4.26
(1H, m), 3.66 (1H, ddd, J = 12.4, 9.9, 2.5 Hz), 3.48 (1H, br d, J =
12.7 Hz), 2.72 (1H, br d, J = 11.2 Hz), 2.59 (1H, br d, J = 10.7
Hz), 2.49 (d6-DMSO, referencia), 2.14 (1H, br dd, J
= 11.2, 2.0 Hz), 1.89 (1H, br t, J = 9.9 Hz), 1.37 (3H, d, J = 6.6
Hz).
^{13}C NMR (100 MHz, d6-DMSO a
87ºC): \delta 153.85 (s), 141.51 (s), 139.79 (d), 134.86 (d),
128.57 (d), 127.02 (d), 135.60 (d), 76.07 (s), 52.09 (t), 50.84
(d), 47.68 (t), 44.40 (t), 39.52 (d6-DMSO,
referencia), 15.39 (q).
IR (reflectancia difusa) 2963 (s), 2350 (w),
2317 (w), 1959 (w), 1921 (w), 1906 (w), 1501, 1488, 1465, 1443 (s),
1411(s), 1143 (s), 1022, 744, 708 (s), cm^{-1}.
HRMS (FAB) Calculado para C28H27ClN4 +H1
455.2002, Encontrado 455.2004.
[\alpha]^{25}_{D} = -36º (c 0.98,
CH_{2}Cl2).
Anal. Calculado para C_{28}H_{27}ClN_{4}:
C, 73.91; H, 5.98; N, 12.31; Cl, 7.79. Encontrado: C, 74.26; H,
6.84; N, 10.74.
Ejemplo comparativo
8
Al reactor de 1200 L que contiene el producto
del Ejemplo Comparativo 7 se le adicionó IPA (707 kg). La agitación
a reflujo (77ºC a 83ºC) se continúo hasta que la disolución se
completó. La solución en el reactor de 1200 L se transfirió al
reactor de 4000 L con un enjuague de IPA (100 kg) y se calentó a
reflujo (77ºC a 83ºC). Una solución de ácido sulfúrico al 10%
(dando una reacción limpia) se preparó en el recipiente de 4000 L,
adicionando agua (245 L) y H_{2}SO_{4} 98% (27 kg). La solución
de H2SO4 se agitó por 10 minutos entre 20ºC y 60ºC y se transfirió
al reactor de 4000 L mientras que se mantuvo la temperatura del
reactor de 4000 L entre 60ºC y 85ºC. El recipiente de 4000 L se
aclaró con agua (25 L) enviando el enjuague al reactor de 4000 L.
El reactor de 4000 L se calentó a reflujo (77ºC a 83ºC). La reacción
se monitoreó por GC y se completó en 30 min. Los contenidos en el
reactor de 4000 L se enfrían entre 35ºC a 40ºC. El IPA se retiró con
destilación con vacío. Se adicionaron agua (1265 L) y MtBE (511 kg)
al reactor de 4000 L. Después de agitar e instalar, la capa acuosa
se transfirió en el recipiente de 4000 L. La capa de MtBE en el
reactor de 4000 L se dispone. Se adicionó MtBE (511 kg) al
recipiente de 4000 L, la solución se agitó y se colocó por al menos
15 min. La capa acuosa se transfirió al reactor de 4000 L. La capa
de MtBE en el recipiente de 4000 L se dispone. El pH se ajustó
entre 9.5 y 10.5 utilizando K_{2}CO_{3} al 47% (206 kg) con un
enjuague con agua (50 L) de la línea adicionada. Se utilizó
CH_{2}Cl_{2} (2 x 765 L, 1 x 255 L) para extraer el compuesto de
título del reactor de 4000 L enviando las extracciones de
CH_{2}Cl_{2} al recipiente de 4000 L. La solución orgánica en
el recipiente de 4000 L se transfirió al reactor de 4000 L con un
enjuague de CH_{2}Cl_{2} (100 L). El CH_{2}Cl_{2} se retiró
por destilación. Se adicionó tolueno (1000 L) al reactor de 4000 L y
posteriormente se retiró mediante destilación con vacío para
suministrar una solución de tolueno del compuesto de título del
95.77% pureza GC. La producción fue cuantitativa.
