ES2307593T3 - Antagonistas del receptor a2a de adenosina para el tratamiento y la prevencion de la fibrosis hepatica, la cirrosis y la esteatosis hepatica. - Google Patents
Antagonistas del receptor a2a de adenosina para el tratamiento y la prevencion de la fibrosis hepatica, la cirrosis y la esteatosis hepatica. Download PDFInfo
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Abstract
Utilización de por lo menos un antagonista del receptor A2A de adenosina para la preparación de una medicina para tratar o prevenir la fibrosis hepática, la cirrosis y/o la esteatosis hepática con complicaciones, en la que el antagonista del receptor A2A de adenosina se selecciona de entre el grupo constituido por 2-fenilaminoadenosina, 2-p-2-carboxietilfenilamino- 5''-N-etilcarboxamido-adenosina, 5-N-etilcarboxamido-adenosina, 5''-N-ciclopropiladenosina, 5''N-metilcarboxamidoadenosina, 8-(3-cloroestiril)cafeína, PD-1259444, 1,3-dipropil-fenilxantina y 4-{2-[7-amino-2-( 2-furil)[1,2,4]-triazolo[2,3-a]-[1,3,5]-triazin-5-ilamino]etil}fenol (ZM 241385), los derivados 8-estirílicos de 1,3-7- alquilxantinas de la fórmula siguiente: (Ver fórmula) en la que R1 y R3 son metilo, etilo, propilo o alilo; R7 es H, metilo, o alquilo C1-C8; R es hidrógeno; y los compuestos de las fórmula siguiente: en la que Y es m-Br o p-SO3H (Ver fórmulas)
Description
Antagonistas del receptor A_{2A} de adenosina
para el tratamiento y la prevención de la fibrosis hepática, la
cirrosis y la esteatosis hepática.
La presente invención se refiere a la
utilización de por lo menos un antagonista del receptor A_{2A} de
adenosina para la preparación de una medicina para tratar y prevenir
la fibrosis hepática y la cirrosis así como la esteatosis
hepática.
La adenosina es un nucleósido con amplia
distribución en el cuerpo. La adenosina media en una amplia serie
de respuestas fisiológicas, incluyendo la sedación del sistema
nervioso central, la inhibición de la acumulación de plaquetas y la
vasodilatación del músculo liso vascular. Estos efectos se producen
en gran medida por interacción de la adenosina con uno de los
cuatro tipos de receptores de adenosina.
La adenosina representa de este modo quizás una
sustancia reguladora general, ya que ningún tipo de célula o tejido
específico parece únicamente responsable de su formación. A este
respecto, la adenosina es distinta de varias hormonas endocrinas.
No existen pruebas del almacenamiento ni liberación de la adenosina
de las células nerviosas o de otras células. Por lo tanto, la
adenosina es diferente de varias sustancias neutrotransmisoras.
La adenosina, como las prostaglandinas, puede
caracterizarse como regulador fisiológico. En ambos casos las
enzimas implicadas en la formación metabólica están omnipresentes y
parecen ser responsables de alteraciones en el estado fisiológico
de la célula. Los receptores de adenosina, como los de las
prostaglandinas, están muy extendidos.
Los receptores de adenosina comprenden un grupo
de moléculas de la superficie celular que median en los efectos
fisiológicos de la adenosina. Recientes estudios incluyen Stiles,
G.F., Trends in Pharmacol. Sci. 7:485-490
(1986); Ramkumar, V. et al., Prog. Drug Res.
32:195-247 (1988); Olah, M.E. et al., Anu.
Rev. Physiol. 54:211-225 (1992); Stiles, G.L.
J. Biol. Chem. 267: 6451-6454 (1992);
Jacobson, K.A. et al., J. Med. Chem.
35:407-422 (1992). Esta familia de receptores fue
clasificada inicialmente como receptores purinérgicos P1 o P2,
dependiendo de sus interacciones preferentes con la adenosina (P1) o
el ATP (P2) (Burnstock et al., en Cell Membrane Receptors of
Drugs and Hormones, Straub et al., eds., Raven Press, Nueva
York, 1978, págs. 107-118). Las zonas P1 se
subdividieron más en receptores de adenosina A_{1}, A_{2A},
A_{2B} y A_{3} basándose en su selectividad diferencial de los
análogos de adenosina y en la estructura molecular (Van Calker, D.
et al., J. Neurochem. 33:999-1005
(1979); Londos, C. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA
77:2552-2554 (1980); Ralevic et al.,
Pharmacological reviews 50(3):413-92
(1988); Poulsen et al., Bioorganic & Medicinal
Chemistry 6(6):619-41 (1998); Khakh et
al., Trends in Pharmacological Sciences
19(2):39-41 (1998)). El receptor A_{1} de
adenosina, que es inhibidor de la adenilil ciclasa, presenta el
orden de potencia (R)-PIA
>NECA>(S)-PIA. El receptor A_{2} de
adenosina, que es estimulante de la adenilil ciclasa, presenta un
orden de potencia diferente en el que
NECA>(R)-(PIA)>(S)-PIA.
((R)-PIA es la
N6-fenilisopropil-adenosina;
(S)-PIA es la
N6-(S)-fenilisopropiladenosina; NECA es el ácido
N-etil
adenosina-5'-urónico). Tanto los
receptores A_{1} como A_{2} de adenosina están ampliamente
distribuidos en el sistema nervioso central y en los tejidos
periféricos (Ramkumar, V. et al., supra).
Puede encontrarse información adicional sobre
los receptores de adenosina en Ralevid et al.,
Pharmacological reviews 50(3):4,
13-92, 1998; Poulsen et al., Bioorganic
& Medicinal Chemistry 6(6):619-41,
1998 y Khakh et al., Trends in Pharmacological
Sciences 19(2):39-41, 1998.
Se han reivindicado cuatro receptores de adenina
diferentes y se conoce su secuencia. Hasta relativamente hace poco,
ningún ligando de radio no verdaderamente útil estaba disponible
para caracterizar los receptores A_{2} de adenosina. La
demostración de los receptores de adenosina en el músculo liso fue
realizada principalmente mediante ensayos funcionales, por ejemplo,
la estimulación con adenosina de la actividad de adenililciclasa
por los receptores A_{2} en las células del músculo liso vascular
en cultivo (Anand-Srivastava, M. B. et al.,
Biochem. Biophys. Res. Commun. 108:213-219
(1982); Anand-Srivastava, M.B. et al.,
Life Sci. 37: 857-867 (1985)). Sin embargo,
las concentraciones de adenosina requeridas para elevar el AMPc
fueron mayores que las requeridas para la vasorrelajación total
in vivo (Berne, R. M., Circ. Res.
