ES2307533T3 - Hexahidrofuro(2,3)furan-3-il-n-(3-((1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(is obuti)amino)-1-bencil-2-hidroxipropil carbamato como inhibidor de la proteasa retroviral. - Google Patents
Hexahidrofuro(2,3)furan-3-il-n-(3-((1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(is obuti)amino)-1-bencil-2-hidroxipropil carbamato como inhibidor de la proteasa retroviral. Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto que tiene la fórmula (Ver fórmula) un N-óxido, sal, éster, forma estereoisomérica, o mezcla racémica del mismo.
Description
Hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-il-N-{3[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]-1-bencil-2-hidroxipropil}
carbamato como inhibidor de la proteasa retroviral.
carbamato como inhibidor de la proteasa retroviral.
La presente invención se refiere a compuestos
novedosos de bis-tetrahidrofurano benzodioxolil
sulfonamida, composiciones que los comprenden y procedimientos para
su preparación. También se refiere al uso de los presentes
compuestos como compuestos farmacéuticos activos para la terapia y
profilaxis de infecciones retrovirales, particularmente infecciones
por el VIH, y más particularmente para las infecciones por el VIH
resistente a multifármacos en un mamífero.
La resistencia del VIH contra los inhibidores es
la causa principal del fracaso de la terapia. La mitad de los
pacientes que reciben terapia de combinación
anti-VIH no responde completamente al tratamiento,
principalmente debido a la resistencia del virus a uno o más
fármacos usados. Además, se ha demostrado que el virus resistente
es trasladado a los individuos recientemente infectados, resultando
en opciones de terapia severamente limitadas para estos pacientes
que no han recibido tratamiento previo con los fármacos
(drug-naive). Por lo tanto, hay una necesidad en el
arte de nuevos compuestos para la terapia de los retrovirus, más
particularmente para la terapia del SIDA. La necesidad en el arte
es particularmente aguda para compuestos que son activos no sólo en
el virus de tipo salvaje, sino también en los cada vez más comunes
virus resistentes. Además, los inhibidores de la proteasa son
comúnmente administrados a pacientes con SIDA en combinación con
otros compuestos anti-VIH tales como, por ejemplo,
NRTIs y/o NNRTIs. Esto ocasiona una alta carga de píldoras sobre el
paciente. Una forma de reducir esta carga de píldoras es
encontrando compuestos anti-VIH semejantes a los
inhibidores de la proteasa con buena biodisponibilidad, es decir,
un perfil farmacocinético y metabólico favorable, de tal manera que
la dosis diaria pueda ser minimizada. Otra característica importante
de un buen inhibidor de la proteasa, y para compuestos
anti-VIH en general, es que las proteínas del plasma
que se unan al inhibidor de la proteasa tengan un mínimo o incluso
ningún efecto sobre su potencia.
Varias solicitudes de patentes publicadas
divulgan inhibidores de la proteasa del VIH. Por ejemplo, la patente
WO 95/06030 divulga inhibidores de la proteasa del VIH con una
estructura central de hidroxietilamino sulfonamida. También Ghosh y
otros (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 8,1998,
687-690) divulga inhibidores de la proteasa del VIH
de hidroxietilamino sulfonamida. Los compuestos de la Tabla 1
contienen un grupo funcional bis-THF como
grupo-R, mientras que en el extremo de la
sulfonamida un grupo NH_{2}, O-CH_{3} o CH_{3}
está enlazado al grupo funcional bencilo
(grupo-X).
Los compuestos de la presente invención son
inhibidores de la proteasa del VIH sorprendentemente efectivos, en
cuanto a su actividad sobre una amplia gama de VIH mutantes y en
términos de sus biodisponibilidad. Los objetivos y ventajas
adicionales serán explicados en parte en la descripción a
continuación, y en parte, serán evidentes a partir de la
descripción, o podrán ser aprendidos mediante la práctica de la
invención. Los objetivos y ventajas de la invención serán
realizados y alcanzados por medio de los elementos y combinaciones
particularmente destacados en las reivindicaciones.
La Figura 1 ilustra la concentración sérica del
compuesto 13 después de la administración de una dosis oral única
como una función del tiempo.
La Figura 2 compara la actividad de los
compuestos inventivos 13 y 14, y varios compuestos
anti-virales comercialmente disponibles contra de
un pequeño panel de cepas virales.
Con el objetivo de que la invención descrita en
este documento pueda ser comprendida más completamente, la
siguiente descripción detallada es explicada.
La presente invención se refiere a los
compuestos que tienen la fórmula
y el N-óxido, sal, éster, forma
estereoisomérica o mezclas racémicas de los mismos. La estructura
molecular representada anteriormente es llamada
hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-il-N-{3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsufonil)(isobutil)
amino]-1-bencil-2-hidroxipropil}carbamato.
Esta invención también prevé la cuaternización
de los átomos de nitrógeno de los presentes compuestos. Un
nitrógeno básico puede ser cuaternizado con cualquier agente
conocido por aquellos con habilidades ordinarias en el arte
incluyendo, por ejemplo, haluros de alquilo inferior, sulfatos de
dialquilo, haluros de cadena larga y haluros de aralquilo.
Productos dispensables o solubles en aceite o agua pueden ser
obtenidos mediante dicha cuaternización.