Resumiendo las etapas de los Ejemplos
Comparativos 5-8, la producción del producto del
Ejemplo Comparativo 8 fue 67% a partir de la
(R)-2-metilpiperazina,
L-tartrato. De acuerdo con D1, la producción del
mismo producto fue 60% a partir de la
(R)-2-metilpiperazina,
L-tartrato. La etapa descrita en D1 correspondiente
al proceso en el Ejemplo Comparativo 8 se llevó a cabo en una
mezcla de etanol caliente y 10% ácido clorhídrico acuoso.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8.12
(1H, d, J = 2.6 Hz), 7.87 (1H, d, J = 2.6 Hz),
4.18-4.12 (1H, m), 3.39 (2H, t, J = 3.6 Hz), 3.12
(1H, dd, J = 12.2, 3.6 Hz), 3.06 (1H, dt, J = 12.2, 3.6 Hz),
3.02-2.95 (1H, m), 2.81 (1H, dd, J = 12.2, 4.0 Hz),
1.90 (1H, br s), 1.21 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.00 (TMS,
referencia).
^{13}C NMR (100 MHz, CDCl_{3}): \delta
155.15 (s), 140.85 (s), 139.93 (d), 135.15 (d), 51.06 (d), 50.98
(t), 45.94 (t), 45.10 (t), 14.72 (q), 0.00 (TMS, referencia).
IR (liq.) 2940, 2389 (w), 2149 (w), 1996 (w),
1556 (s), 1504 (s), 1459 (s), 1440 (s), 1415 (s), 1367, 1330 (s),
1132 (s), 1107 (s), 1100 (s), 1049 (s), cm^{-1}.
[\alpha]^{25}_{D} = -43º (c 0.59,
CH_{2}Cl_{2}).
HRMS (FAB) Calculado para
C_{9}H_{13}ClN_{4} +H_{1} 213.0907, Encontrado 213.0909.
Anal. Calculado para C_{9}H_{13}ClN_{4}:
C, 50.83; H, 6.16; N, 26.34. Encontrado: C, 50.48; H, 6.19; N,
26.47.
Ejemplo comparativo
9
A un reactor de 200 L se le adicionó el producto
del Ejemplo Comparativo 8 en solución de tolueno (ca 25 kg de estos
en 93 kg solución) con un enjuague de EtOAc (10 kg). El solvente se
retiró utilizando vacío hasta que se alcanzó un volumen de 35 L.
Para eliminar la mayoría del tolueno, se le adicionó EtOAc (2 x 90
kg) al reactor de 200 L y se destiló hasta que se alcanzó un
volumen de 35 L. Se le adicionó EtOAc (90 kg) al reactor de 200 L y
se calentó a reflujo (78ºC). La suspensión en el reactor de 200 L se
enfrió entre 55ºC y 60ºC, se filtró a través de un filtro de bolsa
para retirar las impurezas del sólido enviando el filtrado al
recipiente. El reactor de 200 L se aclaró con EtOAc (5 kg) enviando
el enjuague al recipiente. La solución en el recipiente se
transfirió al reactor de 400 L con un enjuague de EtOAc (5 kg). Se
adicionó HCl 37% (9.0 kg) al recipiente y se enjuagó con EtOAc (9
kg). La solución de HCl al 37% se transfirió al reactor de 200 L
mientras que se mantuvo una temperatura entre 73ºC a 80ºC en el
reactor de 200 L. La solución en el reactor de 200 L se mantuvo a
72ºC por 10 min. La solución se enfrió entre -25ºC y -30ºC por 2 h
45 min. La suspensión resultante en el reactor de 200 L se filtró
sobre un filtro Nutsche de 18'' enviando el filtrado al recipiente.
El reactor y el filtro nutsche se enjuagaron con EtOAc a -25ºC (3 x
45 kg) enviando el filtrado a barriles. La torta del filtrado se
secó para suministrar 24.5 kg (79%) del compuesto de título de 98.4%
pureza GC. Una segunda corrida similar dio 23.1 kg para un total de
47.6 kg (77%).
M.P. 209.0-210.5ºC.
^{1}H NMR (400 MHz,
d_{4}-MeOH): \delta 8.29 (1H, d, J = 2.6 Hz),
8.07 (1H, d, J = 2.6 Hz), 4.83 (2H, br s), 4.30 (1H, sextet, J =
5.8 Hz), 3.68-3.56 (2H, m), 3.40 (1H, dd, J = 14.2,
4.7 Hz), 3.37 (1H, m), 3.31 (1H, br s), 3.23 (1H, dd, J = 12.7, 5.1
Hz), 1.30 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.00 (TMS, referencia).