47:807-813 (1980); Herlihy, J.T. et al.,
Am. J. Physiol. 230:1239-1243 (1976)). Una
estirpe celular que ha demostrado ser útil del estudio de los
receptores A_{1} y A_{2} de adenosina (Ramkumar, V. et
al., Molec. Pharmacol. 37:149-156 (1990)
es la estirpe MF-2 de DDT1, estirpe celular del
músculo liso obtenida de un leyomiosarcoma producido por esteroides
del vaso deferente de un hámster sirio adulto (Norris, J.S. et
al., Nature 248:422-424 (1974)).
Recientemente, se encontraron dos compuestos que
poseen alta afinidad selectiva frente a radioligandos del receptor
A_{2}: [3H]CGS 21680 (Jarvis, M.R. et al., J.
Pharmacolo. Exp. Their. 251:888-893 (1989) y
125I-PAPA-APEC, denominación química
completa de la que es la
{2-3(2(2-(4-aminofenil)metil
carbonil-amino)etilaminocarbonil)etil]fenil}etilamino-5'-N-etilcarboxamindoadenosina
(Barrington, W.W. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA
86:6572-6576 (1989)). La utilización de dichos
ligandos permitió la identificación de la subunidad de unión de
A_{2} como proteína de 45 kDa (en SDS-PAGE) que
era claramente distinguible de la subunidad de unión de A_{1} de
38 kDa. La utilización de un derivado de azida de
^{125}I-PAPA-APEC, una sonda
directa de fotoafinidad del receptor A_{2}, lo hizo posible para
demostrar que la subunidad A_{2} de unión es una glucoproteína
claramente diferente de la glucoproteína del receptor A_{1}
(Barrington, W.W. et al., Mol. Pharmacol.
38:177-183 (1990)). El receptor A_{2} de
adenosina tiene una sola cadena de carbohidrato del complejo o de
tipo rico en manosa.
Los agonistas del receptor de adenosina útiles,
en particular aquellos con selectividad del receptor A_{2}, son
bien conocidos en la técnica. Estos incluyen los derivados de
adenosina-5'-carboxamida
2-sustituidos (Hutchison, patente US nº 4.968.697 y
5.034.381) y los derivados de adenina sustituidos con
N9-ciclopentilo (Chen et al., patente US nº
5.063.233). Estas patentes están incorporadas a la presente memoria
como referencia en sus totalidades.
La adenosina y sus análogos interactúan con los
neutrófilos en las respuestas inflamatorias. Aunque los neutrófilos
son esenciales para limitar la extensión de la infección por una
variedad de microbios, los neutrófilos estimulados pueden dañar los
tejidos lesionados si bien en camino a los puntos de infección o
inflamación. La liberación de adenosina es un mecanismo mediante el
cual pueden protegerse las células normales de los neutrófilos
activados. Por lo tanto, una acción importante de la adenosina y de
sus análogos es la inhibición de la generación de productos tóxicos
del oxígeno, incluyendo O_{2}^{-} y H_{2}O_{2}, por
interacción con los receptores A_{2} en el neutrófilo (Cronstein,
B.N. et al., J. Immunol. 135:1366-1371
(1985); Roberts, P. A. et al., Biochem. H.
227:669-674 (1985); Schrier, D.J. et al.,
J. Immunol. 137:3284-3289 (1989); Iannone,
M.A. et al., Fed. Proc. 44:580 (abstr.) (1985)). La
adenosina estimula la quimiotaxia de neutrófilos mediante el
receptor A_{1} (Cronstein, B.N. et al., supra; Rose,
F.R. et al., J. Exp. Med.
167:1186-1194 (1989)). La ligadura del receptor de
adenosina regula las respuestas inflamatorias de los neutrófilos
desencadenadas por los complejos inmunitarios actuando mediante el
receptor Fe\gamma (Salmon, J.E., Immuno.
145:2235-2240 (1990)). Específicamente, la
activación de los receptores A_{2} inhibió estas respuestas
inflamatorias, mientras que la activación de los receptores A_{1}
fue estimulante. Estos autores señalaron una función importante de
la adenosina a concentraciones picomolares como activador, y a
concentraciones micromolares como inhibidor, de las respuestas
neutrófilas producidas por complejos inmunitarios.
De forma interesante, el fármaco inmunosupresor
metotrexato, a bajas concentraciones, actúa como agente
antiinflamatorio al menos en parte debido a su capacidad para
provocar la liberación de la adenosina por las células del tejido
conectivo tales como los fibroblastos dérmicos o las células
endoteliales de la vena umbilical. La adenosina liberada interactuó
con los receptores neutrófilos de adenosina (Cronstein, B.N. et
al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA
88:2441-2445 (1991)).
El agonista receptor de adenosina no selectivo,
2-cloroadenosina, inhibió la adherencia de
neutrófilos estimulados al endotelio, protegiendo de este modo el
endotelio de los efectos inflamatorios (Cronstein, B.N. et
al., J. Clin. Invest. 78:760-770
(1986)). Más recientemente, la investigación en el laboratorio de
los presentes inventores ha demostrado que la ocupación de los
receptores de A_{2} inhibe la adherencia neutrófila y la
generación de metabolitos tóxicos, contribuyendo de este modo a una
función antiinflamatoria (Cronstein, B.N. et al. J.
Immunol. 148:2201-2206 (1992)).
Los presentes inventores han descubierto de este
modo que la adenosina regula la acumulación de neutrófilos en
puntos de inflamación. Aunque los neutrófilos atraviesan a través
del tejido conectivo a celular, las bajas concentraciones de
adenosina presentes activan la fagocitosis, la migración y la
adherencia a alguna, pero no a otras, superficies. Cerca de los
focos de lesión tisular, las células dañadas liberan concentraciones
mayores de adenosina que inhiben la adherencia de los neutrófilos a
las células y los substratos de tejido conectivo así como inhiben
la producción de metabolitos con oxígeno tóxicos por neutrófilos
estimulados. Por lo tanto, la adenosina puede activar la
acumulación de neutrófilos en puntos de lesión tisular o de invasión
microbiana, una función proinflamatoria (Cronstein et al.,
1992, anteriormente).
Se ha demostrado que los agonistas del receptor
A_{2A} de adenosina estimulan la cicatrización de heridas. La
cicatrización de heridas dérmicas mejorada viene acompañada de
aumento de la matriz (colágeno) en las heridas. Cronstein et
al., en la patente US nº 5.932.558, cuyos contenidos completos
incorporados en la presente memoria como referencia, dan a conocer
la utilización de los agonistas del receptor de adenosina para
activar la cicatrización de heridas. El aumento de la liberación de
adenosina media en muchos de los efectos antiinflamatorios del
tratamiento con metotrexato, y los presentes inventores investigaron
si la liberación de adenosina estimulada por el metotrexato podría
contribuir también a la fibrosis hepática provocada por el
metotrexato que se produce en un pequeño número de pacientes.