Para uso terapéutico, las sales de los
compuestos de fórmula (I) son aquellas donde el contraión es
farmacéuticamente o fisiológicamente aceptable. Sin embargo, las
sales que tienen un contraión no farmacéuticamente aceptable pueden
también encontrar uso, por ejemplo, en la preparación o purificación
de un compuesto farmacéuticamente aceptable de fórmula (I). Todas
las sales, sean farmacéuticamente aceptables o no, están incluidas
en el ámbito de la presente invención.
Las formas de sales de adición farmacéuticamente
aceptables o fisiológicamente tolerables, las cuales los compuestos
de la presente invención son capaces de formar, pueden ser
preparadas convenientemente usando los ácidos adecuados, tales
como, por ejemplo, ácidos inorgánicos, tales como ácidos los
halohídricos, por ejemplo, ácido clorhídrico o bromhídrico;
sulfúrico; nítrico; fosfórico y ácidos similares; o ácidos
orgánicos, tales como, por ejemplo, acético, propanoico,
hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico, malónico, succinico,
maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanosulfónico,
etanosulfónico, bencenosulfónico,
p-toluenosulfónico, ciclámico, salicílico,
p-aminosalicílico, pamoico y los ácidos similares.
De otro modo, dichas formas de sales pueden ser
convertidas mediante tratamiento con una base adecuada en la forma
de base libre.
El término sales también comprende las formas
adicionales de hidratos y solventes que los compuestos de la
presente invención son capaces de formar. Ejemplos de dichas formas
son, por ejemplo, hidratos, alcoholatos y similares.
Las formas N-óxido de los presentes
compuestos, están destinadas a que comprendan los compuestos de
fórmula (I), donde uno o varios átomos de nitrógeno están oxidados
hasta el denominado N-óxido.
Los presentes compuestos también pueden existir
en sus formas tautoméricas. Dichas formas, aunque no explícitamente
indicadas en la fórmula anterior, están destinadas a ser incluidas
en el alcance de la presente invención.
El término formas estereoquímicamente isoméricas
de los compuestos de la presente invención, según se han usado
anteriormente en este documento, define todos los posibles
compuestos conformados de los mismos átomos unidos por la misma
secuencia de enlaces, pero que tienen diferentes estructuras
tridimensionales que no son intercambiables, las cuales los
compuestos de la presente invención pueden poseer. Salvo mención o
indicación en contrario, la designación química de un compuesto
abarca la mezcla de todas las formas isoméricas estereoquímicamente
posibles que dicho compuesto pueda poseer. Dicha mezcla puede
contener todos los diastereómeros y/o enantiómeros de la estructura
molecular básica de dicho compuesto. Todas las formas
estereoquímicamente isoméricas de los compuestos de la presente
invención, tanto en forma pura como mezcladas entre sí, se pretende
que estén incluidas en el alcance de la presente invención.
Las formas estereoisoméricas puras de los
compuestos e intermediarios, según lo mencionado en este documento,
son definidas como isómeros sustancialmente libres de otras formas
enantioméricas o diastereoméricas de la misma estructura molecular
básica de dichos compuestos o intermediarios. En particular, el
término "estereoisoméricamente puro" concierne a los
compuestos o intermediarios que tienen un exceso estereoisomérico de
al menos 80% (es decir, mínimo 90% de un isómero y máximo 10% de
otros isómeros posibles) hasta un exceso estereoisomérico del 100%
(es decir, 100% de un isómero y ninguno del otro), más en
particular, compuestos o intermediarios que tienen un exceso
estereoisomérico del 90% hasta el 100%, aún más en particular, que
tienen un exceso estereoisomérico del 94% hasta el 100%, y más en
particular, que tienen un exceso estereoisomérico del 97% hasta el
100%. Los términos "enantioméricamente puro" y
"diastereoméricamente puro" deberán ser entendidos de manera
similar, pero luego de haber tenido en cuenta al exceso
enantiomérico, y respectivamente el exceso diastereomérico de la
mezcla en
cuestión.
cuestión.
Las formas estereoisoméricas puras de los
compuestos e intermediarios de esta invención pueden ser obtenidas
mediante la aplicación de procedimientos conocidos en el arte. Por
ejemplo, los enantiómeros pueden ser separados unos de otros
mediante la cristalización selectiva de sus sales diaestereoméricas
con ácidos ópticamente activos. Alternativamente, los enantiómeros
pueden ser separados por técnicas cromatográficas usando fases
estacionarias quirales. Dichas formas isoméricas
estereoquímicamente puras también pueden ser derivadas a partir de
las formas isoméricas estereoquímicamente puras correspondientes de
los materiales de partida adecuados, con la condición de que la
reacción ocurra estereoespecíficamente. Preferiblemente, si un
estereoisómero específico es deseado, dicho compuesto será
sintetizado mediante métodos estereoespecíficos de preparación.
Estos métodos ventajosamente emplearán materiales de partida
enantioméricamente puros.
\newpage
Es claro para un experto en el arte que los
compuestos de fórmula (I) contienen 5 centros de quiralidad y, de
este modo existen como formas estereoisoméricas. Estos 5 centros de
quiralidad son indicados con un asterisco numerado (*1, *2, *3, *4 y
*5) en la figura abajo.