C NMR (100 MHz, d_{4}-MeOH):
\delta 155.45 (s), 143.28 (s), 141.90 (d), 138.91 (d), 50.32 (d),
48.60 (t), 44.26 (t), 43.41 (t), 15.41 (q), 0.00 (TMS,
referencia).
IR (reflectancia difusa) 2934, 2802, 2781 (s),
2744 (s), 2717, 2684, 2470, 2425, 2351 (w), 2335 (w), 2269 (w),
1453 (s), 1412 (s), 1148 (s), 881 cm^{-1}.
HRMS (FAB) Calculado para C9H13ClN4 +H1
213.0907, Encontrado 213.0912.
[\alpha]^{25}_{D} = -24º (c 0.92,
agua).
Anal. Calculado para
C_{9}H_{13}CIN_{4}.HCl: C, 43.39; H, 5.66; N, 22.49.
Encontrado: C, 43.48; H, 5.75; N, 22.37.
Ejemplo comparativo
10
A un reactor de 400 L se le adicionó una
solución del producto del Ejemplo 2A en MeOH (ca. 12.4 kg en
solución de 90 L) seguido por un enjuague de MeOH (5 kg). La
solución se destiló a un volumen de 50 L. El ácido fumárico (4.6
kg) se adicionó al reactor de 400 L utilizando un embudo de adición.
La suspensión se agitó por 45 min entre 25ºC y 30ºC hasta que todos
los sólidos se disolvieron. Se adicionó lentamente MtBE (133 kg), la
suspensión resultante se enfrió a 30ºC, y los sólidos se filtraron
sobre un Nutsche de 18'' enviando el filtrado en el recipiente de
400 L. El reactor de 400 L y Nutsche de 18'' se enjuagaron con MtBE
(16 kg) enviando el enjuague al recipiente de 400 L. El compuesto
de título se secó y empacado para producir 12.3 kg (58%) del 97.4%
de pureza GC.
La pureza del producto se puede mejorar
ligeramente repitiendo la cristalización.
M.P. 125.5-126.5ºC.
^{1}H NMR (400 MHz,
d_{4}-MeOH): \delta 8.27 (1H, d, J = 3.1 Hz),
8.15 (1H, d, J = 4.5 Hz), 7.78 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.65 (1H, d, J
= 23.1 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 8.1, 2.5 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 8.5,
4.9 Hz), 6.69 (2H, s), 4.36 (4H, br s), 4.74 (2H, q, J = 4.6 Hz),
4.69-4.63 (1H, m), 4.48 (1H, t, J = 4.3 Hz), 3.99
(1H, dt, J = 11.7, 3.1 Hz), 3.51 (1H, ddd, J = 14.7, 11.2, 3.0 Hz),
3.30-3.26 (2H, m), 3.22-3.15 (2H,
m), 1.28 (3H, d, J = 6.7 Hz), 0.00 (TMS, referencia).
C NMR (100 MHz, d4-MeOH):
\delta 171.20 (s), 156.98 (s), 152.27 (s), 147.16 (s), 142.67 (d),
138.51 (d), 136.14 (d), 135.11 (d), 133.33 (d), 125.94 (d), 123.39
(d), 67.97 (t), 65.75 (t), 48.16 (t), 48.54 (d), 44.17 (t), 40.07
(t), 14.79 (q), 0.00 (TMS, referencia).
IR (reflectancia difusa) 3047 (s), 3028 (s,b),
2985 (s,b), 2976 (s), 2962 (s), 2350 (w), 2339 (w), 2318 (w), 2063
(w), 1990 (w), 1710 (s), 1442 (s), 1261 (s), 1206 (s), 1190 (s),
cm^{-1}.
[\alpha]^{25}_{D} = -20º (c 0.98,
agua).
Anal. Calculado para
C_{16}H_{21}N_{5}O_{2}.C_{4}H_{4}O_{4}: C, 55.68; H,
5.84; N, 16.23. Encontrado: C, 55.01; H, 5.88; N, 15.65.
Las siguientes sales se prepararon por el
desarrollo Químico, Stockholm y Kalamazoo y se evaluaron por el
Desarrollo Farmacéutico, Nerviano:
-
(2R)-metil-1-{3-[2-(3-piridiniloxi)etoxi]-2-pirazinil}piperazina
(base libre; ver Ejemplo 2A)
-
(2R)-metil-1-{3-[2-(3-piridiniloxi)etoxi]-2-pirazinil}piperazina,
L-malato (ver Ejemplo 3A)
-
(2R)-metil-1-{3-[2-(3-piridiniloxi)etoxi]-2-pirazinil}piperazina,
fumarato (ver Ejemplo 10)
-
(2R)-metil-1-{3-[2-(3-piridiniloxi)etoxi]-2-pirazinil}piperazina,
clorhidrato (ver D1, Ejemplo 173)
-
(2R)-metil-1-{3-[2-(3-piridiniloxi)etoxi]-2-pirazinil}piperazina,
acetato
-
(2R)-metil-1-{3-[2-(3-piridiniloxi)etoxi]-2-pirazinil}piperazina,
benzoato
-
(2R)-metil-1-{3-[2-(3-piridiniloxi)etoxi]-2-pirazinil}piperazina,
cinamato.