Numerosos estudios epidemiológicos han
demostrado que el consumo de café protege del desarrollo de la
cirrosis: Lepore et al., "The Effect of Drinking Coffee
and Smoking Cigarettes on the Risk of Cirrhosis Associated with
Alcohol Consumption", European Journal of Epidemiology
10(6):657-664, 1994; Klatsky et al.,
"Coffee, Tea and Immortality", Annals of Epidemiology
3(4):375-381, 1993; Klatsky et al.,
"Alcohol, Smoking, Coffee, and Cirrhosis", American Journal
of Epidemiology 136(10): 1248-1257, 1992;
Tanaka et al., "Coffee Consumption and Decreased Serum
Gamma-Glutamyltransferase and Aminotransferase
Activities Among Male Alcohol Drinkers", International
Journal of Epidemiology 27(3):438-443,
1998.
La cafeína, un ingrediente del café, es un
antagonista del receptor de adenosina relativamente no selectivo.
Los efectos de la cafeína sobre la vigilia, la frecuencia cardiaca,
etc., son debidos todos a su capacidad para bloquear los receptores
de adenosina. En recientes estudios epidemiológicos, el consumo de
café parece proteger contra el desarrollo de la cirrosis
alcohólica, y uno de los componentes farmacológicos más
sobresalientes del café es la cafeína, un antagonista receptor de
adenosina no selectivo (Lepore A.R. et al., European J.
Epicemiol. 10(6):657-664 (1994).
Concentraciones farmacológicamente aplicables de
metotrexato y etanol y combinaciones de los mismos produjeron
aumento de la liberación de adenosina en células HepG2 (estirpe
celular de hepatoma) en muchos experimentos. Los presentes
inventores han observado en numerosos experimentos que
CGS-21680, un antagonista receptor A_{2A} de
adenosina relativamente selectivo, activa la síntesis del colágeno y
la liberación de una estirpe celular estrellada de rata cultivada
en función de la dosis (EC_{50} de aproximadamente 300 nM) en
tanto como 20 veces (p<0,004). CSC, un antagonista receptor
A_{2A} de adenosina específico bloquea casi completamente la
estimulación mediada por CGS-21680 de la síntesis y
liberación del colágeno. DPCPX, un antagonista receptor A_{1} de
adenosina, y la emprofilina, un antagonista receptor A_{2B},
ejercen poco efecto sobre la capacidad de CGS-21680
para estimular la liberación y síntesis del colágeno.
Liang et al., en la patente US nº
5.859.019, describe los procedimientos para proteger contra la
isquemia cardiaca mediante la administración de antagonistas del
receptor A_{2A} de adenosina, particularmente la
8-(3-cloroestiril) cafeína, en pacientes que padecen
lesión isquémica o en situación de riesgo de la misma.
No existe actualmente ningún tratamiento de la
evolución del desarrollo de la fibrosis hepática o la de cirrosis o
de la esteatosis hepática aparte de la terapia antivírica, que evite
la destrucción hepática subyacente.
Un objetivo de la presente invención consiste en
superar las insuficiencias citadas anteriormente en la técnica
anterior y en utilizar por lo menos un antagonista del receptor
A_{2A} de adenosina para preparar una medicina destinada a tratar
y prevenir la fibrosis hepática, la cirrosis o la esteatosis
hepática. Los antagonistas a estos receptores impiden el aumento
mediado por agonistas en la síntesis del colágeno. Durante la lesión
tisular o necrosis, o después de la exposición al etanol, los
hepatocitos liberan grandes concentraciones de adenosina, que
pueden estimular la producción de colágeno en el hígado, conduciendo
a la fibrosis hepática y a la cirrosis. De este modo, la
administración de la medicina que comprende por lo menos un
antagonista del receptor A_{2A} de adenosina puede bloquear la
activación de la síntesis y liberación del colágeno, y evitar y
tratar de este modo la fibrosis hepática, la cirrosis o la
esteatosis hepática.
La Figura 1 presenta concentraciones de
metotrexato y etanol que producen el aumento de la liberación de
adenosina en las células HepG2.
La Figura 2 ilustra la producción de adenosina
en células HepG2 por el etanol.
La Figura 3 ilustra que el agonista del receptor
A_{2A} de adenosina, CGS-21680, aumenta la
producción de colágeno por rHSC.
La Figura 4 ilustra que el agonista del receptor
A_{2A} de adenosina, CGS-21680, altera la
producción de colágeno por las células estrelladas humanas (estirpe
celular LX-1).
La Figura 5 demuestra que
KT-5720, inhibidor de la proteína cinasa A, suprime
el aumento mediado por CGS-21680 en la producción
de colágeno por rHSC.
La Figura 6 comprende fotomicrografías de
ratones con deficiencia de receptor A_{2A} de adenosina contra la
fibrosis hepática producida por tetracloruro de carbono.
La Figura 7 ilustra con fotomicrografías que los
ratones con insuficiencia parcial de adenosina desaminasa
desarrollan fibrosis hepática.
Los presentes inventores demostraron
recientemente que los agonistas del receptor A_{2A} de adenosina
estimulan la cicatrización de heridas, véase en la patente US nº
5.932.558. La cicatrización de heridas dérmicas mejoradas viene
acompañada por el aumento de la matriz (colágeno) en las heridas. El
aumento de la liberación de adenosina media en muchos de los
efectos antiinflamatorios del tratamiento con metotrexato.
Como la adenosina media en la acción
antiinflamatoria del metotrexato y se libera en muchos tipos de
células, se realizaron estudios para determinar si el metotrexato
estimula la liberación de adenosina en las células en el parénquima
hepático. Se cultivaron hasta confluencia células HepG2, estirpe
celular de hepatoma humano (donación del Dr. A. B. Reiss) y se
incubaron durante tres horas con metotrexato 0-10 mM
a 37ºC en CO_{2} al 5%. La extracción y cuantificación de
adenosina por HPLC se realizó utilizando los procedimientos
descritos en Smail et al., J. Immunol. 1992; 148
(11):3588-95.
\newpage
Como se muestra en la Figura 1, el aumento de la
liberación de adenosina se observó con concentraciones crecientes
de metotrexato hasta 10 nM, cuyas concentraciones en el suero pueden
conseguirse con las dosis antiinflamatorias de metotrexato
utilizadas en las enfermedades reumáticas. A dosis mayores de
metotrexato, que disminuyen la proliferación celular, la liberación
de adenosina disminuye, como lo hace el número de células presentes
en los cultivos. A las concentraciones de metotrexato de 10 nM,
aumentó la liberación de adenosina seis veces, desde 41 \pm 39 nM
hasta 242 \pm 82 nM, referencia, frente a MTX, n=6,
p<0,001.
Se sabe que el etanol potencia el riesgo de
desarrollo de cirrosis hepática con tratamiento de metotrexato, y
los pacientes en metotrexato se les aconseja habitualmente que se
abstengan del consumo de alcohol. El etanol es un factor de riego
independiente muy reconocido para el desarrollo de la cirrosis por
sí mismo, y la cirrosis producida por alcohol tiene un impacto
sobre la salud mucho mayor en todo el mundo en comparación con la
cirrosis hepática producida por el metotrexato. Por consiguiente,
se investigó el efecto del etanol sobre la liberación de adenosina
en los hepatocitos.