La configuración absoluta de cada centro
asimétrico puede ser indicada por los descriptores estereoquímicos
R y S, esta notación de R y S que corresponde a las normas descritas
en Pure Appl. Chem. 1976, 45, 11-30. La
configuración preferida del anillo
bis-tetrahidrofurano es en la que el átomo de
carbono *1 tiene una configuración R, el átomo de carbono *2 una
configuración S y el átomo de carbono *3 una configuración R, donde
el átomo de carbono *1 tiene una configuración S, el átomo de
carbono *2 una configuración R y el átomo de carbono *3 una
configuración S. El átomo de carbono *4 está preferiblemente en la
configuración S y el átomo de carbono *5 en la configuración R.
Las siguientes 32 formas enantioméricas en la
Tabla 1 existen del compuesto con estructura básica (I). Los átomos
de carbono quirales son nombrados como se muestra en la figura
arriba.
Los compuestos l y w son las formas puras
enantioméricas preferidas, en particular el compuesto l.
Dondequiera que sea usado en lo sucesivo, el
término "compuestos de fórmula (I)", o "los presentes
compuestos" o términos similares, están destinados a incluir el
compuesto según lo representado anteriormente, sus N-óxidos,
sales, ésteres, formas estereoisoméricas o mezclas racémicas, así
como sus derivados de nitrógeno cuaternizado.
Los presentes compuestos pueden, de este modo,
ser usados en animales, preferiblemente en mamíferos y, en
particular en humanos, como productos farmacéuticos per se, en
mezclas de unos con otros o en la forma de preparaciones
farmacéuticas.
Además, la presente invención se refiere a las
preparaciones farmacéuticas las cuales, como constituyentes
activos, contienen una dosis efectiva de al menos uno de los
compuestos de fórmula (I) y/o de una sal fisiológicamente tolerable
del mismo, además de los usuales excipientes y auxiliares
farmacéuticamente inocuos. Las preparaciones farmacéuticas
contienen normalmente de 0.1 a 90% en peso de un compuesto de la
fórmula (I) y/o sus sales fisiológicamente tolerables. Las
preparaciones farmacéuticas pueden ser preparadas en una manera
conocida per se para un experto en el arte. Para este fin, al menos
uno de un compuesto de la fórmula (I) y/o sus sales fisiológicamente
tolerables, junto con uno o más excipientes farmacéuticos sólidos o
líquidos y/o auxiliares y, si es deseado, en combinación con otros
compuestos activos farmacéuticos, son introducidas en una forma de
administración o una forma de dosificación adecuada la cual puede
ser utilizada como un producto farmacéutico en la medicina humana o
medicina veterinaria.
Los productos farmacéuticos que contienen un
compuesto de acuerdo con la invención y/o sus sales fisiológicamente
tolerables, pueden ser administrados oralmente, parenteralmente,
por ejemplo, intravenosamente, rectalmente, mediante inhalación, o
tópicamente, la administración preferida que es dependiente del caso
individual, por ejemplo, el curso particular de la enfermedad a ser
tratada. La administración oral es preferida.
La persona experta en el arte está
familiarizada, sobre la base a sus conocimientos especializados, con
los auxiliares que son adecuados para la formulación farmacéutica
deseada. Además de los solventes, agentes formadores de gel, bases
de supositorios, auxiliares de tabletas y otros portadores de
compuestos activos, antioxidantes, dispersantes, emulsionantes,
antiespumantes, correctores de sabor, conservantes, solubilizantes,
agentes para lograr un efecto de depósito, sustancias tamponadas
(buffers) o colorantes también son útiles.
Debido a sus propiedades antiretrovirales,
particularmente a sus propiedades anti-VIH,
especialmente a su actividad
anti-VIH-1, los compuestos de la
presente invención son útiles en el tratamiento de individuos
infectados por el VIH y para la profilaxis de estos individuos. En
general, los compuestos de la presente invención pueden ser útiles
en el tratamiento de animales de sangre caliente infectados con
virus cuya existencia es mediada por, o depende de, la enzima
proteasa. Las condiciones que pueden ser prevenidas o tratadas con
los compuestos de la presente invención, especialmente las
condiciones asociadas con el VIH y otros retrovirus patogénicos,
incluyen SIDA, complejos relacionados con el SIDA (ARC),
linfadenopatía generalizada progresiva (PGL), así como enfermedades
crónicas del SNC causadas por retrovirus, tales como, por ejemplo,
demencia mediada por VIH y esclerosis múltiple.
Los compuestos de la presente invención o
cualquier subgrupo de los mismos pueden, por lo tanto, ser usados
como medicinas contra las condiciones anteriormente mencionadas.
Consecuentemente, los compuestos de la presente invención pueden
ser usados en la fabricación de un medicamento útil para tratar las
condiciones asociadas con el VIH y otros retrovirus patogénicos, en
particular con medicamentos con acción inhibidora de la proteasa
retroviral.