Los datos positivos para la mayoría de las
sales, excepto para la base libre y el clorhidrato. El análisis NMR
fueron positivos para la base libre. El clorhidrato mostró problemas
relacionados con la relación estequiométrica.
Se obtuvieron resultados positivos para la base
libre, acetato, benzoato, L-malato, y cinamato. La
mayoría de las muestras fueron sustancialmente cristalinas. El
clorhidrato y, en particular el fumarato, llega a ser de
cristalinidad inferior.
Los resultados positivos se obtuvieron con el
benzoato, L-malato, y cinamato. Mostraron
higroscopicidad inferior (\leq5% de contenido de humedad de
equilibrio a RT/90% de RH). Los efectos relacionados con la humedad
sobre las propiedades de estado sólido a granel de la sal de
benzoato se observaron (formación de la torta y oscurecimiento)
pero sin cambios sobre el patrón de DSC. El acetato y clorhidrato
fueron delicuescentes (anteriormente a RT/75% de RH mientras que el
último a valores más altos). El fumarato se sometió a una conversión
de hidrato bajo exposición a RT/90% de RH. Exposición a 40ºC/75% de
RH mostró buen comportamiento del cinamato y
L-malato, recuperado como polvos que muestran
propiedades sustancialmente sin cambios.
Se obtuvieron resultados positivos para todas
las sales (\cong300 mg/ml de FBE) con la excepción del cinamato
cuya solubilidad en agua es aproximadamente de 8-10
mg/ml de FBE.
Todos los resultados confirmaron los datos de
solubilidad. IDRs fueron aproximadamente 10^{-1}
mgseg^{-1}cm^{-2} mientras que el cinamato tuvo una velocidad
de disolución mucho más baja (10-3 que significa -2
orden de magnitud inferior que las otras). La sal acetato mostró
problema durante la preparación de la tableta (adherencia al
punzón).
Se obtuvieron datos positivos para el benzoato,
L-malato, y cinamato. El fumarato y acetato parecen
ser las sales menos estables tanto a RT/90% de RH y a alta
temperatura. La formación de la reacción producto con el ácido
fumárico también se observó. Estas muestras mostraron patrones DSC
sin cambio excepto para el acetato (amplificación pico).
Las condiciones probadas (evaporación RT,
enfriamiento de la cristalización a -20ºC en diferentes solventes
o mezclas) no mostraron otros sustancias polimorfas de sales
benzoato y L-malato.
Benzoato, L-malato, y cinamato
parecen ser más fáciles de cristalizar que el fumarato, clorhidrato
y base libre.
Existen pocos fármacos comercializados que son
sales cinamato y no mucha información en literatura. Las LD_{50s}
oral en ratas son aproximadamente 2500 mg/kg y 5 g/kg en
ratones.
El ácido málico es un intermedio en el ciclo de
ácido cítrico y ocurre naturalmente en la manzana y en muchas
frutas. Es aprobado por FDA como aditivo de alimento. Un lote de
fármacos se aprobaron en Europa y US como sales malato.
En resumen, de las sales examinadas
anteriormente, la
(2R)-metil-1-{3-[2-(3-piridiniloxi)etoxi]-2-pirazinil}pipera-
zina, L-malato parece ser la mejor opción de las sales examinadas debido a su alta cristalinidad, baja higroscopicidad, alta estabilidad química y baja toxicidad.
zina, L-malato parece ser la mejor opción de las sales examinadas debido a su alta cristalinidad, baja higroscopicidad, alta estabilidad química y baja toxicidad.