Se incubaron células HepG2 durante tres horas
con etanol a concentraciones entre 0 y 160 mg/dl a 37ºC, CO_{2}
al 5%. Una concentración en el suero de 80 mg/dl es el límite legal
de etanol para la conducción en la mayoría de las jurisdicciones.
La adenosina se cuantificó como anteriormente. Se descubrió que las
concentraciones de etanol de más de 80 mg/dl activan la liberación
de adenosina en las células HepG2. Las concentraciones de etanol
superior a ésta son tóxicas para las células HepG2, lo que es
coherente con la disminución observada en la liberación de
adenosina, como se muestra en la Figura 2. La incubación de células
HepG2 tratadas con metotrexato con etanol aumentó más la liberación
de adenosina a concentraciones aplicables de metotrexato, y los
efectos del metotrexato y del etanol en la liberación de adenosina
parecen ser aditivos (datos no mostrados). A una concentración de
etanol de 40 mg/dl, aumenta la liberación de adenosina cuatro veces
desde la referencia (desde 37 \pm 35 nM hasta 206 \pm 79 nM,
referencia, frente a MTX, n=6, p<0,001). Estos descubrimientos
son coherentes con las demostraciones anteriores de que el etanol
aumenta la descomposición del ATP y la liberación de purina en el
espacio extracelular en pacientes humanos, Piug et al., J.
Clin. Invest. 1984; 74(3):936-41.
Para determinar si un aumento en la liberación
de adenosina activaría la producción de colágeno, se incubaron
células estrelladas hepáticas de ratas inmortalizadas (rHSC,
donación del Dr. S. L. Friedman) con agonistas y antagonistas en
varios receptores de adenosina, tras lo cual se cuantificó la
producción de colágeno. Se trataron células estrelladas hepáticas
de rata con CGS-12680 a varias concentraciones con o
sin adición del antagonista CSC receptor A_{2A} de adenosina 10
\muM pulsando después con ^{14}C-prolina. Se
extrajo el colágeno por precipitación con etanol y se cuantificó
después de la exposición al phosphorimager. Como se muestra en la
Figura 3, el agonista CGS-21680 receptor A_{2A} de
adenosina, aumentó drásticamente la producción de colágeno en 3223
\pm 917% sobre la referencia a una concentración de 10 mM (n=6,
p<0,001).
El aumento producido por
CGS-2160 en la producción de colágeno se suprimió
casi completamente por preincubación con el antagonista receptor
A_{2A} de adenosina,
8-(3-cloroestiril)-cafeína (CSC)
durante cuatro horas a 37ºC, CO_{2} al 5%, como se muestra en la
Figura 3. El antagonista A_{1} de adenosina,
8-ciclopentidilpropilxantina (DPCPX), y el
antagonista del receptor A_{2B}, emprofilina, presentaban efectos
inhibidores mínimos sobre la potenciación de la liberación de
colágeno (datos no mostrados).
Otro experimento demostró que
CGS-21680 a concentraciones hasta de 100 nM
aumentaba también la producción de colágeno en células estrelladas
hepáticas humanas inmortalizadas (LX-1) en función
de la dosis que estaba bloqueada por CSC, como se muestra en la
Figura 3. En concentraciones de CGS-21680 superiores
a 100 nM, disminuye la producción de colágeno por
LX-1. Ya que la selectividad del receptor A_{2A}
de CGS-21680 disminuye con el aumento de la
concentración, y la recuperación de la actividad del receptor
A_{2B} se observa a concentraciones de CGS-21680
superiores a 100 nM, es probable que los efectos agonísticos en los
receptores A_{2B} por dosis altas de CGS-21680
sean responsables de la disminución en la producción de colágeno.
Esto es coherente con las observaciones de Dubey en los
fibroblastos cardíacos de que la activación del receptor A_{2B} de
adenosina disminuye la síntesis del colágeno, Dubey et al.,
Hypertension 1998: 31(4):943-8.
Alternativamente, los cambios producidos por
CGS-21680 en la producción de colágeno pueden ser el
resultado de alteraciones en la expresión de las
colagenasa/metalproteinasas (MMP) o sus inhibidores, inhibidores
tisulares de metaloproteinasas, TIMP. Se ha observado que la
adenosina, actuando a través de uno de sus receptores, más
probablemente el receptor A_{2B}, altera la expresión de la
metaloproteinasa (Boyle et al., Arthritis Rheum.
1996:39 (6): 923-30).
La serie de reacciones de AMPc/proteína cinasa A
es conocida por mediar en la transducción de señal del receptor
A_{2A} de adenosina. Se estudió el efecto de inhibición de la
proteína cinasa A sobre la producción de colágeno mediada por
CGS-21680 en rHSC. Se trataron HSC de rata con
CGS-21680 10 micromolar durante cuatro horas a
37ºC, CO_{2} al 5%, con o sin adición de KT-5720
micromolar, un inhibidor de la proteína cinasa A y se extrajo la
producción de colágeno por precipitación con etanol y se cuantificó
después de la exposición al phosphoimager. Se descubrió que
KT-5720 suprime el aumento en la producción de
colágeno del 47% mediado por CGS-21680, desde 339
\pm 99% de producción de colágeno de referencia hasta 181 \pm
69% de referencia n=4, p<0,013, como se muestra en la Figura 5.
El aumento de la producción de colágeno producido por
CGS-21680 por consiguiente se produce por lo menos
en parte a través de la serie de reacciones de AMPc/proteína cinasa
A.
Se ha descubierto que el receptor A_{2A} de
adenosina media en la producción de colágeno en modelos de cultivo
celular. Se realizaron estudios para determinar si los ratones con
insuficiencia del receptor A_{2A} de adenosina estarían
protegidos contra la cirrosis utilizando el modelo de tetracloruro
de carbono de la fibrosis hepática. Se trataron ratones con
insuficiencia de C57BL/6 con el receptor A_{2A} (A_{2A}-/-) o
A_{3} (A_{3}-/-) de adenosina (donación del Dr. J.F. Chen y del
Dr. M. A. Jacobson) con 0,05 ml de tetracloruro de carbono en
aceite, 50:50 v:v, por vía subcutánea, dos veces a la semana, n=5,
para cada grupo, durante cuatro semanas. Se sacrificaron a
continuación los animales y se emprendió la clasificación
histológica de la fibrosis hepática utilizando la escala de
Roenigk. Los cinco ratones con A_{3}-/- desarrollaron fibrosis en
grado 3 de Roenigk del hígado tras cuatro semanas, mientras que los
cinco ratones con A_{2A}-/- no presentaban casi signos de
fibrosis, en grado 0 de Roenigk, como se muestra en la Figura 6.
Cuatro de las referencias naturales de los ratones con A_{2A}-/-
sucumbieron a la toxicidad inicial del tetracloruro de carbono, en
tres a diez días y las autopsias presentaban necrosis hepática
masiva y esteatosis en los cuatro animales. El único superviviente
de este grupo presentaba pruebas masivas de fibrosis.