Además, la combinación de un compuesto
antiretroviral y un compuesto de la presente invención pueden ser
usados como una medicina. De este modo, la presente invención
también se refiere a un producto que contiene (a) un compuesto de
la presente invención, y (b) otro compuesto antiretroviral, como una
preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial,
en el tratamiento de infecciones retrovirales, en particular los
retrovirus resistentes a multifármacos. De este modo, para combatir
o tratar infecciones por el VIH, o la infección y las enfermedades
asociadas con infecciones por el VIH, tales como el Síndrome de
Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA) o el complejo relacionado con el
SIDA (ARC), los compuestos de esta invención pueden ser
co-administrados en combinación con, por ejemplo,
inhibidores de unión, tales como, por ejemplo, sulfato de dextrán,
suramina, polianiones, CD4 soluble; inhibidores de fusión, tales
como, por ejemplo, T20, T1249, SHC-C; inhibidores de
unión de co-receptores, tales como, por ejemplo,
AMD 3100 (Biciclamos), TAK 779; inhibidores de RT, tales como, por
ejemplo, foscarnet y profármacos; RTIs nucleósidos, tales como, por
ejemplo, AZT, 3TC, DDC, DDI, D4T, Abacavir, FTC, DAPD, dOTC; RTIs
nucleótidos, tales como, por ejemplo, PMEA, PMPA; NNRTIs, tales
como, por ejemplo, nevirapina, delavirdina, efavirenz, 8 y
9-Cl TIBO (tivirapina), lovirida,
TMC-125, TMC-120,
MKC-442, UC 781, Capravirina, DPC 961, DPC963,
DPC082, DPC083, calanolida A, SJ-3366, TSAO, TSAO
4''-deaminada; inhibidores de RNAsa H, tales como,
por ejemplo, SP1093V, PD126338; inhibidores TAT, tales como, por
ejemplo, RO-5-3335, K12, K37;
inhibidores de la integrasa, tales como, por ejemplo, L 708906, L
731988; inhibidores de la proteasa, tales como, por ejemplo,
amprenavir, ritonavir, nelfinavir, saquinavir, indinavir, lopinavir,
BMS 232632, DPC 681, DPC 684, tipranavir, AG1776, DMP 450, L
756425, PD178390; inhibidores de glicosilación, tales como, por
ejemplo, castanospermina, deoxinojirimicina.
La combinación puede proveer un efecto
sinérgico, con el cual la infectividad viral y sus síntomas
asociados pueden ser prevenidos, sustancialmente reducidos, o
completamente eliminados. Los compuestos de la presente invención
también pueden ser administrados en combinación con
inmunomoduladores (por ejemplo, bropirimina, anticuerpo
anti-interferón alfa humano, IL-2,
encefalina metionina, interferón alfa, y naltrexona) o con
antibióticos (por ejemplo, isotiorato de pentamidina) para mejorar,
combatir o eliminar la infección por el VIH y sus síntomas.
Para una forma de administración oral, los
compuestos de la presente invención o una sal de los mismos, son
mezclados con aditivos adecuados, tales como excipientes,
estabilizadores o diluyentes inertes, e incorprados por medio de
los métodos usuales a las formas de administración adecuadas, tales
como tabletas, tabletas revestidas, cápsulas duras, soluciones
acuosas, alcohólicas, u oleosas. Ejemplos de portadores inertes
adecuados son la goma arábica, magnesia, carbonato de magnesio,
fosfato de potasio, lactosa, glucosa, o almidón, en particular,
almidón de maíz. En este caso, la preparación puede ser llevada a
cabo tanto como gránulos secos o como húmedos. Los excipientes o
solventes oleosos adecuados son los aceites vegetales o animales,
tales como, aceite de girasol o aceite de hígado de bacalao. Los
solventes adecuados para las soluciones acuosas o alcohólicas son
el agua, etanol, soluciones en azúcar, o mezclas de los mismos. Los
glicoles de polietileno y los glicoles de polipropileno también son
útiles como auxiliares adicionales para otras formas de
administración.
Para la administración subcutánea o intravenosa,
los compuestos activos, si son deseados con las sustancias usuales
para ello, tales como solubilizantes, emulsificantes o auxiliares
adicionales, son incorporados dentro de una solución, suspensión o
emulsión. Los compuestos de fórmula (I) y sus sales fisiológicamente
tolerables también pueden ser liofilizados y el liofilizado
obtenido usado, por ejemplo, para la producción de preparaciones de
inyección o infusión. Los solventes adecuados son, por ejemplo,
agua, solución salina fisiológica o alcoholes, por ejemplo, etanol,
propanol, glicerol, además de soluciones de azúcar, tales como
soluciones de glucosa o manitol, o alternativamente, mezclas de los
varios solventes mencionados.
Las formulaciones farmacéuticas adecuadas para
la administración en forma de aerosoles o rociadores son, por
ejemplo, soluciones, suspensiones o emulsiones de los compuestos de
fórmula (I) o sus sales fisiológicamente tolerables en un solvente
farmacéuticamente aceptable, tal como el etanol o agua, o una mezcla
de dichos solventes. Si es requerido, la formulación también puede
contener adicionalmente, otros auxiliares farmacéuticos auxiliares,
tales como tensioactivos, emulsificantes y estabilizadores, así como
un propelente. Tal preparación usualmente contiene el compuesto
activo en una concentración de aproximadamente 0.1 a 50%, en
particular, de aproximadamente 0.3 a 3% en peso.
Con el fin de mejorar la solubilidad y/o la
estabilidad de los compuestos de fórmula (I) en las composiciones
farmacéuticas, puede ser ventajoso emplear \alpha-, \beta- o
\gamma-ciclodextrinas o sus derivados. También
los co-solventes, tales como alcoholes, pueden
mejorar la solubilidad y/o la estabilidad de los compuestos de
fórmula (I) en las composiciones farmacéuticas. En la preparación de
composiciones acuosas, las sales de adición de los compuestos
objeto, son obviamente más adecuados debido a su incrementada
solubilidad en agua.