\vskip1.000000\baselineskip
Las siguientes sales han sido preparadas:
-
(2R)-1-(3-{2-[(2-etoxi-3-piridinil)oxi]etoxi}-2-pirazinil)-2-metilpiperazina
(base libre, ver Ejemplo 2B)
-
(2R)-1-(3-{2-[(2-etoxi-3-piridinil)oxi]etoxi}-2-pirazinil)-2-metilpiperazina,
acetato
-
(2R)-1-(3-{2-[(2-etoxi-3-piridinil)oxi]etoxi}-2-pirazinil)-2-metilpiperazina,
fumarato (ver D1, Ejemplo 200)
-
(2R)-1-(3-{2-[(2-etoxi-3-piridinil)oxi]etoxi}-2-pirazinil)-2-metilpiperazina,
succinato (ver Ejemplo 3B).
Para la sal succinato, el grado de cristalinidad
fue muy alto. El grado de cristalinidad disminuye en el orden
succinato>acetato>fumarato.
Para la base libre y la sal acetato la
temperatura de fusión inicial fue baja (81 ºC y 96ºC,
respectivamente). Estos puntos de fusión bajos pueden ser
inconvenientes en el futuro trabajo de desarrollo. Para las sales
succinato y fumarato, las propiedades térmicas fueron justas dado
que la temperatura de fusión inicial extrapolada fue 123ºC y 149ºC,
respectivamente.
Todas pero la sal acetato tuvo propiedades
aceptables con respecto a la higroscopicidad. La sal acetato fue
muy higroscópica y mostró una histéresis pronunciada a valores altos
de humedad relativa.
La solubilidad de la sal succinato, en todos los
medios investigados, fue al menos 250 mg/ml. Para la sal fumarato
la solubilidad fue >93 mg/ml en 0.9% peso/peso de NaCl y >68
mg/ml en solución reguladora de fosfato a pH 7.4. Por lo tanto, la
solubilidad del succinato fue en todas las instancias mayores que la
sal fumarato.
Los estudios de la velocidad de disolución
intrínseca indicaron que la velocidad de disolución incrementan de
acuerdo con el orden base<fumarato<succinato.
En conclusión, con el respecto a la solubilidad
y la velocidad de disolución intrínseca, la sal succinato demostró
tener las calidades más favorables de las sales y la base libre
estudiada.
El análisis
(LC-UV-MS) de la sal fumarato reveló
la presencia de un aducto del fumarato (~1%) y la formación de la
base libre (0.2%). El aducto del fumarato puede ser un aducto
Michael entre el anillo de la piperazina y el ácido fumárico.
La sal succinato tuvo las mejores propiedades de
estado en conjunto, buena cristalinidad, un punto de fusión
relativamente alto, una alta solubilidad y una alta velocidad de
disolución intrínseca. La sal acetato demostró que es tanto
higroscópica y tener un rango de fusión bajo. La solubilidad,
velocidad de disolución intrínseca y el grado de cristalinidad de
la sal fumarato fue inferior a la de la sal succinato. En vista de
las propiedades de las diferentes sales investigadas, el mejor
candidato para otros desarrollos es la sal succinato.
Las siguientes sales han sido preparadas:
-(2R)-1-[3-(2-{[2-(2-dimetilaminoetoxi)-3-piridinil]oxi}etoxi)-2-pirazinil]-2-metilpiperazina
(base libre; ver
Ejemplo 2C)
Ejemplo 2C)
- sal
(2R)-1-[3-(2-{[2-(2-dimetilaminoetoxi)-3-piridinil]oxi}etoxi)-2-pirazinil]-2-metilpiperazina,
ácido fosfórico (ver Ejemplo 3C)
-(2R)-1-[3-(2-{[2-(2-dimetilaminoetoxi)-3-piridinil]oxi}etoxi)-2-pirazinil]-2-metilpiperazina,
acetato
-(2R)-1-[3-(2-{[2-(2-dimetilaminoetoxi)-3-piridinil]oxi}etoxi)-2-pirazinil]-2-metilpiperazina,
citrato
-(2R)-1-[3-(2-{[2-(2-dimetilaminoetoxi)-3-piridinil]oxi}etoxi)-2-pirazinil]-2-metilpiperazina,
edeteato
-(2R)-1-[3-(2-{[2-(2-dimetilaminoetoxi)-3-piridinil]oxi}etoxi)-2-pirazinil]-2-metilpiperazina,
oxalato
-(2R)-1-[3-(2-{[2-(2-dimetilaminoetoxi)-3-piridinil]oxi}etoxi)-2-pirazinil]-2-metilpiperazina,
succinato
-(2R)-1-[3-(2-{[2-(2-dimetilaminoetoxi)-3-piridinil]oxi}etoxi)-2-pirazinil]-2-metilpiperazina,
D-tartrato
-(2R)-1-[3-(2-{[2-(2-dimetilaminoetoxi)-3-piridinil]oxi}etoxi)-2-pirazinil]-2-metilpiperazina,
1,3,5-benzenetricarboxilato
-(2R)-1-[3-(2-{[2-(2-dimetilaminoetoxi)-3-piridinil]oxi}etoxi)-2-pirazinil]-2-metilpiperazina,
galactareato (sal de ácido múcico)
-(2R)-1-[3-(2-{[2-(2-dimetilaminoetoxi)-3-piridinil]oxi}etoxi)-2-pirazinil]-2-metilpiperazina,
1,5-naftalenodisulfonto
-(2R)-1-[3-(2-{[2-(2-dimetilaminoetoxi)-3-piridinil]oxi}etoxi)-2-pirazinil]-2-metilpiperazina,
tereftalato.