Se realizaron estudios para determinar si los
ratones con insuficiencia del receptor A_{2A} de adenosina
estarían protegidos contra la esteatosis hepática utilizando el
modelo de tetracloruro de carbono de la fibrosis hepática. Ratones
con insuficiencia en C57BL/6 para el receptor A_{2A} (A_{2A}-/-)
o A_{3} (A_{3}-/-) de adenosina (donación del Dr. J. F. Chen y
del Dr. M.A. Jacobson) se trataron con 0,05 ml de tetracloruro de
carbono en aceite, 50:50 v:v, por vía subcutánea, dos días a la
semana, n=5, para cada grupo, durante cuatro semanas. Se
sacrificaron a continuación los animales, y se emprendió la
clasificación histológica de la esteatosis hepática. Los cinco
ratones con A_{3}-/- desarrollaron esteatosis hepática después de
cuatro semanas, mientras que los cinco ratones con A_{2A}-/- no
presentaron casi ningún signo de esteatosis hepática.
La adenosina desaminasa (ADA) es una enzima
esencial para el metabolismo de la purina que es responsable de la
desaminación hidrolítica de la adenosina y de la
2'-desoxiadenosina a inosina y
2'-desoxiinosina, respectivamente (Frederiksen
et al. Arch. Biochem. Biophys. 1966;
113(2):383-8. Deficiency of ADA leads to
accumulation of adenosine in the circulation and tissues, Hirschhom,
Clin. Immunol. Immunopathol. 1995; 76(3
Pt2):5219-27.
Tal como se describe en Blackburn et
al., J. Exp. Med. 2000: 192 (2): 159-70 y
J. Biol. Chem. 2000, el Dr. M. Blackburn ha generado y
genotipado ratones deficientes en ADA que desarrollan
inmunodeficiencia combinada grave e inflamación pulmonar, lo que
conduce a la muerte a las tres semanas de vida. Más recientemente,
el laboratorio del Dr. Blackburn ha desarrollado ratones que son en
parte deficientes en ADA y que presentan expresión ectópica del
transgén utilizado para salvarles de la letalidad prenatal. Los
ratones parcialmente deficientes en ADA viven de cuatro a cinco
meses, pero mueren de enfermedad respiratoria aparente. A diferencia
de los ratones completamente deficientes en ADA, estos animales
desarrollan fibrosis pulmonar grave que contribuye a una pérdida
progresiva de función pulmonar. Los ratones parcialmente deficientes
en ADA también desarrollan espontáneamente grados variables de
fibrosis hepática durante su vida. A los 2,5 meses de edad, se
observa alguna inflamación y fibrosis en el hígado. Durante cuatro
meses de edad, cinco de los ratones parcialmente deficientes en ADA
examinados presentaban aumento de la inflamación del hígado y
fibrosis, como se muestra en la Figura 7. La fibrosis se desarrolla
alrededor de los vasos sanguíneos así como en el parénquima. La
cápsula hepática es también más delgada en los ratones parcialmente
deficientes en ADA. Ya que presentan fibrosis en el parénquima
pulmonar también, y se ha encontrado que los niveles de la adenosina
pulmonar son muy superiores en los ratones parcialmente deficientes
en ADA en comparación con los ratones de referencia (11,904 + 2,263
nmoles de adenosina/mg de proteína frente a 0,0324 + 0,067 nmoles de
adenosina/mg de proteína a las 12 semanas, los ratones parcialmente
deficientes en ADA frente a la referencia, n=4 y n=5,
respectivamente, es probable que las perturbaciones en la
homeostasis de la adenosina sean la causa de los fenotipos
resultantes.
La Figura 7 presenta secciones histológicas de
ratones parcialmente deficientes para ADA teñidos con tricromo y
adenosina desaminasa. Los ratones parcialmente deficientes presentan
fibrosis clara, paneles superiores A y B, que no se observa en los
ratones de referencia, paneles inferiores C y D.
Se realizaron numerosos experimentos que
demostraron que CGS-21680, agonista receptor
A_{2A} de adenosina relativamente selectivo, estimula la síntesis
de colágeno y liberan una estirpe celular estrellada de rata
cultivada en función de la dosis (EDC50 aproximadamente de 300 nM)
tanto como 20 veces (p<0,004). CSC, un antagonista receptor
A_{2A} de adenosina específico, bloquea casi completamente la
activación mediada por CGS-21680 de la síntesis y
liberación del colágeno.
\newpage
DPCPX, un antagonista receptor A_{1} de
adenosina, y la emprofilina, un antagonista receptor A_{2B},
ejerce poco efecto sobre la capacidad de CGS-21680
para estimular la liberación y síntesis del colágeno.
La secuela más temida del tratamiento con
metotrexato es la fibrosis hepática. Afortunadamente, este episodio
es infrecuente en pacientes con artritis reumatoide. La utilización
de alcohol es un factor de riesgo significativo para el desarrollo
de la fibrosis hepática en pacientes que toman metotrexato. Los
presentes inventores han demostrado anteriormente que el
metotrexato provoca la liberación de adenosina en varios tipos
celulares. La Figura 1, que es representativa de dos experimentos,
demuestra que el metotrexato estimula igualmente la liberación de
adenosina de la estirpe celular HepG2 del hepatoma. El efecto del
metotrexato sobre la liberación de adenosina se amplía en gran
medida cuando las células están expuestas también al etanol (80
mg/dl es el límite legal para la conducción en la mayoría de las
jurisdicciones).
La esteatosis hepática es una enfermedad en la
que existe una transformación grasa de los hepatocitos asociados
con frecuencia a la inflamación y destrucción del parénquima
hepático. La esteatosis hepática puede proceder de la exposición a
una variedad de toxinas, incluyendo el alcohol, los fármacos o las
toxicas medioambientales, agentes infecciosos tales como la
hepatitis B y C, errores innatos del metabolismo (hemocromatosis),
otras enfermedades tales como la diabetes mellitus y la obesidad, o
puede ser de origen idiopático. El mecanismo de transformación
grasa continúa estando comprendido de forma incompleta en todas
estas enfermedades, y no existe terapia específica para esta
enfermedad que esté disponible actualmente.
Los antagonistas del receptor A_{2A} de
adenosina se utilizan para la preparación de medicinas, que se
administran a pacientes con enfermedades conocidas por producir
fibrosis hepática, cirrosis y/o esteatosis hepática para prevenir
el desarrollo de la fibrosis hepática, la cirrosis y/o la esteatosis
hepática con complicaciones incumbentes. Además, los antagonistas
del receptor A_{2A} de adenosina se utilizan como medicinas para
pacientes con fibrosis, cirrosis y/o esteatosis hepática probadas
para impedir más fibrosis.