Las ciclodextrinas apropiadas son \alpha-,
\beta- o \gamma-ciclodextrinas (CDs) o éteres y
éteres mezclados de las mismos, donde uno o más de los grupos
hidroxilo de las unidades de anhidroglucosa de la ciclodextrina
están sustituidos con alquilo de C_{1-6},
particularmente, metilo, etilo o isopropilo, por ejemplo,
\beta-CD metilada aleatoriamente; hidroxialquilo
de C_{1-6}, particularmente, hidroxietilo,
hidroxipropilo o hidroxibutilo; carboxialquilo de
C_{1-6}, particularmente, carboximetilo o
carboxietilo; alquilcarbonilo de C_{1-6},
particularmente, acetilo; alquiloxicarbonilo de
C_{1-6} alquilo de C_{1-6}, o
carboxialquiloxi de C_{1-6} alquilo de
C_{1-6}, particularmente, carboximetoxipropilo o
carboxietoxipropilo; alquilcarboniloxilo de
C_{1-6} alquilo de C_{1-6},
particularmente, 2-acetiloxipropilo. Especialmente
notables como acomplejantes y/o solubilizantes son
\beta-CD, \beta-CD metilada
aleatoriamente,
2,6-dimetil-\beta-CD,
2-hidroxietil-\beta-CD,
2-hidroxietil-\gamma-CD,
2-hidroxipropil-\gamma-CD
y
(2-carboximethoxi)propil-\beta-CD,
y en particular,
2-hidroxipropil-\beta-CD
(2-HP-\beta-CD).
El término éter mezclado denota derivados de
ciclodextrina donde al menos dos grupos hidroxilo de la
ciclodextrina son eterificados con diferentes grupos tales como,
por ejemplo, hidroxi-propilo y hidroxietilo.
Una interesante manera de formular los presentes
compuestos en combinación con una ciclodextrina o un derivado de la
misma, ha sido descrita en
EP-A-721,331. Aunque las fórmulas
descritas en ese documento son con ingredientes activos
antifúngicos, estas son igualmente interesantes para la formulación
de los presentes compuestos antiretrovirales. Las formulaciones
descritas en ese documento son particularmente adecuadas para
administración oral y comprenden un antifúngico como ingrediente
activo, una cantidad suficiente de una ciclodextrina o un derivado
de la misma como un solubilizante, un medio ácido acuoso, tal como
un portador líquido de volumen, y un co-solvente
alcohólico que simplifica grandemente la preparación de la
composición. Dichas formulaciones también pueden volverse más
agradables al gusto mediante la adición de edulcorantes y/o
saborizantes farmacéuticamente aceptables.
Otras maneras convenientes para aumentar la
solubilidad de los compuestos de la presente invención en las
composiciones farmacéuticas, son descritas en la publicación WO
94/05263, solicitud PCT No. PCT/EP98/01773,
EP-A-499,299 y WO 97/44014.
Más en particular, los presentes compuestos
pueden ser formulados en una composición farmacéutica que comprende
una cantidad terapéuticamente efectiva de partículas que consisten
de una dispersión sólida que comprende (a) un compuesto de fórmula
(I) y (b) uno o más polímeros solubles en agua farmacéuticamente
aceptable.
El término "una dispersión sólida" define
un sistema en un estado sólido (en oposición a un estado líquido o
gaseoso) que comprende al menos dos componentes, donde un componente
es dispersado más o menos uniformemente de forma completa en el
otro componente o componentes. Cuando dicha dispersión de los
componentes es tal que el sistema es químicamente y físicamente
uniforme u homogéneo de forma completa, o consiste de una fase según
lo definido en la termodinámica, tal dispersión sólida es referida
como "una solución sólida". Las soluciones sólidas son
sistemas físicos preferidos porque los componentes en ellos están
usualmente fácilmente biodisponibles para los organismos a los
cuales ellos son administrados.
El término "una dispersión sólida" también
comprende dispersiones las cuales son menos homogéneas en forma
completa que las soluciones sólidas. Tales dispersiones no son
químicamente y físicamente uniformes de forma completa o comprenden
más de una fase.
El polímero soluble en agua en las partículas es
convenientemente un polímero que tiene una viscosidad aparente de 1
a 100 mPa.s cuando es disuelto en una solución acuosa al 2% en una
solución a 20ºC.
Los polímeros solubles en agua preferidos son
los hidroxipropilmetilcelulosas o HPMC. Las HPMC que tienen un
grado metoxilo de sustitución de aproximadamente 0.8 a
aproximadamente 2.5 y una sustitución molar de hidroxipropilo de
aproximadamente 0.05 a aproximadamente 3.0, son generalmente
solubles en agua. El grado metoxilo de sustitución se refiere al
número promedio de grupos de éter de metilo presentes por unidad de
anhidroglucosa de la molécula de celulosa. La sustitución molar
hidroxipropilo se refiere al número promedio de moles de óxido de
propileno las cuales han reaccionado con cada unidad de
anhidroglucosa de la molécula de celulosa.
Las partículas, según lo definido anteriormente
en este documento, pueden ser preparadas mediante la preparación
inicial de una dispersión sólida de los componentes, y luego
opcionalmente moler o desmenuzar esta dispersión. Existen varias
técnicas para la preparación de dispersiones sólidas incluyendo
extrusión de fundido, secado por rociado y evaporación de solución,
siendo preferida la extrusión de fundido.