El acetato- y la sal de oxalato tuvieron un alto
grado de cristalinidad mientras que la cristalinidad de la sal
succinato y la sal de ácido fosfórico oscilaron de predominantemente
cristalino a moderadamente cristalinidad. La sal
D-tartrato tuvo un grado bajo de cristalinidad. Dos
sales, edeteato y citrato demostraron que son prácticamente
amorfas. La base libre es un aceite viscoso a condiciones
ambientales. El bencenotricarboxilato, naftalenodisulfonto y
tereftalato fueron predominantemente cristalinos, mientras que el
galactareato fue parcialmente amorfo.
Las sales acetato, citrato, edeteato, succinato
y D-tartrato demostraron ser muy higroscópicas y
delicuescentes. También la base libre fue higroscópica. La
higroscopicidad de la sal de oxalato y ácido fosfórico fue baja. La
higroscopicidad del bencenotricarboxilato, naftalenodisulfonto y
tereftalato fue baja, moderada y alta (delicuescente),
respectivamente.
La solubilidad de la sal de ácido fosfórico fue,
en todos los medios investigados, no menor de 590 mg/ml. Los
estudios preliminares indicaron que el ácido bencenotricarboxilico
tiene una solubilidad de >19 mg/ml en el SGF (fluido gástrico
simulado sin enzimas; pH de filtrado 2.9), 11 mg/ml en SIF (fluido
intestinal simulado sin enzimas; pH del filtrado 4.2) y en agua
purificada \approx4 mg/ml (pH del filtrado 3.6). La solubilidad
del naftalenodisulfonto fue alta >540 mg/ml. Los estudios
preliminares de la solubilidad de la sal tereftalato en agua
purificada indicaron que la solubilidad era baja (<1 mg/ml).
En cuanto a la sal de oxalato aunque sus
propiedades en estado sólido eran buenas, se estimó inapropiada
debido a razones toxicológicas. La sal bencenotricarboxilato tuvo
la propiedades en estado sólido más promisorias en conjunto, pero
la solubilidad fue más baja que para la sal de ácido fosfórico y
necesita una evaluación toxicológica. La sal del ácido fosfórico se
estimó que es la mejor elección de las sales en relación con la
alta cristalinidad, baja higroscopicidad, alta solubilidad, y baja
toxicidad.
\vskip1.000000\baselineskip
- \bullet WO 0076984 A [0006]
- \bullet EP 0286242 A2 [0002]
\bulletObes. Res., 1995, vol. 3
(4), 449S-462S [0002]
\bulletNature, 1995, vol. 374,
542-546 [0002]
\bulletPsychopharmacology,
1997, vol. 133, 309-312 [0002]
\bulletIDrugs, 1998, vol. 1,
456-470 [0002]
\bulletExp. Opin. Invest. Drugs,
1998, vol. 7, 1587-1599 [0003]
\bulletIDrugs, 1999, vol. 2,
109-120 [0003] [0004]
\bullet R. LAROCK. Comprehensive
Organic Transformations. VCH Publishers, 1999 [0042]
\bullet T.W. GREENE; P.G.M.
WUTS. Protective Groups in Organic Synthesis. John Wiley y
Sons, 1991 [0042]
\bullet L. FIESER; M. FIESER.
Fieser y Fieser's Reagents for Organic Synthesis. John Wiley y
Sons, 1994
\bullet Encyclopedia of Reagents for Organic
Synthesis. John Wiley y Sons, 1995 [0042]
\bulletJ. Med. Chem., 1990,
vol. 33, 1645-1656 [0074]
Claims (6)
1. Un compuesto de la fórmula (I)
en donde
R_{1}-R_{4} son hidrógenos y HA es el ácido
L-málico.