Por lo tanto, la presente invención se refiere a
la utilización de dicha medicina para tratar o prevenir la fibrosis
hepática, la cirrosis y/o la esteatosis hepática en un paciente que
comprende administrar dicha medicina al paciente, que de este modo
inhibe la estimulación del receptor A_{2} de adenosina. De este
modo dicha medicina comprende por lo menos un agente que es
preferentemente un antagonista receptor A_{2A} de adenosina y
estimula la absorción o el metabolismo de la adenosina.
Los antagonistas del receptor A_{2A} de
adenosina útiles para la preparación de medicinas pueden
seleccionarse de entre el grupo constituido por adenosina,
4-{2-[7-amino-2-(2-furil)(1,2,9)triazolo[2,3-a][1,3,5]triazin-5-ilamino]etil}fenol,
conocido también como ZM 241385,
2-fenilaminoadenosina,
2-para-2-carboxietilfenilamino-5'-N-etilcarboxamidoadenosina,
5'-N-etilcarboxamidoadenosina,
5'-N-ciclopropiladenosina,
5'N-metilcarboxamidoadenosina,
8-(3-cloroestiril)cafeína y
PD-125944 (para la estructura química, véase Bruns,
R.F. Annals of New York Academy of Science
603:211-216, 1990, en la página 216).
Otros antagonistas del receptor A_{2A} de
adenosina que pueden utilizarse para tratar o prevenir la fibrosis
hepática y/o la cirrosis incluyen la
1,3-dipropil-8-fenilxantina
y
4-{2-[7-amino-2-(2-furil)[1,2,4]-triazolo[2,3-a][1,3,5]-triazin-5-ilamino]etil}fenol
(ZM 241385).
Los antagonistas del receptor A_{2A} de
adenosina adicionales que pueden utilizarse como medicinas para
tratar o prevenir la fibrosis hepática y/o la cirrosis incluyen los
derivados 8-estirílicos de
1,3-7-alquilxantinas de la fórmula
siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R_{1} y R_{3} pueden ser metilo, etilo,
propilo o alilo;
R_{7} es H, metilo, o alquilo
C_{12}-C_{8};
R_{\alpha} es hidrógeno.
Otros antagonistas del receptor A_{2A} de
adenosina que pueden utilizarse como medicinas para tratar o
prevenir la fibrosis hepática y/o la cirrosis incluyen los
compuestos de las fórmulas siguientes:
en la que Y es m-Br
o
p-SO_{3}H
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención se refiere además a la
preparación de una medicina para tratar y/o prevenir la fibrosis
hepática, la cirrosis y/o la esteatosis hepática que comprende:
- (a)
- por lo menos un antagonista que inhibe la activación del receptor A_{2A} de adenosina; y
- (b)
- un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.
En las composiciones farmacéuticas anteriores,
por lo menos un agente es preferentemente un antagonista del
receptor A_{2A} de adenosina.
El sujeto animal preferido de la presente
invención es un mamífero y particularmente un ser humano. Los
términos tratamiento y prevención significan la administración a un
paciente de un antagonista del receptor A_{2A} de adenosina para
el tratamiento de un paciente con cirrosis y/o fibrosis del hígado o
esteatosis hepática o para tratar a un paciente con una enfermedad
conocida porque produce cirrosis y/o cirrosis hepática y/o
esteatosis hepática para impedir el desarrollo de la cirrosis,
fibrosis o esteatosis hepática.
La presente invención proporciona medicinas que
comprenden una cantidad eficaz de por lo menos un antagonista del
receptor A_{2A} de adenosina para prevenir o tratar la fibrosis
y/o cirrosis del hígado y/o esteatosis hepática.
Las medicinas de la presente invención que
comprenden por lo menos un antagonista del receptor A_{2A} de
adenosina pueden administrarse por cualquier medio que consiga los
fines pretendidos. Las cantidades y regímenes para la
administración de las composiciones farmacéuticas pueden ser
determinadas fácilmente por cualquier experto en materia de
tratamiento de enfermedades hepáticas.
Las medicinas pueden administrarse por cualquier
vía conveniente, incluyendo la parenteral, subcutánea, intravenosa,
intramuscular, intraperitoneal o transdérmica. Alternativa o
simultáneamente, la administración puede ser por vía oral. La dosis
administrada depende de la edad, salud y peso del receptor, tipo de
tratamiento simultáneo, si lo hay, y de la naturaleza del efecto
deseado.
Las medicinas comprendidas dentro del alcance de
la presente invención incluyen todas las composiciones en las que
el antagonista del receptor A_{2A} de adenosina está contenido en
una cantidad eficaz para conseguir la finalidad pretendida. Aunque
las necesidades individuales varían, la determinación de los
intervalos óptimos de las cantidades eficaces de cada componente
está comprendida dentro de la experiencia en la materia. Las dosis
típicas comprenden de 0,01 a 100 mg/kg de peso corporal. Las dosis
preferidas comprenden de 0,01 a 100 mg/kg de peso corporal. Las
dosis más preferidas comprenden de 1 a 100 mg/kg de peso
corporal.
Las medicinas para administrar los ingredientes
activos de la presente invención contienen preferentemente, además
del compuesto farmacológicamente activo, portadores
farmacéuticamente aceptables adecuados que comprenden excipientes y
auxiliares que facilitan el tratamiento de los compuestos activos en
las preparaciones que pueden utilizarse farmacéuticamente.
Preferentemente, las preparaciones, particularmente aquellas
preparaciones que se administran por vía oral y que pueden
utilizarse para el tipo de administración preferido, tales como
comprimidos, grageas y cápsulas, y también las preparaciones que
pueden administrarse por vía rectal, tales como los supositorios,
así como las soluciones adecuadas para administración mediante
inyección o por vía oral, contienen desde aproximadamente 0,01
hasta 99 por ciento en peso, preferentemente desde aproximadamente
20 a 75% en peso, de compuesto(s) activo(s), junto
con el excipiente. Para la presente invención, todos los porcentajes
están en peso a menos que se indique de otra manera. Además de las
siguientes composiciones farmacéuticas descritas, los compuestos de
la presente invención pueden formularse como complejos de inclusión,
tal como complejos de inclusión de ciclodextrina o liposomas.
Ejemplos de sales de adición de ácido
farmacéuticamente aceptables para su utilización en las medicinas
según la presente invención incluyen los derivados de los ácidos
minerales, tales como los ácidos clorhídrico, bromhídrico,
fosfórico, metafosfórico, nítrico y sulfúrico, y los ácidos
orgánicos tales como los ácido tartárico, acético, cítrico, málico,
láctico, fumárico, benzoico, glicólico, glucónico, succínico y
arilsulfónico, tales como el p-toluensulfónico.
Los vehículos farmacéuticamente aceptables
incluyen vehículos, adyuvantes, excipientes o diluyentes que son
bien conocidos por los expertos en la materia y que están fácilmente
disponibles. Es preferible que el portador farmacéuticamente
aceptable sea el que es químicamente inerte para los compuestos
activos y que no presenta efectos secundarios perjudiciales o
toxicidad en las condiciones de utilización.