Puede ser además conveniente formular los
presentes antiretrovirales en la forma de nanopartículas, las cuales
tengan un modificador de superficie adsorbido en la superficie de
la misma, en una cantidad suficiente para mantener un tamaño de
partícula promedio efectivo de menos de 1000 nm. Se cree que los
modificadores de superficie útiles incluyen aquellos los cuales se
adhieren físicamente a la superficie del agente antiretroviral pero
que no están unidos químicamente al agente antiretroviral.
Los modificadores de superficie adecuados pueden
ser preferiblemente seleccionados a partir de excipientes
farmacéuticos orgánicos e inorgánicos conocidos. Dichos excipientes
incluyen varios polímeros, oligómeros de bajo peso molecular,
productos naturales y tensioactivos. Los modificadores de superficie
preferidos incluyen tensioactivos no iónicos y aniónicos.
Aún otra interesante manera de formular los
presentes compuestos implica una composición farmacéutica por medio
de la cual los presentes antiretrovirales son incorporados en
polímeros hidrofílicos y la aplicación de esta mezcla como una
película de revestimiento sobre muchos gránulos pequeños, rindiendo
de este modo una composición con buena biodisponibilidad la cual
puede ser convenientemente elaborada y la cual es adecuada para la
preparación de formas de dosis farmacéuticas para administración
oral.
Dichos gránulos comprenden (a) un núcleo
central, redondeado o esférico, (b) una película de revestimiento
de un polímero hidrofílico y un agente antiretroviral y (c) una capa
de polímero de recubrimiento y sellado.
Los materiales adecuados para uso como núcleos
en los gránulos son numerosos, con la condición de que dichos
materiales sean farmacéuticamente aceptables y tengan ñas
dimensiones y la firmeza adecuadas. Ejemplos de dichos materiales
son polímeros, sustancias inorgánicas, sustancias orgánicas, y
sacáridos y derivados de los mismos.
La dosis de los presentes compuestos o de la
sal(es) fisiológicamente tolerable de los mismos a ser
administrada, depende del caso individual y, como es usual, es para
ser adaptada a las condiciones del caso individual para un efecto
óptimo. De este modo, esto depende, por supuesto, de la frecuencia
de administración y de la potencia y la duración de la acción de
los compuestos empleados en cada caso para terapia o profilaxis,
pero también de la naturaleza y la severidad de la infección y los
síntomas, y del sexo, edad, peso y la capacidad de respuesta
individual del humano o del animal a ser tratado y de si la terapia
es aguda o profiláctica. Usualmente, la dosis diaria de un
compuesto de fórmula (I) en el caso de la administración a un
paciente de aproximadamente 75 kg en peso es de 1 mg a 1 g,
preferiblemente, de 3 mg a 0.5 g. La dosis puede ser administrada en
la forma de una dosis individual, o ser dividida en varias, por
ejemplo, dos, tres, o cuatro dosis individuales.
La síntesis de
hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-il-N-{3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsufonil)(isobutil)amino]-1-benzil-2-hidroxipropil}carbamato
fue lograda a través de un paso de acoplamiento entre el anillo
bis-tetrahidrofurano y la benzodioxolil amina
correspondiente según lo descrito a continuación.
La síntesis racémica de
bis-tetrahidrofurano (bis-THF) 5 fue
lograda como se ilustra en el Esquema 1, de acuerdo con el
procedimiento de Ghosh y otros, J. Med. Chem. 39:
3278-3290 (1996). La reacción de 2,3 dihidrofurano
comercial con N-iodosuccinimida y alcohol propargil
en cloruro de metileno a 0-25ºC o 2 horas, dio el
éter de iodo 2 (rendimiento al 88%). La ciclización radical del
éter de iodo 2 con hidruro de tributiltino en tolueno a 80ºC en
presencia de una cantidad catalítica de
2,2'-azobisisobutironitrilo (AIBN), rindió el acetal
bicíclico 3. La escisión ozonolítica produjo cetona 4. La reducción
de la cetona resultante con borohidruro de sodio en etanol a -15ºC,
proporcionó el alcohol endo racémico 5 (véase Esquema 1).
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
1
La reducción de cloruro de acilo 9 con
NaBH_{4} en 1:1 metanol:tetrahidrofurano (paso a, Esquema 2 a
continuación) produjo los racematos 10a y 10b, los cuales fueron
separados y el enantiómero adecuado reaccionó con KOH en etanol
(paso b, c) para producir el epóxido 11 de acuerdo con los
procedimientos publicados (Getman, y otros, J. Med. Chem.
36:288-291 (1993), Luly y otros, J. Org.Chem.
52(8):1487-1492 (1987)). El epóxido fue
tratado con un exceso de isoamilamina en 2-propanol
a reflujo (paso d) para generar el amino alcohol 12. El amino
alcohol 12 fue entonces, reaccionado con
1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil-cloruro
(paso e) el cual generó el amino alcohol 8 con una amina protegida
por carbobenzoxilo (Cbz). La hidrogenación del grupo Cbz con 10% de
Pd/C y H_{2} en metanol (paso f) produjo el amino alcohol libre 8.
Estos pasos fueron logrados de acuerdo con los procedimientos
publicados generalmente (Vazquez y otros, J. Med. Chem.