2. Un compuesto de la fórmula (I)
en donde
R_{1}-R_{3} son hidrógenos, R_{4} es un etoxi,
y HA es el ácido
succínico.
3. Un compuesto de la fórmula (I)
en donde
R_{1}-R_{3} son hidrógenos, R_{4} es el
2-dimetilaminoetoxi, y HA es el ácido
fosfórico.
4. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 3 para fabricar un medicamento para el
tratamiento o profilaxis de un desorden relacionado con la
serotonina.
5. El uso de acuerdo con la reivindicación 4, en
donde el desorden relacionado con la serotonina se relaciona con el
receptor 5-HT2c.
6. El uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 4 o 5, en donde el desorden relacionado con la
serotonina se selecciona de la obesidad y la diabetes tipo II.
Applications Claiming Priority (12)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE0201881A SE0201881D0 (sv) | 2002-06-19 | 2002-06-19 | Novel compounds, their use, and preparation |
| SE0201881 | 2002-06-19 | ||
| US39065602P | 2002-06-21 | 2002-06-21 | |
| US390656P | 2002-06-21 | ||
| SE0202041 | 2002-06-28 | ||
| SE0202041A SE0202041D0 (sv) | 2002-06-28 | 2002-06-28 | Novel process |
| US40611902P | 2002-08-26 | 2002-08-26 | |
| SE0202516A SE0202516D0 (sv) | 2002-08-26 | 2002-08-26 | Novel compounds, their use, and preparation |
| SE0202516 | 2002-08-26 | ||
| US406119P | 2002-08-26 | ||
| US41670102P | 2002-10-07 | 2002-10-07 | |
| US416701P | 2002-10-07 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2307102T3 true ES2307102T3 (es) | 2008-11-16 |
Family
ID=30004077
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES05023471T Expired - Lifetime ES2307102T3 (es) | 2002-06-19 | 2003-06-18 | Piperazinilpirazinas como moduladores del receptor de la serotonina 5-ht2c. |
| ES03736405T Expired - Lifetime ES2270051T3 (es) | 2002-06-19 | 2003-06-18 | Procedimiento para la preparacion de derivados de 2-metilpiperazina. |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES03736405T Expired - Lifetime ES2270051T3 (es) | 2002-06-19 | 2003-06-18 | Procedimiento para la preparacion de derivados de 2-metilpiperazina. |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP1529043B1 (es) |
| JP (4) | JP4592417B2 (es) |
| CN (1) | CN100334082C (es) |
| AT (2) | ATE398119T1 (es) |
| AU (1) | AU2003237746B8 (es) |
| CA (1) | CA2485532C (es) |
| CY (1) | CY1106225T1 (es) |
| DE (2) | DE60307286T2 (es) |
| DK (2) | DK1645558T3 (es) |
| ES (2) | ES2307102T3 (es) |
| HK (1) | HK1080079B (es) |
| NO (1) | NO20050279D0 (es) |
| NZ (1) | NZ536663A (es) |
| PT (2) | PT1645558E (es) |
| SI (2) | SI1529043T1 (es) |
| WO (1) | WO2004000829A1 (es) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1792629A4 (en) | 2004-08-25 | 2010-08-25 | Takeda Pharmaceutical | MEANS FOR THE PREVENTION / TREATMENT OF STRESS-RELATED HARNINE INCONTINENCE AND PRECAUTIONARY METHOD FOR THIS |
| EP2727585A1 (en) | 2006-05-16 | 2014-05-07 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | In-vivo screening method |
| US8232287B2 (en) | 2007-10-16 | 2012-07-31 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Pyrimidyl indoline compound |
| EP2216023A4 (en) | 2007-11-15 | 2013-03-13 | Takeda Pharmaceutical | CONDENSED PYRIDINE DERIVATIVE AND ITS USE |
| JP5579262B2 (ja) | 2009-06-15 | 2014-08-27 | 武田薬品工業株式会社 | ピラジノオキサゼピン誘導体 |
| JPWO2011071136A1 (ja) | 2009-12-11 | 2013-04-22 | アステラス製薬株式会社 | 線維筋痛症治療剤 |
| GB201304811D0 (en) * | 2013-03-15 | 2013-05-01 | Proximagen Ltd | Novel treatment for hypertension |
| JPWO2019131902A1 (ja) | 2017-12-27 | 2020-12-10 | 武田薬品工業株式会社 | 腹圧性尿失禁および便失禁の治療薬 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH06306075A (ja) * | 1993-04-23 | 1994-11-01 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd | エトキシベンズアミド誘導体 |
| CN1242995C (zh) * | 1999-05-21 | 2006-02-22 | 比奥维特罗姆股份公司 | 化合物,它们的用途和制备方法 |