La selección del portador está determinada en
parte por el ingrediente activo específico, así como por el
procedimiento específico utilizado para administrar la composición.
Por consiguiente, existe una amplia variedad de formulaciones
adecuadas de las composiciones farmacéuticas de la presente
invención. Las formulaciones pueden prepararse para administración
oral, en aerosol, parenteral, subcutánea, intravenosa,
intraarterial, intramuscular, intraperitoneal, intratraqueal,
rectal y vaginal.
Los excipientes adecuados son, en particular,
cargas tales como sacáridos, por ejemplo, lactosa o sacarosa,
manitol o sorbitol, preparaciones de celulosa y/o fosfatos de
calcio, por ejemplo, fosfato tricálcico o fosfato ácido de calcio,
así como aglutinantes tales como pasta de almidón, utilizando, por
ejemplo, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz,
almidón de patata, gelatina, tragacanto, metilcelulosa,
hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica y/o
povidona.
Las formulaciones adecuadas para la
administración parenteral incluyen soluciones acuosas de los
compuestos activos en forma soluble en agua, tales como las sales
solubles en agua. Además, pueden administrarse suspensiones de los
compuestos activos como suspensiones apropiadas de inyectable
aceitoso. Los disolventes o vehículos lipófilos adecuados incluyen
aceites grasos, por ejemplo, aceite de sésamo o ésteres sintéticos
de ácidos grasos, por ejemplo, oleato de etilo o triglicéridos. Las
suspensiones inyectables acuosas pueden contener sustancias que
aumentan la viscosidad de la suspensión tales como, por ejemplo,
carboximetilcelulosa sódica, sorbitol y/o dextrano. Opcionalmente,
la suspensión puede contener también estabilizantes.
Otros portadores farmacéuticamente aceptables
para el antagonista del receptor A_{2A} de adenosina según la
presente invención son los liposomas, composiciones farmacéuticas en
las que el ingrediente activo está contenido, dispersado o presente
de forma variada en corpúsculos constituidos por capas acuosas
concéntricas adherentes a capas de lípido. El ingrediente activo
puede estar presente tanto en la capa acuosa como en la capa
lipídica, en el interior o exterior, o, en cualquier caso, en el
sistema no homogéneo conocido generalmente como suspensión
liposómica.
La capa hidrófoba, o capa lipídica,
generalmente, pero no exclusivamente, comprende fosfolípidos tales
como la lecitina y la esfingomielina, esteroides tales como el
colesterol, sustancias tensioactivas más o menos iónicas tales como
el fosfato de dicetilo, la estearilamina o el ácido fosfatídico, y
otros materiales de naturaleza hidrófoba.
Pueden formularse también medicinas para
administración transdérmica, por ejemplo, en forma de parches
transdérmicos con el fin de conseguir la administración
generalizada.
Las formulaciones adecuadas para la
administración oral pueden consistir en soluciones líquidas tales
como cantidades eficaces del o de los compuesto(s)
disuelto(s) en diluyentes tales como agua, solución salina o
zumo de naranja; cápsulas, comprimidos, bolsitas, pastillas y
tabletas, conteniendo cada una, una cantidad predeterminada del
ingrediente activo en forma de sólidos o gránulos; polvos;
suspensiones en un líquido apropiado; y emulsiones adecuadas; las
formulaciones líquidas pueden incluir diluyentes tales como agua y
alcoholes, p. ej., etanol, alcohol bencílico y los
polietilenalcoholes, con o sin adición de un tensioactivo, agente
de suspensión o agente emulsionante farmacéuticamente aceptables.
Las formas en cápsula pueden ser del tipo de gelatina con carcasa
dura o blanda conteniendo, por ejemplo, tensioactivos, lubricantes y
cargas inertes, tales como lactosa, sacarosa, fosfato cálcico y
almidón de maíz. Las formas en comprimido pueden incluir uno o más
de entre lactosa, sacarosa, manitol, almidón de maíz, almidón de
patata, ácido algínico, celulosa microcristalina, acacia, gelatina,
goma guar, dioxido de silicio coloidal, croscarmelosa sódica, talco,
estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de cinc,
ácido esteárico y otros conservantes, agentes saborizantes y agentes
disgregadores farmacéuticamente aceptables, agentes humectantes,
conservantes, agentes saborizantes y portadores farmacológicamente
compatibles. Las formas en pastillas pueden comprender el
ingrediente activo en un portador, habitualmente sacarosa y goma de
acacia o tragacanto, así como pastillas que comprenden el
ingrediente activo en una base inerte tal como gelatina o
glicerina, o sacarosa y acacia. Las emulsiones y similares pueden
contener, además del ingrediente activo, portadores tales como son
conocidos en la materia.
Las formulaciones adecuadas para administración
parenteral incluyen las soluciones inyectables estériles isotónicas
acuosas y no acuosas que pueden contener antioxidantes, tampones,
bacterioestáticos y solutos que vuelven isotónica la formulación
con la sangre del receptor deseado, y suspensiones estériles acuosas
y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión, disolventes,
agentes de espesamiento, estabilizadores y conservantes. Los
compuestos pueden administrarse en un diluyente fisiológicamente
aceptable en un portador farmacéutico, tal como un líquido o mezcla
de líquidos estéril, incluyendo agua, solución salina, dextrosa
acuosa y soluciones de azúcar relacionadas, un alcohol tal como
etanol, isopropanol o alcohol hexadecílico, glicoles tales como
propilenglicol o polietilenglicol, glicerolcetales tales como
2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-metanol,
éteres tales como poli(etililenglicol) 400, aceites, ácidos
grasos, ésteres de ácidos grasos o glicéridos o glicéridos de
ácidos grasos acetilados, sin adición de un tensioactivo
farmacéuticamente aceptable, tal como un jabón o un detergente,
agentes en suspensión, tales como carbómeros, metilcelulosa,
hidroxipropilmetilcelulosa, o carboximetilcelulosa, o agentes
emulsionantes y otros adyuvantes farmacéuticos.
Los aceites que pueden utilizarse en las
formulaciones parenterales incluyen aceites de vaselina, animales,
vegetales o sintéticos. Los ejemplos específicos de aceites incluyen
los de cacahuete, soja, sésamo, semillas de algodón, maíz, oliva,
de vaselina y minerales. Los aceites grasos pueden utilizarse en las
formulaciones parenterales, incluyendo el ácido oleico, ácido
esteárico y ácido isoesteárico. El oleato de etilo y el miristato
de isopropilo son ejemplos de ésteres de ácido graso adecuados.
Los jabones adecuados para su utilización en las
formulaciones parenterales incluyen las sales grasas de metal
alcalino, de amonio y de trietanolamina y los detergentes adecuados
incluyen los detergentes catiónicos tales como los haluros de
dimetildialquilamonio y los haluros de alquilpiridinio; detergentes
aniónicos tales como los sulfonatos de dimetilolefina, alquilo,
olefina, éter y los sulfatos y sulfosuccinatos de monoglicérido;
los detergentes no iónicos tales como los óxidos de amina grasa, las
alcanolamidas de ácido grasos y los copolímeros de
polioxietilen-polipropileno; detergentes anfóteros
tales como
alquil-beta-aminopropionatos y las
sales de amonio cuaternario de
2-alquil-imidazolina; y mezclas de
los mismos.