38:581-584 (1995), Esquema 2).
\newpage
Esquema
2
\vskip1.000000\baselineskip
La reacción del ligando
bis-tetrahidrofurano 5 con carbonato de
disuccinimidilo 6 y trietilamina en cloruro de metileno rindió el
carbonato 7 el cual fue mezclado in situ con amina 8. Este
acoplamiento produjo el compuesto final 13 (Esquema 3). El
compuesto 13 es una mezcla de 2 diaestereoisómeros que tienen las
formas estereoisoméricas según lo definido para los compuestos l y
w en la tabla A. Esta mezcla puede ser separada usando técnicas de
separación conocidas en el arte.
Alternativamente, la forma enantiomérica pura
correspondiente a los compuestos l y w, denominados en lo sucesivo
como compuestos 14 y 15, puede ser preparada mediante la resolución
del bis-THF 5 racémico a través de un paso de
resolución enzimática según lo descrito en Tetrahedron Letters,
36,4, (1995), 505-508, incorporado en este
documento mediante referencia. Los intermediarios
bis-THF enantioméricos puros pueden ser reaccionado
análogamente al procedimiento descrito anteriormente, de este modo
obteniéndose los compuestos 14 y 15 enantioméricamente puros.
\newpage
Esquema
3
A una solución agitada de (500 mg, 3.84 mmol) de
(3R, 3aS,
6aR)-3-hidroxihexahidrofuro[2,3-b]furano
5 (Esquema 1) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml) a 25ºC, le fueron
añadidos carbonato de disuccinimidilo 6 (1.08 g, 4.23 mmol) y
trietilamina (0.77 g, 7.68 mmol). La mezcla resultante fue agitada
por 6h a 25ºC y la amina 8 (Esquema 2, 2.42 g, 5.76 mmol) fue
añadida. La solución resultante fue lavada con agua y secada sobre
Na_{2}SO_{4} anhidro. La evaporación del solvente bajo presión
reducida rindió un residuo que fue purificado mediante cromatografía
(CH_{2}Cl_{2}/MeOH:98/2) el cual proporcionó 1.36 g (62%) del
inhibidor 13 (Esquema 3) de la presente invención como un sólido
blanco.
El espectro ^{1}H-NMR en
CDCl_{3} del compuesto 13 fue como sigue: 7.4-7.1
(br m, 7H), 6.9 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.1 (s, 2H), 5.7 (d, J = 5.1
Hz, 1H), 5 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 5.1-4.8 (br m, 1H),
4-3.4 (br m, 7H), 3.25-2.6 (br m,
6H), 2.35-1.2 (br m, 4H), 1.17-0.7
(br m, 6H). De manera similar, el espectro
^{13}C-NMR en CDCl_{3} fue como sigue: 151
(CO), 148-138 (C-O),
132-129.4-129.34-128.55-126.67-126.59-123.1
(Ar-C),
109.16-108.36-107.52-102.36
(CH-O),
73.43-72.58-70.73-69.47-58.87-53.78-45.04-36-35-27,
27-25.76-20.1-19.85.
La espectrometría de masas dio el ión esperado (m/z) 577,
correspondiente a M^{+} + H.
El compuesto resultante 13 y el compuesto 14
fueron entonces, evaluados para la actividad biológica y antiviral
en varios ensayos según lo descritos a continuación.
Sorprendentemente, estos compuestos fueron encontrados ser más
efectivos y más activos como un inhibidor de la proteasa que los
compuestos conocidos previamente.
El compuesto 13 y el compuesto 14 fueron
entonces examinados para la actividad anti-viral en
un ensayo celular. El ensayo demostró que estos compuestos
exhibieron una actividad anti-VIH potente en contra
de una cepa VIH de laboratorio de tipo salvaje. El ensayo celular
fue realizado de acuerdo con el procedimiento siguiente.
Las células MT4 infectadas con VIH o con
infección simulada fueron incubadas por cinco días en presencia de
varias concentraciones del inhibidor. Al final del período de
incubación, todas las células infectadas con VIH fueron eliminadas
por el virus que se replicaba en los cultivos de control en ausencia
de cualquier inhibidor. La viabilidad celular es medida mediante la
medición de la concentración de MTT, un colorante amarillo de
tetrazolio soluble en agua que es convertido en un formazan
insoluble en agua, morado en la mitocondria de las células vivas
solamente. Después de la solubilización de los cristales de formazán
resultantes con isopropanol, la absorbancia de la solución es
monitoreada a 540 nm. Los valores se correlacionan directamente con
el número de células vivas remanentes en el cultivo al término de
los cinco días de incubación. La actividad inhibidora del compuesto
fue monitoreada en las células infectadas con el virus y fue
expresada como IC_{50} e IC_{90}. Estos valores representan la
cantidad de los compuestos requeridos para proteger el 50% y el 90%,
respectivamente, de las células del efecto citopatogénico del
virus. La toxicidad del compuesto fue medida en las células con
infección simulada y fue expresada como CC_{50}, la cual
representa la concentración del compuesto requerida para inhibir el
crecimiento de las células en un 50%. El índice de selectividad (SI)
(relación CC_{50}/IC_{50}) es una indicación de la selectividad
de la actividad anti-VIH del inhibidor.