| AR032318A1 (es) * | 2000-04-13 | 2003-11-05 | Pharmacia Corp | Compuesto derivado halogenado del acido 2-amino-5,6 heptenoico; composicion farmaceutica que lo comprende y su uso en la fabricacion de un medicamento util como inhibidor de la oxido nitrico sintetasa |
| CA2428905A1 (en) * | 2000-11-20 | 2002-05-23 | Biovitrum Ab | PIPERAZINYLPYRAZINE COMPOUNDS FOR USE AS ANTAGONISTS OF THE SEROTONIN 5-HT2 RECEPTOR |
-
2003
- 2003-06-18 ES ES05023471T patent/ES2307102T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-06-18 JP JP2004530934A patent/JP4592417B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-06-18 EP EP03736405A patent/EP1529043B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-06-18 ES ES03736405T patent/ES2270051T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-06-18 DE DE60307286T patent/DE60307286T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-06-18 AU AU2003237746A patent/AU2003237746B8/en not_active Ceased
- 2003-06-18 DK DK05023471T patent/DK1645558T3/da active
- 2003-06-18 AT AT05023471T patent/ATE398119T1/de active
- 2003-06-18 CA CA2485532A patent/CA2485532C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-06-18 AT AT03736405T patent/ATE334980T1/de active
- 2003-06-18 SI SI200330493T patent/SI1529043T1/sl unknown
- 2003-06-18 HK HK06100135.0A patent/HK1080079B/zh not_active IP Right Cessation
- 2003-06-18 WO PCT/SE2003/001043 patent/WO2004000829A1/en not_active Ceased
- 2003-06-18 NZ NZ536663A patent/NZ536663A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-06-18 CN CNB038141612A patent/CN100334082C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-06-18 DK DK03736405T patent/DK1529043T3/da active
- 2003-06-18 DE DE60321606T patent/DE60321606D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-06-18 PT PT05023471T patent/PT1645558E/pt unknown
- 2003-06-18 PT PT03736405T patent/PT1529043E/pt unknown
- 2003-06-18 EP EP05023471A patent/EP1645558B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-06-18 SI SI200331283T patent/SI1645558T1/sl unknown
-
2005
- 2005-01-18 NO NO20050279A patent/NO20050279D0/no not_active Application Discontinuation
-
2006
- 2006-10-30 CY CY20061101556T patent/CY1106225T1/el unknown
-
2010
- 2010-01-07 JP JP2010002229A patent/JP5378241B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2013
- 2013-02-04 JP JP2013019444A patent/JP2013116906A/ja active Pending
- 2013-07-08 JP JP2013142942A patent/JP2013227336A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6059723B2 (ja) | ４−（８−メトキシ−１−（（１−メトキシプロパン−２−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾールおよびブロモドメイン阻害剤としてのその使用 | |
| JP5378241B2 (ja) | 治療化合物 | |
| US10464906B2 (en) | Crystalline forms of a histone deacetylase inhibitor | |
| EA036954B1 (ru) | Ксантинзамещенные алкинилкарбаматы/обращенные карбаматы в качестве антагонистов a2b | |
| JP6275644B2 (ja) | Ｎ−［２−（｛２−［（２Ｓ）−２−シアノピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝アミノ）−２−メチルプロピル］−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミドの結晶 | |
| US8410113B2 (en) | (2R)-1-(3-chloro-2-pyrazinyl)-2-methylpiperazine and salts thereof | |
| HK1107346A (en) | Process for the preparation of 2-methyl piperazine derivatives | |
| KR20050024338A (ko) | 신규한 방법 | |
| WO2013144971A1 (en) | New solid forms of dabigatran etexilate bisulfate and mesylate and processes to prepare them | |
| CN100999501A (zh) | 制备2－甲基哌嗪衍生物的方法 | |
| JPS59186959A (ja) | Ｎ―（ピペリジニル―アルキル）―カルボキサミド類およびそれを含む向精神病薬 | |
| JPWO1995023147A1 (ja) | 複素環化合物 | |
| FR2763069A1 (fr) | Derives de 1,3,4-oxadiazol-2(3h)-one, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| FR2741070A1 (fr) | Derives de 5-phenyl-3-(piperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3h) -one, leur preparation et leur application en therapeutique |