Las formulaciones parenterales contienen por lo
general desde aproximadamente 0,5 a aproximadamente 25% en peso de
ingrediente activo en solución. Pueden utilizarse conservantes y
tampones adecuados en estas formulaciones. Con objeto de minimizar
o eliminar la irritación en el punto de inyección, estas
composiciones pueden contener uno o más tensioactivos no iónicos
con un equilibrio hidrófilo-lipófilo (HLB) desde
aproximadamente 12 hasta aproximadamente 17. La cantidad de
tensioactivo en dichas formulación oscila entre aproximadamente 5 y
aproximadamente 15% en peso. Los tensioactivos adecuados incluyen
los ésteres de ácido graso de polietilensorbitán, tales como el
monooleato de sorbitán y los aductos de peso molecular alto de óxido
de etileno con una base hidrófoba, formada por la condensación de
óxido de propileno con polietilenglicol. Las formulaciones
parenterales pueden estar presentes en recipientes sellados con una
dosis unitaria o dosis múltiples, tales como ampollas y viales, y
pueden almacenarse en un estado secado por congelación (liofilizado)
que requiere únicamente la adición del portador líquido estéril, p.
ej., agua, para inyectables inmediatamente antes de su utilización.
Las soluciones y suspensiones inyectables improvisadas pueden
prepararse a partir de polvos estériles, gránulos y comprimidos del
tipo descrito anteriormente.
Además, los antagonistas del receptor A_{2A}
de adenosina pueden prepararse en supositorios mezclando el
ingrediente activo con una variedad de bases, incluyendo las bases
emulsionantes o las bases solubles en agua. Las formulaciones
adecuadas para la administración vaginal pueden estar en forma de
óvulos vaginales, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o
formulaciones en atomizador que contienen, además de los
antagonistas del receptor A_{2A} de adenosina, portadores tales
como son conocidos en la técnica por ser apropiados.
Los antagonistas del receptor A_{2A} de
adenosina pueden utilizarse como congéneres con grupos funcionales
para el acoplamiento a otras moléculas, tales como aminas y
péptidos. La utilización de dichos congéneres proporciona aumento
de potencia, duración prolongada de actuación y profármacos. La
solubilidad en agua aumenta también, lo que permite la reducción,
si no la eliminación completa, de la unión deseable a las proteínas
del plasma y la partición en lípidos. Por consiguiente, pueden
realizarse farmacocinéticos mejorados.
Están disponibles procedimientos adecuados de
administración de una medicina que comprende un antagonista del
receptor A_{2A} de adenosina a un paciente. Aunque puede
utilizarse más de una vía para administrar un compuesto específico,
una vía específica puede proporcionar una reacción más inmediata y
más eficaz que otra. Por consiguiente los métodos descritos
anteriormente son meramente a título de ejemplo y de ninguna manera
limitativos.
Cualquiera de los numerosos ensayos de unión al
ligando bien conocidos en la materia puede utilizarse para
determinar si un agente específico en suspensión o que sea un
antagonista del receptor A_{2A} de adenosina se une de hecho al
receptor y media en la actividad bioquímica o biológica esperada,
tal como la estimulación de la actividad de la adenilililciclasa.
Ensayos tal como el de unión al radioligando y la medición de los
cambios bioquímicos producidos por el agonista se dan a conocer en
numerosas referencias, p. ej., Van Calker et al.,
Neurochem. 33:999-1005, 1979 y Stiles,
Trends in Pharmacol. Sci. 7:486-490, 1986.
Asimismo, los ensayos de fijación o funcionales que utilizan
antagonistas del receptor A_{2A} de adenosina transfectados o
expresados pueden utilizarse también para determinar si un agente
específico realmente se une al receptor.
Un procedimiento de análisis bien conocido se
basa en utilizar un ligando o agonista que es capaz de unirse y
activar a ambos subtipos A_{2A} y A_{2B} de receptores de
adenosina. En este método, un compuesto desplazador que ocupa
cualquiera de los receptores A_{2B} de adenosina, que deja a los
receptores A_{2A} disponibles para la unión y activación. Esta
técnica está descrita en Bruns, patente US nº 4.705.658, cuya
patente está incorporada a la presente memoria como referencia en
su totalidad.
Cantidades similares de antagonistas del
receptor A_{2A} de adenosina o activadores de la absorción de
adenosina se utilizan para la prevención y el tratamiento de la
fibrosis o cirrosis hepática o de la esteatosis hepática. El
tratamiento se continúa basándose en el estado del paciente y en la
respuesta al tratamiento, que puede ser determinada fácilmente por
un experto en la materia sin excesiva experimentación.
La administración de los antagonistas del
receptor A_{2A} de adenosina o del activador de la absorción de
adenosina es particularmente útil en el tratamiento de víctimas de
envenenamiento, tal como por tetraclorometano, así como los
pacientes que padecen infecciones víricas, enfermedades
autoinmunitarias y cirrosis biliar primaria.
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Claims (2)
1. Utilización de por lo menos un antagonista
del receptor A_{2A} de adenosina para la preparación de una
medicina para tratar o prevenir la fibrosis hepática, la cirrosis
y/o la esteatosis hepática con complicaciones, en la que el
antagonista del receptor A_{2A} de adenosina se selecciona de
entre el grupo constituido por
2-fenilaminoadenosina,
2-p-2-carboxietilfenilamino-5'-N-etilcarboxamido-adenosina,
5-N-etilcarboxamido-adenosina,
5'-N-ciclopropiladenosina,
5'N-metilcarboxamidoadenosina,
8-(3-cloroestiril)cafeína,
PD-1259444,
1,3-dipropil-fenilxantina y
4-{2-[7-amino-2-(2-furil)[1,2,4]-triazolo[2,3-a]-[1,3,5]-triazin-5-ilamino]etil}fenol
(ZM 241385), los derivados 8-estirílicos de
1,3-7-alquilxantinas de la fórmula
siguiente:
en la
que
R_{1} y R_{3} son metilo, etilo, propilo o
alilo;
R_{7} es H, metilo, o alquilo
C_{1}-C_{8};
R_{\alpha} es hidrógeno; y
los compuestos de las fórmula siguiente:
en la que Y es m-Br
o
p-SO_{3}H
y
2. Utilización según la reivindicación 1, en la
que el antagonista del receptor A_{2A} de adenosina se selecciona
de entre el grupo constituido por
8-(3-cloroestiril)cafeína, y
4-{2-[7-amino-2-(2-furil)[1,2,4]-triazolo[2,3-a]-[1,3,5]-triazin-5-ilamino]etil}fenol,
conocido asimismo como ZM 241385.
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