El compuesto 13 exhibe una IC_{50} de 1.1 nM y
una IC_{90} de 2.4 nM (representando el valor medio de 12
determinaciones) contra el VIH-1 cepa LAI. La
CC_{50} del compuesto 13 es 15.3 \muM y su SI es 13,900. El
compuesto 14 exhibe una IC_{50} de 0,8 nM contra el
VIH-1 cepa LAI. La CC_{50} del compuesto 13 es
mayor que 100 \muM.
Las proteínas del suero humano como la albúmina
(HSA) o la glicoproteína ácida alfa-1 (AAG) son
conocidas por unirse muchos fármacos, resultando en una posible
disminución en la efectividad de esos compuestos. Con el fin de
determinar si el compuesto 13 pudo ser adversamente afectado por
esta unión, la actividad anti-VIH del compuesto fue
medida en presencia de concentraciones fisiológicas de HSA o AAG,
evaluando de este modo el efecto de la unión de los inhibidores a
esas proteínas.
En un experimento típico, la HSA a una
concentración de 45 mg/ml no tuvo efecto sobre la potencia del
compuesto 13. La AAG a una concentración de 2 mg/ml disminuyó la
potencia del compuesto 13 por dos a cuatro veces.
Por causa del creciente surgimiento de cepas VIH
resistentes a los fármacos, el compuesto 13 y el compuesto 14
fueron evaluados por su potencia contra las cepas del VIH que portan
varias mutaciones. Estas mutaciones están asociadas con la
resistencia a los inhibidores de la proteasa y resultan en virus que
muestran varios grados de resistencia fenotípica cruzada a cinco de
los fármacos comercialmente disponibles actualmente (Saquinavir,
Ritonavir, Nelfinavir, Indinavir y Amprenavir).
La Tabla 1 muestra los resultados de esta
evaluación como valores de IC_{50} en \muM. Los compuestos 13 y
14 son efectivos en la inhibición de estos virus resistentes incluso
a bajas concentraciones que están muy por debajo de los niveles
alcanzables en el plasma. La Figura 2 muestra una comparación de la
resistencia en número de veces de varias cepas virales a los
inhibidores de la proteasa comercialmente disponibles y al
compuesto 13. Las cepas sorprendentemente muestran una sensibilidad
aumentada al compuesto 13, comparado con el Saquinavir (SAQ),
Ritonavir (RIT), Indinavir (IND), Nelfinavir (NEL), y Amprenavir
(AMP).
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(Tabla pasa a página
siguiente)
La absorción oral del compuesto 13 fue luego
medida en ratas para determinar la biodisponibilidad. El compuesto
fue administrado mediante sonda a las ratas, como una dosis única de
20 mg/kg en PEG400. Los animales fueron sacrificados a diferentes
puntos de tiempo después de la administración, toda la sangre fue
colectada y el suero preparado por métodos estándares. La
concentración del compuesto en el suero fue determinada por la
titulación de la actividad anti-VIH presente en la
muestra, de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente.
Los resultados son mostrados en la Tabla 2 e
ilustrados gráficamente en la Figura 1. La concentración en el
suero del compuesto 13 se eleva a 1 \muM, 1 hora después de su
administración oral y todavía es superior a la IC_{50} del
compuesto contra las cepas multiresistentes a los inhibidores de la
proteasa hasta 3 horas después de la administración. El compuesto
13, por lo tanto, tiene una ventaja significativa en términos de
margen terapéutico. Esta biodisponibilidad inesperadamente elevada
en el plasma es especialmente importante contra los virus
resistentes.
La presente invención puede ser realizada en
otras formas específicas, sin apartarse de su espíritu o
características esenciales. Las realizaciones descritas son para
ser consideradas en todos los aspectos solamente como ilustrativas
y no restrictivas. El alcance de la presente invención está, por lo
tanto, indicado por las reivindicaciones anexadas más que por la
descripción precedente.
Claims (11)
1. Un compuesto que tiene la fórmula
un N-óxido, sal, éster,
forma estereoisomérica, o mezcla racémica del
mismo.
2. Un compuesto según lo reivindicado en la
reivindicación 1 en una forma enantioméricamente pura.
3. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 o 2 donde el compuesto es
un N-óxido, sal, o éster del
mismo.
4. Un compuesto según lo reivindicado en
cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 3 en una forma de sal
farmacéuticamente tolerable.
5. Una composición farmacéutica, que comprende
una cantidad efectiva de al menos un compuesto según lo reivindicado
en cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 4, y un excipiente
farmacéuticamente tolerable.
6. Un compuesto según lo reivindicado en
cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 4 para uso como una
medicina.
7. El uso de un compuesto según lo reivindicado
en cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 4 en la fabricación de
un medicamento para tratar o combatir la infección o la enfermedad
asociada con la infección de retrovirus en un mamífero.
8. El uso de un compuesto según lo reivindicado
en cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 4 en la fabricación de
un medicamento para inhibir la proteasa de un retrovirus en un
mamífero infectado con dicho retrovirus.
9. El uso de un compuesto según lo reivindicado
en cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 4 en la fabricación de
un medicamento para inhibir la replicación retroviral.
10. El uso de un compuesto según lo
reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones de 7 a 9 donde el
retrovirus es un virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
11. El uso de un compuesto según lo
reivindicado en la reivindicación 10 donde el virus VIH es una cepa
resistente a multifármacos.
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